CAPÍTULO 54: Neurofibromatosis

Enfermedad de von Recklinghausen.

Genodermatosis autosómica dominante de origen mesoectodérmico, que se caracteriza por manchas pigmentadas y tumores neurofibromatosos, y se acompaña de trastornos neurológicos, viscerales, endocrinos, óseos y psiquiátricos. En el tipo I (NF-I) predominan las manchas café con leche, las pecas en las axilas y los neurofibromas múltiples; en el tipo II (NF-II) predomina el schwannoma bilateral vestibular. También incluye la NF-I segmentaria, las manchas café con leche familiares y la schwannomatosis.

Del tipo I se estima un caso por cada 3 000 a 4 000 enfermos, y del II, 1 por cada 40 000 a 50 000. Afecta a cualquier raza, pero es más frecuente en la negra. Se encuentra en ambos sexos, con ligero predominio en varones. La tipo I se presenta en 85% de los casos.

Genodermatosis mesoectodérmica autosómica dominante o por mutación de un gen; en el tipo I (NF-I) el gen defectuoso se ha localizado en la región precentromérica del brazo largo del cromosoma 17 (17q11.2), y en el II (NF-II), en el cromosoma 22 (22q11-q13 y 22q12). El gen del cual depende la NF-I codifica para una proteína denominada neurofibromina que participa en el control del crecimiento y la diferenciación celular, y el gen del cual depende la NF-II es un gen supresor tumoral que codifica las proteínas denominadas merlina y schwannomina.

Hay antecedentes familiares en 50% de los pacientes; ocurren mutaciones de novo en 50% y no se incrementan con la edad avanzada de los padres. Las neoformaciones parecen originarse en las dos vainas del tejido conjuntivo perineural; se ha señalado proporción aumentada de melanocitos, así como la presencia de melanosomas gigantes.

Dada la heterogeneidad genética se consideran ocho tipos:

I. Clásica o enfermedad de von Recklinghausen.

II. Central o acústica.

III. Mixta.

IV. Variantes intermedias.

V. Segmentaria.

VI. Con manchas café con leche y sin neurofibromas.

VII. De inicio tardío.

VIII. Independiente de las anteriores.

Sin embargo, se considera que sólo los tipos I y II (NF-I y NF-II) están bien definidos y que existen otras formas mucho más raras, como la NF-I segmentaria o en mosaico, las manchas café con leche puras familiares y la schwannomatosis.

Es congénita o se manifiesta durante la pubertad; la facies es peculiar. Dermatológicamente se caracteriza por manchas y tumores neurofibromatosos (fig. 54-1) que se dividen en fantasma, plexiformes y elefantiasis neuromatosa.

En 90% de los pacientes aparecen manchas, que pueden ser “hepáticas” o café con leche, lenticulares (efélides) y melanodermias, que se observan en el transcurso de los primeros tres años de vida. En 75% de los enfermos hay más de seis manchas pigmentadas de más de 1.5 cm, un dato que confirma el diagnóstico; las efélides axilares ocurren en 20% de los enfermos. Es rara la pigmentación de las mucosas.

Los tumores cutáneos aparecen en escolares o adolescentes; son circunscritos, o abundantes y diseminados a toda la superficie corporal; predominan en tronco, cuello y cabeza; son sésiles o pediculados, del color de la piel; miden entre algunos milímetros y varios centímetros; son de consistencia blanda.

A la palpación, el dedo se hunde con facilidad en el tumor (“tumores fantasma”); rara vez son duros y están adheridos a tejidos vecinos (fig. 54-2). Los tumores plexiformes son blandos y difíciles de delimitar; éstos y la elefantiasis neuromatosa o dermatólisis son muy raros (fig. 54-3).

Los tumores nerviosos o neuromas se encuentran en los filetes terminales de los nervios, o son tronculares; se palpan como tumores duros y no dolorosos.

Los tumores también afectan al sistema nervioso central (SNC) y los pares craneales, en especial el óptico y el acústico. En 20% de los sujetos con NF-I se observan hamartomas pigmentados del iris o nódulos de Lisch antes de los seis años de edad, y después en 95%, y en quienes tienen NF-II aparece neuroma (schwannoma) acústico, muchas veces bilateral, que es raro en casos de NF-I. Las manifestaciones auditivas en el tipo II son sordera y tinnitus, en general después de los 20 años de edad; una manifestación de las neoplasias vestibulares es la desorientación bajo el agua.

En 10% de los pacientes se presentan convulsiones y retraso mental, y en 63%, alteraciones psiquiátricas. En los huesos (40%) se presentan cifoescoliosis, cambios erosivos (sobre todo en las costillas), falta de crecimiento o retraso del mismo y alteraciones de la pared posterosuperior de la órbita.

También existen alteraciones oculares, articulares, endocrinas, gastrointestinales (afección oral en 1 a 5%) y de vías respiratorias, así como estenosis de las arterias renales, aneurismas en vasos de gran calibre, y otras malformaciones congénitas.

La evolución es benigna y progresiva; las lesiones aumentan de número con la edad y se agravan con el embarazo, la menopausia, los traumatismos y las infecciones. En ocasiones muestran incremento rápido y se acompañan de síntomas generales. Muchos pacientes consultan por dolor en las lesiones. El padecimiento se acompaña de introversión en el aspecto social, por inhibición consecutiva a las malformaciones.

En 5 a 10% de los neuromas plexiformes ocurre transformación maligna de tipo sarcomatoso; es rara antes de los 40 años de edad y, según algunos, se desencadena por intervenciones quirúrgicas.

En la neurofibromatosis segmentaria o NF-I en mosaico localizada existen manchas café con leche, pecas o neurofibromas en un solo segmento. En la forma familiar sólo hay manchas y no se observan los estigmas de la NF-I.

En NF-II se presentan neurofibromas subcutáneos, escasas manchas café con leche y tumores del SNC.

Tipo I (NF-I) clásica

Por lo menos dos de las manifestaciones siguientes:

• Seis o más manchas café con leche, con diámetro mayor de 5 mm en prepúberes, y de 15 mm en pospúberes.

• Dos o más neurofibromas de cualquier tipo, o uno plexiforme.

• Pecas en las regiones axilar e inguinal.

• Tumor del nervio óptico (glioma).

• Dos o más hamartomas del iris (nódulos de Lisch).

• Una alteración ósea, como displasia del esfenoides o adelgazamiento de la corteza de huesos largos, con seudoartrosis o sin ella.

• Un familiar de primer grado (padre, hermano, hijo) con los criterios anteriores.

Tipo II (NF-II) central

Cualquiera de las manifestaciones siguientes:

1. Tumor bilateral del par craneal VIII (auditivo o vestibulococlear) (observado con estudios de imagen apropiados, como tomografía computarizada [CT] o resonancia magnética [MRI]) o

2. un familiar de primer grado con NF-II y cualquiera de las dos siguientes:

1. Tumor unilateral del par craneal VIII.

2. Dos de los siguientes:

   • Neurofibroma.

   • Meningioma.

   • Glioma.

   • Schwannoma.

   • Opacidad lenticular subcapsular posterior juvenil.

En pacientes que no presentan schwannoma bilateral, los criterios del diagnóstico preliminar (presuntivo) o probable son poco sensibles, tanto por el consenso de los National Institutes of Health de Estados Unidos, como por el Manchester Group, del Reino Unido, y la National Neurofibromatosis Foundation (NNFF), también de Estados Unidos.

Los neurofibromas son tumores de origen neural no encapsulados, localizados en la dermis y constituidos por una proliferación de células fusiformes de núcleo ondulado, dispuestos en finos fascículos celulares, en un estroma mucinoso o fibroso, con numerosos mastocitos. Su variante plexiforme presenta fascículos gruesos con disposición vermiforme y pueden ocupar la dermis y el tejido celular subcutáneo (fig. 54-4). En las manchas café con leche existen melanocitos densamente pigmentados, y un número aumentado de terminaciones nerviosas. El diagnóstico de la NF-I es clínico, y la biopsia debe reservarse para cuando se presenta sospecha de enfermedad maligna.

Luz de Wood para facilitar la observación de manchas oscuras; examen con lámpara de hendidura para buscar nódulos de Lisch. Se puede hacer diagnóstico genético de la mutación.

Lipomas, enfermedad de Pringle (figs. 55-1 a 55-3), glomus (fig. 143-1), lepra (fig. 82-3), nevo lipomatoso (fig. 132-1), cisticercosis cutánea, síndrome de McCune-Albright y con lentiginosis progresiva cardiomiopática, síndrome de los lentigos múltiples o síndrome LEOPARD (lentigines múltiples, alteraciones electrocardiográficas, hipertelorismo ocular, estenosis pulmonar, anormalidades de genitales, retraso del crecimiento y sordera).

El manejo es multidisciplinario; con fines estéticos se han usado en manchas localizadas láser de conmutación Q, erbio y rubí. Pueden efectuarse intervenciones quirúrgicas con fines estéticos o para corregir síntomas compresivos por las tumoraciones, especialmente en tumores plexiformes. Tratamiento ortopédico o quirúrgico en escoliosis y seudoartrosis tibial. Es indispensable una psicoterapia adecuada. En la NF-I se requieren consejo genético y diagnóstico prenatal; se evalúa la lovastatina para tratar problemas cognitivos. En la NF-II los tumores son más sensibles a radioterapia; la piedra angular es el tratamiento quirúrgico de meningiomas, tumores espinales y schwannoma vestibular; para este último se ensayan los inhibidores de crecimiento endotelial vascular.

Se están probando quimioterapias; en gliomas ópticos se usan vincristina y carboplatino. En tumores plexiformes no se recomiendan inhibidores de mTOR como sirolimus. En las páginas web de la Children’s Tumor Foundation (http://www.ctf.org), y de la Neurofibromatosis, Inc. (http://www.nfinc.org) hay información disponible (en idioma inglés).