CAPÍTULO 192: Hierro

Los complementos de hierro se encuentran ampliamente disponibles en particular en hogares con niños pequeños y mujeres jóvenes. Los niños constituyen la mayor parte de las exposiciones potenciales tóxicas al hierro porque pueden verse atraídos por los colores brillantes y la cubierta de azúcar de los comprimidos; las tabletas de hierro sobrantes después de un embarazo pueden estar presentes en hogares con preescolares y el hierro podría no ser considerado como un veneno y por tanto almacenarse de manera poco segura.^1-3 Por fortuna, la mayor parte de los niños permanecen asintomáticos o desarrollan toxicidad mínima después de exposiciones. Las mujeres en edad fértil se encuentran en riesgo particular de sobredosis intencional de hierro por la disponibilidad del mismo y por el incremento en el estrés durante el embarazo y el puerperio.⁴ Es poco común la sobredosis yatrógena.⁵ Las circunstancias poco comunes relacionadas con envenenamiento por hierro en población pediátrica incluyen la administración accidental de sulfato ferroso a un lactante y la administración intencional de hierro como un método de abuso infantil.^6,7 Aquellos expuestos a grandes sobredosis o los adultos con sobredosis intencionales se encuentran en riesgo de toxicidad o muerte si no se inicia tratamiento intensivo de sostén con administración de antídotos.

En 1997, la U.S. Food and Drug Administration publicó una regulación para el envasado de complementos de hierro en una sola dosis. El análisis de reportes de ingestión de hierro a los centros de control de envenenamientos en Estados Unidos durante cinco años después de la publicación de esta norma mostró una disminución significativa en las llamadas y muertes reportadas relacionadas con exposición al hierro.⁸ Así, aunque en el año 2008 el American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System reportó más de 25 000 exposiciones al hierro, la mayor parte fueron preparaciones de vitaminas que contenían hierro y en más de 4 000 exposiciones a complementos de hierro no hubo muertes reportadas.¹

Las reservas corporales totales de hierro promedian 4 g en adultos; el intervalo es de 2 a 6 g con menos hierro en las mujeres en comparación con los varones. Casi dos terceras partes del hierro corporal se incorporan a la hemoglobina y el resto se encuentra en otras proteínas que contienen hierro, como la mioglobina, citocromos y otras enzimas y cofactores o bien se almacena en forma de ferritina. El consumo diario recomendado de hierro es de casi 8 mg para niños, varones adultos y mujeres que no menstrúan; 18 mg para mujeres que están menstruando y 27 mg para mujeres embarazadas. Como el acceso de hierro es tóxico, el cuerpo utiliza varios mecanismos para mantener la homeostasis del mismo: unión a proteínas séricas, almacenamiento intracelular y, de mayor importancia, la regulación de la absorción en el tubo digestivo.

La biodisponibilidad oral de hierro depende de la formulación ingerida. El hierro inorgánico tiene una biodisponibilidad <10%; el hierro en su forma ferrosa (Fe²⁺) se absorbe mejor que el hierro férrico (Fe³⁺). Las formulaciones iónicas comunes incluyen cloruro ferroso, fumarato ferroso, gluconato ferroso, lactato ferroso y sulfato ferroso (cuadro 192-1). Las preparaciones no iónicas incluyen carbonilo de hierro y polisacárido ferroso (hierro dextrán). La mayor parte del hierro en la dieta se encuentra en forma férrica y en estado de quelación con el radical hem. Después de la ingestión, el hierro férrico se separa de la molécula hem y se reduce a hierro ferroso por acción de la ferrirreductasa del borde en cepillo intestinal. El hierro quelado, como el que se encuentra en la carne, se absorbe con mayor facilidad que el hierro que se encuentra en las preparaciones iónicas. En el comercio se dispone de formulaciones de hierro quelado con aminoácidos (p. ej., glicinato) que simulan los beneficios de la absorción de hierro a partir del consumo de carne (cuadro 192-1).

El hierro ferroso es transportado hacia los enterocitos por un transportador de metal acoplado a protones. En el enterocito el hierro ferroso se oxida a su forma férrica. La transferrina es una proteína sérica que actúa como transportador y desplaza hierro férrico del enterocito a la circulación y se transporta a todo el cuerpo. El análisis clínico de la capacidad total de transportación de hierro en suero mide la cantidad de transferrina sérica y por lo general es de dos a tres veces la concentración normal de hierro sérico (50 a 170 µg/100 ml). El hierro se almacena en el cuerpo en forma de ferritina, una proteína intracelular de almacenamiento grande que puede unirse de manera reversible hasta con 4 500 moléculas de hierro. La ferritina también puede incorporarse con los fagolisosomas para formar gránulos de hemosiderina. En adultos, se almacena casi 0.5 a 1 g de hierro elemental en forma de ferritina y hemosiderina, principalmente en la médula ósea, bazo e hígado. Cuando existe deficiencia de hierro, éste se moviliza de la ferritina y se transportará a través de la transferrina a las células hematopoyéticas en el bazo y la médula ósea, donde se incorpora en las moléculas apropiadas.^9,10 Bajo condiciones normales, en el cuerpo no existe hierro libre o hierro no unido a proteínas y en esencia todo el hierro plasmático circulante se encuentra unido en condiciones normales a la transferrina.

Por último, el hierro excedente presente en el enterocito se elimina cuando se desprende la célula de la mucosa. No existe un mecanismo formal para la eliminación del hierro una vez que ha alcanzado el cuerpo. La regulación de la captación del hierro gastrointestinal y la limitación de la absorción es el principal mecanismo para la conservación de las concentraciones fisiológicas de hierro.

El hierro es un catalizador potente para la producción de oxidantes, por ejemplo los radicales libres; a través de este mecanismo es un irritante directo del tubo digestivo y suele causar vómito, diarrea, dolor abdominal, ulceración de la mucosa y hemorragia poco después de una ingestión significativa. Conforme ocurre lesión de la superficie mucosa, la barrera reguladora del enterocito se ve afectada y el hierro pasa sin impedimentos hacia el torrente sanguíneo. Cuando hay saturación de la transferrina, el hierro libre puede encontrarse disponible al nivel sistémico.

El hierro libre altera los procesos celulares críticos e induce acidosis y toxicidad diseminada de órganos. Penetra a la mitocondria donde inhibe la fosforilación oxidativa y altera la cadena de transporte de electrones, lo que produce acidosis láctica. Además, la producción de radicales libres hidroxilo tóxicos, la peroxidación de la membrana lipídica, la liberación de iones hidrógeno por la reducción del hierro ferroso y la hipotensión son todos factores que contribuyen a la acidosis metabólica que se observa en la intoxicación aguda por hierro. La hepatotoxicidad ocurre conforme el riego sanguíneo suministra grandes cantidades de hierro al hígado. También, puede ocurrir coagulopatía no relacionada con hepatotoxicidad a través de la formación de trombina y el efecto de la trombina sobre el fibrinógeno.^11,12 La vasodilatación, efecto inotrópico negativo y el depósito directo de hierro en el miocardio producen disfunción miocárdica y vascular.¹³

La cantidad de hierro elemental ingerido se correlaciona con el riesgo de toxicidad (cuadro 192-2). Se han reportado efectos tóxicos después de dosis orales desde 10 o 20 mg/kg de hierro elemental. En general, la toxicidad moderada ocurre con dosis de 20 a 60 mg/kg de hierro elemental y es de esperarse toxicidad grave después de la ingestión de más de 60 mg/kg del mismo.⁶ La formulación prescrita más a menudo, las tabletas de sulfato ferroso de 325 mg, contiene 65 mg de hierro elemental y se necesitarían alrededor de 20 a 35 tabletas para producir toxicidad moderada después de una ingestión aguda en el caso de un adulto. Las multivitaminas para uso pediátrico por lo común contienen 10 a 18 mg de hierro elemental por tableta y esta cantidad baja se asocia con ausencia de defunciones en niños, después de ingestiones de tales multivitamínicos en comparación con los complementos de hierro utilizados en los adultos.¹⁴ El envenenamiento por cloruro férrico puede ocurrir por inhalación ocupacional, ingestión accidental a través de un etiquetado erróneo y el consumo con fines suicidas.¹⁵ La ingestión de bebidas comerciales que contienen 95 a 120 g de hierro elemental no se asocia con absorción significativa del ion o intoxicación por el mismo.¹⁶

Hay excepciones a la correlación de la dosis ingerida y la toxicidad. Pese al incremento del contenido de hierro, las fuentes queladas de complementos de hierro son menos tóxicas en casos de sobredosis, porque el ligando produce una limitación estérica que limita la participación del hierro en reacciones de oxidorreducción.¹⁷ De la misma forma, el carbonilo ferroso es una molécula no iónica que no participa en reacciones de oxidorreducción y la experiencia limitada con sobredosis de carbonilo ferroso sugiere una baja incidencia de toxicidad en comparación con la ingestión de una cantidad equivalente de hierro iónico.^10,18

Se han descrito de manera tradicional cinco etapas de la toxicidad, aunque en términos más prácticos puede considerarse como una toxicidad aguda por hierro que se manifiesta en dos etapas clínicas: toxicidad local del tubo digestivo y toxicidad sistémica.

La etapa 1 del envenenamiento por hierro se caracteriza por dolor abdominal, vómito y diarrea.¹⁹ El hierro es un irritante directo y es corrosivo para el tubo digestivo; por lo común induce vómito en las primeras horas después de la ingestión. La ausencia de síntomas gastrointestinales en las 6 h siguientes al consumo en esencia descarta el diagnóstico de ingestión significativa de hierro. El vómito es el signo clínico más consistentemente relacionado con la toxicidad aguda por hierro.^20-22 Los pacientes con síntomas de irritación gástrica pueden recuperarse después de varias horas o progresar para desarrollar toxicidad sistémica.

La etapa 2 o etapa “latente” del envenenamiento por hierro no siempre se observa. Si se presenta, esta etapa aparece en un intervalo de 6 a 24 h luego de la ingestión, durante la cual pueden resolverse los síntomas gastrointestinales y tranquilizar de manera errónea al paciente y al médico. Sin embargo, esto en realidad no representa una fase de inactividad. Los pacientes con toxicidad significativa pueden tener una enfermedad clínica y un deterioro sistémico progresivo por la pérdida de volumen y por el empeoramiento de la acidosis metabólica pese a la ausencia de síntomas gastrointestinales. Otra posibilidad es que la resolución de los datos gastrointestinales pueden indicar el final de un envenenamiento leve, y en tales circunstancias los exámenes de laboratorio del paciente resultan normales.

La toxicidad sistémica caracteriza a la etapa 3 de la toxicidad por hierro. En esta etapa el hierro intracelular altera el metabolismo celular con estado de choque y acidosis láctica resultantes. La coagulopatía inducida por hierro puede empeorar la hemorragia y la hipovolemia. La coagulopatía puede ser difásica, con prolongación del tiempo de protrombina y del tiempo parcial de tromboplastina en las primeras 24 h que parece ser reversible con el tratamiento de quelación, ya que el hierro libre al inicio interfiere con la actividad de los factores de la cascada de coagulación.^11,12 Más tarde, conforme el envenenamiento causa lesión hepática, disminuye la producción de factores de coagulación, lo que podría empeorar la coagulopatía. Durante la etapa 3 también pueden ocurrir insuficiencia renal, miocardiopatía e insuficiencia de otros aparatos y sistemas críticos.¹³

La etapa 4 o hepática del envenenamiento por hierro aparece dos a cinco días después de la ingestión.^23-25 Es consecuencia de la captación de hierro por el sistema reticuloendotelial con peroxidación local de lípidos; se manifiesta por elevación de las concentraciones de aminotransferasas y puede progresar a la insuficiencia hepática.

El envenenamiento en la etapa 5 se refiere a las secuelas tardías, lo que incluye obstrucción pilórica por los efectos corrosivos del hierro en la mucosa del píloro. Estos cambios son poco comunes y pueden ocurrir cuatro a seis semanas después de la ingestión.¹⁹

Las pruebas de laboratorio deben incluir biometría hemática completa, medición de las concentraciones séricas de electrólitos, estudios de función hepática y renal, pruebas de coagulación y medición de las concentraciones de glucosa y hierro, entendiendo que el significado de estas cifras puede ser limitado.

En casos leves suelen ser innecesarias las mediciones de gases en sangre arterial y de las concentraciones séricas de lactato, porque la concentración de electrólitos séricos (medición del desequilibrio aniónico) por lo general pro-porciona información importante. Sin embargo, en pacientes con toxicidad moderada a grave o en aquellos con afección respiratoria a menudo están disponibles con mayor rapidez que los resultados de las pruebas séricas, lo que proporciona información importante con respecto al estado acidobásico del paciente. En casos de ingestión significativa de hierro, deben hacerse solicitudes al banco de sangre para realizar pruebas de tipificación sanguínea, exámenes para detección de infecciones y pruebas cruzadas en anticipación de necesidades potenciales.

Se miden las concentraciones séricas de hierro para valorar la toxicidad y dirigir el tratamiento, aunque deben interpretarse con precaución. En términos generales, dichas concentraciones cuantificadas 4 a 6 h después de la ingestión aguda se correlacionan con la gravedad de la toxicidad (cuadro 192-2), pero las concentraciones séricas bajas no necesariamente significan ausencia de toxicidad. Las concentraciones séricas de hierro pueden encontrarse bajas por el tiempo variable para alcanzar el nivel máximo después de la ingestión o a diferentes preparaciones de hierro; el tratamiento con deferoxamina puede reducir de manera artificial tales concentraciones.^26,27

Un estudio antiguo reportó que existe correlación entre las concentraciones de hierro >300 µg/100 ml con leucocitosis (recuento de leucocitos >15 000 células/mm³) e hiperglucemia (concentración de glucosa >150 mg/100 ml).²⁰ Sin embargo, estudios posteriores fueron incapaces de validar la asociación entre estas cifras de laboratorio y no hubo correlación entre estos resultados de laboratorio y la enfermedad clínica.^21,22

La capacidad de transporte total de hierro sérico tiene poca utilidad en la valoración de pacientes con envenenamiento por dicho ion.²⁸ Se eleva falsamente en presencia de aumento de las concentraciones séricas de hierro o deferoxamina.²⁹ Además, la relación entre la capacidad total de transporte de hierro con la concentración sérica del mismo no es de utilidad, porque en condiciones de sobrecarga crónica (p. ej., talasemia y hemocromatosis), ocurre enfermedad significativa de órganos pese a que la capacidad de transporte total de hierro excede la concentración sérica del mismo.

Las tabletas estándar de sulfato ferroso son radiopacas y pueden observarse en las radiografías simples. Esto es útil para guiar la descontaminación gastrointestinal cuando se observan las tabletas. Sin embargo, muchas preparaciones de hierro no se detectan de manera sistemática, lo cual incluye a las preparaciones líquidas y masticables pediátricas; la ausencia de tabletas radio-opacas no descarta la ingestión de hierro.²²

VALORACIÓN Y TRATAMIENTO DE SOSTÉN

El envenenamiento por hierro es un diagnóstico clínico. Los signos y síntomas compatibles con éste deben guiar el tratamiento, más que las concentraciones séricas de hierro por sí mismas (fig. 192-1). Los pacientes que se encuentran asintomáticos en los servicios de urgencias, al momento de su llegada no han ingerido cantidades potencialmente tóxicas, y con una exploración física aparentemente normal podrían ser observados y no requerir tratamiento específico para envenenamiento por hierro. Los pacientes que vomitan una o dos veces por el efecto irritativo gástrico del hierro pero que se encuentran por lo demás asintomáticos pueden observarse y no necesitar tratamiento específico.

Los pacientes sintomáticos deben estabilizarse con atención a la permeabilidad de las vías respiratorias, respiración y circulación después de lo cual se procede con la descontaminación gastrointestinal y tratamiento de quelación con deferoxamina.³⁰ Los antieméticos como la metoclopramida u ondansetrón deben utilizarse para el vómito repetitivo. Los pacientes con vómito persistente y con signos vitales anormales o con otros datos de hipoperfusión o estado de choque deben recibir reanimación intensiva con líquidos y tratamiento con deferoxamina. La coagulopatía debe tratarse con vitamina K parenteral, con plasma fresco congelado o con ambos, según esté indicado. La hemorragia significativa puede ser indicación para hemotransfusión.

DESCONTAMINACIÓN GASTROINTESTINAL

No se recomienda el uso del jarabe de ipecacuana porque modifica los signos iniciales de toxicidad clínica y no parece ser más eficaz que el vaciamiento gástrico que ocurre con el vómito inducido por el hierro.³¹ La creencia tradicional es que el carbón activado no adsorbe cantidades significativas de hierro ni evita su absorción. Esta creencia se ha puesto en duda porque se encontró in vitro absorción moderada de sulfato ferroso por carbón activado a un pH de 4.5 y 7.5 y se observó reducción de la absorción de hierro terapéutico cuando se administró carbón activado al momento de la ingestión.^32,33 Sin embargo, como no hay evidencia de beneficios cuando se administra carbón activado después de la sobredosis y puede complicar la endoscopia que podría ser necesaria, a la fecha no se recomienda su uso.³¹ No deben administrarse catárticos. El lavado orogástrico podría no ser eficaz si las tabletas ingeridas son grandes o si han pasado varias horas después de la ingestión pero puede ser de utilidad si se realiza en los 60 min siguientes a la ingestión o si se ingirieron preparaciones de liberación lenta.³⁴ No hay datos que sustenten la eficacia del bicarbonato de sodio o del fosfato de sodio en la formación de sales insolubles de hierro.³¹ La hemodiálisis o la hemoperfusión no son eficaces para retirar el hierro del cuerpo.

La visibilidad de las tabletas radiopacas en las radiografías puede indicar la posibilidad de toxicidad progresiva y es útil para guiar las medidas de descontaminación. La irrigación intestinal total con solución de polietilenglicol ha demostrado su eficacia en niños con grandes ingestiones de hierro.³⁵ La administración de 250 a 500 ml/h en niños o 2 L/h en adultos por sonda nasogástrica puede eliminar tabletas de hierro del tubo digestivo antes de que ocurra la absorción. Se ha utilizado la endoscopia para extraer grandes cargas de hierro o bezoares gástricos que contienen hierro (fig. 192-2).^36,37 La gastrotomía rara vez puede ser una opción para los pacientes sumamente graves cuando otras medidas no han tenido éxito o no son prácticas (fig. 192-3).^38,39

TRATAMIENTO CON DEFEROXAMINA

La deferoxamina es un fármaco quelante específico derivado de la bacteria Streptomyces pilosus; se ha utilizado para el tratamiento de la toxicidad por hierro desde el decenio de 1960. La deferoxamina se une principalmente al hierro libre y después al hierro presente en la ferritina, hemosiderina y sales férricas no unidas a proteínas así como al hierro libre intracitoplásmico y mitocondrial para formar el complejo ferrioxamina, que se excreta por vía renal. Puede administrarse con seguridad a niños y mujeres embarazadas.⁴ Aunque la deferoxamina se une a cantidades pequeñas de hierro (9 mg de hierro elemental por cada 100 mg de deferoxamina) y por tanto produce quelación sólo de una pequeña fracción de la cantidad total de hierro ingerido, la eliminación de esta cantidad pequeña pero crítica puede producir mejoría clínica en el restablecimiento de la función celular. La deferoxamina puede actuar por otros mecanismos además de unirse al exceso de hierro y el objetivo del tratamiento nunca es lograr la quelación completa del hierro total ingerido.

La administración de deferoxamina está indicada en pacientes con envenenamiento por hierro con datos de toxicidad sistémica, síntomas progresivos o con concentraciones séricas de hierro que pronostican toxicidad moderada a grave (fig. 192-1).³⁰ La mayor parte de los toxicólogos recomienda la administración IV más que la administración IM por la falta de fiabilidad de la absorción por vía IM en pacientes con hipotensión y mayor incremento en la excreción de hierro después de la administración IV.^30,40 Sin embargo, instrucciones del fabricante publicadas en 2010 aún mencionan a la vía IM como la vía preferida para pacientes que no se encuentran en estado de choque.

La dosis inicial recomendada de deferoxamina es de 1 000 mg por vía IV. Como la deferoxamina IV puede producir hipotensión relacionada con la velocidad de administración, se recomienda iniciar la administración en forma lenta, primero con 5 mg/kg/h a través de un segundo acceso IV para que no interfiera con la reanimación con líquidos. La reanimación intensiva con líquidos puede ser necesaria en pacientes con hipotensión y reducción del volumen circulante, con intoxicación por hierro, que son los que necesitan la administración de deferoxamina. La hipotensión no es una contraindicación absoluta para la administración IV de deferoxamina.

La velocidad de administración de deferoxamina IV puede incrementarse hasta en 15 mg/kg/h, según se tolere. Las dosis subsiguientes de deferoxamina por lo general se administran en incrementos de 500 mg y se guían por la valoración continua del paciente; la cantidad recomendada para sobredosis agudas de hierro es en total de 360 mg/kg o 6 g durante las primeras 24 h.³⁰ Cantidades más elevadas se asocian con complicaciones que incluyen mucormicosis,⁴¹ insuficiencia renal,^42-44 toxicidad pulmonar,^45-47 y septicemia por Yersinia enterocolitica, lo cual podría estar relacionado con la duración del tratamiento.

La eficacia y duración del tratamiento con deferoxamina dependen de la obtención de muestras seriadas de orina. Conforme se excreta la ferrioxamina, la orina adquiere un color clásico denominado “en vino rosado” pero que en realidad puede ser pardo o amarillo rojizo. En teoría, la desaparición del color “en vino rosado” indica que el paciente ya no tiene toxicidad significativa porque no hay más hierro libre disponible para que forme complejos con la deferoxamina y se excrete. Es importante obtener una muestra de orina antes de iniciar el tratamiento, porque los pacientes con hipovolemia probablemente producirán orina concentrada cuyo color podría ser un poco oscuro y confundirse con el aspecto en vino rosado. La utilidad de esta prueba puede verse limitada por la presencia de resultados negativos falsos, la latencia en los cambios de color y la dificultad para visualizar dichos cambios.³⁰

Existe cierta controversia con respecto a la duración del tratamiento con deferoxamina.³⁰ Los puntos terapéuticos recomendados incluyen recuperación clínica y normalización de las concentraciones de hierro, medición de la razón normal de hierro/creatinina y recuperación clínica con concentraciones normales de hierro en combinación con orina de color normal.^30,48 Como las concentraciones medidas de hierro están artificialmente disminuidas debido a la administración de deferoxamina, como los cambios de color de la orina pueden ser poco fiables y porque la toxicidad por hierro es un diagnóstico clínico, la recuperación clínica del paciente tal vez sea el factor más importante para guiar la toma de decisiones de interrumpir el tratamiento. En pacientes que continúan mostrando toxicidad grave por hierro después de 24 h de tratamiento con deferoxamina, el tratamiento debe continuarse de manera cuidadosa mientras se disminuye la dosis para evitar los riesgos antes mencionados.

OTROS TRATAMIENTOS

Se ha encontrado que la deferiprona (un quelante oral de hierro) limita la absorción de hierro y disminuye las defunciones en modelos en animales de sobredosis aguda cuando se administra en forma simultánea con cantidades letales de hierro.^49-51 No existe evidencia de los beneficios en sobredosis en seres humanos y el tratamiento con quelación oral en teoría podría utilizarse sólo cuando se administre deferiprona poco después de la ingestión de hierro.

La hemodiálisis no retira el hierro, pero dicho tratamiento podría ser necesario para extraer el complejo de deferoxamina-hierro en pacientes con insuficiencia renal que son incapaces de excretar el complejo a través de la orina.³⁰ El envenenamiento grave con hierro puede tratarse con exsanguinotransfusión además del tratamiento con deferoxamina.⁵²

Los pacientes que no ingirieron una cantidad potencialmente tóxica de hierro, que permanecen asintomáticos (con excepción del vómito una o dos veces por el efecto de irritación gástrica del hierro) y que se encuentran con exploración física normal por un periodo de 6 h, pueden ser dados de alta con seguridad o enviarse a valoración psiquiátrica o del servicio de salud mental. Los pacientes que reciben tratamiento con deferoxamina deben hospitalizarse en la unidad de cuidados intensivos. Debe establecerse contacto con el centro regional de control de envenenamientos para fines estadísticos y para apoyo en el tratamiento.

Reconocimiento: los autores agradecen al Dr. Joseph Rella por su contribución a este capítulo en la edición previa.