CAPÍTULO 191: Anticonvulsivos

Los anticonvulsivos, también conocidos como antiepilépticos, son fármacos utilizados para el tratamiento de las convulsiones agudas y para la prevención de convulsiones en pacientes con trastorno convulsivo subyacente. Los primeros anticonvulsivos, difenilhidantoinato y fenobarbital, se introdujeron al uso clínico en 1939 y durante los siguientes 40 años se añadieron cuatro fármacos adicionales, los cuales se denominaron como antiepilépticos “de primera generación” (cuadro 191-1). Desde 1993, se han introducido 11 fármacos adicionales a la medicina clínica, a los cuales se les ha denominado como “fármacos de segunda generación”. En términos generales, estos fármacos de segunda generación tienen menos efectos secundarios graves y menos interacciones farmacológicas de las que ocurren con los fármacos de primera generación. Para los anticonvulsivos de primera generación se han establecido concentraciones séricas en intervalo terapéutico que pueden guiar el tratamiento a largo plazo y que tiene correlación con la intoxicación aguda por sobredosis. Sin embargo, no se han establecido concentraciones terapéuticas consistentes para los anticonvulsivos de segunda generación y las concentraciones séricas no son una guía útil para el tratamiento.

Como se mencionó, los antiepilépticos de primera generación tienen la posibilidad de acompañarse de reacciones tóxicas graves, en especial de sobredosis. Por fortuna, es poco común la intoxicación grave después de sobredo-sis de fármacos de segunda generación. Durante el año 2008, los American Association of Poison Control Centers recibieron reportes de 44 264 exposiciones a anticonvulsivos y hubo 85 muertes en las que se mencionó el uso de anticonvulsivos.¹ En los casos en que se identifica el fármaco causal, el mayor número de muertes ocurrió con la exposición a valproato.

El difenilhidantoinato (3-hidroximetil-5,5-difenilhidantoína) es un anticonvulsivo primario para el tratamiento de las crisis convulsivas tonicoclónicas parciales y generalizadas. Es útil en el tratamiento del estado epiléptico no inducido por fármacos, en combinación con anticonvulsivos de acción rápida.² El difenilhidantoinato se ha utilizado en casos de traumatismo craneoencefálico (en el periodo postraumático inmediato) y en el tratamiento de algunos síndromes de dolor crónico. Desde el punto de vista histórico, también se ha utilizado como antiarrítmico, en especial en casos de intoxicación con digoxina, pero ya no se considera un tratamiento de primera línea. La morbilidad o mortalidad es muy poco común después de la sobredosis intencional de difenilhidantoinato si se brinda un tratamiento de sostén apropiado. La mayoría de las muertes relacionadas con dicho fármaco han sido causadas por la administración IV rápida o por reacciones de hipersensibilidad.

El difenilhidantoinato se encuentra disponible en preparaciones orales e inyectables; tiene baja solubilidad en agua y el vehículo para la preparación parenteral de este fármaco es propilenglicol al 40% y etanol al 10% y se añade hidróxido de sodio para lograr un pH de 12. Se observa intoxicación cardiovascular aguda con la administración IV de difenilhidantoinato, lo que a menudo se le atribuye al diluyente. Las limitaciones de la presentación parenteral de difenilhidantoinato (solubilidad incompleta en agua, naturaleza irritante del vehículo y tendencia a precipitarse en las soluciones parenterales) ha favorecido la búsqueda de preparaciones más adecuadas. En 1997 se introdujo un profármaco del difenilhidantoinato, un éster fosfato disódico denominado fosfenitoína, que es menos irritante para los tejidos y más hidrosoluble.³ La fosfenitoína es una solución acuosa muy soluble y su preparación está amortiguada a un pH de 8.8. La fosfenitoína se convierte a difenilhidantoinato por acción de fosfatasas en la sangre y en varios órganos con un tiempo de conversión de 10 a 15 min.

FISIOPATOLOGÍA

Mecanismo de acción El difenilhidantoinato ejerce su efecto anticonvulsivo al antagonizar los conductos del sodio dependientes de la frecuencia y sensiblesal voltaje en las neuronas.⁴ Estabiliza los conductos del sodio en un estado de inactividad y su efecto inhibidor, similar al mecanismo de acción de los anestésicos locales, depende del voltaje y de la frecuencia de las descargas de la neurona. El difenilhidantoinato no tiene efecto en la amplitud o en la duracióndel potencial de acción. Más bien, limita la capacidad de la neurona para transmitir potenciales de acción con frecuencia elevada al retrasar la recuperación. De esta forma, suprime la actividad neuronal repetitiva y evita la diseminación de un foco convulsivo. En concentraciones más elevadas retrasa la activación de las corrientes de potasio hacia el exterior de la célula en los nervios y prolonga el periodo refractario de las neuronas. También puede ejercer su efecto anticonvulsivo al influir en los conductos del calcio o en los receptores de ácido aminobutírico γ o al inhibir la recaptación de adenosina, aunque esto no se ha establecido por completo.

Farmacología El difenilhidantoinato es un ácido débil con una pK_a de 8.3. Así, en el entorno ácido del estómago e incluso con pH más fisiológico, una mayor cantidad del fármaco permanece en estado no ionizado y su solubilidad en agua es limitada. Como se mencionó antes, la presentación parenteral del difenilhidantoinato se ajusta a un pH de 12 para mantener el fármaco en solución, pero es muy irritante para los tejidos. La inyección IM ocasiona precipitación local del difenilhidantoinato con absorción irregular y por tanto no se recomienda. La absorción después de la ingestión oral es lenta, variable y a menudo incompleta, en especial después de sobredosis. En consecuencia, podría ser necesario obtener mediciones seriadas de las concentraciones séricas cuando se sospecha sobredosis a fin de conocer las concentraciones máximas. Existen diferencias significativas en la biodisponibilidad entre diferentes preparaciones de difenilhidantoinato. Por lo general se observan concentraciones máximas entre 3 y 12 h después de una dosis oral terapéutica.

Luego de la absorción, el difenilhidantoinato se distribuye a todo el cuerpo con un volumen de distribución de 0.6 a 0.8 L/kg. Las concentraciones en tejido encefálico son similares a las del plasma en los 10 min siguientes a la administración IV y se correlacionan con el efecto terapéutico, mientras que las concentraciones en líquido cefalorraquídeo y miocardio alcanzan el equilibrio en 30 a 60 min. En estado de equilibrio, las concentraciones son más elevadas en el tejido nervioso que en suero. En el sistema nervioso central las concentraciones son más elevadas en el tronco del encéfalo y cerebelo que en la corteza cerebral.

Unión a proteínas El difenilhidantoinato se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (90%), en especial a la albúmina. Las formas libres, no unidas a proteínas, es la porción con actividad biológica y que explica los efectos farmacológicos clínicos y la toxicidad. La fracción del fármaco que no se encuentra unida a proteínas es mayor en los siguientes grupos de pacientes: recién nacidos, ancianos, mujeres embarazadas, individuos con uremia, pacientes con hipoalbuminemia (cirrosis, necrosis, desnutrición, quemaduras, traumatismos o fibrosis quística), hiperbilirrubinemia, individuos que reciben fármacos que desplazan al difenilhidantoinato de sus sitios de unión (salicilatos, valproato, fenilbutazona, tolbutamida y sulfisoxazol).

Los pacientes con disminución de la unión a proteínas pueden tener concentraciones más elevadas de difenilhidantoinato libre y experimentan un mayor efecto biológico pese a bajas concentraciones de difenilhidantoinato total. Tales individuos pueden mostrar datos de intoxicación con concentraciones totales de difenilhidantoinato en el intervalo terapéutico. Las concentraciones de este fármaco libre deben cuantificarse en los pacientes con datos de toxicidad en el intervalo terapéutico de la dosis.

Metabolismo Luego de la absorción y distribución, sólo 4 a 5% del difenilhidantoinato se elimina sin cambios a través de la orina. El resto se metaboliza por acción de las enzimas microsómicas hepáticas. El fármaco sufre principalmente hidroxilación a compuestos inactivos, cuyo principal metabolito es un derivado para hidroxifenilo (60 a 70%). Es procesado por la glucuronidasa, excretado a través de la bilis, reabsorbido y más tarde excretado en orina. El metabolismo del difenilhidantoinato está limitado por la capacidad (dependiente de la dosis). Con concentraciones plasmáticas <10 µg/ml, la eliminación es de primer orden (un porcentaje fijo del fármaco se metaboliza por unidad de tiempo). Sin embargo, con concentraciones más elevadas, incluidas las que se encuentran en el intervalo terapéutico de 10 a 20 µg/ml, las vías metabólicas se saturan y la eliminación puede cambiar a una cinética de orden cero (se metaboliza una cantidad fija del fármaco por unidad de tiempo). Este cambio en la cinética puede prolongar de manera notable la semivida del difenilhidantoinato, que en condiciones normales suele ser de 8 a 24 h. Con concentraciones más elevadas en el intervalo terapéutico, cualquier incremento en la dosis diaria puede ocasionar un incremento desproporcionado en las concentraciones plasmáticas. Así, el incremento de las dosis debe limitarse a 30 a 50 mg por cada vez, con vigilancia cuidadosa de las concentraciones cuando sea necesario elevar las dosis de difenilhidantoinato por arriba de 300 mg (o más de 5 mg/kg) por día.

El uso concomitante de fármacos que inhiben o incrementan la actividad microsómica hepática puede ocasionar un incremento o disminución de las concentraciones de difenilhidantoinato, respectivamente. El difenilhidantoinato también afecta el metabolismo de muchos otros fármacos (cuadro 191-2).

Toxicidad Los efectos tóxicos del difenilhidantoinato varían con la vía de administración, duración de la exposición y dosificación. De estos determinantes de la toxicidad, el más importante es la vía de administración. La administración de difenilhidantoinato por vía IV conlleva un alto riesgo, en parte por los constituyentes del vehículo parenteral.

Las reacciones más graves después de la administración IV son de tipo cardiovascular (bradicardia, hipotensión y asistolia) aunque también se han descrito necrosis hística y esfacelación. La mayor parte de los efectos tóxicos cardiacos ocurren sólo después de la administración parenteral; en términos generales, la sobredosis oral no produce morbilidad cardiovascular.⁵ La toxicidad cardiovascular es más común en individuos de edad avanzada y en personas con cardiopatías, pero se ha descrito en individuos jóvenes sanos.

Muchos de los efectos secundarios de las preparaciones orales están relacionados con la dosis y son predecibles con concentraciones plasmáticas más elevadas. No obstante, los individuos tienen diferentes perfiles de tolerancia y pueden observarse efectos secundarios con dosis en apariencia terapéuticas, mientras que otros pueden mostrar efectos indeseables sólo con dosis que se encuentran por arriba del intervalo terapéutico.

La toxicidad temprana se manifiesta con signos vestibulares, oculares o cerebelosos: nistagmo, disdiadococinesia y ataxia. Con concentraciones más elevadas se observa depresión del sistema nervioso central y otros efectos cognitivos (confusión, mareo, pérdida de la concentración y de la memoria). Sólo dos áreas del cerebro muestran descargas neuronales espontáneas de manera normal: el hipocampo y el cerebelo. La capacidad del difenilhidantoinato para suprimir estas áreas puede ocasionar alteración de la memoria y del equilibrio, respectivamente.

Las concentraciones muy elevadas de difenilhidantoinato pueden relacionarse con convulsiones, aunque esto ocurre con poca frecuencia. La sobredosis oral aguda suele manifestarse con nistagmo, náusea, vómito, ataxia, disartria, coreoatetosis, opistótonos y depresión o excitación neurológicas.⁶ Las muertes por consumo oral de difenilhidantoinato son muy poco comunes y por lo general hay ingestión de otros fármacos de manera simultánea. La administración de difenilhidantoinato por periodos prolongados suele acompañarse de efectos secundarios numerosos que implican diversos aparatos y sistemas. Muchos de estos efectos dependen de la dosis y de la duración, pero algunos son idiosincrásicos. Las reacciones de hipersensibilidad al difenilhidantoinato suelen ocurrir en los primeros meses de tratamiento e incluyen fiebre, exantemas cutáneos, discrasias sanguíneas y rara vez hepatitis. Han ocurrido defunciones por un síndrome similar al de Stevens-Johnson, tal vez como una manifestación ampliada del síndrome de hipersensibilidad a los anticonvulsivos. Los pacientes con antecedente de este síndrome nunca deberán recibir difenilhidantoinato una vez más.

Los efectos adversos y tóxicos del difenilhidantoinato suelen ser los mismos del difenilhidantoinato mismo. La fosfenitoína por vía IV puede causar prurito (reportado más a menudo en el perineo), aunque la flebitis y dolor en el sitio de la inyección son mucho menos comunes que con el difenilhidantoinato.³ Las parestesias son comunes en individuos tratados con fosfenitoína.

Efectos del propilenglicol y etanol utilizados como diluyentes El propilenglicol es un depresor miocárdico potente y vasodilatador que también incrementa el tono vagal. Se ha demostrado que el compuesto causa coma, convulsiones, colapso circulatorio, arritmias ventriculares y depresión del nódulo auriculoventricular e hipotensión.⁷ Otros efectos tóxicos del propilenglicol incluyen hiperosmolalidad, hemólisis y acidosis láctica. La fracción del diluyente constituida por etanol en el difenilhidantoinato parenteral puede precipitar una reacción en pacientes que reciben disulfiram.

Aunque la fosfenitoína no contiene diluyente con propilenglicol, puede ocurrir toxicidad cardiovascular con la administración IV.³ En estudios clínicos, la fosfenitoína IV causa hipotensión en 8% de los sujetos, se ha observado bloqueo cardiaco limítrofe y se han reportado bradicardia, convulsiones y asistolia en pacientes que reciben 225 mg IV en quienes no se ha diagnosticado prolapso de la válvula mitral.^9,10

Concentraciones séricas e intervalo de toxicidad Las concentraciones séricas terapéuticas de difenilhidantoinato son de 10 a 20 µg/ml (40 a 80 µmol/L), lo que por lo general corresponde con las concentraciones de difenilhidantoinato libre de 1 a 2 µg/ml.¹¹ Aunque en 50% de los pacientes se logra la reducción de la frecuencia de convulsiones con cantidades por debajo de estas cifras, algunos pacientes requieren concentraciones de hasta 20 µg/ml para un control adecuado. La razón entre la dosis tóxica/dosis terapéutica para el difenilhidantoinato es bastante baja y existe una amplia variabilidad individual en las concentraciones necesarias para causar efectos secundarios. En términos generales, la toxicidad se correlaciona bastante bien con el incremento en las concentraciones plasmáticas (cuadro 191-3), pero no es un principio universal. Algunos pacientes toleran bastante bien concentraciones por arriba de 40 µg/ml.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Toxicidad del sistema nervioso central Conforme se alcanzan concentraciones tóxicas de difenilhidantoinato, empiezan a ocurrir efectos corticales inhibidores y cerebelosos y vestibulares excitadores. El signo inicial habitual de toxicidad es el nistagmo, que se observa al inicio con la mirada forzada en dirección lateral y más tarde se torna espontáneo (cuadro 191-4). Puede ocurrir nistagmo vertical, bidireccional o alternante con la intoxicación grave. Es común la disminución del nivel de conciencia, con sedación inicial, letargo, marcha atáxica y disartria.⁶ Esto puede progresar a confusión, coma e incluso apnea con grandes sobredosis. El nistagmo puede desaparecer con concentraciones suficientes para causar estado de coma y puede ocurrir oftalmoplejía completa con pérdida del reflejo corneal. Por tanto, la ausencia de nistagmo no descarta toxicidad grave por difenilhidantoinato. El nistagmo se restablece conforme disminuyen las concentraciones séricas del fármaco y el estado de coma se vuelve más superficial.

Las convulsiones inducidas por difenilhidantoinato suelen ser breves y generalizadas. Son bastante raras y casi siempre son precedidas por otros signos de toxicidad, en especial en casos de sobredosis aguda.¹²

Toxicidad cardiovascular Las complicaciones cardiovasculares casi siempre se limitan a los casos de administración IV. No se ha reportado toxicidad cardiaca después de la sobredosis de difenilhidantoinato en los pacientes por lo demás sanos y, si se observa, requiere tomar en consideración otras causas (p. ej., hipoxia u otros fármacos).

Las complicaciones cardiovasculares reportadas incluyen hipotensión con disminución de la resistencia vascular periférica, bradicardia, retraso en la conducción que progresa a bloqueo completo del nódulo auriculoventricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular primaria y asistolia. Los cambios electrocardiográficos (ECG) incluyen prolongación del intervalo PR, ensanchamiento del intervalo QRS y alteración del segmento ST y de las ondas T. Muchas de estas complicaciones pueden atribuirse a la administración IV rápida de preparaciones que contienen propilenglicol y pueden evitarse con la administración cuidadosa (cuadro 191-5). Sin embargo, se han reportado en voluntarios sanos bradicardia, hipotensión y síncope incluso después de administrar dosis IV pequeñas pero no diluidas. Aun con la administración lenta de difenilhidantoinato por vía IV, con dosis <25 mg/min, se ha reportado paro cardiaco en pacientes graves que reciben goteo continuo de dopamina para apoyo de la presión arterial. Las preparaciones de fosfenitoína carecen de propilenglicol, pero se han asociado con toxicidad cardiovascular. Así, se ha completado el círculo de la comprensión sobre la toxicidad del difenilhidantoinato. Habiendo atribuido todos los efectos cardiovasculares tóxicos al difenilhidantoinato y más tarde al vehículo, se ha llegado a la conclusión de que el difenilhidantoinato, la fosfenitoína y el propilenglicol son capaces de causar toxicidad cardiovascular significativa.

Toxicidad vascular y de tejidos blandos La inyección IM de difenilhidantoinato puede ocasionar cristalización localizada del fármaco con formación de hematoma, absceso estéril y mionecrosis en el sitio de inyección. Las complicaciones después de la administración IV en forma continua incluyen necrosis cutánea y de tejidos blandos (que requiere injerto cutáneo), síndrome compartimental, gangrena, amputación y muerte. También se ha descrito un cambio de coloración tardío de la extremidad afectada para adquirir un aspecto violáceo (“síndrome de guante violáceo”) seguido de eritema, edema, vesículas, ampollas e isquemia hística.¹³ El diluyente con propilenglicol, la fuerte alcalinidad de la solución IV, la administración de la preparación no diluida y la cristalización del fármaco son todos factores que contribuyen a la toxicidad hística.

TRATAMIENTO

El tratamiento inicial de la sobredosis grave con difenilhidantoinato oral incluye lograr el acceso IV y el control de las vías respiratorias y es similar al que se lleva a cabo en la ingestión de otros fármacos. Debe corregirse la acidosis (respiratoria o metabólica) para disminuir la actividad de la fracción libre de difenilhidantoinato. Puede ser beneficioso administrar múltiples dosis de carbón oral activado (1 g/kg) en las primeras 24 h, como se ha demostrado en voluntarios.¹⁴ Las convulsiones pueden tratarse con benzodiazepinas IV o con fenobarbital, teniendo precaución pues las convulsiones no son comunes en la sobredosis de difenilhidantoinato y deben considerarse otras causas. La toxicidad cardiovascular es extremadamente rara en la sobredosis oral y debe sugerir otro origen. Los fármacos con un volumen bajo de distribución, unión baja a proteínas, peso molecular bajo y gran hidrosolubilidad pueden eliminarse con hemodiálisis. Por desgracia, el difenilhidantoinato tiene una elevada unión a proteínas de forma que la hemodiálisis retira cantidades mínimas y casi nunca es de utilidad clínica.¹⁵

Es innecesaria la vigilancia cardiaca después de una ingestión oral aislada. En las bradiarritmias sintomáticas relacionadas con la administración de difenilhidantoinato IV puede utilizarse atropina y marcapasos cardiaco transitorio. La hipotensión que ocurre durante la administración IV de difenilhidantoinato o de fosfenitoína por lo general responde a la interrupción de la administración IV y con la aplicación de soluciones cristaloides isotónicas.

DESTINO Y VIGILANCIA DEL PACIENTE

Dada la absorción prolongada y errática del difenilhidantoinato después de la sobredosis oral, la decisión del alta de un paciente para valoración psiquiátrica no puede basarse en una medición de las concentraciones séricas. Después de una ingestión aguda, las concentraciones séricas deben medirse con intervalos de unas pocas horas. Los pacientes con complicaciones graves después de una ingestión oral (convulsiones, coma, alteración del estado mental o ataxia significativa) deben hospitalizarse para valoración y tratamiento adicionales. Aquellos con síntomas leves deben mantenerse en observación en los servicios de urgencias y ser dados de alta una vez que disminuyan las concentraciones de difenilhidantoinato. Se solicita valoración psiquiátrica o de salud mental según esté indicado, cuando la sobredosis sea intencional.

En muchos servicios de urgencias no es práctica la observación prolongada o la medición frecuente de las concentraciones de fármacos. Así, los pacientes con síntomas continuos podrían necesitar hospitalización o vigilancia en unidades de observación. Los pacientes con intoxicación crónica sintomática deben hospitalizarse para observación a menos que los signos sean mínimos, que pueda obtenerse un cuidado adecuado en el hogar, que las concentraciones del fármaco estén disminuyendo y que hayan pasado 6 a 8 h desde la última dosis terapéutica. El tratamiento con difenilhidantoinato se interrumpe en todos los casos y si continúan los signos de desaparición de la toxicidad, se miden las concentraciones séricas en dos a tres días para valorar la reanudación del tratamiento.

Se hospitaliza a los pacientes con complicaciones significativas o persistentes después de la administración IV de difenilhidantoinato o fosfenitoína. Debe obtenerse una valoración por especialistas quirúrgicos para los pacientes con extravasación significativa del difenilhidantoinato administrado por vía IV o si se observan otros signos de toxicidad hística o vascular local después de la administración. Aquellos con efectos transitorios como hipotensión pueden ser dados de alta con seguridad.

La carbamazepina inhibe los conductos del sodio e interfiere con los recepto-res muscarínicos de acetilcolina, receptores nicotínicos de acetilcolina, receptores de N-metil-d-aspartato, receptores de adenosina en el sistema nervioso central.⁴ Alivia el dolor neuropático a través del bloqueo de la transmisión sináptica en el núcleo del trigémino. También posee propiedades anticolinérgicas, antiarrítmicas, antidepresivas, sedantes y de bloqueo neuromuscular. Tiene un efecto antidiabético central que puede ocasionar síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética. La carbamazepina es un inductor potente de las enzimas del citocromo P450 e incrementa su propio metabolismo con el paso del tiempo.¹⁶

FARMACOLOGÍA

La carbamazepina es un derivado del iminoestilbeno, un derivado que es similar a la imipramina desde los puntos de vista químico y estructural. La absorción es lenta y las concentraciones máximas suelen ocurrir en las 8 h siguientes a la ingestión, pero en ocasiones tarda hasta 12 h. La concentración terapéutica de carbamazepina es de 4 a 12 µg/ml.¹⁷

Este fármaco tiene una unión a proteínas cercana a 80% y un volumen de distribución de 0.8 a 1.2 L/kg. Se metaboliza por las isoenzimas 2D6 y 3A4 del citocromo P-450 a su metabolito activo (10,11-epóxido) con una semivida de 10 a 20 h. La concentración de epóxido es de casi 15% del compuesto original en adultos y ligeramente más elevada en niños. El epóxido causa gran parte de la neurotoxicidad que se observa en casos de sobredosis. Después de casi un mes de uso continuo ocurre autoinducción de las enzimas que metabolizan la carbamazepina. A causa de esto, la semivida del fármaco se acorta con el paso del tiempo. Por ejemplo, la semivida después de una sola dosis de carbamazepina es de casi 35 h, mucho más de la semivida de 10 a 20 h en estado de equilibrio farmacológico que se observa después de tres a cinco semanas de tratamiento continuo.¹⁷

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Después de una sobredosis (toxicidad aguda), la absorción tardía y errática por las propiedades anticolinérgicas de la carbamazepina (que disminuye la motilidad gastrointestinal) y la baja solubilidad en agua pueden causar deterioro clínico tardío y una evolución clínica con exacerbaciones y remisiones.¹⁷ Las manifestaciones de toxicidad aguda incluyen estado de coma, insuficiencia respiratoria, ataxia, nistagmo, miosis o midriasis, íleo, obstrucción intestinal, hipertonicidad, incremento de los reflejos osteotendinosos profundos, reacciones distónicas y síndrome tóxico anticolinérgico.^18-20 Es más probable que ocurran convulsiones en pacientes con concentraciones elevadas de carbamazepina con algún trastorno compulsivo subyacente. Las “convulsiones paradójicas” por sobredosis de anticonvulsivos son poco comunes; sin embargo, entre los anticonvulsivos la toxicidad por carbamazepina y difenilhidantoinato parecen inducir este fenómeno clínico. Existen reportes esporádicos de disfunción ventricular izquierda con insuficiencia cardiaca y bloqueo cardiaco transitorio (sin compromiso hemodinámico). Rara vez se observan arritmias cardiacas, pero la carbamazepina es uno de los pocos fármacos que podrían causar ensanchamiento del intervalo QRS y convulsiones. Las anomalías de laboratorio observadas con sobredosis agudas incluyen hiponatremia, hiperglucemia y elevaciones de las enzimas hepáticas.

DIAGNÓSTICO

Las concentraciones séricas de carbamazepina no se correlacionan con precisión con la gravedad clínica del envenenamiento. Sin embargo, las concentraciones séricas >40 µg/ml pueden asociarse con incremento en el riesgo de complicaciones graves como estado de coma, convulsiones, insuficiencia respiratoria y efectos de la conducción cardiaca. Las concentraciones séricas >60 a 80 µg/ml pueden correlacionarse con resultados fatales. Los efectos anticolinérgicos, los metabolitos tóxicos y la absorción irregular explican este patrón clínico explosivo. La gravedad de la toxicidad debe juzgarse con base en el estado clínico del paciente, no en las concentraciones séricas.^19-20

La estructura química de la carbamazepina está relacionada con la de la imipramina y por tanto la carbamazepina puede causar resultados positivos falsos en la búsqueda de antidepresivos tricíclicos en los exámenes de orina.²¹ La carbamazepina y el 10,11-epóxido de carbamazepina se miden con inmunoanálisis estándar con múltiples enzimas.

TRATAMIENTO

Puede considerarse la administración de carbón activado si el paciente no presenta obnubilación y se presenta en la hora siguiente a la ingestión, porque es posible la absorción prolongada. La administración de múltiples dosis de carbón activado puede disminuir la semivida en estudios realizados en voluntarios, pero no disminuye el tiempo de recuperación o modifica los resultados en pacientes que han recibido sobredosis.²² Debe valorarse en cada caso la razón riesgo/beneficio de la administración de múltiples dosis de carbón activado en pacientes somnolientos o en aquellos que podrían requerir intubación. De la misma forma, aunque la hemoperfusión (con carbón) disminuye la semivida de la carbamazepina y de su metabolito epóxido, la eficacia de la hemoperfusión (con carbón) no se ha comparado con la administración de múltiples dosis de carbón activado o del tratamiento de sostén. Si se considera la eliminación extracorporal en un paciente con sobredosis que pone en riesgo la vida, la hemodiálisis o la hemofiltración parecen ser eficaces.^23-25 Aunque es extremadamente raro, si se observa retraso en la conducción en el ECG, parece razonable el tratamiento con bicarbonato de sodio.

DESTINO Y VIGILANCIA DEL PACIENTE

Los pacientes pueden ser dados de alta de los servicios de urgencias si se han obtenido al menos dos mediciones de carbamazepina con intervalo de unas cuantas horas y las concentraciones están disminuyendo (de preferencia si se encuentran por debajo de 15 µg/ml) y el paciente esté consciente, pueda caminar y no padezca anomalías de la conducción cardiaca.

El valproato tiene múltiples acciones que afectan a los neurotransmisores y la función de las células con excitabilidad eléctrica.⁴ El valproato incrementa las concentraciones de ácido aminobutírico γ, reduce la liberación de hidroxibutirato γ y antagoniza los receptores de N-metil-d-aspartato.²⁶ En cortes de cerebro de ratas el valproato incrementa la concentración encefálica de opioides endógenos.²⁷ Este fármaco prolonga la recuperación de los conductos del sodio inactivados, favorece la conductancia del potasio y reduce la descarga de corrientes de calcio de tipo T.

FARMACOCINÉTICA

Con las preparaciones estándar a dosis terapéuticas, se observan concentraciones séricas máximas en las 4 h siguientes a la ingestión. Si se ingirieron preparaciones con cubierta entérica o de liberación controlada, la concentración sérica máxima puede retrasarse por 12 a 17 h.²⁸ El valproato se metaboliza en el hígado a través de conjugación con ácido glucurónico y oxidación beta mitocondrial; penetra a la mitocondria utilizando la L-carnitina como cofactor. La unión a proteínas es amplia y se ve influida por la concentración sérica, conla unión a proteínas en 90% a concentraciones de 40 µg/ml. El valproato es un ácido graso de ocho carbonos y como lípido tiene un pequeño volumen de distribución de 0.13 a 0.23 L/kg. La semivida del valproato es de 8 a 21 h pero puede ser dos o tres veces más larga después de la sobredosis.^28-31

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Después de una sobredosis con toxicidad aguda el signo más frecuente es la depresión del sistema nervioso central, que varía desde somnolencia hasta estado de coma.³⁰ Otras manifestaciones incluyen depresión respiratoria, hipotensión, hipoglucemia, hipocalcemia, hipernatremia, hipofosfatemia y acidosis metabólica con desequilibrio aniónico que pueden persistir por días. La toxicidad hepática produce incremento en las concentraciones séricas de aminotransferasas, de amoniaco y de lactato. Puede ocurrir pancreatitis y presentarse trombocitopenia grave y de importancia clínica.³⁰

El valproato incrementa la producción renal de amoniaco y bloquea el metabolismo de amoniaco por el hígado. Se ha reportado hiperamonemia en ausencia de insuficiencia hepática después de sobredosis de valproato y durante el tratamiento a largo plazo.^31,32 Después de una sobredosis aguda, se observa edema cerebral.^29-31

Durante el uso terapéutico a largo plazo en más de 50% de los pacientes se incrementan las concentraciones séricas de enzimas hepáticas cuando se alcanzan concentraciones séricas terapéuticas de valproato. Las concentraciones de enzimas hepáticas por lo general se normalizan con la reducción de la dosis o la interrupción del fármaco. La insuficiencia hepática, que se hace evidente en el estudio histopatológico por esteatosis microvesicular, ocurre en casi uno de cada 20 000 pacientes que reciben tratamiento a largo plazo.^33-35 La hepatotoxicidad inducida por valproato puede ser intrínseca (reversible, reproducible e independiente de la dosis) y benigna o idiosincrásica (impredecible, no dependiente de la dosis con un periodo latente prolongado) y letal. Los niños menores de tres años de edad que reciben múltiples fármacos antiepilépticos y tienen enfermedades adicionales se encuentran en mayor riesgo de hepatotoxicidad letal con una incidencia cercana a 1 en 500. Deben verificarse las concentraciones séricas de transaminasas y de amoniaco en niños que reciben valproato con fines terapéuticos y que presentan somnolencia o letargo.

DIAGNÓSTICO

Se consideran concentraciones terapéuticas de valproato aquellas que se encuentran entre 50 y 100 µg/ml. Las concentraciones séricas no se correlacionan con el control de las convulsiones o con los efectos tóxicos, pero los efectos secundarios se incrementan conforme se eleva la concentración por arriba de 150 µg/ml y puede ocurrir estado de coma franco con concentraciones por arriba de 800 µg/ml. Cuando se miden las concentraciones séricas de valproato, las técnicas de inmunoanálisis con múltiples enzimas son de mayor utilidad que la cromatografía con gas-líquido, de forma que este debe ser el método analítico utilizado cuando se vigila el tratamiento. Deben medirse las concentraciones séricas de amoniaco y de glucosa en pacientes con alteración del nivel de conciencia. El valproato se elimina en parte como cuerpos cetónicos y puede causar una prueba positiva para cetonas en orina.

TRATAMIENTO

Una sola dosis de carbón activado es suficiente en la mayor parte de los pacientes con sobredosis de valproato. Se recomienda la administración de múltiples dosis de carbón activado después de la ingestión de preparaciones de liberación tardía o con cubierta entérica a fin de evitar la absorción continua que puede ocurrir con la disolución tardía de tabletas o cápsulas.¹⁴ Como pueden alcanzarse concentraciones séricas máximas en forma tardía, deben realizarse mediciones seriadas. Puede considerarse la irrigación intestinal total si el paciente ingirió preparaciones de liberación extendida y se presenta unas cuantas horas después de la ingestión.

Se ha reportado que la administración de naloxona en dosis elevadas puede antagonizar la depresión neurológica inducida por valproato, tal vez al revertir la liberación de opioides endógenos inducida por valproato o al antagonizar el bloqueo de la captación de ácido aminobutírico γ inducido por valproato.^37,38 Sin embargo, como los efectos tóxicos graves de este último no sólo implican a estos dos mecanismos, es poco probable que la naloxona sea de utilidad en el tratamiento del paciente en estado de coma después de sobredosis de valproato.

En pacientes con sobredosis se ha intentado la administración de L-carnitina en los un intento por incrementar el metabolismo de valproato a través de la beta oxidación, lo que parece acelerar la resolución del estado de coma, evita la disfunción hepática y corrige las anomalías metabólicas mitocondriales en sujetos con intoxicación aguda por valproato.³⁹ Un análisis retrospectivo de pacientes con hepatotoxicidad grave inducida por valproato notó que el tratamiento IV con L-carnitina se asoció con un incremento notable en la supervivencia, aunque esto no se ha validado en estudios prospectivos.⁴⁰ Como la L-carnitina causa pocos efectos secundarios, se recomienda la administración de 50 mg/kg por día de L-carnitina en casos de toxicidad por valproato para pacientes con letargo, estado de coma, hiperamonemia y disfunción hepática. En pacientes que reciben tratamiento con valproato a largo plazo, la administración oral de carnitina corrige la deficiencia de la misma, disminuye las concentraciones de amoniaco y mejora el letargo.

Se han utilizado la hemoperfusión y hemodiafiltración para tratar la sobredosis grave de valproato.^41-44 Aunque éste no es susceptible de diálisis por su unión significativa a proteínas, la hipótesis es que el fármaco libre (no unido a proteínas) se incrementa notablemente en casos de sobredosis y en tales casos es beneficioso el retiro de valproato libre. Durante la hemoperfusión y hemodiafiltración, la semivida de eliminación varía de 1.7 a 3 h en comparación con 4.8 a 21 h en pacientes antes y después del tratamiento extracorporal. Sin embargo, ninguno de los tratamientos extracorporales de destoxificación se ha comparado con el tratamiento de sostén en estudios clínicos con asignación al azar, para determinar si estas medidas mejoran los resultados.⁴⁴

DESTINO Y VIGILANCIA DEL PACIENTE

Al igual que las ingestiones de difenilhidantoinato y de carbamazepina, deben medirse a intervalos de unas cuantas horas las concentraciones séricas de valproato hasta que se observe una disminución en las concentraciones y el paciente se encuentre asintomático, antes de que pueda considerarse estable para ser dado de alta del servicio de urgencias. Se solicita valoración psiquiátrica o por el servicio de salud mental, según esté indicado, cuando se trata de sobredosis intencionales.

Como grupo, los anticonvulsivos de segunda generación poseen poca toxicidad en casos de sobredosis aguda y la mayor parte de las complicaciones graves reportadas ocurren en casos de ingestiones mixtas.⁴⁵ Como se mencionó, no se ha establecido una concentración terapéutica consistente para esos antiepilépticos de segunda generación y las concentraciones séricas no son útiles para guiar el tratamiento. Algunos efectos tóxicos específicos son bastante notables (cuadro 191-6).

El felbamato fue el primer antiepiléptico de segunda generación que se introdujo en el comercio en 1993. El mecanismo de acción propuesto del felbamato es la inhibición de los receptores de ácido aminobutírico γ y la excitación de los receptores de N-metil-d-ácido aspártico. El felbamato tiene semivida de 14 a 24 h y muestra interacciones farmacológicas con otros antiepilépticos como difenilhidantoinato, valproato, carbamazepina y gabapentina. Los efectos secundarios graves observados durante el uso terapéutico incluyen anemia aplásica e insuficiencia hepática. En sobredosis, los síntomas suelen ser leves, pero con ingestiones grandes puede cristalizarse el felbamato en el riñón ocasionando cristaluria, hematuria y tal vez insuficiencia renal.^46-48 Se ha reportado éxito con el tratamiento con hidratación IV.

La gabapentina, como su nombre lo sugiere, es un fármaco que incrementa las concentraciones de ácido aminobutírico γ en el tejido encefálico. También tiene efectos indirectos en los conductos del calcio ubicados en la terminal postsináptica. La gabapentina tiene una semivida corta de alrededor de 5 a 9 h. Se han reportado interacciones farmacológicas con la gabapentina y cimetidina y otros antiácidos, pero no se han observado efectos adversos graves durante su uso terapéutico. Con una sobredosis la gabapentina produce poca toxicidad, por lo general consiste en somnolencia, ataxia, náusea y vómito que se resuelve en casi 10 h.^49,50 Se ha descrito alteración del nivel de conciencia en pacientes con nefropatía en etapa terminal que ingirieron múltiples dosis de gabapentina a lo largo de dos días sin tratamiento con hemodiálisis; la hemodiálisis se asocia con recuperación rápida.⁵¹

La lacosamida afecta los conductos del sodio controlados por voltaje en el sistema nervioso central.⁵² Tiene una semivida de 15 a 24 h y parece no tener interacciones farmacológicas significativas. Durante el uso terapéutico, las reacciones adversas suelen ser leves o moderadas y por lo común incluyen mareo, cefalea, náusea y diplopía. Existe experiencia clínica limitada con sobredosis de lacosamida, pero no es de esperarse que ocurran efectos tóxicos graves con una sobredosis aislada.

La lamotrigina inhibe los conductos del sodio en el sistema nervioso central y tal vez tenga los mismos efectos en el corazón. Tiene semivida de 15 a 35 h e interactúa con la mayor parte de los antiepilépticos de primera generación lo que incluye difenilhidantoinato, valproato, carbamazepina y fenobarbital. Durante el uso terapéutico, la lamotrigina se ha asociado con reacciones autoinmunitarias como síndrome de Stevens-Johnson. Con una sobredosis, la evolución clínica suele ser benigna y los efectos secundarios más comunes incluyen somnolencia, vómito, ataxia y mareo.^53,54 Sin embargo, se han reportado efectos tóxicos graves de tipo neurológico y cardiovascular después de sobredosis de lamotrigina, por lo general cuando ocurren ingestiones simultáneas de otros fármacos.^55-59 La toxicidad neurológica puede incluir la aparición de convulsiones, estado epiléptico y estado de coma.⁶⁰ La toxicidad cardiaca puede incluir ensanchamiento del complejo QRS y prolongación del intervalo QT.⁶¹ Se ha reportado pancreatitis aguda en asociación con sobredosis de lamotrigina.⁶¹ Los tratamientos utilizados en casos de sobredosis de lamotrigina incluyen bicarbonato de sodio para el ensanchamiento del complejo QRS, sulfato de magnesio en casos de prolongación del intervalo QT y emulsión de lípidos IV para retirar el fármaco activo de los sitios de unión y secuestrar el fármaco en vertederos de lípidos.⁶³

No se comprende por completo el mecanismo de acción de levetiracetam en cuanto a sus propiedades anticonvulsivas. Este fármaco tiene una semivida corta de 6 a 8 h e interacciones farmacológicas sólo con el difenilhidantoinato. Durante el uso terapéutico el principal efecto secundario es la somnolencia, que suele observarse en las primeras cuatro semanas de tratamiento. Existen pocos reportes de sobredosis de levetiracetam y los síntomas más comunes incluyen letargo que puede progresar a estado de coma y depresión respiratoria.^64-66 La recuperación suele ser rápida requiriendo sólo tratamiento de sostén.

La oxcarbazepina inhibe los conductos del sodio sensibles al voltaje en el sistema nervioso central.⁶⁷ La oxcarbazepina tiene una semivida de 8 a 15 h e interactúa con el difenilhidantoinato, lamotrigina y anticonceptivos orales. Durante el uso terapéutico se han observado hiponatremia y exantema cutáneo. Al parecer hay poca toxicidad por una sobredosis aislada de oxcarbazepina; la mayor parte de los casos de depresión neurológica grave se observa en eventos de ingestiones mixtas.^68-71

La pregabalina tiene un mecanismo de acción similar al de la gabapentina, al incrementar las concentraciones de ácido aminobutírico γ en el tejido encefálico además de tener efectos indirectos en los conductos del calcio ubicados en la terminal postsináptica. La pregabalina tiene una semivida corta de 5 a 7 h y muestra interacciones farmacológicas con etanol, lorazepam y oxicodona. Durante el uso terapéutico a largo plazo el efecto secundario reportado más a menudo es la somnolencia y el mareo; son poco comunes los efectos secundarios graves. Existe poca experiencia reportada con sobredosis de pregabalina; el principal síntoma parece ser la alteración del nivel de conciencia.^72,73 Al igual que ocurre con la gabapentina, se ha reportado toxicidad por pregabalina en pacientes con nefropatía en etapa terminal que suele resolverse con diálisis.⁷⁴

La rufinamida inhibe la actividad de los conductos del sodio, prolongando su estado de inactividad.⁷⁵ Tiene una semivida de 6 a 10 h e interacciones farmacológicas con otros anticonvulsivos como difenilhidantoinato, carbamazepina, valproato, fenobarbital, lamotrigina y también con los anticonceptivos orales. Durante el tratamiento a largo plazo, las reacciones adversas reportadas a menudo incluyen cefalea, mareo, fatiga y somnolencia. Existe experiencia clínica limitada con sobredosis de rufinamida, pero dada la falta de síntomas que se observan con dosis de más de seis veces la cantidad recomendada, no es de esperarse la toxicidad después de una sobredosis aislada.

La tiagabina inhibe la recaptación de ácido aminobutírico γ en la neurona presináptica, con lo que incrementa las concentraciones de ácido aminobutírico γ en la hendidura sináptica y favorece la actividad de dicho ácido. La tiagabina tiene una semivida corta, de 5 a 8 h, interactúa con la mayor parte de los antiepilépticos de primera generación incluida la carbamazepina, difenilhidantoinato, valproato, fenobarbital y primidona. En sobredosis la tiagabina tiene la capacidad de producir toxicidad neurológica de inicio rápido lo que incluye letargo, estado de coma y convulsiones.^76-79 La sobredosis de tiagabina puede provocar estado epiléptico, incluso en pacientes sin enfermedad convulsiva subyacente.^80-83 Otros signos que se observan en las sobredosis de tiagabina incluyen mioclono, rigidez muscular y delirio.⁷⁶ La recuperación suele ocurrir en casi 24 h.

El topiramato inhibe los receptores de ácido aminobutírico γ además de afectar los conductos del sodio en el encéfalo. Tiene semivida relativamente larga de 20 a 30 h e interacciones farmacológicas con otros anticonvulsivos como difenilhidantoinato, valproato, carbamazepina, fenobarbital y primidona y también con los anticonceptivos orales. Los efectos secundarios graves observados durante el uso terapéutico incluyen la formación de cálculos renales y glaucoma. En sobredosis el topiramato puede producir somnolencia, vértigo, agitación y midriasis.^84-86 Se han reportado convulsiones y estado epiléptico.⁸⁷ Un aspecto singular de la sobredosis de topiramato es la producción de acidosis metabólica.^88-91 La causa parece ser la inhibición de la anhidrasa carbónica renal, que produce acidosis metabólica sin desequilibrio aniónico, que a causa de la semivida prolongada del topiramato, puede durar hasta siete días. Sin embargo, este efecto es reversible por completo y no se han observado secuelas permanentes.

La zonisamida inhibe los conductos del sodio sensibles al voltaje en las neuronas del sistema nervioso central.⁹² Tiene semivida prolongada de 50 a 70 h y muestra interacciones farmacológicas con la mayor parte de los antiepilépticos de primera generación lo que incluye difenilhidantoinato, valproato, carbamazepina, fenobarbital y primidona. Los efectos secundarios graves durante el uso terapéutico incluyen la formación de cálculos renales y el exantema cutáneo inducido por fármacos. Existe poca experiencia reportada con sobredosis de zonisamida y el único reporte de defunción relacionado con aquélla fue en realidad una ingestión combinada que incluyó mirtazapina, difenhidramina y cafeína.⁹³

Reconocimiento: los autores agradecen la contribución del Dr. Harold H. Osborn, autor de este capítulo en la edición previa.