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Se desconoce la causa. Hay una predisposición genética que afecta la función inmunitaria; se ha identificado una transglutaminasa epidérmica como autoantígeno. En 80 a 90% de los pacientes con depósitos granulares en la inmunofluorescencia directa (IFD) y enteropatía por gluten se encuentra HLA-DQ2 (90%) y HLA-DQ8; otros alelos implicados son HLA-DQB1, HLA-DQA1, HLA-DR3, HLA-B8 y HLA-A1; esta relación no existe cuando se presentan depósitos lineales, por lo que los individuos con esta alteración se clasifican ahora en el grupo de enfermedad por IgA lineal. El gluten es un antígeno exógeno capaz de desencadenar las lesiones cutáneas; sin embargo, no se conoce bien el mecanismo por el cual esta proteína (gliadina) suscita la enteropatía y las lesiones cutáneas; no parece ser un efecto tóxico directo contra el intestino, sino un mecanismo endógeno inmunitario (Th2), citotóxico, contra la mucosa intestinal. Se cree que una inmunoglobulina producida por la mucosa podría pasar hacia la piel y causar las lesiones cutáneas, aunque parece que la IgA presente en la dermatitis herpetiforme (DH) no forma parte de la respuesta inmunitaria generada en la mucosa, dado que los anticuerpos IgA contra las proteínas alimenticias contienen subclases IgA1 e IgA2, y los depósitos cutáneos contienen la primera de manera casi exclusiva.
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Durante la Segunda Guerra Mundial, un pediatra alemán observó que los pacientes con enfermedad celiaca y dermatitis herpetiforme mejoraron cuando se cortó el suministro de pan, y empeoraron cuando se restauró. Asimismo, se ha postulado la participación de citocinas, como el factor inhibidor de la migración, en la patogenia de lesiones gastrointestinales. En la enfermedad celiaca la transglutaminasa epidérmica parece ser el autoantígeno dominante, que modifica la gliadina que tiene una alta afinidad por las células presentadoras del HLA-DQ2.
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Se cree que la IgA activa la vía alterna del complemento, con liberación consiguiente de factores quimiotácticos, que originan infiltrado celular inflamatorio, el cual induce las lesiones dérmicas. La DH puede ser paraneoplásica y relacionarse con neoplasias malignas, entre ellas linfoma.