CAPÍTULO 200: Antimicrobianos

Las complicaciones por el uso de antimicrobianos son diversas y la mayor parte de los efectos secundarios son consecuencia de causas yatrógenas más que de sobredosis intencionales. Los efectos secundarios que se observan por los antimicrobianos incluyen reacciones alérgicas, interacciones farmacológicas, efectos secundarios y con menos frecuencia, efectos tóxicos por sobredosis agudas. Las reacciones alérgicas son comunes entre los antibióticos, lo cual puede deberse a la elevada frecuencia de su uso, por lo general en forma repetida e interrumpida. Los efectos secundarios de muchos antimicrobianos son difíciles de predecir; algunos de ellos se deben al diluyente o a otro compuesto químico presente en la formulación del fármaco. Los efectos secundarios más comunes de los antimicrobianos incluyen reacciones de hipersensibilidad, alteraciones en la flora microbiana del cuerpo, interacciones con otros fármacos y manifestaciones cutáneas (p. ej., eritema multiforme). Los errores yatrógenos en la dosificación con frecuencia incluyen a los recién nacidos y lactantes por su peso pequeño, situación donde los cálculos matemáticos de la dosificación pueden ser imprecisos en varios órdenes de magnitud.

En este capítulo se revisan los aspectos médicos de la sobredosis aguda por antimicrobianos (cuadro 200-1).

La exposición a tales fármacos con frecuencia es fuente de consulta a los centros locales de envenenamientos, pero rara vez producen resultados que ponen en riesgo la vida. En el año 2008, la American Association of Poison Control Centers recibió reportes de 67 809 exposiciones a antimicrobianos, pero sólo se describió morbilidad significativa en 131 casos (0.01%) y sólo hubo una defunción.¹ Los datos de los centros de control de envenenamientos se recuperan de manera pasiva y este reporte tal vez subestime el número verdadero de personas expuestas.

Casi todos los pacientes que sufren sobredosis aguda de antimicrobianos permanecen asintomáticos. En la mayor parte de los casos se requiere observación y búsqueda de otros compuestos ingeridos en forma simultánea. Se recomienda la valoración por un médico toxicólogo del centro regional de control de envenenamientos para colaborar en el tratamiento y favorecer la vigilancia estadística precisa de las exposiciones a compuestos tóxicos. Las ingestiones asintomáticas de antimicrobianos requieren mínima valoración por laboratorio. Al igual que con cualquier posible sobredosis, deben cuantificarse las concentraciones de paracetamol y se recomienda obtener un ECG para detectar posibles fármacos ingeridos de manera simultánea y que pudieran ser peligrosos. La ingestión significativa de fármacos como isoniazida, cloroquina y quinidina puede ocasionar toxicidad grave. En la anamnesis debe incluirse de manera ideal la cantidad y tipo de antimicrobiano ingerido. Se investiga con los pacientes si hubo una posible ingestión simultánea de otros fármacos y se valora la posibilidad de intento suicida. Las pruebas auxiliares deben basarse en la sustancia ingerida y en el estado clínico del paciente. En la mayor parte de los casos, no es útil la medición de las concentraciones de fármacos en el tratamiento de la sobredosis aguda de antimicrobianos, pero permite la confirmación, además se encuentra disponible para varios antibióticos como isoniazida, quinidina y cloroquina. La medición de electrólitos y de glucosa, junto con la obtención de un ECG, son útiles en el tratamiento de algunas sobredosis de antimicrobianos que pueden alterar el equilibrio electrolítico y prolongar la duración del complejo QRS o del intervalo QT. Dependiendo del fármaco involucrado, la especificidad de la prueba puede colaborar en la valoración del grado de toxicidad y guiar el tratamiento, por ejemplo las concentraciones de metahemoglobina en pacientes que consumieron dapsona o cloroquina.

A menos que existan contraindicaciones, se inicia la descontaminación del tubo digestivo en todo paciente en quien se sospecha ingestión de cantidades tóxicas de un antimicrobiano potencialmente nocivo. El carbón activado es más beneficioso cuando se administra en la hora siguiente a la ingestión;² debe administrarse por vía oral o a través de sonda nasogástrica en un paciente neurológicamente estable o que ha recibido protección de la vía respiratoria.² No se recomienda el uso sistemático de sorbitol para la descontaminación del tubo digestivo.³ Está indicada la administración de múltiples dosis repetidas de carbón activado sin sorbitol en pacientes sintomáticos que ingirieron dapsona o quinina.⁴ La hemodiálisis o hemoperfusión es eficaz para reducir las concentraciones de dapsona, cloranfenicol y tal vez de pentamidina, pero no es eficaz para retirar otros antimicrobianos.^5-7

AMINOGLUCÓSIDOS

Los aminoglucósidos no se encuentran disponibles en preparaciones orales; por tanto la sobredosificación aguda casi siempre es consecuencia de errores de titulación.⁸ Aunque rara vez las sobredosis de aminoglucósidos han causado toxicidad, la mayor parte de estos pacientes sufren efectos tóxicos mínimos. Los aminoglucósidos pueden exacerbar el bloqueo neuromuscular a través de la inhibición de la liberación de acetilcolina; también se asocian con ototoxicidad y nefrotoxicidad a través de mecanismos poco claros y estos efectos tóxicos se correlacionan con el aumento de las concentraciones séricas. Todos los aminoglucósidos tienen la posibilidad de dañar las células sensitivas vestibulares y cocleares, pero por mucho, la neomicina es la más tóxica. La nefrotoxicidad se asocia con incremento de la edad, disminución de la función renal y hepática, dosis elevadas/prolongadas/frecuentes, concentraciones séricas muy elevadas y presencia de estado de choque. El tratamiento de la sobredosis aguda por aminoglucósidos suele ser la hidratación y vigilancia de la audición y de la función renal. La hemodiálisis es útil para favorecer la eliminación de aminoglucósidos, pero es poco clara su participación en casos de sobredosis aguda, porque la mayor parte de los pacientes se recuperan con el tratamiento de sostén.⁸

FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS

Los antipalúdicos (quinina, cloroquina, mefloquina y primaquina) se encuentran entre los antimicrobianos con mayor potencial de efectos tóxicos.^9-13

La toxicidad cardiaca de la quinina incluye antagonismo de los conductos del sodio y potasio, que pueden ocasionar ensanchamiento del intervalo del complejo QRS, arritmias del tipo taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (torsade de pointes), hipotensión, síncope y muerte súbita. La quinina tam-bién tiene toxicidad ocular significativa en sobredosis aguda y puede producirse ceguera por concentraciones séricas >10 a 15 µg/ml.^12,13 La ototoxicidad por quinina puede producir síntomas que varían desde tinnitus hasta sordera. La hipoglucemia también puede ser consecuencia de la hiperinsulinemia. El bicarbonato de sodio se utiliza para mantener un pH sérico de 7.55 y constituye la base del tratamiento para la toxicidad cardiaca inducida por quinina y deben evitarse los antiarrítmicos de clases IA, IC y III. La quinina es uno de los pocos fármacos para los cuales en realidad está indicada la administración de múltiples dosis de carbón activado.

La toxicidad por cloroquina suele iniciar en las 3 h siguientes a la ingestión; se observa náusea, vómito y diarrea.¹⁰ Puede presentarse colapso cardiovascular súbito con prolongación del complejo QRS y bloqueo en el nódulo auriculoventricular. La hipotensión puede ser más grave de la que se observa en la sobredosis con quinidina y puede acompañarse de depresión respiratoria e hipopotasemia. La toxicidad neurológica puede incluir cefalea, obnubilación y convulsiones. El tratamiento de sostén intensivo se utiliza para esta sobredosis.¹⁴ Se ha demostrado disminución en la tasa de mortalidad en sobredosis de cloroquina tratadas con intubación temprana, lavado gástrico, sedación profunda con benzodiazepinas y tratamiento vasopresor con epinefrina para conservar una presión arterial sistólica de 100 mmHg.¹⁵ Un protocolo incluye el uso de diazepam, 2 mg/kg por vía IV administrado en 30 min, seguido por 1 a 2 mg/kg por día por dos a cuatro días, así como epinefrina en goteo continuo IV con ajuste de la dosis para conservar una presión arterial sistólica de 100 mmHg.¹⁶

ISONIAZIDA

Desde 1992, la tasa anual de infección con Mycobacterium tuberculosis (tuberculosis) en Estados Unidos ha disminuido de manera estable con excepción de personas nacidas en el extranjero y aquellas que pertenecen a minorías étnicas/raciales que continúan padeciendo una carga desproporcionada de enfermedad tuberculosa.¹⁷ A la fecha, los pacientes que reciben tratamiento para tuberculosis activa y aquellos que reciben quimioprofilaxis por haber obtenido un resultado positivo en las pruebas cutáneas con derivado proteínico purificado se concentran en entornos urbanos.

La isoniazida es un fármaco de primera línea para la quimioprofilaxis y tratamiento de la tuberculosis activa y se asocia con altas tasas de morbilidad y mortalidad en casos de sobredosis.^18,19 Quizá no sea de sorprender que en el año 2008 la American Association of Poison Control Centers publicó en su reporte anual que la isoniazida representaba 19% de todas las exposiciones a antimicrobianos que producían morbilidad grave.¹

La isoniazida es la hidrazida del ácido isonicotínico y es bacteriostática a través de la inhibición de la síntesis micobacteriana de las paredes celulares.²⁰ En dosis terapéuticas (5 mg/kg), se acompaña de múltiples efectos secundarios que pueden causar morbilidad significativa, lo que incluye neuropatía y lesiones hepáticas. Los efectos secundarios son separados y diferentes de los signos y síntomas clínicos de la sobredosis aguda.

Los síntomas clínicos de sobredosis aguda por isoniazida por lo común inician con náusea, alteración del estado mental y ataxia que pueden observarse en los 30 min siguientes a la ingestión. Tales síntomas pueden progresar para incluir las tres características clásicas de la sobredosis aguda por isoniazida: convulsiones, acidosis metabólica y estado de coma prolongado. Las convulsiones por lo general se presentan después de ingestiones agudas de isoniazida con dosis superiores a 20 a 30 mg/kg. Las convulsiones inducidas por isoniazida son generalizadas, tonicoclónicas y a menudo son resistentes al tratamiento anticonvulsivo estándar con benzodiazepinas, barbitúricos o difenilhidantoinato. El mecanismo para las convulsiones inducidas por isoniazida es la deficiencia funcional de la vitamina B₆ y la inhibición de la síntesis del ácido aminobutírico gamma, el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central. Aunque la acidosis metabólica que acompaña a las convulsiones inducidas por isoniazida probablemente se deba a la actividad motora, la acidosis láctica podría no resolverse con tanta rapidez como en otros estados epilépticos más típicos.

Debe considerarse el diagnóstico de sobredosis de isoniazida en pacientes con convulsiones resistentes al tratamiento.²¹ Las convulsiones inducidas por isoniazida se tratan con una combinación de benzodiazepinas y piridoxina (vitamina B₆). La dosis de piridoxina es equivalente gramo por gramo con la cantidad de isoniazida ingerida.²² Para pacientes que recibieron una cantidad desconocida de isoniazida, la dosis recomendada de piridoxina es de 5 g por vía IV o 70 mg/kg (dosis máxima 5 g) en población pediátrica. La piridoxina puede administrarse a una velocidad cercana a 1 g cada 2 a 3 min hasta que se interrumpan las convulsiones o se haya administrado la dosis máxima. Después de que se han interrumpido las convulsiones, el resto de la dosis debe administrarse en las 4 a 6 h siguientes para limitar las convulsiones recurrentes. El tratamiento con una dosis adecuada de piridoxina debe ser eficaz para interrumpir la mayor parte de las convulsiones, pero los pacientes que no reciben piridoxina en dosis adecuadas pueden presentar un nuevo cuadro convulsivo. La piridoxina también puede ayudar a corregir el estado de coma inducido por la isoniazida. Las reservas hospitalarias de piridoxina podrían no ser adecuadas para el tratamiento de pacientes con intoxicación grave. Es prudente que se aseguren cantidades adecuadas de piridoxina en anaquel para el tratamiento de la sobredosis por isoniazida en los hospitales ubicados en áreas donde la tuberculosis es endémica y donde se utiliza isoniazida.^23-25 Además, si sólo se cuenta con tabletas de piridoxina, éstas pueden triturarse y administrarse por sonda nasogástrica.²³

No es útil el tratamiento con difenilhidantoinato para las convulsiones originadas por sobredosis de isoniazida. Es de poca utilidad la administración de bicarbonato de sodio para la acidosis metabólica por sobredosis de isoniazida. La mayor parte de la toxicidad inducida por isoniazida (convulsiones, acidosis y obnubilación) ocurre en las 2 h siguientes a la ingestión. Los pacientes que permanecen asintomáticos por 6 h después de acudir a los servicios de urgencias tienen poca probabilidad de presentar síntomas tardíos relacionados con la isoniazida y pueden darse de alta con seguridad.

PENICILINAS Y OTROS LACTÁMICOS β

Las penicilinas y los fármacos beta lactámicos son relativamente benignos en casos de sobredosis aguda. Se han reportado manifestaciones como confusión, agitación, sacudidas mioclónicas y convulsiones con dosis elevadas de penicilina G (>50 000 000 de unidades por vía IV), cefalosporinas e imipenem. Con la intoxicación con ceftazidima, cefepima y cefuroxima se han reportado encefalopatía, agitación y crisis de ausencia.^26-28 Se cree que los efectos neurológicos adversos de las penicilinas y de los lactámicos β son consecuencia del antagonismo en los receptores de ácido aminobutírico γ. Los pacientes con mayor riesgo para efectos neurológicos adversos durante el tratamiento con lactámicos β son aquellos con insuficiencia renal, anomalías subyacentes del sistema nervioso central y los que reciben tratamientos con dosis elevadas. Se utilizan benzodiazepinas para el tratamiento de las convulsiones relacionadas con compuestos lactámicos β.

Se ha reportado que la sobredosis con amoxicilina causa cristaluria, hematuria e insuficiencia renal aguda.^29-31 No se necesita tratamiento específico y la recuperación suele ocurrir con el tratamiento de sostén.

MACRÓLIDOS

Los macrólidos se asocian con prolongación del intervalo QT y la posibilidad de arritmias cardiacas como la taquicardia ventricular polimorfa en en-torchado.³² Se ha reportado esta arritmia después de dosis terapéuticas de eritromicina, azitromicina y claritromicina.^33-36 Hay un número pequeño de reportes publicados de sobredosis aislada con macrólidos. Se ha reportado pancreatitis aguda después de la sobredosis de eritromicina.^37,38 Se reportó bradicardia con complejos anchos y paro cardiaco después de la sobredosis de azitromicina por vía IV en un lactante de nueve meses de edad.³⁹

Reconocimiento: los autores agradecen a G. Richard Braen, quien fue el autor de este capítulo en la edición previa.