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Los antidepresivos suelen prescribirse por los médicos familiares o psiquiatras para trastornos como la depresión, dolor neurógeno o la interrupción del tabaquismo.
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Las principales categorías de antidepresivos en uso hoy en día incluyen los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), antidepresivos heterocíclicos (HCA) e inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI). Hay varios medicamentos nuevos que son combinaciones de fármacos o que no se incluyen en estas amplias clases farmacológicas.
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INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA
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Por su fácil dosificación, perfil de seguridad y tolerabilidad, los SSRI a la fecha son el tratamiento de primera línea para la depresión.
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Los SSRI están indicados principalmente para el tratamiento de episodios depresivos mayores, pero también son útiles en trastornos de ansiedad y distimia.
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Todos los antidepresivos conllevan cierto riesgo de precipitar episodios maniáticos o mixtos en pacientes predispuestos a la enfermedad bipolar. En el cuadro 285-4 se enumeran los SSRI prescritos más a menudo.
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Efectos secundarios • Efectos secundarios comunes El perfil de efectos secundarios de los SSRI refleja su potente antagonismo de la serotonina. Entre los efectos secundarios más comunes se encuentran cefalea, mareo, disfunción sexual, náusea, diarrea, insomnio y agitación. Los efectos secundarios menos comunes incluyen acatisia y síndrome de apatía. Los SSRI carecen de efectos anticolinérgicos y cardiacos que son típicos de los HCA, aunque existen reportes de bradicardia sintomática con el uso de fluoxetina.15
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Abstinencia Se ha descrito un síndrome de interrupción de la administración de SSRI; rara vez ocurre, pero es más común con fármacos con semivida corta (p. ej., sertralina, paroxetina). Por lo general se manifiesta varios días después de la interrupción de un SSRI y se caracteriza por síndrome seudogripal, lo que incluye náusea, vómito, fatiga, mialgias, vértigo, cefalea, insomnio y en ocasiones parestesias. En algunos casos, un síndrome de abstinencia agudo de un SSRI puede precipitar delirio.16 El tratamiento para el síndrome de interrupción de SSRI consiste en reiniciar el tratamiento con estos fármacos y reducir la dosis de manera gradual.
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Síndrome serotoninérgico El síndrome serotoninérgico es una reacción farmacológica adversa que podría poner en riesgo la vida y que ocurre cuando un fármaco causa neurotransmisión excesiva de serotonina.17 Puede ocurrir el síndrome serotoninérgico cuando se combina un SSRI con otro fármaco serotoninérgico, como un MAOI.
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El síndrome se manifiesta por hiperactividad neuromuscular (temblor, mioclono, clono, hiperreflexia, convulsiones), alteración del estado mental (inquietud, agitación, excitación, confusión), hiperactividad autonómica (taquicardia, taquipnea, fiebre, diaforesis) e irritabilidad del tubo digestivo (náusea, vómito, diarrea).
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En consecuencia, los fármacos que incrementan las concentraciones de serotonina (SSRI y MAOI) nunca deben combinarse. Por la semivida prolongada de los SSRI y sus metabolitos activos, se necesita un periodo de eliminación de varios días antes de la administración de otro fármaco que incremente las concentraciones de serotonina. El tratamiento del síndrome serotoninérgico consiste en interrumpir la administración de fármacos serotoninérgicos y proporcionar medidas de sostén. En el capítulo 172, Antidepresivos atípicos, inhibidores de recaptación de serotonina y síndrome serotoninérgico, se presenta una revisión más amplia.
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Suicidios e inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina y otros antidepresivos En 1991 la FDA sostuvo una audiencia pública en respuesta a los reportes de incremento de la tasa de suicidios y de lesión personal en pacientes tratados con antidepresivos en general, y en particular con fluoxetina, un SSRI.
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Varios estudios encontraron un incremento de dos veces en el riesgo de ideación suicida y conducta suicida en adolescentes que reciben antidepresivos y un incremento de 1.5 veces en adultos jóvenes de 18 a 24 años de edad. Otros estudios han proporcionado resultados opuestos. En vista de la controversia continua, a la fecha la FDA requiere que todos los antidepresivos incluyan una alerta indicando que los antidepresivos pueden incrementar el riesgo de suicidio en pacientes menores de 25 años de edad.
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Sobredosis Los SSRI se asocian con baja tasa de letalidad, incluso en sobredosis. El tipo y grado de síntomas depende del SSRI ingerido. En muchos casos de sobredosis no se desarrollan síntomas en lo absoluto. Cuando aparecen síntomas, éstos incluyen efectos en el tubo digestivo, sistema nervioso central y aparato cardiovascular. En el capítulo 172, Antidepresivos atípicos, inhibidores de recaptación de serotonina y síndrome serotoninérgico se presenta una revisión más amplia.
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ANTIDEPRESIVOS HETEROCÍCLICOS
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Los antidepresivos tricíclicos (que reciben su nombre por su estructura con tres anillos) se sintetizaron por primera vez en el siglo XIX, pero sus propiedades antidepresivas no se identificaron hasta finales del decenio de 1950. Desde ese momento, se han formulado otros antidepresivos, con lo que se creó la necesidad para un término más general de heterocíclicos (cuadro 285-5). Se cree que los efectos terapéuticos de los antidepresivos heterocíclicos están relacionados con la regulación descendente en los receptores de noradrenalina y serotonina después del bloqueo inicial de la recaptación presináptica de noradrenalina y serotonina.
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Los antidepresivos heterocíclicos están indicados principalmente para el tratamiento de la depresión mayor, pero también se utilizan de manera eficaz para el tratamiento del trastorno distímico, trastorno de pánico, agorafobia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, fobia escolar, enuresis nocturna y síndrome de dolor neurógeno. El inicio de antidepresivos heterocíclicos en el servicio de urgencias para el tratamiento de la depresión no se recomienda de manera sistemática. Sin embargo, los médicos de urgencias ocasionalmente prescriben tales fármacos para el tratamiento del dolor neurógeno.
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Los antidepresivos heterocíclicos son el tratamiento más eficaz para la neuralgia posherpética (pero no en la relacionada con infección por el virus de inmunodeficiencia humana) y neuropatía diabética. No se administran como profilaxis, sólo para el tratamiento de síndromes dolorosos establecidos.
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Efectos secundarios Los antidepresivos heterocíclicos tienen un índice terapéutico bajo, con dosis terapéuticas cercanas a las dosis tóxicas. Son comunes los efectos secundarios, similares entre los diferentes fármacos, y a menudo ocurren con dosis individualizadas, aunque las concentraciones séricas se encuentren en el intervalo terapéutico deseado. La toxicidad se incrementa con la edad y es más elevada con cardiopatías concomitantes. La mayor parte de los efectos secundarios son por efectos anticolinérgicos o por casos de toxicidad. La interrupción del fármaco a menudo causa náusea, cefalea y malestar.
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Efectos secundarios anticolinérgicos Es muy probable que ocurran efectos anticolinérgicos secundarios con el uso simultáneo de otros fármacos con propiedades anticolinérgicas, como los antipsicóticos de baja potencia, fármacos antiparkinsonianos, antihistamínicos y remedios para inducir el sueño de venta sin receta médica. Pueden ocurrir efectos sobre el sistema nervioso central y periférico. Los efectos periféricos incluyen resequedad de boca, sabor metálico, visión borrosa, estreñimiento, íleo paralítico, retención urinaria, taquicardia y exacerbación del glaucoma de ángulo cerrado. Los efectos centrales incluyen sedación, midriasis, agitación y delirio. Los efectos anticolinérgicos leves a moderadamente graves pueden tratarse con reducción de la dosis o con cambio a un fármaco con menores propiedades anticolinérgicas.
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Efectos cardiovasculares Los efectos secundarios de tipo cardiaco de los HCA incluyen cambios inespecíficos en la onda T, prolongación del intervalo QTc, grados variables de bloqueo auriculoventricular y arritmias auriculares y ventriculares. Puede haber hipotensión ortostática significativa por bloqueo adrenérgico β, en particular en personas de edad avanzada. El tratamiento con antidepresivos heterocíclicos puede complicarse con ictericia obstructiva de tipo alérgico, disminución del umbral convulsivo (en especial con maprotilina, clomipramina y amoxapina) y rara vez, agranulocitosis.
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Sobredosis En el capítulo 171, Antidepresivos cíclicos, se presenta una revisión de los síntomas y tratamiento de las sobredosis. Las sobredosis con antidepresivos heterocíclicos se manifiestan con síntomas anticolinérgicos (taquicardia, hipotensión) que se desarrollan 60 a 120 min después de la ingestión. El estado del paciente con envenenamiento grave puede deteriorarse con rapidez y pueden aparecer estado de coma, convulsiones y colapso cardiovascular. La presentación clínica inicial no predice la gravedad de las sobredosis y la mortalidad es elevada, incluso en pacientes que acuden alertas y con ritmo sinusal.
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INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
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La monoaminooxidasa cataliza la oxidación de aminas biógenas (tiramina, serotonina, dopamina, noradrenalina) en todo el cuerpo. El efecto terapéutico de los inhibidores de la monoaminooxidasa probablemente esté relacionado con su capacidad para incrementar las concentraciones de noradrenalina y serotonina en el SNC. Se recomiendan para el tratamiento de episodios depresivos mayores atípicos con características de ansiedad, fobias o hipocondría. En ocasiones se utilizan en casos selectos de depresión mayor resistente al tratamiento con antidepresivos heterocíclicos, agorafobia, ansiedad social y trastorno de pánico, enfermedad de Parkinson y profilaxis de la migraña. Por sus interacciones farmacológicas y dietéticas potencialmente letales, rara vez se utilizan los inhibidores antiguos de la monoaminooxidasa como tratamiento de primera línea para la depresión. Se han desarrollado nuevas formulaciones que tienen menos efectos adversos potenciales y parecen prometedoras como tratamiento de primera línea.23
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En Estados Unidos se utilizan sólo dos fármacos de esta clase, la fenelzina y la tranilcipromina, para el tratamiento de la depresión. Otros inhibidores de la monoaminooxidasa en uso tienen propiedades antimicrobianas (furazolidona), antiparkinsonianas (seligilina) y antineoplásicas (procarbazina).
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Efectos secundarios En términos generales, los inhibidores de la monoaminooxidasa tienen menos efectos secundarios que los antidepresivos heterocíclicos. La hipotensión ortostática, aunque en ocasiones es grave, suele responder al tratamiento de sostén. La irritabilidad del SNC, que incluye agitación, inquietud motora e insomnio, se trata con reducción de la dosis o con la adición de una benzodiazepina. Pueden ocurrir efectos secundarios del sistema nervioso autónomo, como resequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria y eyaculación tardía, pero suelen ser leves.
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Crisis hipertensiva Los inhibidores de la monoaminooxidasa antagonizan la desaminación oxidativa de la tiramina y pueden precipitar una crisis hipertensiva letal cuando se ingieren de manera simultánea ciertos fármacos, bebidas o alimentos que contienen tiramina. Las clases farmacológicas de preocupación incluyen aminas simpaticomiméticas, levodopa, narcóticos y antidepresivos heterocíclicos. Los alimentos que contienen tiramina incluyen queso añejado, cerveza, vino, arenque en escabeche, extractos de levaduras, hígado picado, yogur, crema agria y habas. El inicio de la crisis hipertensiva suele anticiparse por la presencia de cefalea intensa. La hipertensión es el efecto potencialmente más grave, pero también pueden ocurrir arritmias cardiacas, inquietud, diaforesis, midriasis y vómito. La administración de bloqueadores β está contraindicada, porque pueden intensificar la vasoconstricción y empeorar la hipertensión. Para el tratamiento agudo se recomienda el uso de nitroprusiato o fentolamina, 5 mg por vía IV.15
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Interacciones farmacológicas Los inhibidores de la monoaminooxidasa potencian las acciones simpaticomiméticas, anticolinérgicas y de los hipoglucemiantes orales. También inhiben la degradación metabólica del alcohol, barbitúricos y narcóticos. Cuando se combinan con meperidina, los inhibidores de la monoaminooxidasa pueden causar diversos efectos secundarios, lo que incluye hipotensión, hipertensión, fiebre e irritabilidad neuromuscular.
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Sobredosis En el capítulo 173, Inhibidores de monoaminooxidasa, se presenta una revisión más amplia de sobredosis. Existe un periodo latente de varias horas después de la ingestión y en casos graves de ingestiones se continúa con estimulación del SNC y aparato cardiovascular, con depresión que alcanza su máximo en 48 h.15
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ANTIDEPRESIVOS DIVERSOS
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Muchos de los antidepresivos nuevos muestran combinaciones de efectos clínicos y farmacológicos de diversas clases de fármacos o tienen estructuras y mecanismos de acción que no se relacionan con los de otra clase de fármacos antidepresivos. En el cuadro 285-6 se enumeran los mecanismos de acción de estos antidepresivos.
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Bupropión El bupropión es un antidepresivo eficaz y bien tolerado que inhibe la recaptación de dopamina y en menor grado de noradrenalina; interactúa con otros medicamentos y tiene un perfil de efectos secundarios favorable por sus escasos efectos anticolinérgicos y antihistamínicos. Es útil como antidepresivo y también se utiliza a menudo para el tratamiento de la obesidad e interrupción del tabaquismo. Los usos aprobados por la FDA incluyen tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención y las disfunciones sexuales inducidas por SSRI o de otro tipo.
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Los efectos secundarios comunes incluyen resequedad de boca, náusea, inquietud e insomnio, que por lo general se resuelven en dos semanas después de iniciado el tratamiento. El bupropión se asocia con menos incremento de peso y somnolencia que los antidepresivos heterocíclicos y tiene una baja incidencia de efectos sexuales secundarios en comparación con otros antidepresivos, lo que incluye los SSRI.24
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Se ha observado un incremento en la incidencia de crisis convulsivas relacionadas con la dosis cuando se consume en dosis excesivas o incluso cuando se exceden las dosis mínimas diarias. Las convulsiones no se acompañan de predictores clínicos o enfermedades asociadas y podrían no ser más frecuentes con las dosis terapéuticas habituales que la incidencia de convulsiones con otros antidepresivos. Sin embargo, deben tomarse precauciones cuando se utilice este fármaco en pacientes con epilepsia, en aquellos que reciben fármacos epileptógenos o que tienen otras enfermedades que reducen el umbral convulsivo.15 Tal vez el bupropión sea el antidepresivo con menor probabilidad de precipitar manía. Las sobredosis pueden producir taquicardia, hipertensión, alteración del estado mental, delirio y convulsiones. Pese a los efectos clínicos significativos observados con las sobredosis, es poco común el fallecimiento por sobredosis de bupropión.
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Mirtazapina La mirtazapina antagoniza los autorreceptores inhibidores de noradrenalina y los heterorreceptores, ocasionando incremento en la liberación de noradrenalina y serotonina. Es muy eficaz para tratar la depresión, con mejoría que se observa desde la primera semana del inicio del tratamiento. Además de ser eficaz en el tratamiento de la depresión, también es útil para tratar la ansiedad y los trastornos del sueño. Los principales efectos secundarios incluyen somnolencia, incremento del apetito, aumento de peso y mareo. Uno de sus efectos es el incremento de las concentraciones de serotonina, que ocurre por un mecanismo diferente al producido por los SSRI, aunque los efectos secundarios típicos de los SSRI suelen ser mínimos. Dada la experiencia clínica limitada con este fármaco relativamente nuevo, no se conocen bien los efectos de las sobredosis.
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Trazodona La trazodona es un antidepresivo eficaz que se prescribe para el insomnio crónico, control del sueño en la fibromialgia, control de las pesadillas nocturnas crónicas y otros trastornos del sueño. Los usos no autorizados por la FDA incluyen tratamiento del trastorno de pánico, bulimia, trastorno obsesivo-compulsivo, abstinencia de alcohol, esquizofrenia y neuropatía diabética. Su principal acción parece estar relacionada con la inhibición de la recaptación de serotonina, aunque no se clasifica como SSRI. También es diferente desde el punto de vista clínico de los antidepresivos heterocíclicos, pese a que tiene una estructura química un poco similar. La trazodona carece de efectos anticolinérgicos o en la conducción cardiaca significativos, pero se asocia con sedación marcada, arritmias ventriculares en pacientes con cardiopatía conocida e hipotensión ortostática significativa, en especial en pacientes que reciben fármacos antihipertensivos. También puede causar priapismo. En situaciones de sobredosis, la presentación clínica más común es el incremento de la gravedad de los efectos secundarios, en particular la sedación. El tratamiento es de sostén.
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Venlafaxina La venlafaxina se aprobó para el tratamiento de los adultos con depresión, trastornos de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social y trastorno de pánico. Los usos no aprobados incluyen el tratamiento de la neuropatía diabética, la profilaxis de la migraña y la reducción de los síntomas menopáusicos.25 Es estructuralmente diferente de otros antidepresivos y conceptualmente es una combinación de antidepresivos tricíclicos e SSRI y que incrementa las concentraciones de serotonina y noradrenalina (e en menor grado, de dopamina) a través del antagonismo de la recaptación. Entre sus ventajas se encuentran la ausencia relativa de interacciones medicamentosas y la ausencia de afinidad significativa para receptores muscarínicos, histaminérgicos y adrenérgicos β. La falta de antagonismo de varios receptores mejora su perfil de efectos secundarios en cierta medida, aunque síntomas comunes con su uso incluyen disminución de la libido, manía, agitación, insomnio, náusea, mareo ocasional, estreñimiento y diaforesis. Problemas potenciales incluyen hipertensión sostenida relacionada con la dosis y síndrome de interrupción significativa del fármaco, que suele ocurrir en término de dos semanas después de reducir la dosis o interrumpir la administración del fármaco. La venlafaxina ha causado síndrome serotoninérgico en pacientes que reciben inhibidores de la monoaminooxidasa y por tanto nunca debe utilizarse en combinación con este fármaco. Se ha reportado que la venlafaxina causa reacción positiva falsa a la fenciclidina (PCP) en los estudios de detección urinaria.26 Cuando se toma en sobredosis, la venlafaxina causa convulsiones por depresión del SNC y trastornos de conducción cardiaca, pero en la mayor parte de pacientes con sobredosis se desarrollan sólo síntomas leves.