CAPÍTULO 103: Paracoccidioidomicosis

Blastomicosis sudamericana, blastomicosis latinoamericana, enfermedad de Lutz-Splendore-Almeida.

Micosis sistémica endémica de Latinoamérica, causada por el complejo dimorfo Paracoccidioides brasiliensis y P. lutzii; se inicia por inhalación y se restringe al aparato respiratorio, o se disemina hacia la mucosa bucofaríngea, ganglios linfáticos, piel o vísceras; puede generar una infección subclínica o ser de evolución aguda, subaguda o crónica e incluso causar la muerte.

Es exclusiva de zonas húmedas de Latinoamérica, con precipitaciones pluviales de 500 a 2 000 mm, temperatura de 14 a 30 °C, y altitudes de 500 a 2 000 m. Su distribución geográfica está limitada por los trópicos de Cáncer y de Capricornio; se extiende desde el sur de México a 23 grados norte, hasta Argentina y Uruguay a 34.5 grados sur; los casos vistos fuera de esa zona siempre provienen de esta franja intertropical. Brasil ocupa el primer lugar en frecuencia y México el décimo. También es endémica en Argentina, Paraguay, Colombia, Venezuela y Ecuador; se han observado casos en Honduras, Nicaragua, Costa Rica, El Salvador, Guatemala, Surinam, Guayana, Chile e islas del Caribe. En México los casos provienen de 10 estados, la mayor parte (70%) en la zona de las vertientes en Veracruz, principalmente en Córdoba y Fortín. También se ha informado en Puebla, Michoacán, Morelos, Chiapas y Guerrero; el caso registrado más al norte del hemisferio se encontró en Jalpa, Querétaro.

Se estiman 250 casos por año; predomina en varones (90%), sobre todo en campesinos. No existe susceptibilidad racial. Es más frecuente de los 30 a 50 años de edad, y es rara en niños. Se observa en zonas rurales y suburbanas.

El agente causal es el complejo Paracoccidioides brasiliensis, un hongo que por estudios moleculares se clasifica en Ascomycota y orden Onygenales. Tiene gran variabilidad genética y dos especies filogenéticamente relacionadas P. brasiliensis (S1, PS2 y PS3) y Paracoccidioides lutzii (PB01-like). Es un hongo dimorfo con una fase parasitaria que produce levaduras de 10 a 60 µm. Se ha obtenido un exoantígeno que contiene una glucoproteína con peso molecular de 43 kilodaltones (PbGP43). La gemación es múltiple, en forma de “rueda de timón”; las células hijas están unidas por una base estrecha. En los medios de cultivo se reproduce la fase saprofítica micelial, mal conocida en la Naturaleza; es probable que el micronicho sea acuático.

Se cree que P. brasiliensis penetra por inhalación y origina la infección primaria pulmonar, al causar el complejo linfático primario pulmonar. En huéspedes normales este último cura solo, o muestra un periodo de latencia que puede durar desde algunas semanas hasta 60 años, lo cual depende de la respuesta inmunitaria del huésped, la virulencia, cantidad del inóculo y exposiciones múltiples, así como del ambiente; por ello es poco probable la infección en quienes viajan a zonas endémicas; sin embargo, casos fuera de la “reservárea” (Borelli) de paracoccidioidomicosis tienen el antecedente de haber estado en este sitio. No se transmite de un humano a otro; se ha aislado de los armadillos Dasypus novemcinctus (de nueve bandas) y Cabassous centralis que tienen distribución geográfica similar a la paracoccidioidomicosis en Brasil y Colombia.

Según algunos autores, la alteración de la inmunidad celular antecede a la infección, pero para otros es una consecuencia de esta última. En áreas endémicas se observa infección sin enfermedad en 25% de la población; se detecta por resultados positivos en la prueba de la paracoccidioidina. En caso de depresión inmunitaria celular (anergia) se presenta diseminación linfática y hematógena, así como aparición de la forma aguda o subaguda; en varones sanos de más de 35 años de edad, las formas son progresivas crónicas, con afección de mucosas, ganglios y suprarrenales (hiperergia).

Predomina una respuesta tipo Th1, con síntesis de citocinas que activan macrófagos y linfocitos T CD4+ y CD8+, con formación de granulomas y control en la replicación del hongo. Si la infección evoluciona a enfermedad, hay viraje a respuesta Th2, con actividad de linfocitos B, hipergammaglobulinemia a expensas de IgE anti gp43, disminución de linfocitos CD4+, aumento de interleucina (IL)-4 e IL-5, disminución de IL-12, síntesis defectuosa de interferón-γ, disminución de IL-2 y factor de necrosis tumoral-α (tumor necrosis factor-α [TNF-α]), concentración baja de CR1 en los eritrocitos, actividad inapropiada de leucocitos circulantes, aumento de inmunocomplejos e incremento de la expresión de citocinas antiinflamatorias (IL-10 y factor de crecimiento transformante-β [transforming growth factor-β, TGF-β]). En la forma juvenil, en ganglios linfáticos se observa aumento de IL-18, del receptor 1 del TNF soluble y de la molécula de adhesión intercelular soluble 1 (soluble intercellular adhesion molecule-1 [ICAM-1]).

Predisponen a enfermedad progresiva crónica la residencia en áreas endémicas (100%), el trabajo en contacto con el suelo (60%), la edad de 30 a 60 años (90%) y el sexo masculino; ha mostrado vínculo con HLA-A9, HLA-B13, HLA-B40, y el alelo DRB1*11 es el más frecuente; en zonas endémicas se relaciona con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), se presenta en adultos jóvenes y es más grave.

En la piel humana ocurre una respuesta inflamatoria de linfocitos T, macrófagos y leucocitos.

1. Forma subclínica.

2. Forma pulmonar pura o diseminada.

   1. Tegumentaria o cutaneomucosa.

   2. Ganglionar o linfática.

   3. Visceral.

   4. Mixta.

También puede clasificarse en:

1. Infección.

2. Enfermedad.

   1. Tipo juvenil (aguda y grave).

   2. Tipo adulto (crónica), unifocal o multifocal.

3. Latente (quiescente o secuelas).

En 51 a 100% de los pacientes hay manifestaciones clínicas inespecíficas de afección pulmonar; puede haber tos, expectoración y hemoptisis. Algunos autores aceptan dos formas polares con base en criterios clínicos e inmunológicos: a) anérgica para el tipo juvenil agudo o subagudo y formas crónicas multifocales, y b) hiperérgica para formas moderadas, unifocales y crónicas de tipo adulto (cuadro 103-1).

Ocurre afección de la mucosa orofaríngea en 51 a 82%, con tumefacción, deformación de la región, nódulos y ulceraciones que se agrupan en placas con aspecto de tejido de granulación; estas lesiones se localizan en el velo del paladar, encías, carrillos, piso de la boca, lengua y labios, y constituyen la llamada estomatitis moriforme (fig. 103-1).

Suele haber aflojamiento de dientes, y algunos se pierden; hay dolor a la masticación y deglución, lo que impide la alimentación y puede llevar a caquexia y muerte. Por el aspecto tan llamativo de las lesiones centrofaciales, este aumento de las partes blandas se denomina “boca de tapir” (fig. 103-2). Por extensión de las lesiones afecta la faringe, laringe y tráquea; la afección anorrectal es muy rara.

La afección de laringe se manifiesta por lesiones verrugosas que simulan un carcinoma y se acompañan de disfonía, disnea, disfagia y tos.

Suele afectar la piel de la región perioral y nasal; se observan lesiones nodulares o ulceradas, vegetantes o verrugosas, de evolución lenta y asintomáticas. La afección ocular es menos frecuente.

Puede haber afección ganglionar, principalmente de las regiones cervical (cuello de búfalo), axilar, inguinal y supraclavicular, con tumefacción, induración y dolor, o es probable que se observen fluctuación y fístulas. También es posible que afecte el esófago, estómago, páncreas, suprarrenales (40%) y sistema nervioso; se puede complicar con estenosis por fibrosis cicatrizal en la boca, laringe y pulmones, y con enfermedad de Addison.

La evolución puede ser crónica y ocasionar minusvalidez, o ser aguda o subaguda, con afección rápida del estado general, y muerte. En 10% de los pacientes coexiste con tuberculosis pulmonar, así como con daño hepático de origen alcohólico y cáncer pulmonar.

En niños predominan las presentaciones diseminadas y ganglionares, y son poco frecuentes las localizaciones en mucosas y pulmonar. Se presenta en sujetos con SIDA de etapas avanzadas, ante recuentos de menos de 200 linfocitos T CD4+, y en quienes no reciben trimetoprim-sulfametoxazol para la profilaxis de infecciones por Pneumocystis jiroveci (antes P. carinii). Entre las manifestaciones clínicas figuran fiebre prolongada, pérdida de peso, linfadenopatía generalizada, hepatoesplenomegalia y manifestaciones cutáneas. El estudio serológico resulta negativo y el pronóstico es grave.

Un 10% de los casos se relaciona con tuberculosis, cáncer y enfermedad obstructiva crónica.

En la epidermis existen hiperplasia con hiperqueratosis, espongiosis y exocitosis, a veces microabscesos de polimorfonucleares. En la dermis se observan granulomas tuberculoides con células epitelioides, linfocitos y células gigantes de tipo Langhans; con tinciones con ácido peryódico de Schiff (PAS) o de Gomori-Grocott se demuestran microorganismos multigemantes (fig. 103-3). Mediante estudios ultraestructurales se presenta una célula eucarionte cuya pared está formada por una capa externa electrodensa y fibrilar, con prevalencia de α-1,3-glucano, y una capa interna menos densa y homogénea formada por β-glucanos y quitina.

La radiografía de tórax muestra infiltrados micronodulares basales bilaterales (fig. 103-4). La reacción serológica más útil es la inmunodifusión en agar. También se utilizan fijación de complemento, pruebas de precipitación, inmunoelectroforesis, técnicas de inmunoperoxidasa, aglutinación de látex, inmunodifusión radial, valoración inmunosorbente ligada a enzimas (enzyme-linked immunosorbent assay [ELISA]) y su variante magnética (MELISA). La paracoccidioidina suele generar resultados positivos falsos, y la inoculación en animales se efectúa en hámsteres (cricetos), conejillos de indias (cobayos), ratas y ratones, así como en membrana corioalantoidea de embrión de pollo.

Se pueden detectar galactomananos. Son más útiles los antígenos derivados de cultivos filtrados o citoplásmicos; los antígenos metabólicos E1 y E2 son los más específicos. La detección de antígeno p43 es importante, sobre todo en sujetos con SIDA. Se ha empleado inhibición de inmunoensayo enzimático con las moléculas de 43 y 70 kDa en lavado bronquial. Asimismo, se pueden realizar inmunoelectrotransferencia (Western blot), contrainmunoelectroforesis, aglutinación e inmunofluorescencia indirecta, antígeno recombinante de 27 kDa para dot blot, inmunofluorescencia inversa y LAMP (loop-mediated isothermal amplification); también anticuerpos monoclonales que se miden en el suero en casos crónicos y agudos, y en la orina en casos agudos.

Los estudios moleculares son útiles para el diagnóstico y estudios epidemiológicos. Es práctica la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés polymerase chain reaction) y tienen gran variedad genética RAPD (del inglés, random amplification of polymorphic DNA), RFLP (del inglés, restriction fragment length polymorphism) y cariotipificación electroforética.

El examen directo con solución de Lugol revela las levaduras multigemantes, con una levadura de mayor tamaño que las otras; esta disposición se denomina en “ruedas de timón” o en “orejas de ratón Miguelito (o Mickey Mouse)”. En ocasiones éstas se agrupan y forman cadenas; también pueden observarse en frotis.

Los especímenes se obtienen del exudado, esputo o material de lavado bronquial.

Los cultivos se llevan a cabo a temperatura ambiente (25 a 28 °C) en gelosa glucosada de Sabouraud, en medio de Sabouraud adicionado de antibióticos, o en gelosa-chocolate; se obtienen mejores resultados si se añade extracto de levadura. El crecimiento es lento; en 1 a 3 meses aparecen colonias blancas y vellosas; al microscopio se observan hifas septadas, clamidoconidios y algunas aleuriosporas. La incubación a 37 °C en infusión de cerebro-corazón permite obtener la forma de levaduras; las colonias son de color blanco-amarillento y cerebriformes.

Lupus tuberculoso (fig. 83-5), leishmaniasis (fig. 90-6), rinoescleroma (fig. 103-8), blastomicosis norteamericana, coccidioidomicosis (fig. 102-1), histoplasmosis (fig. 53-14), linfomas (fig. 157-4), carcinomas (figs. 152-1 y 153-1), tuberculosis pulmonar, mucormicosis (fig. 103-5). Muchas veces corresponde al odontólogo hacer el diagnóstico inicial.

Los más adecuados son los triazoles como el itraconazol, 300 mg/día, durante 6 a 12 meses, y después 100 mg/día durante 1 o 2 años, o fluconazol, 200 a 400 mg/día por lo menos durante seis meses. También da buenos resultados el ketoconazol, 400 mg/día (dos tabletas) hasta la desaparición de las lesiones, y después 200 mg/día, durante un mínimo de tres años; deben vigilarse las enzimas hepáticas, y existe la posibilidad de ginecomastia por bloqueo de la síntesis de testosterona. En formas meníngeas se recomienda el fluconazol y el voriconazol. Otra alternativa es el trimetoprim-sulfametoxazol, 160/180 mg dos veces al día durante 4 a 6 meses hasta obtener remisión clínica; se recomienda administrar 50% de la dosis durante un año más a fin de evitar recidivas.

La anfotericina B debe reservarse para enfermos graves (cap. 102). Se ha usado miconazol, 3 g/día por vía parenteral, o 600 mg/día por vía oral (VO); econazol, 1 g/día por vía parenteral, o 600 mg/día VO. Se recomienda no suspender el tratamiento sino hasta comprobar ausencia de síntomas después de dos años, estabilización de las alteraciones radiográficas en el tórax, estudio serológico negativo o cicatriz serológica y, de ser posible, una prueba de paracoccidioidina con resultados positivos.

En un paciente se utilizó con éxito terbinafina, 250 mg dos veces al día durante seis meses. Es esperanzadora la administración coadyuvante de linfocinas e inmunomoduladores y de un inmunoestimulante intravenoso a base de glucanos. A veces se requieren maniobras quirúrgicas. En algunos casos puede haber minusvalidez por las complicaciones; las formas diseminadas pueden ser letales.