CAPÍTULO 169: Principales fármacos utilizados en dermatología

Los orígenes de la farmacología dermatológica se remontan a la era de las culturas tempranas de Oriente Medio.

En el pasado, el tratamiento dermatológico constaba principalmente del alivio de los síntomas. La farmacopea dermatológica ha avanzado con rapidez durante el siglo pasado y la comprensión de los procesos de afección mejoró. Con los avances de la tecnología y la ciencia, ahora se dispone de medicamentos encaminados a combatir procesos mórbidos específicos.

Este capítulo tiene como finalidad brindar al estudiante un panorama general acerca de los principales grupos de medicamentos disponibles en el arsenal terapéutico dermatológico. Evidentemente este texto no sustituye a la experiencia clínica, sin embargo, se incluyen los aspectos históricos, estructurales, mecanismos de acción, indicaciones, contraindicaciones, precauciones y efectos secundarios de cada una de las principales familias de fármacos empleados en dermatología en una forma breve, a fin de constituir una guía que sirva como punto de partida que permita al lector contrastar y seleccionar el tratamiento más adecuado entre las opciones terapéuticas disponibles. Se omiten las dosificaciones, ya que éstas pueden consultarse al revisar cada una de las entidades clínicas de manera particular.

La administración de medicamentos por vía sistémica por lo general comprende la ingesta, aunque también puede abarcar las vías intravenosa, intramuscular y subcutánea. Estas rutas se emplean cuando no es posible obtener efectos terapéuticos con los medicamentos por vía tópica.

Las interacciones ocurren cuando los alimentos, el alcohol u otras sustancias alteran la actividad específica de un medicamento en el organismo. Tales interacciones pueden ser farmacocinéticas —como los cambios en absorción, distribución, metabolismo o eliminación del medicamento— o farmacodinámicas, y ocasionar antagonismo o efectos aditivos que dependen de receptores similares, o actividad fisiológica.

Un paso fundamental es la monooxigenación por enzimas del citocromo P450, las cuales constituyen una familia de hemoproteínas presentes en todos los tejidos, pero bastante concentradas en las células hepáticas. En dermatología, una de las isoenzimas más importantes es la citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) que metaboliza astemizol, antiarrítmicos, cortisol, ciclosporina A, estradiol, tacrolimus, itraconazol y ketoconazol, entre otros.

El metabolismo se determina genéticamente y las personas se clasifican en metabolizadores rápidos o lentos; por tanto, la medicación concomitante, las sustancias químicas o ciertos alimentos pueden inducir o inhibir la actividad enzimática.

La inducción incrementa la biotransformación y, por ende, disminuye la concentración del medicamento; por ejemplo, son inductores de CYP 3A la carbamazepina, la fenitoína, el cortisol, dexametasona, griseofulvina, rifampicina y fenobarbital (véase el cap. 1).

Por otro lado, los inhibidores reducen la biotransformación y permiten el aumento de las concentraciones del fármaco, con incremento potencial de su toxicidad; por ejemplo, cimetidina, eritromicina, etinilestradiol, ciprofloxacina, sulfametoxazol, itraconazol y ketoconazol, así como el jugo de toronja, que parece actuar por un efecto farmacocinético de una furocumarina o por flavonoides como la narigenina y quercetina.

Es importante reconocer los factores de riesgo de una interacción medicamentosa, como cualquier modificación en un régimen terapéutico, disfunción renal o hepática, y uso de productos con margen terapéutico estrecho, como warfarina, anticonceptivos, anticonvulsivos, benzodiacepinas, terfenadina, astemizol, litio, digoxina y teofilina, o de fármacos inductores o inhibidores de las enzimas citocromo P450.

Antecedentes

La era de los corticosteroides inició hace más de 60 años y continúa hasta nuestros días. El descubrimiento de la cortisona se debe a Tadeus Reichtein y Edward C. Kendall, quienes de manera simultánea lograron caracterizar su estructura química. En 1949, Hench y su grupo de colaboradores realizaron los primeros ensayos clínicos con esta sustancia con la finalidad de tratar la artritis reumatoide, identificando tanto sus efectos benéficos como tóxicos, lo cual le mereció ser galardonado con el premio Nobel al año siguiente.

En 1951, Sulzberger y colaboradores fueron los primeros en reportar el uso de hidrocortisona tópica para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias de la piel, reportando resultados exitosos en enfermedades eccematosas y, por último, en 1982 Johnson y Lázarus establecieron el régimen terapéutico intravenoso en pulsos, con la finalidad de disminuir los efectos colaterales de estos fármacos.

Estructura química

Todos los esteroides comparten una estructura básica de cuatro anillos de colesterol, con tres anillos hexano y un anillo pentano (fig. 169-1). Los cambios a la estructura química han permitido la síntesis de preparaciones tópicas con diferentes propiedades como solubilidad, lipofilia, afinidades a receptores y absorción percutánea.

A fin de conseguir estos objetivos se realizaron cambios importantes, entre los que se listan los siguientes:

1. Introducción de una doble ligadura entre C1 y C2 para obtener prednisolona, aumentando la afinidad de la molécula con su receptor.

2. Inclusión de un grupo halogenado (flúor) en C6 y/o en C9, para proteger el anillo esteroideo de la conversión metabólica.

3. Hidroxilación, metilación o adición de un grupo acetónido en C16 para incrementar la penetración cutánea.

4. Esterificación en C17 o C21, para aumentar la lipofilia.

Del mismo modo, las modificaciones en la estructura básica han permitido el desarrollo de formulaciones sistémicas con diferentes potencias, incremento de la vida media, aumento de los efectos mineralocorticoides y vías de metabolismo.

El tratamiento con glucocorticoides por vía sistémica se emplea en diversas enfermedades graves como las que se mencionan a continuación.

Indicaciones

En general, es mejor reservar los glucocorticoides para tratar padecimientos agudos que ponen en peligro la vida, o para controlar exacerbaciones de padecimientos crónicos (cuadro 169-2).

Efectos colaterales

Los glucocorticoides por la vía sistémica generan muchos efectos adversos, casi todos dependientes de la dosis. A corto plazo, pueden aparecer complicaciones tales como problemas psiquiátricos, cataratas, miopatías, necrosis avascular e hipertensión.

A largo plazo, pueden aparecer alteraciones en el equilibrio de líquidos y electrólitos con alcalosis hipopotasémica, edema e hipertensión; puede presentarse un incremento en la susceptibilidad para padecer infecciones diversas, así como riesgo de reactivación de tuberculosis; favorecimiento en el desarrollo de las úlceras pépticas, miopatías con predominio en los grupos musculares proximales de las extremidades, alteraciones conductuales, cataratas, osteoporosis (principalmente de los cuerpos vertebrales y arcos costales), osteonecrosis, alteraciones en el crecimiento y desarrollo (cuando son administrados a niños) y síndrome de Cushing.

Precauciones

Los glucocorticoides deben disminuirse de manera progresiva tan pronto como sea posible. Nunca deben suprimirse repentinamente los tratamientos a base de glucocorticoides, pues ello conlleva el riesgo de que el paciente desarrolle una crisis de insuficiencia suprarrenal aguda. Este último padecimiento es un trastorno agudo que pone en peligro la vida, como consecuencia de la deficiencia de cortisol y aldosterona, y se caracteriza por debilidad, con signos y síntomas gastrointestinales como dolor abdominal intenso, náuseas y vómito; así como por deshidratación, hiponatremia, hiperpotasemia, debilidad, letargia e hipotensión.

Los resultados de los análisis de laboratorio revelan hiponatremia, hiperpotasemia, hipoglucemia e hiperazoemia prerrenal. Puede haber cambios electrocardiográficos secundarios a la elevación del potasio sérico.

El tratamiento inmediato de las crisis suprarrenales incluye la reanimación con líquidos, glucocorticoides y mineralocorticoides para sustituir el volumen, y corregir los déficit de glucosa y de sodio. El cristaloide de elección es la solución de dextrosa a 5% con solución salina isotónica (D₅NS), la cual debe iniciarse de inmediato con una carga, y conjuntamente se pasan 100 mg de hidrocortisona por vía intravenosa rápida, seguidos de la adición de 100 mg a la solución intravenosa de base. En casos refractarios quizá se requiera administrar hidrocortisona adicional y/o vasopresores para dar el apoyo adecuado al paciente.

Posterior a este episodio, es posible que sea necesario brindar tratamiento sustitutivo hasta por un año con prednisona (para reemplazar la función glucocorticoide), fludrocortisona (para suplir la función mineralocorticoide) y, en el caso de las mujeres, sustitución de estrógenos, antes de recuperar por completo la función suprarrenal, secundaria a una supresión prolongada.

Antecedentes

A principios del siglo XX, Wolbach apreció la importancia de los retinoides en la biología cutánea, al observar que algunos animales con déficit de vitamina A presentaban alteraciones de la queratinización, como hiperqueratosis epidérmica, metaplasia escamosa de las mucosas y ciertas enfermedades precancerosas. Posteriormente, las propiedades antiqueratinizantes de la vitamina A llevarían a pioneros como Von Stuettgen y Bollag a administrar retinoides por vía tópica y sistémica para el tratamiento de trastornos de la queratinización.

En 1955 se sintetizó por primera vez la isotretinoína, pero los ensayos clínicos correspondientes se retrasaron dos años. En 1972, Bollag, en el marco de su programa de investigación para descubrir retinoides con mejores márgenes terapéuticos, desarrolló dos retinoides aromáticos: el etretinato y la acitretina.

En 1977, durante el Congreso Mundial de Dermatología, en México, se dieron a conocer los estudios relacionados con estos nuevos compuestos; sólo unos pocos años atrás se había lanzado al mercado el primer retinoide tópico: la tretinoína.

Estructura química

Los retinoides son estructural y funcionalmente análogos de la vitamina A. En la actualidad se reconocen tres generaciones de retinoides: la primera incluye a la tretinoína (ácido todo-trans-retinoico), isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico) y alitretinoína (ácido 9-cis-retinoico), los cuales se sintetizaron mediante la modificación química del grupo polar final y de la cadena lateral poliénica de la vitamina A. La segunda generación comprende a los retinoides aromáticos como la acitretina y el etretinato (fuera del mercado debido a su muy prolongada vida media) y son el producto de la sustitución del grupo cíclico final de la vitamina A por diferentes sistemas de anillo con y sin radicales; por último, pertenecen a la tercera generación (aritenoides) el bexaroteno, tazaroteno y adapaleno, los cuales resultan de ciclar la cadena lateral poliénica (fig. 169-2).

Farmacocinética y mecanismo de acción

La biodisponibilidad oral de todos los retinoides se incrementa de modo considerable cuando son ingeridos con alimentos, sobre todo con comidas grasas, debido a su alta lipofilia. Se metabolizan sobre todo en hígado, en donde sufren oxidación, formando metabolitos inactivos y polares, en tanto que se eliminan por vía biliar y/o renal.

Las vidas medias varían en función de las modificaciones estructurales de cada compuesto, siendo de 7 a 9 horas para bexaroteno, 20 horas para isotretinoína, 2 días para acitretina y hasta de 120 días para etretinato.

La acción de los retinoides, en general, se ejerce a través de la proteína de unión retinol citoplasmática, así como del receptor de retinoide nuclear, activando y regulando la transcripción de genes. Hay dos clases de receptores nucleares de retinoides: el del ácido retinoico (RAR) y el receptor X de retinoides (RXR); mismos que pertenecen a una superfamilia de receptores nucleares que actúan como factores de transcripción activados por ligandos. Así, modulan e inducen la expresión del factor de crecimiento epidérmico, promueven la diferenciación celular epidérmica, inhiben la promoción tumoral, ejercen acciones inmunomoduladoras, regulan el crecimiento de epitelios hiperproliferativos e influyen en la diferenciación terminal de células de epitelios no queratinizados o metaplásicos.

Tienen efectos sobre la reducción de tonofilamentos, disminución en la cohesión de corneocitos, alteran las funciones de barrera de la epidermis e incrementan las pérdidas transepidérmicas de agua.

En general, a pesar de lo ya expresado, muchos de los efectos de los retinoides en las enfermedades dermatológicas todavía no son comprendidos del todo; sin embargo, con el conocimiento disponible hasta el momento sobre la existencia de diferentes tipos y distribuciones de receptores, dímeros, elementos de respuesta hormonal y proteínas reguladoras; se sabe que la acción retinoidea está mediada por múltiples vías y sus efectos son resultado de la activación o inhibición compleja de una gran cantidad de genes regulados de forma coordinada.

Indicaciones

La administración de los retinoides tópicos debe ajustarse a las reacciones irritativas en la piel, lo que significa que puede resultar necesario disminuir la concentración o la frecuencia de las aplicaciones.

En cuanto a los retinoides sistémicos, la toxicidad sistémica y las alteraciones en los análisis de laboratorio, obligan a hacer una cuidadosa selección de los pacientes y a realizar controles analíticos continuos. A continuación se mencionan las indicaciones terapéuticas aprobadas para cada uno de los retinoides sistémicos disponibles en la actualidad.

Isotretinoína. Es un compuesto fisiológico que se forma en condiciones normales a partir del metabolismo de la vitamina A. De todos los retinoides naturales y sintéticos, sólo la isotretinoína oral suprime de manera significativa la formación de sebo, de modo que es el tratamiento de elección en pacientes con acné noduloquístico, conglobata y fulminans, o en aquellos pacientes con acné resistente a otras terapias.

Alitretinoína oral. Ha demostrado ser efectiva en el tratamiento del eccema crónico de manos refractario a corticoides tópicos potentes, y ha sido aprobada específicamente en Europa y Estados Unidos para este uso, mientras que su forma en gel está aprobada para el tratamiento tópico del sarcoma de Kaposi cutáneo. No se encuentra disponible en México.

Acitretina. Es el principal metabolito y compuesto con actividad farmacológica del etretinato. Muestra eficacia clínica en el tratamiento de la psoriasis en grandes placas, resistente a tratamiento, eritrodérmica y de Von Zumbusch.

Bexaroteno. Fue aprobado en 1999 en Estados Unidos para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T avanzado o resistente por lo menos a alguna otra forma de tratamiento. Es posible que actúe regulando la diferenciación y proliferación celulares e induciendo y promoviendo la apoptosis.

A continuación se mencionan los usos no aprobados por la Food and Drug Administration (FDA), en los que estos fármacos han mostrado buenos resultados.

• Alteraciones de la queratinización como: ictiosis en diferentes formas, enfermedad de Darier, pitiriasis rubra pilaris, queratodermias y el síndrome de Papillon-Lefèvre.

• Rosácea y enfermedades relacionadas: hidradenitis supurativa, foliculitis pustulosa eosinofílica (enfermedad de Ofuji), foliculitis eosinofílica asociada a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), pioderma facial, edema facial sólido y foliculitis disecante.

• Quimioprofilaxis de procesos neoplásicos: xeroderma pigmentoso, síndrome de nevos basocelulares y neoplasias cutáneas en pacientes postrasplantados.

• Procesos neoplásicos: queratoacantoma, hiperplasia sebácea, leucoplaquia, síndrome de Muir-Torre, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, sarcoma de Kaposi e histiocitosis de células de Langerhans.

• Otras: atrofodermia vermiculada, uleritema ofriógenes, papilomatosis confluente y reticulada de Gougerot y Carteaud, acroqueratosis paraneoplásica de Bazex, mucinosis folicular, lupus eritematoso, granuloma anular, liquen escleroso y dermatosis pustular subcórnea.

Efectos colaterales

Los retinoides sistémicos son potentes teratógenos y las malformaciones fetales constituyen la principal preocupación al momento de indicar tratamiento a mujeres en edad fértil. La gama de alteraciones incluye hidrocefalia, microcefalia, anotia, aplasia o hipoplasia del conducto auditivo externo, alteraciones en el septum cardiaco, microftalmía, anomalías del esqueleto axial y craneofaciales. En algunas ocasiones las alteraciones provocan nacimientos prematuros, abortos espontáneos u óbitos.

A nivel de piel y mucosas se producen disminución en la síntesis de sebo, adelgazamiento del estrato córneo y alteración de la función de barrera cutánea; con lo que aparece queilitis como signo más precoz del tratamiento; más tarde se manifiestan sequedad de la mucosa oral y fragilidad de la mucosa nasal con la consiguiente epistaxis.

Hay xerosis de la piel, con descamación palmar y plantar que en ocasiones también se acompaña de la aparición de grietas y fisuras a nivel de los pulpejos. Asimismo, es posible que aparezca xeroftalmía e irritación ocular con nictalopía, adelgazamiento y fragilidad ungueal, fotosensibilidad y en ocasiones, efluvio telógeno. Como efectos gastrointestinales se ha observado dolor abdominal, náuseas y diarrea.

A nivel musculoesquelético se han documentado dolor óseo, rigidez y calambres musculares; e hiperostosis a nivel de columna vertebral. Menos frecuente se ha reportado osteoporosis en personas tratadas con etretinato.

Como alteraciones en los resultados de estudios de laboratorio se producen hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. En presencia de una dislipidemia previa, un aumento grave de los valores de lípidos por retinoides (en especial con bexaroteno) puede promover la aparición de xantomas eruptivos e incluso de pancreatitis hemorrágica aguda. Otras alteraciones analíticas incluyen la elevación en las transaminasas hepáticas, así como de fosfatasa alcalina, deshidrogenasa láctica (DHL) y bilirrubina circulantes. Estas anomalías vuelven a la normalidad al cabo de 2 a 4 semanas sin necesidad de descontinuar el tratamiento, aunque en el 1% de enfermos llegan a ocurrir reacciones persistentes o éstas se agravan. Si la elevación de estos valores supera tres veces el límite superior normal, la terapéutica debe suspenderse.

Por último, se ha observado neutropenia en hasta 28% de pacientes con linfoma cutáneo de células T tratados con bexaroteno tras la cuarta semana de iniciada la terapia.

Contraindicaciones y precauciones

El embarazo constituye una contraindicación absoluta (categoría X), por lo que debe realizarse una prueba de embarazo antes de tomar en consideración administrar estos compuestos. Una vez descartado este factor, es preciso implementar algún tratamiento anticonceptivo durante al menos un mes antes de iniciar la administración de retinoides y, si se emplea acitretina, debe prohibirse la ingesta de alcohol y/o continuar los anticonceptivos por 2 a 3 años después de finalizado el régimen terapéutico; mientras que en el caso de la isotretinoína o del bexaroteno es suficiente establecer tales prohibiciones durante un mes. Del mismo modo, suele recomendarse a los varones que pretenden tener hijos, eviten el tratamiento sistémico con retinoides. Estos fármacos tampoco se recomiendan durante la lactancia, ya que pueden causar efectos indeseados en el lactante.

Debe proscribirse el tratamiento simultáneo con fármacos asociados a hipertensión intracraneana, como los que pertenecen a la familia de las tetraciclinas, ya que puede desarrollarse seudotumor cerebral.

Es recomendable realizar una determinación de lípidos séricos al momento de iniciar tratamiento sistémico con retinoides, teniendo un control mensual durante los dos primeros meses y, posteriormente, a intervalos de 2 a 3 meses. Si el tratamiento es con bexaroteno, los controles iniciales deben tener una periodicidad de cada dos semanas al inicio y, además, si existen valores anormales iniciales, se recomienda iniciar atorvastatina junto al bexaroteno a fin de reducir el riesgo de pancreatitis.

Existen informes esporádicos que sugieren una asociación entre el tratamiento del acné con isotretinoína y depresión intensa con psicosis e, incluso, con intentos de suicidio; sin embargo, estudios epidemiológicos realizados a gran escala no han demostrado esto. No obstante, es preciso mantener una vigilancia estrecha en enfermos con síntomas depresivos o ideas suicidas.

Antecedentes

Los antipalúdicos (o antimaláricos) son fármacos que se conocen desde hace más de 300 años. La quinina y sus derivados se extraen del árbol de quina (o Quino), que crece en Sudamérica y en el Oriente; y han sido usados desde el siglo XVII en el tratamiento del paludismo (malaria). En 1894, Payne, empleó estos extractos en el tratamiento de las lesiones discoides del lupus eritematoso. En 1930 se fabricó el primer antipalúdico de síntesis, la quinacrina (QC), la cloroquina (CQ) y la hidroxicloroquina (HCQ) fueron sintetizadas respectivamente en 1934 y 1955. En México, el uso de estos medicamentos se debe a la labor del Dr. Salvador González Herrejón quien, ante la escasez de medicamentos para combatir el paludismo, envió a un ingeniero agrónomo y a varios técnicos a la India para que aprendieran los cuidados requeridos en una plantación y conseguir las semillas que permitirían establecer el cultivo en el país.

Estructura química

Los antipalúdicos más comunes son la cloroquina, la hidroxicloroquina y la quinacrina (actualmente descontinuada) (fig. 169-3). La cloroquina se sintetiza como un difosfato para su administración oral. La cloroquina y la hidroxicloroquina son 4-aminoquinoleínas que difieren entre sí por el grupo hidroxilo que presenta la HCQ en una cadena terminal de la molécula. La quinacrina es una 9-aminocridina con farmacocinética semejante a las aminoquinoleínas.

Farmacocinética y mecanismo de acción

Por vía oral se absorbe entre 90 y 100% de una dosis de antipalúdicos. Sus concentraciones plasmáticas se estabilizan entre 4 y 6 semanas después de iniciado el tratamiento debido a su lenta absorción, por lo que también presenta una vida media prolongada, de hasta 40-50 días (la cual puede llegar a los 6 a 7 meses en piel). La HCQ es catabolizada en dos metabolitos: desetilhidroxicloroquina y desetilcloroquina, en tanto que la CQ sólo se metaboliza en este último.

Loa antipalúdicos se unen en gran proporción a proteínas plasmáticas y se depositan en diversos tejidos, como hígado, bazo, riñón, pulmón y células sanguíneas. Presentan especial afinidad por células melanizadas cutáneas y de la retina, en donde sus concentraciones son 100 a 200 veces superiores que en plasma. Estos fármacos cruzan la barrera placentaria. La vía renal excreta un 50% del medicamento ingerido.

El mecanismo de acción de los antipalúdicos no es bien conocido. Son capaces de inhibir la expresión de los antígenos del MHC en los macrófagos y la liberación de interleucinas (IL)1, 2, 6, 18, TNF-α e INF-γ por parte de las células T-CD4 (actuando sobre la presentación de autoantígenos, pero sin alterar la presentación de péptidos exógenos, por lo que no causan inmunodepresión). Al mismo tiempo, disminuyen la actividad de las células asesinas naturales (natural killer, NK), la quimiotaxis de neutrófilos, la producción de radicales superóxido y, por medio de la unión al ácido desoxirribonucleico (DNA), inhiben competitivamente la acción de los anticuerpos anti-DNA e incluso tienen capacidad de bloquear la formación de complejos antígeno-anticuerpo. En general es factible atribuirles funciones antiinflamatorias, inmunomoduladoras, antiproliferativas y fotoprotectoras (probablemente mediante absorber algunas longitudes de onda de las radiaciones solares).

Otros efectos que también se han descubierto en esta familia de drogas son su capacidad antitrombótica (mediante la inhibición de la agregación plaquetaria), hipolipemiante e hipoglucemiante.

Indicaciones

El lupus eritematoso es la única indicación dermatológica aprobada por la FDA para el uso de antipalúdicos.

Son eficaces para el tratamiento de lesiones de lupus cutáneo (en especial las lesiones discoides del lupus cutáneo subagudo), además de mejorar algunas manifestaciones sistémicas de la enfermedad, como fotosensibilidad, artralgias, mialgias y serositis (si existe lupus eritematoso sistémico).

También ha ocurrido buena respuesta cuando los antipalúdicos se emplean como parte del tratamiento de la porfiria cutánea tarda y fotodermatosis como la erupción polimorfa lumínica y dermatitis actínica crónica. Constituyen fármacos de segunda elección para el manejo de los pacientes con dermatomiositis, sarcoidosis, granuloma anular diseminado, enfermedad injerto contra huésped (EICH) crónica, paniculitis, liquen plano erosivo, reticuloide actínico, prurigo actínico, urticaria solar, fascitis eosinofílica, eritema nudoso crónico, linfocitoma cutis, liquen escleroso y atrófico, necrobiosis lipoídica, liquen plano pilar, epidermólisis ampollar y estomatitis aftosa recurrente, pénfigo foliáceo y esclerodermia localizada.

Efectos colaterales

Los antipalúdicos se concentran en gran medida en el iris y la coroides, por tanto, sus principales efectos adversos se manifiestan a nivel ocular, mismos que se clasifican en reversibles e irreversibles. Entre los primeros se citan los depósitos corneales (que pueden causar visión borrosa o halos de colores alrededor de las luces), diplopía y alteraciones en la acomodación. Entre los efectos irreversibles se cuenta la retinopatía, cuya aparición obliga a suspender el tratamiento. Cabe hacer notar que este riesgo es menor cuando se emplea HCQ que si se administra CQ. Debido a ello, la dosis tope para la HCQ no debe exceder los 6.5 mg/kg/día, mientras que la de CQ no debe rebasar los 4 mg/kg/día. Es posible que haya náuseas, vómito, anorexia, distensión abdominal y elevación de enzimas hepáticas los cuales, si son muy molestos, requieren disminución de la dosis.

Otros efectos que llegan a presentarse son la coloración azulada de la piel de las regiones pretibiales (espinillas), cara, lecho ungueal y paladar, lo que se resuelve al suspender el tratamiento (sin embargo, este es un proceso muy lento). En ocasiones se observa decoloración del cabello, eccema, eritrodermia, prurito y alopecia, así como erupciones cutáneas urticariformes, liquenoides o exfoliativas.

De manera menos frecuente algunos pacientes padecen de insomnio, pesadillas, cefalalgia, ansiedad, confusión, depresión, irritabilidad, miastenia, trastornos de la conducción cardiaca y hemólisis en pacientes con deficiencia de glucosa fosfato deshidrogenasa G6PG y leucopenia.

Contraindicaciones

La única contraindicación verdadera es la hipersensibilidad al fármaco, debe tenerse precaución cuando se use en los pacientes con retinopatía previa, con discrasias sanguíneas graves o daño hepático avanzado. Su uso en el embarazo es controvertido, ya que no hay una clara asociación con malformaciones fetales. Los cambios oftalmológicos indican la suspensión de la terapéutica.

Antecedentes

La primera observación sobre la efectividad de estos compuestos en dermatología fue cuando, de manera casual, una paciente que era tratada con 1-α-vitamina-D₃ por osteoporosis mejoró simultáneamente de una psoriasis que también padecía. Fue así que se identificó el efecto de la vitamina D en la diferenciación de los queratinocitos, surgió un nuevo campo de investigación y, a partir de 1990, fue posible que estos fármacos estuvieran disponibles para el tratamiento de la psoriasis.

Estructura química

La forma activa de la vitamina D₃ (o dihidrocolecalciferol, cuya fórmula química es 1,25-(OH)₂ D₃) es responsable de sus efectos terapéuticos sobre el metabolismo del calcio y de sus otras propiedades, sin embargo, se han desarrollado análogos con menor capacidad de producir hipercalcemia, como calcitriol; calcipotriol (calcipotrieno), el cual contiene un doble enlace y una estructura anular en la cadena lateral; el tacalcitol y el maxacalcitol (fig. 169-4).

Farmacocinética y mecanismo de acción

Se cree que sus efectos están mediados por la interacción con los receptores de vitamina D (RVD), presentes en las células destinatarias, lo que regula de manera directa la traducción de genes que tienen una zona de fijación funcional para RVD, lo que le provee de efectos biológicos como la estimulación de la diferenciación celular, la inhibición de la proliferación y la inmunomodulación, dada por un incremento en la IL-10 y un descenso en la IL-8. También se ha visto que tienen capacidad de reducir las señales profibróticas del factor de crecimiento transformante-β (del inglés transforming growth factor beta, TGF-β) en los fibroblastos dérmicos.

También se ha documentado que este grupo de fármacos, en particular el tacalcitol, presenta capacidad de inhibir la expresión del antígeno con linfocitos cutáneos (del inglés cutaneous lymphocyte-associated antigen, CLA), el cual juega un papel importante en la infiltración linfocítica de las placas de psoriasis y que se expresa en las células T.

Indicaciones

La indicación fundamental para esta familia de fármacos es la psoriasis, aunque también han llegado a utilizarse en ocasiones para tratar el vitiligo, morfea, ictiosis, pitiriasis alba, prurigo nodular, erupción polimorfa lumínica y enfermedad de Hailey-Hailey. En algunos de estos padecimientos, estos medicamentos pueden combinarse con esteroides, acitretina, ciclosporina o incluso con fototerapia, para aumentar su efectividad.

Efectos colaterales

El efecto secundario más común de los análogos de la vitamina D es la irritación local, la cual suele presentarse de modo más común en la cara y en áreas intertriginosas. Se ha descrito también la aparición de dermatitis por contacto alérgica con el uso de calcipotrieno.

A nivel sistémico, el uso excesivo de estas sustancias puede generar efectos sistémicos que consisten en liberación de calcio a partir del hueso, aumento en la reabsorción tubular renal y a nivel intestinal, así como disminución de la producción de hormona paratiroidea. Esto puede conducir a hipercalcemia e hiperpotasemia.

Contraindicaciones

Los pacientes con enfermedad renal avanzada o que tomen medicamentos que incrementan los niveles séricos de calcio (p. ej., tiazidas o vitamina D oral), deben ser monitoreados en forma estrecha para evitar el riesgo de hipercalcemia. No debe excederse la cantidad máxima de 100 mg/día al momento de su aplicación; estos medicamentos se consideran categoría C del embarazo (véase el cap. 1).

Antecedentes

La talidomida fue sintetizada en Alemania Oriental en 1953 por la firma farmacéutica CIBA, sin embargo, descontinuaron la investigación, por lo que ésta se concluyó por el laboratorio Chemie Grunenthal en 1954, quien la introdujo en este mercado en 1956 bajo los nombres de Contergan y Talargan para tratar principalmente la irritabilidad, falta de concentración, frigidez, ansiedad, depresión, emesis gravídica e hipertiroidismo. En 1958 llegó al mercado británico y de otros 45 países por su ayuda para dormir. Por otro lado, nunca fue aprobada por la FDA y, por tanto, no se comercializó en Norteamérica.

Sin embargo, el primer caso informado de malformación humana fue en una niña que nació sin orejas en diciembre de 1956. Entre 1959 y 1960 hubo en Alemania Occidental, Gran Bretaña, Australia, Suecia y Bélgica una gran cantidad de niños nacidos con ausencia de extremidades (focomelia). Se estimó el nacimiento de no menos de 12 000 niños con focomelia inducida por esta droga, acompañada comúnmente por deformidades de órganos internos, lo que constituye una de las mayores tragedias en la Medicina. En México también se reportaron casos de teratogenicidad.

La talidomida fue retirada del mercado mundial a finales de 1962 y permaneció disponible sólo para propósitos estrictamente definidos, además de que fue suspendida en forma temporal su investigación en humanos. Su resurgimiento comenzó en 1965 cuando Sheskin, en Israel, observó de manera casual su efectividad en la reacción leprosa al usarla como hipnótico en dos mujeres con psicosis asociada a lepra lepromatosa.

A partir de este hecho, numerosos autores buscaron nuevas aplicaciones para este fármaco, principalmente en aquellos padecimientos cuyo mecanismo fisiopatogénico involucra mecanismos de inmunidad, como el prurigo solar, aftas recurrentes y paniculitis vasculítica edematosa cicatrizal (hidroa vacuniforme grave), al punto que se considera a la talidomida como uno de los medicamentos más efectivos en el tratamiento de estas enfermedades. Actualmente, la talidomida se produce en México y Brasil.

Estructura química

La talidomida es una droga de origen sintético que se encuentra dentro de las drogas no quimioterápicas y pertenece al grupo químico de las piperidinadionas. Su nombre genérico es alfa-ftalilmido-glutarimida. Es un derivado del ácido glutámico y está en relación con la bemegrida (alfa-etil-alfa-metil-glutarimida) y la glutetimida (beta-etil-beta-fenil-glutarimida), pero con diferencias en su acción farmacológica (fig. 169-5).

Es una mezcla racémica de isómeros (−) (S) y (+) (R), poco soluble en agua, metanol, etanol, acetona, ácido acético glacial y lípidos; insoluble en éter y benceno y fácilmente soluble en dioxano, dimetilformamida, piridina, cloroformo y alcohol. Tiene dos sistemas de anillos: izquierdo/ftalimida y derecho/glutarimida con un átomo de carbón asimétrico. Estudios realizados con el fármaco, indican que la forma (−) (S) es la activa, sin embargo, no es posible separar sus efectos terapéuticos de aquellos indeseables.

Farmacocinética y mecanismo de acción

Estudios realizados en varones voluntarios sanos han demostrado una vida media de absorción de 1.7 ± 1.05 horas, con un pico a las 4.39 ± 1.27 horas, y una vida de eliminación de 8.7 ± 4.11 horas. La excreción urinaria fue sólo de 0.6% ± 0.22% de la dosis, indicando una ruta predominantemente no renal de excreción. Cabe mencionar que si se ingiere con una comida alta en grasas, su absorción puede retrasarse hasta dos horas.

La acción sedante e hipnótica de la talidomida se debe principalmente al anillo glutarimida, probablemente a través de la activación del centro del sueño a nivel del prosencéfalo.

Los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios de la talidomida incluyen disminución de la relación de linfocitos T colaboradores/supresores, inhibición de la quimiotaxis de polimorfonucleares, disminución de la fagocitosis de los monocitos, disminución de la producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α; tal inhibición se relaciona con la degradación elevada del ácido ribonucleico [RNA] mensajero específico de este factor), incremento en la producción de interleucinas (IL) 4 y 5, disminución en la producción de interferón, bloqueo de la producción de inmunoglobulina M (IgM) y de la producción de radicales superóxido y antagonismo de la síntesis de prostaglandinas E₂, F₂, histamina, acetilcolina y serotonina.

Además de los anteriores, la talidomida también tiene propiedades que incrementan la migración y proliferación de queratinocitos humanos; antiangiogénicas, de inhibición en la replicación del HIV y de estabilización de membranas lisosomales.

La vía degradativa principal en animales parece ser hidrolítica no enzimática.

Existen evidencias que el metabolismo hepático de la talidomida involucra el citocromo P-450.

Indicaciones

Después de la reintroducción de la talidomida para la reacción leprosa, a través de los años se han propuesto nuevas indicaciones, desde las bien establecidas hasta casos esporádicos de efectividad. A continuación se listan las entidades con respuesta terapéutica satisfactoria a esta droga.

Enfermedad injerto vs. huésped (EICH). Sobre todo en pacientes con formas recalcitrantes que no responden a tratamientos convencionales con inmunosupresores o glucocorticoides. El mecanismo de acción de la talidomida en estas condiciones clínicas no es conocido, se admite que pudiera actuar precozmente en los patrones de activación de migración de linfocitos, con lo que impediría respuestas a estímulos antigénicos y mitogénicos.

Reacción leprosa, en especial el eritema nudoso leproso (ENL). Se ha comprobado que los niveles de TNF-α y de interferón gamma (IFN-γ) se encuentran elevados en el suero de pacientes con ENL por lo que, a pesar de que la talidomida no tiene un efecto directo sobre M. leprae, sí inhibe la producción de estas citocinas; asimismo, la talidomida reduce de forma drástica la neuritis, iritis e iridociclitis que se asocian con esta entidad clínica.

Prurigo actínico. El efecto terapéutico de la talidomida podría deberse a sus propiedades antiinflamatorias, se observa una buena respuesta en 90% de los pacientes.

Aftas y úlceras orales en la enfermedad de Behçet/estomatitis aftosa. En el contexto de este padecimiento la talidomida puede resultar benéfica para estos pacientes ya que inhibe la quimiotaxis de los polimorfonucleares y disminuye la generación de radicales superóxido, capaces de provocar daños inflamatorios.

Úlceras orales relacionadas con SIDA. El mecanismo de acción de la talidomida en estos casos no se ha establecido, aunque se admite que está relacionado con la inhibición de la producción del TNF-α, promovida tanto por el HIV-1 como por los agentes infecciosos oportunistas.

Prurigo nodular de Hyde. El mecanismo de acción de la talidomida en esta enfermedad es desconocido; se ha reconocido una acción a través de sus efectos inmunorreguladores y antiinflamatorios, además de que algunos autores consideran la posible acción tóxica sobre las terminaciones nerviosas hipertrofiadas observadas en este padecimiento.

Lupus eritematoso cutáneo. La talidomida puede constituir una alternativa efectiva en quienes no responden a las terapias convencionales. Su mecanismo de acción no es claro, pero es probable que ejerza efectos inhibitorios sobre la quimiotaxis de neutrófilos y la fagocitosis de los macrófagos, asimismo, cabe la posibilidad de que inhiba el depósito de IgM a lo largo de la membrana basal.

Sarcoidosis. La eficacia de la talidomida en esta enfermedad puede deberse a su efecto inhibitorio sobre la función de los macrófagos, que incluye la síntesis y liberación de grandes cantidades de enzima convertidora de angiotensina.

Histiocitosis de células de Langerhans. Su efecto benéfico en esta enfermedad se debe a la inhibición en la producción del TNF-α.

Otras aplicaciones

Hay otros padecimientos que pueden ser susceptibles de recibir tratamiento con talidomida, observados en series pequeñas de pacientes, con resultados no siempre satisfactorios; el cuadro 169-3 muestra un listado de ellos.

Efectos colaterales

El efecto colateral más importante de la talidomida es la teratogenicidad, de la cual es responsable el grupo phtalimida o phtalimidina. Dosis tan pequeñas como 100 mg ingeridas entre los 20 y 40 días de gestación, son capaces de producir consecuencias que pueden manifestarse como malformaciones en las extremidades, aplasia de los pulgares, focomelia, amelia, anotia, parálisis facial, microftalmía, oftalmoplejía, defectos del tubo neural, malformaciones cardiacas y renales, fístulas esofágicas, estenosis o atresia duodenal y anal, obstrucción vaginal y hemangiomas de la línea media.

El segundo efecto colateral informado más importante es la neuropatía, aunque no existe una clara relación dosis-dependiente. Es posible que cada paciente presente una susceptibilidad distinta que en ocasiones se ve modificada por comorbilidades o tratamientos concomitantes. Ocurre más a menudo en mujeres y en pacientes de edad mayor y se caracteriza por una polineuropatía sensitiva simétrica distal a la que posteriormente puede sumarse el involucro de nervios motores.

Debido a lo anterior es recomendable que la talidomida se emplee en pacientes no embarazadas, bajo tratamiento con métodos anticonceptivos, que han extendido su consentimiento informado y, en caso necesario, tras efectuar una evaluación clínica y electromiográfica basal.

Con menos frecuencia es factible observar una erupción cutánea morbiliforme con eosinofilia y fiebre, sobre todo en pacientes con HIV.

Otros de los efectos colaterales son la somnolencia, náuseas, cambios de humor, incremento del apetito, edema facial y de extremidades, alteraciones menstruales, disminución de la libido, sequedad de boca, cefalea, constipación, erupción vesículo-pustulosa, eritrodermia, palmas rojas y galactorrea.

Contraindicaciones

Entre las contraindicaciones absolutas para la talidomida se encuentran la sensibilidad a la sustancia, el embarazo y una neuropatía preexistente.

La talidomida es un medicamento de categoría X y nunca debe usarse durante el embarazo, del mismo modo es imprescindible evitar su administración durante la lactancia. Debido a lo anterior, las mujeres en edad fértil deben seguir un método de control de natalidad eficaz, en tanto que los hombres con pareja sexual en edad fértil deben usar preservativo y su pareja tiene que emplear un método anticonceptivo oral o de barrera a fin de evitar a toda costa el embarazo.

Algunas contraindicaciones relativas son la insuficiencia renal o hepática en fase avanzada, antecedentes clínicos de enfermedad neurológica, insuficiencia cardiaca congestiva, hipotiroidismo y estreñimiento.

Antecedentes

La dapsona es miembro de una familia de fármacos conocida como sulfonas. A principios del siglo XX, estas sustancias provenían de alquitrán mineral, que se utilizaba como tinte industrial.

La dapsona fue sintetizada por Fromm y Wittmann en 1908, y demostró ser eficaz en el tratamiento de la tuberculosis y la lepra; desde que apareció en el mercado mostró efectividad contra las infecciones estreptocócicas.

En 1947 Costello reportó el uso exitoso de sulfapiridina en el tratamiento de la dermatitis herpetiforme (DH). Esta observación inicial dio pie a numerosos trabajos sobre diferentes fármacos de tipo sulfonamida para el tratamiento de la DH, los cuales culminaron con los estudios de Kruizinga y Hamminga, quienes documentaron la eficacia de la 4,4´-diamino-difenil-sulfona (DDS), o dapsona, en el tratamiento de este padecimiento, por lo que a partir de 1953 permanece como la piedra angular del tratamiento para esta enfermedad.

Estructura química

Es un compuesto relativamente insoluble en agua y análogo estructural y antagonista del ácido para-aminobenzoico (PABA) (fig. 169-6).

Farmacocinética y mecanismo de acción

Debido a su lipofilia, la dapsona presenta 80% de biodisponibilidad; 2 a 6 horas después de su ingesta alcanza picos séricos, con una vida media de 24 a 30 horas. Este fármaco y su principal metabolito, la monoacetildapsona, se ligan fuertemente a proteínas transportadoras, por lo que permanecen en la circulación enterohepática; de hecho, es posible encontrar residuos metabólicos hasta un mes después de ingerir una sola dosis.

Se metaboliza por N-acetilación y N-hidroxilación hepáticas; esta última, vía CYP, produce N-hidroxi-dapsona, la cual se cree es responsable de los efectos indeseables del fármaco. Por otro lado, el medicamento también es conjugado a glucurónido, el cual se excreta de manera activa por vía renal debido a su alta solubilidad.

El mecanismo de acción de la dapsona como antimicrobiano es mediante el bloqueo en la síntesis de ácido fólico, sin embargo, su actividad en enfermedades inflamatorias permanece aún sin ser comprendida del todo. Existe la certeza sobre su influencia sobre la función y quimiotaxis de los neutrófilos, también se ha observado su capacidad para inhibir la citotoxicidad mediada por mieloperoxidasa e inhibir la adherencia de los neutrófilos a la inmunoglobulina A (IgA). Asimismo, se ha establecido su capacidad para interferir con la unión de los neutrófilos mediada por CD11b/CD18 que induce la señal quimiotáctica de transducción.

Indicaciones

La dapsona ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de la dermatitis herpetiforme y la lepra. Asimismo, se ha reconocido su utilidad como una terapéutica eficaz en el manejo de una gran variedad de enfermedades dermatológicas infecciosas e inflamatorias, en las que se encuentran implicados los infiltrados neutrofílicos.

En la dermatitis herpetiforme la dapsona es el medicamento de elección, con una respuesta posterior a las 36 horas de iniciado el tratamiento que muestra importante decremento en la formación de ampollas y del prurito. La sulfapiridina ha mostrado resultados similares en algunos pacientes con este padecimiento, pero con menor eficacia.

La dapsona también es un tratamiento efectivo contra el acné conglobata (para el que se indicaba antes del advenimiento de los retinoides sistémicos), eritema elevatumdiutinum y enfermedad lineal por IgA. Además de estos usos, también cuenta con varias indicaciones en las que no existen aún estudios controlados y en las que se han obtenido resultados variables, como en el síndrome de Sweet, pioderma gangrenoso y en la enfermedad de Behçet. Ha ocurrido algo similar en función de la intensidad de los infiltrados neutrofílicos presentes en padecimientos como el acné noduloquístico, penfigoide ampollar, penfigoide cicatrizal, pénfigo IgA, pénfigo superficial, pénfigo foliáceo, epidermólisis ampollar adquirida, paniculitis lúpica, lupus cutáneo subagudo, granuloma anular, policondritis recidivante, psoriasis pustulosa, granuloma facial, rosácea, nódulos reumatoides, poliarteritis nudosa, púrpura de Henoch-Schönlein, dermatosis pustular subcorneal y paniculitis.

La dapsona también ha sido reconocida como un medicamento útil en el tratamiento del paludismo y en la profilaxis de las infecciones por Pneumocystis jiroveci.

Efectos colaterales

Entre los principales efectos colaterales sistémicos de la dapsona se encuentran la anemia hemolítica, la metahemoglobinemia (efectos dosis-dependientes), la agranulocitosis y la neuropatía periférica. Dichos efectos se deben al metabolito N-hidroxi-dapsona (N-hidroxi-monoacetil-dapsona), un potente oxidante que actúa mediante la peroxidación lipídica de la membrana de los eritrocitos, que provoca cambios estructurales y, consecuentemente, secuestro esplénico.

El síndrome de hipersensibilidad a la dapsona es muy poco frecuente, pero en el caso de presentarse puede ser mortal. Los pacientes tienen fiebre, hepatitis, una erupción cutánea generalizada que puede ir desde un exantema máculo-papular hasta una necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y eosinofilia. En estos casos es imperativo suspender el fármaco e iniciar tratamiento con glucocorticoides. Además de los antes mencionados, otros síntomas son fotosensibilidad, daño retiniano, atrofia óptica, eritema multiforme (que puede evolucionar hacia una necrólisis epidérmica), anorexia, psicosis esporádica, perforación de la vesícula biliar, hipoalbuminemia, pancreatitis, colestasis hepática e insuficiencia hepática total.

Contraindicaciones

La hipersensibilidad a la dapsona constituye una contraindicación absoluta, mientras que entre las contraindicaciones relativas cabe hacer mención de la alergia a los antimicrobianos sulfonamídicos (debido a la probabilidad de reacciones cruzadas), enfermedades cardiopulmonares y déficit de glucosa 6 fosfato-deshidrogenasa (G6PG), debido a la metahemoglobinemia y hemólisis que puede inducir este fármaco. Debido a lo anterior, se recomienda medir los niveles de metahemoglobina en pacientes susceptibles y/o en quienes experimenten fatiga excesiva, cefalalgias, o incremento de manifestaciones cardiacas y pulmonares si el paciente es previamente cardiópata. No se recomienda administrarlo durante el embarazo ni en la lactancia (categoría C).

Antecedentes

A principios del decenio de 1950-1959 se descubrió la efectividad del metotrexato (MTX), un análogo del ácido fólico, en el tratamiento de la psoriasis, sin embargo, la FDA no aprobó este fármaco hasta casi una década después.

Estructura química

El metotrexato es un antimetabolito que posee actividad antiproliferativa e inmunosupresora. Cataliza la reducción de 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato, forma en que circula el folato endógeno, que es el donador de grupos metilo necesarios para la conversión de homocisteína a metionina durante la síntesis de proteínas (fig. 169-7).

Farmacocinética y mecanismo de acción

El metotrexato por vía oral consigue cifras sanguíneas fiables al medirse, mismas que no se ven afectadas por la ingesta simultánea de alimentos. El 50% de la dosis se une a proteínas plasmáticas. Tiene una amplia distribución por todo el organismo, y casi no atraviesa la barrera hematoencefálica y, al cabo de cuatro horas, los riñones han depurado la fracción plasmática del medicamento. El resto permanece en el organismo por un lapso de 10 a 27 horas, el fármaco se libera con lentitud a partir de los tejidos, uniéndose de forma competitiva e irreversible a la dihidrofolato-reductasa (enzima que participa en la síntesis de folatos y a la que inhibe).

La dihidrofolato-reductasa convierte el dihidrofolato en tetrahidrofolato (ácido fólico reducido), el cual es un cofactor necesario para la síntesis de nucleótidos timidínicos y purínicos que se precisan en la síntesis de DNA y RNA. Este medicamento también bloquea de manera parcial la timidilatosintetasa, con lo que impide la división celular en fase S. También inhibe la inflamación mediante el incremento en las concentraciones tisulares de adenosina, un potente mediador antiinflamatorio, al tiempo que disminuye la síntesis de metionina sintetasa, un mediador proinflamatorio.

Indicaciones

La principal indicación del metotrexato es la psoriasis extensa y recalcitrante a las terapias tópicas, pero también ha sido empleado con buenos resultados en el tratamiento de la psoriasis pustulosa palmo-plantar, dermatomiositis, histiocitosis de células de Langerhans, papulosis linfomatoide, esclerosis sistémica, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behçet, pioderma gangrenoso, pitiriasis rubra pilaris, sarcoidosis y el linfoma cutáneo de células T.

Además, se han observado respuestas favorables en aquellos pacientes con pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda (PLEVA), lupus eritematoso cutáneo y en algunos casos (p. ej., pénfigo, penfigoide, dermatitis atópica extensa) puede emplearse como ahorrador de esteroides.

Efectos colaterales

Los principales efectos indeseables de la administración de metotrexato incluyen pancitopenia y toxicidad hepática, la cual puede manifestarse como fibrosis hepática o cirrosis y constituye un efecto deletéreo a largo plazo, como consecuencia de grandes dosis acumuladas; a diferencia de la toxicidad hematológica, la cual puede presentarse poco después de iniciada la terapia. También se han documentado úlceras orales, fotosensibilidad, intolerancia gastrointestinal (manifestada con náuseas y vómito) y neumonitis (efectos que pueden mejorar con la ingesta de ácido fólico diariamente, mientras dure el tratamiento).

El riesgo de daño hepático se incrementa si el paciente anteriormente ha tenido una historia que incluya abuso de alcohol, infecciones hepáticas previas (hepatitis B o C), pruebas de función hepática previamente anormales, hepatopatías hereditarias, diabetes, obesidad y exposición anterior a fármacos o a sustancias químicas hepatotóxicas. Si en la biopsia se observa fibrosis moderada a severa de los hepatocitos, después de recibir una dosis acumulada del fármaco de 1.5 g, el tratamiento debe descontinuarse. Los niveles de procolágeno III constituyen un marcador serológico confiable para evaluar el grado de fibrosis hepática.

Otros efectos secundarios menos frecuentes comprenden la inducción de procesos linfoproliferativos, oligospermia (ambos reversibles) e inducción de aparición de nódulos reumatoides.

Contraindicaciones

El embarazo y la lactancia constituyen contraindicaciones absolutas para el metotrexato (categoría X), mientras que la enfermedad hepática (activa o latente), merece considerar el riesgo-beneficio en estos pacientes. Las contraindicaciones relativas incluyen historia de abuso de alcohol, alteraciones en pruebas de funcionamiento hepático, procesos infecciosos activos o inmunocompromiso, asimismo, debe reducirse la dosis en pacientes con deterioro de la función renal o en adultos mayores. Se recomienda vigilancia estrecha en los pacientes con tratamiento concomitante con trimetoprim/sulfametoxazol, ya que este último puede potenciar los efectos tóxicos del metotrexato.

Antecedentes

Este fármaco fue desarrollado en 1959, a partir de la 6-mercaptopurina (6-MP), aunque ha demostrado tener menor toxicidad en comparación con esta última. Posteriormente se descubrieron sus efectos inmunosupresores y antiinflamatorios, por lo que los dermatólogos empezaron a experimentar su uso en el tratamiento de padecimientos inflamatorios.

Estructura química

La azatioprina es un profármaco que está emparentado con la 6-mercaptopurina. Desde el punto de vista químico, es un análogo de las purinas endógenas adenina, guanina e hipoxantina. Contiene un grupo imidazol unido a átomo de azufre en la posición 6 del anillo purínico (fig. 169-8).

Farmacocinética y mecanismo de acción

Se absorbe bien por la vía digestiva, con una biodisponibilidad de alrededor de 88%; se metaboliza en hígado en la droga propiamente activa, la 6-mercaptopurina que, a su vez, se convierte en el metabolito activo, 6-tioguanina y se cataboliza por dos vías: la vía de la xantina-oxidasa (XO) y la de la tiopurina-metiltransferasa (TPMT), ambas muy importantes ya que de la disminución en la función de cada una de ellas (o de ambas), se determinará que más medicamento permanezca en su forma activa, lo que da lugar a los efectos tóxicos de la droga. Se elimina por vía renal.

La azatioprina en el organismo resulta metabolizada a 6-mercaptopurina; este metabolito, a su vez, es anabolizado por vía hipoxantina-guanina a 6-tioguanina, que es un análogo purínico similar en estructura a la adenina y guanina. La incorporación de este metabolito al DNA o al RNA produce la interrupción del metabolismo de las purinas y de la división celular. Al mismo tiempo, suprime la función de las células T, la producción de anticuerpos por parte de las células B y la capacidad de presentación de antígenos por parte de las células de Langerhans.

Indicaciones

Pese a que la FDA no ha aprobado la azatioprina para tratar enfermedades dermatológicas, es en este campo en donde se ha empleado por más de 30 años para el manejo de padecimientos cutáneos graves, además de constituir una sustancia efectiva para evitar suministrar esteroides.

Se emplea en el contexto de enfermedades inmunoampollares, como el pénfigo vulgar y los penfigoides cicatrizal y ampollar. También se ha empleado en las vasculitis leucocitoclásticas graves o recalcitrantes, poliarteritis nodosa, enfermedad de Behçet, pioderma gangrenoso, sarcoidosis, policondritis recidivante, dermatitis actínica crónica, erupción polimorfa lumínica severa, liquen plano severo y en la granulomatosis de Wegener. Otros padecimientos en los que también ha resultado de utilidad son la dermatitis atópica recalcitrante (sobre todo del adulto), lupus eritematoso cutáneo grave, dermatomiositis y polimiositis.

Efectos colaterales

Se relacionan con sus propiedades inmunosupresoras. La azatioprina puede producir pancitopenia (dependiente de la dosis y reversible), ocasiona aumento en el riesgo de padecer procesos linfoproliferativos, carcinomas cutáneos (de manera particular, carcinoma espinocelular) y de tracto genital femenino. Deben tomarse en cuenta los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) cada mes durante los primeros tres meses y luego cada dos meses.

Contraindicaciones

Entre las contraindicaciones absolutas para la azatioprina se encuentran la hipersensibilidad al fármaco (ya que de continuarse el tratamiento puede tener un desenlace fatal); los procesos infecciosos activos y el embarazo (categoría D). Si la tasa de filtrado glomerular es menor de 10 ml/min, la dosis del medicamento debe disminuirse a la mitad y es preciso suspender el tratamiento si la cifra leucocitaria cae por debajo de 3 000 cél/mm³ o si la hemoglobina es menor de 10 g/dl.

Si el paciente padece gota en tratamiento con alopurinol, la dosis de azatioprina debe reducirse, ya que este fármaco aumenta su toxicidad al interferir con la vía de XO.

Antecedentes

Este medicamento fue aislado en Noruega a partir del hongo Tolypocladium inflatum gams en 1970. En 1976 se descubrió que esta sustancia poseía efectos inmunosupresores y en 1979, durante un ensayo con pacientes que padecían artritis reumatoide, fue evidente que mejoraba las lesiones cutáneas de psoriasis en enfermos con artritis psoriásica, que también se encontraban incluidos.

Estructura química

La ciclosporina se considera un profármaco. Es un polipéptido cíclico con 11 aminoácidos y con un peso molecular de 1.202 (fig. 169-9).

Farmacocinética y mecanismo de acción

La ciclosporina es lipofílica, insoluble en agua; para su correcta absorción es necesario que exista un adecuado funcionamiento del páncreas y del intestino delgado; además de una buena secreción biliar. La ciclosporina se metaboliza mediante el citocromo CYP3A4 y su excreción se realiza sobre todo por vía biliar y fecal.

La formulación original presenta variaciones en su biodisponibilidad, mientras que la presentación en microemulsión alcanza valores de entre 40 y 106% superiores.

La ciclosporina actúa por su unión a la ciclofilina A. La activación de las células T causa liberación de calcio intracelular, que se fija a la calmodulina y activa a la calcineurina. A continuación, el complejo de calcineurina defosforila la porción citoplasmática del factor nuclear de células T activadas, permitiendo la unión de éste con su contraparte nuclear. Este complejo es un factor de transcripción de citocinas inflamatorias como la IL-2, IFN-γ, IL-4 y TNF-α. La ciclosporina se une a la ciclofilina, este complejo bloquea la defosforilación del factor nuclear de células T activadas y la posterior regulación a la alza de IL-2, resultando en la disminución del número de células T colaboradoras y citotóxicas en la epidermis.

Indicaciones

La FDA ha aprobado la ciclosporina para tres tipos fundamentales de psoriasis: grave, recalcitrante y discapacitante. Asimismo, puede usarse como parte de los regímenes rotatorios para el tratamiento de esta enfermedad.

También ha mostrado buenos resultados en el manejo de pacientes con dermatitis atópica, en quienes se ha observado mejoría (aunque varios pacientes también pueden presentar recidivas tras la suspensión). El pioderma gangrenoso es otra de las enfermedades que muestran buena respuesta a la ciclosporina.

Otras indicaciones para las que puede utilizarse comprenden EICH, pénfigo paraneoplásico, liquen plano (cutáneo o en mucosas), enfermedad de Behçet, dermatomiositis, alopecia areata, estomatitis aftosa recurrente y epidermólisis ampollar adquirida.

Efectos colaterales

La ciclosporina se asocia con una amplia variedad de efectos secundarios entre los que sobresalen la hipertensión, el daño renal (secundario a vasoconstricción a nivel de las arterias renales aferentes), hiperlipidemia, hiperpotasemia, hipertricosis e hiperplasia gingival. Por fortuna esto puede revertirse al descontinuar el tratamiento. A largo plazo pueden desarrollarse fibrosis intersticial renal, atrofia tubular y hialinosis arteriolar, por lo general después de dos años de tratamiento continuado.

Existe, asimismo, un aumento en el riesgo de desarrollar carcinomas, como carcinoma espinocelular y linfomas.

Contraindicaciones

La insuficiencia renal en fase avanzada constituye su contraindicación absoluta, así como también la hipertensión descontrolada y la hipersensibilidad a la formulación química. Tampoco se recomienda durante el embarazo debido a su asociación con preeclampsia, retraso en el crecimiento fetal y abortos (categoría C).

Las contraindicaciones relativas incluyen edad menor de 18 o mayor de 64 años, hipertensión en tratamiento, uso de fármacos o alimentos que compitan metabólicamente con la ciclosporina y aumenten su vida media (p. ej., el zumo de toronja [que aumenta la biodisponibilidad de la ciclosporina]), macrólidos, azoles, calcio antagonistas y anticonceptivos orales.

Tampoco se recomienda iniciar la terapia con este medicamento ante una vacunación reciente con preparaciones que incluyan virus o bacterias vivos-atenuados, mientras, se aconseja seguimiento estrecho en pacientes inmunocomprometidos o bajo tratamiento inmunosupresor.

Antecedentes

La ciclofosfamida es un derivado de la mostaza nitrogenada, sintetizado en 1958 por Arnold y Bourseaux mediante la mezcla con ácido fosfórico, a fin de liberar el compuesto activo (mostaza nitrogenada) de manera sostenida y a partir de una sustancia inerte.

Estructura química

La ciclofosfamida pertenece a la familia de los fármacos alquilantes, entre los que se encuentran también busulfán, melfalán y clorambucilo. Tiene un peso molecular de 279.10 y posee un grupo fosfamida-cíclico (fig. 169-10).

Farmacocinética y mecanismo de acción

Después de la ingesta del medicamento se obtiene una biodisponibilidad del fármaco de 75%, mismo que alcanza su concentración plasmática pico una hora después de la toma, además de cruzar fácilmente la barrera hematoencefálica.

Por sí misma, la ciclofosfamida es inactiva, pero tras su metabolismo por el sistema del citocromo P-450, se convierte a su forma activa, la 4-hidroxi-ciclofosfamida (mostaza nitrogenada) la cual, a su vez, se convierte primero en acroleína y luego en otro metabolito activo, la mostaza fosforamida. Su vida media es de entre 2 a 10 horas y se excreta sin cambios en un 10 a 20% por vía renal, mientras que 50% se excreta por esta misma vía en forma de metabolitos secundarios.

Actúa mediante el efecto de sus dos metabolitos terciarios (acroleína y fosforamida), las cuales son dos potentes alquilantes que actúan sobre el DNA en dos formas: 1) impidiendo la síntesis de adenina, guanina y citosina, y 2) sustitución de las bases púricas de la cadena nucleotídica, con formaciones anómalas en los pares de bases y la consecuente muerte celular. Su mecanismo de ligadura al DNA es independiente del ciclo celular. La principal población celular sobre la que actúa son los linfocitos B, seguidos de los linfocitos T colaboradores.

Indicaciones

A pesar de que la FDA sólo ha aprobado su uso para el tratamiento de la micosis fungoide en fase avanzada y las neoplasias hematológicas, la ciclofosfamida ha sido empleada en la terapéutica para numerosas enfermedades cutáneas, entre las que se cuentan granulomatosis de Wegener, poliarteritis nodosa, vasculitis leucocitoclástica recalcitrante, dermatomiositis, esclerodermia, policondritis recidivante, lupus eritematoso cutáneo severo, pénfigo vulgar, penfigoide ampollar, pioderma gangrenoso, escleromixedema, reticulohistiocitosis multicéntrica, formas graves de cuadros eccematosos y paniculitis citofágica.

Efectos colaterales

Los principales efectos adversos de la ciclofosfamida se manifiestan en los sistemas hematopoyético y gastrointestinal, como náuseas, vómito (reversibles con la ingesta concomitante de ondansetrón o aprepitant) y pancitopenia (con infecciones oportunistas consecuentes). También se han reportado hiperpigmentación difusa, efluvio anágeno, disuria, cistitis hemorrágica (quizá debida a la acroleína), eritema acral, amenorrea, oligospermia y esterilidad masculina (tras terapias prolongadas). Como efectos raros se ha observado colitis hemorrágica, anemia aplástica, hepatotoxicidad, leucemia aguda, linfoma de Hodgkin, neoplasias vesicales, neumonitis, fibrosis intersticial, reacciones anafilácticas.

Contraindicaciones

Las contraindicaciones absolutas de la ciclofosfamida son el embarazo (categoría D), lactancia, función medular ósea deprimida e hipersensibilidad al fármaco. Sus contraindicaciones relativas incluyen las infecciones activas, así como el deterioro en las funciones renal y/o hepática; en cuyos contextos debe darse seguimiento estrecho al paciente.

Antecedentes

El colchicum, extraído del “azafrán de otoño” (autumn crocus o colchicum autumnale), fue descrito para el tratamiento del reumatismo y la inflamación en el papiro de Ebers (un manuscrito médico egipcio). El extracto de esta planta llegó a América traído por Benjamín Franklin, en forma de “Agua de Husson” (nombre que recibió por su creador, Nicolás de Husson) quien, tras una estancia en Francia, la empleaba como remedio para su padecimiento de gota.

Estructura química

La colchicina es un alcaloide que se deriva del colchicum autumnale, que consta de la siguiente fórmula química: N (5,6,7,9-tetrahidro-1,2,3,10 tetrametoxi-9-oxobenzeno [α] heptalen-7-il)acetamida (fig. 169-11).

Farmacocinética y mecanismo de acción

La colchicina es absorbida con rapidez por vía gastrointestinal y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en aproximadamente dos horas. Se distribuye principalmente en hígado, bazo y riñones y 80% es excretada por las heces y el resto por la orina.

Su mecanismo de acción no es del todo conocido, aunque al parecer se debe a su capacidad de unión a las proteínas microtubulares, de modo que interfiere en los husos mitóticos y produce despolimerización de los microtúbulos fibrilares en los granulocitos y otras células móviles durante la metafase. Inhibe la migración de los granulocitos hacia el área inflamada, lo cual reduce la liberación de ácido láctico y enzimas proinflamatorias durante la fagocitosis; asimismo, bloquea su desgranulación y la liberación de enzimas lisosomales por parte de estas células.

Indicaciones

Entre los usos dermatológicos para los que se destina la colchicina se encuentran la enfermedad de Behçet, el síndrome de Sweet, dermatosis ampollares neutrofílicas, morfea, epidermólisis ampollar, adquirida, estomatitis aftosa y vasculitis de pequeños vasos e incluso reacción leprosa tipo 2.

Efectos colaterales

A menudo la colchicina produce molestias gastrointestinales como diarrea, náuseas, dolor abdominal y vómito, asociados con la dosis. Otros efectos son alopecia, neuropatía periférica, miopatías, mielosupresión (después de tratamientos prolongados) y, rara vez, falla multiorgánica con dosis elevadas.

Contraindicaciones

Reacciones de hipersensibilidad al compuesto, marcada disfunción hepática, renal, cardiovascular o gastrointestinal y discrasias sanguíneas. No se aconseja su uso durante el embarazo (categoría C).

Antecedentes

A partir del año 2000, los avances en la tecnología molecular han permitido la creación de moléculas por bioingeniería, que actúan con proteínas blanco específicas, involucradas en la patogenia de diversas enfermedades mediadas por complejos inmunes que incluyen psoriasis, artritis psoriásica, pénfigo, linfomas de células B, además de enfermedades extracutáneas como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, asma, artritis idiopática juvenil, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante.

Mecanismos de acción y proteínas blanco de acción

Estos agentes incluyen al alefacept, etanercept, rituximab, infliximab, adalimumab, ustekinumab, certolizumab, omalizumab, golimumab y anakinra. En principio estos fármacos trabajan por medio de mecanismos que incluyen la interacción con receptores que alteran la activación y la diferenciación de células T, bloquean citocinas y eliminan células B patogénicas.

El TNF-α es una citocina proinflamatoria clave en la fisiopatogenia de muchas enfermedades inflamatorias y autoinmunes, y es el principal blanco de ataque de las terapias biológicas. Actualmente, dos de estos agentes se encaminan a bloquear la acción de este factor: etanercept, adalimumab, golimumab, infliximab y certolizumab.

El infliximab, adalimumab, golimumab y el certolizumab, son anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados anti-TNF-α (el infliximab es humano-murino; adalimumab y golimumab son completamente humanizados y certolizumab es una fracción humanizada y pegilada del fragmento Fab), compuestos de una región humana constante y una región murina variable de anticuerpo IgG.

El etanercept es una proteína humana de fusión recombinante que comprende dos proteínas ligadoras extracelulares con afinidad al receptor de TNF ligado a la fracción Fc (cola del anticuerpo) de la inmunoglobulina G (IgG) humana.

Por otro lado, los anticuerpos monoclonales pueden ser humanizados, consistentes en un fragmento de Fc humana, mezclado con una porción Fab (ligador de antígenos) humana-murina, o pueden ser quiméricos, en los cuales, la porción Fc es humana y el fragmento Fab es sólo murino. Dichos anticuerpos pueden ir dirigidos contra las moléculas CD4 de las células T, en cuyo caso se emplean para tratar la psoriasis.

Moléculas más nuevas se encaminan al bloqueo de ligandos, coestimuladoras o accesorias en el proceso de presentación de antígenos por parte de las células T.

El alefacept es una proteína de fusión recombinante humana LFA3-IgG1, que bloquea la ligadura entre el antígeno CD2 y el antígeno relacionado con función linfocitaria 3 (LFA-3, del inglés lymphocite function associated antigen3) en las células T presentadoras de antígenos, inhibiendo su activación e induciendo su apoptosis selectiva.

El adalimumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado por completo, cuyo blanco específico es el TNF-α.

El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la acción de la IL-12 e IL-23, mediante la subunidad p40 que comparten estas dos interleucinas heterodiméricas, e induce un viraje en la respuesta inmune de Th1 a Th2, ya que IL-12 desempeña un papel clave en la respuesta Th1, mientras que la IL-23 es necesaria para la generación de células Th17.

El anakinra es un inhibidor de la IL-1, mientras que el rituximab es un agente que bloquea el antígeno CD20, presente en la superficie de las células B maduras, causando su apoptosis y el omalizumab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG1, que actúa contra la IgE libre de manera selectiva.

Indicaciones dermatológicas

Principalmente están indicados para el tratamiento de la psoriasis grave o acompañada de artritis psoriásica, sobre todo en quienes otras terapias no han dado resultados totales, han fracasado o están contraindicadas (véase el cap. 48).

El alefacept tiene un papel terapéutico en el tratamiento del liquen plano, lupus eritematoso cutáneo y en la EICH crónica. Al mismo tiempo, el adalimumab ha mostrado eficacia frente al pioderma gangrenoso, sarcoidosis, hidradenitis supurativa, enfermedad de Behçet y psoriasis pustulosa.

El infliximab ha dado buenas respuestas también en el tratamiento de la enfermedad de Behçet, sarcoidosis, queilitis granulomatosa, vasculitis, pitiriasis rubra pilar, síndrome de Reiter (artritis reactiva), dermatosis pustulosa subcórnea, Sjögren, EICH, reticulohistiocitosis multicéntrica e hidrosadenitis supurativa.

El rituximab se emplea en el tratamiento de la poliangeítis microscópica, linfoma cutáneo de células B, enfermedades ampollares autoinmunes, lupus eritematoso cutáneo, EICH, dermatomiositis y vasculitis de pequeños vasos.

Además de su uso como terapéutica contra la artritis reumatoide (su uso primario), el anakinra, también ha dado buenos resultados en el tratamiento del síndrome de Muckle-Wells, de las lesiones urticarianas del síndrome de Schnitzler y brotes agudos de gota; en tanto el omalizumab se ha indicado como tratamiento para la urticaria crónica refractaria y en algunos casos aislados de dermatitis atópica ha mostrado algún beneficio

Efectos colaterales

Existen efectos secundarios que estos fármacos comparten, como reacciones eccematosas o liquenoides; sin embargo, ciertos de estos medicamentos tienen algunos que les son particulares:

• Alefacept: linfopenia, desarrollo de neoplasias e infecciones graves.

• Etanercept: prurito, eritema y dolor en el sitio de inyección; infecciones graves, exacerbación de esclerosis múltiple, pancitopenia, desarrollo de neoplasias, empeoramiento de falla cardiaca congestiva y síntomas tipo lupus (incluso con positividad a anticuerpos anti-DNA de doble cadena).

• Infliximab: reacciones locales relacionadas a la infusión, anafilaxia (en el 1%), infecciones, urticaria, dolor torácico, hipotensión, hipertensión, empeoramiento de la esclerosis múltiple, enfermedades linfoproliferativas, neoplasias, empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, reactivación de hepatitis B, desarrollo de tuberculosis y síntomas tipo lupus.

• Adalimumab: reacciones locales en el sitio de la inyección, predisposición o activación para infecciones micobacterianas y/o fúngicas, síndrome “lupus-like”, empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva y alteraciones neurológicas.

• Ustekinumab: púrpura retiforme en el sitio de la inyección y aumento en la predisposición a contraer infecciones por micobacterias o Salmonella.

• Rituximab: infiltrados pulmonares, dificultad respiratoria, fibrilación ventricular, infartos, falla renal aguda, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell (necrólisis epidérmica tóxica) y choque cardiogénico (generalmente relacionados con la primera infusión del medicamento).

Contraindicaciones y recomendaciones

Las principales contraindicaciones incluyen la hipersensibilidad a los compuestos y aquellas condiciones en las que el estado inmunológico del paciente se vea previamente comprometido, o pueda agravarse como consecuencia de la terapia, como psoriasis pustulosa o eritrodérmica, infecciones bacterianas, fúngicas o virales sistémicas; pacientes inmunocomprometidos, tuberculosis activa, pacientes con riesgo alto de sepsis o francamente septicémicos, historia previa de infección por virus de hepatitis B, embarazo, lactancia, historia previa de neoplasias malignas en los últimos cinco años, exposición solar previa excesiva o antecedentes de foto(quimio)terapia y reacciones alérgicas a los biológicos.

De manera particular, existen algunas contraindicaciones específicas para algunos agentes biológicos, a saber:

• Alefacept: conteos de células CD4 menores a 250 cél/mm³ o infección por HIV.

• Inhibidores de TNF-α: positividad para anticuerpos antinucleares (ANA) o enfermedad de tejido conjuntivo concomitante, discrasias sanguíneas, insuficiencia cardiaca grado III o IV de la New York Heart Association (NYHA), y trastornos desmielinizantes.

• Rituximab: portadores de virus de hepatitis B, arritmias cardiacas, angor pectoris, infecciones graves o diseminadas y tumores malignos activos.

• Ustekinumab: vacunación con BCG en el último año (por la probable susceptibilidad que este biológico produce ante infecciones micobacterianas), infecciones graves o neoplasias activas.

Antes del tratamiento con cualesquiera de estos medicamentos deben realizarse radiografía de tórax e intradermorreacción con PPD; si esta última es positiva, primero debe indicarse tratamiento antituberculoso como profilaxis. Es necesario, además, vigilar el recuento de leucocitos.