CAPÍTULO 15: Trastornos del páncreas exocrino

El páncreas es una glándula con funciones tanto exocrinas como endocrinas. El páncreas exocrino contiene ácinos, que secretan jugo pancreático hacia el duodeno por medio de los conductos pancreáticos (figura 15-1). El jugo pancreático contiene varias enzimas, algunas de las cuales al inicio se sintetizan en una forma inactiva. Una vez activadas, estas enzimas ayudan a digerir los alimentos y los preparan para la absorción en el intestino. Los trastornos que interfieren con la actividad normal de las enzimas pancreáticas (insuficiencia pancreática) dan por resultado mala digestión de grasas y esteatorrea (heces grasosas). La disfunción del páncreas exocrino se produce por inflamación (pancreatitis aguda, pancreatitis crónica), neoplasia (adenocarcinoma ductal, tumores neuroendocrinos y otras neoplasias pancreáticas), o por obstrucción de conducto por cálculos o moco anormalmente viscoso (fibrosis quística).

El páncreas endocrino está compuesto de los islotes de Langerhans, distribuidos en todo el páncreas y que contienen varias células productoras de hormonas diferentes. Las células de los islotes sintetizan hormonas, como la insulina, importantes en la absorción, almacenamiento y el metabolismo de nutrientes. La disfunción del páncreas endocrino origina diabetes mellitus (capítulo 18).

Algunos pacientes presentan disfunción pancreática tanto exocrina como endocrina.

ANATOMÍA

El páncreas es un órgano sólido que yace en posición transversa en el retroperitoneo en planos profundos dentro del epigastrio. Está firmemente fijo mediante inserciones fibrosas en posición anterior a la parte suprarrenal de la aorta y la primera y segunda vértebras lumbares. Así, el dolor de pancreatitis aguda o crónica está situado en planos profundos de la región epigástrica y suele irradiarse hacia la espalda.

En circunstancias normales, el páncreas mide alrededor de 15 cm de largo, aunque pesa menos de 110 g. El órgano está cubierto por una delgada cápsula de tejido conjuntivo que envía tabiques hacia el mismo, y lo separa en lobulillos.

El páncreas puede dividirse en cuatro partes: cabeza, que incluye el gancho del páncreas; cuello; cuerpo, y cola. La cabeza es la parte más gruesa de la glándula (2 a 4 cm), y se encuentra en el espacio curvo entre la primera, segunda y tercera porciones del duodeno. El gancho del páncreas es la porción de la cabeza que se extiende hacia la izquierda por detrás de los vasos mesentéricos superiores. El cuello conecta la cabeza y el cuerpo, y se encuentra en posición inmediatamente anterior a los vasos mesentéricos superiores. El cuerpo está situado en posición transversa en el espacio retroperitoneal, limitado en posición superior por la arteria esplénica, y en posición posterior por la vena esplénica. La cola del páncreas está menos fija en el retroperitoneo, y se extiende hacia adelante y a menudo en posición inmediatamente adyacente al hilio del bazo.

Desde el punto de vista embrionario, el páncreas se desarrolla como dos primordios endodérmicos separados a partir del intestino anterior en desarrollo. Estos elementos dorsal y ventral separados del páncreas primordial inicialmente se desarrollan uno frente al otro, pero con la rotación del intestino primitivo terminan fusionándose hacia la izquierda del duodeno. El desarrollo de los primordios dorsal y ventral está regulado por un proceso complejo de señales intrínsecas provenientes de las células endodérmicas mismas, así como señales extrínsecas provenientes del mesodermo circundante. El primordio dorsal se diferencia hacia la porción más cefálica y anterior de la cabeza pancreática, así como el cuello, el cuerpo y la cola del páncreas. El primordio dorsal contiene el conducto pancreático accesorio (conducto de Santorini), que entra al duodeno en la papila menor. El primordio ventral más pequeño surge adyacente al conducto biliar para convertirse en la porción más caudal de la cabeza pancreática y el proceso uncinado. El primordio ventral contiene el conducto pancreático principal (conducto de Wirsung), que entra al duodeno en la ampolla de Vater (figura 15-1) junto con el colédoco. Conforme los elementos celulares y mesenquimatosos se diferencian, los primordios dorsal y ventral desarrollan un sistema de conductos unidos, y el órgano entero finalmente toma su lugar en el retroperitoneo de la parte alta del abdomen. Células neuroendocrinas primitivas surgen en medio de las estructuras ductales en desarrollo, y finalmente forman los islotes de Langerhans intercalados.

El conducto pancreático principal de Wirsung normalmente se convierte en el drenaje para la mayor parte del parénquima pancreático. En circunstancias normales este conducto mide alrededor de 3 a 4 mm de diámetro. En la mayoría de los individuos, el conducto pancreático entra al duodeno en la papila duodenal, junto con el colédoco, rodeado por el esfínter de Oddi, que controla el drenaje de ambos conductos. En alrededor de un tercio de los individuos, el conducto de Wirsung y el colédoco se unen y forman un canal común antes de terminar en la ampolla de Vater (figura 15-1).

El páncreas dividido, la anomalía congénita más común del páncreas, ocurre cuando los componentes ventral y dorsal embrionarios del páncreas no se fusionan, lo que deja así dos sistemas de conductos separados que no se comunican y que drenan por separado hacia el duodeno por medio de dos papilas. El sistema más pequeño drena por la papila mayor, pero el sistema dorsal dominante drena por la papila menor. Esta situación puede causar una obstrucción relativa del flujo del jugo pancreático, y puede asociarse con la aparición de pancreatitis. Se encuentra páncreas dividido en hasta 7% de las series de autopsias.

HISTOLOGÍA

El páncreas exocrino consta de agrupaciones de ácinos secretores de enzimas centrados alrededor de conductillos y drenados individualmente por estos últimos. Los islotes de Langerhans del páncreas endocrino son agrupaciones de algunos cientos de células secretoras de hormona, cada una situada entre los lobulillos.

Cada ácino pancreático está compuesto de varias células acinares que rodean una luz (figura 15-2). Las células centroacinares tienen ubicación central en el ácino, entre las células acinares y el epitelio ductal. Se cree que las células centroacinares tienen un papel primario en la secreción de electrólitos y agua hacia el sistema ductal pancreático. Las células acinares sintetizan y secretan enzimas. En el examen histológico, las células acinares son células glandulares exocrinas típicas. Son células epiteliales piramidales dispuestas en hileras. Sus vértices se unen y forman la luz de los ácinos. En las células acinares se encuentran gránulos de zimógeno que contienen enzimas digestivas o sus precursores. Estos gránulos se descargan por medio de exocitosis desde los vértices de las células hacia la luz. El número de gránulos de zimógeno en las células varía; se encuentran más durante el ayuno y menos después de una comida.

Los ácinos están centrados en ramas pequeñas del conducto pancreático, que por último convergen y forman la luz continua del conducto pancreático principal. Los conductos maduros están revestidos por una capa continua de células epiteliales ductales, unidas por zonas de oclusión (uniones intercelulares herméticas). El epitelio ductal contribuye a la secreción de agua y electrólitos hacia las secreciones pancreáticas, y forma la importante barrera epitelial que separa el parénquima pancreático de las secreciones ductales ricas en enzimas. La alteración de esta barrera epitelial, debido a inflamación o traumatismo, puede relacionarse con inflamación peripancreática importante y secuelas clínicas graves.

FISIOLOGÍA

Composición del jugo pancreático

Un páncreas normal secreta hasta 1 500 ml de jugo pancreático cada día. Los estados morbosos (p. ej., pancreatitis crónica) pueden asociarse con un decremento notorio de la secreción pancreática exocrina. El jugo pancreático contiene agua, iones y diversas proteínas. Los principales iones en el jugo pancreático son $HCO 3 −$ , Cl^-, Na⁺ y K⁺. De éstos, el $HCO 3 −$ es en particular importante. A tasas de flujo máximas, la concentración de $HCO 3 −$ en el jugo pancreático puede alcanzar 150 meq/L (versus 24 meq/L en el plasma), y el pH del jugo puede alcanzar 8.3. La naturaleza alcalina del jugo pancreático desempeña un papel importante en la neutralización del ácido gástrico que entra al duodeno con el alimento ingerido (quimo) desde el estómago. El pH del contenido duodenal aumenta a 6.0 a 7.0, y para el momento en que el quimo llega al yeyuno, su pH es casi neutro.

El análisis proteómico sugiere que hay más de 200 proteínas en las secreciones pancreáticas. Muchas de estas proteínas omnipresentes tienen diversos papeles en el crecimiento y la señalización celulares, mientras que otras participan en aspectos inmunitarios celulares. El resto de las proteínas pancreáticas secretadas se encargan de las funciones digestivas del páncreas exocrino. Una función primaria del páncreas es la digestión de proteínas en el alimento ingerido parcialmente digerido. Esta digestión está mediada por tripsinógeno y otras proteasas secretadas; sin embargo, el páncreas exocrino también secreta enzimas de las cuales depende el metabolismo y la absorción de lípidos (lipasa, colipasa) y carbohidratos (amilasa, enolasa).

Algunas de las enzimas pancreáticas (lipasa, amilasa, desoxirribonucleasa y ribonucleasa) son secretadas por las células acinares en sus formas activas. Las enzimas restantes se secretan como proenzimas inactivas o zimógenos (tripsinógeno, quimotripsinógeno, proelastasa, procarboxipeptidasa y fosfolipasa A₂) que se activan en la luz de la parte proximal del intestino. De otro modo, la activación de los zimógenos dentro de la célula acinar podría causar pancreatitis aguda y autodigestión pancreática.

Cuando el jugo pancreático entra al duodeno, una enzima que se encuentra en el borde en cepillo intestinal llamada enteropeptidasa convierte el tripsinógeno en la forma activa, tripsina. La tripsina convierte entonces las proenzimas restantes en enzimas activas (p. ej., quimotripsinógeno hacia quimotripsina). La tripsina también puede activar su propio precursor, tripsinógeno, lo que produce el potencial de una reacción en cadena autocatalítica.

Cuando el tripsinógeno se activa dentro del páncreas mismo, dos mecanismos de protección conocidos están disponibles. En primer lugar, hay inhibición de tripsina activada por inhibidor de la tripsina secretoria pancreática (PSTI), también conocido como inhibidor de serina proteasa, Kazal tipo 1 (SPINK1), que puede inhibir alrededor de 20% de la actividad de tripsina. Si la actividad de tripsina supera la capacidad inhibidora del SPINK1/PSTI, la desactivación de tripsina puede ocurrir mediante autólisis de tripsina.

Regulación de la secreción de jugo pancreático

Avances recientes en el entendimiento de la función exocrina pancreática revelan factores hormonales y neurales como dos elementos separados pero interactivos que regulan la secreción. Dos hormonas en particular parecen tener un papel primario en la secreción de enzimas pancreáticas, secretina y colecistocinina (CCK). Ambas hormonas son producidas por células enteroendocrinas especializadas de la mucosa duodenal, y actúan mediante vías intracelulares separadas pero sinérgicas sobre las células acinares pancreáticas.

La secreción de secretina es desencadenada por ácido gástrico y por los productos de la digestión de proteína en el duodeno. La secretina actúa principalmente sobre las células epiteliales ductales, centroacinares y en menor grado acinares, pancreáticas, para producir $HCO 3 −$ , lo que aumenta el pH de las secreciones pancreáticas. La secreción de H₂O también está aumentada en respuesta a la secretina, lo cual aumenta el volumen absoluto de jugo pancreático. Estudios mecánicos han demostrado que la secretina y la hormona relacionada péptido intestinal vasoactivo (VIP) actúan sobre células ductales y acinares mediante activación de adenilato ciclasa y proteína cinasa A dependiente de cAMP subsiguiente. El análisis proteómico ha revelado que la secretina no parece alterar los constituyentes del jugo pancreático, sino que regula las proporciones relativas de enzimas secretadas.

La secreción de CCK es desencadenada por los productos de la digestión de proteína y grasa (péptidos, aminoácidos y ácidos grasos) cuando entran al duodeno. La liberación de CCK a partir de células intestinales específicas parece estar regulada por un péptido liberador de colecistocinina en la parte proximal del intestino delgado que es sensible a tripsina y activo en la luz. La CCK controla la secreción exocrina pancreática por medio de dos mecanismos: 1) activación de neuronas situadas en el núcleo motor dorsal de las neuronas motoras del vago que controlan señales parasimpáticas, y 2) acción directa sobre células acinares pancreáticas. La liberación de CCK aumenta la concentración intracelular de Ca²⁺, lo cual lleva a liberación de enzimas pancreáticas desde los gránulos de zimógeno. Las hormonas entéricas relacionadas acetilcolina y péptido liberador de gastrina (GRP) parecen actuar mediante vías dependientes de calcio similares. La acción integrada tanto de secretina como de CCK produce secreción abundante de jugo pancreático rico en enzimas, alcalino.

Cuando se estimulan las vías dependientes tanto de cAMP como de calcio, el efecto dentro de la célula acinar es mayor que la suma de sus actividades individuales. De esta manera, la CCK y la secretina parecen actuar de modo sinérgico en respuesta a una comida para estimular la producción de un volumen grande de jugo pancreático alcalino rico en enzimas digestivas. Evidencia reciente también implica varias otras hormonas y péptidos gastrointestinales (GI) (grelina, leptina y melatonina) en la regulación de la secreción endocrina y exocrina pancreática.

Funciones digestivas del jugo pancreático

La secreción de jugo pancreático ayuda de varias maneras a la digestión. La gran cantidad de bicarbonato en el jugo ayuda a neutralizar el quimo ácido que proviene del estómago, de modo que las enzimas pancreáticas puedan funcionar de manera óptima en un rango de pH neutro.

Cada una de las enzimas también tiene una importante función digestiva. Al digerir carbohidratos, la amilasa pancreática divide polisacáridos de glucosa de cadena recta (denominadas amilosas en el almidón) hacia dextrinas α-límite de menor tamaño, maltosa y maltotriosa. Las enzimas del borde en cepillo en el intestino delgado completan la hidrólisis de estos azúcares de menor tamaño hacia glucosa, que se transporta a través del epitelio intestinal mediante transporte acoplado a Na⁺. La lipasa pancreática contribuye al metabolismo de grasas al hidrolizar triglicéridos hacia ácidos grasos y un monoglicérido; esta actividad es más eficiente en presencia de ácidos biliares, que sirven para emulsificar los triglicéridos. La fosfolipasa A₂ divide un ácido graso desde la lecitina y forma lisolecitina. La ribonucleasa y la desoxirribonucleasa atacan los ácidos nucleicos. Las enzimas restantes ayudan a digerir proteínas. La tripsina, la quimotripsina y la elastasa son endopeptidasas (es decir, dividen enlaces peptídicos en la mitad de cadenas polipeptídicas). La carboxipeptidasa es una exopeptidasa (esto es, divide enlaces peptídicos adyacentes a los carboxilo terminales de cadenas peptídicas). Juntas, estas proteasas desintegran proteínas hacia oligopéptidos y aminoácidos libres.

PANCREATITIS AGUDA

Presentaciones clínicas

La pancreatitis aguda es un síndrome clínico que se produce por inflamación y autodigestión destructiva agudas del páncreas y de tejidos peripancreáticos. La pancreatitis aguda es la tercera indicación más común para admisión al hospital entre las enfermedades GI, y se asocia con morbilidad y mortalidad importantes. Datos emitidos por el National Center for Health Statistics documentan con claridad una casi duplicación de casos de admisiones al hospital debidas a pancreatitis aguda entre 1985 y 2005. Afortunadamente, la tasa de supervivencia general de pacientes con pancreatitis aguda está aumentando, a pesar de la tasa de mortalidad alta continua (20 a 25%) en pacientes admitidos a la unidad de cuidado intensivo con pancreatitis aguda grave.

Etiología

La pancreatitis aguda tiene muchas causas, que se resumen en el cuadro 15-1. En la práctica clínica, la enfermedad de las vías biliares y la ingestión de alcohol explican la mayor parte de los casos; las causas metabólicas, las causas mecánicas, las reacciones farmacológicas y las lesiones traumáticas explican casi todos los casos restantes. Independientemente de la causa, la patogenia de la lesión pancreática, los efectos sistémicos asociados, y los factores de riesgo para pancreatitis aguda grave, parecen ser similares.

El consumo de alcohol se asocia por lo común con pancreatitis aguda en países desarrollados. La pancreatitis aguda en forma típica ocurre después de un periodo de consumo abundante de bebidas alcohólicas; la ingestión inveterada crónica de alcohol claramente puede llevar a pancreatitis crónica, y puede aumentar la susceptibilidad a episodios de pancreatitis aguda. El daño del páncreas inducido por alcohol depende de varios mecanismos. El alcohol o su metabolito, el acetaldehído, puede tener un efecto tóxico directo sobre las células acinares pancreáticas, lo cual conduce a activación de tripsina intracelular por las enzimas lisosomales. Además, la inflamación del esfínter de Oddi puede llevar a retención de enzimas hidrolíticas en el conducto y los ácinos pancreáticos. La malnutrición puede predisponer a los alcohólicos a lesión pancreática. Por ejemplo, en pacientes alcohólicos ocurren deficiencias de elementos traza, como zinc o selenio, y se asocian con lesión de células acinares. Las metaloenzimas como la superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa son recolectores importantes de radicales libres.

En pacientes que no beben alcohol, la causa más común de pancreatitis aguda es la enfermedad de las vías biliares. En esos casos, el mecanismo hipotético es obstrucción del colédoco y del conducto pancreático principal cuando un cálculo o lodo biliar queda alojado en la ampolla de Vater. El reflujo de bilis o de secreciones pancreáticas hacia el conducto pancreático lesiona el parénquima. Otros han propuesto que las toxinas bacterianas o los ácidos biliares libres viajan por los linfáticos desde la vesícula biliar hacia el páncreas, lo que ocasiona inflamación. En uno u otro caso, la pancreatitis aguda vinculada con enfermedad de las vías biliares es más común en mujeres porque los cálculos biliares son más frecuentes en ellas.

Una proporción importante de pancreatitis “por cálculos biliares” no se relaciona con cálculos biliares separados, medibles, que pasan por el conducto biliar y obstruyen la ampolla. En lugar de eso, se cree que la microlitiasis, o lodo biliar, tiene una participación causal en muchos casos de pancreatitis que antes se clasificaban como idiopáticos. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP) efectuada en esos casos suele identificar la microlitiasis y la bilis particulada viscosa en la parte distal del colédoco, que puede causar obstrucción biliar transitoria y activar las mismas vías mecánicas que conducen a pancreatitis, como ocurre con cálculos biliares mayores. Un mecanismo alternativo propuesto es el paso recurrente de microcálculos que provocan estenosis papilar o disfunción del esfínter de Oddi.

De este modo, la ausencia de cálculos evidentes en estudios de imágenes no excluye una causa biliar de pancreatitis aguda. La microlitiasis biliar puede sospecharse cuando una ecografía muestra ecos de bajo nivel que gravitan hacia la parte declive de la vesícula biliar sin el ensombrecimiento acústico típico de los cálculos biliares. La microlitiasis se documenta cuando se encuentran cristales de monohidrato de colesterol y gránulos de bilirrubinato de calcio en la microscopia óptica de una muestra de bilis centrifugada obtenida por medio de endoscopio. En la práctica clínica, este diagnóstico a menudo se hace en un paciente que tiene una presentación apropiada y factores de riesgo para microlitiasis biliar, entre ellos embarazo, pérdida rápida de peso, enfermedad muy grave, ayuno prolongado, nutrición parenteral total, administración de ciertos fármacos (ceftriaxona y octreótido), y trasplante de médula ósea o de órgano sólido.

La pancreatitis aguda puede producirse por diversos agentes infecciosos, entre ellos virus (virus de la parotiditis, virus coxsackie, virus de la hepatitis A, HIV o citomegalovirus) y bacterias (Salmonella typhi o estreptococos hemolíticos). Los pacientes con infección por HIV pueden presentar pancreatitis aguda por la infección por HIV en sí, por infecciones oportunistas relacionadas, o por terapias antirretrovirales. En estos pacientes, la pancreatitis se ha relacionado con abuso de drogas por vía intravenosa, terapia con pentamidina, infecciones por Pneumocystis jiroveci y Mycobacterium avium-intracellulare, y cálculos biliares.

El traumatismo no penetrante o penetrante y otras lesiones pueden causar pancreatitis aguda. La pancreatitis a veces sucede después de procedimientos quirúrgicos cerca del páncreas (síndrome del muñón duodenal, síndrome de la cola pancreática después de esplenectomía). El choque y la hipotermia pueden originar perfusión disminuida, lo que causa degeneración celular y liberación de enzimas pancreáticas. La radioterapia de neoplasias malignas retroperitoneales en ocasiones puede suscitar pancreatitis aguda, tal vez por lesión de la microvasculatura y de la estructura acinar.

La hipercalcemia notoria, como la que muestra relación con hiperparatiroidismo, sarcoidosis, hipervitaminosis D, o mieloma múltiple, produce pancreatitis aguda en casi 10% de los casos. Se han emitido hipótesis acerca de dos mecanismos. La concentración plasmática alta de calcio puede hacer que este último se precipite en el conducto pancreático, ocasionando obstrucción ductal. De manera alternativa, la hipercalcemia puede estimular la activación de tripsinógeno en el conducto pancreático.

La pancreatitis también se relaciona con hiperlipidemia, en particular los tipos que se caracterizan por cifras plasmáticas aumentadas de quilomicrones (tipos I, IV y V). En estos casos, se postula que los ácidos grasos libres liberados por la acción de la lipasa pancreática ocasionan inflamación y lesión glandulares. El abuso del consumo de alcohol o el uso de anticonceptivos orales incrementa el riesgo de pancreatitis aguda en pacientes con hiperlipidemia.

Diversos fármacos se han relacionado con pancreatitis, entre ellos corticosteroides, diuréticos tiazida, inmunosupresores y quimioterapéuticos de cáncer.

Rara vez la pancreatitis aguda puede ser familiar; ocurre con un modelo de herencia autosómico dominante. La pancreatitis hereditaria típicamente se presenta como pancreatitis aguda recurrente durante la niñez, y progresa hacia pancreatitis crónica hacia etapas tempranas de la edad adulta en más de 50% de los pacientes. La pancreatitis aguda recurrente hereditaria se ha relacionado con mutaciones del gen que codifica para tripsinógeno catiónico (proteasa, serina, 1; PRSS1) mapeado al cromosoma 7q35. Dos mutaciones puntuales, R122H y N29I, explican la mayor parte de los casos, y pueden detectarse mediante pruebas genéticas. Diversos estudios han sugerido que la mutación R122H muestra relación con pancreatitis aguda más grave, lo que lleva a ataques y hospitalizaciones más frecuentes. Otras familias tienen mutaciones en SPINK1/PSTI. Parece ser que las mutaciones en el tripsinógeno catiónico aumentan la autoactivación de tripsinógeno al alterar vías reguladoras mediadas por calcio, y las mutaciones en SPINK1/PSTI disminuyen la inhibición de tripsinógeno activo. Otras mutaciones eliminan el sitio de autólisis de tripsina. Los pacientes con pancreatitis hereditaria demostrada deben quedar inscritos en un programa de vigilancia de cáncer pancreático, y debe considerarse pancreatectomía total en casos seleccionados, puesto que alrededor de 40% de los afectados presenta cáncer pancreático hacia los 70 años de edad.

En años recientes, el entendimiento del diagnóstico y la clasificación de la pancreatitis autoinmunitaria han evolucionado. Esta enfermedad crónica que consta de fibrosis e inflamación linfoplasmacítica puede causar tanto episodios agudos de pancreatitis, como inflamación crónica; se han caracterizado dos subtipos. La pancreatitis autoinmunitaria tipo I explica más de 80% de los casos en Estados Unidos, se asocia con concentración sérica alta de IgG4 y con infiltración linfocítica en todo el parénquima pancreático. Muchos pacientes con pancreatitis autoinmunitaria tipo I tienen manifestaciones extrapancreáticas, y a menudo se clasifican como con enfermedad relacionada con IgG4. La pancreatitis autoinmunitaria tipo II es más común fuera de Estados Unidos, y no parece estar mediada por IgG4. Los datos histopatológicos patognomónicos en esta enfermedad son lesiones granulocíticas-epiteliales con infiltración neutrofílica. La pancreatitis autoinmunitaria tipo II se presenta más a menudo con pancreatitis aguda en comparación con la enfermedad tipo I.

Entre 15 a 25% de los pacientes con pancreatitis aguda es imposible identificar un factor causal. La pancreatitis recurrente aguda idiopática se observa en pacientes con más de un ataque de pancreatitis aguda cuando la causa subyacente evade la detección pese a una búsqueda exhaustiva.

Patología

Los síntomas, signos, datos de laboratorio y complicaciones de la pancreatitis aguda pueden explicarse con base en el daño anatomopatológico de los conductillos, ácinos y los islotes del páncreas. Sin embargo, tanto el grado de daño como las consecuencias clínicas son muy variables.

Cuando el daño es de extensión limitada, los datos anatomopatológicos consisten en tumefacción notoria de la glándula, en especial los ácinos, e infiltración leve a notoria con neutrófilos polimorfonucleares. Empero, el daño de tejido sólo es mínimo a moderado y no hay hemorragia. En algunos casos puede encontrarse supuración, junto con edema, y esto puede resultar en necrosis de tejido y formación de absceso. En casos graves suceden necrosis y licuefacción masivas del páncreas, lo que predispone a la formación de absceso pancreático; a veces hay necrosis y alteración vasculares; ello origina hemorragia peripancreática. Si bien la hemorragia microvascular que afecta tejido pancreático es común en casos graves de pancreatitis aguda, el sangrado importante por erosión de vasos de gran calibre es una entidad clínica rara, y se ve más a menudo en la pancreatitis crónica.

Los casos graves de pancreatitis pueden relacionarse con la formación de ascitis, que quizá es una combinación de líquido seroso excretado por la superficie peritoneal inflamada, grasa peripancreática licuada, sangre proveniente de tejidos peripancreáticos, y restos pancreáticos necróticos. En algunos casos relacionados con alteración ductal del páncreas, el líquido de ascitis puede contener secreciones pancreáticas francas ricas en amilasa y otras enzimas pancreáticas. La documentación de líquido peritoneal rico en amilasa establece el diagnóstico de la llamada ascitis pancreática. En casos de pancreatitis aguda grave, las superficies peritoneales tienen un aspecto característico en el momento de la exploración quirúrgica o la autopsia; pueden ocurrir necrosis grasa o saponificación en el páncreas y alrededor del mismo, el epiplón y el mesenterio, que aparecen como focos de color blanco yesoso que más tarde pueden calcificarse.

En estudios histológicos de tejido pancreático de pacientes con primeros ataques de pancreatitis alcohólica aguda sometidos a cirugía por complicaciones, se ha hallado que la pancreatitis aguda (necrosis pancreática, esteatonecrosis, infiltración por células inflamatorias) a veces aparece en una glándula ya afectada por pancreatitis crónica (fibrosis perilobulillar e intralobulillar, pérdida del parénquima exocrino, y atrofia de lobulillos residuales, conductos interlobulillares e intralobulillares dilatados revestidos con epitelio cúbico o aplanado, y tapones de proteína dentro de conductos dilatados). Algunos clínicos han pensado que si aparece pancreatitis alcohólica aguda en un páncreas ya afectado por pancreatitis crónica, se debe a obstrucción de los conductos por tapones de proteína, una lesión temprana de la pancreatitis crónica.

Patogenia

La patogenia de la pancreatitis aguda aún se entiende sólo parcialmente. La teoría fundamental en esta enfermedad desde hace mucho tiempo se ha centrado en la activación aberrante de tripsinógeno y otras enzimas dentro de los ácinos pancreáticos, lo cual causa autodigestión y una profunda respuesta inflamatoria sistémica. Evidencia reciente sugiere que ocurren otros eventos paralelos a la activación de tripsinógeno, como activación del NFκB (factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras κ de las células B activadas, un complejo proteínico que controla la transcripción de DNA) que puede inducir pancreatitis aguda en modelos experimentales (figura 15-3). Empero, estudios bien planeados han confirmado que la expresión de tripsina activa dentro de los ácinos pancreáticos es suficiente en sí para inducir muerte celular e inflamación en la pancreatitis aguda. De este modo, el papel in vivo de mecanismos alternativos de autodigestión pancreática permanece sin ser aclarado.

La activación de tripsinógeno se asocia con flujo de entrada citosólico sostenido de calcio (Ca²⁺), mediado por canales del calcio en la membrana plasmática, así como por receptores de calcio en el retículo endoplásmico. La calcineurina es un blanco torrente abajo probable de la concentración intracelular alta de Ca²⁺; mediando parte de la lesión que se observa en la pancreatitis aguda por medio de activación de células T.

El tripsinógeno probablemente es activado dentro de compartimientos intracelulares rodeados por membrana que muestran autofagia disregulada en presencia de pancreatitis aguda. Si bien se ha mostrado que la catepsina B dentro de lisosomas activa el tripsinógeno, esto probablemente sólo ocurre en ciertos estados patológicos, como pH intracelular bajo. El mecanismo de la alteración del pH dentro de células acinares probablemente se debe a una alteración de mecanismos señalizadores celulares e inhibición de la secreción acinar de bicarbonato. Más aún, si bien la catepsina L (una isoforma alternativa de la catepsina B) normalmente degrada tripsina en un mecanismo protector celular importante, se ha mostrado que la alteración del ambiente intracelular contribuye a un desequilibrio de la actividad de la catepsina B respecto a la actividad de la catepsina L.

La patogenia de la pancreatitis alcohólica puede ser singular, y quizá comprende interacción trastornada entre agonista y receptor sobre la membrana de células acinares pancreáticas. De acuerdo con esta teoría, el alcohol incrementa la activación de enzimas digestivas intrapancreáticas al sensibilizar células acinares a estímulos patológicos, o al estimular la liberación del secretagogo, colecistocinina (CCK), a partir de células duodenales. La hiperestimulación de células acinares pancreáticas y sus receptores muscarínicos imita el mecanismo de la pancreatitis aguda causada por picaduras de alacrán, envenenamiento por insecticida que contiene anti-acetilcolinesterasa, o administración de dosis supramáximas de secretagogos como acetilcolina y CCK. La activación de receptor de CCK puede iniciar diferentes modelos de activación de zimógeno en células acinares pancreáticas, y la magnitud de la activación aumenta por un grupo separado de alcoholes de cadena corta. Continúa la investigación sobre si el etanol u otros alcoholes median estos efectos al interferir con las vías de señalización de células acinares, o al afectar la fluidez de la membrana celular acinar.

Los cambios anatomopatológicos se producen por la acción de tripsina y otras enzimas pancreáticas activadas sobre el páncreas y los tejidos circundantes. La tripsina activada, a su vez, activa las proenzimas de la quimotripsina, elastasa y fosfolipasa A₂, y esas enzimas producen daño de varios modos (figura 15-4). Por ejemplo, la activación de la quimotripsina provoca edema y daño vascular. De manera similar, la elastasa, una vez activada a partir de la proelastasa, digiere la elastina en las paredes de los vasos sanguíneos y ocasiona lesión vascular y hemorragia; el daño de los vasos sanguíneos peripancreáticos puede llevar a pancreatitis hemorrágica. La fosfolipasa A₂ divide un ácido graso de la lecitina, lo que forma lisolecitina, que es citotóxica para los eritrocitos, y daña las membranas celulares. La formación de lisolecitina a partir de la lecitina en la bilis puede contribuir a alteración del páncreas y necrosis de la grasa circundante. La fosfolipasa A₂ también libera ácido araquidónico, que luego se convierte en prostaglandinas, leucotrienos y otros mediadores de la inflamación, lo que contribuye a necrosis por coagulación. La lipasa pancreática, liberada como un resultado directo de daño de células acinares pancreáticas, actúa enzimáticamente sobre el tejido adiposo circundante, y causa la necrosis adiposa peripancreática característica que se observa en la pancreatitis aguda grave (figura 15-4).

Además, la tripsina y la quimotripsina activan cininas, complemento, factores de la coagulación y plasmina, lo cual lleva a edema, inflamación, trombosis y hemorragia dentro de la glándula. Por ejemplo, la activación del sistema de calicreína-cinina por tripsina conduce a la liberación de bradicinina y calidina, lo cual causa vasodilatación, permeabilidad vascular aumentada, edema e inflamación (figura 15-4), y que contribuyen al síndrome de respuesta inflamatoria sistémica característico de la pancreatitis aguda. Las fosfolipasas circulantes interfieren con la función normal del surfactante pulmonar, que contribuye a la aparición de un síndrome de dificultad respiratoria del adulto en algunos pacientes con pancreatitis aguda. La concentración sérica alta de lipasa a veces se asocia con necrosis adiposa fuera del abdomen.

Modelos experimentales de pancreatitis aguda sugieren que la activación del NFκB ocurre en paralelo con la activación de tripsinógeno. El flujo hacia adentro patológico del Ca²⁺ parece desempeñar un papel en la activación del NFκB, y tal vez sea un activador común de ambas vías paralelas de lesión pancreática. Más aún, como un efector torrente abajo de la acción de la CCK, las isoformas de la proteína cinasa C parecen estar implicadas en la activación del NFκB, lo cual es congruente con la activación paralela de las vías del zimógeno y del NFκB.

Por último, durante la pancreatitis aguda, las familias de citocina tanto CC como CXC están implicadas en la patogenia de la respuesta inflamatoria local y sistémica. Las citocinas y otros mediadores inflamatorios, como el factor de necrosis tumoral (TNF), interleucinas (en particular IL-1, IL-6 e IL-8), factor activador de plaquetas (PAF), y endotoxina, se liberan rápido y de modo predecible a partir de células inflamatorias. Esta liberación parece suceder en respuesta a la presencia de enzimas digestivas activas, al margen de la causa subyacente. La producción de citocinas durante pancreatitis clínica empieza poco después del inicio del dolor y alcanza un máximo 36 a 48 h más tarde. Ahora se cree que estos agentes son los principales mediadores en la transformación de la pancreatitis aguda desde un proceso inflamatorio local hacia una enfermedad sistémica (figura 15-5). El grado de inflamación inducida por TNF se correlaciona con la gravedad de la pancreatitis. Las citocinas entran con rapidez en la circulación sistémica desde la cavidad peritoneal por medio del conducto torácico. En la circulación sistémica, las citocinas afectan muchos sistemas del cuerpo y pueden producir el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y el síndrome de disfunción multiorgánica típico de la pancreatitis aguda grave. Las complicaciones sistémicas de la pancreatitis aguda, como insuficiencia respiratoria, choque y aun insuficiencia multisistémica, se acompañan de aumentos importantes de la secreción de TNF, IL-1, IL-6 e IL-8 por monocitos, y regulación ascendente del número de receptores para estas citocinas sobre las células blanco. Este dato sugiere que el TNF, IL-1, IL-6 e IL-8, tienen participación fundamental en la fisiopatología de estas manifestaciones. Los estudios también sugieren que la sustancia P, al actuar mediante receptores de neurocinina-1 (NK-1, neurokinin-1), PAF y quimiocinas que interactúan con receptores de CCR1, desempeñan importantes funciones proinflamatorias en la determinación de la gravedad de la pancreatitis aguda. En particular, la sustancia P y la neurocinina-1 participan en la mediación de lesión pulmonar aguda. La sustancia P, un neuropéptido liberado a partir de terminaciones nerviosas aferentes sensoriales, se une al receptor de NK-1 sobre la superficie de células efectoras, y aumenta la permeabilidad del endotelio vascular. La cantidad de sustancia P en el páncreas se incrementa durante episodios de pancreatitis aguda, y la expresión de receptores de NK-1 en las células acinares está notoriamente regulada en dirección ascendente. La sustancia P parece ser un potente mediador proinflamatorio tanto de pancreatitis como de lesión pulmonar relacionada. El PAF también parece tener importancia en la aparición de pancreatitis y lesión pulmonar relacionada. Las quimiocinas son citocinas quimioatrayentes que participan en la activación y el tráfico de diversas células inflamatorias. Las quimiocinas que actúan por medio del receptor de quimiocina CCR1 parecen desempeñar una función en la determinación de la gravedad de la lesión pulmonar relacionada con pancreatitis, pero efecto nulo sobre la gravedad de la pancreatitis en sí. Por otra parte, el factor del complemento 5a (C5a) parece actuar como un antiinflamatorio durante la aparición de la pancreatitis.

Diversos factores participan de manera activa como proinflamatorios o antiinflamatorios en la pancreatitis aguda. Los fármacos u otras intervenciones para contrarrestar los agentes proinflamatorios (p. ej., TNF, IL-1, IL-6, IL-8 y PAF) o para estimular los antiinflamatorios (p. ej., IL-10) a la postre quizá resulten útiles en el tratamiento de pancreatitis clínica para prevenir lesión grave del páncreas y manifestaciones sistémicas relacionadas, como lesión pulmonar.

Manifestaciones clínicas

La pancreatitis aguda puede presentarse de una manera muy variable; la gravedad de la inflamación y la morbilidad asociada difieren de modo notorio entre los pacientes. Alrededor de 80% de los pacientes experimenta una enfermedad leve, autolimitada a dos a tres días sin secuelas importantes, pero el resto puede presentar pancreatitis aguda grave, una enfermedad que pone en peligro la vida, definida por la presencia de insuficiencia sistémica asociada (típicamente de los sistemas pulmonar, cardiovascular y/o renal). La pancreatitis aguda puede recurrir, dependiendo principalmente de su causa. En presencia de ataques repetidos, finalmente puede haber daño permanente de la glándula, lo cual da lugar a pancreatitis crónica y a veces a insuficiencia pancreática (véase más adelante). La distinción entre pancreatitis aguda y una exacerbación aguda de pancreatitis crónica se determina mediante la historia clínica y el dato característico en los estudios de imágenes de pancreatitis crónica. Las pancreatitis aguda y crónica tienen paradigmas de manejo notoriamente diferentes, de modo que esta distinción tiene importancia.

Los criterios de consenso recientes requieren dos de los tres criterios que siguen para el diagnóstico de pancreatitis aguda: dolor abdominal, aumento de la amilasa o lipasa sérica (>3 veces el límite normal superior), y datos característicos en la tomografía computarizada (CT) (o en las imágenes de resonancia magnética [MRI] o en la ecografía). En la práctica, los primeros dos elementos a menudo están presentes, y bastan para hacer el diagnóstico clínico. Con todo, las imágenes transversales (p. ej., la CT aumentada con medio de contraste) pueden ser útiles en individuos con pancreatitis aguda grave para evaluar la magnitud de la necrosis pancreática asociada y otras complicaciones de la enfermedad asociadas (figura 15-6).

A. Signos y síntomas en el momento de la presentación

El dolor en el abdomen es casi universal y constituye una presentación característica de la pancreatitis aguda. En raros casos, los pacientes pueden presentarse con inflamación pancreática oculta evidente por hiperamilasemia (p. ej., después de un traumatismo pancreático, administración de fármaco, u otros precipitantes conocidos). Sin embargo, esas presentaciones tienen pocas probabilidades de relacionarse con pancreatitis clínicamente importante.

El dolor propio de la pancreatitis aguda es característico; a menudo se describe como un dolor punzante, profundo e intenso, que se irradia hacia la espalda. La inflamación peritoneal franca puede causar desorientación diagnóstica con otras urgencias quirúrgicas más inmediatas, como úlcera péptica perforada, apendicitis o diverticulitis.

Se cree que el dolor propio de la pancreatitis aguda se deriva en parte de distensión de la cápsula pancreática por conductillos distendidos y edema parenquimatoso, exudado inflamatorio, proteínas y lípidos digeridos, y hemorragia. Más aún, estos materiales en ocasiones llegan a rezumar del parénquima hacia el retroperitoneo y la transcavidad de los epiplones, donde irritan terminaciones nerviosas sensoriales retroperitoneales y peritoneales, y causan dolor intenso de espalda y de flanco. Después pueden aparecer los datos clínicos de peritonitis generalizada.

El estiramiento de la cápsula pancreática también puede producir náuseas y vómito. El dolor creciente de abdomen, la irritación peritoneal y el desequilibrio de electrólitos (en particular hipopotasemia) pueden suscitar un íleo paralítico con distensión notoria del abdomen. Si la motilidad gástrica se inhibe y el esfínter gastroesofágico se relaja, puede haber vómito. Los intestinos delgado y grueso suelen dilatarse durante un ataque agudo. A veces sólo se dilata un segmento localizado de intestino. Por ejemplo, puede haber dilatación localizada de un segmento de yeyuno sobre el páncreas. En esos casos, una radiografía simple del abdomen muestra engrosamiento de las válvulas conniventes y niveles hidroaéreos (“asa centinela”). En otros casos puede haber dilatación segmentaria de una porción del colon transverso suprayacente. La radiografía muestra un área bien demarcada de dilatación y edema localizados del colon (“signo del corte del colon”).

Casi dos terceras partes de los pacientes con pancreatitis aguda presentan fiebre. El mecanismo fisiopatológico del cual depende la fiebre comprende la extensa lesión, inflamación y necrosis de tejido, y liberación de pirógenos endógenos, principalmente IL-1, a partir de leucocitos polimorfonucleares hacia la circulación. En la mayor parte de los casos de pancreatitis aguda, la fiebre no indica una infección bacteriana. De cualquier manera, la fiebre persistente más allá del cuarto o quinto día de enfermedad —o temperaturas en espigas de hasta 40°C o más— puede significar la aparición de complicaciones infecciosas, como acumulaciones de líquido peripancreático infectadas, necrosis pancreática infectada, o colangitis ascendente.

El principal dato de laboratorio en la pancreatitis aguda es el aumento de la amilasa sérica, a menudo de hasta 10 a 20 veces. El incremento de la amilasa sérica ocurre casi de inmediato (en horas), pero por lo general vuelve a lo normal en el transcurso de 48 a 72 h incluso si los síntomas continúan. Se estima que la sensibilidad de la amilasa sérica en la pancreatitis aguda es de 70 a 95%, lo que significa que 5 a 30% de los pacientes con pancreatitis aguda tiene valores séricos normales de amilasa o con aumento mínimo. La especificidad de la prueba es mucho más baja. Los pacientes con aumentos notorios (más de tres veces) de la amilasa sérica por lo general tienen pancreatitis aguda; quienes presentan aumentos menores suelen tener uno de otros padecimientos.

Las cifras séricas de amilasa reflejan el estado estable entre los índices de entrada de amilasa hacia la sangre, y la eliminación de amilasa desde la sangre. La hiperamilasemia puede producirse por incremento del índice de entrada, o decremento del índice de depuración metabólica de amilasa en la circulación. El páncreas y las glándulas salivales tienen concentraciones considerablemente más altas de amilasa que cualquier otro órgano, y tal vez contribuyen con casi toda la actividad de amilasa sérica en personas sanas. La amilasa de origen pancreático ahora puede distinguirse de la de origen salival por medio de diversas técnicas. La hiperamilasemia pancreática se produce por lesiones del páncreas, que varían desde menores (canulación del conducto pancreático) hasta graves (pancreatitis). Además, las lesiones de la pared intestinal (infarto o perforación) producen hiperamilasemia pancreática como resultado de aumento de la absorción de amilasa desde la luz intestinal. La hiperamilasemia salival se observa en enfermedades de las glándulas salivales, como parotiditis, pero también (de manera inexplicable) en muchas enfermedades no relacionadas, como alcoholismo crónico, estados posoperatorios (en especial después de intervención quirúrgica de injerto de derivación de arteria coronaria), acidosis láctica, anorexia nerviosa o bulimia nerviosa, y en ciertas enfermedades malignas. La hiperamilasemia también puede producirse por decremento de la depuración metabólica de amilasa por insuficiencia renal o macroamilasemia, una enfermedad en la cual hay complejos de peso molecular anormalmente altos de amilasa unida a inmunoglobulinas anormales en el suero.

La cuantificación de las cifras de lipasa sérica a menudo tiene utilidad diagnóstica. En la pancreatitis aguda, la concentración sérica de lipasa está alta, en general 72 h después del inicio de los síntomas. La medición de lipasa sérica quizá sea mejor prueba diagnóstica que la amilasa sérica, porque es muy fácil de realizar, puede ser más sensible (sensibilidad de 85 vs. 79%), es más específica para pancreatitis aguda y se normaliza con mayor lentitud.

B. Complicaciones tempranas de la pancreatitis aguda

En la pancreatitis aguda puede haber choque como resultado de varios factores interrelacionados. La hipovolemia sobreviene por exudación masiva de plasma y hemorragia hacia el espacio retroperitoneal, y por acumulación de líquido en el intestino como resultado de íleo. La hipotensión y el choque también pueden producirse por liberación de cininas hacia la circulación general. Por ejemplo, la activación durante la inflamación aguda de la enzima proteolítica calicreína se traduce en vasodilatación periférica por liberación de los péptidos vasoactivos, bradicinina y calidina; esta vasodilatación hace que la frecuencia del pulso se incremente y que la presión arterial se reduzca. Las citocinas como el PAF, un vasodilatador y activador de leucocitos muy potente, han quedado implicadas en la aparición de choque y otras manifestaciones del SIRS. El volumen intravascular contraído, combinado con la hipotensión, pueden ocasionar isquemia miocárdica y cerebral, insuficiencia respiratoria, acidosis metabólica, y disminución del gasto urinario, o insuficiencia renal, como resultado de necrosis tubular aguda.

La liberación y expresión de factor tisular durante proteólisis puede activar la cascada de coagulación plasmática, y ocasionar coagulación intravascular diseminada. En otros casos, se cree que la hipercoagulabilidad de la sangre se debe a cifras altas de varios factores de la coagulación, entre ellos factor VIII, fibrinógeno y tal vez factor V. Los pacientes que muestran afección clínica pueden presentarse con pigmentación hemorrágica (púrpura) en los tejidos subcutáneos alrededor del ombligo (signo de Cullen) o en los flancos (signo de Grey Turner). Las venas esplénica y porta se encuentran en estrecha proximidad al páncreas y, así, pueden quedar afectadas en el proceso inflamatorio. La trombosis de vena esplénica ocurre en cerca de 11% y la trombosis de vena porta en casi 2% de los pacientes. Casi todos los trombos son asintomáticos, pero un pequeño porcentaje de pacientes más tarde puede presentar sangrado agudo de várices. Casi todos los trombos son asintomáticos, pero pueden asociarse con la aparición de hipertensión venosa y formación de várices con el tiempo.

Las complicaciones pulmonares son una manifestación temida de la pancreatitis aguda grave, y suceden en 15 a 50% de los pacientes. La gravedad de las complicaciones pulmonares puede variar desde hipoxia leve hasta insuficiencia respiratoria (síndrome de insuficiencia respiratoria aguda). Se estima que 50% de las muertes tempranas en pacientes con pancreatitis aguda grave se relaciona con insuficiencia respiratoria debida a lesión pulmonar aguda y profunda. La fisiopatología de esta lesión pulmonar aguda parece incluir un aumento de la permeabilidad de la membrana alveolocapilar. La destrucción de células endoteliales en los capilares alveolares quizá esté mediada por enzimas pancreáticas activadas circulantes, entre ellas elastasa y fosfolipasa A₂. La fosfolipasa A₂ parece destruir el surfactante pulmonar, otra barrera alveolar importante. La lesión pulmonar adicional parece estar mediada por leucocitos inflamatorios que se secuestran en los alvéolos y los tejidos intersticiales, con liberación subsiguiente de citocinas y quimiocinas proinflamatorias que conducen a destrucción adicional de tejido. La concentración sérica alta de IL-6 se ha asociado con la gravedad de la lesión pulmonar en sujetos con pancreatitis aguda, un efecto mediado por la activación de NFκB en células acinares pancreáticas. La IL-6 y otras vías de señalización inflamatorias quizá sean blancos terapéuticos apropiados en la pancreatitis aguda grave, aunque hasta hoy no se ha encontrado que algún agente terapéutico sea eficaz en estudios clínicos.

Con frecuencia, la pancreatitis aguda se acompaña de un pequeño derrame pleural (por lo regular en el lado izquierdo), que puede ser consecutivo a un efecto directo del páncreas inflamado y tumefacto sobre la pleura colindante con el diafragma o, en casos severos, al paso de líquido exudativo desde el lecho pancreático en el espacio retroperitoneal hacia la cavidad pleural a través de defectos en el diafragma. El líquido pleural es un exudado que se caracteriza por concentraciones altas de proteínas, lactato deshidrogenasa y amilasa. El derrame puede contribuir a atelectasia segmentaria de los lóbulos inferiores, lo que da pie a desproporción entre ventilación y perfusión, e hipoxia.

Dadas las presentaciones proteicas de la pancreatitis aguda, ha habido confusión respecto a la clasificación de la pancreatitis aguda y cualesquiera complicaciones asociadas. Pautas de consenso recientes brindan criterios exactos para ayudar en su diagnóstico y tratamiento, y en el pronóstico. La revisión de la clasificación de Atlanta en 2012 representa las definiciones estandarizadas más recientes para la caracterización de pancreatitis aguda.

Se reconoce que la pancreatitis aguda existe en dos formas: pancreatitis edematosa intersticial y pancreatitis necrosante.

La pancreatitis aguda edematosa intersticial se caracteriza por agrandamiento del parénquima pancreático con líquido peripancreático asociado, pero con aumento uniforme del parénquima pancreático en la CT aumentada con medio de contraste. Esta forma de la enfermedad típicamente es menos grave en clínica; los síntomas se resuelven de manera sistemática en el transcurso de una semana luego de la presentación.

La pancreatitis necrosante (necrosis de los tejidos pancreáticos y peripancreáticos) ocurre en alrededor de 5 a 10% de los pacientes. Si bien el grado de necrosis pancreática a menudo se detecta por la falta de aumento parenquimatoso uniforme de CT aumentada con medio de contraste, este proceso típicamente evoluciona durante la primera o las primeras dos semanas de enfermedad, lo cual hace que los estudios de imágenes tempranos sean poco fiables para predecir la gravedad de la enfermedad. La evolución natural de los pacientes con pancreatitis necrosante varía dependiendo de si la necrosis pancreática/peripancreática permanece sólida o se licua, queda infectada, persiste o se resuelve.

La necrosis pancreática infectada es una complicación tardía de la pancreatitis necrosante. Dado que esta complicación rara vez ocurre durante la primera semana de enfermedad, los procedimientos para diagnosticarla deben reservarse para etapas más tardías en la evolución clínica del paciente. Debe sospecharse necrosis pancreática infectada cuando hay colapso clínico progresivo, con choque e insuficiencia de órgano terminal o falta de mejoría después de la estabilización inicial. La necrosis pancreática infectada es sugerida por la presencia de necrosis pancreática o peripancreática con gas extraluminal en la CT aumentada con medio de contraste. Sin embargo, es importante documentar necrosis pancreática infectada mediante aspiración con aguja fina guiada con imágenes (percutánea o endoscópica), y cultivos de aspirado con resultados positivos subsiguientes, porque casi toda la necrosis pancreática de hecho es estéril. La necrosis pancreática infectada es una complicación muy severa de la pancreatitis aguda grave, con una tasa de mortalidad de 25 a 50%. En consecuencia, requiere desbridamiento pancreático temprano.

Las complicaciones tempranas de la pancreatitis aguda comprenden problemas tanto sistémicos como locales. Las complicaciones sistémicas son insuficiencia de órgano, que define a la pancreatitis aguda grave. La insuficiencia de órgano puede ser transitoria (se resuelve en 48 h) o persistente (afecta el pronóstico). Las complicaciones locales tempranas de la pancreatitis aguda se definen por su presencia en el transcurso de las primeras cuatro semanas luego del inicio de la enfermedad. Las acumulaciones agudas de líquido peripancreático se forman durante la fase temprana de la pancreatitis aguda, y pueden ocurrir en ausencia de necrosis pancreática. En la CT aumentada con medio de contraste, estas acumulaciones a menudo tienen una pared o límite poco definido. Estas acumulaciones son estériles y típicamente se resuelven sin intervención. Las acumulaciones necróticas agudas ocurren en la pancreatitis necrosante, y aparecen en la CT aumentada con medio de contraste como acumulaciones heterogéneas con cantidades variables de líquido y restos sólidos. Tal vez se necesiten estudios de imágenes secuenciales para definir la evolución de estas lesiones. Pueden comunicarse de manera variable con el conducto pancreático cuando la necrosis se asocia con alteración del conducto, y quedar infectadas secundariamente.

C. Complicaciones tardías de la pancreatitis aguda

De manera similar, las complicaciones tardías de la pancreatitis aguda pueden dividirse en efectos sistémicos y locales. Las complicaciones sistémicas comprenden insuficiencia persistente de órgano, y necesidad de cuidado intensivo prolongado, factores que predicen un pronóstico ominoso. Las complicaciones locales se definen por su presencia más allá de cuatro semanas desde el inicio de la enfermedad, y típicamente se caracterizan mediante estudios de imágenes seriados que documentan su evolución.

Los seudoquistes pancreáticos son cavidades no revestidas de epitelio que contienen plasma, sangre, pus y jugo pancreático. Son el producto de aislamiento de una acumulación de líquido peripancreático con tejido fibroso o de granulación inflamatorio. Por definición, los seudoquistes se distinguen de acumulaciones agudas de líquido peripancreático por su persistencia por más de cuatro semanas después de un episodio de pancreatitis aguda. Los seudoquistes por lo general se forman después de la recuperación luego del ataque agudo, y son el resultado tanto de destrucción del parénquima como de obstrucción o alteración ductal. Algunos ácinos siguen secretando jugo pancreático, pero dado que el jugo no puede drenar normalmente, se acumula en un área de tejido necrótico, lo cual forma el seudoquiste poco definido (figura 15-7). Conforme se secreta más jugo, el quiste puede crecer progresivamente, y causar compresión de estructuras cercanas, como la vena porta (lo que produce hipertensión portal), el colédoco (lo cual causa ictericia o colangitis), o del intestino (lo cual produce obstrucción de la salida gástrica, o del intestino). Los seudoquistes pancreáticos se distinguen por su ausencia de restos sólidos, y aparecen como cavidades llenas de líquido homogéneas en estudios de imágenes.

Casi todos los seudoquistes pancreáticos se resolverán de manera espontánea, y no se requiere intervención específica cuando son asintomáticos. Las indicaciones para intervención quirúrgica, endoscópica o percutánea son síntomas persistentes o complicaciones asociadas (obstrucción del intestino o del conducto biliar, hemorragia, infección secundaria). Las opciones de tratamiento para seudoquistes son drenaje externo mediante técnicas quirúrgicas o percutáneas, o mediante drenaje interno hacia el tracto gastrointestinal por medios quirúrgicos o endoscópicos. Un seudoquiste pancreático infectado típicamente se le denomina absceso pancreático. Como tal, en forma clásica se confina a un quiste solitario y ocurre en etapas tardías de la evolución de la enfermedad. Un absceso pancreático a menudo puede tratarse de manera exitosa. El drenaje percutáneo es la piedra angular de la terapia; el drenaje quirúrgico o endoscópico se reserva para casos resistentes al tratamiento.

La necrosis aislada es una acumulación de restos encapsulada, madura, con una corteza inflamatoria bien definida, que ocurre más allá de cuatro semanas luego del inicio de pancreatitis necrosante. A veces, la necrosis aislada puede ser difícil de distinguir de un seudoquiste pancreático, y la CT aumentada con medio de contraste puede subestimar la cantidad de restos sólidos presentes en la necrosis aislada. La MRI y/o la ecografía endoscópica (EUS) puede distinguir de manera más fiable entre estas dos entidades, y ayudar a definir estrategias de tratamiento. Cuando persisten los síntomas, no se observa mejoría clínica, o hay infección secundaria, puede ser necesaria intervención para necrosis aislada. Puede considerarse la necrosectomía quirúrgica, que puede efectuarse mediante técnica abierta o mínimamente invasiva, o necrosectomía transgástrica endoscópica.

La ascitis pancreática ocurre cuando se forma una conexión directa entre el conducto pancreático y la cavidad peritoneal. Dado su origen, no sorprende que el líquido de ascitis semeje jugo pancreático, típicamente un exudado con concentración alta de proteína y concentración en extremo alta de amilasa. Sin tratamiento, la ascitis pancreática masiva puede llevar a derrames pleurales, necrosis grasa subcutánea, o síndrome de compartimiento abdominal. El tratamiento típicamente comprende drenaje del líquido de ascitis, y control de la alteración del conducto pancreático, sea mediante colocación endoscópica de endoprótesis en el conducto pancreático, o por medio de terapia quirúrgica.

Las fístulas pancreáticas, producidas por rotura del conducto pancreático, deben sospecharse en pacientes con ascitis pancreática o derrames pleurales. Pueden ser internas, en cuyo caso se conectan al espacio pleural o pericárdico, colon, intestino delgado, o a vías biliares, o externas, que drenan a través de la piel.

Evolución y pronóstico

La mayoría de sujetos con pancreatitis aguda se recupera por completo con manejo médico de sostén. Enseguida, el páncreas se regenera y normaliza, excepto por cierta formación de tejido cicatrizal residual. Casi nunca sucede diabetes mellitus después de un ataque único de pancreatitis, pero la insuficiencia, endocrina o exocrina, puede ocurrir después de un episodio de pancreatitis aguda grave o de episodios repetidos de pancreatitis aguda.

La evolución inicial de la pancreatitis alcohólica se caracteriza por exacerbaciones agudas recurrentes, y la evolución más tardía, por insuficiencia pancreática progresiva. Empero, entre los individuos con pancreatitis alcohólica aguda recurrente pueden distinguirse dos grupos en lo que se refiere al pronóstico. Aproximadamente 75% de estos casos progresa hacia pancreatitis crónica avanzada, por lo general con calcificación e insuficiencia pancreáticas. El resto no progresa y no presenta dilatación del conducto pancreático. Aún no se elucidan los factores de los cuales depende la progresión.

La gravedad de la pancreatitis aguda puede estimarse mediante diversos métodos: evaluación clínica, pruebas bioquímicas, lavado peritoneal, CT y criterios pronósticos (cuadro 15-2).

Se ha mostrado en estudios que los factores predictivos importantes de mortalidad son 1) insuficiencia de más de un sistema durante la fase temprana de la pancreatitis aguda, o 2) necrosis pancreática asociada con la aparición posterior de insuficiencia multiorgánica. La insuficiencia de órgano puede definirse mediante el sistema de puntuación de Marshall modificado, que incluye evaluación de insuficiencia respiratoria (medida mediante la proporción de PaO₂/FiO₂ y la necesidad de oxígeno complementario), colapso cardiovascular (definido por la presión arterial sistólica, necesidad de reanimación con líquido, y pH sanguíneo en gases arteriales), e insuficiencia renal (definido por la creatinina sérica). La insuficiencia multiorgánica se define como un síndrome de insuficiencia de órgano progresiva pero en potencia reversible, que afecta dos o más sistemas remotos del fenómeno adverso original. La insuficiencia de órgano que persiste más allá de 48 h luego de la presentación puede asociarse con una mortalidad tan alta como de 36 a 50%.

PANCREATITIS CRÓNICA

Presentaciones clínicas

La pancreatitis crónica es un trastorno con recaídas que causa dolor intenso de abdomen, insuficiencia pancreática exocrina y endocrina, anormalidades graves de conducto, y calcificaciones pancreáticas. La prevalencia del trastorno es de casi 30 casos por 100 000 habitantes y la incidencia anual varía de 3.5 a 10 casos por 100 000 habitantes. En la pancreatitis crónica hay inflamación crónica del parénquima, que causa destrucción progresiva de los ácinos, estenosis y dilatación de los conductillos, y fibrosis de la glándula. Finalmente, hay deterioro de la función exocrina de la glándula (véase Insuficiencia pancreática, más adelante) y en casos graves también pérdida de la función endocrina (capítulo 18).

Etiología

Alguna vez se creyó que la pancreatitis crónica sólo se originaba por ataques recurrentes de pancreatitis aguda. Sin embargo, hay alguna evidencia de que las pancreatitis aguda y crónica son entidades patogénicas separadas. Los pacientes que presentan pancreatitis aguda tienen una edad media 13 años más avanzada que aquellos con inicio de pancreatitis calcificada crónica. Más aún, las dos enfermedades se han enlazado a causas diferentes. Finalmente, en la pancreatitis aguda el páncreas es normal antes del ataque, y los cambios anatomopatológicos son reversibles si el paciente sobrevive, mientras que en la pancreatitis crónica la glándula es anormal antes del ataque, y los cambios anatomopatológicos son irreversibles.

La principal causa de la pancreatitis crónica es el alcoholismo crónico, que explica alrededor de 70 a 80% de los casos. El resto se debe a diversas causas (cuadro 15-3). En 1788, Cawley reportó por vez primera el vínculo entre alcoholismo y pancreatitis crónica. Describió un “hombre joven que vivía en libertad” con diabetes y emaciación. En la autopsia, el páncreas estuvo “lleno de cálculos”. Los pacientes con pancreatitis crónica causada por abuso de alcohol, por lo general tienen un antecedente prolongado (6 a 12 años) de consumo inveterado de alcohol (150 a 175 g/día) antes del inicio de la enfermedad. En alcohólicos, las deficiencias de zinc y selenio pueden inhibir la eliminación de radicales libres de oxígeno.

Evidencia epidemiológica reciente identifica al tabaquismo de cigarrillos como un fuerte factor de riesgo independiente para la aparición de pancreatitis crónica. Más aún, la exposición a tabaco parece tener una relación dependiente de la dosis con su incidencia. El número de cigarrillos fumados al día, así como la duración de la exposición a humo de tabaco parecen ser factores de riesgo importantes. Por último, la combinación de consumo importante de alcohol y cigarrillos parece ser sinérgica en el aumento del riesgo de pancreatitis crónica.

La obstrucción a largo plazo del conducto pancreático también puede originar pancreatitis crónica. La obstrucción puede sobrevenir por una neoplasia sólida periampollar, estenosis papilar, lesiones quísticas (tumores quísticos o seudoquistes), tejido cicatrizal o estrechez, o traumatismo. El páncreas dividido puede causar pancreatitis crónica como resultado de obstrucción en la papila menor. La pancreatitis crónica tropical es una forma juvenil de pancreatitis no alcohólica calcificada crónica. Se cree que se produce por deficiencias de proteína o de micronutrientes, que pueden ocasionar deterioro de la depuración de radicales libres, o por ingestión de una sustancia tóxica, como cianógenos en la raíz de yuca. La hipercalcemia crónica puede causar pancreatitis, como se observa en 10 a 15% de los pacientes con hiperparatiroidismo presenta pancreatitis. Se cree que la precipitación intraductal de calcio y la estimulación de la secreción de enzimas pancreáticas son importantes en la patogenia. En algunos casos de pancreatitis crónica con datos de síndrome de Sjögren, un mecanismo autoinmunitario puede estar involucrado. La pancreatitis hereditaria crónica, que se caracteriza por episodios recurrentes de dolor en el abdomen que empiezan durante la niñez, explica 1% de los casos. Se transmite como un trastorno genético autosómico dominante con penetrancia incompleta (cerca de 80%). La pancreatitis crónica hereditaria también se ha relacionado con mutaciones en el gen que codifica para tripsinógeno catiónico PRSS1, y en el gen SPINK1/PSTI (véase antes). Algunos casos se deben a fibrosis quística (mucoviscidosis; véase más adelante). En algunos pacientes es imposible identificar una causa y la enfermedad se llama pancreatitis crónica idiopática.

Patología

Desde el punto de vista anatomopatológico, la pancreatitis crónica se caracteriza por formación de tejido cicatrizal y disminución de tamaño del páncreas originada por fibrosis y atrofia de ácinos, y por estenosis y dilatación de conductillos. A grandes rasgos, el proceso en general afecta toda la glándula, pero en casi una tercera parte de los casos es localizado; afecta con mayor frecuencia la cabeza y el cuerpo de la glándula. Los conductillos y conductos a menudo están llenos con secreciones espesas o cálculos. Entre 36 y 87% de los pacientes con pancreatitis crónica tiene cálculos ductales. La glándula puede ser pétrea como resultado de esclerosis y calcificación difusas, y puede requerirse una biopsia para diferenciar entre pancreatitis crónica y carcinoma pancreático. El estudio al microscopio revela pérdida de ácinos, dilatación de conductillos, fibrosis notoria, y un infiltrado linfocítico. Los islotes de Langerhans por lo general están bien preservados.

Durante la etapa temprana de la pancreatitis crónica, hay seudoquistes en la mitad (52%) de los pacientes. Es característico que se observe fibrosis perilobulillar acentuada focalmente, y un menor grado de fibrosis intralobulillar. Si bien la fibrosis intralobulillar y la fibrosis perilobulillar del páncreas son los datos característicos de la pancreatitis alcohólica, también son comunes entre pacientes con dependencia de alcohol o abuso del mismo sin antecedente de pancreatitis. Las principales características de la pancreatitis crónica avanzada son fibrosis notoria, deformaciones de conductos, y la presencia de cálculos intraductales. Los seudoquistes son menos frecuentes (36%). Los linfocitos T CD4 y CD8 son los subgrupos de células T predominantes en los infiltrados inflamatorios en la pancreatitis crónica.

En la práctica clínica, es necesario hacer una distinción importante entre pacientes con pancreatitis crónica que tienen enfermedad de “conducto grande” o de “conducto pequeño”. La presencia de un conducto pancreático principal dilatado, secundario a obstrucción debida a cálculos intraductales y/o estrecheces ductales, se identifica como enfermedad de conducto grande, y se cree que produce síntomas de dolor abdominal secundarios a hipertensión ductal. Esos pacientes pueden ser idóneos para procedimientos de descompresión quirúrgica (véase más adelante). Los pacientes con enfermedad de conducto pequeño tienden a tener glándulas atróficas pequeñas, a menudo llenas de calcificaciones, pero sin anormalidades o dilatación ductales focales. El síndrome doloroso en pacientes con enfermedad de conducto pequeño se atribuye a actividad enzimática local y destrucción de la vaina perineural, lo cual expone axones a citocinas liberadas por células inflamatorias, y finalmente causa fibrosis perineural.

Patogenia

En el cuadro 15-4 se presenta una clasificación de la pancreatitis basada en la patogenia, con hincapié en las diferencias fundamentales entre pancreatitis aguda y crónica. En el cuadro 15-5, se listan mecanismos patogénicos propuestos para pancreatitis crónica, de nuevo con hincapié en las diferencias entre enfermedades de conducto grande y de conducto pequeño y sus causas asociadas.

Al igual que con la pancreatitis aguda, el entendimiento creciente de los perfiles genéticos de pacientes con pancreatitis crónica, y el conocimiento más complejo de las vías de señalización celular, han llevado a la apreciación de la pancreatitis crónica como un trastorno genético complejo. Si bien una minoría de los pacientes tiene trastornos mendelianos con mutaciones únicas que llevan a pancreatitis (p. ej., pancreatitis hereditaria, fibrosis quística), la mayoría de los pacientes probablemente tiene susceptibilidades genéticas que interactúan con exposiciones ambientales para producir el síndrome clínico. Se han identificado al menos cinco genes que confieren susceptibilidad a pancreatitis, incluso variantes del gen del tripsinógeno catiónico (PRSS1), el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), el gen inhibidor de la tripsina secretora pancreática (SPINK1), el gen del quimotripsinógeno C (CTRC), y el gen del receptor sensor de calcio (CASR). La evidencia sugiere que estos genes interactúan entre sí, así como con exposiciones ambientales (p. ej., con alcohol y con tabaco) de maneras heterogéneas.

Según se dice, las mutaciones del gen CFTR situado en el cromosoma 7q32 son las más bien entendidas de las susceptibilidades genéticas a pancreatitis. En pacientes con fibrosis quística que presentan pancreatitis crónica, la mutación del gen CFTR causa función inadecuada de CFTR, el canal de cloruro ubicado en la superficie luminal de la célula del conducto pancreático que está altamente involucrada en la secreción de bicarbonato. Las mutaciones importantes en ambos alelos llevan a pérdida de la función de CFTR, e incapacidad para hidratar el moco, lo cual da lugar a secreciones espesas y obstrucción de los conductos. Dado que la función pancreática puede mantenerse con función del CFTR de apenas 1% de lo normal, sólo las mutaciones graves de CFTR que dan poca o ninguna proteína funcional producen pancreatitis crónica e insuficiencia pancreática.

La pancreatitis crónica parece ocurrir en el contexto de una de varias vías patogénicas. En pacientes con obstrucción de conducto grande, la lesión ductal probablemente antecede a la aparición de anormalidades del parénquima pancreático. La patogenia probablemente comprende presiones altas en el conducto pancreático, que dan lugar a isquemia, necrosis e inflamación de células acinares. No obstante, el epitelio ductal está preservado. Menos a menudo hay tapones de proteína calcificados y cálculos, aunque algunos pacientes con pancreatitis litogénica pueden presentar con el tiempo obstrucción ductal secundaria y enfermedad de conducto grande. Muchos pacientes con pancreatitis crónica idiopática también tienen hipertensión ductal.

Para la pancreatitis litogénica crónica se han postulado varios mecanismos patogénicos. Una teoría plantea a la hipersecreción de proteína (tripsinógeno) acinar como un evento inicial (figura 15-8A). Los estudios ultraestructurales de tejido pancreático exocrino de pacientes con pancreatitis crónica muestran signos de hipersecreción de proteína, incluso un mayor diámetro de las células, núcleos y nucléolos; aumento de la longitud del retículo endoplásmico; y número incrementado de vacuolas en condensación, y disminuido de gránulos de zimógeno. La hipersecreción de proteína sucede sin secreción aumentada de líquido o bicarbonato por las células ductales. Al mismo tiempo, hay un incremento de la proporción entre hidrolasas lisosómicas (catepsina B) e hidrolasas digestivas (tripsinógeno), lo que da por resultado activación del tripsinógeno. Se cree que a continuación la proteína intraductal se precipita hacia tapones, como sigue: las litostatinas (antes denominadas proteínas de cálculos pancreáticos [PSP]) son péptidos secretados hacia el jugo pancreático que en circunstancias normales inhiben la formación de tapones de proteína y la agregación de cristales de carbonato de calcio para formar cálculos. El alcohol altera la secreción de litostatina por las células acinares. Además, cuando es hidrolizada por tripsina y catepsina B, se crea litostatina H2/PSP-S1; este péptido insoluble se polimeriza hacia fibrillas que forman la matriz de tapones de proteína. Al mismo tiempo, hay hipersecreción de calcio hacia el jugo pancreático. La hipersecreción de calcio se desencadena primero por estímulos neurales (colinérgicos, mediados por el nervio vago) u hormonales. Más tarde, a medida que la lámina basal del conducto pancreático es erosionada por el contacto con los tapones de proteína, hay trasudación de proteína y calcio séricos hacia el jugo pancreático. La combinación de formación del tapón de proteína en el jugo pancreático que es espeso, viscoso y rico en proteína, y está supersaturado con carbonato de calcio, forma cálculos (figura 15-8B). La deficiencia de litostatina es inexplicable, pero puede ser hereditaria o adquirida. El alcoholismo y la desnutrición crónicos son causas adquiridas de deficiencia de litostatina. Las concentraciones reducidas de otros factores inhibidores de la nucleación, como inhibidor de tripsina y el citrato locales, en el jugo pancreático, aumentan más la formación de tapones y cálculos pancreáticos. La lactoferrina, una proteína macromolecular que contiene hierro, está alta en las secreciones pancreáticas de alcohólicos que padecen pancreatitis. La lactoferrina puede producir agregación de proteínas acidófilas grandes, como la albúmina y, de este modo, puede ser en parte la causa de la formación de tapones de proteína. De manera similar, la GP2, una proteína fija a glucosilfosfatidilinositol, podría tener una participación en la formación de tapones de proteína. La GP2 se libera a partir de la superficie apical de células acinares hacia los conductos pancreáticos en cifras relativamente altas. La GP2 se agrega a pH < 7.0, y el jugo pancreático de pacientes con pancreatitis crónica por lo general tiene un pH < 7.0. Al final, los cálculos desencadenan la formación de estrecheces ductales fibróticas y ectasia ductal, atrofia de células acinares, y atrofia del parénquima en posición distal a conductos obstruidos en las etapas avanzadas de la pancreatitis crónica.

Otra teoría postula una secuencia de necrosis-fibrosis, en la cual la necrosis focal durante ataques recurrentes de pancreatitis aguda forma tejido cicatrizal y fibrosis, ocasionando pancreatitis litogénica crónica (figura 15-9A). En este escenario, el daño vascular en la pancreatitis aguda origina anoxia celular, necrosis, inflamación crónica y fibrosis subsiguiente. En particular, la necrosis de grasa periacinar y periductal causa fibrosis periductal, que obstruye parcialmente los conductos interlobulillares. La estasis dentro de los conductillos forma tapones de proteína y cálculos en el jugo pancreático (figura 15-9B). Después, la obstrucción total de conductos por cálculos causa necrosis de células acinares, inflamación y fibrosis (figura 15-9C). El factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) parece ser un mediador de la síntesis de colágeno después de lesión pancreática.

Fisiopatología

La mala digestión en la pancreatitis crónica se produce por varios factores. La inflamación de larga evolución y la fibrosis del páncreas pueden destruir tejido exocrino, produciendo un aporte inadecuado de enzimas digestivas al duodeno durante los periodos prandial y posprandial. Esta mala digestión empeora por aporte inadecuado de bicarbonato al duodeno, con desactivación consiguiente de enzimas y ácidos biliares por ácido gástrico. La dismotilidad y la obstrucción mecánica del estómago por fibrosis en la cabeza del páncreas también pueden contribuir. De esta manera, la pancreatitis crónica puede suscitar esteatorrea profunda propia de la insuficiencia pancreática. Hay una correlación directa entre la gravedad de los datos histológicos y la disfunción pancreática exocrina según se estima mediante la prueba de CCK-secretina (véase más adelante).

En estudios de pacientes con pancreatitis crónica no se han encontrado anormalidades de las cifras plasmáticas basales de CCK y polipéptido pancreático (PP), pero se han notado ciclos interdigestivos alterados y liberación posprandial de CCK y PP. La pancreatitis crónica no parece tener efecto sobre la motilidad intestinal.

En la pancreatitis crónica, se ha hallado que la excreción fecal de ácidos biliares es tres veces mayor que la de individuos sanos. La malabsorción de ácidos biliares se relaciona con deterioro de la secreción pancreática de bicarbonato; en general, no se observa sino hasta que la producción de bicarbonato está muy disminuida (<0.05 meq/kg/h). Esa malabsorción de ácidos biliares puede producir hipocolesterolemia que se observa en pacientes con pancreatitis crónica.

El deterioro de la función exocrina en la pancreatitis crónica también puede aumentar la estimulación del páncreas mediada por CCK.

En pacientes con pancreatitis crónica se ha demostrado resistencia hepática a la insulina, quizá relacionada con un decremento de los receptores de insulina de alta afinidad sobre la membrana celular del hepatocito. En ratas, la unión a la insulina mejora después de la administración de polipéptido pancreático.

Manifestaciones clínicas

En el cuadro 15-6 se listan las manifestaciones clínicas de la pancreatitis crónica. El principal síntoma de la pancreatitis crónica es dolor abdominal intenso que puede ser constante o intermitente. El dolor abdominal a menudo se irradia hacia la parte media de la espalda o hacia el omóplato, y aumenta después de comer. El dolor de la pancreatitis crónica es multifactorial; probablemente refleja hipertensión ductal pancreática (p. ej., en pacientes con enfermedad de conducto grande), así como lesión neural inflamatoria crónica (p. ej., en enfermedad de conducto pequeño). Quizá los pacientes experimenten ataques recurrentes de dolor intenso en el abdomen, vómito, y aumento de la amilasa sérica (pancreatitis crónica con recaídas). La continuación del consumo de alcohol puede incrementar la frecuencia de episodios dolorosos, al menos cuando todavía hay una función pancreática relativamente preservada; en la insuficiencia pancreática grave, la ingestión de alcohol parece tener menos influencia sobre la aparición de dolor en el abdomen. No se ha encontrado que las mediciones de la presión en el parénquima pancreático se correlacionen con dolor. Entre 10 y 20% de los pacientes tiene “pancreatitis indolora”, que se presenta con diabetes, ictericia, mala digestión, malabsorción, o esteatorrea. La anorexia y la pérdida de peso son frecuentes, y se relacionan con mala nutrición y malabsorción por insuficiencia pancreática.

El diagnóstico de pancreatitis crónica se basa principalmente en los síntomas y signos. Las concentraciones séricas de amilasa y lipasa sólo están altas en una minoría de los pacientes; en el resto de los pacientes son normales o están bajas, probablemente porque hay poco tejido pancreático funcional residual, y la inflamación aguda verdadera es rara. Las calcificaciones en el parénquima y el conducto principal pancreáticos que se observan en la CT o en radiografías simples son patognomónicas de pancreatitis crónica. Las calcificaciones en realidad son los cálculos pancreáticos intraductales compuestos de carbonato de calcio y de litostatinas. La formación de seudoquistes también puede ser evidente en la CT.

La EUS se ha convertido en la mejor prueba para evaluar a pacientes que presentan pancreatitis crónica temprana o leve. Estudios que correlacionan los datos histológicos con la puntuación en la EUS de cambios de pancreatitis crónica han confirmado la excelente sensibilidad (85 a 91%) y especificidad (70 a 86%) de la EUS. El valor de la EUS queda más de manifiesto en pacientes sin enfermedad calcificada, porque esos pacientes tienen un diagnóstico definitivo efectuado con base en la CT, y porque a menudo tienen síntomas más graves o de larga evolución. Una conferencia de consenso estableció los criterios de Rosemont como un sistema de puntuación compuesto de características del parénquima y ductales mayores y menores que ha proporcionado criterios estandarizados para diagnosticar pancreatitis crónica.

Alrededor de 5% de los pacientes presenta pancreatitis esclerosante grave que afecta la cabeza del páncreas, lo que conduce a obstrucción del colédoco y el conducto pancreático. La obstrucción del colédoco en el contexto de pancreatitis crónica aparece como una estrechez uniforme, ahusada, más que como un corte repentino, como se observa en la obstrucción del conducto biliar debida a cáncer pancreático. La obstrucción también puede producirse por un seudoquiste en la cabeza del páncreas. La obstrucción del colédoco da por resultado ictericia profunda y persistente, que semeja la producida por carcinoma pancreático. La bilirrubina y la fosfatasa alcalina séricas están altas.

La ERCP es el mejor procedimiento de obtención de imágenes para evaluar la gravedad de los cambios ductales y la magnitud de los mismos. Los datos en la ERCP comprenden conductos dilatados, a menudo con áreas adyacentes de estrechez, que dan un aspecto en “cadena de lagos” o “sarta de perlas”, o conductos de calibre normal, con conductos pequeños adyacentes que carecen de ramas laterales, lo que genera un aspecto en “árbol en invierno”. La ERCP y la MRCP, técnicas de obtención de imágenes alternativas que proporcionan visualización del sistema ductal pancreático, pueden usarse como pruebas confirmadoras cuando la EUS no es definitiva, o cuando anormalidades focales específicas se correlacionan con síntomas clínicos (como obstrucción biliar o alteración de conducto pancreático).

El fracaso para secretar jugo pancreático origina malabsorción de grasa (esteatorrea) y de vitaminas liposolubles, lo que da pie a pérdida de peso. El deterioro de la función exocrina se manifiesta por insuficiencia pancreática (véase más adelante). Estudios en los que se investigó a pacientes con pancreatitis crónica revelaron que la mayoría presentó disfunción exocrina con el tiempo. En un estudio se documentó que 63% presentó disfunción exocrina en el transcurso de cinco años, y 94% después de 10 años. La diabetes mellitus es una complicación tardía de la pancreatitis crónica, y no se manifiesta sino hasta que hay daño grave de 80 a 90% de la glándula.

El tratamiento de la pancreatitis crónica es principalmente sintomático, y se dirige a aliviar el dolor y tratar la insuficiencia exocrina y endocrina (véase más adelante). El dolor en estos pacientes suele ser un problema clínico grave; altera de manera significativa la calidad de vida, y al potencial de tolerancia de los opioides, e incluso adicción a estos últimos. Si hay un factor precipitante, como una anormalidad anatómica o una enfermedad metabólica, puede tratarse con intervención quirúrgica o médica. Los métodos para aliviar el dolor son abstinencia del consumo de alcohol, y uso de analgésicos convencionales. Si el dolor no se alivia, puede ser necesario el uso de opioides. Los procedimientos invasivos como bloqueo del plexo celiaco, procedimientos endoscópicos, y drenaje o resección quirúrgica pueden estar indicados en pacientes seleccionados que tienen síntomas debilitantes. Las principales complicaciones de la pancreatitis crónica son formación de seudoquiste y obstrucción mecánica del colédoco y el duodeno. Las complicaciones menos frecuentes son: fístulas pancreáticas con ascitis pancreática, derrame pleural, o a veces derrame pericárdico; trombosis de vena esplénica y aparición de várices gástricas, y formación de un seudoaneurisma, con hemorragia o dolor por expansión y presión sobre estructuras adyacentes. Las fístulas se producen por rotura del conducto pancreático. La trombosis de vena esplénica ocurre porque esta vena, que tiene una trayectoria a lo largo de la superficie posterior del páncreas, puede quedar afectada en inflamación peripancreática. Los seudoaneurismas pueden afectar cualquier arteria cercana al páncreas, con mayor frecuencia las arterias esplénica, hepática, gastroduodenal y pancreaticoduodenal.

En pacientes vigilados durante más de 10 años, la mortalidad es de 22%; las complicaciones inducidas por pancreatitis explican 13% de las muertes. La edad más avanzada en el momento del diagnóstico, el tabaquismo de cigarrillos y la ingestión de alcohol, son factores predictivos importantes de mortalidad entre individuos con pancreatitis crónica. La pancreatitis crónica de cualquier causa se ha relacionado con un riesgo acumulativo a 25 años de aproximadamente 4% para la aparición de cáncer pancreático.

INSUFICIENCIA PANCREÁTICA

Presentaciones clínicas

La insuficiencia exocrina pancreática es el síndrome de mala digestión causado por trastornos que interfieren con la actividad eficaz de las enzimas pancreáticas. Dado que la lipasa pancreática es esencial para la digestión de grasas, su falta conduce a esteatorrea (heces grasosas, voluminosas, de color claro). Por otra parte, aunque la amilasa y la tripsina pancreáticas son importantes para la digestión de carbohidratos y proteínas, otras enzimas en los jugos gástrico e intestinal pueden compensar su pérdida. Así, es raro que los pacientes con insuficiencia pancreática se presenten con mala digestión de carbohidratos y proteínas (pérdida de nitrógeno).

Etiología

La insuficiencia pancreática por lo general se produce por pancreatitis crónica en adultos, o fibrosis quística (mucoviscidosis) en niños (cuadro 15-7). En algunos casos es consecuencia de resección pancreática o carcinoma del páncreas. La insuficiencia pancreática sucede después de trasplante de médula ósea, y parece mostrar relación con enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica previa. Cada una de estas enfermedades reduce de manera notoria la cantidad de enzimas pancreáticas secretadas, a menudo a menos de 5% de lo normal.

La insuficiencia pancreática exocrina también es frecuente en sujetos que se están recuperando luego de pancreatitis aguda grave; su gravedad se correlaciona con la extensión de la necrosis pancreática, y con la gravedad de insuficiencia endocrina concomitante, manifestada por el inicio nuevo de diabetes mellitus.

Con menor frecuencia, la insuficiencia pancreática se produce por estados morbosos que suscitan hipersecreción de ácido gástrico. Por ejemplo, la secreción excesiva de gastrina por un gastrinoma (una neoplasia de células de los islotes compuesta por células G) ocasiona hipersecreción continua de ácido gástrico y un pH muy bajo del jugo gástrico. En los afectados, el ácido gástrico excesivo supera la producción normal de bicarbonato pancreático, y produce un pH anormalmente ácido en el duodeno. Este pH ácido, a su vez, ocasiona actividad disminuida de cantidades por lo demás adecuadas de enzimas pancreáticas.

Patología y patogenia

En circunstancias normales, las actividades de las diversas enzimas pancreáticas disminuyen durante su paso desde el duodeno hasta el íleon terminal. De cualquier modo, los índices de degradación de enzimas individuales varían; la actividad de lipasa se pierde rápido, y las actividades de proteasa y amilasa se pierden con lentitud. La actividad de lipasa por lo regular se destruye por proteólisis, en especial por la acción de quimotripsina residual. Este mecanismo persiste en pacientes con insuficiencia pancreática, lo que ayuda a explicar por qué la malabsorción de grasa aparece antes que la de proteína o de almidón.

Los pacientes con destrucción del páncreas exocrino presentan alteraciones de la digestión y la absorción de grasas. Desde el punto de vista clínico, la malabsorción de grasas se manifiesta como esteatorrea. Aunque esta última se origina en su mayor parte por la deficiencia de lipasa pancreática, la falta de secreción de bicarbonato pancreático también contribuye a su aparición. Sin bicarbonato, el quimo ácido proveniente del estómago inhibe la actividad de la lipasa pancreática y precipita las sales biliares. A su vez, la deficiencia de sales biliares da por resultado falta de la formación de micelas, e interferencia con la absorción de grasa.

Fisiopatología

Las causas de mala digestión por insuficiencia pancreática exocrina incluyen pancreatitis crónica, fibrosis quística, cáncer pancreático, gastrectomía parcial o total, y resección pancreática. Cada una de estas causas se relaciona con cambios vinculados específicos de la fisiología gastrointestinal, entre ellos cambios del pH intraluminal, metabolismo de ácidos biliares, vaciamiento gástrico y motilidad intestinal.

Por ejemplo, durante la evolución de pancreatitis crónica hay una estrecha relación entre la acidez gástrica, la insuficiencia pancreática exocrina, y la digestión alterada. Se ha encontrado que la acidificación gástrica posprandial es significativamente mayor entre pacientes con insuficiencia pancreática grave que entre aquellos con insuficiencia leve o nula. La inhibición de la secreción de ácido gástrico por bloqueadores H₂, como cimetidina, o inhibidores de la bomba de protones, como omeprazol, mejora la respuesta al reemplazo de enzimas pancreáticas y reduce la excreción de grasa fecal. Sin embargo, no alivia por completo la esteatorrea.

Por otra parte, la pérdida del estómago puede originar considerable cambio de la función del páncreas exocrino. Después de gastrectomía total, los pacientes a menudo presentan insuficiencia pancreática exocrina primaria grave, con mala digestión y pérdida de peso. Durante el posoperatorio, el volumen de jugo pancreático, la producción de bicarbonato y la secreción de enzimas (amilasa, tripsina y quimotripsina) están disminuidas de manera significativa en comparación con las concentraciones preoperatorias. Estos decrementos probablemente se producen por cambios de la secreción de hormonas gastrointestinales, lo que altera la regulación de la función pancreática. Por ejemplo, después de gastrectomía, la mayoría de los pacientes muestra reducción de la secreción basal y posprandial de gastrina y polipéptido pancreático, y aumento de la secreción posprandial de CCK.

Manifestaciones clínicas

Los síntomas y signos mostrados por pacientes con insuficiencia pancreática (cuadro 15-8) varían hasta cierto grado con la enfermedad subyacente.

A. Esteatorrea

Los pacientes con esteatorrea por lo general describen sus heces como voluminosas, de olor fétido, grasosas, espumosas, de color amarillo pálido y flotantes; sin embargo, puede ocurrir esteatorrea importante sin estas características. El diagnóstico definitivo de esteatorrea exige una prueba cuantitativa de grasa en heces de 24 h que muestre excreción de más de 6 g. La esteatorrea muestra respuesta, a menudo de manera notoria, al tratamiento con enzimas pancreáticas orales, ingeridas con cada comida y con los refrigerios. En casos graves de malabsorción de grasa, pueden ocurrir deficiencias de las vitaminas liposolubles (vitaminas A, D, E y K), y se requiere complementación parenteral.

B. Diarrea

En pacientes con malabsorción de grasa, la diarrea puede producirse por la acción catártica de ácidos grasos hidroxilados; estos ácidos grasos inhiben la absorción de sodio y agua por el colon. Con menor frecuencia, la diarrea acuosa, los cólicos abdominales, y el meteorismo se deben a malabsorción de carbohidratos. De hecho, como la producción de amilasa salival permanece invariable, y dado que antes de que la digestión del almidón intraluminal se lentifique debe haber disminución notoria de la producción de amilasa pancreática, la malabsorción de carbohidratos sintomática es rara en la insuficiencia pancreática.

C. Hipocalcemia

La hipocalcemia, hipofosfatemia, tetania, osteomalacia, osteopenia (densidad mineral ósea baja) y osteoporosis, pueden suceder tanto por deficiencia de la vitamina D liposoluble como por la unión del calcio de la dieta a ácidos grasos no absorbidos, lo que forma complejos de calcio-grasa insolubles (jabones) en el intestino.

D. Nefrolitiasis

La formación de jabones de calcio insolubles en el intestino también evita la unión normal del oxalato al calcio, de la dieta. El oxalato de la dieta permanece en solución y se absorbe desde el colon, lo que causa hiperoxaluria y predispone a nefrolitiasis.

E. Deficiencia de vitamina B₁₂

Alrededor de 40% de los pacientes con insuficiencia pancreática muestra malabsorción de vitamina B₁₂ (cobalamina), aunque las manifestaciones clínicas de la deficiencia de esta última son raras (anemia, degeneración combinada subaguda de la médula espinal, y demencia). La malabsorción de vitamina B₁₂ parece producirse por decremento de la degradación por proteasas pancreáticas de los complejos normales de vitamina B₁₂ y su proteína de unión (proteína R), lo que hace que haya menos vitamina B₁₂ libre para unirse a factor intrínseco en el intestino delgado.

F. Pérdida de peso

La malabsorción de larga evolución conduce a catabolismo de proteína y pérdida de peso, emaciación muscular, fatiga y edema consiguientes. En ocasiones, en pacientes con pancreatitis crónica la pérdida de peso ocurre porque el consumo de alimentos exacerba el dolor abdominal, o porque los narcóticos usados para controlar el dolor producen anorexia. En pacientes que presentan diabetes mellitus, la pérdida de peso puede deberse a la glucosuria.

Pruebas de laboratorio y evaluación

Puesto que hay una correlación directa entre la producción duodenal (y en consecuencia, fecal) de elastasa 1, y la producción duodenal de lipasa, amilasa, tripsina y bicarbonato, la medición de las cifras fecales de elastasa se ha empleado como una prueba para detectar insuficiencia pancreática exocrina. El diagnóstico de insuficiencia pancreática se refuerza mediante varias pruebas no invasivas adicionales de la función pancreática exocrina, entre ellas la prueba de la bentiromida, la prueba del pancreolauril, y la prueba del colesteril-[¹⁴C]octanoato en aire espirado. En estas pruebas, se administran por vía oral sustratos de enzimas digestivas pancreáticas, y se miden sus productos de digestión. En la prueba de la bentiromida se administra ácido N-benzoílo-l-tirosina-p-aminobenzoico como un sustrato para la quimotripsina. La división enzimática da ácido p-aminobenzoico, que se absorbe a partir del intestino y se mide en la orina. En la prueba del pancreolauril, se administra dilaurato de fluoresceína, y las esterasas pancreáticas liberan fluoresceína, que a continuación se absorbe y se mide en la orina. La prueba del colesteril-[¹⁴C]octanoato en aire espirado mide el ¹⁴CO₂ en el aire espirado 120 min después de la ingestión, lo que permite detección rápida de insuficiencia exocrina pancreática. Los pacientes con pancreatitis crónica tienen notoria reducción de la excreción de ácido p-aminobenzoico o fluoresceína en la orina, o ¹⁴CO₂ en el aire espirado. En la práctica clínica, la esteatorrea y la pérdida de peso asociada son los signos más comunes y notorios de insuficiencia pancreática exocrina. Por ende, los proveedores de atención médica deben documentar esteatorrea y tratarla antes de proceder con pruebas diagnósticas más especializadas.

CARCINOMA DE PÁNCREAS

Datos epidemiológicos y etiología

El carcinoma pancreático se ha convertido en la cuarta causa principal de muerte relacionada con cáncer en EUA, con una incidencia y mortalidad anuales que se aproximan a 40 000 casos. El retraso del diagnóstico, la resistencia relativa a la quimioterapia y radioterapia, y la agresividad biológica intrínseca manifestada por enfermedad metastásica temprana, contribuyen al mal pronóstico relacionado con el adenocarcinoma pancreático. El cáncer pancreático por lo general sucede después de los 50 años de edad, y su incidencia se incrementa con la edad; la mayoría de los pacientes se diagnostica entre los 60 y 80 años. Es un poco más frecuente en varones que en mujeres. Series de autopsia documentan que el cáncer pancreático se ha identificado hasta en 2% de los individuos en quienes se practica un examen post mortem. A pesar de avances en el conocimiento y la comprensión expandidos de la enfermedad, los procedimientos diagnósticos y las terapias quirúrgica y médica, la supervivencia a cinco años general para individuos con adenocarcinoma pancreático aún es de alrededor de 5%.

Se han identificado muchos factores de riesgo para adenocarcinoma pancreático. El tabaquismo de cigarrillos tiene el vínculo general más fuerte, y se cree que explica una cuarta parte de los casos diagnosticados. Al parecer, la asociación entre tabaquismo de cigarrillos y cáncer pancreático se relaciona con los compuestos N-nitroso presentes en el humo de cigarrillo. La exposición a estos agentes ocasiona hiperplasia ductal del páncreas, un posible precursor para adenocarcinoma.

Otros factores que tienen que ver con aumento del riesgo de adenocarcinoma pancreático son ingestión alta de grasas saturadas en la dieta, exposición a solventes no clorados, y el plaguicida diclorodifenil tricloroetano (DDT), aunque la contribución general de estos factores quizá sea pequeña. La diabetes mellitus a últimas fechas también se ha identificado como un factor de riesgo para la enfermedad. La pancreatitis crónica incrementa 10 a 20 veces el riesgo de adenocarcinoma pancreático. Hay controversia en cuanto a la función de otros factores de la dieta (café, ingestión alta de grasa y consumo de alcohol). Se cree que las dietas que contienen frutas y verduras frescas son protectoras. Hay un aumento de la incidencia de cáncer pancreático entre pacientes con pancreatitis hereditaria, especialmente entre quienes presentan calcificaciones pancreáticas. Rara vez, el carcinoma pancreático se hereda de una manera autosómica dominante en asociación con diabetes mellitus e insuficiencia pancreática exocrina. También se ha identificado una predisposición genética en varios síndromes de cáncer familiar, entre ellos los síndromes listados en el cuadro 15-9. Se han descrito varios genes enlazados con el cáncer pancreático sindrómico familiar y esporádico. Empero, la incidencia de la enfermedad en portadores del gen es muy variable, y mutaciones de gen individual se han enlazado de modo variable a oncogénesis pancreática. Es importante que la mayoría de los pacientes con adenocarcinoma pancreático presenta la enfermedad sin mutación genética identificada alguna o factor de riesgo putativo o establecido.

Patología

Los carcinomas ocurren más a menudo en la cabeza (70%) y el cuerpo (20%) que en la cola (10%) del páncreas. A grandes rasgos, el cáncer pancreático se presenta como un tumor profundamente desmoplástico, infiltrante, que obstruye el conducto pancreático y, así, a menudo causa fibrosis y atrofia de la parte distal de la glándula. Los carcinomas de la cabeza del páncreas tienden a obstruir el colédoco en etapas tempranas de su evolución, con ictericia resultante, y pueden extenderse hacia el proceso uncinado para afectar la arteria y la vena mesentéricas superiores, lo que compromete la resecabilidad quirúrgica. Los tumores del cuerpo y la cola tienden a presentarse en etapas más tardías en su evolución, porque causan pocos síntomas en tanto no se hacen bastante grandes.

En el estudio al microscopio se encuentra que 90% de los cánceres pancreáticos son adenocarcinomas; el resto son carcinomas adenoescamoso, anaplásico y de células acinares. El cáncer pancreático tiende a diseminarse hacia tejidos circundantes, e invade órganos vecinos a lo largo de la fascia perineural, lo cual causa dolor intenso, y por medio de los linfáticos y el torrente sanguíneo, lo cual origina metástasis en ganglios linfáticos regionales, el hígado, y otros sitios más distantes (figura 15-10).

Los adenocarcinomas pancreáticos constan de múltiples tipos de células que contribuyen, cada uno, a la conducta clínica de la enfermedad. Si bien las células maduras en diversas etapas de diferenciación constituyen la mayor parte de los elementos celulares, una pequeña proporción de células madre cancerosas explica la resistencia a la quimioterapia y la radioterapia, que a menudo es característica del cáncer pancreático. Por último, los adenocarcinomas pancreáticos a menudo tienen elementos del estroma desmoplásicos densos que explican la naturaleza infiltrativa y fibrótica del tumor.

Patogenia

Al igual que con otras enfermedades malignas epiteliales, el adenocarcinoma pancreático parece desarrollarse por medio de una serie de mutaciones genéticas progresivas dentro del epitelio ductal pancreático (figura 15-11). Estos eventos genéticos y epigenéticos secuenciales se correlacionan con la evolución desde lesiones ductales premalignas hasta carcinoma invasivo. La neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN) es el precursor mejor caracterizado para adenocarcinoma pancreático. La evolución desde displasia mínima (PanIN 1a y b), pasando por displasia grave (PanIN 2 y 3), hasta adenocarcinoma parece seguir la acumulación gradual de mutaciones genéticas que incluyen la activación del oncogén K-ras2, desactivación del gen supresor tumoral CDKN2a/INK4a, y finalmente desactivación de los genes supresores tumorales TP53 y DPC4/SMaD4. Otras lesiones precursoras de adenocarcinoma pancreático probablemente existen en la forma de neoplasias quísticas pancreáticas productoras de mucina, como neoplasias mucinosas papilares intraductales y neoplasias quísticas mucinosas.

Los adenocarcinomas pancreáticos invasivos por lo general tienen una o más mutaciones genéticas características. En más de 90% de los cánceres pancreáticos se han identificado mutaciones puntuales activadoras en el protooncogén K-ras en el codón 12. En 50 a 75% de los adenocarcinomas del páncreas se ha detectado mutación en el gen supresor tumoral TP53. La pérdida concurrente de la función de TP53 y K-ras tal vez contribuya a la agresividad clínica del cáncer. Además, en alrededor de 90% de los casos, el gen supresor tumoral P16, situado en el cromosoma 9p, está desactivado. La deleción de DPC4 está presente en hasta 50% de los adenocarcinomas pancreáticos, y se ha asociado con potencial metastásico aumentado.

A pesar de estas mutaciones prevalentes, el análisis genómico integral de especímenes de cáncer pancreático de ser humano ha revelado tremenda heterogeneidad genética. Ocurren mutaciones puntuales en muchas vías celulares asociadas con conducta neoplásica, pero pocos tumores comparten las mismas mutaciones o tienen defectos en todas las vías. Lamentablemente, se han identificado pocos blancos susceptibles a los fármacos disponibles en la actualidad. Análisis de metástasis de cáncer pancreático también han revelado que las clonas celulares que dan lugar a lesiones metastásicas quizá sean distintas de la huella genética del tumor primario. Aunque estas características complican el tratamiento del cáncer pancreático, en estudios recientes se ha intentado identificar subtipos de tumor que difieren en su respuesta a distintos regímenes de quimioterapia, lo que en potencia facilita a futuro un régimen de tratamiento hecho a la medida para genotipos de tumor individuales.

Las mutaciones de los genes de reparación de errores de coincidencia de bases del DNA también pueden provocar cáncer pancreático. Parece ser que deben ocurrir múltiples mutaciones para que haya cáncer pancreático. Los síndromes de cáncer pancreático familiar surgen por mutaciones de la línea germinal. Los ejemplos son mutaciones en STK11 en el síndrome de Peutz-Jeghers, y en genes de reparación de errores de coincidencia de bases del DNA. El gen de reparación de errores de coincidencia de bases BRCA2 está desactivado en alrededor de 7 a 10% de los cánceres pancreáticos. En el cuadro 15-9 se resumen los síndromes familiares y las alteraciones genéticas relacionados con este tipo de cáncer. En una conferencia de consenso realizada en 2012 se definió un grupo de individuos de alto riesgo considerados apropiados para pruebas de detección de cáncer pancreático: familiares de primer grado de pacientes con cáncer pancreático de una familia (al menos dos familiares de primer grado afectados); pacientes con síndrome de Peutz-Jeghers, y portadores de mutación de p16, BRCA2, y del cáncer colorrectal sin poliposis hereditario (HNPCC) con uno o más familiares de primer grado afectados.

El microambiente tumoral (elementos del estroma internos y circundantes de adenocarcinoma pancreático) se reconoce cada vez más como fundamento en la patogenia de la enfermedad, y como un blanco potencial para terapia. Las células estrelladas (miofibroblastos) pancreáticas que se encargan del crecimiento del estroma y del recambio del mismo expresan factores de crecimiento y otros péptidos que tal vez se asocian con la conducta del tumor y con el pronóstico del mismo.

En la pancreatitis crónica, una vía común para la aparición de cáncer pancreático puede ser mediante el proceso inflamatorio crónico, incluso una reacción pronunciada del estroma. Los mediadores de inflamación crónica en el estroma quizá apoyan una transformación hacia enfermedad maligna, aunque aún se desconocen los mecanismos precisos. Las citocinas producidas por el estroma activado parecen promover la conducta agresiva de las células de cáncer pancreático.

Manifestaciones clínicas

La presentación clínica de cáncer pancreático a veces puede ser indistinguible de la de la pancreatitis crónica, debido en parte a que a menudo suceden cambios inflamatorios tanto en la pancreatitis crónica como en el adenocarcinoma pancreático. Las manifestaciones clínicas (cuadro 15-10) del cáncer pancreático varían con la localización y el tipo de tumor histológico.

Los pacientes con carcinoma de la cabeza del páncreas por lo general se presentan con ictericia indolora, progresiva, causada por obstrucción del colédoco (figura 15-10). En ocasiones, la obstrucción causada por carcinoma en la cabeza del páncreas es señalada por la presencia tanto de ictericia como de una vesícula biliar dilatada palpable en el cuadrante superior derecho (ley de Courvoisier). Los pacientes con carcinoma del cuerpo o la cola del páncreas por lo regular se presentan con dolor abdominal epigástrico, pérdida de peso profunda, masa abdominal y anemia; por lo general se presentan en estadios más avanzados y suelen tener metástasis a distancia, sobre todo en el hígado. La trombosis de la vena esplénica puede ocurrir como una complicación de cánceres en el cuerpo o la cola de la glándula.

Cerca de 70% de los pacientes con cáncer pancreático tiene alteración de la tolerancia a la glucosa, o diabetes mellitus franca. Aun cuando esto quizá se deba a obstrucción ductal proximal y atrofia de la parte distal de la glándula, con la resección quirúrgica algunos pacientes parecen tener resolución de la tolerancia alterada a la glucosa o de la diabetes, lo que sugiere que estos cánceres elaboran una sustancia diabetógena aún no identificada.

Varios marcadores tumorales, como antígeno carcinoembrionario (CEA), CA 19-9, α-fetoproteína, antígeno oncofetal pancreático y galactosil transferasa II, pueden hallarse en el suero de pacientes con cáncer pancreático. Empero, ninguno de estos marcadores tumorales tiene suficiente especificidad o valor predictivo como para que sea útil en pruebas para detectar la enfermedad. El CA 19-9 puede ser útil para predecir recurrencia después de resección quirúrgica o vigilar la carga de enfermedad en pacientes que se están tratando con quimioterapia sistémica.

Al evaluar a pacientes en quienes se sospecha cáncer pancreático, la mejor prueba diagnóstica inicial es una CT helicoidal de corte delgado aumentada con medio de contraste. Para pacientes con resultados no concluyentes en la CT, o cuando se necesita un diagnóstico tisular, la EUS con aspiración con aguja fina puede ayudar en el diagnóstico. La colangiografía retrógrada endoscópica (ERC) con colocación de endoprótesis endobiliar típicamente se utiliza para paliación de ictericia obstructiva cuando está presente. En pacientes con lesiones de la cabeza del páncreas, el cepillado del conducto biliar o pancreático durante ERCP puede confirmar el diagnóstico de adenocarcinoma pancreático. Además de ayudar en el diagnóstico, la CT helicoidal es útil para delinear las características anatómicas vasculares regionales, y para buscar invasión vascular importante por tumor, un signo de no resecabilidad, o para determinar la presencia de enfermedad metastásica.

El tratamiento con propósitos curativos para el adenocarcinoma pancreático comprende un método multidisciplinario de resección quirúrgica, quimioterapia sistémica y radioterapia. Lamentablemente, sólo 15 a 20% de los pacientes es elegible para tratamiento con propósitos curativos; todos los otros pacientes con cáncer pancreático localmente avanzado, no resecable, y/o enfermedad metastásica son idóneos para quimioterapia paliativa con sólo beneficio limitado en cuanto a supervivencia. Con avances en estrategias quirúrgicas, como resección y reconstrucción vasculares, resección en pacientes ancianos, pancreatectomía mínimamente invasiva, y regímenes de quimiorradiación neoadyuvantes, se ha intentado expandir la población de pacientes elegibles para resección quirúrgica. Con todo, la conducta de crecimiento invasiva del cáncer pancreático hacia tejidos perineurales y retroperitoneales a menudo hace desafiante lograr un margen microscópico negativo, y las operaciones que dejan atrás enfermedad incluso microscópica no brindan una oportunidad real de supervivencia a largo plazo.

En pacientes elegibles para resección quirúrgica, la tasa de supervivencia a cinco años general es de alrededor de 20%, mientras que pacientes seleccionados con tumores pequeños, ganglios linfáticos negativos, y un margen microscópico negativo, tienen pronóstico un poco mejor. Los pacientes con enfermedad localmente avanzada no resecable pueden sobrevivir 12 a 24 meses con los regímenes paliativos de multimodalidad modernos. Los pacientes con enfermedad metastásica en el momento de la presentación tienen una supervivencia mediana de seis meses o menos. Estos resultados ominosos indican con claridad la necesidad de estrategias de tratamiento mejoradas. Dada la expansión importante del entendimiento de las características genéticas y los compartimientos celulares del adenocarcinoma pancreático, ahora hay más optimismo respecto a que agentes dirigidos y estrategias de tratamiento personalizados finalmente aumentarán la supervivencia de pacientes afectados por esta agresiva enfermedad.

Yeong Kwok, MD

(Véanse las respuestas en el capítulo 25, pág. 727.)

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