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En circunstancias normales, el radical hierro en la desoxihemoglobina existe en estado ferroso (Fe2+ o bivalente). El hierro en este estado de oxidación in-teractúa con avidez con compuestos en busca de electrones, como oxígeno, y en el proceso sufre oxidación al estado férrico (Fe3+ o trivalente). En la exposición a sustancias oxidantes, el hierro dona un electrón y transforma su estado de oxidación de ferroso a férrico. La hemoglobina en la forma férrica incapaz de unirse al oxígeno se denomina metahemoglobina.2-4 Bajo situaciones normales, menos de 1 a 2% de la hemoglobina circulante existe en forma de metahemoglobina y su acumulación en concentraciones elevadas define la condición de metahemoglobinemia.
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La acumulación de metahemoglobina presenta limitación enzimática por la reducción rápida del hierro férrico de nuevo a la forma ferrosa. La enzima citocromo b5 reductasa es la principal causante de esta disminución en la cual el dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido (NADH) dona su electrón al citocromo b5 que más tarde reduce la metahemoglobina a hemoglobina.5 En este proceso, el dinucleótido de nicotinamida y adenina oxidado se regenera (fig. 201-1). Esta vía produce la reducción de casi 95% de la metahemoglobina producida bajo circunstancias típicas. La metahemoglobinemia ocurre cuando la reducción enzimática se ve superada por la tensión oxidativa exógena, por ejemplo la que ocurre con sustancias químicas o fármacos (cuadro 201-1).
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Una segunda vía enzimática utiliza la forma reducida del fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH) y la NADPH-metahemoglobina reductasa afecta la reducción de metahemoglobina. Esta vía enzimática suele tener importancia limitada en condiciones normales y participa en menos de 5% de la reducción total bajo circunstancias típicas. Sin embargo, dicha enzima es fundamental para el efecto de antídoto del azul de metileno (fig. 201-1).
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La función limitada de NADPH explica en parte por qué los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa con la deficiencia resultante en NADPH no se encuentran en riesgo de desarrollar metahemoglobinemia, aunque existe un mayor riesgo de hemólisis por la exposición a la tensión oxidativa. En un grado muy limitado, los sistemas de reducción enzimática, como la vitamina C y el glutatión pueden participar en la reducción de metahemoglobina a hemoglobina.
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El efecto clínico primario de la metahemoglobina es reducir el contenidode oxígeno en la sangre. Como el oxígeno unido a la hemoglobina constituye la mayor parte de la capacidad de transporte individual de oxígeno, conformese elevan las concentraciones de metahemoglobina, disminuye la capacidad de transporte de oxígeno a los tejidos. Sin embargo, los pacientes con metahemoglobinemia a menudo presentan más síntomas que los pacientes que sufren anemia simple que produce una reducción equivalente en la capacidad de transporte de oxígeno. Esto es ocasionado por una desviación a la izquierda en la curva de disociación de oxihemoglobina, con la consecuente reducción en la liberación de oxígeno del eritrocito a los tejidos a una presión parcial de oxígeno dada (fig. 201-2).6
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METAHEMOGLOBINEMIA ADQUIRIDA
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Los fármacos en dosis convencionales rara vez producen metahemoglobinemia significativa en la clínica, aunque puede pasarse por alto la metahemoglobinemia subclínica (cuadro 201-1). La benzocaína es el anestésico local que se relaciona con mayor frecuencia con metahemoglobinemia.7,8 La inducción de metahemoglobina con nitrato de sodio es el objetivo terapéutico en el tratamiento de los pacientes que sufren envenenamiento por cianuro. Ciertos compuestos, en particular la dapsona, requieren metabolismo a un oxidante “activo” y puede haber un retraso sustancial hasta que se hace evidente la toxicidad. La metahemoglobinemia ocupacional suele implicar la exposición a compuestos aromáticos, principalmente bencenos sustituidos con radicales amino y nitro.9 Las vías de absorción suelen ser cutánea o por inhalación por la gran lipofilia y volatilidad de estos compuestos.
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Por el subdesarrollo de los mecanismos de reducción de la metahemoglobina, los recién nacidos y lactantes son los grupos más susceptibles a la acumulación de metahemoglobina. Esto explica el desarrollo relativamente común de metahemoglobinemia en lactantes que reciben ciertos vegetales ricos en nitrógeno (p. ej., espinaca) o agua de pozo que contiene altas concentraciones de nitratos (por lo general por el uso de fertilizantes). Las bacterias de la flora del tubo digestivo convierten los nitratos a nitritos, que son oxidantes más potentes. Otra causa común de metahemoglobinemia infantil adquirida es la gastroenteritis, que probablemente es causada por incremento de la carga de oxidantes que se originan en el tubo digestivo.10
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METAHEMOGLOBINEMIA HEREDITARIA
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La metahemoglobinemia hereditaria es consecuencia de deficiencia enzimática (citocromo b5 reductasa) o por la presencia de sustitución de aminoácidos en la molécula de hemoglobina misma, denominada hemoglobina M.1 Los pacientes con deficiencia de citocromo b5 reductasa desarrollan concentraciones de metahemoglobina de 20 a 40%, pero éstas se reducen con facilidad por la administración de dosis orales diarias de azul de metileno o de vitamina C. La cianosis en estos individuos inicia al nacimiento, pero permanecen asintomáticos y se desarrollan de manera normal.
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La hemoglobina M, una forma normal de hemoglobina, tiene alteración de su estructura terciaria y existe un hierro en el grupo hem en un entorno que favorece la forma férrica. La enfermedad sólo ocurre en su forma heterocigota, porque la forma homocigota es incompatible con la vida. A la fecha no existe evento práctico para esta hemoglobinopatía. Al igual que en el caso de deficiencia de la citocromo b5 reductasa, los pacientes desarrollan cianosis grave pero toleran la elevación de las concentraciones de metahemoglobina por mecanismos compensadores.
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
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Los pacientes saludables que tienen concentraciones normales de hemoglobina no suelen desarrollar efectos clínicos significativos hasta que las concentraciones de metahemoglobina se encuentran por arriba de 20% de la hemoglobina total.2-4 En pacientes sanos, con concentraciones de metahemoglobina entre 20 y 30% se desarrollan síntomas, lo que incluye ansiedad, cefalea, debilidad y mareo; además pueden presentar taquipnea y taquicardia sinusal. Las concentraciones de metahemoglobina de 50 a 60% afectan el suministro de oxígeno a los tejidos vitales, produciendo isquemia miocárdica, arritmias, depresión del estado mental (incluido estado de coma), convulsiones y acidosis metabólica relacionada con lactato. Las concentraciones por arriba de 70% son incompatibles con la vida.
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La cianosis relacionada con metahemoglobina a menudo se describe como una coloración grisácea de la piel con concentraciones de metahemoglobina entre 10 y 15% (fig. 201-3). Con concentraciones de metahemoglobina por arriba de 20% la sangre adquiere un color pardo, similar al chocolate.11
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Los pacientes anémicos podrían no mostrar cianosis hasta que las concentraciones de hemoglobina se incrementen de manera espectacular por arriba de 10%, porque son las concentraciones de metahemoglobina con un umbral de 1.5 g/100 ml las que producen cianosis, no el porcentaje de hemoglobina total que se encuentra en estado de metahemoglobina. Los pacientes anémicos pueden sufrir síntomas significativos con concentraciones inferiores de metahemoglobina porque el porcentaje relativo de hemoglobina en forma oxidada es mayor. Los pacientes con enfermedades cardiopulmonares preexistentes que afectan el suministro de oxígeno también se manifiestan con síntomas con elevaciones menos significativas en las concentraciones de metahemoglobina. Por otra parte, los mecanismos compensadores que desplazan la curva de disociación de la oxihemoglobina a la derecha, como la acidosis o el incremento en las concentraciones de 2,3-difosfoglicerato pueden ocasionar una mejor tolerancia a la metahemoglobina.
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Debe considerarse el diagnóstico de metahemoglobinemia en pacientes que acuden con cianosis y debe sospecharse en particular en aquellos con cianosis que no mejora con la administración de oxígeno complementario.12 Los pacientes con cianosis relacionada con metahemoglobina por lo general se encuentran menos sintomáticos que los enfermos con aspecto equivalente con cianosis inducida por hipoxia. Esto se debe a que la metahemoglobina pigmenta la piel de un color más profundo en comparación con la desoxihemoglobina; se necesitan casi 5 g/100 ml de desoxihemoglobina para causar cianosis, lo que equivale a una capacidad de transporte de oxígeno cercana a 67% de las cifras normales, comparada con la cianosis visible con la concentración de metahemoglobina de 1.5 g/100 ml, lo que equivale a una capacidad de transporte de oxígeno de 90% de las cifras normales. La metahemoglobina contenida en la sangre tiene un color característico “en chocolate” cuando se extraen muestras de sangre. La capacidad de detectar estos cambios de coloración mejora cuando se compara directamente con sangre normal.11
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Los resultados de la oximetría de pulso deben interpretarse con precaución en pacientes con metahemoglobinemia.13 La oximetría de pulso estándar utiliza luz de dos longitudes de onda, 660 y 940 nm, para calcular el porcentaje de oxihemoglobina. La metahemoglobina también se detecta por estas longitudes de onda y la absorción de la luz por la metahemoglobina confunde el cálculo del porcentaje de oxihemoglobina. En pacientes con metahemoglobinemia la oximetría de pulso reportará cifras falsamente elevadas del porcentaje de saturación de oxígeno arterial. Con concentraciones de metahemoglobina >30% la oximetría de pulso tiende a reportar cifras entre 80 y 85%.13
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La medición de gases en sangre arterial puede ser engañosa al inicio, porque la presión parcial de oxígeno, una medida del oxígeno disuelto y no unido a proteínas, se encuentra en cifras normales. Así, la extrapolación de la presión parcial para calcular la saturación de oxígeno realizada por el equipo que analiza los gases en sangre produce resultados falsamente elevados. La identificación definitiva de las dishemoglobinemias requiere cooximetría, que consiste en un método de espectrofotometría in vitro, lo que es capaz de diferenciar entre oxihemoglobina, desoxihemoglobina, carboxihemoglobina y metahemoglobina.14 Esta prueba que se encuentra ampliamente disponible requiere sólo una muestra de sangre venosa, aunque puede utilizarse una muestra de sangre arterial si está indicada la punción arterial por otras razones.
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Un cooxímetro de pulso desarrollado en fechas recientes utiliza longitudes de onda adicionales en comparación con los oxímetros de pulso tradicionales y es capaz de cuantificar cuatro variantes de hemoglobina.15 Este dispositivo puede utilizarse para detectar envenenamiento por monóxido de carbono y metahemoglobinemia y tal vez permita un diagnóstico y tratamiento más oportunos.
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Los pacientes con metahemoglobinemia requieren tratamiento de sostén para asegurar el suministro de oxígeno y la administración de tratamiento adecuado con antídotos, si está indicado (cuadro 201-2). En términos generales, la descontaminación gástrica es de poca utilidad porque a menudo pasa un tiempo sustancial entre la exposición al agente tóxico y el desarrollo de la metahemoglobina. Si se sospecha una fuente gastrointestinal de contaminación continua, está indicada la descontaminación en los pacientes más estables y suele ser suficiente una sola dosis de carbón activado. La descontaminación cutánea también debe utilizarse si está indicada. El tratamiento con azul de metileno como antídoto se reserva para pacientes sintomáticos y para enfermos asintomáticos con concentraciones de metahemoglobina >25%.
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El azul de metileno acelera de manera indirecta la reducción enzimática de la metahemoglobina por acción de la NADPH-metahemoglobina reductasa.16 En esta situación, el azul de metileno se reduce a azul de leucometileno, que por sí mismo es capaz de producir reducción directa del hierro oxidado a la forma con capacidad de transporte de oxígeno (fig. 201-1). La dosis inicial es de 1 a 2 mg/kg (0.1 ml/kg de solución al 1% o casi 7 ml en adultos) administrados por vía IV en 15 min.16 Debe administrarse en goteo lento porque la administración rápida de dosis muy elevadas de azul de metileno, superiores a 7 mg/kg, en realidad podría inducir la formación de metahemoglobina. Debe observarse mejoría clínica en 20 min y conforme se reducen las concentraciones de metahemoglobina, por lo general se resuelven en primer lugar los signos y síntomas más graves. La desaparición de la cianosis suele ocurrir en etapas avanzadas, cuando las concentraciones de metahemoglobina disminuyen por debajo de 1.5 g/100 ml. Es aceptable repetir la dosis de azul de metileno, si es necesario.
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Las fallas terapéuticas pueden aparecer en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, porque esta enzima es decisiva para la producción de NADPH por la vía de monofosfato de hexosa (fig. 201-1).17 La hemólisis puede impedir una respuesta para el azul de metileno, lo que requiere que para que tenga efecto, el eritrocito debe estar intacto. Los fármacos oxidantes con semividas séricas largas, como la dapsona, que tiene una semivida cercana a 50 h, produce tensión oxidativa prolongada sobre los eritrocitos. Por tanto, los pacientes expuestos a la dapsona pueden requerir la administración de dosis repetidas de azul de metileno. El metabolito hidroxilamina de la dapsona causa toxicidad, por lo que casi siempre se recomienda la inhibición de su formación con citocromo P-450 y cimetidina en dosis estándar.
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En casos poco comunes, los pacientes pueden tener deficiencia de NADPH-metahemoglobina reductasa y requieren la enzima para la activación del azul de metileno. Por último, los fracasos terapéuticos pueden ocurrir en pacientes con sulfahemoglobinemia, que es clínicamente indistinguible de la metahemoglobinemia, pero que no responde al tratamiento con azul de metileno. Los pacientes que no responden al tratamiento con azul de metileno deben recibir tratamiento de sostén. Si el paciente presenta inestabilidad clínica, podría estar indicada la exsanguinotransfusión con el uso de concentrados de eritrocitos.