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La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores µ introducido en el mercado de Estados Unidos en 2002.18 En comparación con los agonistas absolutos, dicho agonista posee una actividad intrínseca relativamente menor a nivel de los receptores µ, lo cual hace que sus efectos lleguen a un plano “estable” (o de meseta) incluso con dosis mayores. Muestra gran afinidad por el receptor µ y de él se disocia lentamente, por lo cual el resultado es que su acción dura largo tiempo. Además, no desplazan fácilmente a dicho agonista de su sitio de acción otros agonistas de opioides (como la heroína). La biodisponibilidad de la buprenorfina después de ingerida es escasa, por su metabolismo extenso de primer paso en el hígado y, por ello, se le administra por vía sublingual (SL) o parenteral. La presentación por vía SL administrada más a menudo incluye su combinación con naloxona en una proporción de 4:1. La naloxona tiene escasa biodisponibilidad después de ingerida o de administrada por vía SL y por ello se introdujo en una preparación que evitara y frenara el abuso parenteral de la fracción de buprenorfina y al mismo tiempo no interfiriera en el uso terapéutico, en la forma de una tableta sublingual.
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La buprenorfina se utiliza en algunas de tres situaciones clínicas peculiares. En primer lugar, el paciente que no ha estado expuesto a opioides que recibe sobredosis de buprenorfina presentará depresión del estado psíquico, náusea, vómito, miosis y depresión respiratoria (por lo común con una fase “estable” o de meseta). En una serie de casos de ingestión involuntaria de buprenorfina por parte de niños, con la naloxona se revirtieron de modo parcial las depresiones psíquica y respiratoria en 66% de los pacientes a los que se administró.19 Ante la acción duradera de la buprenorfina es frecuente que se necesite administrar de nuevo la naloxona y la venoclisis de esta última y se necesitará hospitalización en sujetos sintomáticos. La segunda situación posible es la exposición a la buprenorfina en un paciente dependiente de opioides que está aún bajo la influencia del agonista de opioides. En este caso, la buprenorfina desencadena los síntomas de abstinencia de opioides porque el agonista parcial se comporta como un antagonista en presencia de un agonista. La abstinencia inducida por buprenorfina se trata mejor con medidas sintomáticas que incluyen antieméticos, analgésicos no opioides, antidiarreicos y sedantes no benzodiazepínicos contra el insomnio. La tercera situación clínica posible es la exposición a buprenorfina en un individuo que depende de opioides, el cual muestra abstinencia, en quien la buprenorfina actuará como agonista parcial y aliviará las manifestaciones de la abstinencia de opioides; las tres situaciones forman el fundamento de la destoxicación a base de buprenorfina y las medidas de sostén. Por lo expuesto, la buprenorfina tiene la peculiaridad de que induce y trata la abstinencia de opioides, según el momento en que se administra.
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La metadona puede modificar la conducción eléctrica del corazón y prolongar el intervalo QT en casos de sobredosis aguda o durante el tratamiento a largo plazo con ella. La prolongación del intervalo QT sería el sustrato inductor de arritmias cardiacas, como la taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (torsade de pointes). En individuos con sobredosis aguda de metadona que origina la prolongación del intervalo mencionado, habrá que corregir los desequilibrios de electrólitos en suero y se internará al sujeto en una unidad con vigilancia en la cama hasta que el trastorno muestre involución. Las personas que reciben por largo tiempo metadona y que terminan por mostrar un intervalo QTc >450 ms, pero <500 ms, no necesitarán ajuste de dosis, pero habrá que corregir los desequilibrios de electrólitos (en caso de que surjan) y se vigilará a los enfermos en el medio extrahospitalario por medio de electrocardiogramas (ECG) frecuentes. En los individuos que reciben por largo tiempo metadona y que terminan por generar un intervalo QTc >500 ms, habrá que corregir los desequilibrios de electrólitos, disminuir las dosis de metadona o interrumpirlas y también se identificarán y eliminarán los factores contribuyentes.20
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El propoxifeno y su metabolito, el norpropoxifeno, son cardiotóxicos y neurotóxicos. La sobredosis del primero se ha vinculado con bloqueo de conductos del sodio y puede prolongar el intervalo QRS, bloquear la conducción auriculoventricular, prolongar el intervalo QT e inducir bigeminismo ventricular. Se han señalado también convulsiones. Al igual que en otros casos de sobredosis en que interviene el bloqueo de conductos del sodio, la prolongación del intervalo QRS inducida por propoxifeno debe tratarse con una solución IV de bicarbonato de sodio a razón de 1 meq/kg. La naloxona no revertirá estos efectos a nivel ECG, pero yugulará las convulsiones inducidas por propoxifeno.
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La sobredosis del tramadol se acompaña de agitación, hipertensión, depresión respiratoria, convulsiones y muerte, en especial si se excede de 500 mg por VO en adultos.21 Las convulsiones inducidas por dicho fármaco son frecuentes y la naloxona no es eficaz para revertirlas. El tratamiento incluye sobre todo medidas de sostén. Con el tramadol,22 se han señalado dependencia durante su uso por largo tiempo y manifestaciones de abstinencia cuando se interrumpe su empleo.
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MEZCLAS DE AGONISTAS CON ANTAGONISTAS
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Las mezclas de los dos tipos de fármacos incluyen pentazocina, butorfanol y nalbufina; estos fármacos muestran una actividad con predominante antagonismo para el receptor µ. Pueden ocasionar notable depresión respiratoria en dosis excesivas, mismas que podrán revertirse con naloxona. Las mezclas de antagonistas con agonistas desencadenan abstinencia si se administran en exceso en un sujeto que depende de opioides, lo cual aminora su capacidad de ocasionar abuso. La sobredosis de pentazocina origina convulsiones.
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CLORHIDRATO DE DIFENOXILATO CON SULFATO DE ATROPINA
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Los dos fármacos recién mencionados en combinación se administran a menudo como antidiarreicos. La presentación incluye un comprimido por combinación que contiene 2.5 mg de difenoxilato y 0.025 mg de atropina. En caso de sobredosis, en el comienzo predomina en el cuadro clínico el síndrome tóxico anticolinérgico (cap. 196, Anticolinérgicos). La segunda fase de la intoxicación se caracteriza por el síndrome tóxico de opioides. Los niños <6 años de vida pueden mostrar síntomas después de ingerir una sola tableta. En pacientes pediátricos es posible que la absorción se retrase 6 a 12 h en algunos casos, por el efecto de la atropina en la motilidad del tubo digestivo. Las recomendaciones actuales incluyen hospitalizar a todos los niños <6 años de edad y observarlos con gran detenimiento durante 24 h después de haber ingerido una tableta de difenoxilato y atropina en combinación. Los niños de mayor edad y los adultos deben vigilarse en el servicio de urgencias durante 6 h. En todos los casos, se recomienda la ingestión de carbón vegetal activado.
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SÍNDROME DE SEROTONINA
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La combinación de meperidina, tramadol y dextrometorfán con inhibidores de la monoaminooxidasa, inhibidores de la recaptación de serotonina o la linezolida puede ocasionar el síndrome de serotonina (cap. 172, Antidepresivos atípicos, inhibidores de recaptación de serotonina y síndrome serotoninérgico).23 El síndrome en cuestión se caracteriza por desorientación, hipertermia, inestabilidad del sistema autónomo, hiperreflexia y rigidez muscular, especialmente en los miembros inferiores. A pesar de que pocas veces acaece, se han señalado casos de fallecimiento. La naloxona no es eficaz para tratar el síndrome de serotonina inducido por opioides.21,23
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LESIÓN PULMONAR AGUDA
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La lesión pulmonar aguda inducida por opioides, conocida anteriormente como edema pulmonar no cardiógeno, es una complicación rara que depende de la sobredosis de heroína.6,24 La lesión mencionada puede aparecer inmediatamente después de una sobredosis de dicho fármaco o incluso no aparecer durante 24 h después de ocurrida y hay que sospechar su presencia en todo paciente que termina por mostrar taquipnea, sibilancias o disminución de la saturación de oxígeno, a pesar de tener una silueta cardiaca normal en la radiografía de tórax. En una serie de casos retrospectivos, la incidencia de lesión pulmonar aguda fue de 10% y surgió como consecuencia de la sobredosis intensa de heroína que llevó al uso de naloxona.25 Se tienen pocos datos de la fisiopatología de la lesión pulmonar aguda inducida por heroína, pero se sospecha que interviene en algún grado la lesión capilar directa. El tratamiento comprende complementos de oxígeno, apoyo respiratorio con modalidades sin y con penetración corporal y el uso de presión teleespiratoria. No está indicada la adición de fármacos, como naloxona, diuréticos ni digoxina.
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COMBINACIONES DE FÁRMACOS Y CONTAMINANTES
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La heroína ilícita suele estar mezclada con otros compuestos, como cocaína, escopolamina, clembuterol y fentanilo, que pueden contribuir a los efectos tóxicos o sobredosis del fármaco principal. Además, entre los productos que adulteran la heroína ilícita están estricnina, quinina, lactosa y talco. La escopolamina es un antimuscarínico que origina el síndrome tóxico anticolinérgico. El clembuterol es un agonista adrenérgico β de larga acción similar al albuterol y se usa en medicina veterinaria. Las combinaciones de heroína-fentanilo ocasionaron cientos de fallecimientos en usuarios de fármacos inyectables en áreas metropolitanas de Estados Unidos en 2007.26 Se utilizó una neurotoxina potente, la 1-metil-4-fenil-1,2,3,-tetrahidropiridina como adulterador de la meperidina y ocasionó síntomas de parkinsonismo en los usuarios.27
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SÍNDROME DE ABSTINENCIA DE OPIOIDES
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Con el empleo a largo plazo de los opioides, surge disminución en el número de receptores de endorfinas, dimorfinas y de opioides endógenos. La interrupción repentina del consumo de opioides no permite contar con tiempo para que se recupere el número de receptores y origina un incremento de descargas neuronales y la aparición del síndrome de abstinencia de opioides.
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El síndrome de abstinencia de opioides suele comenzar con sensaciones de ansiedad, bostezos, epífora, diaforesis, rinorrea y mialgias difusas (cuadro 180-2).28 Los signos siguientes son piloerección, midriasis, náusea, vómito profuso, diarrea y cólicos abdominales. Las reacciones de abstinencia son muy incómodas aunque no ponen en peligro la vida o rara vez son letales. El vómito y la broncoaspiración de contenido gástrico ocasionan neumonitis y deshidratación; el síndrome en cuestión suele comenzar en un lapso de 6 a 12 h de haber recibido la última dosis de heroína y en un plazo de 30 h de la última exposición a la metadona. Se desencadena por la administración de antagonistas, como la naloxona o la naltrexona o el uso de agonistas parciales, como la buprenorfina. Los síntomas de abstinencia de opioides suelen alcanzar su máximo en el tercer día de la abstinencia y muestran involución entre el quinto y sexto días.
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Las manifestaciones de la abstinencia de opioides pueden ser más tolerables si se administra un agonista α2 central, como clonidina, antieméticos y antidiarreicos.29 La clonidina se puede proporcionar en una dosis de 5 µg/kg por VO si la presión arterial sistólica es >90 mmHg. Según señalamientos, es eficaz la hidroxicina a razón de 50 a 100 mg por vía oral cuatro veces al día durante cinco días, para controlar las manifestaciones de la abstinencia de opioides.30 En los programas de destoxicación extrahospitalarios, para controlar los síntomas de abstinencia, a veces se utilizan regímenes polifarmacológicos.31
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No hay consenso respecto del tratamiento de sujetos dependientes de opioides, hospitalizados por razones médicas o quirúrgicas. Casi nunca se obtienen buenos resultados con la destoxicación de opioides en el curso de una enfermedad médica aguda y el objetivo debe ser aplacar los síntomas de abstinencia, con reposición del opioide. Para inhibir los síntomas de abstinencia y reducir el deseo incontrolable del opioide, se recomienda la administración diaria de una dosis verificada de metadona por vía oral (o la mitad de la dosis verificada por vía IM si el individuo no puede ingerir fármacos); lo anterior es válido sólo en personas que participan en un programa de tratamiento (destoxicación) con base en metadona y en quienes es factible verificar las dosis. El consumidor habitual que no recibe metadona en el tratamiento de sostén, podrá recibir 20 mg de dicho fármaco por vía oral o 10 mg por vía IM. Las dosis mencionadas deben inhibir los síntomas de la abstinencia, pero no inducir euforia. Es posible proporcionar de forma inocua 0.3 a 1.2 mg de buprenorfina por vía IV o IM cada 6 h a un sujeto que depende de opioides y que tiene una enfermedad médica y que presenta abstinencia, pero que será hospitalizado.32 No se debe utilizar metadona ni buprenorfina en un paciente que depende de opioides, hasta que surjan manifestaciones de abstinencia.