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El agente causal es F. tularensis, cocobacilo aerobio obligado, gramnegativo, pleomorfo y encapsulado, de 0.3 a 0.7 µm. El polimorfismo se puede detectar por métodos genotípicos que permiten relacionar estas subpoblaciones genéticas con diferencias en gravedad, distribución geográfica y patrones de transmisión. Hay cuatro subespecies (biovars), de F. tularensis: la biovar tularensis (tipo A) es más virulenta y es frecuente en Estados Unidos, y es mortal en 5 a 7%; la biovar palaearctica o subespecie holarctica (tipo B) predomina en Europa y Asia, rara vez es letal y con ésta se ha registrado una vacuna, las dos subespecies causan infección en humanos; la poco conocida subespecie mediaasiatica se encuentra en Asia central. La subespecie novicida (F. novicida) rara vez afecta humanos, se ha relacionado con infección en inmunodeprimidos, por seguridad se usa para estudios de laboratorio aunque tienen diferencias fenotípicas o genómicas comparte 97% de nucleótidos con F. tularensis.
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Este microorganismo intracelular se transmite a la descendencia en los vectores. Los vectores naturales son las garrapatas (Haemaphysalis leporis-palustris), pero pueden transmitir la enfermedad otros artrópodos: Amblyomma americanum, Dermacentor variabilis, D. andersoni, Ixodes dentatum e I. ricinus. Existen más de 100 especies de animales que son reservorios potenciales, pero los más frecuentes son roedores silvestres, como conejos y liebres. De acuerdo con los CDC, F. tularensis es un agente biológico categoría A, es decir, de fácil transmisión y alta letalidad y mortalidad, por lo que puede ser usado en bioterrorismo; históricamente la subespecie tularensis se ha desarrollado para tal fin. Aunado a lo anterior, la miniaturización de la tecnología y la fácil manipulación de genes hacen de F. tularensis un agente ideal para bioterrorismo, de manera que los National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos han invertido millones de dólares en biodefensa.
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La infección del humano es accidental; puede ocurrir al pelar o desollar animales, por picadura de los vectores o contaminación por excretas de éstos, ingestión de agua o animales contaminados, mordedura de roedores silvestres, o por contagio en el laboratorio. La bacteria penetra a través de un pequeño traumatismo, y el periodo de incubación dura 1 a 10 días; con mayor frecuencia 2 a 5 días. En la forma pulmonar la dosis inhalada es muy baja y la mortalidad muy alta. No se conocen a fondo los cambios inmunitarios; es capaz de evadir la inmunidad innata y la adaptativa; se ha observado aumento de las cifras de receptores solubles de interleucina-2 y disminución de las de transferrina.