CAPÍTULO 158: Farmacología de antimicrobianos, antimicóticos y antivirales

El capítulo presente está destinado a revisar los aspectos farmacológicos básicos de los antimicrobianos más recetados y usados en la sala de urgencias. Los temas incluyen mecanismos de acción, indicaciones para uso en la sala mencionada, contraindicaciones, reacciones adversas, ajustes de dosis en sujetos con insuficiencia renal o hepática, uso en embarazadas, e interacciones medicamentosas importantes. En otros capítulos de este libro se expone más información sobre el tratamiento de infecciones específicas y en el capitulo e170.1, Principios de las interacciones farmacológicas, se exponen los datos en relación con ese tema.

Los antibacterianos eficaces son capaces de inhibir la proliferación de bacterias (efecto bacteriostático) o destruirlas (efecto bactericida). Los efectos propios de tales fármacos son consecuencia de diversos mecanismos que incluyen la inhibición de la síntesis de la pared del germen, inhibición de la síntesis proteínica intrabacteriana, alteraciones en el metabolismo de ácidos nucleicos e inhibición de enzimas al interior de la bacteria (cuadro 158-1). El mecanismo de acción de un fármaco no guarda relación obligada con sus efectos bacteriostáticos o bactericidas, dado que estos últimos también dependen en grado sumo de la concentración del antibiótico al cual están expuestas las bacterias. Los medicamentos más indicados en casi todas las infecciones no se basan en su efecto bacteriostático o bactericida sino más bien en factores como el hecho de que el fármaco llegue al sitio de la infección en cantidades adecuadas; la diversidad de microorganismos que afecta el medicamento (espectro de acción), su inocuidad y su costo.

MECANISMOS DE ACCIÓN

Fármacos con actividad en la pared bacteriana Los lactámicos β (penicilinas, cefalosporinas) y los antibióticos glucopéptidos (vancomicina, teicoplanina) deben unirse a los receptores en la pared bacteriana para que se produzca su efecto antibacteriano. Los receptores objetivo (son al menos siete) de penicilinas y cefalosporinas han recibido el nombre global de proteínas que se ligan a penicilina. Las enzimas autolíticas de la pared celular bacteriana se fijan a las proteínas a las que se unió la penicilina; se activan las enzimas, lo que produce la degradación del componente peptidoglucano de la pared, lo cual la debilita y al final se produce la lisis del microorganismo. Los antibióticos glucopéptidos se unen a un dipéptido terminal (alanina-alanina) en el peptidoglucano parietal y, acto seguido, por medio del bloqueo espacial (estérico) impiden los enlaces cruzados necesarios para que la estructura parietal sea competente. En las dosis usuales los lactámicos β y los glucopéptidos son bactericidas. Surge resistencia a los antibióticos por mutaciones en las proteínas que se ligan a penicilina, lo cual ocasiona una disminución extraordinaria en la unión con la lactama β (como en el caso de Staphylococcus aureus resistente a oxacilina o Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina), o cuando el dipéptido terminal muestra mutación a la forma de lactato-alanina (Enterococcus faecium resistente a vancomicina), lo cual aminora en grado extraordinario el grado de unión con vancomicina. La daptomicina inserta una fracción lipófila de la molécula en la pared de bacterias grampositivas, y con ello la despolariza, lo cual hace que se fugue el contenido intracelular y surja el efecto bactericida.

Inhibidores de la síntesis de proteína Algunas clases de antibacterianos se ligan a ribosomas en el interior de la bacteria y con ello bloquean la síntesis de proteínas necesarias. Los aminoglucósidos y la tetraciclina se ligan a la subunidad ribosómica 30S, en tanto que los macrólidos y la clindamicina lo hacen con la subunidad 50S. La unión ribosómica inhibe la función de transferencia de RNA y con ello aminora el grado de síntesis proteínica. Para que actúen los fármacos que se unen a ribosoma deben penetrar en la célula a través de su pared, así como ligarse en concentraciones adecuadas para inhibir de modo reversible la síntesis proteínica. Surgen mecanismos de resistencia cuando aminora la permeabilidad parietal, cuando hay una bomba activa de salida que expulsa el antibiótico de la célula, o surgen mutaciones en el sitio de unión ribosómica que disminuyen la actividad del antibiótico. Todos los mecanismos comentados pueden generar resistencia a cada uno de los fármacos señalados en el párrafo anterior.

Inhibidores de ácido nucleico Los antibióticos de fluoroquinolona inhiben la girasa de DNA, enzima que se ocupa de desenrollar el DNA para la transcripción (actividad ranurante) para después rehacer la hélice durante la réplica de la bacteria (actividad sellante). Las fluoroquinolonas deben llegar al núcleo de la bacteria para desencadenar los efectos anteriores, razón por la cual surge resistencia cuando aminora la permeabilidad de la pared, hay fuga activa y el contenido intracelular o surge una mutación de la girasa de DNA que aminora la unión con la fluoroquinolona. La rifampicina es un antimicrobiano de amplio espectro que tiene actividad contra muchas bacterias y micobacterias grampositivas y gramnegativas; inhibe la síntesis de DNA al unirse a la RNA polimerasa que depende de DNA, y con ello bloquea el comienzo de la formación catenaria de RNA. La nitrofurantoína es modificada por el metabolismo bacteriano hasta formar un compuesto que daña el DNA. Las bacterias susceptibles rara vez se tornan resistentes a la acción de este último fármaco.

Inhibidores de enzima Las sulfonamidas y el trimetoprim bloquean las fases seriadas en la formación del ácido fólico. Las primeras inhiben la dihidropteroato sintasa, enzima que transforma el ácido p-aminobenzoico en ácido dihidrofólico; como paso siguiente el trimetoprim inhibe la dihidrofolato reductasa, enzima que transforma el ácido dihidrofólico en ácido tetrahidrofólico. Surge la resistencia a tales fármacos gracias a mutaciones enzimáticas que disminuyen la afinidad de la sulfonamida o del trimetoprim por sus respectivos blancos enzimáticos. Los mecanismos de acción de los fármacos antibacterianos se resumen en la figura 158-1. En el cuadro 158-2 se resume la clasificación y los nombres de muchos antibióticos dentro de cada clase de estos fármacos, según se señaló. También se incluyen las vías de administración disponibles.¹

INDICACIONES EN LA SALA DE URGENCIAS Y FÁRMACOS DE ELECCIÓN

Los fármacos más indicados contra infecciones específicas dependen más bien de la experiencia clínica respecto a su eficacia, reforzada por señalamientos y estudios en humanos y series de casos con un nivel aceptable de hechos adversos. La eficacia plena se basa en el conocimiento de la posible bacteria patógena que originó el tipo de infección específica y el espectro antimicrobiano usual de los antibióticos. Se escogen otros fármacos indicados, en caso de resistencia a un primer fármaco, antecedente de intolerancia o alergia al fármaco de primera línea o por un mayor peligro de que surjan reacciones adversas. Enl cuadro 158-3 se resume el número de fármacos de primera línea contra dichas infecciones² y toma en consideración las infecciones que muy a menudo presentan los enfermos que acuden a la sala de urgencias y los patógenos que con mayor frecuencia las causan.

DOSIS DE ANTIBIÓTICOS Y AJUSTES EN ELLAS

Administrar un antibiótico en sus dosis adecuadas constituye una de las condiciones para que un tratamiento logre buenos resultados. Para calcular la dosis de fármacos por lo regular se toman en consideración las concentraciones séricas e hísticas alcanzables y las necesarias (cuantificadas en el laboratorio) para inhibir la proliferación de bacterias susceptibles. Las dosis empíricas así calculadas son valoradas en estudios en humanos, respecto a diversas indicaciones para asegurar que se producirán resultados positivos, con una o más de las dosis en estudio. Por lo comentado, se dispone de lineamientos estándar para dosificación (posología) que por lo común originan buenos resultados del tratamiento, en el supuesto de que existen microorganismos susceptibles y no privan situaciones propias de la penetración del fármaco en el sitio de la infección (p. ej., absceso). En caso de haber problema para que penetre el antibiótico, como meningitis, endocarditis u osteomielitis, se utilizarán las máximas dosis recomendadas. Se necesitan ajustes de dosis de muchos antibióticos en el caso de sujetos con nefropatía para evitar reacciones adversas que surgirían por acumulación del medicamento (en caso de que sea imposible disminuir la dosis). Ante las dosis máximas que suelen utilizarse por vía IV, los ajustes en la posología son más importantes por esta vía de administración. De manera típica, las dosis de fármacos ingeridos están en el “extremo inferior” de los límites de dosificación, lo cual significa que en caso de disfunción renal existe en menor grado la posibilidad de acumulación tóxica del fármaco cuando se administra por vía oral. Por todo lo expuesto, se necesitan pocas modificaciones de las dosis con la vía oral. Las modificaciones de las dosis en caso de hepatopatías no son tan claras por el poco conocimiento de la forma en que las pruebas de función hepática miden la disminución en las características o rapidez de eliminación del fármaco. Las reacciones adversas (que surgen con las dosis y las de tipo alérgico) de los antibacterianos se exponen en el apartado de Efectos adversos y contraindicaciones de los antibacterianos. En el cuadro 158-4³ se incluyen lineamientos para ajustes de dosis más bien por la vía intravenosa.

EFECTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES DE LOS ANTIBACTERIANOS

Las dos categorías generales de reacciones adversas a los antibióticos son las reacciones alérgicas y los efectos tóxicos basados directamente en las características del fármaco.

Las reacciones alérgicas no dependen de las dosis, son impredecibles y no se les puede estudiar eficazmente en modelos animales. Varían desde erupciones cutáneas muy leves hasta trastornos letales como la necrólisis epidérmica tóxica o reacciones anafilácticas. Ejemplos de reacciones alérgicas a fármacos son también la fiebre medicamentosa, la hepatitis y la nefritis intersticial.

Los efectos tóxicos directos propios de las dosis son consecuencias de las propiedades farmacológicas de cada compuesto. Dichas reacciones pueden surgir de cualquier sujeto que los reciba (incluidos modelos animales), si la dosis o el fármaco acumulado en el organismo alcanza concentraciones suficientemente elevadas. Las reacciones adversas que dependen de las dosis típicamente son reversibles si se interrumpe el antibiótico. Existe algún grado de predicción de tales reacciones como sería la disfunción renal causada por un aminoglucósido, si el nivel sanguíneo del medicamento es lo suficientemente alto por un periodo largo. Son precisamente las reacciones farmacológicas adversas o que dependen de las dosis las que se pueden evitar si se hacen ajustes apropiados de las dosis de antibióticos, como se señala en los lineamientos de posología del cuadro 158-4. Algunos efectos adversos de los antibióticos como la colitis seudomembranosa no se pueden asignar fácilmente a una u otra categoría, porque todos los antibióticos pueden causarla. Las reacciones adversas alérgicas y las que dependen de dosis, que surgen comúnmente con los antibacterianos, se resumen en el cuadro 158-5. El cuadro incluye también las categorías de seguridad en el embarazo planteadas por la FDA.⁴

CONTRAINDICACIONES E INTERACIONES MEDICAMENTOSAS

Alergia a fármacos Se conocen algunas contraindicaciones importantes para el uso de algunos de los antibacterianos. En términos generales existe una contraindicación en caso de que el individuo haya tenido una alergia corroborada al fármaco que se planea utilizar; la circunstancia anterior es más pertinente en casos de pacientes con alergia de una penicilina o una cefalosporina, pero en particular es importante conocer la naturaleza de la alergia cuando se hagan decisiones para cambiar el uso a otro fármaco. Por ejemplo, la persona con el antecedente de dificultad respiratoria (disnea), sibilancias con urticaria, o ampollas, cuando en épocas anteriores se emprendió un ciclo con lactámicos β estará expuesta a un notable peligro de que surja otra reacción letal, cuando se exponga de nuevo a otro lactámico β. En este caso, estarían totalmente contraindicadas una penicilina o una cefalosporina. Así, se puede recurrir a un lactámico β si es absolutamente necesario, pero en primer lugar se utilizará un protocolo de desensibilización en un área terapéutica en que se puedan vigilar los síntomas que surjan y emprender las medidas de rescate. Por otra parte, si surgió una erupción maculopapulosa leve cuando se administró amoxicilina u otra penicilina, existen muchísimas probabilidades de que el tratamiento ulterior con una cefalosporina no desencadene otro cuadro alérgico.

Interacciones medicamentosas Se tendrá siempre presente la posibilidad de que surjan interacciones medicamentosas con los antibacterianos. En tales situaciones predominan dos mecanismos. El primero es la inhibición de la absorción de los antibióticos ingeridos. El mejor ejemplo de interacción se observa cuando se administra cualquier tetraciclina o fluoroquinolona simultáneamente con cationes divalentes (Ca²⁺, Mg²⁺ y Fe²⁺). Al surgir la situación anterior los iones se ligan al antibiótico y aminoran notablemente la cantidad de él que se absorbe después de ingerido. Es importante no administrar las tetraciclinas ni las fluoroquinolonas junto con los preparados de calcio o hierro o con antiácidos. En segundo lugar, algunos antibióticos lentifican el metabolismo de otros fármacos al inhibir algunas de las enzimas del citocromo P-450 del hígado. En particular, la ciprofloxacina, la claritromicina y el trimetoprim-sulfametoxazol son fármacos que inducen dicha inhibición enzimática. En los cuadros 158-6 y 158-7, respectivamente,⁵ se incluyen resúmenes de dichas contraindicaciones de antibióticos e interacciones medicamentosas.

Los nuevos antimicóticos son eficaces contra infecciones graves con un menor riesgo de reacciones adversas que los fármacos tradicionales de esta categoría (como la anfotericina B). El mecanismo de acción de este tipo de fármacos se basa más bien en aquellas que disminuyen la integridad de la pared del hongo. La anfotericina B (y sus derivados de tipo lípido) se une al ergosterol parietal, y ello incrementa la permeabilidad de dicha pared que al final causará lisis de la partícula. Los antimicóticos triazólicos (como fluconazol e itraconazol) bloquean la síntesis de ergosterol al inhibir la enzima del hongo que depende del citocromo P-450. La caspofungina es otro inhibidor enzimático, en este caso, que inhibe la glucano β sintetasa. La glucano β, a semejanza del ergosterol, es otro componente necesario de la pared de varias especies de hongos. La flucitosina es un antimetabolito que interrumpe la función de DNA después de convertirse en 5-fluorouracilo en el interior de la célula. El mecanismo de acción de los antimicóticos mencionados se ilustra en la figura 158-2. Los fármacos contra micosis sistémicas se resumen en el cuadro 158-8. Múltiples antimicóticos tópicos se incluyen en el cuadro 158-9, y están indicados en el caso de infecciones por Candida o tiñas.^3-5

De los diversos preparados lípidos de la anfotericina B, el preferido ha sido el que se elabora en liposomas (AmBisoma) de anfotericina, porque tiene una cifra menor de reacciones que dependen de la venoclisis y posiblemente menor frecuencia de disfunción renal, en comparación con otros productos lípidos. La anfotericina B tiene el espectro antimicótico más amplio de todos estos fármacos con acción sistémica; por ello es el producto preferido para el tratamiento sobre bases empíricas, incluido el uso de la sala de urgencias, mientras los estudios diagnósticos ulteriores identifican el posible patógeno que interviene en el enfermo. Para disminuir la frecuencia de fiebre y escalofríos que surgen con las venoclisis, se emplearán fármacos preparatorios sistemáticamente (premedicación) antes de utilizar la anfotericina B en venoclisis, sea la de tipo corriente (goteo durante 4 h) o sobre bases lípidas (en goteo durante 2 h). Se administrarán 650 mg de acetaminofén por vía oral o difenhidramina (Benadril, 25 a 50 mg por vía oral o IV) 30 min antes de emprender la venoclisis. Además de las reacciones mencionadas que dependen de la venoclisis, los efectos tóxicos de la anfotericina B están vinculados con disfunción renal. Los productos de base lípida aminoran en grado notable pero no eliminan del todo el riesgo de efectos tóxicos en riñones. Entre las consecuencias de este tipo de efectos propios del antibiótico mencionado están la acidosis tubular renal y la pérdida de bicarbonato, potasio y magnesio por los riñones. Es importante medir con detenimiento y frecuencia los niveles de electrólitos séricos, y emprender de manera intensiva el uso de potasio y magnesio complementarios con la frecuencia necesaria. La anfotericina B también origina elevaciones frecuentes del nivel de nitrógeno ureico sanguíneo y de la creatinina sérica que, una vez más, han disminuido tales complicaciones con el empleo de productos basados en lípidos. Sin embargo, es posible con cualquiera de los productos de anfotericina, observar incrementos del nivel de creatinina y en caso de aparecer, es necesario disminuir la dosis diaria, o de preferencia administrar por goteo el producto c/48 h y el nivel de creatinina aumenta a 2.5 a 3.0/100 ml.

Fármacos muy inocuos son fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, caspofungina y micafungina; no desencadenan disfunción renal, como ocurre con la anfotericina B. A veces la administración de triazólicos origina incrementos en las cifras de pruebas de función hepática y causa hepatitis, de tal forma que es importante vigilar y practicar cada mes pruebas de función hepática en pacientes que reciben dicho fármaco durante largo tiempo.

Los triazólicos (en particular itraconazol) interactúan con otros fármacos metabolizados por el sistema del citocromo P-450. En particular, aumentan sistemáticamente las concentraciones de warfarina, difenilhidantoinato, ciclosporina y tacrolimús en individuos que reciben dichos fármacos y también itraconazol. El fluconazol es un inhibidor menos potente del citocromo P-450, de tal forma que con él son menos frecuentes las interacciones notables. La flucitosina origina supresión reversible de la médula ósea, con leucopenia y trombocitopenia. Los productos de anfotericina están dentro de la categoría B en relación con el embarazo y están dentro de la categoría C los triazólicos caspofungina y flucitosina. Por último, los problemas de modificación de dosis importan sólo en el caso del fluconazol y la flucitosina, en la forma siguiente: en caso de que la depuración de creatinina sea <50 ml/min, se aminorará la dosis diaria de fluconazol a 200 mg y de flucitosina a 25 a 37.5 mg/kg c/12 h; si la depuración de creatinina es <10 mg/min, habrá que disminuir todavía más la dosis de flucitosina a 25 a 37.5 mg/kg c/24 h.³

Los adelantos en la obtención de antivirales ha mejorado la capacidad de los clínicos para tratar infecciones causadas por los virus de herpes simple I y II, el virus de varicela-zoster (VZV), el citomegalovirus, el de influenza (gripe) A y B, y el de la inmunodeficiencia humana (VIH). El cuadro 158-10 resume el mecanismo de acción de los fármacos utilizados contra las infecciones virales mencionadas, excepto VIH y el espectro antiviral de cada fármaco.¹ El cuadro 158-11 incluye los mecanismos antivirales de los medicamentos antirretrovirales (anti-VIH), sus regímenes posológicos (de dosis) y sus reacciones adversas comunes. Los usos para los fármacos antivirales que no actúan contra VIH en pacientes atendidos en la sala de urgencias se resumen en el cuadro 158-12. Los efectos adversos de tales fármacos se incluyen en el cuadro 158-13.^1,3,6

El aciclovir (y el penciclovir) y el ganciclovir son fármacos excelentes para tratar las infecciones por virus de herpes simple y citomegalovirus, respectivamente. Sin embargo, después de ingeridos la absorción de ellos es subóptima. Como consecuencia, se necesitan grandes dosis por vía oral para alcanzar las concentraciones sanguíneas e hísticas adecuadas para inhibir la réplica de los virus. Las preparaciones y la obtención de los fármacos generaron los tres profármacos valaciclovir, famciclovir, y valganciclovir. En el caso del primero y del tercero de los fármacos anteriores se agregó un éster valínico al aciclovir y al ganciclovir, respectivamente, lo cual mejoró la absorción en el tubo digestivo. Al llegar el fármaco al hígado se hidroliza y separa la valina y de ellos surgen aciclovir y ganciclovir. De manera específica, la absorción del aciclovir después de ingerido es en promedio de 16% de una dosis, en tanto que en el caso del valaciclovir, tal fenómeno aumenta a 55%, aproximadamente. La absorción del valganciclovir es de aproximadamente 60% de una dosis ingerida y el porcentaje de dosis absorbida del ganciclovir es sólo de 5%, y esta es la razón por la cual la dosis de los profármacos es significativamente menor que las dosis ingeribles de los compuestos originales.

Hasta donde concierne a la administración de antirretrovirales, el tratamiento siempre es una combinación de tres fármacos, como mínimo, de productos con mecanismos diferentes de acción. Gran parte de los medicamentos de que se dispone inhiben la enzima encargada de la conversión del RNA del VIH en una copia de DNA (transcriptasa inversa) para réplica de los linfocitos T de humanos o inhiben una proteasa viral que induce la maduración de los nuevos viriones de VIH antes de su extrusión de las células hospedadoras (inhibidores de proteasas).

Conviene hacer algunos comentarios importantes en cuanto a las reacciones adversas que aparecen con el uso de los retrovirales; algunas de ellas pueden ser letales y por ello constituyen circunstancias importantes que a veces surgen en las salas de urgencias.

ACIDOSIS LÁCTICA

La acidosis láctica es una reacción adversa notable del tratamiento y puede comenzar en forma subaguda, al grado que los pacientes señalan que durante semanas han sentido fatiga, anorexia, adelgazamiento, confusión y adinamia. Los niveles de ácido láctico en sangre arterial pueden aumentar dos o tres veces en relación con las cifras normales y la resolución de la acidosis de manera típica es lenta, incluso después de interrumpir el uso de los antirretrovirales. Es importante cuantificar las concentraciones de ácido láctico en sujetos con los síntomas anteriores que han recibido los antirretrovirales, en particular estavudina (d4T) o didanosina (ddI).

SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD

El abacavir origina un síndrome de hipersensibilidad. Como se señala en forma somera en el cuadro 158-11, el síndrome se caracteriza por erupción y otras manifestaciones sistémicas. La reacción es reversible después de interrumpir el uso del fármaco. Sin embargo, si la persona recibe de nuevo abacavir, puede surgir insuficiencia cardiovascular y respiratoria letal. La repetición de las dosis se realizará solamente bajo la supervisión de un clínico con gran experiencia en la atención de enfermos infectados de VIH. Sin embargo, hay que destacar que se conocen múltiples interacciones importantes entre los propios antirretrovirales y fármacos utilizados para otras indicaciones. Rebasa los límites de este capítulo hacer un resumen global de ellas. Las fichas bibliográficas de este capítulo constituyen medios excelentes para conocer la lista de las interacciones comentadas. También se cuenta con múltiples recursos online y se actualizan frecuentemente; incluyen en particular http://www.hivatis.org y http://www.pedhivaids.org^1,3,6