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La talidomida fue sintetizada en Alemania Oriental en 1953 por la firma farmacéutica CIBA, sin embargo, descontinuaron la investigación, por lo que ésta se concluyó por el laboratorio Chemie Grunenthal en 1954, quien la introdujo en este mercado en 1956 bajo los nombres de Contergan y Talargan para tratar principalmente la irritabilidad, falta de concentración, frigidez, ansiedad, depresión, emesis gravídica e hipertiroidismo. En 1958 llegó al mercado británico y de otros 45 países por su ayuda para dormir. Por otro lado, nunca fue aprobada por la FDA y, por tanto, no se comercializó en Norteamérica.
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Sin embargo, el primer caso informado de malformación humana fue en una niña que nació sin orejas en diciembre de 1956. Entre 1959 y 1960 hubo en Alemania Occidental, Gran Bretaña, Australia, Suecia y Bélgica una gran cantidad de niños nacidos con ausencia de extremidades (focomelia). Se estimó el nacimiento de no menos de 12 000 niños con focomelia inducida por esta droga, acompañada comúnmente por deformidades de órganos internos, lo que constituye una de las mayores tragedias en la Medicina. En México también se reportaron casos de teratogenicidad.
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La talidomida fue retirada del mercado mundial a finales de 1962 y permaneció disponible sólo para propósitos estrictamente definidos, además de que fue suspendida en forma temporal su investigación en humanos. Su resurgimiento comenzó en 1965 cuando Sheskin, en Israel, observó de manera casual su efectividad en la reacción leprosa al usarla como hipnótico en dos mujeres con psicosis asociada a lepra lepromatosa.
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A partir de este hecho, numerosos autores buscaron nuevas aplicaciones para este fármaco, principalmente en aquellos padecimientos cuyo mecanismo fisiopatogénico involucra mecanismos de inmunidad, como el prurigo solar, aftas recurrentes y paniculitis vasculítica edematosa cicatrizal (hidroa vacuniforme grave), al punto que se considera a la talidomida como uno de los medicamentos más efectivos en el tratamiento de estas enfermedades. Actualmente, la talidomida se produce en México y Brasil.
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La talidomida es una droga de origen sintético que se encuentra dentro de las drogas no quimioterápicas y pertenece al grupo químico de las piperidinadionas. Su nombre genérico es alfa-ftalilmido-glutarimida. Es un derivado del ácido glutámico y está en relación con la bemegrida (alfa-etil-alfa-metil-glutarimida) y la glutetimida (beta-etil-beta-fenil-glutarimida), pero con diferencias en su acción farmacológica (fig. 169-5).
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Es una mezcla racémica de isómeros (−) (S) y (+) (R), poco soluble en agua, metanol, etanol, acetona, ácido acético glacial y lípidos; insoluble en éter y benceno y fácilmente soluble en dioxano, dimetilformamida, piridina, cloroformo y alcohol. Tiene dos sistemas de anillos: izquierdo/ftalimida y derecho/glutarimida con un átomo de carbón asimétrico. Estudios realizados con el fármaco, indican que la forma (−) (S) es la activa, sin embargo, no es posible separar sus efectos terapéuticos de aquellos indeseables.
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Farmacocinética y mecanismo de acción
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Estudios realizados en varones voluntarios sanos han demostrado una vida media de absorción de 1.7 ± 1.05 horas, con un pico a las 4.39 ± 1.27 horas, y una vida de eliminación de 8.7 ± 4.11 horas. La excreción urinaria fue sólo de 0.6% ± 0.22% de la dosis, indicando una ruta predominantemente no renal de excreción. Cabe mencionar que si se ingiere con una comida alta en grasas, su absorción puede retrasarse hasta dos horas.
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La acción sedante e hipnótica de la talidomida se debe principalmente al anillo glutarimida, probablemente a través de la activación del centro del sueño a nivel del prosencéfalo.
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Los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios de la talidomida incluyen disminución de la relación de linfocitos T colaboradores/supresores, inhibición de la quimiotaxis de polimorfonucleares, disminución de la fagocitosis de los monocitos, disminución de la producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α; tal inhibición se relaciona con la degradación elevada del ácido ribonucleico [RNA] mensajero específico de este factor), incremento en la producción de interleucinas (IL) 4 y 5, disminución en la producción de interferón, bloqueo de la producción de inmunoglobulina M (IgM) y de la producción de radicales superóxido y antagonismo de la síntesis de prostaglandinas E2, F2, histamina, acetilcolina y serotonina.
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Además de los anteriores, la talidomida también tiene propiedades que incrementan la migración y proliferación de queratinocitos humanos; antiangiogénicas, de inhibición en la replicación del HIV y de estabilización de membranas lisosomales.
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La vía degradativa principal en animales parece ser hidrolítica no enzimática.
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Existen evidencias que el metabolismo hepático de la talidomida involucra el citocromo P-450.
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Después de la reintroducción de la talidomida para la reacción leprosa, a través de los años se han propuesto nuevas indicaciones, desde las bien establecidas hasta casos esporádicos de efectividad. A continuación se listan las entidades con respuesta terapéutica satisfactoria a esta droga.
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Enfermedad injerto vs. huésped (EICH). Sobre todo en pacientes con formas recalcitrantes que no responden a tratamientos convencionales con inmunosupresores o glucocorticoides. El mecanismo de acción de la talidomida en estas condiciones clínicas no es conocido, se admite que pudiera actuar precozmente en los patrones de activación de migración de linfocitos, con lo que impediría respuestas a estímulos antigénicos y mitogénicos.
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Reacción leprosa, en especial el eritema nudoso leproso (ENL). Se ha comprobado que los niveles de TNF-α y de interferón gamma (IFN-γ) se encuentran elevados en el suero de pacientes con ENL por lo que, a pesar de que la talidomida no tiene un efecto directo sobre M. leprae, sí inhibe la producción de estas citocinas; asimismo, la talidomida reduce de forma drástica la neuritis, iritis e iridociclitis que se asocian con esta entidad clínica.
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Prurigo actínico. El efecto terapéutico de la talidomida podría deberse a sus propiedades antiinflamatorias, se observa una buena respuesta en 90% de los pacientes.
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Aftas y úlceras orales en la enfermedad de Behçet/estomatitis aftosa. En el contexto de este padecimiento la talidomida puede resultar benéfica para estos pacientes ya que inhibe la quimiotaxis de los polimorfonucleares y disminuye la generación de radicales superóxido, capaces de provocar daños inflamatorios.
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Úlceras orales relacionadas con SIDA. El mecanismo de acción de la talidomida en estos casos no se ha establecido, aunque se admite que está relacionado con la inhibición de la producción del TNF-α, promovida tanto por el HIV-1 como por los agentes infecciosos oportunistas.
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Prurigo nodular de Hyde. El mecanismo de acción de la talidomida en esta enfermedad es desconocido; se ha reconocido una acción a través de sus efectos inmunorreguladores y antiinflamatorios, además de que algunos autores consideran la posible acción tóxica sobre las terminaciones nerviosas hipertrofiadas observadas en este padecimiento.
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Lupus eritematoso cutáneo. La talidomida puede constituir una alternativa efectiva en quienes no responden a las terapias convencionales. Su mecanismo de acción no es claro, pero es probable que ejerza efectos inhibitorios sobre la quimiotaxis de neutrófilos y la fagocitosis de los macrófagos, asimismo, cabe la posibilidad de que inhiba el depósito de IgM a lo largo de la membrana basal.
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Sarcoidosis. La eficacia de la talidomida en esta enfermedad puede deberse a su efecto inhibitorio sobre la función de los macrófagos, que incluye la síntesis y liberación de grandes cantidades de enzima convertidora de angiotensina.
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Histiocitosis de células de Langerhans. Su efecto benéfico en esta enfermedad se debe a la inhibición en la producción del TNF-α.
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Hay otros padecimientos que pueden ser susceptibles de recibir tratamiento con talidomida, observados en series pequeñas de pacientes, con resultados no siempre satisfactorios; el cuadro 169-3 muestra un listado de ellos.
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El efecto colateral más importante de la talidomida es la teratogenicidad, de la cual es responsable el grupo phtalimida o phtalimidina. Dosis tan pequeñas como 100 mg ingeridas entre los 20 y 40 días de gestación, son capaces de producir consecuencias que pueden manifestarse como malformaciones en las extremidades, aplasia de los pulgares, focomelia, amelia, anotia, parálisis facial, microftalmía, oftalmoplejía, defectos del tubo neural, malformaciones cardiacas y renales, fístulas esofágicas, estenosis o atresia duodenal y anal, obstrucción vaginal y hemangiomas de la línea media.
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El segundo efecto colateral informado más importante es la neuropatía, aunque no existe una clara relación dosis-dependiente. Es posible que cada paciente presente una susceptibilidad distinta que en ocasiones se ve modificada por comorbilidades o tratamientos concomitantes. Ocurre más a menudo en mujeres y en pacientes de edad mayor y se caracteriza por una polineuropatía sensitiva simétrica distal a la que posteriormente puede sumarse el involucro de nervios motores.
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Debido a lo anterior es recomendable que la talidomida se emplee en pacientes no embarazadas, bajo tratamiento con métodos anticonceptivos, que han extendido su consentimiento informado y, en caso necesario, tras efectuar una evaluación clínica y electromiográfica basal.
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Con menos frecuencia es factible observar una erupción cutánea morbiliforme con eosinofilia y fiebre, sobre todo en pacientes con HIV.
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Otros de los efectos colaterales son la somnolencia, náuseas, cambios de humor, incremento del apetito, edema facial y de extremidades, alteraciones menstruales, disminución de la libido, sequedad de boca, cefalea, constipación, erupción vesículo-pustulosa, eritrodermia, palmas rojas y galactorrea.
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Entre las contraindicaciones absolutas para la talidomida se encuentran la sensibilidad a la sustancia, el embarazo y una neuropatía preexistente.
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La talidomida es un medicamento de categoría X y nunca debe usarse durante el embarazo, del mismo modo es imprescindible evitar su administración durante la lactancia. Debido a lo anterior, las mujeres en edad fértil deben seguir un método de control de natalidad eficaz, en tanto que los hombres con pareja sexual en edad fértil deben usar preservativo y su pareja tiene que emplear un método anticonceptivo oral o de barrera a fin de evitar a toda costa el embarazo.
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Algunas contraindicaciones relativas son la insuficiencia renal o hepática en fase avanzada, antecedentes clínicos de enfermedad neurológica, insuficiencia cardiaca congestiva, hipotiroidismo y estreñimiento.