CAPÍTULO 177: Benzodiazepinas

En diferente medida, las benzodiazepinas tienen en común seis efectos farmacológicos principales: sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, amnésicos, anticonvulsivos y relajantes musculares.^1,2 Por lo general se usan para tratar la ansiedad, el insomnio, las convulsiones y la abstinencia etílica.^3-6 El midazolam tiene una duración de acción corta y también se usa para sedación durante procedimientos terapéuticos y anestesia general (cuadro 177-1).

Durante el año 2008, la American Association of Poison Control Centers recibió informes de 78 443 exposiciones a benzodiazepinas; 30 856 fueron exposiciones únicas a uno de estos fármacos.⁷ La sobredosis aislada a una benzodiazepina tiene un índice de mortalidad bajo y es poco frecuente que se presente la muerte.^8,9

Su ingestión a manera de monofármaco causa más bien pocas muertes, pero en sobredosis mixta resulta en índices de morbilidad elevados. Además, dado que estos fármacos tienen perfiles farmacológicos variables y algunos de ellos tienen efectos sedantes o hipnóticos más profundos, existen pruebas de que algunas benzodiazepinas, como alprazolam y flunitrazepam, son relativamente más tóxicas cuando se administran en sobredosis en comparación con otros medicamentos de este grupo.^10,11 En el departamento de urgencias, la administración parenteral de estos agentes puede provocar complicaciones importantes, en particular, depresión respiratoria e hipotensión, sobre todo cuando se combinan con otros fármacos como opioides y sedantes.

No se ha aclarado por completo el mecanismo exacto de la actividad de las benzodiazepinas, pero gran parte de sus efectos se deben a la estimulación de la subunidad α del receptor postsináptico del ácido aminobutírico γ (GABA, γ-aminobutyric acid) en el SNC. La estimulación de este receptor afecta al conducto del cloro regulado por ligando en la membrana celular, con lo cual se altera el potencial transmembranario en reposo por debajo del umbral de estimulación, haciendo que la neurona postsináptica sea menos excitable. La estimulación de este receptor GABA provoca efectos inhibidores en todo el neuroeje, con lo cual se presentan los efectos clínicos típicos de sedación, ansiólisis, actividad anticonvulsiva y relajación de músculo estriado.

En general, las benzodiazepinas se absorben bien en el tubo digestivo. El aspecto que limita el inicio de acción después de la ingestión del fármaco es el índice de absorción del tubo digestivo y no el paso relativamente rápido del torrente sanguíneo al cerebro. Con excepción de lorazepam y midazolam, la inyección IM de benzodiazepinas tiene una absorción impredecible. La administración IV de midazolam y lorazepam tiene un inicio de acción en 1 a 5 min. El diazepam puede ser administrado por vía rectal y el midazolam, intranasal u oral, con índices de absorción variables.

Estos fármacos son relativamente liposolubles, con cierta variación entre sí. La mayor liposolubilidad se relaciona con una difusión más rápida a través de la barrera hematoencefálica. Después de dosis únicas, las benzodiazepinas más liposolubles tienen un inicio de acción más corto, pero también la duración de su actividad es más corta, la cual sucede por el egreso rápido del cerebro y del torrente sanguíneo hacia sitios de almacenamiento en tejidos inactivos. Por este motivo, la semivida sérica no es un buen indicador de la duración de acción en los casos de ingestión aguda.

Los derivados benzodiazepínicos se someten a metabolismo por biotransformación hepática y no por oxidación o conjugación; algunos derivados se metabolizan por ambas vías. A menudo se producen metabolitos activos por oxidación que prolongan los efectos farmacológicos de los compuestos originales. El proceso de oxidación es más susceptible a alteraciones por factores como enfermedades (p. ej., hepatopatía crónica), características demográficas (p. ej., edad avanzada), y tratamiento concomitante con fármacos que alteran la capacidad de oxidación (p. ej., cimetidina, estrógeno, isoniazida, etanol y fe-nilhidantoína).

La conjugación es un proceso rápido que por lo general produce metabolitos activos. Ejemplos de agentes que se someten a conjugación incluyen oxazepam, lorazepam, y temazepam. Podría ser más seguro administrar benzodiazepinas que se someten a conjugación en estos grupos de sujetos.

Las benzodiazepinas se clasifican como teratógenas de categoría D, y los siguientes se clasifican en la categoría X: flurazepam, cuazepam, temazepam, y triazolam. Los análisis de los efectos del uso crónico durante el embarazo sobre el desarrollo fetal han arrojado conclusiones conflictivas.¹² En general, los estudios de cohortes no encontraron un aumento en las malformaciones fetales, pero los estudios de casos y testigos sí mostraron un pequeño aumento, en especial, de labio y paladar hendidos. Esta diferencia se atribuye a que los estudios de casos y testigos tienen mayor sensibilidad para identificar una relación con condiciones específicas. No se ha aclarado el efecto que tienen en el desarrollo fetal las dosis altas de benzodiazepinas que consumen mujeres embarazadas con fines suicidas. Algunos estudios retrospectivos de sobredosis con cuatro agentes diferentes (que incluyeron pocos casos), no encontraron una mayor incidencia de anormalidades congénitas.^13-16

La sobredosis aislada con benzodiazepinas es notable por la relativa ausencia de índices significativos de morbilidad y mortalidad.⁸ Los casos más informados de toxicidad importante se han presentado en el caso de ingestión concomitante de otros agentes o con la administración parenteral. La muerte que se presenta únicamente con sobredosis de benzodiazepinas es poco frecuente en sujetos que por lo demás están sanos. No obstante, se han informado muertes por sobredosis aparentemente única y al parecer se deben más a derivados de acción corta como alprazolam, temazepam y triazolam.

La presentación clínica de la intoxicación por benzodiazepinas es inespecífica y es posible que sea más variable por la coadministración frecuente de otros fármacos. Con excepción de los efectos aditivos, las interacciones farmacológicas de las benzodiazepinas son inusuales.

Las principales manifestaciones de las benzodiazepinas son neurológicas y se caracterizan por somnolencia, mareo, habla cercenada, confusión, ataxia, incoordinación, y alteración general de la función intelectual. La presentación de coma es atípica, sobre todo si es prolongado, y se debe sospechar que existe intoxicación con otros agentes o una condición médica no relacionada con una toxina. En ancianos, lactantes y niños, personas desnutridas y en hepatópatas, los efectos neurológicos de las benzodiazepinas se prolongan o aumentan.

Se han informado reacciones paradójicas, que incluyen excitación, ansiedad, agresión, conducta hostil, violencia, y delirio, pero con muy poca frecuencia. No se ha aclarado la causa de estos efectos pero es posible que no sea idiosincrásica. Tal reacción puede presentarse más en niños hiperactivos y pacientes psiquiátricos. En algunos casos estos fármacos tienen efectos desinhibidores, que aunados a varios factores extrínsecos, puede provocar respuestas como agresividad y conducta hostil. Otros de los efectos que se han informado y que tienen una causa indeterminada incluyen cefalea, náusea, vómito, dolor torácico, artralgias, diarrea e incontinencia.

Algunas benzodiazepinas provocan amnesia anterógrada de corto plazo. En algunos casos este es un efecto deseable, sobre todo en la sedación durante procedimientos terapéuticos. Los fármacos que más se relacionan con este efecto son lorazepam, midazolam, y triazolam, no obstante también se puede presentar con otros de la misma categoría.

En pocas ocasiones se presentan depresión respiratoria e hipotensión, por lo general con la administración parenteral o en presencia de otros agentes administrados por vía oral. Es más probable que con la vía IV se presenten efectos cardiorrespiratorios importantes con la administración rápida de dosis altas. Además, los ancianos y los sujetos que tienen enfermedad cardiorrespiratoria subyacente son más susceptibles a los efectos adversos de esta vía de administración.

El propilenglicol es un diluyente de las presentaciones parenterales de diazepam y lorazepam y tiene la capacidad de provocar acidosis metabólica grave, nefrotoxicidad, y estados hiperosmolares cuando se administra por vía intravenosa >1 mg/kg/día durante un periodo prolongado.^19,20 Durante este tipo de tratamiento, la presencia de un desequilibrio osmolar >10 predice concentraciones elevadas de propilenglicol.²⁰ El tratamiento de la toxicidad por éste en algunos casos requiere hemodiálisis.²¹

Las reacciones extrapiramidales se han relacionado con el uso de benzodiazepinas. También se han informado varias reacciones alérgicas, hepatotóxicas, y hematológicas, pero son poco frecuentes. En general, las benzodiazepinas no tienen más toxicidad de órganos y sistemas a largo plazo que la atribuida a los efectos indirectos de la depresión neurológica y cardiorrespiratoria.

La prueba toxicológica en los casos de ingestión de benzodiazepinas tiene un valor limitado. La determinación de las concentraciones séricas de este tipo de fármacos no se indica en forma sistemática porque no se correlaciona directamente con el estado clínico. En ocasiones es de ayuda la prueba cualitativa en orina pero la detección no es completa porque las pruebas de detección en orina para las drogas de abuso por lo general están diseñadas para identificar los principales metabolitos de las benzodiazepinas, como oxazepam, temazepam, o nordiazepam, y no el compuesto original.²² En ocasiones se puede presentar un resultado falso negativo, dependiendo del anticuerpo específicamente utilizado en la prueba, y esto se observa con frecuencia con midazolam y flunitrazepam. La busca urinaria de benzodiazepinas por lo general puede detectar un agente de acción corta (p. ej., lorazepam) hasta tres días después de su ingestión y uno de acción prolongada (p. ej., diazepam) hasta 30 días después. Por lo tanto, la detección de una benzodiazepina que se administró hace poco tiempo no siempre identifica la causa toxicológica de la condición actual del paciente. Los resultados falsos positivos de las pruebas de detección urinaria se han presentado con oxaprozina y sertralina, aunque pruebas mejoradas reducen esta posible interferencia.^23,24 Es de ayuda familiarizarse con la capacidad del laboratorio en una institución determinada para interpretar los resultados de las detecciones farmacológicas en orina.

MEDIDAS GENERALES

Casi siempre las benzodiazepinas se ingieren con otros fármacos, y los antecedentes por lo general son confusos. Por lo tanto, en los pacientes con estado mental deprimido o alterado, se deben considerar otras posibilidades metabólicas y toxicológicas (cap. 170, Tratamiento general de los pacientes intoxicados). No debe inducirse el vómito en los casos de sobredosis de benzodiazepinas porque la depresión del estado mental podría favorecer la aspiración pulmonar. El carbón activado se une a los fármacos en cuestión en forma eficaz y se debe tomar en cuenta. No son eficaces el lavado gástrico, la inducción de la eliminación por diuresis forzada, la hemodiálisis o la hemoperfusión, y la mayoría de los pacientes no manifiestan toxicidad lo suficientemente importante para justificar la aplicación de estas medidas que implican penetración corporal. Se debe vigilar de cerca el estado neurológico y respiratorio y brindar ventilación mecánica si es necesario. En ocasiones se presenta neumonitis por aspiración en casos de depresión respiratoria y neurológica grave.

Antagonistas de benzodiazepinas El flumazenilo es un antagonista selectivo único de los efectos centrales de las benzodiazepinas, aunque ha habido declaraciones no concluyentes de que podría ser eficaz para revertir la toxicidad por otros fármacos.²⁵ Las posibles aplicaciones clínicas incluyen la reversión del coma en caso de sobredosis de benzodiazepinas y reversión de la sedación inducida con fines terapéuticos por medio de los mismos fármacos.^26,27 Su uso en cuadros de toxicidad por benzodiazepinas podría obviar la necesidad de intubación traqueal y apoyo respiratorio.²⁶

Sin embargo, algunos toxicólogos sostienen que el flumazenilo tiene poca utilidad en el departamento de urgencias²⁸ y que es útil principalmente para revertir los efectos de benzodiazepinas de acción corta administradas para procedimientos diagnósticos y terapéuticos. Incluso en estos casos, por lo general se concluye el manejo en forma segura y sencilla dejando que los efectos inducidos desaparezcan sin necesidad de un antídoto. A pesar de que la semivida plasmática de eliminación del flumazenilo es cercana a 1 h, su duración de acción es variable y depende de su dosis y la de la benzodiazepina administrada. Una vez que terminan los efectos del flumazenilo, podría aparecer toxicidad recurrente por benzodiazepinas. Esto es menos probable con un fármaco de acción corta, como midazolam. La dosis de flumazenilo es de 0.2 mg IV, que se puede repetir cada minuto y ajustarse según la respuesta o hasta una dosis total de 3 mg.

Hay varias consideraciones que deben determinar la administración empírica de flumazenilo en un paciente intoxicado (cuadro 177-2). Existe una mayor incidencia de efectos secundarios, que por lo general son leves, cuando se administra a un paciente inconsciente que está en la sala de urgencias.²⁷ Un aspecto muy importante es que se han presentado convulsiones generalizadas en pacientes a quienes se ha administrado flumazenilo después de la coingestión de benzodiazepinas y fármacos que inducen convulsiones, en particular antidepresivos tricíclicos.²⁶ La actividad convulsiva después de la administración de flumazenilo también se ha observado en pacientes que dependen físicamente de las benzodiazepinas y en aquellos que las toman para controlar un trastorno convulsivo. La supuesta explicación de esta actividad convulsiva es la reversión de los efectos cerebroprotectores y anticonvulsivos de las benzodiazepinas o la precipitación de síndrome de abstinencia a estos fármacos.

Las convulsiones precipitadas por flumazenilo en pacientes que suelen tomar benzodiazepinas se podría tratar de manera intensiva con otro agonista del receptor GABA porque se antagoniza el sitio de las benzodiazepinas en el receptor. Se recomiendan anticonvulsivos como fenobarbital o propofol para estas convulsiones inducidas por flumazenilo. Es necesario vigilar cuidadosamente el estado respiratorio y mental del paciente durante el tratamiento y en ocasiones se requiere asegurar la vía respiratoria.

Otra razón para evitar la administración empírica de flumazenilo en pacientes con sobredosis es que por lo general no se conocen los antecedentes o son inciertos. La sobredosis aparente podría deberse a un crecimiento tumoral intracraneal. El flumazenilo está contraindicado en pacientes con sospecha de elevación de la presión intracraneal, como en los casos de traumatismo craneal grave, por su efecto adverso en la hemodinamia cerebral.

Las indicaciones para observación u hospitalización incluyen alteraciones importantes en el estado mental, depresión respiratoria e hipotensión. Si persiste el estado de depresión mental o si es profundo, se deben considerar otros fármacos u otras condiciones. Muchos médicos usan el principio de 6 h para observación de pacientes estables después de la ingestión del fármaco, pero hay suficientes datos bibliográficos para recomendar una duración específica para la observación adecuada en el departamento de urgencias y concluir que el paciente está seguro y darlo de alta o transferirlo después de una sobredosis por estos fármacos.

Es posible que se presente adicción fisiológica genuina a las benzodiazepinas, en particular con el uso crónico y con dosis altas.^1,2 Sin embargo, al parecer es bajo el potencial de abuso de estos fármacos en comparación con el de agentes como etanol, cocaína, opioides y barbitúricos. El abuso farmacológico primario con benzodiazepinas es poco frecuente. Por lo general se presenta abuso en sujetos que abusan de otros fármacos psicoactivos y que usan a las primeras para aumentar los efectos del agente principal o para contrarrestar sus efectos secundarios.

En ocasiones se presenta abstinencia por benzodiazepinas en los casos en los que se suspenden de manera abrupta y es más factible observarla en sujetos que las han tomado por largo tiempo y con dosis altas. Dada la semivida biológica prolongada de varios derivados, las manifestaciones de abstinencia podrían presentarse hasta que han transcurrido varios días o >1 semana después de que se suspendió el fármaco. Desafortunadamente, a menudo es difícil distinguir entre abstinencia y síntomas subyacentes para los cuales se prescribió originalmente el medicamento.

Las manifestaciones de abstinencia que se han informado incluyen ansiedad, irritabilidad, insomnio, náusea, vómito, temblor, sudoración y anorexia. También se han informado manifestaciones importantes que incluyen confusión, desorientación, psicosis y convulsiones. Para los pacientes con síndrome cerebral orgánico agudo, siempre se debe buscar una posible abstinencia por benzodiazepinas. Estas reacciones de abstinencia se pueden evitar reduciendo en forma gradual la dosis, aunque no hay un consenso respecto al método de ajuste de dosis de benzodiazepinas.²⁹ El tratamiento de la abstinencia aguda se logra por sustitución farmacológica o por reintroducción de una benzodiazepina para después reducir la dosis.³⁰

Reconocimiento: el autor desea agradecer al Dr. George M. Bosse por su trabajo en la edición previa de este capítulo.