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El cianuro, aunque es el menos tóxico de los agentes militares letales, tiene antecedentes infames. Fue la sustancia utilizada por el ejército nazi alemán (Zycklon B) en las cámaras de gases durante el Holocausto; Jim Jones lo utilizó en el suicidio masivo de culto en el Templo del Pueblo en Guyana (con frecuencia conocido como “Jonestown”); para los homicidios relacionados con la contaminación de tabletas de paracetamol y en la bomba colocada en el World Trade Center en 1993.19,20 El cianuro puede generarse a través de procesos naturales e industriales (cuadro 198-5).
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Fisiopatología El cianuro inhibe muchos procesos metabólicos y la mayor parte de los efectos tóxicos ocurre cuando se une (con gran afinidad) al ion férrico de la porción a3 del citocromo de la citocromo oxidasa en las mitocondrias, ocasionando interrupción súbita del transporte de electrones y de la fosforilación oxidativa, con lo que se inhibe la respiración celular.13 Esto ocasiona una alteración significativa en la producción de adenosina trifosfato, incluso en presencia de suficiente oxígeno y una alteración profunda del metabolismo aerobio. Así, después de una exposición aguda, los órganos y tejidos con alto consumo de oxígeno son los primeros en afectarse y los más afectados.
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Se han propuesto efectos fisiológicos adversos por la exposición crónica subaguda a cianuro, pero están mal definidos. Los estudios de trabajadores con exposición crónica al cianuro mostraron una elevada incidencia de enfermedad tiroidea y deficiencia de vitamina B12.
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La yuca es una raíz tropical que contiene linamarina, un glucósido que libera cianuro cuando se metaboliza en el cuerpo y es un elemento básico en muchos países.21 La exposición crónica a cianuro en la dieta se relaciona con neuropatía atáxica tropical y es endémica en países donde existe un consumo elevado de yuca.22 La combinación de uso crónico de tabaco y una dieta con bajo contenido en carotenos que eliminen cianuro tiene relación epidemiológica con el desarrollo de neuropatía óptica.23
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La exposición de seres humanos al cianuro en muy bajas concentraciones es común por medio del consumo de productos naturales como alimentos que contienen cianuro o a través de productos elaborados por el hombre como cigarrillos (las concentraciones de cianuro en sangre total son casi 2.5 veces más elevadas en comparación con individuos no fumadores).24 El mecanismo principal de destoxificación del cianuro es su metabolismo en el hígado por acción de la rodanasa a tiocianato, un compuesto no tóxico que se excreta por vía renal. La toxicidad ocurre cuando este mecanismo se ve superado con rapidez.
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Manifestaciones clínicas La intoxicación por cianuro es poco común de forma que una buena anamnesis es un paso fundamental que puede proporcionar indicios sobre un posible envenenamiento por dicho agente, en particular en pacientes suicidas. La identificación cuidadosa de la ingestión en individuos asintomáticos evitará dar de alta un paciente que podría desarrollar toxicidad tardía por la ingestión de compuestos con cianuro.
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Las presentaciones clínicas de pacientes con envenenamiento por dicho agente dependen del compuesto con cianuro, de la vía de exposición, la concentración a la cual se expuso el paciente y el tiempo transcurrido desde la exposición. Los síntomas inician de inmediato después de la inhalación de gas de cianuro de hidrógeno. La exposición a concentraciones <50 partes por millón (ppm) causa inquietud, ansiedad, palpitaciones, disnea y cefalea.25 Las concentraciones más elevadas de cianuro de hidrógeno en gas causan disnea, pérdida de la conciencia, convulsiones y arritmias cardiacas. Pueden ocurrir de inmediato estado de coma, colapso cardiovascular y muerte con exposición a concentraciones muy elevadas. La dosis letal media (LD50) para humanos por cianuro de hidrógeno se calcula en 200 ppm para una exposición de 30 min y de 600 a 700 ppm para una exposición de 5 min.25 El inicio de los síntomas después de la ingestión de una sal de cianuro por lo general ocurre en unos cuantos minutos. La LD50 del cianuro de potasio o del cianuro de sodio en un adulto sin tratamiento se calcula en 140 a 250 mg, pero se ha reportado la muerte con cantidades de hasta 50 mg y se ha informado supervivencia con ingestiones mucho más grandes cuando se utilizan antídotos.25
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Los pacientes típicos con envenenamiento grave presentan confusión, hiperventilación, hipotensión y bradicardia (cuadro 198-6). Las manifestaciones cutáneas varían, pero es de importancia que al inicio el paciente no esté cianótico, porque el cianuro no altera de manera significativa la capacidad de transportación de oxígeno por la hemoglobina. Sin embargo, aparece cianosis si hay compromiso respiratorio significativo o paro respiratorio. El olor a almendras amargas apoya el diagnóstico de envenenamiento por cianuro, pero la fiabilidad de este signo varía porque sólo casi 60 a 80% de la población puede detectar el olor característico a almendras del cianuro. Se ha descrito un color de la piel rojo cereza como consecuencia del incremento de la saturación de oxígeno en la hemoglobina venosa, pero la mayor parte de los toxicólogos están de acuerdo en que este es un signo poco común y rara vez es de utilidad en la clínica. Los efectos cardiacos del envenenamiento con cianuro son similares a los que se observan con la hipoxemia grave.
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La acidosis metabólica grave inexplicada es consistente con el cuadro clínico (cuadro 198-7). En víctimas de inhalaciones de humo, las concentraciones tóxicas de cianuro se correlacionan con las concentraciones de lactato plasmático >10 mmol/L, con independencia de las concentraciones de monóxido de carbono.26 La decisión de iniciar tratamiento con antídotos para envenenamiento por cianuro debe hacerse mucho antes de que se obtengan los estudios de laboratorio confirmatorios. Aunque las concentraciones de cianuro no tienen correlación estrecha con la toxicidad, pueden utilizarse para confirmar un diagnóstico clínico en retrospectiva con fines forenses. Dichas concentraciones en sangre total son las cifras reportadas más a menudo.25
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Los síntomas de envenenamiento aparecen de manera tardía después de la ingestión de compuestos que requieren activación metabólica para liberar cianuro libre, como el acetonitrilo, un solvente que se comercializa como removedor para las uñas y de amigdalina, obtenida de los huesos de albaricoque. La liberación lenta de cianuro por degradación espontánea del nitroprusiato de sodio, que se incrementa por la exposición a la luz solar, también ocasiona toxicidad tardía, en particular durante infusiones prolongadas o en dosis elevadas.27
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Tratamiento En el campo de la toxicología, el número de exposiciones químicas con antídotos específicos es muy baja. En el caso del cianuro hay varios antídotos; en las publicaciones médicas existe un debate activo sobre cuál es el más eficaz.28 Sin embargo, es fundamental que el médico no subestime la importancia de un tratamiento de sostén adecuado a intensivo. Es fundamental el tratamiento apropiado de las vías respiratorias con administración de oxígeno al 100%. Deben utilizarse soluciones cristaloides y vasopresores para la hipotensión. La acidosis debe tratarse con ventilación adecuada con oxígeno al 100% y bicarbonato de sodio, porque incrementa el efecto del nitrito y el tiosulfato.29
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El tratamiento antídoto estándar aceptado para el envenenamiento por cianuro en Estados Unidos ha permanecido bien establecido por casi 50 años y se basa en los principios químicos experimentales desarrollados por Chen et al. en 1933.30,31 Los antídotos contenidos en el equipo para el tratamiento de envenenamiento por cianuro incluyen ampolletas de nitrito de amilo para inhalación, ampolletas de 10 ml de nitrito de sodio al 3% (300 mg) y ampolleta de 50 ml de tiosulfato de sodio al 25% (12.5 g) (cuadro 198-8 y fig. 198-1).
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La decisión de administrar el antídoto con nitrito de sodio-tiosulfato es sencilla cuando se trata a un individuo en estado de coma, con bradicardia y antecedente claro de exposición al cianuro. En esta situación, la hipotensión no es una contraindicación para el tratamiento con nitrito de sodio.
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Un paciente con síntomas leves a moderados puede ser observado estrechamente en busca de signos más graves antes de iniciar el tratamiento. Las decisiones terapéuticas más difíciles se originan en individuos con inhalación de humo que tienen o que pueden tener exposición a monóxido de carbono y en quienes también se sospecha exposición al cianuro así como en pacientes graves y con acidosis sin antecedente conocido de exposición al cianuro. Tales pacientes se tratan en forma individual, sopesando los riesgos y los beneficios de los antídotos. Se recomienda la valoración por un toxicólogo o con un centro regional de control de envenenamientos.
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Nitritos Las bases para el uso de nitritos consisten en su capacidad para formar metahemoglobina, que se une al cianuro con mayor avidez que el ion férrico de la citocromo oxidasa. Este proceso retira cianuro del citocromo y permite la reactivación del transporte de electrones y el metabolismo oxidativo en la mitocondria.32 Aunque se cree que este es el principal mecanismo de acción de los nitritos en el envenenamiento por cianuro, es posible que también contribuya el efecto vasodilatador.33,34 Las ampolletas de nitrito de amilo ofrecen una medida transitoria cuando no se dispone de un acceso IV pero no es necesario administrarlo cuando puede administrarse nitrato de sodio por vía IV. La inhalación de ampolletas de nitrito de amilo genera casi 5% de metahemoglobina, mientras que el nitrato de sodio administrado por vía IV produce casi 8 a 20%.35 Los nitritos se acompañan de efectos secundarios significativos que incluyen hipotensión y desarrollo de metahemoglobinemia excesiva.28,29,36
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El reporte de una defunción de un niño por metahemoglobinemia después de tratamiento intensivo de una ingestión no letal de cianuro ha conducido a la práctica de ajustar la dosis del nitrato de sodio en niños, con base en las concentraciones de hemoglobina del paciente (cuadro 198-9).25,36 En teoría los nitritos tienen contraindicación relativa en víctimas de inhalación de humo que tienen intoxicación simultánea por monóxido de carbono porque la inducción de metahemoglobinemia podría deteriorar aún más el transporte de oxígeno. Sin embargo, no se ha encontrado evidencia de deterioro del suministro de oxígeno en la práctica clínica.28
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Tiosulfato de sodio Después de la administración de nitrito de sodio, se administra en goteo continuo el tiosulfato de sodio. Esta sustancia incrementa la actividad de la enzima rodanasa, una enzima de mamíferos que probablemente evoluciona en respuesta a la presencia ubicua de cianuro en la naturaleza. La rodanasa cataliza la transferencia de sulfato desde el tiosulfato de sodio al cianuro para formar tiocianato, una forma menos tóxica que se excreta a través de los riñones.28-30 Los estudios en animales utilizando dosis letales de cianuro demostraron que los efectos terapéuticos de nitrato de sodio y el tiosulfato de sodio son sinérgicos.29,30
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El tiosulfato de sodio tiene toxicidad muy limitada en comparación con los nitritos y es un tratamiento empírico más seguro cuando el diagnóstico no es claro. También puede ser de utilidad como único tratamiento para víctimas de lesiones por inhalación donde existe preocupación de que la inducción de la metahemoglobinemia en casos de exposición a monóxido de carbono pueda reducir aún más la capacidad de transporte de oxígeno.37
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Oxígeno hiperbárico Los datos del oxígeno hiperbárico para el tratamiento del envenenamiento por cianuro son conflictivos.38,39 Aunque existen reportes en las publicaciones médicas que apoyan fuertemente su uso, es en pacientes con envenenamiento que han recibido múltiples tratamientos y por tanto no puede atribuirse sólo al oxígeno hiperbárico. Además, estudios en animales con envenenamiento por cianuro no muestran beneficios del oxígeno hiperbárico sobre la administración de oxígeno al 100%.29 A la fecha, la Undersea and Hyperbaric Medical Society apoya el uso de oxígeno hiperbárico en el tratamiento con sospecha de envenenamiento por cianuro que tienen envenenamiento simultáneo por monóxido de carbono.
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Otros tratamientos Por los efectos secundarios de los nitritos, se han realizado esfuerzos para desarrollar tratamientos igual de eficaces pero menos tóxicos.29 En Francia se ha autorizado desde 1996 el uso de hidroxocobalamina (vitamina B12a) 5 g (o 70 mg/kg) por vía IV administrada en 30 min en combinación con tiosulfato de sodio.21 La hidroxocobalamina es una metaloproteína con un centro de cobalto que se une al cianuro, retirándolo de la citocromo oxidasa, formando cianocobalamina que a su vez se elimina a través de los riñones o bien, el radical cianuro se libera para unirse con el tiosulfato, que se administra de manera simultánea con la hidroxocobalamina. Por su baja toxicidad y eficacia, parece el tratamiento ideal en casos donde el diagnóstico es dudoso o donde la inducción de metahemoglobinemia podría ser nociva.40,41 Los efectos secundarios relacionados con hidroxocobalamina incluyen hipertensión transitoria, coloración rojiza de la piel y mucosas y rara vez reacciones anafilácticas.
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Existe un gran debate con respecto al uso de hidroxocobalamina en comparación con nitrito y tiosulfato para el envenenamiento por cianuro. La U.S. Food and Drug Administration aprobó el uso de hidroxocobalamina después de la administración en animales, lo cual permite que el antídoto se apruebe con base en una combinación de estudios de eficacia en seres humanos y en animales sin una comparación directa entre los tratamientos ya establecidos y el fármaco estudiado. Las desventajas de administrar hidroxocobalamina incluyen su costo, vida de anaquel relativamente corta y alteración de los datos de laboratorio por el cambio de coloración de los líquidos corporales. Existen datos insuficientes para demostrar de manera directa cuál es la mejor estrategia terapéutica en el envenenamiento agudo por cianuro, la combinación de nitrato y tiosulfato o la hidroxocobalamina.42
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El dimetilaminofenol es un inductor rápido de metahemoglobina desarrollado en Alemania para el tratamiento del envenenamiento por cianuro.29 No ha demostrado mayor eficacia clínica que el nitrato de sodio. La dosis en adultos es de 250 mg (5 ml de solución al 5%) administrada por vía IV en 1 min, utilizado en combinación con tiosulfato de sodio.
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El edetato dicobáltico es un derivado de cobalto con gran afinidad por el cianuro y en el Reino Unido es el tratamiento de primera línea para el envenenamiento por dicho compuesto. Aunque es muy eficaz como antídoto para el envenenamiento por cianuro, la toxicidad del edetato dicobáltico es mayor cuando no hay cianuro, lo que limita su uso a casos donde la presencia de cianuro es indudable.19,20,29,30 La dosis para adultos de este fármaco es de 300 mg por vía IV en casi 1 min. Si existe una respuesta clínica inadecuado después de 5 min, puede administrarse una segunda dosis de 300 mg.
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Descontaminación gástrica La descontaminación gástrica nunca debe tener prioridad sobre la reanimación de un paciente sintomático. Después de la reanimación, los pacientes con antecedente de ingestión pueden beneficiarse de la administración de carbón activado, que debe considerarse en pacientes conscientes y alertas, con vías respiratorias permeables y que acuden en menos de 1 h después de la ingestión.
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Destino y vigilancia Todos los pacientes que reciben tratamiento con antídotos para el envenenamiento por cianuro deben ser hospitalizados en el área de observación. Aquellos que ingirieron una sustancia que puede ocasionar toxicidad tardía (hasta 6 h) deben hospitalizarse. Es de esperarse la recuperación plena en muchos casos de envenenamiento grave en los cuales se inicia el tratamiento con rapidez y no ha ocurrido paro cardiaco. Se ha reportado recuperación incluso después de paro cardiaco, pero puede sobrevenir encefalopatía anóxica.
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El sulfuro de hidrógeno es un gas inflamable, incoloro que puede encontrarse en industrias en forma de aceite, gas, o como producto natural producido por la descomposición de material orgánico, como el gas de las alcantarillas o producido por estiércol.43,44 Se encuentra entre las causas más comunes de exposiciones letales por inhalación de gases. La capacidad para detectar su olor característico “a huevo podrido” desaparece con concentraciones elevadas o con exposiciones prolongadas a bajas concentraciones. Su mecanismo de toxicidad es similar al del cianuro, con interrupción de la fosforilación oxidativa a través de la inhibición de la citocromo oxidasa aa3. La asfixia celular y la alteración en la producción de trifosfato de adenosina favorece el metabolismo anaerobio con acumulación de lactato y acidosis metabólica.
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El sulfuro de hidrógeno es uno de los pocos asfixiantes químicos que posee propiedades irritativas, como irritación respiratoria y ocular, que son comunes después de la exposición.43 En concentraciones elevadas, puede ocurrir pérdida rápida de la conciencia, convulsiones y muertes después de unas cuantas inhalaciones.45 Con exposiciones masivas debe anticiparse la aparición de edema pulmonar tardío y destrucción corneal.
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El tratamiento inicia con el retiro de la fuente de contaminación junto con la administración de oxígeno al 100% y descontaminación de pies y ojos, según sea apropiado. La mayor parte de los síntomas se resuelven sólo con este tratamiento. Aunque la base del tratamiento consiste en la administración de oxígeno al 100% y tratamiento de sostén, también se ha recomendado la adminis-tración del componente nitrito del equipo de antídotos para envenenamiento por cianuro, evitando la administración de tiosulfato.44-46 El concepto es que la formación de bajas concentraciones de metahemoglobina puede favorecer la conversión de sulfuro a sulfametahemoglobina, que es menos tóxica. Un modelo en animales de intoxicación letal por sulfuro de hidrógeno mostró beneficios con el tratamiento con hidroxocobalamina, pero es necesaria la experiencia en seres humanos antes de recomendar este fármaco.47 El tratamiento con oxígeno hiperbárico para la intoxicación por sulfuro de hidrógeno se ha descrito en múltiples reportes de casos publicados, pero no existe evidencia de que sea mejor al tratamiento estándar con oxígeno.39