CAPÍTULO 196: Anticolinérgicos

Un anticolinérgico es una sustancia que antagoniza la acción del neurotransmisor acetilcolina. Varios productos farmacéuticos y sustancias presentes en las plantas cuentan con actividad anticolinérgica (cuadro 196-1). La atropina (d,l-hiosciamina), hiosciamina y escopolamina (l-hioscina) son alcaloides naturales que constituyen anticolinérgicos prototipo. Un principio importante de la toxicidad por anticolinérgicos es que muchas sustancias poseen actividad anticolinérgica, ya sea como efecto terapéutico directo o como efecto adverso, además de sus efectos primarios o farmacológicos predominantes.

Los antihistamínicos (en especial difenhidramina) son las sustancias que en sobredosis producen toxicidad anticolinérgica con mayor frecuencia. Los niños pequeños pueden ingerir de manera accidental unas cuantas píldoras, por ejemplo de orfenadrina, que causa toxicidad por sus propiedades anticolinérgicas.¹ Otros ejemplos de exposición pediátrica que causan toxicidad anticolinérgica incluyen fármacos que contienen hiosciamina para el tratamiento del cólico, uso tópico de ungüentos que contienen difenhidramina y aplicaciones terapéuticas de parche transdérmico de hioscina.^2-5 Por el contrario, en aquellos individuos de edad avanzada, las dosis terapéuticas de uno o de varios medicamentos con propiedades anticolinérgicas pueden producir toxicidad anticolinérgica.^6,7 Además, la administración oftalmológica de midriáticos anticolinérgicos puede causar toxicidad, en especial en personas de edad avanzada.⁸

La atropina es el antídoto para el síndrome colinérgico producido por agentes nerviosos o por insecticidas organofosforados.⁹ El uso de dosis elevadas de atropina en alguien que no sufre los efectos de envenenamiento por inhibidores de la colinesterasa puede producir toxicidad anticolinérgica. Esto ocurrió en Israel durante la guerra del Golfo en 1991, cuando civiles atemorizados se aplicaron atropina cuando tenían un ataque químico a través de misiles.

El envenenamiento por plantas puede producir síndrome tóxico anticolinérgico. En Taiwán el síndrome tóxico por anticolinérgicos se asocia más a menudo con la exposición a plantas.¹⁰ Las plantas que contienen alcaloides de la belladona tienen efectos anticolinérgicos potentes y causan toxicidad 1 a 4 h después de la ingestión o poco después de haberlos fumado. Se abusa de los alcaloides vegetales por sus efectos alucinógenos.^11,12 La ingestión de plantas anticolinérgicas es común en adolescentes que buscan los efectos alucinógenos psicoactivos.^13,14 Se ha reportado envenenamiento inadvertido por té elaborado con hierbas contaminadas con belladona y con la medicina tradicional china.^15,16 La ingestión de semillas y bayas, en ocasiones al confundir la identidad de éstas, puede producir toxicidad por anticolinérgicos.^17,18 Los anticolinérgicos se han sustituido por otros fármacos psicoactivos de abuso y se han vendido a consumidores no informados.¹⁹ En años recientes, se ha observado un incremento en la adulteración de drogas de abuso, como la heroína o cocaína con escopolamina o atropina.^20-22 La combinación del envenenamiento por anticolinérgicos con otras sustancias tóxicas puede dificultar el diagnóstico y tratamiento.

Hay dos tipos principales de receptores colinérgicos: receptores muscarínicos y nicotínicos. Los primeros se encuentran, de manera predominante, en las células efectoras del sistema nervioso autónomo que reciben inervación de los nervios parasimpáticos posganglionares, en algunos ganglios y en el encéfalo, en particular en el hipocampo, corteza y tálamo. Los receptores nicotínicos se encuentran en los ganglios autónomos periféricos, unión neuromuscular y también en el tejido encefálico. La acetilcolina es el neurotransmisor que modula ambos tipos de receptores.

El término anticolinérgico por lo general se refiere a fármacos y toxinas vegetales que actúan como antagonistas de los receptores muscarínicos. Los receptores muscarínicos antagonizan la unión de la acetilcolina a receptores muscarínicos y causan poco bloqueo en los sitios receptores nicotínicos. El efecto clínico esperado por estos fármacos se modula a través de alteraciones en el sistema nervioso parasimpático (efectos periféricos) y encefálicos (efectos centrales) (cuadro 196-2).

Puede ocurrir absorción de fármacos anticolinérgicos después de la ingestión o luego de fumarlos o por uso ocular. La tasa de absorción varía dependiendo del fármaco y vía de exposición. Los antagonistas muscarínicos reducen el vaciamiento gástrico y disminuyen la motilidad gastrointestinal, por lo que a menudo se retrasa la absorción y el efecto clínico máximo.

Los signos y síntomas de toxicidad anticolinérgica son consecuencia de antagonismos colinérgicos central y periférico. El síndrome anticolinérgico central se refiere a la presentación clínica cuando predominan los efectos centrales del antagonismo de los receptores muscarínicos con fiebre, agitación, delirio y estado de coma. El síndrome anticolinérgico periférico se refiere a las manifestaciones observadas con el antagonismo muscarínico periférico, como taquicardia, resequedad cutánea, resequedad de boca, íleo y retención urinaria.

La amplia gama de manifestaciones clínicas relacionadas con la sobredosis de anticolinérgicos puede explicarse en parte por el antagonismo de los receptores muscarínicos. Muchos de los fármacos anticolinérgicos poseen actividad en otros receptores de membrana celular y la toxicidad después de una sobredosis puede ser una mezcla de varios mecanismos farmacológicos. Por ejemplo, las manifestaciones clínicas relacionadas con sobredosis de antidepresivos tricíclicos se caracterizan en parte por efectos anticolinérgicos que pueden variar en forma considerable entre diferentes antidepresores cíclicos. Las complicaciones más letales de la sobredosis por antidepresivos tricíclicos son consecuencia del efecto de antagonismo de los conductos del sodio en el corazón, produciendo taquiarritmias con ensanchamiento del complejo, no por los efectos anticolinérgicos.

La toxicidad por anticolinérgicos se caracteriza por manifestaciones clínicas periféricas y centrales. Las manifestaciones características de los pacientes con toxicidad anticolinérgica se recuerdan con la nemotecnia:

• Seco como un hueso

• Rojo como un betabel

• Caliente como una liebre

• Ciego como un murciélago

• Loco como el sombrerero

• Rígido como un tubo

La resequedad de la piel (en especial en las axilas) y la resequedad de las mucosas (p. ej., resequedad de boca) son manifestaciones clínicas periféricas típicas; son consecuencia de la alteración de las secreciones de las glándulas sudoríparas y salivales, respectivamente. La piel puede estar caliente y rojiza por vasodilatación cutánea. Otras características periféricas típicas del antagonismo muscarínico incluyen ruidos intestinales hipoactivos o ausentes como consecuencia de la disminución de la peristalsis y de la motilidad del tubo digestivo. Puede haber vejiga palpable como consecuencia de la retención urinaria.

Suele haber taquicardia sinusal con frecuencias cardiacas de alrededor de 120 a 160 latidos por minuto (lpm). Las arritmias más malignas son menos comunes. La ingestión de grandes cantidades de difenhidramina se ha asociado con taquiarritmias de complejo ancho por su efecto sobre los conductos del sodio y no por los efectos anticolinérgicos.^23,24 Se ha reportado que la sobredosis de difenhidramina causa prolongación del intervalo QT, pero no se ha observado arritmia del tipo taquicardia ventricular polimorfa en entorchado.^25,26 La dilatación pupilar a menudo es un dato clínico tardío (12 a 24 h) que podría observarse pese a la presencia de otras manifestaciones anticolinérgicas.

El síndrome anticolinérgico central se caracteriza por delirio con inquietud, irritabilidad, desorientación, confusión, agitación, alucinaciones visuales y auditivas y lenguaje incoherente. El paciente con intoxicación por anticolinérgicos tiene grandes dificultades para interactuar de manera apropiada con los estímulos ambientales. En este contexto se han descrito alucinaciones que incluyen imágenes de gente pequeña. Es característico el sujetar de manera repetitiva las ropas de cama u objetos imaginarios. Otra manifestación característica del delirio por anticolinérgicos es la disartria que se manifiesta por lenguaje entrecortado así como dificultad para comprender el lenguaje. Esto puede exacerbarse con disfasia grave por la resequedad de boca. En ocasiones suele escucharse un llanto de tono alto. Los pacientes pueden presentar sacudidas de las extremidades y convulsiones.

El delirio por lo general se acompaña de las manifestaciones periféricas comentadas antes, pero las presentaciones clínicas varían y puede ocurrir taquicardia sin delirio o delirio sin taquicardia. Puede haber “depresión con agitación” por excitación y depresión centrales. La depresión por lo común se asocia con dosis elevadas y las manifestaciones clínicas incluyen letargo, somnolencia y coma. La sobredosis de olanzapina y de antipsicóticos atípicos con propiedades anticolinérgicas significativas produce fluctuaciones impredecibles en el estado mental que van desde la somnolencia hasta la agitación y que duran varias horas.²⁷

La hipertermia inducida por agitación es una complicación preocupante de la toxicidad por anticolinérgicos y su desarrollo puede potenciarse de manera significativa por la disminución de la sudoración y la incapacidad para disipar el calor. La elevación notable de la temperatura corporal puede ocasionar disfunción de múltiples aparatos y sistemas con rabdomiólisis ocasionando lesiones hepáticas, renales y cerebrales, así como coagulopatía. Los efectos letales relacionados con sobredosis de anticolinérgicos se caracterizan por agitación grave, estado epiléptico, hipertermia, taquiarritmias de complejos anchos (por lo general por el efecto antagonista sobre los conductos del sodio) y colapso cardiovascular.²⁸

PRUEBAS AUXILIARES

Cuando hay anomalías del estado mental deben verificarse los exámenes de laboratorio, que incluyen medición de electrólitos, glucosa y oximetría de pulso. En la mayor parte de los casos de toxicidad aislada por anticolinérgicos, estas pruebas deben ser normales. Los exámenes en orina limitados para la detección de drogas de abuso por lo general no detectan fármacos anticolinérgicos, aunque algunas pruebas rápidas pueden detectar antidepresivos cíclicos. Las pruebas de detección más amplias, que suelen realizarse en cromatografía de capa delgada o espectrometría de masas pueden detectar ciertos antihistamínicos y fenotiazinas, aunque dichas pruebas por lo general no detectan alcaloides vegetales, escopolamina o atropina. Una prueba de detección positiva para anticolinérgicos no necesariamente implica sobredosis o ingestión por arriba de la dosis terapéutica, porque la ingestión de una dosis terapéutica de un agente con propiedades anticolinérgicas puede ocasionar un resultado positivo en la prueba de detección.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial de la toxicidad por anticolinérgicos incluye presentaciones que ponen en riesgo la vida como encefalitis viral, síndrome de Reye, traumatismo cefálico, abstinencia de alcohol o de hipnóticos-sedantes, estado posictal, otras intoxicaciones, síndrome neuroléptico maligno y trastornos psicóticos agudos. La diferencia entre la toxicidad anticolinérgica y la toxicidad por simpaticomiméticos (p. ej., toxicidad por cocaína o delirio tremens) puede ser sutil, porque los pacientes pueden desarrollar taquicardia, midriasis y delirio. La presencia de enrojecimiento cutáneo y la ausencia de ruidos intestinales sugieren envenenamiento por anticolinérgicos.²⁹ En ocasiones el paciente acude con un trastorno psicótico pero puede tener un estado mental anormal, lo que sugiere toxicidad por anticolinérgicos, pero el delirio verdadero y el déficit de atención son mucho más característicos con este último trastorno. En ocasiones, otros trastornos del sistema nervioso central, como la encefalitis viral, también pueden afectar la respuesta colinérgica y producir signos clínicos anticolinérgicos similares que no están relacionados con la exposición a tóxicos.³⁰

El tratamiento de la toxicidad por anticolinérgicos incluye principalmente la observación, vigilancia y tratamiento de sostén adecuado (cuadro 196-3). Es esencial la vigilancia de la temperatura y el control de la hipertermia. Puede estar indicada la descontaminación del tubo digestivo con carbón activado a fin de disminuir la absorción. La American Academy of Clinical Toxicology publicó una recomendación en la que informaba que la administración de carbón activado tiene beneficios potenciales dudosos 1 h después de la ingestión, pero que la disminución de la motilidad intestinal relacionada con la ingestión de anticolinérgicos puede permitir la administración de carbón después de 1 h de la ingestión.³¹ Hay evidencia que sugiere que el carbón activado es más eficaz en presencia de actividad anticolinérgica.^32,33 En pacientes con alteración de la motilidad gastrointestinal, como los casos de toxicidad por anticolinérgicos, se deben utilizar varias dosis de carbón activado con vigilancia cuidadosa para evitar el vómito y aspiración pulmonar.³⁴ Está contraindicada la administración de jarabe de ipecacuana en la sobredosis por anticolinérgicos.^35-37

El objetivo terapéutico más importante en el tratamiento del envenenamiento grave por anticolinérgicos incluye obtener el control adecuado del individuo con agitación. La sedación inadecuada puede empeorar la hipertermia, la rabdomiólisis y producir lesiones traumáticas. Aunque podría ser necesario sujetar al individuo para lograr el control inicial, se recomienda la sedación farmacológica. Sujetar al individuo por periodos prolongados cuando se encuentra agresivo y en estado de agitación puede ocasionar complicaciones adicionales.

La administración IV de una benzodiazepina, como el lorazepam, se considera un tratamiento adecuado de primera línea, en pacientes agitados. Las benzodiazepinas no son un antídoto específico y algunos pacientes podrían ser resistentes a la administración de dosis elevadas. Se evita el empleo de fenotiazinas porque poseen efectos anticolinérgicos.

Debe utilizarse bicarbonato de sodio IV para el tratamiento de las taquiarritmias con complejos anchos.^22,23 Se evita la utilización de antiarrítmicos de clase IA por sus efectos de antagonismo de los conductos del sodio.

Aún es motivo de controversia el uso de fisostigmina para antagonizar la toxicidad anticolinérgica.^38,39 Se ha mencionado que la fisostigmina se acompaña de riesgos significativos de efectos secundarios, como convulsiones y bradicardia grave, pero experiencias publicadas en fechas recientes encontraron poca evidencia que apoye esta afirmación.⁴⁰ La fisostigmina es un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa (que tiene cierta relación estructural con los insecticidas con carbamatos) que atraviesa la barrera hematoencefálica porque es lipófilo por sus propiedades conferidas por un radical de amonio terciario. La inhibición de la acetilcolinesterasa ocasiona acumulación de acetilcolina que corrige los efectos anticolinérgicos centrales y periféricos. El principal efecto adverso por la fisostigmina son las arritmias, bradicardia grave y convulsiones. El riesgo de estos efectos secundarios parece mayor en pacientes sin toxicidad anticolinérgica.

Existen datos contradictorios publicados sobre los beneficios de la fisostigmina en la toxicidad por anticolinérgicos. Un análisis retrospectivo de 52 pacientes que fueron valorados en cuanto al uso de benzodiazepinas y fisostigmina para el tratamiento de envenenamiento por anticolinérgicos encontró que la fisostigmina logra resultados significativamente mejores en el control de agitación y en la corrección del delirio en comparación con las benzodiazepinas.⁴¹ Dicho estudio también encontró que los pacientes tratados con fisostigmina tienen menos complicaciones y un tiempo de recuperación más breve que los pacientes tratados con benzodiazepinas. No hubo diferencias en la incidencia de efectos secundarios entre ambos grupos. Evidencia adicional apoya el uso de fisostigmina en reportes del caso.^42-44 Por el contrario, una serie diferente de casos no encontró que la fisostigmina redujera las complicaciones o redujera la estancia hospitalaria en 17 pacientes con agitación y delirio graves después de la ingestión de estramonio.⁴⁵ No se observaron efectos adversos o complicaciones por el uso de fisostigmina.

Puede considerarse la administración de fisostigmina en los casos de agitación grave con delirio, en especial en casos en los que suele ser necesaria la sujeción del paciente que no responde al tratamiento con benzodiazepinas.

La dosis de fisostigmina es de 0.5 a 2.0 mg/día IV, administrados con lentitud en 5 min. Cuando resulta eficaz, se hace evidente la disminución de la agitación en 15 a 20 min. Los pacientes que reciben fisostigmina deben ser vigilados con monitor cardiaco antes y durante la administración de ésta, a fin de valorar posibles complicaciones que incluyen asistolia. Además, el paciente debe ser vigilado en busca de signos de exceso de actividad colinérgica; diarrea, micción, miosis, bradicardia, broncoespasmo, broncorrea, vómito, lagrimeo y salivación.

En casos de duda de envenenamiento por anticolinérgicos, no se recomienda una prueba terapéutica con fisostigmina por el incremento en el riesgo de efectos adversos en pacientes sin toxicidad por anticolinérgicos, aunque la incidencia de dichos efectos secundarios parece ser baja.^39,40

Las contraindicaciones para la administración de fisostigmina incluyen asma, obstrucción intestinal o vesical no mediada por fármacos, trastornos de la conducción cardiaca y sospecha de envenenamiento por antagonistas de los conductos del sodio.

El riesgo de toxicidad por sobredosis de difenhidramina se correlaciona con la cantidad ingerida, con la aparición de síntomas moderados después de la ingestión de 300 mg y síntomas graves después de la ingestión de 1 000 mg o más en adultos.⁴⁶ La sobredosis correspondiente de difenhidramina para la producción de síntomas moderados en niños es de 7.5 mg/kg.³⁷

Los pacientes con síntomas leves de toxicidad por anticolinérgicos pueden ser dados de alta después de un periodo de observación de 6 h si han desaparecido los síntomas. Los pacientes más sintomáticos por lo general requieren hospitalización al menos por 24 h. Como la semivida de la fisostigmina suele ser más breve que la de muchos fármacos anticolinérgicos y la desaparición del efecto puede hacer que se presenten recurrencias de los datos de toxicidad, está indicada la hospitalización para observación continua en pacientes que han recibido fisostigmina.