CAPÍTULO 71: Xeroderma pigmentoso

Xeroderma pigmentosum, síndrome de De Sanctis-Cacchione.

Genodermatosis autosómica recesiva que se debe a un defecto molecular por incapacidad para reparar el daño del DNA causado por la luz ultravioleta. Se manifiesta por hipersensibilidad grave a radiaciones solares, y afecta principalmente piel, ojos y encéfalo; se caracteriza por ampollas, manchas eritematopigmentarias y lentiginosas, y más tarde atrofia y neoplasias malignas, y en ocasiones afección de otros órganos; la muerte temprana ocurre por degeneración neurológica y cánceres cutáneos o internos.

Dermatosis muy rara; la incidencia mundial es de 1 a 4 por 1 000 000 de habitantes en Estados Unidos y Europa, y de 1 por 100 000 en Japón. Afecta a todas las razas y a ambos sexos. El inicio puede ser agudo durante la niñez; 50% de los enfermos muere antes de los 20 años de edad. Los antecedentes de consanguinidad varían de 14 a 58.6 y hasta 91.6%; en general las neoplasias malignas aparecen a los 8 a 10 años de edad (79%); en menores de 20 años el riesgo es 10 000 veces mayor. En pacientes de raza negra de Sudáfrica se ha observado aparición temprana de carcinomas cutáneos, oculares y de lengua, así como evolución rápida y devastadora.

Afección genética que tiene herencia autosómica recesiva; la gravedad de las manifestaciones clínicas se relaciona con la naturaleza del defecto de los genes que codifican para enzimas de reparación del DNA (DNA-helicasa, endonucleasa o proteínas de unión); ello genera hipersensibilidad a la luz ultravioleta y formación de neoplasias. Se conocen defectos moleculares en siete genes codificadores de esas enzimas que se denominan de XPA a XPG (XPA, ERCC1, DDB1, ERCC3, XPC, ERCC2, DDB2, ERCC4 y ERCC5), y un grupo variante denominado XPV (η-polimerasa, POLH), en este último grupo no hay defecto de la reparación de escisión de nucleótidos y no existe enfermedad neurológica, y muchas alteraciones pueden tener aparición tardía. Algunos pacientes presentan en los fibroblastos un defecto en la fase S de replicación del DNA; en este grupo se ha encontrado desarrollo y crecimiento de poblaciones celulares hiperdiploides, o aneuploides, o ambas, que podrían explicar el aumento del potencial proliferativo de las células tumorales. El decremento de células asesinas naturales CD3+ y CD4+ también se relaciona con el riesgo de cáncer.

Por medio de valoraciones genéticas se han establecido siete grupos: XPA a XPG y la variante XPV. Puede aparecer enfermedad neurológica en XP-A, B, D y G. En el XPA se incluyen pacientes con manifestaciones nerviosas graves y alteraciones somáticas como en el síndrome de De Sanctis-Cacchione; en el XPB se presentan manifestaciones cutáneas de xeroderma, así como neurológicas y oculares típicas del síndrome de Cockayne.

Las primeras manifestaciones se observan durante los primeros tres años de edad en 75%, y en 25% entre la pubertad y los 20 años, cuando por lo general se agravan. En 50% de los enfermos se observan antecedente de quemadura por luz solar ante exposición mínima; la exposición repetida lleva a piel reseca y pigmentada (xeroderma pigmentoso).

La dermatosis predomina en partes expuestas a la luz solar, como cara; pabellones auriculares; nuca; región esternal; caras externas de brazos, antebrazos y piernas, y dorso de manos y pies; puede afectar zonas cubiertas, los labios y la lengua (fig. 71-1). Hay tres etapas evolutivas y morfológicas: en la primera, o fase eritematopigmentaria, existe eritema, edema y en ocasiones vesículas y ampollas; después aparecen abundantes manchas lenticulares (lentigos o lentigines), de color café (marrón), con tendencia a confluir. En la segunda etapa, o fase atrófica y telangiectásica, estas lesiones se acompañan de adelgazamiento de la nariz, mutilación de los pabellones auriculares y microstomía; también hay verrugosidades y queratosis actínicas (dermatoheliosis poiquilodérmica). En la tercera etapa, o tumoral, el riesgo de cáncer se potencia enormemente; puede haber carcinomas basocelulares o espinocelulares, queratoacantomas, sarcomas, melanomas (5%) o diferentes neoplasias benignas.

En 80 a 96% se presenta afección ocular; pueden observarse entropión, ectropión, fotofobia (fig. 71-2), conjuntivitis y epiteliomas; en la córnea es posible que haya queratitis, opacidades o úlceras. Suele haber pelo reseco y áspero. En 79% hay lesiones orales, incluso malformaciones dentarias, y a menudo carcinomas (fig. 71-3), sobre todo de lengua. En 40% aparece degeneración neurológica progresiva que se manifiesta por retraso mental, convulsiones, sordera y otros signos y síntomas (fig. 71-4).

Los casos de inicio y las formas abortivas de la enfermedad están localizados en la piel. La forma más grave, o síndrome de De Sanctis-Cacchione, es sistémica, con trastornos oculares, neuropsiquiátricos (microcefalia, retraso mental, ataxia, coreoatetosis y cuadriparesia), endocrinos y óseos; es muy rara. El síndrome de Cockayne se caracteriza por enanismo, alteraciones oculares, sordera y fotosensibilidad. Se observan formas mixtas, con un grado variable de afección cutánea y visceral. La evolución es crónica, y la mortalidad alta, sobreviene por las neoplasias cutáneas (34%) o internas (17%) y sus metástasis. La muerte es precoz, o entre los 29 a 37 años; es más temprana cuando hay degeneración neurológica (31%).

Hiperqueratosis, acantosis irregular e hiperpigmentación de la basal. En la dermis superior existen melanófagos, degeneración basófila del colágeno, elastosis y telangiectasias. En la etapa tumoral se observan las alteraciones correspondientes a las diversas neoformaciones.

Hay métodos de diagnóstico prenatal. Se puede determinar hipersensibilidad celular, anormalidades cromosómicas y defectos en la reparación de DNA.

Retracción de queratinocitos y sus núcleos, y degeneración y fragmentación de desmosomas, además de aumento del número y polimorfismo de los melanosomas; prácticamente todos los orgánulos de los queratinocitos están afectados.

Efélides, epidermodisplasia verruciforme (figs. 115-1 y 115-2), protoporfiria eritropoyética (figs. 120-1 y 120-2), hidroa vacuniforme (fig. 121-1), radiodermitis crónica (fig. 151-7), xerodermoide, lentiginosis centrofacial, progeria, síndromes de Rothmund-Thompson, Cockayne y Bloom. El diagnóstico diferencial debe incluir fundamentalmente los llamados síndromes de deficiencia de reparación del DNA, como el de Cockayne, y la tricotiodistrofia; con el primero se ha descrito un síndrome de superposición que combina alteraciones oculares, neurológicas y somáticas.

Evitación de la luz solar directa y filtrada. Uso de ropa y anteojos protectores, complementos de vitamina D en la dieta (véase cap. 169). Pueden utilizarse protectores solares (cap. 1). Los exámenes médicos deben hacerse cada 3 a 12 meses, e incluir estudios oftalmológico, audiométrico y neurológico sistemáticos. Consejo genético y diagnóstico prenatal.

Proporcionan cierta protección las cloroquinas, 100 a 200 mg/día durante dos meses y periodos de reposo de 15 días. Los retinoides aromáticos orales (acitretina) pueden detener la aparición de nuevos cánceres (véase cap. 169). También se usan inyecciones locales de interferón.

Las queratosis actínicas y los epiteliomas superficiales se tratan con pomada de 5-fluorouracilo al 5%, aplicada a diario durante periodos de 1 a 2 meses, a intervalos variables según las recurrencias; también se usa imiquimod en crema al 5%, o exfoliación química con ácido tricloroacético. Las neoplasias se deben extirpar quirúrgicamente o tratar por electrodesecación, raspado, criocirugía o quimiocirugía de Mohs. Se está desarrollando el uso externo de enzimas reparadoras de DNA procarionte. Estas enzimas son un recombinante liposómico encapsulado T4 de endonucleasa V, que repara dímeros de ciclobutano pirimidina inducidos por radiación ultravioleta.

A pesar del tratamiento, la esperanza de vida es de 30 años. Se requieren consejo genético y la evitación de matrimonios consanguíneos. El diagnóstico prenatal se logra mediante pruebas de reparación de DNA en células de líquido amniótico y en fibroblastos de vellosidades coriónicas, o por métodos de biología molecular, según se ha hecho especialmente en individuos japoneses que presentan el tipo XP-A. El futuro está en la terapia génica. En la página web de la Xeroderma Pigmentosum Society, http://www.xps.org, se presenta información disponible (en idioma inglés).