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Procesos linfoproliferativos malignos que se desarrollan en la piel. Son de origen desconocido, con invasión de la dermis y de la hipodermis mediante linfocitos dependientes del timo. Es posible que los linfocitos cutáneos se deriven de subpoblaciones del sistema inmunitario cutáneo (skin associated lymphoid tissues [SALT]), parecidas a las del sistema inmunitario ganglionar. Los linfomas cutáneos de células T son tumores malignos de linfocitos con afinidad cutánea, que se distinguen de otros por tener un receptor de superficie único (cutaneous lymphocyte-associated antigen [CLA]). Éstos comparten los siguientes componentes: población clonal de células T, respuesta antitumoral modulada y un microambiente epidérmico. Es muy importante la participación de las células de Langerhans epidérmicas en la patogénesis temprana del LCCT al estimular su expansión clonal. El aumento de la incidencia sugiere factores ambientales de naturaleza química o inmunitaria, y mutaciones genéticas, que pueden tener intervención especial en la aparición de MF y síndrome de Sézary (SS), aunque la hipótesis mejor fundamentada es la de un origen viral (virus linfotrópico de células T humanas [human T-lymphotropic virus, HTLV-1], relacionado con leucemia/linfoma de células T del adulto); y virus de Epstein-Barr, vinculado con linfoma de células NK nasal. Un reporte relaciona la seropositividad para citomegalovirus con 97% de los pacientes con MF en fases tardías o SS. Se ha sugerido que la MF comienza como un proceso monoclonal (discrasia linfoide epiteliotrópica) y culmina como linfoma maligno luego de una serie de mutaciones.
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Es el más frecuente de los LCCT. Predomina en varones de 40 a 60 años de edad y en sujetos con piel oscura. La supervivencia sin tratamiento es de 9 a 10 años. Es un linfoma cutáneo multifocal de linfocitos T auxiliares con epidermotropismo particular. Las discrasias linfoides epiteliotrópicas son precursoras o fases tempranas de la micosis fungoide.
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Se presentan tres fases: preinfiltrativa, inespecífica o eccematosa, conocida como fase de mancha; infiltrativa, indurativa o pretumoral o fase de placas, y tumoral.
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La fase de mancha se localiza en tronco y extremidades; origina placas eritematoescamosas o violáceas que recuerdan el eccema o la psoriasis. La evolución es de meses o años; se acompaña de prurito (fig. 157-1).
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157a Parapsoriasis
Grupo de dermatosis de causa desconocida y evolución crónica, que afectan principalmente a adultos y se manifiestan por lesiones papuloescamosas o placas eritematoescamosas pequeñas o grandes, diseminadas al tronco y extremidades, con pocos síntomas.* Es una dermatitis clonal resistente a toda terapéutica, que puede progresar hacia micosis fungoide.
Son raras, de distribución mundial y afectan a todas las razas. La forma de grandes placas se ve más a menudo en caucásicos varones después de los 40 años de edad.
Se desconoce su etiopatogenia, pero se cree que forman parte de las enfermedades linfoproliferativas que se originan en una dermatitis clonal en 50% de los casos; se componen por lo regular de linfocitos T CD4+, sobre todo la parapsoriasis de grandes placas. Este tipo se ha considerado ya no como un precursor de linfoma, sino la fase temprana de micosis fungoide hacia la que puede evolucionar en un rango del 10% cada 10 años, o bien, un linfoma de bajo grado.
Los ordenamientos moleculares y el estudio inmunohistoquímico han condicionado la recategorización de las parapsoriasis de grandes placas en el grupo de las llamadas discrasias linfoides cutáneas.
Este tipo de parapsoriasis predomina en tronco y pliegues, así como en la parte proximal de las extremidades; está constituida por placas ovaladas o irregulares de 5 a 10 cm de diámetro, un poco elevadas, de color marrón-rojizo o rosado (fig. 157-1); pueden tener aspecto de papel de cigarrillo; por lo general dejan áreas bien demarcadas de piel no afectada; las formas reticuladas son más extensas. Estas formas se acompañan de prurito moderado o intenso, que indica su progresión hacia micosis fungoide en 10 a 30% de los enfermos. La forma poiquilodérmica o paraqueratosis variegata (parapsoriasis liquenoide, lichen variegata, poiquilodermia vascular atrófica) se caracteriza por atrofia, manchas pigmentadas moteadas y telangiectasias; en la forma retiforme se observan pápulas liquenoides y placas eritematoescamosas confluentes en un modelo reticular, relacionado con atrofia epidérmica; puede evolucionar hacia una forma poiquilodérmica. La parapsoriasis de grandes placas hipopigmentadas (denominada discrasia de células T epiteliotrófica hipopigmentada) predomina en mujeres jóvenes de fototipos oscuros y tiene una muy larga evolución antes de que progrese a micosis fungoide hipopigmentada.
En esta variedad se presentan hiperqueratosis, paraqueratosis y acantosis, el epidermotropismo es importante; también se encuentran infiltrados perivasculares o de interfase. En la poiquilodérmica se observan atrofia epidérmica, vacuolización de la basal y extravasación de eritrocitos, y melanófagos. El estudio inmunohistoquímico revela predominio de linfocitos CD4+, deficiencia de CD7 y expresión epidérmica del HLA-DR.
Por otra parte, la forma de pequeñas placas afecta a ambos sexos por igual; por lo general es policlonal y de evolución benigna, se le ha relacionado con un mecanismo de hipersensibilidad a estímulos antigénicos persistentes.
La parapsoriasis de pequeñas placas predomina en tronco y extremidades (cap. 60); se caracteriza por placas eritematoescamosas, redondeadas u ovales, de 2 a 4 cm de diámetro; tienen aspecto digitiforme y son asintomáticas o ligeramente pruriginosas; este aspecto en huellas digitales, que adquieren un tono amarillento, en el pasado conocido como xantoeritrodermia perstans. La evolución es crónica, con brotes que duran 4 a 6 semanas. El riesgo de evolución hacia micosis fungoide es nulo, aunque algunos autores han opinado que este tipo de parapsoriasis es micosis fungoide.
La forma de pequeñas placas muestra en la epidermis hiperqueratosis paraqueratósica y acantosis; la granulosa es normal o está adelgazada; se observa exocitosis; en la dermis papilar se encuentra un infiltrado perivascular de linfocitos, con escasos histiocitos y eritrocitos extravasados.
Las parapsoriasis deben diferenciarse de psoriasis (fig. 48-1), liquen plano (fig. 49-1), eccemátides (figs. 10-1 a 10-3), secundarismo sifilítico (fig. 51-6), dermatosis medicamentosas (fig. 11-5), papilomatosis confluente y reticulada (fig. 165-1), pitiriasis rosada (figs. 45-1 y 45-2) y micosis fungoide (fig. 157-2).
Los pacientes con parapsoriasis de pequeñas placas pueden ser objeto de seguimiento cada 6 a 12 meses sin tratamiento, aunque se recomiendan baños de sol, emolientes, queratolíticos suaves, glucocorticoides por vía tópica y alquitrán de hulla.
En aquellos con parapsoriasis de grandes placas el seguimiento es cada 3 a 6 meses; se indica la fototerapia con PUVA o con UVB de banda estrecha (311 nm). Es un tratamiento eficaz a corto plazo, pero sin remisiones prolongadas, aunque el tratamiento de sostén es muy útil.
También se recomiendan glucocorticoides potentes y mostaza nitrogenada, carmustina tópica, bexaroteno tópico e interferón alfa. Existen informes anecdóticos del uso de colchicina, 1 a 2 mg/día por vía oral; griseofulvina, 500 mg/día, o metotrexato. Ahora se usan tacrolimus, imiquimod e interleucina (IL) 12, aunque no se ha establecido su utilidad a largo plazo.
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En la fasede placas (fig. 157-2), las lesiones se hacen francamente infiltradas, tienen límites bien definidos, y son arciformes; varían desde 2 o 3 hasta 10 a 15 cm; dejan islotes de piel sana; se extienden de manera progresiva; son muy pruriginosas; suele haber alopecia; puede haber adenomegalias inflamatorias.
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La fase tumoral (figs. 157-3 y 157-4) es indicativa de una fase de crecimiento vertical; afecta cara, axilas, pliegues submamarios e ingles, sobre lesiones previas o en piel sin lesiones; consta de tumoraciones semiesféricas u ovoides que pueden ulcerarse y son poco dolorosas; el prurito desaparece. En ocasiones evoluciona hacia eritrodermia, y deja islotes de piel sin lesiones (signo de la persiana); se acompaña de descamación, fisuras en las palmas, excoriaciones e infección secundaria. Se observan adenopatías, afección de vísceras y mal estado general. La evolución es rápida y de mal pronóstico.
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En las variantes clínicas de MF hay lesiones ampollares, foliculares, granulomatosas, queratósicas hiperpigmentadas o hipopigmentadas, así como poiquilodermia; pueden mostrar mucinosis folicular o cambios purpúricos.
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La estadificación de la micosis fungoide permite establecer las pautas de tratamiento y determina el pronóstico y la mortalidad (cuadro 157-2).
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Datos histopatológicos
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En la primera fase hay un infiltrado mixto inespecífico, con tendencia al epidermotropismo, difícil de distinguir de infiltrados inflamatorios (fig. 157-5). En la segunda fase destaca un polimorfismo celular intenso, con eosinófilos, linfocitos, plasmocitos y células monocíticas muy abundantes. En los grupos celulares se observan células características con núcleo denso, redondeado o reniforme (células cerebriformes o de Lutzner), con gran cantidad de DNA y citoplasma basófilo; son los linfocitos T anormales, con escasas mitosis. El infiltrado forma una banda en la dermis superficial y daña la unión dermoepidérmica con epidermotropismo característico. En la epidermis se presenta hiperqueratosis con acantosis, espongiosis leve y acúmulos de linfocitos anormales denominados acúmulos de Darier-Pautrier (antes microabscesos).
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En la fase tumoral el infiltrado llega a la dermis profunda, o a la hipodermis, con importante monomorfismo celular; en ocasiones adopta un aspecto granulomatoso, y puede haber depósitos de mucina. En ocasiones se pierde el epidermotropismo.
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La expresión fenotípica es de linfocitos CD4+; se observa un reordenamiento clonal típico (TCR).
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Micosis fungoide foliculotrópica
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Corresponde al 10% de las MF; tiene predominio por la cabeza y cuello de varones adultos, y es muy característico que afecte la zona de las cejas. Esta forma de MF se relaciona a degeneración mucinosa de los folículos con infiltrados foliculotrópicos que por lo general respetan la epidermis. Se producen pápulas foliculares acneiformes, a veces tumores o placas induradas, pruriginosas y alopécicas. Se considera como una fase tumoral de MF de células T CD3+, CD4+, CD8−.
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Reticulosis pagetoide de Woringer-Kolopp
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Predomina en varones adultos jóvenes. Se localiza preferentemente en las extremidades, donde produce placas eritematosas infiltradas y arciformes, acompañadas de prurito y adenopatías; por lo general es una placa psoriasiforme única y de crecimiento lento. Se han descrito la forma benigna localizada de Woringer-Kolopp, y la letal diseminada de Ketron-Goodman, ahora considerada un linfoma cutáneo de células T primario agresivo, epidermotrópico y CD8+. En el estudio histopatológico se encuentra un infiltrado epidermotrópico denso de células anormales de núcleo basófilo y cerebriforme, con citoplasma claro (células pagetoides), aisladas o en agregados. Las células neoplásicas expresan CD3+, CD4+, CD8− o bien CD3+, CD4−, CD8+; puede expresar también CD30.
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Piel laxa granulomatosa
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En este linfoma indolente, la piel de los pliegues axilares e inguinales se torna laxa y redundante. La dermis reticular se infiltra con linfocitos pequeños e histiocitos mononucleares característicos, algunos con una disposición en corona de guirnaldas y algunos otros con linfofagocitosis; se produce elastofagocitosis con disminución de las fibras elásticas en la dermis. Las células atípicas son CD3+, CD4+, CD8−. Se ha encontrado vinculación con enfermedad de Hodgkin y MF.
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Es una variedad leucémica de micosis fungoide con supervivencia de 11% a cinco años; se instala luego de una etapa con placas o manchas eritematosas; se caracteriza por melanoeritrodermia con prurito resistente a tratamiento y con edema, exfoliación y liquenificación; se acompaña de linfadenopatías persistentes y esplenomegalia; en menor proporción, se observan queratodermia palmoplantar, distrofias ungueales y alopecia (fig. 15-3). Suele haber leucocitos anormales circulantes o en la médula ósea (células de Sézary), que son células mononucleares de núcleo grande y gránulos citoplásmicos positivos al ácido peryódico de Schiff (periodic acid-Schiff [PAS]). En el estudio histopatológico se observa un infiltrado de células mononucleares en banda subepidérmica, en acúmulos en la epidermis, y abundantes células mitóticas atípicas. Son criterios diagnósticos la presencia de células de Sézary en la sangre periférica, de al menos 1 000/mm3, proporción CD4/CD8 aumentada a más de 10, y fenotipo CD7 de más de 40%.
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Leucemia/linfoma de células T del adulto
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Es un linfoma sistémico de mal pronóstico con supervivencia promedio de menos de un año. Es inducido por el virus HTLV-1. Se acompaña de leucocitosis, linfadenopatía y manifestaciones que conforman el acrónimo HOTS (hipercalcemia, osteólisis, leucemia de células T y esplenomegalia [splenomegaly]). Produce placas y nódulos que muestran infiltrados liquenoides de linfocitos medianos de núcleos convolutos con epidermotropismo y anexotropismo variables; se ven también linfocitos de mayor tamaño con núcleos vesiculosos. En sangre periférica las células son las clásicas en trébol o flor. Son CD3+, CD4+, CD7–, CD8– y CD25+. Se produce reordenamiento genético clonal.
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Trastornos linfoproliferativos cutáneos primarios CD30 positivos
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Linfoma cutáneo primario anaplásico de células grandes CD30+
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Clínicamente afecta más a varones adultos mayores. Se manifiestan nódulos solitarios o múltiples, por lo general en una extremidad o en el tronco, que pueden ulcerarse. Se observa regresión espontánea en 25% de los casos. En el infiltrado los linfocitos son anaplásicos grandes CD30+ que infiltran difusamente la dermis o llegan al tejido subcutáneo. Tiene mejor pronóstico que su homólogo ganglionar, aunque los casos con manifestaciones extracutáneas requieren quimioterapia. La supervivencia a cinco años se calcula en 90%.
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Papulosis linfomatoide
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Considerada un linfoma cutáneo de células T maligno de bajo grado CD30+, predomina en personas de la tercera y cuarta décadas de la vida; su curso puede durar décadas y afecta el tronco, en especial glúteos y extremidades. Se manifiesta por brotes recidivantes y autorresolutivos en 1 a 2 meses, de lesiones con aspecto de pápulas o nódulos, con centro necrótico y en ocasiones placas, que dejan cicatrices varioliformes e hiperpigmentación (fig. 157-6). En la biopsia se presenta un infiltrado de linfocitos, neutrófilos, e histiocitos, con células atípicas; se reconocen tres tipos histológicos: tipo A, con células grandes CD30+ dispuestas en cuña, tipo B, con linfocitos cerebriformes en banda con epidermotropismo o disposición nodular, y el tipo C con infiltrado en el que hasta el 50% de los linfocitos son grandes y pleomórficos. El estudio inmunogenético detecta reordenamiento clonal en 60 a 70%.
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En 10 a 20% degenera hacia linfoma sistémico, por lo que los pacientes requieren vigilancia continua. La supervivencia a cinco años se aproxima al 100%. En las formas típicas no se necesitan estudios de extensión (como monitoreo de DHL, que es un marcador de progresión tumoral, TAC para buscar megalias en hígado, bazo y ganglios linfáticos (y si las hay, determinar si son inflamatorias o dependen de infiltración neoplásica), punción de la médula ósea y frotis de sangre periférica). El tratamiento induce remisiones, pero no modifica el curso natural de la enfermedad; consiste en PUVA, UVB, interferón-α, quimioterapia por vía tópica o metotrexato por vía oral.
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Linfoma de células T, tipo paniculitis subcutánea
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Representa menos del 1% de los LCCT. Las células T citotóxicas expresan TCR α/β+, CD3+, CD4−, CD8+. Afecta principalmente las piernas y con menor frecuencia el tronco; produce nódulos eritematosos y placas, y se acompaña de síndrome hemofagocítico, con fiebre, mal estado general y pérdida de peso. Los infiltrados linfocitarios en el panículo adiposo se mezclan con macrófagos, y se producen necrosis, cariorrexis y citofagocitosis. A pesar de la quimioterapia temprana y enérgica, el pronóstico es muy malo a corto plazo.
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Linfoma de células NK/T extraganglionar tipo nasal
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Con más prevalencia en Asia, Centroamérica y Sudamérica, este linfoma de células T periférico es angiocéntrico y angiodestructivo. Se asienta en la región centrofacial. Produce aumento de volumen y deformidad con pápulas o nódulos dérmicos o subcutáneos que se pueden ulcerar y extender a las extremidades u otros órganos, como pulmón o sistema nervioso. Los linfocitos se disponen en vasos de pequeño y mediano calibres y alrededor de los mismos, y causan daño vascular y necrosis secundaria (fig. 157-7). Los linfocitos son T con fenotipo NK con gránulos citoplasmáticos; existe integración clonal con el virus de Epstein-Barr. La supervivencia a cinco años es de menos del 50%.
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Diagnóstico y estadificación
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El diagnóstico de los LCCT no siempre es sencillo, principalmente en las fases tempranas; pueden requerirse biopsias repetidas con los años antes de hacer el diagnóstico. La estadificación es importante para definir el tratamiento de cada paciente. Deben llevarse a cabo examen físico; biometría hemática; química sanguínea, incluso deshidrogenasa láctica que es un marcador de progresión tumoral; cuantificación de las células neoplásicas circulantes por medio de citometría de flujo; aspirado y biopsia de médula ósea; tomografía computarizada con contraste; en algunos casos la tomografía con emisión de positrones (PETscan) es útil para evaluar la extensión extracutánea. La inmunomarcación es indispensable para la clasificación (fig. 157-8) (cuadro 157-3); la utilidad del reordenamiento genético para el diagnóstico y la clasificación es clara, aunque todavía es discutible para la estadificación. El reordenamiento monoclonal (análisis genotípico) es un criterio diagnóstico si el estudio histopatológico no es concluyente; permite el estudio de la estirpe celular y determinar si la proliferación linfoide es monoclonal (neoplásica) o policlonal (reactiva). El estudio inmunogenético puede hacerse con inmunoelectrotransferencia Southern o reacción en cadena de la polimerasa (polymerase chain reaction [PCR]).
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Los infiltrados dérmicos y epidérmicos pueden estudiarse con citofotometría y densitometría para calificar su ploidía; en el establecimiento del pronóstico, se ha señalado que la ploidía más anormal de células epidermotrópicas mejora el pronóstico; sin embargo, hoy día se cuestiona este aforismo. Las cifras altas de receptores solubles de interleucina (IL)-2 determinan la carga tumoral, y un peor pronóstico.
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Diagnóstico diferencial
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Psoriasis (fig. 48-11), parapsoriasis en placas (fig. 157-1), eritrodermias (fig. 15-1), lepra lepromatosa (fig. 82-4), tuberculosis luposa (fig. 83-6), esporotricosis (figs. 98-4 y 98-5), sarcomas (fig. 155-1), vitiligo (fig. 21-2), pitiriasis alba (figs. 24-1 a 24-3), linfocitoma (fig. 157-11), seudolinfomas.
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Es multidisciplinario, con la participación del dermatólogo, hematólogo, oncólogo e internista. La estadificación de los LCCT es importante antes de iniciar el tratamiento. Los objetivos son mejorar la calidad de vida de los pacientes, prolongar la supervivencia o, si es posible, curar; el pronóstico depende del tipo y la extensión del linfoma, así como de la afección visceral. El dermatólogo puede tratar los estadios tempranos de la MF (IA, IB, IIA y IIB) o los estadios avanzados paliativamente. Es primordial inducir remisión de la enfermedad en los estadios tempranos, porque en los tardíos se presenta resistencia a la apoptosis inducida por medicamentos citotóxicos, además de que los efectos de los mismos pueden causar mielosupresión y depresión de la inmunidad mediada por células T y, por ende, disminuir la supervivencia en algunos pacientes.
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El tratamiento tópico para los LCCT está indicado para las fases tempranas y se combina con tratamiento sistémico para las fases avanzadas. Consta de corticosteroides; mostaza nitrogenada (mecloretamina, altamente irritante); carmustina (BCNU); bexaroteno en gel 1% (cada 48 horas y luego hasta cuatro veces al día en intervalos de 1 a 2 semanas; no disponible en México); imiquimod (que induce el interferón-α [IFN-α] y factor de necrosis tumoral-α [TNF-α] y apoptosis de células tumorales; se aplica tres veces por semana durante 12 semanas); fototerapia con psoralenos y radiación ultravioleta A (PUVA) y NB-UVB (ahora de primera elección aunque menos eficaz que el PUVA para las placas gruesas de MF); terapia con emisión de electrones (que penetra hasta la dermis superficial con altos índices de remisión en enfermedad limitada a piel), o terapia fotodinámica (que inhibe la proliferación de linfocitos T malignos en lesiones resistentes a otros tratamientos). El PUVA y la mostaza nitrogenada tienen utilidad limitada para la MF foliculotrópica; se prefiere terapia con emisión de electrones o radioterapia local. La piel laxa granulomatosa puede tratarse con intervención quirúrgica.
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El tratamiento sistémico incluye fotoféresis extracorpórea (aprobada por la FDA para SS); bexaroteno (agonista selectivo de los receptores X de retinoides que produce buenas respuestas en cualquier estadio de los LCCT) (véase cap. 169); IFN-α (con índices de respuesta variables y de hasta 80%, pero con importantes efectos secundarios); interferón-γ (con buenos índices de respuesta y mejor tolerado que el anterior); interleucina-2; quimioterapia (por lo general para paliación de LCCT resistente a tratamiento) y denileucinadifitox (inmunotoxina, proteína de fusión anti-interleucina [IL]-2 que libera toxina diftérica e induce apoptosis de células T).
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El alemtuzumab es un anticuerpo IgG1 humanizado, que se usa con mayor éxito en eritrodermia y SS. Se ensayan otros anticuerpos monoclonales, citocinas como IL-12, antagonistas de receptores tipo Toll y trasplante homólogo (alogénico) de células madre hematopoyéticas, que induce respuesta de injerto contra el linfoma de células T. El vorinostat (un ácido hidroxámico inorgánico) es un inhibidor oral de las histona deacetilasas de clases I y II, recién aprobado para el tratamiento del LCCT avanzado resistente a tratamiento y SS, que inhibe la proliferación celular e induce la diferenciación y muerte celulares.