CAPÍTULO 99: Micetoma

Pie de madura, maduromicosis.

Síndrome anatomoclínico, de tipo inflamatorio crónico, y que afecta piel, hipodermis, a menudo huesos, y a veces vísceras. Se localiza con mayor frecuencia en el pie, y se caracteriza por aumento de volumen, tumefacción, deformación del área y fístulas que drenan un exudado seroso o purulento en el que se encuentra el parásito formando “granos”. Se origina por la inoculación traumática exógena sea de hongos o de actinomicetos, y se denomina eumicetoma o actinomicetoma, respectivamente.

Existe en todo el mundo, sobre todo en países intertropicales entre el ecuador y el trópico de Cáncer, en especial Asia, África y América, en regiones con clima subtropical de altura o tropical senegalés, con precipitación pluvial de 150 a 1 000 mm. El micetoma en general predomina en la India, Sudán, Brasil, Venezuela y México.

Los eumicetomas predominan en África, Asia y especialmente en la India, mientras que los actinomicetomas son más comunes en Latinoamérica. Sin embargo, la prevalencia en el mundo y en la parte austral de Sudamérica es la misma. En México, en 2013 había 3 933 casos estudiados en 52 años; se encontró una frecuencia de 73 casos por año; predomina en el centro, norte y noroeste del país, y se han diagnosticado más casos en el estado de Morelos; le siguen en importancia Guerrero, Veracruz, Jalisco, Nuevo León y San Luis Potosí.

Predomina en varones, con una proporción de 2-4:1; más de 60% de los afectados son campesinos que andan descalzos o usan huaraches, quienes están más expuestos a los agentes de micetoma y a los traumatismos; 21% de los casos ocurre en amas de casa. La edad promedio de presentación es de 16 a 40 años (58%).

Antes de los 15 años de edad ambos sexos parecen tener igual predisposición. El tiempo de evolución en el momento de la consulta es muy variable: desde menos de tres meses hasta 54 años; casi siempre es de 2 a 3 años.

En general las mujeres consultan menos antes de los cuatro años de enfermedad; se desconoce si esto se debe a evolución más lenta o a que soporten más el micetoma.

Es pertinente considerarlo como una enfermedad ocupacional, lo que puede ser un factor en su localización; por ejemplo, en los acarreadores de caña de azúcar se observa en el dorso; en México 17 a 25% de casos se localizan en el tronco. En ocasiones el sitio depende de un traumatismo sufrido en campos deportivos.

En todo el mundo, 60% de los casos reportados es actinomicetoma, y 40% eumicetoma, con la siguiente frecuencia: N. brasiliensis, 32%; Madurella mycetomatis, 19%; Actinomadura pelletieri, 9%; A. madurae, 8%; Streptomyces somaliensis, 7%; Leptosphaeria senegalensis, 5%, y Monosporium apiospermum, 3%.

La distribución de las especies causales depende del clima, el relieve del suelo, la precipitación pluvial y otros factores ambientales. En México los micetomas son principalmente actinomicéticos (98%); 86% depende de Nocardia spp., de los cuales 71% se origina por N. brasiliensis. En Guatemala la distribución es semejante. En África el porcentaje de casos por N. brasiliensis es inferior a 5%. Dicho agente predomina en clima tropical húmedo, con precipitación pluvial de 600 a 2 000 mm.

El género Nocardia tiene más de 30 especies, 11 de interés médico, predomina N. brasiliensis y son poco frecuentes N. asteroides y N. otitidis-caviarum. Por métodos moleculares se han identificado N. abscessus, N. bravicatena/paucivorans, complejo Nocardia nova y complejo N. transvalensis, N. farcinica, N. asteroides patrón VI de susceptibilidad, N. brasiliensis, N. parabrasiliensis, N. otitidiscaviarum y N. transvalensis. En micetomas en México se han encontrado por estudios moleculares (secuencia de la subunidad 16S ribosomal y del gen hsp65), dos subespecies de Nocardia spp., los dos primeros casos de N. harenae y el primer caso de N. takedensis.

En México, A. madurae se observa en 10%; la frecuencia es semejante en África oriental y occidental; es más alta en Venezuela. En México se distribuye en tres focos: centro-occidental (San Luis Potosí, Querétaro, sur de Guanajuato [51%], Jalisco y Michoacán), centro-meridional (Oaxaca, Guerrero y Puebla) y el foco occidente de Hidalgo (en el límite con Puebla y Veracruz). Este agente predomina en mujeres; se observa en altitudes de 1 500 a 2 000 m sobre el nivel del mar, en zonas más bien secas.

S. somaliensis predomina en Somalia y Sudán, en zonas con precipitación pluvial de 50 a 250 mm; es raro en México y predomina en varones. Hay una nueva especie de Streptomyces, S. sudanensis.

A. pelletieri es frecuente en el oeste de África; tiene predilección por clima sudanés y precipitación pluvial tropical (500 a 800 mm).

Los eumicetos en México representan menos de 2%; se han observado de granos negros: M. mycetomatis y M. grisea, y de blancos: Acremonium spp., Fusarium spp. y Pseudallescheria boydii.

Se consideran 27 especies de hongos verdaderos y 10 de actinomicetos. El género Nocardia tiene 11 especies válidas; la más frecuente es N. brasiliensis, y son raras N. asteroides, N. otitidis-caviarum (N. caviae) y N. transvalensis. Los micetomas por actinomicetos son de granos pequeños, como N. brasiliensis, N. asteroides y N. caviae; de granos grandes y amarillos, como A. madurae y S. somaliensis, y de granos rojos, como A. pelletieri. Los eumicetos pueden generar granos negros, como M. mycetomatis, M. grisea, Pyrenochaeta romeroi, L. senegalensis, L. tompkinsii, Exophiala jeanselmei, Phialophora verrucosa, Curvularia lunata, y granos blancos, como P. boydii, Scedosporium apiospermum, Acremonium falciforme, A. recifei, Neotestudina rosatii, Fusarium spp., Aspergillus nidulans, e incluso los dermatofitos Microsporum y Trichophyton spp.

Los agentes causales viven como saprofitos en la Naturaleza, en el suelo o los vegetales; se introducen a la piel de humanos a través de algún traumatismo, casi siempre por una espina vegetal, pero es posible que lo hagan mediante la astilla de una madera, piedras, instrumentos metálicos o picaduras de animales contaminados por tierra. Después de la incubación los microorganismos emiten filamentos en los tejidos, y como una forma de resistencia se aglomeran en colonias más o menos compactas denominadas “granos”, que se eliminan en una secreción mucoide a través de fístulas. En los tejidos alrededor del grano actinomicético se observa una reacción supurativa, formada principalmente por polimorfonucleares, fibrosis y neoformación vascular; en ocasiones se ha demostrado vasculitis leucocitoclástica, cuyo significado queda por determinar. En el eumicetoma la reacción es granulomatosa.

El daño se extiende por contigüidad, y las alteraciones óseas dependen de la osteofilia de la reacción huésped-parásito. En la última fase de invasión pueden afectar tendones, nervios y vasos sanguíneos y linfáticos; en ocasiones hay diseminación linfática o hematógena. Se ha dicho que las mujeres tienen un factor de “resistencia antimicetoma”, que se pierde en ciertas circunstancias, como el embarazo o la pubertad. Los micetomas pequeños parecen deberse a menor virulencia de la cepa y mejor inmunidad del huésped; también se han observado micetomas por tratamiento inmunosupresor, con glucocorticoides y otros fármacos. En N. brasiliensis se han identificado tres antígenos inmunodominantes con peso molecular de 61, 26 y 24 kilodaltones. El perfil inmunológico es bastante parecido al de la tuberculosis pulmonar y la lepra lepromatosa, pues se ha detectado respuesta inmunitaria celular adaptativa deficiente con baja producción de interferón-γ (IFN-γ) y altas concentraciones de inmunoglobulinas (IgG 3, IgG 4).

El periodo de incubación puede variar desde semanas o meses hasta años. Suele afectar una región; el sitio más frecuente son las extremidades inferiores (64%) (predomina en pie, pero puede observarse en pierna, rodilla y muslo) o superiores (14%) (mano, antebrazo, brazo, hombro); la pared abdominal; la región esternal y el dorso (17 a 25%), y es raro en la cara o la cabeza (figs. 99-1 y 99-2). El sitio tiene relación directa con el punto de inoculación.

El síndrome se caracteriza por incremento de volumen, deformación de la región y abundantes orificios fistulosos, sitios de salida de un exudado filante o seropurulento donde se encuentran los llamados “granos”.

Con gran frecuencia se advierte en el orificio de la fístula un rodete mamelonado, carnoso, que antiguamente se confundía con nódulos; asimismo, el orificio puede encontrarse en el fondo de una depresión; a veces se observan ulceraciones y costras melicéricas. Aparecen cicatrices más o menos retráctiles, fibrosas, hiperpigmentadas o hipopigmentadas.

La evolución es lenta, pero inexorable, sin regresión espontánea. Se extiende tanto en la superficie como en planos profundos, tejido subcutáneo, los músculos y huesos, cuya afección depende del agente causal. Hay invasión, e incluso destrucción de los huesos pequeños, como los del pie y las vértebras, mientras que los grandes, como la tibia y el fémur, resisten más, pero ocurren excepciones.

Los micetomas mesodorsales, luego de afectar las vértebras, llegan a la médula espinal y causan paraplejía; los laterodorsales invaden la pleura y el pulmón, y a veces salen por la pared anterior del tórax (fig. 99-3). Es rara la diseminación hemolinfática y hacia vísceras (figs. 99-4 y 99-5).

Puede haber incapacidad funcional por fibrosis, aumento de volumen o dolor de tejidos blandos, pero depende principalmente de la localización, y es mayor cuando afecta una articulación; los que atacan la rodilla, por ejemplo, causan claudicación, flexión permanente y anquilosis.

Hay minusvalidez si no se corrige la anormalidad funcional, o tras la amputación.

Los síntomas subjetivos no son intensos, por lo cual el enfermo acude en etapas tardías, ya con las lesiones establecidas (fig. 99-4).

Los casos actinomicéticos, que son más frecuentes en México, suelen coexistir con infección bacteriana agregada, lo que da por resultado dolor y síntomas generales, como pérdida de peso, anemia, febrícula y quizá amiloidosis visceral; los casos extremos pueden culminar con la muerte.

Los micetomas pueden considerarse atípicos por su localización, número, tamaño, forma y otros aspectos. Por ejemplo, es excepcional un micetoma en la cara, como lo es también una cantidad mayor de uno o hasta tres; en ocasiones el segundo se origina por “metástasis” (p. ej., desde el pie hacia la región inguinal) o por inoculaciones múltiples (fig. 99-6). Se han observado formas sin fístulas y formas intraóseas o sólo periósticas. Hoy se observan con relativa frecuencia casos pequeños o minimicetomas; son únicos o múltiples, de formas variadas, sin hinchazón, con 1 o 2 fístulas, raras veces restringidos a las extremidades inferiores, y que afectan a niños, adolescentes o adultos jóvenes; el agente causal es N. brasiliensis (figs. 99-7 y 99-8); no afectan estructuras profundas ni huesos, y muestran respuesta adecuada a las sulfonas. Hay controversia en torno a si es una forma separada o una fase temprana.

Las variedades clínicas dependen de la especie causal. En todas las fases de desarrollo los eumicetomas son más circunscritos, las lesiones crecen de forma lenta, tienen márgenes bien delimitados, y permanecen encapsuladas durante largos periodos (fig. 99-9). Por el contrario, los actinomicetomas por N. brasiliensis y A. pelletieri son muy inflamatorios, con abundantes fístulas, y muy osteófilos. Los que se originan por A. madurae y S. somaliensis causan menos inflamación y pocas fístulas; son de menor tamaño y más duros (figs. 99-10 y 99-11).

Con hematoxilina y eosina, la imagen histológica es inespecífica, pero a veces resulta orientadora. En presencia de granos blandos existe un absceso con polimorfonucleares, fibrosis y vasodilatación (figs. 99-12 a 99-15); en granos duros es posible que se forme un verdadero granuloma tuberculoide. Lo más importante son las características de los granos y la afinidad por ciertos colorantes (cuadro 99-1). En el minimicetoma se observa una reacción celular con fibrosis intensa.

En el examen directo los granos eumicéticos y de A. madurae se ven a simple vista, y los otros al microscopio con el color, forma y tamaño mencionados en el cuadro 99-1. En general basta el examen en fresco para diagnosticar Nocardia spp., A. pelletieri, A. madurae y S. somaliensis (figs. 99-16 y 99-17).

El citodiagnóstico es útil en muestras obtenidas por aspiración con aguja fina y con tinción de ácido peryódico de Schiff (PAS). También se puede realizar un frotis y colorear con tinción de Gram, de Fite-Faraco o de Kinyoun.

El cultivo se lleva a cabo en gelosa glucosada de Sabouraud a temperatura ambiente; las colonias crecen en días o semanas. Nocardia produce colonias de color blanco-amarillento, plegadas o de aspecto yesoso, que se han comparado con “palomitas de maíz”; en caso de aislarse se practica estudio fisiológico, pues N. brasiliensis hidroliza caseína (fig. 99-18); es posible que otras pruebas, como xantina e hipoxantina, demuestren otras nocardias.

A. madurae genera colonias de color beige o rosado, que crecen bien en medio de LÖwenstein-Jenssen. Las de A. pelletieri son rojas, y las otras no resultan características a la inspección macroscópica (fig. 99-19). El crecimiento de los hongos verdaderos M. mycetomatis y M. grisea es óptimo a 33 y 25 °C, respectivamente. En los estudios radiográficos se aprecia afección de tejidos blandos, y lesiones óseas; se producen en el hueso cavidades que se llaman geodos. Nocardia es muy osteófila (fig. 99-20); A. pelletieri causa microgeodos y geodos, y M. mycetomatis, así como A. madurae, macrogeodos. Cabe utilizar también ecografía, que puede demostrar lesiones más tempranas; en el cráneo se han detectado lesiones osteoesclerosas y no osteolíticas; en los eumicetomas se producen múltiples ecos hiperreflejados y hay cavidades de paredes engrosadas sin realces acústicos; en los actinomicetomas los ecos son finos.

Otros estudios aplicables son la angiografía ultraestructural y con sistema Doppler, así como tomografía axial computarizada (TAC) regular o helicoidal, y la resonancia magnética (magnetic resonance imaging [MRI]) (fig. 99-5). En eumicetomas se producen ecos hiperreflejados que corresponden a los granos y cavidades de “parénquima hipoecoico”; en actinomicetomas los ecos son finos, y situados en las bases de las cavidades. La TAC helicoidal en micetomas de tronco puede evidenciar el grado de invasión visceral, muscular y vascular. La MRI evidencia lesiones bien definidas, las de alta intensidad corresponden a granulomas, y las de baja intensidad a fibrosis. Se pueden encontrar lesiones pequeñas de alta intensidad rodeadas por matriz de baja intensidad (“nódulos M o signo del punto en el círculo”).

Durante la fase activa, especialmente en actinomicetomas, se presentan leucocitosis, e incremento de la proteína C reactiva y de la sedimentación globular. Se carece de serodiagnóstico; por ahora estas técnicas se encuentran en investigación. Estudios de inmunodifusión radial han mostrado aumento de las inmunoglobulinas IgG, IgM e IgA en pacientes con micetomas producidos por M. mycetomatis y A. pelletieri; de IgG e IgM en los que tienen micetomas por A. madurae y S. somaliensis, y de IgA en todos.

También existen métodos de anticuerpos fijadores de complemento y precipitantes o contrainmunoelectroforesis; se ha desarrollado una prueba diagnóstica de valoración inmunosorbente ligada a enzimas (enzyme-linked immunosorbent assay [ELISA]) para evaluar la respuesta al tratamiento cuando se usa el antígeno P24.

Las técnicas de biología molecular para diagnóstico y tipificación permiten una identificación precisa. La clasificación de Nocardia y géneros relacionados como Actinomadura ha mejorado con el uso de las secuencias 16S de RNA ribosomal (rRNA).

Paramicetomas, como actinomicosis (fig. 100-1) y botriomicosis; seudomicetomas producidos por coccidioidomicosis (fig. 102-2), tuberculosis colicuativa (fig. 83-2), tofos gotosos (fig. 118-1), hidrosadenitis (fig. 75-1), abscesos por micobacterias (fig. 84-3) y osteomielitis. Las bolas fúngicas (aspergiloma), impropiamente se confunden con micetoma. Los seudomicetomas por dermatofitos en realidad son eumicetomas con granos verdaderos.

Los actinomicetomas por lo general son de corta evolución, no producen afección ósea, y muestran buena respuesta al tratamiento médico. Sin tratamiento, o con resistencia a éste, el pronóstico es malo para la función, dado que la evolución es progresiva, lenta, y el proceso se extiende en la superficie y a profundidad. La ubicación en el pie es la de peor pronóstico, por ser éste la parte más expuesta a movimientos y traumatismos, lo cual facilita la diseminación hacia ganglios inguinales. En la localización en el dorso y la nuca se presenta riesgo de diseminación hacia la columna vertebral, y en la ubicación en el tórax, hacia el pulmón. En el abdomen es más benigno, debido a que el parásito no penetra la fascia muscular, pero la cavidad abdominal puede quedar invadida en la localización inguinal.

Las complicaciones, el deterioro del estado general y el detrimento socioeconómico ponen en peligro la vida.

El tratamiento de eumicetomas es quirúrgico; la extirpación completa elimina el proceso y no existen metástasis ni recidivas. Se ha sugerido el uso local de dimetilsulfóxido con anfotericina B. Es factible usar todas las formas de anfotericina B, valorando la proporción entre riesgo y beneficio, dada su toxicidad.

En eumicetomas por lo general hay mejoría y, excepcionalmente, curación. Se utiliza ketoconazol, 200 a 400 mg/día durante 12 a 18 meses (M. mycetomatis tiene una buena respuesta en 50%); itraconazol, 200 a 400 mg/día con respuesta clínica buena y bajas tasas de recurrencia, o griseofulvina, 500 mg a 1 g/día durante meses, con resultados variables. Se ha empleado griseofulvina, 1.5 g/día combinada con penicilina procaínica, 600 000 a 800 000 U. En S. apiospermum (P. boydii) se puede utilizar miconazol por vía intravenosa (IV) o yoduro de potasio. En M. mycetomatis se usa voriconazol 400 a 800 mg/día o posaconazol 800 mg/día durante periodos prolongados.

En los actinomicetomas está contraindicada la amputación (en México se ha abandonado), porque favorece las metástasis o la diseminación hematógena.

El tratamiento del actinomicetoma debido a Nocardia consta de sulfonamidas, de preferencia trimetoprim-sulfametoxazol, 80/400 a 160/800 mg/día durante varios meses o hasta 1 o 2 años combinado con diaminodifenilsulfona o dapsona (DDS), 100 a 200 mg/día (Latapí, 1947) (véase cap. 169); debe valorarse su eficacia a largo plazo (2 a 3 años); las complicaciones más importantes del uso de este medicamento son la metahemoglobinemia y la anemia hemolítica, por lo cual conviene realizar biometría hemática periódica. También se usa la combinación de sulfonamidas con: estreptomicina, 1 g/día; clofazimina, 100 mg/día; rifampicina, 300 mg/2 veces al día; tetraciclinas, 1 g/día, isoniazida, 300 a 600 mg/día, o minociclina, 200 mg/día, durante un periodo no menor de seis meses.

En pacientes seleccionados que presentan afección ósea o visceral, o resistencia primaria o secundaria al tratamiento habitual, se ha usado con resultados satisfactorios sulfato de amikacina, 15 mg/kg (en adultos, una ampolleta de 500 mg por vía intramuscular cada 12 h) durante tres semanas, que puede repetirse con vigilancia por si apareciera ototoxicosis o nefrotoxicosis. Si sólo hay lesiones en partes blandas, se recomiendan por lo menos tres ciclos, y hasta cinco si existen lesiones óseas. En los intervalos se debe mantener trimetoprim/sulfametoxazol/DDS (véase cap. 169); una modificación a este régimen es agregando durante el ciclo y después, por tres meses, rifampicina 10 mg/kg/día. Se debe vigilar la depuración de creatinina y disminuir la dosis si es necesario.

También se han ensayado, combinados con dapsona (véase cap. 169), fosfomicina, 500 mg por día, o kanamicina 15 mg/kg/día en ciclos de dos semanas. También se administra amoxicilina, 500 mg, más ácido clavulánico, 125 mg/día, durante cinco meses; se experimenta con ofloxacina, 200 mg/día, ciprofloxacina, 500 mg dos veces al día u otras quinolonas o claritromicina.

De uso reciente son los carbapenemas como el imipenem y meropenem, derivados de la tienamicina; son productos naturales de Streptomyces cattleya, con amplia acción antimicrobiana y resistentes a hidrólisis por las beta lactamasas; la dosis es de 500 mg tres veces al día, y se recomiendan en los micetomas multirresistentes o con afección visceral; se debe hospitalizar al paciente para su administración por catéter, se utiliza solo o combinado con amikacina durante ciclos de 21 días; este régimen se modifica cuando la función renal está por debajo de 50 ml/min. El meropenem también tiene una presentación oral.

Después de administrar cualquiera de las combinaciones, debe continuarse el tratamiento con la dapsona (véase cap. 169); en casos avanzados se recomienda de por vida, a fin de evitar las recidivas. Conviene realizar biometría hemática periódica (véase antes).

También están bajo prueba las oxazolidinonas (como el linezolid), que tienen la ventaja de poseer amplio espectro y no presentar resistencia cruzada con otras familias de antibióticos; el torezolid (TR-701) en ensayos contra N. brasiliensis, in vitro e in vivo ha mostrado ser hasta 16 veces más eficaz que el linezolid. En el futuro podría probarse la terapia inmunitaria, como citocinas y factores estimuladores de granulocitos macrófagos. La quimioterapia intraarterial puede ser una posible modalidad de tratamiento.

En muchas ocasiones se requieren tratamiento ortopédico y rehabilitación. Es necesario individualizar la terapéutica. La profilaxis consiste en procurar las mejores condiciones de vida, y el uso de calzado cerrado si el paciente habita en el medio rural.