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El difenilhidantoinato (3-hidroximetil-5,5-difenilhidantoína) es un anticonvulsivo primario para el tratamiento de las crisis convulsivas tonicoclónicas parciales y generalizadas. Es útil en el tratamiento del estado epiléptico no inducido por fármacos, en combinación con anticonvulsivos de acción rápida.2 El difenilhidantoinato se ha utilizado en casos de traumatismo craneoencefálico (en el periodo postraumático inmediato) y en el tratamiento de algunos síndromes de dolor crónico. Desde el punto de vista histórico, también se ha utilizado como antiarrítmico, en especial en casos de intoxicación con digoxina, pero ya no se considera un tratamiento de primera línea. La morbilidad o mortalidad es muy poco común después de la sobredosis intencional de difenilhidantoinato si se brinda un tratamiento de sostén apropiado. La mayoría de las muertes relacionadas con dicho fármaco han sido causadas por la administración IV rápida o por reacciones de hipersensibilidad.
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El difenilhidantoinato se encuentra disponible en preparaciones orales e inyectables; tiene baja solubilidad en agua y el vehículo para la preparación parenteral de este fármaco es propilenglicol al 40% y etanol al 10% y se añade hidróxido de sodio para lograr un pH de 12. Se observa intoxicación cardiovascular aguda con la administración IV de difenilhidantoinato, lo que a menudo se le atribuye al diluyente. Las limitaciones de la presentación parenteral de difenilhidantoinato (solubilidad incompleta en agua, naturaleza irritante del vehículo y tendencia a precipitarse en las soluciones parenterales) ha favorecido la búsqueda de preparaciones más adecuadas. En 1997 se introdujo un profármaco del difenilhidantoinato, un éster fosfato disódico denominado fosfenitoína, que es menos irritante para los tejidos y más hidrosoluble.3 La fosfenitoína es una solución acuosa muy soluble y su preparación está amortiguada a un pH de 8.8. La fosfenitoína se convierte a difenilhidantoinato por acción de fosfatasas en la sangre y en varios órganos con un tiempo de conversión de 10 a 15 min.
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Mecanismo de acción El difenilhidantoinato ejerce su efecto anticonvulsivo al antagonizar los conductos del sodio dependientes de la frecuencia y sensiblesal voltaje en las neuronas.4 Estabiliza los conductos del sodio en un estado de inactividad y su efecto inhibidor, similar al mecanismo de acción de los anestésicos locales, depende del voltaje y de la frecuencia de las descargas de la neurona. El difenilhidantoinato no tiene efecto en la amplitud o en la duracióndel potencial de acción. Más bien, limita la capacidad de la neurona para transmitir potenciales de acción con frecuencia elevada al retrasar la recuperación. De esta forma, suprime la actividad neuronal repetitiva y evita la diseminación de un foco convulsivo. En concentraciones más elevadas retrasa la activación de las corrientes de potasio hacia el exterior de la célula en los nervios y prolonga el periodo refractario de las neuronas. También puede ejercer su efecto anticonvulsivo al influir en los conductos del calcio o en los receptores de ácido aminobutírico γ o al inhibir la recaptación de adenosina, aunque esto no se ha establecido por completo.
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Farmacología El difenilhidantoinato es un ácido débil con una pKa de 8.3. Así, en el entorno ácido del estómago e incluso con pH más fisiológico, una mayor cantidad del fármaco permanece en estado no ionizado y su solubilidad en agua es limitada. Como se mencionó antes, la presentación parenteral del difenilhidantoinato se ajusta a un pH de 12 para mantener el fármaco en solución, pero es muy irritante para los tejidos. La inyección IM ocasiona precipitación local del difenilhidantoinato con absorción irregular y por tanto no se recomienda. La absorción después de la ingestión oral es lenta, variable y a menudo incompleta, en especial después de sobredosis. En consecuencia, podría ser necesario obtener mediciones seriadas de las concentraciones séricas cuando se sospecha sobredosis a fin de conocer las concentraciones máximas. Existen diferencias significativas en la biodisponibilidad entre diferentes preparaciones de difenilhidantoinato. Por lo general se observan concentraciones máximas entre 3 y 12 h después de una dosis oral terapéutica.
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Luego de la absorción, el difenilhidantoinato se distribuye a todo el cuerpo con un volumen de distribución de 0.6 a 0.8 L/kg. Las concentraciones en tejido encefálico son similares a las del plasma en los 10 min siguientes a la administración IV y se correlacionan con el efecto terapéutico, mientras que las concentraciones en líquido cefalorraquídeo y miocardio alcanzan el equilibrio en 30 a 60 min. En estado de equilibrio, las concentraciones son más elevadas en el tejido nervioso que en suero. En el sistema nervioso central las concentraciones son más elevadas en el tronco del encéfalo y cerebelo que en la corteza cerebral.
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Unión a proteínas El difenilhidantoinato se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (90%), en especial a la albúmina. Las formas libres, no unidas a proteínas, es la porción con actividad biológica y que explica los efectos farmacológicos clínicos y la toxicidad. La fracción del fármaco que no se encuentra unida a proteínas es mayor en los siguientes grupos de pacientes: recién nacidos, ancianos, mujeres embarazadas, individuos con uremia, pacientes con hipoalbuminemia (cirrosis, necrosis, desnutrición, quemaduras, traumatismos o fibrosis quística), hiperbilirrubinemia, individuos que reciben fármacos que desplazan al difenilhidantoinato de sus sitios de unión (salicilatos, valproato, fenilbutazona, tolbutamida y sulfisoxazol).
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Los pacientes con disminución de la unión a proteínas pueden tener concentraciones más elevadas de difenilhidantoinato libre y experimentan un mayor efecto biológico pese a bajas concentraciones de difenilhidantoinato total. Tales individuos pueden mostrar datos de intoxicación con concentraciones totales de difenilhidantoinato en el intervalo terapéutico. Las concentraciones de este fármaco libre deben cuantificarse en los pacientes con datos de toxicidad en el intervalo terapéutico de la dosis.
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Metabolismo Luego de la absorción y distribución, sólo 4 a 5% del difenilhidantoinato se elimina sin cambios a través de la orina. El resto se metaboliza por acción de las enzimas microsómicas hepáticas. El fármaco sufre principalmente hidroxilación a compuestos inactivos, cuyo principal metabolito es un derivado para hidroxifenilo (60 a 70%). Es procesado por la glucuronidasa, excretado a través de la bilis, reabsorbido y más tarde excretado en orina. El metabolismo del difenilhidantoinato está limitado por la capacidad (dependiente de la dosis). Con concentraciones plasmáticas <10 µg/ml, la eliminación es de primer orden (un porcentaje fijo del fármaco se metaboliza por unidad de tiempo). Sin embargo, con concentraciones más elevadas, incluidas las que se encuentran en el intervalo terapéutico de 10 a 20 µg/ml, las vías metabólicas se saturan y la eliminación puede cambiar a una cinética de orden cero (se metaboliza una cantidad fija del fármaco por unidad de tiempo). Este cambio en la cinética puede prolongar de manera notable la semivida del difenilhidantoinato, que en condiciones normales suele ser de 8 a 24 h. Con concentraciones más elevadas en el intervalo terapéutico, cualquier incremento en la dosis diaria puede ocasionar un incremento desproporcionado en las concentraciones plasmáticas. Así, el incremento de las dosis debe limitarse a 30 a 50 mg por cada vez, con vigilancia cuidadosa de las concentraciones cuando sea necesario elevar las dosis de difenilhidantoinato por arriba de 300 mg (o más de 5 mg/kg) por día.
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El uso concomitante de fármacos que inhiben o incrementan la actividad microsómica hepática puede ocasionar un incremento o disminución de las concentraciones de difenilhidantoinato, respectivamente. El difenilhidantoinato también afecta el metabolismo de muchos otros fármacos (cuadro 191-2).
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Toxicidad Los efectos tóxicos del difenilhidantoinato varían con la vía de administración, duración de la exposición y dosificación. De estos determinantes de la toxicidad, el más importante es la vía de administración. La administración de difenilhidantoinato por vía IV conlleva un alto riesgo, en parte por los constituyentes del vehículo parenteral.
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Las reacciones más graves después de la administración IV son de tipo cardiovascular (bradicardia, hipotensión y asistolia) aunque también se han descrito necrosis hística y esfacelación. La mayor parte de los efectos tóxicos cardiacos ocurren sólo después de la administración parenteral; en términos generales, la sobredosis oral no produce morbilidad cardiovascular.5 La toxicidad cardiovascular es más común en individuos de edad avanzada y en personas con cardiopatías, pero se ha descrito en individuos jóvenes sanos.
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Muchos de los efectos secundarios de las preparaciones orales están relacionados con la dosis y son predecibles con concentraciones plasmáticas más elevadas. No obstante, los individuos tienen diferentes perfiles de tolerancia y pueden observarse efectos secundarios con dosis en apariencia terapéuticas, mientras que otros pueden mostrar efectos indeseables sólo con dosis que se encuentran por arriba del intervalo terapéutico.
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La toxicidad temprana se manifiesta con signos vestibulares, oculares o cerebelosos: nistagmo, disdiadococinesia y ataxia. Con concentraciones más elevadas se observa depresión del sistema nervioso central y otros efectos cognitivos (confusión, mareo, pérdida de la concentración y de la memoria). Sólo dos áreas del cerebro muestran descargas neuronales espontáneas de manera normal: el hipocampo y el cerebelo. La capacidad del difenilhidantoinato para suprimir estas áreas puede ocasionar alteración de la memoria y del equilibrio, respectivamente.
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Las concentraciones muy elevadas de difenilhidantoinato pueden relacionarse con convulsiones, aunque esto ocurre con poca frecuencia. La sobredosis oral aguda suele manifestarse con nistagmo, náusea, vómito, ataxia, disartria, coreoatetosis, opistótonos y depresión o excitación neurológicas.6 Las muertes por consumo oral de difenilhidantoinato son muy poco comunes y por lo general hay ingestión de otros fármacos de manera simultánea. La administración de difenilhidantoinato por periodos prolongados suele acompañarse de efectos secundarios numerosos que implican diversos aparatos y sistemas. Muchos de estos efectos dependen de la dosis y de la duración, pero algunos son idiosincrásicos. Las reacciones de hipersensibilidad al difenilhidantoinato suelen ocurrir en los primeros meses de tratamiento e incluyen fiebre, exantemas cutáneos, discrasias sanguíneas y rara vez hepatitis. Han ocurrido defunciones por un síndrome similar al de Stevens-Johnson, tal vez como una manifestación ampliada del síndrome de hipersensibilidad a los anticonvulsivos. Los pacientes con antecedente de este síndrome nunca deberán recibir difenilhidantoinato una vez más.
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Los efectos adversos y tóxicos del difenilhidantoinato suelen ser los mismos del difenilhidantoinato mismo. La fosfenitoína por vía IV puede causar prurito (reportado más a menudo en el perineo), aunque la flebitis y dolor en el sitio de la inyección son mucho menos comunes que con el difenilhidantoinato.3 Las parestesias son comunes en individuos tratados con fosfenitoína.
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Efectos del propilenglicol y etanol utilizados como diluyentes El propilenglicol es un depresor miocárdico potente y vasodilatador que también incrementa el tono vagal. Se ha demostrado que el compuesto causa coma, convulsiones, colapso circulatorio, arritmias ventriculares y depresión del nódulo auriculoventricular e hipotensión.7 Otros efectos tóxicos del propilenglicol incluyen hiperosmolalidad, hemólisis y acidosis láctica. La fracción del diluyente constituida por etanol en el difenilhidantoinato parenteral puede precipitar una reacción en pacientes que reciben disulfiram.
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Aunque la fosfenitoína no contiene diluyente con propilenglicol, puede ocurrir toxicidad cardiovascular con la administración IV.3 En estudios clínicos, la fosfenitoína IV causa hipotensión en 8% de los sujetos, se ha observado bloqueo cardiaco limítrofe y se han reportado bradicardia, convulsiones y asistolia en pacientes que reciben 225 mg IV en quienes no se ha diagnosticado prolapso de la válvula mitral.9,10
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Concentraciones séricas e intervalo de toxicidad Las concentraciones séricas terapéuticas de difenilhidantoinato son de 10 a 20 µg/ml (40 a 80 µmol/L), lo que por lo general corresponde con las concentraciones de difenilhidantoinato libre de 1 a 2 µg/ml.11 Aunque en 50% de los pacientes se logra la reducción de la frecuencia de convulsiones con cantidades por debajo de estas cifras, algunos pacientes requieren concentraciones de hasta 20 µg/ml para un control adecuado. La razón entre la dosis tóxica/dosis terapéutica para el difenilhidantoinato es bastante baja y existe una amplia variabilidad individual en las concentraciones necesarias para causar efectos secundarios. En términos generales, la toxicidad se correlaciona bastante bien con el incremento en las concentraciones plasmáticas (cuadro 191-3), pero no es un principio universal. Algunos pacientes toleran bastante bien concentraciones por arriba de 40 µg/ml.
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
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Toxicidad del sistema nervioso central Conforme se alcanzan concentraciones tóxicas de difenilhidantoinato, empiezan a ocurrir efectos corticales inhibidores y cerebelosos y vestibulares excitadores. El signo inicial habitual de toxicidad es el nistagmo, que se observa al inicio con la mirada forzada en dirección lateral y más tarde se torna espontáneo (cuadro 191-4). Puede ocurrir nistagmo vertical, bidireccional o alternante con la intoxicación grave. Es común la disminución del nivel de conciencia, con sedación inicial, letargo, marcha atáxica y disartria.6 Esto puede progresar a confusión, coma e incluso apnea con grandes sobredosis. El nistagmo puede desaparecer con concentraciones suficientes para causar estado de coma y puede ocurrir oftalmoplejía completa con pérdida del reflejo corneal. Por tanto, la ausencia de nistagmo no descarta toxicidad grave por difenilhidantoinato. El nistagmo se restablece conforme disminuyen las concentraciones séricas del fármaco y el estado de coma se vuelve más superficial.
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Las convulsiones inducidas por difenilhidantoinato suelen ser breves y generalizadas. Son bastante raras y casi siempre son precedidas por otros signos de toxicidad, en especial en casos de sobredosis aguda.12
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Toxicidad cardiovascular Las complicaciones cardiovasculares casi siempre se limitan a los casos de administración IV. No se ha reportado toxicidad cardiaca después de la sobredosis de difenilhidantoinato en los pacientes por lo demás sanos y, si se observa, requiere tomar en consideración otras causas (p. ej., hipoxia u otros fármacos).
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Las complicaciones cardiovasculares reportadas incluyen hipotensión con disminución de la resistencia vascular periférica, bradicardia, retraso en la conducción que progresa a bloqueo completo del nódulo auriculoventricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular primaria y asistolia. Los cambios electrocardiográficos (ECG) incluyen prolongación del intervalo PR, ensanchamiento del intervalo QRS y alteración del segmento ST y de las ondas T. Muchas de estas complicaciones pueden atribuirse a la administración IV rápida de preparaciones que contienen propilenglicol y pueden evitarse con la administración cuidadosa (cuadro 191-5). Sin embargo, se han reportado en voluntarios sanos bradicardia, hipotensión y síncope incluso después de administrar dosis IV pequeñas pero no diluidas. Aun con la administración lenta de difenilhidantoinato por vía IV, con dosis <25 mg/min, se ha reportado paro cardiaco en pacientes graves que reciben goteo continuo de dopamina para apoyo de la presión arterial. Las preparaciones de fosfenitoína carecen de propilenglicol, pero se han asociado con toxicidad cardiovascular. Así, se ha completado el círculo de la comprensión sobre la toxicidad del difenilhidantoinato. Habiendo atribuido todos los efectos cardiovasculares tóxicos al difenilhidantoinato y más tarde al vehículo, se ha llegado a la conclusión de que el difenilhidantoinato, la fosfenitoína y el propilenglicol son capaces de causar toxicidad cardiovascular significativa.
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Toxicidad vascular y de tejidos blandos La inyección IM de difenilhidantoinato puede ocasionar cristalización localizada del fármaco con formación de hematoma, absceso estéril y mionecrosis en el sitio de inyección. Las complicaciones después de la administración IV en forma continua incluyen necrosis cutánea y de tejidos blandos (que requiere injerto cutáneo), síndrome compartimental, gangrena, amputación y muerte. También se ha descrito un cambio de coloración tardío de la extremidad afectada para adquirir un aspecto violáceo (“síndrome de guante violáceo”) seguido de eritema, edema, vesículas, ampollas e isquemia hística.13 El diluyente con propilenglicol, la fuerte alcalinidad de la solución IV, la administración de la preparación no diluida y la cristalización del fármaco son todos factores que contribuyen a la toxicidad hística.
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El tratamiento inicial de la sobredosis grave con difenilhidantoinato oral incluye lograr el acceso IV y el control de las vías respiratorias y es similar al que se lleva a cabo en la ingestión de otros fármacos. Debe corregirse la acidosis (respiratoria o metabólica) para disminuir la actividad de la fracción libre de difenilhidantoinato. Puede ser beneficioso administrar múltiples dosis de carbón oral activado (1 g/kg) en las primeras 24 h, como se ha demostrado en voluntarios.14 Las convulsiones pueden tratarse con benzodiazepinas IV o con fenobarbital, teniendo precaución pues las convulsiones no son comunes en la sobredosis de difenilhidantoinato y deben considerarse otras causas. La toxicidad cardiovascular es extremadamente rara en la sobredosis oral y debe sugerir otro origen. Los fármacos con un volumen bajo de distribución, unión baja a proteínas, peso molecular bajo y gran hidrosolubilidad pueden eliminarse con hemodiálisis. Por desgracia, el difenilhidantoinato tiene una elevada unión a proteínas de forma que la hemodiálisis retira cantidades mínimas y casi nunca es de utilidad clínica.15
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Es innecesaria la vigilancia cardiaca después de una ingestión oral aislada. En las bradiarritmias sintomáticas relacionadas con la administración de difenilhidantoinato IV puede utilizarse atropina y marcapasos cardiaco transitorio. La hipotensión que ocurre durante la administración IV de difenilhidantoinato o de fosfenitoína por lo general responde a la interrupción de la administración IV y con la aplicación de soluciones cristaloides isotónicas.
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DESTINO Y VIGILANCIA DEL PACIENTE
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Dada la absorción prolongada y errática del difenilhidantoinato después de la sobredosis oral, la decisión del alta de un paciente para valoración psiquiátrica no puede basarse en una medición de las concentraciones séricas. Después de una ingestión aguda, las concentraciones séricas deben medirse con intervalos de unas pocas horas. Los pacientes con complicaciones graves después de una ingestión oral (convulsiones, coma, alteración del estado mental o ataxia significativa) deben hospitalizarse para valoración y tratamiento adicionales. Aquellos con síntomas leves deben mantenerse en observación en los servicios de urgencias y ser dados de alta una vez que disminuyan las concentraciones de difenilhidantoinato. Se solicita valoración psiquiátrica o de salud mental según esté indicado, cuando la sobredosis sea intencional.
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En muchos servicios de urgencias no es práctica la observación prolongada o la medición frecuente de las concentraciones de fármacos. Así, los pacientes con síntomas continuos podrían necesitar hospitalización o vigilancia en unidades de observación. Los pacientes con intoxicación crónica sintomática deben hospitalizarse para observación a menos que los signos sean mínimos, que pueda obtenerse un cuidado adecuado en el hogar, que las concentraciones del fármaco estén disminuyendo y que hayan pasado 6 a 8 h desde la última dosis terapéutica. El tratamiento con difenilhidantoinato se interrumpe en todos los casos y si continúan los signos de desaparición de la toxicidad, se miden las concentraciones séricas en dos a tres días para valorar la reanudación del tratamiento.
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Se hospitaliza a los pacientes con complicaciones significativas o persistentes después de la administración IV de difenilhidantoinato o fosfenitoína. Debe obtenerse una valoración por especialistas quirúrgicos para los pacientes con extravasación significativa del difenilhidantoinato administrado por vía IV o si se observan otros signos de toxicidad hística o vascular local después de la administración. Aquellos con efectos transitorios como hipotensión pueden ser dados de alta con seguridad.