CAPÍTULO 185: Antiinflamatorios no esteroideos

Los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs) constituyen algunos de los fármacos de uso y administración más generalizados en Estados Unidos. Esta clase de compuestos contiene unos 20 fár-macos que comparten la inhibición de la enzima ciclooxigenasa, como su mecanismo de acción. En esta clase también se ha incluido al acetaminofén y los salicilatos, pero estos dos últimos conllevan toxicidad peculiar y se considera su uso en capítulos separados (cap. 183, Ácido acetilsalicílico y salicilatos, y cap. 184, Acetaminofén). Los NSAID son antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios eficaces. Dada su gran ventana terapéutica, son compuestos relativamente inocuos en lo que toca a la ingestión aguda y la sobredosis y rara vez generan complicaciones graves.^1-3 Hoy día, varios de ellos se venden sin prescripción y, según informes, las ventas mundiales de este grupo de fármacos es de 6 000 millones de dólares estadounidenses al año.⁴

En 2008, la American Association of Poison Control Centers señaló notificaciones de 107 115 exposiciones a NSAID (después de excluir el ácido acetilsalicílico y el acetaminofén) y ello culminó en 65 puntos finales importantes (0.05%) (signos y síntomas letales o discapacidad residual notable).⁵ Se produjeron 44 fallecimientos en que hubo mención de uso de NSAID y cinco decesos por una sola exposición. La cifra de tales experiencias no desmerece ante los datos de toxicidad señalados con ácido acetilsalicílico o acetaminofén solos ingeridos, durante 2008: 99 210 exposiciones con 84 fallecimientos.⁵ No hay que olvidar que los datos de centros toxicológicos son reunidos de forma pasiva y quizá la cifra real de las personas expuestas sea mayor de las notificadas. La morbilidad por NSAID en caso de sobredosis aguda es superada con mucho por complicaciones de este grupo de fármacos en dosis terapéuticas e incluyen hemorragia del tubo digestivo, insuficiencia renal inducida por fármacos y cardiopatía isquémica.^6-8 Ante el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular con las dosis terapéuticas, en los años 2004 y 2005, respectivamente, se retiraron del mercado norteamericano los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 rofecoxilo y valdecoxib.

GENERALIDADES

Los NSAID son compuestos con estructuras diversas, pero con efectos terapéuticos comunes (cuadro 185-1). Con excepción del ácido acetilsalicílico y otros salicilatos, los NSAID inhiben de manera reversible la enzima ciclooxigenasa, encargada de la producción de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico (fig. 185-1). Según se piensa, el efecto antiinflamatorio de los compuestos de esta categoría se obtiene gracias a la inhibición de la producción de prostaglandina, pero también pueden inhibir los neutrófilos por mecanismos sin relación con esta última. Los NSAID actúan como antipiréticos al inhibir la prostaglandina E₂ en el hipotálamo y al parecer también atenúan la hiperalgesia y los estímulos locales de fibras del dolor mediados por prostaglandinas.

CICLOOXIGENASA

Se conocen como mínimo dos formas de ciclooxigenasa y sus abreviaturas son COX-1 y COX-2.⁹ La primera tiende a conservar un nivel constante de actividad y se le detecta más en vasos sanguíneos, estómago y riñones. A diferencia de ella, la segunda no aparece normalmente en grado importante en tejido de seres humanos, con la excepción posible del cerebro y los riñones, salvo que su producción sea inducida por inflamación local (fig. 185-1).

Los inhibidores de ciclooxigenasa se dividen en no selectivos, parcialmente selectivos o selectivos (cuadro 185-1). La mayor parte de ellos inhibe de manera no selectiva las COX-1 y COX-2. La inhibición de COX-1, según expertos, es la que origina muchos de los efectos adversos de los NSAID en el tubo digestivo. Por esa razón, se hicieron intentos notables por crear fármacos más selectivos que inhibieran de manera preferente a la COX-2. Los compuestos con selectividad parcial, como el etodolaco y el meloxicam, muestran selectividad por COX-2 en dosis pequeñas, pero en dosis mayores no son selectivos. Los inhibidores selectivos de COX-2 fueron introducidos con gran anticipación, aunque con alguna controversia. Los compuestos nuevos selectivos al parecer no son mediadores más eficaces de la inflamación o de la analgesia, pero parecen originar menos efectos adversos en el tubo digestivo porque no poseen los efectos en la COX-1.^10,11 La controversia en relación con dichos productos proviene de los beneficios percibidos de la disminución de los efectos adversos en el tubo digestivo y la necesidad de administrar dosis con menor frecuencia, en comparación con su costo notablemente mayor que puede ser de 10 a 20 veces en comparación con el de algunos fármacos genéricos no selectivos.

Todos los NSAID se absorben rápidamente en el tubo digestivo y casi todos alcanzan en unas 2 h sus concentraciones máximas en suero. Se unen ávidamente a las proteínas del plasma; tienen volúmenes pequeños de distribución (en promedio 0.2 L/kg de peso) y cruzan la barrera hematoencefálica. Los compuestos de esta categoría son metabolizados en especial en el hígado por medio de conjugación con ácido glucurónico o enzimas de esa glándula, como el sistema de citocromo P-450, antes de ser eliminados por la orina o las heces. Las semividas plasmáticas de los NSAID varían de 2 h, en el caso de ibuprofén, a >50 h para medicamentos de larga acción, como piroxicam y fenilbutazona. La generación de metabolitos activos puede prolongar el efecto terapéutico más allá de la acción del compuesto original.

Cuando se ingieren cantidades grandes, algunos fármacos, como el ibuprofén y el naproxén, tienen una absorción más lenta y se necesita el transcurso de 3 a 4 h para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas. Conforme se absorben cantidades mayores de NSAID en la ingestión de grandes sobredosis, fracciones mayores del fármaco libre quedan disponibles para ejercer efectos tóxicos por un mecanismo no lineal, porque es limitada la unión con proteína.

WARFARINA

La warfarina y los NSAID muestran algunas interacciones importantes.¹² La fenilbutazona y el naproxén, dos NSAID, desplazan la warfarina de las proteínas plasmáticas y con ello aumentan las concentraciones de esta última en suero y también incrementan los tiempos de protrombina. Se ha demostrado que la fenilbutazona disminuye la eliminación de la warfarina. Los inhibidores selectivos de la COX-2 en dosis terapéuticas también prolongan un poco los tiempos de protrombina, quizá por medio de la menor eliminación de warfarina. No se ha señalado que otros NSAID no selectivos cambien la unión de warfarina con proteínas o su eliminación, pero no se recomienda su empleo en quienes reciben warfarina, porque inhiben la agregación plaquetaria y pueden agravar de modo notable el peligro de hemorragia.

ANTIHIPERTENSIVOS

Los NSAID pueden disminuir la eficacia de algunos antihipertensivos que incluyen los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los diuréticos y los antagonistas adrenérgicos α y β.¹³ La intensidad de la interacción es muy variable y va desde un escaso efecto hasta la aparición de urgencias por hipertensión. Se piensa que la inhibición de la síntesis de prostaglandina es el elemento básico en la atenuación de los efectos antihipertensivos. Las menores concentraciones de prostaglandina originan alteraciones en el sistema de renina-angiotensina que disminuyen la eliminación de sodio por riñones, inducen la retención de agua y originan cambios en el tono vascular, todos los cuales atenúan la eficacia de los antihipertensivos.¹³

DISMINUCIÓN DE LA DEPURACIÓN RENAL DE FÁRMACOS

Los NSAID también pueden disminuir la depuración y la eliminación de algunos fármacos por los riñones. El uso de NSAID inhibe la depuración de litio por riñones y origina mayores concentraciones séricas de dicho mineral. La eliminación del metotrexato también se reduce si se administra de manera simultánea con NSAID y esta interacción ha originado muertes.

EFECTOS TÓXICOS CON DOSIS TERAPÉUTICAS

Los NSAID son fármacos relativamente inocuos, pero tienen diversas reacciones adversas corroboradas, en dosis terapéuticas (cuadro 185-2). Por fortuna, muchas de las complicaciones son raras. El número de personas que presentan morbilidad y mortalidad por disfunción renal y hemorragia del tubo digestivo con el consumo de NSAID por largo tiempo es mucho mayor en comparación con el que resulta de sobredosis agudas de estos compuestos (NSAID). Otros órganos y aparatos que pueden presentar efectos tóxicos con dosis terapéuticas incluyen el cardiovascular, el sistema nervioso central (SNC), la piel, el hígado y el aparato respiratorio. Suele pensarse que la indometacina y la fenilbutazona y el piroxicam, fármacos de acción larga, son los que causan una fracción mayor de reacciones adversas, en tanto que los compuestos a base de ácido propiónico, como el ibuprofén, originan menos reacciones de esa índole.

La mayor parte de las personas que han recibido sobredosis agudas tiene escasa morbilidad, pero con las ingestiones masivas de NSAID ha habido fallecimientos; asimismo, por lo general entre las manifestaciones clínicas en esos casos están las alteraciones del estado psíquico, la acidosis metabólica y el estado de choque.^23-27 Desde el punto de vista histórico, la fenilbutazona fue el NSAID que ocasionó más a menudo efectos tóxicos graves después de una dosis excesiva. La fenilbutazona se retiró del mercado estadounidense en el decenio de 1970, aunque en otros países y para uso veterinario todavía se le obtiene. Por un margen amplio, el ibuprofén es el fármaco señalado con mayor frecuencia en caso de sobredosis de NSAID.⁵ Las personas que terminan por generar síntomas después de recibir una sobredosis casi siempre tomaron >100 mg/kg y los síntomas iniciales incluyen de manera predominante dolor abdominal, náusea y vómito; todos ellos comienzan luego de 4 h de haber ocurrido la ingestión (cuadro 185-3). Muchos enfermos con efectos tóxicos graves (incluidos estado de coma, apnea y acidosis metabólica) habían consumido >400 mg/kg de peso.²⁸ Es poca la experiencia publicada en cuanto a la sobredosis aguda de inhibidores de la COX-2, pero se supone que sus características de inocuidad son similares a las de los NSAID no selectivos.

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Las manifestaciones de la sobredosis aguda de NSAID en el SNC suelen ser mínimas, aunque en casos de sobredosis notables pueden aparecer cefalea, diplopía, nistagmo y alteraciones del estado psíquico que culmine en estado de coma.^23-27 Se han señalado después de grandes sobredosis de ácido mefenámico, contracciones musculares y convulsiones que mejoran con benzodiazepinas.

APARATO CARDIOVASCULAR

Las sobredosis agudas de NSAID originan hipotensión y bradiarritmias. No se sabe que los compuestos de esta categoría sean la causa primaria de las arritmias, pero los trastornos hidroelectrolíticos desencadenados por los efectos tóxicos de los fármacos pueden inducir alteraciones del ritmo cardiaco. La disfunción cardiovascular por las sobredosis agudas de NSAID reacciona al tratamiento agudo corriente.

ANOMALÍAS DE ELECTRÓLITOS

En el caso de sobredosis agudas de NSAID, se han señalado alteraciones electrolíticas y acidobásicas. Los trastornos en los electrólitos séricos pueden aparecer como consecuencia de una menor síntesis de prostaglandina o de la insuficiencia renal inducida por NSAID. La retención de sodio y agua tal vez origine sobrecarga volumétrica en personas con cirrosis preexistente, insuficiencia cardiaca congestiva o insuficiencia renal. Con sobredosis de NSAID, se ha notificado la aparición de hiperpotasemia, hipocalcemia e hipomagnesemia, complicadas por insuficiencia renal aguda.²⁹

En las sobredosis de gran magnitud de ibuprofén y naproxén, se ha observado acidosis metabólica con ensanchamiento del desequilibrio aniónico. La inhibición de prostaglandina no es la causa directa de la acidosis por el des-equilibrio mencionado. Esta última quizá provenga de NSAID y de que sus metabolitos son ácidos débiles. La producción concomitante de ácido láctico en el marco de convulsiones y choque inducidos por NSAID puede exacerbar la acidosis en algunos casos.

TUBO DIGESTIVO E HÍGADO

Los sujetos que son llevados por primera vez al servicio de urgencias después de estar expuestos a una gran sobredosis aguda de NSAID, tal vez manifiesten dolor abdominal, náusea y vómito, pero la hemorragia letal de tubo digestivo no es un signo típico después de una sobredosis aguda. Las sobredosis también pueden ocasionar daño hepático, el cual se valora por colestasis y mayores concentraciones de transaminasas. Se han notificado casos aislados de pancreatitis después de sobredosis de ibuprofén, naproxén e indometacina.^30-33

INSUFICIENCIA RENAL

Las sobredosis de NSAID rara vez causan insuficiencia renal aguda, pero pueden exponer a los riñones sujetos a grandes requerimientos biológicos, al riesgo de insuficiencia.

El cuadro clínico inicial puede incluir hematuria y oliguria. El mecanismo de la insuficiencia renal en las sobredosis agudas, según se piensa, depende de cambios vasculares de los riñones como consecuencia de la inhibición de la síntesis de prostaglandina mediada por ciclooxigenasa. Muchos sujetos en insuficiencia renal aguda causada por la sobredosis de estos fármacos, al final recuperan la función de los riñones, pero también se ha señalado la necesidad de diálisis por largo tiempo.

Casi todos los sujetos que acuden a ser atendidos después de una sobredosis de NSAID no tienen síntomas.^28,34 Los individuos con estabilidad hemodinámica y el antecedente de ingestión aguda deben ser objeto de anamnesis y exploración física dirigidas y se presta atención al estado psíquico, los síntomas del tubo digestivo y cualquier signo de disfunción renal. La anamnesis debe incluir la cantidad y el tipo de NSAID ingeridos y preguntas sobre otros compuestos que se hayan ingerido de forma simultánea. De ser posible, en la anamnesis debe intentarse definir si la cantidad de fármaco ingerido fue <100 mg/kg (con escasa posibilidad de que origine efectos tóxicos) o >400 mg/kg (con riesgo elevado de que surjan efectos tóxicos).

Las ingestiones de NSAID que no ocasionan síntomas casi siempre necesitan mínima valoración con estudios de laboratorio y unas pocas medidas de apoyo (fig. 185-2). La descontaminación se obtiene mejor con carbón vegetal activado. El lavado gástrico es inútil en la mayor parte de los casos, pero se puede considerar su práctica en el caso del paciente que ingirió una cantidad masiva en los últimos 60 min.³⁵ Se emprende, según sea necesario, la reposición hidroelectrolítica. Tal como se observa en muchos casos de una posible sobredosis tóxica, hay que pensar como una forma de detección sistemática de posibles compuestos peligrosos que se hayan ingerido de una manera simultánea, la medición de las concentraciones séricas de acetaminofén y salicilato y la realización de un electrocardiograma con 12 derivaciones.

Las personas sintomáticas que muestran alteración del estado psíquico, convulsiones, estado de choque, dificultad respiratoria o arritmias cardiacas, necesitan medidas agudas de reanimación y estabilización (fig. 185-2). En sujetos hiporrefléxicos o apneicos, habrá que contar con una vía ventilatoria definitiva (cánula o sonda). La hipotensión se trata con bolos de soluciones, vasopresores o ambos elementos, cuando sea necesario. Las convulsiones se tratan en los comienzos con benzodiazepinas por vía IV. Habrá que pensar en el lavado gástrico en el caso de ingestiones recientes de ácido mefenámico o fenilbutazona. En las formulaciones con capa entérica, se recomienda la irrigación intestinal completa con polietilenglicol. No hay datos de que las múltiples dosis de carbón vegetal activado mejoren el pronóstico en sujetos sintomáticos que recibieron sobredosis de NSAID. La hemodiálisis, la hemofiltración o la hemoperfusión con carbón vegetal no son eficaces para acelerar la eliminación, porque los NSAID se unen de manera ávida a proteínas. De forma similar, tampoco se obtiene beneficio para acelerar la eliminación por riñones con manipulaciones del pH sérico y de orina por medio de alcalinización por vía IV.

En el caso de sobredosis de NSAID en sujetos sintomáticos, se realiza química sanguínea, un panel hepático, biometría hemática completa, pruebas de coagulación y se miden las concentraciones séricas de salicilatos y acetaminofén. Las concentraciones séricas de NSAID no guardan relación con la toxicidad observada o los puntos finales, razón por la cual no está indicada la medición de los valores séricos en busca de NSAID específicos. Se cuenta con un nomograma en el cual se compara la concentración sérica con el tiempo a partir de la ingestión en el caso de intoxicación aguda por ibuprofén, pero es inútil en clínica porque casi todos los laboratorios de hospitales no miden de forma sistemática las concentraciones de dicho antiinflamatorio y, sea como sea, gran parte de los casos de toxicidad es leve y breve.

Muchos enfermos que han ingerido NSAID, pero están asintomáticos pueden ser dados de alta después de practicar pruebas de detección sistemática en busca de otros fármacos de consumo simultáneo y después de un lapso de observación de 4 a 6 h.³⁴ Los pacientes sintomáticos después de recibir sobredosis (alteraciones del estado psíquico, signos vitales anormales, anomalías de electrólitos o insuficiencia renal aguda) deben hospitalizarse para observación y administración de medidas de apoyo. Todos los casos de sobredosis han de notificarse a un centro toxicológico regional para auxilio en el tratamiento y para rastreo estadístico. La mayor parte de las sobredosis de NSAID no origina secuelas importantes. Incluso los pacientes con síntomas de gran magnitud tienen buen pronóstico si superan la fase inicial de daño.

Reconocimiento: los autores desean agradecer al Dr. G. Richard Bruno sus contribuciones a este capítulo en ediciones anteriores.