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La teofilina (1,3-dimetilxantina) y su sal hidrosoluble, aminofilina, se utilizaron de manera extensa en épocas pasadas para tratar el asma y las neumopatías obstructivas crónicas. Sin embargo, el uso de tales compuestos disminuyó debido a su angosta ventana terapéutica y la obtención de compuestos más inocuos. El número de casos notificados de toxicidad por teofilina a la American Association of Poison Control Centers disminuyó de 2 609 exposiciones con 20 fallecimientos en 1997 a sólo 357 exposiciones con dos decesos en 2008.2,3 La teofilina se utiliza aun en personas con enfermedades broncoespásticas debilitantes en particular fuera de Estados Unidos y se ha estudiado para tratar otros trastornos que incluyen el mal agudo de montaña y la nefropatía inducida por material de contraste.4-6
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La teobromina (3,7-dimentilxantina) se detecta en las semillas de Theobroma cacao, semilla de la cual se obtienen el chocolate y el cacao en polvo; de Cammelia thea, que produce los pétalos para los tés y como ingrediente de innumerables “bebidas energizantes”. Son muy pocos los casos de toxicidad en seres humanos, pero se han vinculado con fibrilación auricular.7 La cafeína (1,3,7-trimetilxantina) también es una metilxantina y un análogo estructural de la adenosina y es el producto psicoactivo de mayor uso a escala mundial y el único que pueden adquirir legalmente los niños. Aparecen en cantidades variables en bebidas y alimentos “energizantes”, como barras de caramelo, hojuelas de patata y cereal de avena (cuadro 186-1).8 Otros usos de la cafeína incluyen la administración para tratar la apnea de la premadurez, como complemento de analgésicos, anorexígeno para adelgazar, producto para impedir el sueño y diuréticos. En 2008, la American Association of Poison Control Centers recibió notificaciones de 4 852 exposiciones a la cafeína, con un fallecimiento.3 Muchas “bebidas energizantes” también usan guaraná que contiene concentraciones relativamente grandes de cafeína y otras metilxantinas.9
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Por lo regular, la teofilina se ingiere aunque su absorción puede ser modificada por la presencia de alimento. Se le distribuye en la forma de elíxir o tabletas de liberación extendida o controlada. A pesar de que se prescribe una sola dosis diaria, las tabletas de liberación controlada pueden originar absorción irregular o errática. La teofilina también se administra por vía IV en la modalidad de aminofilina. La cafeína es el alcaloide de mayor consumo; sin embargo, también se puede aplicar por vía rectal o parenteral (IV, IM o SC).
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Después de la ingestión de dosis terapéuticas, todas las metilxantinas se absorben rápidamente y en fecha temprana alcanzan concentraciones máximas; cruzan la barrera hematoencefálica y la placenta y son excretadas en la leche materna (cuadro 186-2). Sus semividas son exactas sólo en concentraciones terapéuticas y varían con arreglo a varios factores, como concentración del fármaco en plasma, extremos de edades, tabaquismo, disfunción de órganos y sistemas (p. ej., cirrosis), infección e inhibición del citocromo P-450 (cuadro 186-3).
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Las metilxantinas siguen la cinética de la ecuación de Michaelis-Menten; su cinética cambia de primer orden a orden cero con las concentraciones mayores, de modo que se elimina una cantidad fija por unidad de tiempo y no un porcentaje del fármaco. Lo anterior prolonga el metabolismo y vuelve imposibles los cálculos de la semivida exacta después de una sobredosis. Todo ello explica el peligro de que las personas terminen por generar efectos tóxicos agudos, en tanto ingieren por largo tiempo la teofilina; sólo un incremento pequeño de la dosis ocasiona a veces un aumento desproporcionadamente grande en la concentración sérica. A semejanza de otros xenobióticos, el metabolismo hepático de las metilxantinas se lleva a cabo por la vía del citocromo P-450 1A2. La teofilina es objeto de notable recirculación enterohepática y ello conserva un nivel sérico grande durante los efectos tóxicos.
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Las metilxantinas generan efectos clínicos similares y la teofilina es la que tiene la mayor capacidad de ocasionar efectos tóxicos notables y le siguen en frecuencia la cafeína y, en menor magnitud, la teobromina. Los aspectos fisiopatológicos fundamentales incluyen antagonismo de adenosina, mayor estimulación adrenérgica endógena y, en concentraciones tóxicas, inhibición de fosfodiesterasa (cuadro 186-4).
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Los principales órganos o sistemas que participan en el cuadro tóxico de la metilxantina son el tubo digestivo, el sistema nervioso, el aparato cardiovascular y el metabolismo (cuadro 186-5).
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Tubo digestivo La náusea y el vómito son las manifestaciones más habituales después de ingerir metilxantinas; son más frecuentes en casos de sobredosis aguda y han sido notificadas en >70% de los pacientes.10 Los efectos anteriores pueden ser útiles para aplacar los efectos tóxicos agudos al limitar la absorción, pero también son debilitantes, complican el tratamiento e inhiben el uso de carbón vegetal activado. Asimismo, la teofilina induce reflujo esofágico al reducir la tensión del esfínter esofágico inferior.
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Sistema nervioso Los efectos tóxicos de la metilxantina en el sistema nervioso incluyen cefalea, agitación, temblores y convulsiones. La adenosina inhibe de modo normal la liberación de neurotransmisores excitadores en el sistema nervioso central (SNC) y, por esa razón, las convulsiones inducidas por la me-tilxantina tienden a ser intensas y a menudo resistentes al tratamiento, por la capacidad de las metilxantinas para antagonizar la adenosina. La incidencia de convulsiones se acerca a 50% cuando durante el tratamiento a largo plazo las concentraciones séricas de teofilina son >40 µg/ml y después de ingestión aguda, las concentraciones de teofilina séricas son >120 µg/ml.10 La aparición de convulsiones con concentraciones séricas menores, como se observa con la ingestión por largo tiempo, proviene de concentraciones hísticas relativamente mayores. Hay mayor posibilidad de que surjan convulsiones sin síntomas previos, como agitación o temblor en personas con toxicidad crónica y se han notificado con concentraciones incluso de 20 µg/ml.
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Aparato cardiovascular La estimulación de los receptores adrenérgicos β inducida por metilxantina es consecuencia de la liberación de catecolaminas endógenas. Dichos efectos adrenérgicos β originan intensificación del inotropismo y el cronotropismo y vasodilatación, con hipotensión y taquicardia refleja resultante. La taquicardia sinusal es la manifestación cardiaca más común del uso y la toxicidad por teofilina. Las arritmias auriculares, como la taquicardia multifocal y la fibrilación-flúter aparecen más a menudo con el incremento de las concentraciones séricas. Tal vez surjan arritmias ventriculares y son más frecuentes en casos de toxicidad crónica y en individuos con edad avanzada o con disfunción cardiaca de fondo.11 Las arritmias que obligan a intervenciones son poco comunes y aquellas que amenazan la vida, como la fibrilación ventricular o la asistolia, son raras. Los efectos cardiovasculares por toxicidad de metilxantina pueden “confundirse” por el uso o abuso de otros cardiofármacos, en particular en personas de edad avanzada con toxicidad crónica.
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Metabolismo La toxicidad por metilxantina se acompaña de diversas anomalías metabólicas, como hipopotasemia, hiperglucemia y acidosis metabólica. La hipopotasemia es la más habitual en caso de sobredosis aguda y depende del incremento de catecolaminas. Se ha señalado rabdomiólisis con sobredosis de teofilina y cafeína quizá por el estado hipermetabólico, la agitación y las convulsiones.
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Síndrome de abstinencia
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El empleo de metilxantinas por largo tiempo, en particular cafeína, culmina en tolerancia y síndrome de abstinencia; también es posible la dependencia.12,13 El síndrome de abstinencia de cafeína sigue una evolución variable, con arreglo a su empleo y comienza de forma típica 6 a 24 h después de la última dosis y alcanza su máximo luego de ~36 h y dura incluso varios días. Las manifestaciones más frecuentes son cefalea y fatiga y su presencia está corroborada después de exposiciones a corto o largo plazo y a dosis altas. Las cefaleas por abstención de cafeína son debilitantes y se incluyen en el diagnóstico diferencial de pacientes que son atendidos en el servicio de urgencias por cefalea.
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Toxicidad por teofilina Las concentraciones séricas terapéuticas de las teofilinas van de 5 a 15 µg/ml, pero los efectos clínicos dependen de la cantidad de fármaco libre en los tejidos y las concentraciones séricas de la teofilina no guardan relación precisa con los efectos tóxicos; ello también explica el hecho de que los individuos con una toxicidad a largo plazo muestran empeoramiento de síntomas y signos, con concentraciones menores del fármaco. El mejor elemento que anticipa la toxicidad mayor por teofilina después de una sobredosis aguda es la concentración sérica máxima, en tanto que el que mejor predice la toxicidad mayor en caso de exposiciones a largo plazo es el incremento de edad en el paciente14 (personas de mayor edad). En caso de ingestión aguda es útil medir de forma seriada las concentraciones de teofilina para definir una tendencia en su absorción, documentar la concentración máxima y auxiliar en el alta del paciente porque las concentraciones máximas pueden aparecer muchas horas después de ingerir una sobredosis aguda y masiva (cuadro 186-6). Por lo contrario, las decisiones terapéuticas no deben basarse en las solas concentraciones del fármaco.
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Efectos tóxicos de la cafeína Se señala casi siempre que la concentración sérica terapéutica de la cafeína es de 2 a 10 µg/ml, según las indicaciones de uso, situación que no ha sido validada y no se han definido con claridad las dosis o las concentraciones tóxicas. Después de una sola ingestión de 120 mg de cafeína, en cuestión de una hora se logró la concentración máxima promedio de 3 µg/ml en suero. En dosis cercanas a 200 mg, la cafeína intensifica el estado de vigilia y el rendimiento de las facultades cognitivas y psicomotoras.15 Las ingestiones de 100 a 150 mg/kg o concentraciones sanguíneas >100 µg/ml tal vez originen efectos tóxicos letales y se ha estimado que la ingestión aguda de 10 g se considera como una dosis letal.9 Las concentraciones séricas de cafeína no se miden de forma sistemática ni su práctica se realiza con facilidad en muchas situaciones clínicas y es poco lo que aporta en término de decisiones de estudios directos, razón por la cual el tratamiento de la toxicidad por cafeína se guía por signos clínicos.
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Como ocurre con la mayor parte de los enfermos intoxicados, se han identificado tres componentes básicos por alcanzar cuando se atienda a un paciente con toxicidad por metilxantina; reanimación o tratamiento con líquidos (estabilizaciones de las funciones cardiovascular y pulmonar); descontaminación del tubo digestivo para interrumpir la absorción persistente (cuando así conviene) y llevar al mínimo los efectos en órganos terminales. Las medidas de sostén intensivas y un periodo de observación apropiado son factores necesarios para evitar las secuelas. Es importante vigilar a todos los enfermos en una instalación para casos agudos. Los tratamientos específicos de metilxantinas que incluyen teofilina, comprenden el uso de carbón vegetal activado, tratar arritmias y convulsiones y acelerar la eliminación.
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Entre los estudios iniciales complementarios se incluirán electrocardiograma y mediciones de electrólitos, creatinina, urea, glucosa y creatinina cinasa total en suero. A veces se necesitan otras pruebas de laboratorio con base en el cuadro clínico inicial, fármacos disponibles y otras entidades patológicas coexistentes.
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Después de la ingestión intencional, habrá que pensar en otras intoxicaciones posibles como las causadas por acetaminofén y salicilatos. Se recomienda decididamente la consulta con un toxicólogo médico o un centro toxicológico regional para comentar tratamientos óptimos con especificidad de casos.
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Descontaminación del tubo digestivo La descontaminación del tubo digestivo no se practica de manera sistemática en el tratamiento de todos los sujetos intoxicados, pero hay que considerar la realización de esta técnica cuando el médico atiende a una persona con posible intoxicación letal por teofilina y si no existen contraindicaciones, como falta de seguridad en la ventilación, náusea o vómito, íleo paralítico, obstrucción intestinal y la necesidad de endoscopia como medida de urgencia (cuadro 186-7).16 Ante la absorción rápida de la cafeína y la náusea que surgen con ella, se obtiene poco beneficio con el uso de carbón vegetal activado.
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El ondansetrón es el antiemético preferido para controlar cualquier náusea o vómito acompañante, en tanto que será mejor no usar fenotiazinas porque pueden disminuir el umbral de convulsiones. La ranitidina también se utiliza porque disminuye la hipersecreción gástrica y no inhibe el citocromo P-450. No se administra cimetidina porque prolonga la semivida de la metilxantina.
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Las múltiples dosis de carbón vegetal activado aceleran la eliminación de teofilina al interrumpir la recirculación enterohepática.17 El lavado de todo el intestino se considera después de ingerir preparados de liberación sostenida.18 También se ha señalado la extracción de un bezoar que contiene teofilina de liberación lenta, por endoscopia. No se recomienda administrar ipecacuana, catárticos ni el lavado gástrico.
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Convulsiones Por provenir del antagonismo con la adenosina, es difícil controlar las convulsiones, en particular las surgidas por toxicidad de la teofilina. Hay que considerar como fármacos de primera elección las benzodiazepinas, como 2 a 4 mg de lorazepam por vía IV o 5 a 10 mg de diazepam por la misma vía en los adultos y repetir dosis similares o mayores. Los barbitúricos, como el fenobarbital a razón de 10 a 20 mg/kg de peso por vía IV en adultos, se utilizarán si son ineficaces las dosis cada vez mayores de benzodiazepinas. El uso de dichos medicamentos en altas dosis puede originar disfunción ventilatoria o depresión respiratoria y, en tal situación, no se vacilará en absoluto emprender la intubación. Es necesario considerar contraindicado el difenilhidantoinato con base en observaciones empíricas de que es ineficaz y que agrava el riesgo de convulsiones inducidas por teofilina en animales. Los individuos que no mejoran con los anticonvulsivos deben ser sedados, intubados y se les administran miorrelajantes; a veces, se requiere anestesia general. En todo sujeto que recibió miorrelajantes, se practica un electroencefalograma para vigilar la persistencia de la actividad convulsiva. Dada la gravedad de las convulsiones inducidas por teofilina, algunos toxicólogos recomiendan utilizar anticonvulsivos con fin profiláctico, aunque tal planteamiento sólo ha sido validado en modelos animales.
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Función cardiovascular La hipotensión debe tratarse inicialmente con soluciones por vía IV. Muchas de las taquiarritmias inducidas por metilxantinas provienen de la estimulación adrenérgica β excesiva y pueden mejorar con la administración de un antagonista β. Se han utilizado con buenos resultados el propranolol y el verapamilo para retrasar o evitar las arritmias ventriculares inducidas por metilxantina en un modelo animal. Los antagonistas β inespecíficos, como el propranolol, pueden ocasionar broncoespasmo, razón por la cual dichos antagonistas β cardioselectivos, como el esmolol o el metoprolol, son recomendables para controlar las taquiarritmias, sin efectos en el aparato respiratorio. El uso de antagonista β en casos de toxicidad por metilxantinas es punto de controversia y, en las decisiones en cada paciente, debe participar un toxicólogo clínico.
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Aceleración de la eliminación El empleo de técnicas para acelerar la eliminación evita o trata la toxicidad notable después de intoxicaciones por metilxantinas. Se recomienda usar múltiples dosis de carbón vegetal activado en la ingestión de teofilina que llevó a concentraciones tóxicas o potencialmente tóxicas, con base en estudios de intoxicación por esta metilxantina por vía oral o teofilina IV en animales.17
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En épocas pasadas, la hemoperfusión se consideraba como la técnica definitiva para acelerar la eliminación después de muchas intoxicaciones, entre otras, la causada por teofilina. Sin embargo, en la hemodiálisis se han hecho progresos notables (incluida la técnica de flujo alto) y hoy día parecen ser más inocuas y con igual eficacia a la de la hemoperfusión para el tratamiento de la intoxicación por teofilina.19 Como aspecto adicional, se practica con mayor frecuencia la hemodiálisis en muchos centros y brinda otras ventajas, como la corrección de alteraciones hidroelectrolíticas.20 Son variables los criterios para usar la hemodiálisis en caso de toxicidad por metilxantina, pero casi todas las referencias sugieren que la indicación para emprenderla la constituye un episodio letal inducido por ellas, como convulsiones o arritmias graves. Además, los autores sugieren que debe pensarse en la realización de la diálisis: 1) después de ingestión “aguda” en un sujeto sintomático con concentración sérica de teofilina >90 µg/ml o 2) una persona con toxicidad crónica y una concentración sérica de teofilina >40 µg/ml con notables manifestaciones o signos de otras entidades patológicas. La experiencia publicada sugiere que casi todos los enfermos que son sometidos a hemodiálisis después de un episodio letal inducido por metilxantina, seguirán presentando trastornos de ese tipo, en tanto que 5% de los pacientes en quienes se realiza hemodiálisis antes de manifestar los efectos tóxicos graves, al final presentará sólo uno.14
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Medidas de apoyo Cabe la posibilidad de que los pacientes muestren depleción volumétrica muy profunda por el vómito y las pérdidas insensibles; una de las prioridades debe ser el empleo oportuno de antieméticos y reanimación con soluciones isotónicas en cantidades suficientes. Es posible que la hipopotasemia no necesite tratamiento, salvo que surja en grado importante, porque el potasio es desplazado en sentido intracelular y sólo hay depleción leve del potasio corporal total. Los enfermos deben ser objeto de vigilancia cardiaca ininterrumpida hasta que hayan desaparecido las manifestaciones de la toxicidad; asimismo, aquéllos deben ser valorados en busca de hipertermia, rabdomiólisis y síndrome del compartimiento mioaponeurótico y recibir tratamiento apropiado, en caso de haber tales anomalías. Los sujetos sedados y que recibieron miorrelajantes se someten a vigilancia electroencefalográfica ininterrumpida para identificar convulsiones sostenidas ocultas o repetitivas.
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DESTINO Y VIGILANCIA DEL PACIENTE
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Después de ingestión intencional o accidental de metilxantinas, habrá que calificar de atóxico el estado de la persona cuando no hay síntomas, si en la exploración física los signos vitales y otros más son normales y, si es posible, cuando las concentraciones séricas sean normales o se encuentren en fase de disminución. Los individuos que permanecen asintomáticos durante seis horas, como mínimo, después de la ingestión aguda de tabletas de liberación inmediata, pueden ser calificados de “atóxicos” y dados de alta de la institución médica. Los pacientes que ingirieron fármacos de liberación sostenida deben vigilarse durante 12 h o más y, por ello, en muchos casos es más adecuado hospitalizar al paciente para su observación. Aquellos que ingirieron metilxantina con fines suicidas han de valorarse en cuanto a la salud conductual o psiquiátrica para facilitar su derivación y vigilancia apropiadas.