CAPÍTULO 19: Trastornos del hipotálamo y la hipófisis

El hipotálamo es la parte del cerebro donde la actividad del sistema nervioso autónomo y de las glándulas endocrinas, que controlan diversos sistemas en el organismo, se integran con la información que proviene de otros centros que dan lugar a las emociones y al comportamiento. De este modo, el hipotálamo sirve para garantizar que: 1) el organismo responda en forma apropiada a las desviaciones de diversos puntos fijos internos (incluyendo aquellos de temperatura, volumen, osmolalidad, saciedad y contenido de grasa corporal), 2) las respuestas a tales desviaciones respecto de un punto fijo incluyan la actividad coordinada de los sistemas nervioso y endocrino y 3) las emociones y conducta manifestados sean acordes con las respuestas reflejas detonadas para corregir las desviaciones que se relacionan con los puntos fijos internos. La siguiente descripción delinea la función integrativa del hipotálamo en relación con la coordinación de las respuestas endocrina y del sistema nervioso central (CNS).

La pérdida del volumen intravascular por cualquier causa activa respuestas neurales autónomas, sobre todo a través del sistema nervioso simpático, para retener líquidos y electrólitos, mantener la presión arterial a través de contracción del músculo liso vascular y el gasto cardiaco al aumentar la frecuencia cardiaca. El efecto de estas respuestas neurales inmediatas se refuerza con la activación de varios sistemas hormonales. En respuesta a un descenso en el volumen intravascular, se activa el sistema de renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) y se retiene sodio. Además, el aumento en osmolaridad incita la sed y conduce a liberación de vasopresina (ADH, hormona antidiurética) de las neuronas hipotalámicas que terminan en la hipófisis posterior, lo cual provoca absorción de agua libre en el riñón. En pocas palabras, el cuerpo mantiene el volumen intravascular al organizar la reabsorción de sodio a través de la aldosterona, en tanto que regula la osmolaridad al incrementar la ingestión de líquidos (sed) y la retención de agua libre a través de la vasopresina.

Las emociones tienen una interacción con estos sistemas para coordinar las respuestas conductuales y hormonales apropiadas. El temor y el dolor activan centros límbicos, hipotalámicos y de otro origen para coordinar los comportamientos estereotípicos de defensa (pelea o huida) y recuperación. Estas respuestas emocionales ante diversos eventos estresantes (p. ej., amenaza percibida contra el organismo; temor) también activan el sistema nervioso simpático y el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA), que coordinan, en los mamíferos, la respuesta ante el estrés a través de preparar al cuerpo para la pelea y huida y por medio de la movilización del almacenamiento de energía. Cualquier tipo de estrés (p. ej., físico, mental, metabólico) conduce a la liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH) del hipotálamo y la consiguiente secreción de corticotropina (ACTH; hipófisis) y cortisol (corteza suprarrenal). Por ejemplo, la inanición conduce a activación del eje HPA y al aumento en gluconeogénesis mediado por el cortisol para mantener las funciones fisiológicas básicas.

La glándula hipófisis trabaja coordinada con el hipotálamo en el área del organismo relacionada con la interconexión mente-cuerpo. Alguna vez se conoció como “glándula maestra” en la regulación de los sistemas neuroendocrinos, ahora la hipófisis se considera un “administrador intermedio” que responde a la información tanto del cerebro (por el hipotálamo) como del cuerpo (mediante las diversas glándulas endocrinas periféricas).

La estructura básica de la función hipotalámica-hipofisaria es el eje neuroendocrino, una cascada de productos hormonales en interacción que provienen de varias regiones del CNS al hipotálamo, glándula hipófisis anterior, órganos terminales periféricos del sistema endocrino y tejidos diana periféricos. Algunos ejes neuroendocrinos contienen hormonas liberadas por el hipotálamo que estimulan las células en la hipófisis anterior para que secreten otras hormonas dentro de la circulación sistémica. Cada una de estas hormonas de la hipófisis anterior viaja a una glándula endocrina distante para estimular la secreción de otras hormonas que afectan diversos tejidos diana. De este modo, los trastornos del hipotálamo y de la hipófisis tienen consecuencias importantes para los mecanismos fisiopatológicos de una amplia variedad de trastornos que comprometen a muchos tejidos y órganos diferentes.

Este capítulo se enfoca en cinco entidades clínicas. Las primeras cuatro reflejan la diversidad de la enfermedad hipofisaria: adenomas hipofisarios, panhipopituitarismo, exceso de vasopresina y deficiencia de vasopresina. El último, la obesidad, es un trastorno en el que el hipotálamo representa un papel esencial y que tiene enormes implicaciones para enfermedades que comprometen a otros sistemas orgánicos.

ANATOMÍA, HISTOLOGÍA Y BIOLOGÍA CELULAR

El hipotálamo se sitúa en el piso y paredes laterales del tercer ventrículo debajo del surco hipotalámico y constituye cerca de 1% de la masa del cerebro (figura 19-1). Los núcleos hipotalámicos son agrupamientos de neuronas cuyos cuerpos celulares se localizan en regiones discretas (figura 19-2). A partir de estos núcleos, las neuronas hipotalámicas envían proyecciones ya sea directamente o a través de relevos neuronales a otras partes de los sistemas nerviosos central y el periférico, y secretan hormonas que posibilitan el control jerárquico de diversos procesos fisiológicos (cuadro 19-1).

El hipotálamo se conecta con la glándula hipófisis a través de un tallo, que está formado por axones de algunas neuronas hipotalámicas cuyos botones terminales forman la glándula hipófisis posterior (figura 19-3). Las neuronas de la hipófisis posterior segregan las hormonas peptídicas oxitocina y vasopresina, directamente en la circulación periférica. El desarrollo de la hipófisis anterior a partir del ectodermo oral lo gobierna un estrecho programa de activación consecutiva de diferentes factores de transcripción en la diferenciación de los tipos de células hipofisarias (figura 19-4). La glándula hipófisis está encerrada en una cápsula fibrosa resistente colocada en la silla turca. La hipófisis se limita arriba por el quiasma óptico, y lateralmente por el seno cavernoso y las estructuras que lo atraviesan (arteria carótida interna, III y IV nervios craneales [CN], divisiones primera y segunda de los CN V y VI).

En las partes circunventriculares del CNS, los capilares están fenestrados, lo cual permite que las neuronas perciban diversos estímulos químicos específicos en el torrente sanguíneo. Estas neuronas sensoriales transmiten la información que se relaciona con modificaciones en los estímulos (p. ej., cambio en osmolalidad) a las otras neuronas hipotalámicas implicadas en una variedad de tipos específicos de actividades de secreción.

Otras neuronas hipotalámicas secretan péptidos hormonales dentro de un lecho capilar especializado que se denomina sistema portal hipofisario. La sangre en este sistema capilar fluye de forma directa de la eminencia media a la glándula hipófisis anterior, donde se localizan células específicas que presentan receptores para diversas hormonas liberadoras hipotalámicas. A su vez, el enlace de las hormonas hipotalámicas con sus receptores en las células de la hipófisis anterior estimula la secreción de hormonas específicas de esa área de la hipófisis dentro de la circulación sistémica. El sistema porta permite que las células en la hipófisis anterior estén bañadas en sangre rica en hormonas hipotalámicas sin la dilución que ocurriría en la circulación sistémica. Esta íntima conexión entre el hipotálamo y la hipófisis tiene importantes consecuencias fisiopatológicas (véase después).

Una vez que se secretan, las hormonas de la hipófisis anterior viajan a través del torrente sanguíneo general por todo el organismo y precipitan la liberación de otras hormonas de glándulas endocrinas particulares. A su vez, estas hormonas tienen efectos sobre tejidos diana que influyen en el crecimiento, reproducción, metabolismo y respuestas ante el estrés. Además de sus efectos sobre tejidos diana, las hormonas secretadas en respuesta a la estimulación de hormonas hipofisarias también retroalimentan e inhiben las hormonas hipofisarias e hipotalámicas correspondientes.

Las hormonas de la hipófisis posterior participan en un tipo muy diferente de eje neuroendocrino, uno que rodea las glándulas endocrinas secundarias y afecta directamente los tejidos diana periféricos.

Aunque la mayoría de los factores peptídicos secretados por el hipotálamo causan la liberación de una hormona hipofisaria, algunos son factores inhibitorios que bloquean o disminuyen la secreción de hormonas particulares. Existen cinco tipos principales de células en la hipófisis anterior, cada uno de los cuales produce y secreta una de cinco familias de hormonas: proopiomelanocortina y corticotropina (ACTH), tirotropina (TSH), hormona del crecimiento (GH), prolactina (PRL), y las gonadotropinas hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante de los folículos (FSH) (cuadro 19-2).

Además de sus funciones en la regulación de los ejes neuroendocrinos, algunas hormonas hipotalámicas e hipofisarias son reguladores importantes, pero poco entendidos, del funcionamiento inmunitario y de la respuesta inflamatoria. Lo que es más, la secreción de hormonas hipotalámicas e hipofisarias puede estar bajo una influencia significativa de citocinas que regulan la respuesta inmunitaria.

HORMONAS DE LA HIPÓFISIS ANTERIOR

Proopiomelanocortina y ACTH

El eje HPA es una de las principales partes del sistema de estrés fisiológico. Una diversidad de factores estresantes (p. ej., metabólicos, físicos, mentales) provocan la activación del eje HPA. El principal regulador es el péptido CRH y, en menor grado, la arginina vasopresina (AVP), que se producen en los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo y que se liberan en el sistema hipotalámico-portal hipofisario. Estas hormonas desencadenan la síntesis y transporte intracelular de una proteína larga que se denomina proopiomelanocortina (POMC). Las proteasas (convertasas prohormonales) procesan además la POMC para liberar péptidos más pequeños, incluyendo un péptido formado por 39 residuos de aminoácido, la ACTH (figura 19-5). Aunque la ACTH es la principal hormona hipofisaria que estimula la función endocrina suprarrenal, la parte del extremo amino del péptido POMC (N-POMC) parece albergar una función promotora del crecimiento suprarrenal.

La ACTH que se libera en la circulación sistémica desencadena la síntesis y secreción de corticosteroides y andrógenos suprarrenales. El efecto de la ACTH en la síntesis y liberación de mineralocorticoides es mucho menos pronunciado, ya que está regulado por el RAAS.

A su vez, estas hormonas esteroides tienen efectos complejos sobre muchos tejidos para proteger al animal del estrés: elevan la presión arterial y la glucosa en sangre, alteran la respuesta del sistema inmunitario y así sucesivamente. Los glucocorticoides también retroalimentan al hipotálamo, donde inhiben la secreción de CRH, y a la hipófisis, donde inhiben además la secreción de ACTH. En ausencia de estrés inusual, existe un ritmo diurno diario de liberación de CRH, ACTH y esteroide suprarrenal.

Los factores hipofisarios (es decir, N-POMC, ACTH) participan en regular la proliferación de células suprarrenales y el crecimiento de las capas suprarrenales involucradas en la secreción de glucocorticoides y andrógenos. Como resultado de la activación crónica del eje HPA, ocurre hipertrofia del órgano diana (corteza suprarrenal). Por el contrario, las condiciones que regulan de manera descendente al eje HPA (p. ej., glucocorticoides exógenos) provocan atrofia de la corteza suprarrenal. Por otro lado, el tono general del eje HPA tiene poco o ningún efecto sobre el crecimiento de tejidos que secretan mineralocorticoides, a pesar del hecho de que la estimulación aguda de la ACTH desencadena la liberación de mineralocorticoides.

Hormonas glucoproteicas

La TSH y las gonadotropinas pertenecen a la familia de las hormonas glucoproteicas (cuadro 19-2). Los miembros de la familia clásica de hormonas glucoproteicas TSH y las gonadotropinas FSH y LH, al igual que la hormona del embarazo, que se deriva de la placenta, gonadotropina coriónica humana (hCG), están formadas de una subunidad común de glucoproteína α (α-GSU) y una subunidad individual β (p. ej., TSH-β, LH-β). La subunidad β única de las hormonas glucoproteicas es responsable de las diferencias biológicas de estas hormonas. Otro miembro de esta familia es la tiroestimulina, que comparte la composición de una subunidad α y una subunidad β (α-2, β-5). La función fisiológica de esta hormona todavía está por determinarse.

A. Tirotropina (hormona estimulante del tiroides)

La tirotropina (hormona estimulante del tiroides [TSH]) se libera de células específicas en la hipófisis al recibir la estimulación de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) del hipotálamo. Un factor hipotalámico que regula negativamente la liberación de TSH es la somatostatina. Por su parte, la TSH viaja a través del torrente sanguíneo sistémico a la glándula tiroides, donde estimula la síntesis y secreción de las hormonas tiroideas tiroxina y triyodotironina. Las hormonas tiroideas tienen efectos sobre casi todos los tejidos del cuerpo, pero en especial en los sistemas cardiovascular, respiratorio, esquelético y nervioso central. Las hormonas tiroideas son esenciales en momentos clave del desarrollo, y su deficiencia durante estos periodos tiene efectos (p. ej., retraso mental grave y baja estatura) que no son reversibles con la administración subsiguiente de estas hormonas (capítulo 20).

Aparte de sus efectos sobre el tejido diana, la hormona tiroidea retroalimenta a la hipófisis e hipotálamo para inhibir la secreción de TSH y TRH. La TSH también desencadena el crecimiento del tejido tiroideo, lo cual da por resultado la presentación de bocio en condiciones de estimulación crónica de TSH, como en la deficiencia de yodo (véase capítulo 20).

B. Gonadotropina

La función de las gonadotropinas es regular el eje neuroendocrino del sistema reproductivo. De este modo, un factor liberador proveniente del hipotálamo, el cual se denomina hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), estimula la secreción de LH y FSH, que activan la esteroidogénesis dentro de los ovarios y testículos. Además, las gonadotropinas promueven la función y gametogénesis de las células de Sertoli y tecales. Los esteroides que producen los ovarios (estrógeno) y testículos (testosterona) inhiben la producción de GnRH, LH y FSH y tienen efectos sobre tejidos diana en cuanto al desarrollo de folículos dentro del ovario mismo, en el útero (controlando el ciclo menstrual), en el desarrollo de las mamas, en la espermatogénesis y en muchos otros tejidos y procesos fisiológicos (véanse capítulos 22 y 23).

Como ocurre con todos los ejes neuroendocrinos, el circuito simple de retroalimentación se complica por otras alimentaciones (p. ej., del CNS) que modifican la capacidad de respuesta (capítulo 7). El descubrimiento de que los péptidos derivados de KiSS1 (p. ej., metastina) inducen liberación hipotalámica de GnRH por medio de señalización a través del receptor acoplado a proteínas G (GPR54) ilustra este concepto. Las mutaciones en cualquiera de éstos pueden originar la falla del desarrollo puberal. Una característica notable de muchos factores liberadores hipotalámicos, pero en particular de la GnRH, es que la secreción ocurre de manera pulsátil y que los cambios en la tasa y amplitud de la secreción provocan una alteración en la capacidad de respuesta hipofisaria debido a regulación descendente o ascendente de los receptores para los factores liberadores hipotalámicos que se encuentran en la superficie de las células hipofisarias. La secreción episódica no es específica de la GnRH, sino también de la FSH y LH, con descargas secretoras cada 60 minutos. Las gonadotropinas siguen un patrón típico de secreción durante el ciclo del estro, con un pico de LH a mitad del ciclo que inicia la ovulación.

Hormona del crecimiento y prolactina

La hormona del crecimiento y la prolactina son polipéptidos de cadena simple que se relacionan estructuralmente y que tienen diferentes espectros de acción.

A. Hormona del crecimiento

La hormona del crecimiento (GH), regulada positivamente por la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) del hipotálamo e inhibida por la somatostatina, desencadena los efectos promotores del crecimiento en una amplia variedad de tejidos (figura 19-6). La GH tiene acciones directas (p. ej., al estimular el crecimiento de cartílago) al igual que indirectas (p. ej., a través del factor de crecimiento insulinoide 1 [IGF-1], un polipéptido secretado por el hígado y otros tejidos) (figura 19-7). El IGF-1 tiene efectos similares a los de la insulina al promover el almacenamiento de energía en diversos tejidos. A su vez, el IGF-1 inhibe la secreción de GHRH y GH. Como ocurre con otros ejes de retroalimentación neuroendocrina, el CNS y otros factores pueden influir en forma significativa en el eje regulador simple (cuadro 19-3). Uno de estos factores es la hormona peptídica gastrointestinal que se llama grelina, la cual actúa a través del receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento para inducir la liberación de GH. La importancia fisiológica de este proceso aún está por determinarse. La somatostatina inhibe la liberación de GH y, por ende, los análogos de somatostatina se utilizan para inhibir la secreción de GH de tumores hipofisarios que excretan esta hormona.

Algunas de las acciones de la GH parecen tener un carácter contrarregulador en cuanto a que elevan los niveles de glucosa en sangre y antagonizan la acción de la insulina. En contraste, otras acciones de la GH a través del IGF-1 se parecen a las de la insulina. Esta aparente contradicción tiene sentido sólo cuando se considera que la promoción del crecimiento requiere primero de elevar los niveles sanguíneos de los sustratos para después utilizarlos en la síntesis. Lograr lo segundo sin contar con lo primero sólo haría que el individuo presentara hipoglucemia sin promover el crecimiento a largo plazo.

B. Prolactina

La principal función de la prolactina en los humanos es estimular el desarrollo de las mamas y la síntesis de leche. En el capítulo 22 se analiza con más detalle. La secreción de dopamina se regula negativamente a través del neurotransmisor dopamina que proviene del hipotálamo, en lugar de por un péptido; es decir, la dopamina actúa para inhibir, en lugar de estimular, la secreción de prolactina. Los procesos patológicos que provocan la separación de la glándula hipófisis del hipotálamo causan pérdida de todas las hormonas hipofisarias, excepto la prolactina (panhipopituitarismo por carencia de las hormonas liberadoras hipotalámicas). En lugar de ello, la falta de dopamina produce aumento en la secreción de prolactina de células específicas de la hipófisis anterior que ahora están libres de la inhibición dopaminérgica. El hipotiroidismo primario a menudo se acompaña de hiperprolactinemia porque la concentración aumentada de TRH puede mostrar propiedades de factor liberador de prolactina.

HORMONAS DE LA HIPÓFISIS POSTERIOR

Vasopresina y oxitocina

Los péptidos hormonales vasopresina y oxitocina se sintetizan en los núcleos supraópticos y paraventriculares del hipotálamo. Los axones de las neuronas en estos núcleos forman la hipófisis anterior, donde estas hormonas se almacenan. De este modo, no hay necesidad de un conjunto separado de factores liberadores hipotalámicos para desencadenar la liberación de vasopresina u oxitocina.

A. Vasopresina

En respuesta a un aumento pequeño de osmolalidad en la sangre, el “osmostato” hipotalámico responde al producir la sensación subjetiva de sed y, al mismo tiempo, la liberación de vasopresina. La vasopresina aumenta el número de canales activos de agua en las membranas celulares de las células de los conductos recolectores renales, lo cual permite la conservación de agua libre; esto incrementa la concentración de la orina. La conservación de agua libre y la estimulación de la sed tienen el efecto neto de corregir el pequeño cambio en osmolalidad de la sangre.

La vasopresina se enlaza con, cuando menos, tres clases de receptores. Una de estas clases de receptores de vasopresina (V_1A) se encuentra en el músculo liso. Su principal efecto es desencadenar la vasoconstricción. Los receptores V_1B se encuentran en las células corticotropas y contribuyen a aumentar la secreción de ACTH. La otra clase de receptores (V₂) está en las nefronas distales en los riñones; su principal acción es mediar los efectos de la vasopresina sobre la osmolalidad. Debido a sus acciones mediadas por los receptores V₂, la vasopresina también se conoce como hormona antidiurética (ADH). La relación entre fuerzas osmóticas, volumen y secreción de vasopresina se ilustra en la figura 19-8. Aunque la función constante de la vasopresina es mantener la osmolalidad sanguínea, su secreción también aumenta con los grandes descensos en el volumen intravascular. Esto ayuda a la aldosterona a elevar dicho volumen, aunque a expensas de reducir la osmolalidad. La combinación de vasoconstricción periférica mediada por ADH y retención de agua (en casos de hipotensión, incluso con osmolaridad menor o normal) puede entenderse como una manera de ayudar a mantener la perfusión ante déficit importantes del volumen intravascular (por ejemplo, con hemorragia), aun si el volumen y composición osmolar de la sangre de perfusión no son ideales. A dosis farmacológicas, la vasopresina se puede emplear como auxiliar en el tratamiento de crisis hipotensivas graves.

B. Oxitocina

Como la vasopresina, este péptido se almacena en las terminales nerviosas de las neuronas hipotalámicas en la hipófisis anterior. Representa una importante función en la contracción de la musculatura lisa en mamas y útero, tanto de manera constante en la lactancia como en la contracción del útero durante el parto. Además de su función en el parto y la lactancia, recientes investigaciones sugieren un papel significativo en la regulación neuropsicológica de la conducta, como en la formación de confianza y en la vinculación interpersonal (p. ej., apego de pareja y parental).

Varios aspectos de la fisiología del eje neuroendocrino tienen importantes implicaciones para la fisiopatología de la enfermedad.

Primero, las hormonas hipotalámicas que atraviesan el sistema portal hipofisario tienen una vida breve. También tienen afinidades bajas por sus receptores. En general, estas propiedades son más características de los neurotransmisores en el sistema nervioso que de las hormonas en el torrente sanguíneo. Algunas de estas hormonas, y los sistemas receptores con los cuales interactúan, evolucionaron de manera que aprovechan los rasgos únicos del eje neuroendocrino. Por ejemplo, en el caso de la GnRH, la secreción tiene un carácter notablemente pulsátil; la tasa y amplitud particulares de secreción de la hormona hipotalámica son esenciales para una respuesta apropiada en las células gonadotropas portadoras de los receptores. Si la tasa o amplitud del pulso es demasiado alta, los receptores presentan regulación descendente.

Segundo, para algunos de los ejes neuroendocrinos, la medición de un nivel sanguíneo aleatorio de la hormona en el órgano terminal por lo general no es útil en sentido clínico. A menudo, un abordaje más confiable para la evaluación del funcionamiento del eje neuroendocrino consiste en valorar la respuesta secretora ante un estímulo instigador, o prueba de provocación. Así, un aumento adecuado de cortisol en sangre una hora después de la inyección intravenosa de ACTH da una evidencia mucho más convincente de una glándula suprarrenal intacta que una prueba aleatoria del nivel sanguíneo de cortisol sin provocación.

Por último, además de estimular la secreción de hormona en el órgano terminal, la mayoría de las hormonas hipofisarias ejerce efectos tróficos en las células secretoras de hormona del órgano terminal. De este modo, el exceso de hormona hipofisaria produce hipertrofia del órgano terminal, y la falta de estas hormonas causa atrofia del mismo.

FISIOLOGÍA DEL CONTROL DE PESO CORPORAL

Diversos mecanismos de control fisiológico integrados por el hipotálamo funcionan para mantener el peso corporal a corto y largo plazos (figura 19-9).

Los parámetros clave de la regulación a corto plazo del peso corporal son 1) la cantidad y composición de la comida, 2) absorción y asimilación de nutrientes y 3) saciedad, la sensación de haber ingerido suficiente alimento. La saciedad es una respuesta compleja ante la ingesta de alimento que tiene componentes mecánicos, neurales y hormonales.

Un mecanismo principal por el que se regulan a corto plazo la ingestión de alimento y la saciedad es la comunicación a través del “eje intestino-cerebro”. El intercambio entre intestino y cerebro emplea dos rutas principales de comunicación que incluyen tanto componentes neurales, sobre todo fibras aferentes del nervio vago, como componentes hormonales. En consecuencia, tenemos una sensación de plenitud en respuesta a la distensión mecánica del estómago, la cual estimula las vías neurales aferentes al hipotálamo o a través de centros en el tallo cerebral (p. ej., núcleo del tracto solitario). Además, en respuesta a la ingestión y absorción de alimento, se secretan hormonas que tienen efectos directos en el hipotálamo para inducir la saciedad. Estas señales hormonales incluyen señales anorexígenas de saciedad, como la colecistocinina (CCK) y el péptido glucagonoide 1 (GLP-1), que se liberan en los intestinos e impactan en forma directa la movilidad y funcionamiento gastrointestinales, pero que también estimulan las señales neurales gastrointestinales al hipotálamo. Algunas de estas hormonas viajan al cerebro y se enlazan con receptores en el hipotálamo o en áreas de “abertura” regulada en la barrera hematoencefálica. La única señal orexígena conocida que proviene del intestino es el péptido hormonal grelina, lo cual sugiere que la saciedad se regula en forma más abundante a través del sistema gastrointestinal que por el hambre.

En contraste con el control a corto plazo del peso corporal, la regulación a largo plazo está influida en gran medida por el grado de obesidad. Las células de grasa secretan la hormona leptina en proporción a la cantidad de triglicéridos que tienen almacenados. Así, a largo plazo, el exceso en la ingestión de calorías que produce aumento en depósitos de grasa activa un incremento en la secreción de leptina. La leptina impacta sobre sus receptores en el hipotálamo, de modo que el individuo come menos y, en consecuencia, asimila menos calorías. Otra respuesta a la leptina es aumentar la actividad del sistema nervioso simpático, de modo que se quemen más calorías.

Por el contrario, cuando la ingesta calórica es insuficiente para conservar el peso corporal, la grasa se moviliza, desciende la secreción de leptina y cambian los puntos fijos en el hipotálamo de manera que promueven los comportamientos de búsqueda de alimento, disminuye la actividad neural simpática y conservan, en general, las calorías para detener la tendencia a la pérdida de peso. Como resultado de este circuito de retroalimentación, se resiste un descenso adicional en el peso corporal. Es probable que este sistema haya evolucionado sobre todo como una defensa contra la inanición, pero también sirve para defenderse contra la obesidad.

Lo que está menos claro es la manera en que estas señales se integran en el hipotálamo para lograr la saciedad en el corto plazo y mantener un peso corporal normal a largo plazo. Sería mejor considerar al núcleo arqueado del hipotálamo como un integrador en la regulación de la ingestión de alimento. No obstante, otros núcleos hipotalámicos parecen tener influencia sobre el control de la homeostasis de energía e ingestión de alimentos; por ejemplo, las lesiones en la región ventromedial provocan obesidad, y las lesiones en el hipotálamo lateral inducen pérdida de peso. Una hipótesis que trata de integrar la información actual sobre la regulación de la homeostasis de energía propone respuestas diferentes del cuerpo ante el descenso y elevación en las concentraciones de leptina, como se verían en la pérdida y el aumento de peso, respectivamente. De este modo, en respuesta al descenso en niveles de leptina, se secreta neuropéptido Y de las células portadoras del receptor de leptina en el núcleo arqueado del hipotálamo ventromedial. Se cree que el neuropéptido Y media las respuestas hipotalámicas ante un estado de inanición.

Otro sistema bien descrito que regula la saciedad y la ingestión de alimentos dentro del núcleo arqueado del hipotálamo es el sistema POMC. Aunque este sistema hipotalámico utiliza los mismos péptidos para señalizar mediadores que el sistema POMC hipofisario, es muy diferente en la expresión, procesamiento y receptores de POMC. En particular, el principal receptor que media la saciedad y la ingestión de alimentos es un subtipo especial de receptores de melanocortina (MC4-R). En el estado de exceso calórico, los péptidos POMC que se derivan del hipotálamo, como la hormona estimulante de melanocitos (α-MSH), mantienen estos receptores MC4-R en un estado tónico activado. Además, las neuronas de POMC hipotalámicas responden a la leptina; en consecuencia, estas neuronas representan una interconexión entre la leptina y el sistema POMC. Como los niveles de leptina circulante se equiparan con la cantidad total de almacenamiento de grasa, tiene sentido que la activación de las neuronas POMC conduzca a la inhibición de la ingestión de alimentos. En caso de restricción calórica, la activación tónica de MC4-R se reduce por dos mecanismos: un descenso en agonistas (MSH) e, incluso más importante, un aumento en la disponibilidad de antagonistas, es decir, el péptido relacionado con el agutí (AGRP). Estos antagonistas regulan en forma descendente no sólo la MSH (inducida por el agonista) sino también una actividad constitutiva intrínseca de los MC4-R. El modo de acción del antagonismo de MC4-R por parte de AGRP se denomina “agonismo inverso”. Lo que es más, se cree que otros neuropéptidos, incluyendo la bombesina, insulina y un grupo de péptidos llamado orexinas, tienen efectos complejos sobre el hipotálamo que afectan la alimentación, saciedad, equilibrio energético y otros parámetros importantes para el control de peso (cuadro 19-4). Las orexinas parecen ser ligandos para receptores acoplados a proteína G previamente “huérfanos” en el cerebro. El interés actual de la investigación se dirige a descubrir la forma en que los efectos de estos péptidos se integran con aquellos de la leptina y del neuropéptido Y. Por último, la investigación encontró fuertes relaciones de la leptina con otras funciones fisiológicas, como la regulación del funcionamiento reproductivo e inmunitario, al igual que en la densidad ósea.

Nuevos estudios implican al hipotálamo y a la glándula hipófisis en la fisiopatología de una diversidad de enfermedades complejas; entre ellas se cuentan los trastornos de ansiedad en que las anormalidades en el eje hipotálamo-hipófisis-hormona del crecimiento parecen constituir un marcador patológico específico; alcoholismo, en el cual se implica al neuropéptido Y en modelos de este padecimiento en ratones, y obesidad, en la cual se afecta una multitud de neuropéptidos del hipotálamo que, a su vez, afectan los parámetros de la homeostasis de energía. En la mayoría de estos trastornos todavía no queda claro si la disregulación hipotalámica y endocrina son factores causales importantes en la patogenia o epifenómenos que se asemejan a una disfunción del CNS.

OBESIDAD

Los cambios en peso corporal pueden ocurrir por alteración de diversas variables que incluyen: 1) cantidad y tipo de alimentos que se ingieren, 2) control central de la saciedad, 3) control hormonal de la asimilación o almacenamiento y 4) actividad física o tasa metabólica.

Presentación clínica y etiología

La obesidad se puede definir como exceso de peso corporal suficiente para aumentar la morbilidad y la mortalidad en general. Aunque la obesidad extrema se relaciona con un aumento notable de mortalidad, los riesgos de la obesidad leve a moderada son menos claros. Un indicador de la “gordura” es el índice de masa corporal (BMI), que es igual al peso (en kilogramos) dividido entre la estatura (en metros al cuadrado). El rango normal es de 18.5-25 kg/m², y la obesidad clínicamente significativa es un BMI > 30 kg/m². Según este criterio, más de 20% de la población estadounidense es obesa. Los individuos con un BMI de 150% respecto del normal tienen un riesgo general dos veces mayor de muerte prematura, en tanto que aquellos con 200% del BMI normal tienen un riesgo 10 veces mayor. El cuadro 19-5 lista algunas de las causas importantes de morbilidad y mortalidad que se relacionan con la obesidad, y la figura 19-10 muestra los posibles mecanismos fisiopatológicos implicados en su producción.

Fisiopatología

El reconocimiento de que la obesidad está implicada en la fisiopatología de la enfermedad proviene de estudios epidemiológicos que identifican a la obesidad como factor de riesgo sin proporcionar un discernimiento acerca de los mecanismos del riesgo.

Aunque está en aumento, sólo un número muy pequeño de casos de trastornos monogénicos provocan obesidad en los humanos; tales síndromes señalan la importancia de los sistemas reguladores hipotalámicos antes mencionados en el control del peso corporal. Se han descrito diversas mutaciones en la leptina o en el receptor de leptina, que en ambos casos producen la falta de un efecto suficiente de la leptina sobre el hipotálamo, como una causa de obesidad tanto humana como murina. Algo más sorprendente aún es que la terapia de reemplazo de leptina en casos de deficiencia de ésta conduce a normalización completa del peso corporal. Se han descrito otras mutaciones en el sistema de POMC en el hipotálamo. Las mutaciones en el MC4-R, al igual que en el gen POMC o en las proteasas procesadoras de POMC, provocan en ambos casos una reducción en los niveles de MSH, que conduce a obesidad grave en la infancia. Consistente con los datos que describen el compromiso del sistema POMC en la regulación hipotalámica del peso corporal, todas las mutaciones dentro de este sistema producen una reducción en las señales a través del MC4-R y, por ende, un aumento en la ingestión de comida.

Aparte de los trastornos monogénicos ya mencionados, la obesidad parece ser producto de múltiples mecanismos, y muchos estudios establecieron un desequilibrio en los sistemas neuroendocrinos hipotalámico y cerebro-intestino. De este modo, la obesidad puede ser tanto una causa como una consecuencia de enfermedad, dependiendo del trastorno. Por ejemplo, la diabetes mellitus tipo 2 a veces presenta manifestaciones clínicas iniciales a través de un aumento repentino de peso y este trastorno puede ser difícil de controlar sin una pérdida de peso, lo cual refleja el carácter insulinorresistente del estado obeso. Lo que es más, si se puede perder peso, es posible que la diabetes de nuevo adquiera un estado latente, controlado sólo con dieta y ejercicios. En estos casos, la obesidad parece ser un factor etiológico en el desarrollo de la diabetes mellitus. Sin embargo, las inyecciones de insulina, que pueden ser necesarias para controlar los síntomas de diabetes en estos pacientes, exacerban aún más el aumento de peso que precipitó de un inicio el trastorno. Tal relación del “huevo o la gallina” hace que la fisiopatología de la obesidad sea particularmente difícil de analizar. No obstante, se han logrado progresos importantes hacia el desarrollo de una estructura coherente en la que la obesidad se considere tanto una causa como una consecuencia de la enfermedad. Algunas de estas observaciones se tratan a continuación.

Es probable que el número de células de grasa en el cuerpo se establezca durante la infancia. Una hipótesis es que la obesidad que aparece durante la madurez es producto de agrandamiento de las células grasas individuales (hipertrofia) más que de un aumento en el número de estas células (hiperplasia). La obesidad por hipertrofia de las células grasas parece controlarse con mucha más facilidad que la obesidad por hiperplasia. Quizá las señales de retroalimentación en respuesta al grado de hipertrofia de las células grasas sean importantes para el “lipostato” hipotalámico.

Ahora parece ser que el sitio donde se deposita la grasa es más importante que cuánta grasa se deposita. Así, la llamada obesidad central o visceral (grasa omental en la distribución del flujo sanguíneo dentro de la vena porta) parece ser más importante como factor de riesgo en la morbilidad y mortalidad que se relacionan con la obesidad que la grasa subcutánea (ginecoide, corporal inferior) o periférica. Parece ser que la grasa visceral es más sensible a las catecolaminas y menos sensible a la insulina, lo cual la hace un marcador de resistencia a la insulina. Una observación consistente con estos hallazgos es que los individuos obesos que realizan actividad física vigorosa y cuya obesidad se debe en gran medida a una alta ingestión calórica (como los luchadores de sumo) tienen grasa subcutánea más que visceral y no demuestran un aumento sustancial en resistencia a la insulina. En contraste, se piensa que la obesidad que se relaciona con un estilo de vida sedentario es en gran medida visceral y se asocia con mayor grado de resistencia a la insulina en pacientes con y sin diagnóstico de diabetes mellitus. Un parámetro que refleja los diferentes tipos de distribución de grasa es la proporción de cintura-cadera, que se demostró está correlacionada con la morbilidad.

Como se mencionó, las mutaciones en los genes de leptina también se vinculan con obesidad en algunos humanos. No obstante, en la gran mayoría de las personas obesas, se observan niveles excesivos más que deficientes de leptina. Así, parece ser que la forma más común de obesidad humana implica la resistencia a la leptina ante niveles altos de leptina endógena en lugar de defectos en la secreción de la sustancia, como se observó en ratones ob/ob. Un modelo animal de este padecimiento es el ratón db/db obeso, en el que existe un defecto en los receptores de leptina. Una variedad de mecanismos, incluyendo disminución en las señales en el receptor de leptina y en el transporte a través de la barrera hematoencefálica, pueden explicar la resistencia a la leptina en diferentes individuos.

Los factores psicológicos también contribuyen de manera importante al desarrollo de la obesidad. Por ejemplo, parece ser que los individuos obesos regulan su deseo de comida dependiendo sobre todo de señales externas (p. ej., hora del día, atractivo de la comida) más que por señales endógenas (como la sensación de hambre).

Por último, existe gran interés en el desarrollo de fármacos que alteren estas vías (p. ej., neuropéptido Y, y antagonistas de los endocannabinoides) de modo que promuevan la pérdida de peso para el tratamiento para la obesidad. Al contrario, los agonistas de los endocannabinoides se emplean para promover el apetito y el aumento de peso en casos de síndrome de emaciación.

ADENOMA HIPOFISARIO

Un adenoma es un tumor benigno de células epiteliales. Los adenomas hipofisarios son de importancia particular debido a que: 1) la hipófisis está dentro de un espacio cerrado con capacidad muy limitada para dar acomodo a una masa en expansión, y 2) pueden provenir de células que secretan hormonas, lo cual da lugar a síndromes de sobreproducción hormonal.

Presentación clínica

Los adenomas hipofisarios son en extremo comunes y se observan en cerca de una de cada seis autopsias. La mayoría de los adenomas de la hipófisis no se manifiesta en sentido clínico, ya sea porque no son funcionales o porque la producción de hormonas no alcanza el umbral crítico para provocar síntomas. Si los adenomas hipofisarios llevan a la persona a solicitar atención médica, los síntomas y signos se relacionan ya sea con la expansión de una masa intracraneal (cefaleas, diabetes insípida, cambios visuales) o con manifestaciones de exceso o deficiencia de una o más hormonas hipofisarias. La deficiencia hormonal es producto de la destrucción de la hipófisis normal por parte del adenoma en crecimiento. El exceso de hormona ocurre cuando el adenoma secreta una hormona particular. Los microadenomas (<10 mm de diámetro) tienen más probabilidad de presentarse con molestias que se relacionan con el exceso hormonal que con los efectos locales de la masa, ya que son pequeños. Por el contrario, si secretan hormonas o no lo hacen, los macroadenomas (>10 mm de diámetro) pueden presionar en el quiasma óptico por arriba de la silla turca o de manera lateral en los senos cavernosos.

Etiología

Cualquier tipo de célula en la glándula hipófisis puede atravesar por hiperplasia o dar lugar a un tumor. El que un paciente con un tumor hipofisario presente un efecto de masa o síntomas referibles a hormonas de la hipófisis depende del tamaño, tasa de crecimiento y características secretoras del tumor. La hormona que pueda secretar el tumor por lo general es reflejo del tipo de células del cual se originó. El gigantismo y la acromegalia se deben a secreción excesiva de hormona del crecimiento. El síndrome de Cushing es un padecimiento debido a exceso de glucocorticoides por secreción excesiva de ACTH. La galactorrea ocurre en pacientes con tumores que secretan prolactina. Los tumores que secretan TSH, LH y FSH son muy raros y (de acuerdo con su función fisiológica) pueden causar hipertiroidismo secundario, aparición precoz de la pubertad o hiperestimulación ovárica.

Aspectos fisiopatológicos

Casi todos los adenomas hipofisarios son de origen clonal: una sola célula con alteración del control del crecimiento y de la regulación por retroacción da lugar al adenoma. La evidencia para la participación de mutaciones genéticas en la causa de adenomas hipofisarios proviene de la aparición de síndromes de tumor hipofisario familiares. Se sabe que al menos cuatro síndromes causados por mutaciones genéticas definidas aumentan significativamente la incidencia de formación de tumor hipofisario: neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1), complejo de Carney (CNC), síndrome de McCune-Albright, y predisposición a adenoma hipofisario relacionada con AIP (proteína interactuante con receptor de hidrocarburo aril). Las mutaciones en el gen supresor de tumores MENIN son la causa subyacente del síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1). Como es típico de los genes supresores tumorales, la pérdida de heterocigosidad da por resultado la formación de un tumor. Los tumores hipofisarios, al igual que los de páncreas y la hiperplasia de la glándula paratiroides, son manifestaciones típicas en pacientes MEN-1. La hiperplasia y los microadenomas de la hipófisis también son parte del complejo de Carney (CNC). Un subgrupo de estos pacientes alberga una mutación en el gen que codifica una subunidad de la proteína cinasa A, lo cual provoca una respuesta alterada hacia los factores reguladores del crecimiento. En el síndrome de McCune-Albright, el gen GNAS1, que codifica una subunidad estimuladora de la proteína G, presenta una mutación y causa que el producto de la proteína sea constitutivamente activo. Así, estas células tienen concentración alta crónica de monofosfato de adenosina cíclico, lo cual da lugar a activación del gen que codifica para hormona constitutivo e hiperplasia celular. Los pacientes con mutaciones de AIP están predispuestos principalmente a la aparición de tumores secretores de hormona de crecimiento.

Aparte de estos síndromes poco comunes, se considera que la patogenia de los adenomas hipofisarios es un proceso de múltiples pasos análogo a las conocidas mutaciones consecutivas necesarias para la inducción de los carcinomas de colon. Se ha mostrado que varios factores que se conocen o fueron propuestos forman parte de la transformación de las células de la hipófisis (p. ej., GNAS1, PTTG). Otros factores que promueven la formación de tumores hipofisarios incluyen la inestabilidad cromosómica, quizá debida a una mutación de un gen desconocido, que produce mutaciones genéticas adicionales y aneuploidía, alteración en señales hipotalámicas y otros factores endocrinos y paracrinos (p. ej., estrógenos, factores de crecimiento).

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas que se relacionan con los efectos de masa se resumen en la figura 19-11. La hemianopía bitemporal es el defecto clásico del campo visual en un paciente con una masa hipofisaria en expansión (véase figura 19-11, panel C). Ocurre debido a que el tumor comprime las fibras entrecruzadas del haz óptico, que se encuentran arriba de la hipófisis e inervan la parte de la retina responsable de la visión temporal. Sin embargo, en la práctica se observa gran variedad de defectos del campo visual, que refleja la naturaleza imposible de predecir de la dirección y grado de crecimiento tumoral, al igual que su variabilidad anatómica. Las manifestaciones clínicas del exceso de hormonas se analizan a continuación dentro de cada síndrome específico.

Sin importar si el tumor hipofisario produce hormonas o no, un infarto o hemorragia dentro de la masa en crecimiento puede destruir la glándula hipófisis normal; esto deja al paciente sin una o más de las hormonas hipofisarias. Las manifestaciones clínicas resultantes se tratan después en la discusión sobre panhipopituitarismo.

A. Prolactinoma

La hiperprolactinemia es el trastorno más común de la hipófisis anterior y tiene muchas causas (cuadro 19-6). La hiperprolactinemia patológica, causada por adenomas que secretan prolactina (prolactinomas) u otros estados clínicos que provocan elevación en los niveles de prolactina, como el hipotiroidismo primario o la administración terapéutica de fármacos bloqueadores de receptores de dopamina, debe distinguirse de la hiperprolactinemia fisiológica del embarazo y la lactancia. Alrededor de 40% de los tumores encontrados en autopsias es prolactinoma. La mayoría de los pacientes no tuvo síntomas por microadenomas y murió por causas ajenas.

Los pacientes con macroadenomas presentan, en general, síntomas que se relacionan con efectos de masa, en tanto que aquellos con microadenomas quizá desarrollen síntomas atribuibles a los efectos hormonales, ya sea por acciones directas de la prolactina (galactorrea en 30-80% de las mujeres y hasta en 33% de los hombres) o efectos inhibitorios de la prolactina sobre el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal. La disfunción reproductiva que resulta presenta variabilidad: amenorrea, irregularidades menstruales o menstruación con infertilidad, en las mujeres, y reducción en la libido e impotencia o infertilidad parcial o total en varones.

La reducción en densidad ósea es otra consecuencia común de la hiperprolactinemia, producto de hipogonadismo y quizá también por efectos directos que poco se entienden de la prolactina sobre el hueso.

B. Adenoma secretor de hormona del crecimiento

Los tumores que secretan GH dan lugar a los síndromes de gigantismo y acromegalia, dependiendo de si se desarrollan antes o después del cierre de la epífisis. Los hallazgos clínicos en el gigantismo y la acromegalia se resumen en el cuadro 19-7 y reflejan una combinación de los efectos insulinoides de la hormona, que promueven la visceromegalia, y los efectos contrarreguladores, que favorecen la intolerancia a la glucosa.

C. Adenoma hipofisario secretor de ACTH (síndrome de Cushing)

La secreción de un exceso de cortisol como producto de sobreproducción de ACTH por un adenoma hipofisario es la causa más común de síndrome de Cushing espontáneo (capítulo 21). Los adenomas hipofisarios secretores de ACTH son ocho veces más comunes en mujeres que en varones y deben distinguirse de los efectos causados por CRH o ACTH que provienen de otros sitios aparte del hipotálamo y glándula hipófisis, respectivamente, y de adenomas y carcinomas suprarrenales.

Los signos y síntomas de los adenomas hipofisarios secretores de ACTH son una consecuencia tanto de efectos locales de masa, similares a los que se analizaron antes para otros tipos de tumores hipofisarios, como de los efectos de la sobreproducción de cortisol en las glándulas suprarrenales, como se analiza en el capítulo 21. El síndrome de Nelson es el progreso rápido de un adenoma hipofisario secretor de ACTH, que con frecuencia se observa después de suprarrenalectomía bilateral para controlar los síntomas de exceso de cortisol. Con la llegada de los regímenes vigorosos de sustitución de glucocorticoides, hipofisectomía transesfenoidal y terapia de radiación, la frecuencia de esta complicación disminuyó mucho.

HIPOPITUITARISMO

El panhipopituitarismo es el síndrome producto de la pérdida completa de todas las hormonas secretadas por la hipófisis. El hipopituitarismo se refiere a la pérdida de una o más hormonas hipofisarias; sus causas se listan en el cuadro 19-8.

Presentación clínica

El complejo de síntomas en el hipopituitarismo varía dependiendo del grado y duración de la enfermedad. Sin importar la causa subyacente, en las formas no congénitas de hipopituitarismo, la deficiencia de GH ocurre como la primera desviación hormonal, seguida de deficiencias en ACTH y gonadotropinas (LH y FSH) y, por último, deficiencia de TSH. En algunos casos, el panhipopituitarismo inicia de manera repentina (p. ej., causado por infarto o traumatismo hipofisario). Es posible que estos pacientes desarrollen con rapidez dos situaciones mortales como consecuencia de la pérdida de ACTH y vasopresina. Primero, dado que el sujeto no es capaz de preparar una respuesta ante el estrés debido a falta de secreción de glucocorticoides estimulados por ACTH, incluso el estrés más leve puede ser letal. Segundo, un paciente incapaz de mantener la ingestión de agua será incapaz de compensar la diuresis masiva que se relaciona con la deficiencia de vasopresina (diabetes insípida). De este modo, el paciente entrará rápidamente en estado de coma como resultado de profunda pérdida de agua y de las complicaciones de la deshidratación e hiperosmolaridad.

En otros casos, la insuficiencia hipofisaria se desarrolla de manera más insidiosa (p. ej., por destrucción masiva de la glándula hipófisis causada por un tumor no secretor o subsiguiente a terapia de radiación en la hipófisis). En muchos de estos casos de panhipopituitarismo con un lento desarrollo, el paciente acude a la atención médica por molestias relacionadas con las funciones reproductivas (amenorrea en las mujeres; infertilidad o disfunción eréctil en los varones) causadas por deficiencia de LH y FSH. Otros sujetos tienen dolencias inespecíficas (p. ej., letargo o alteración en hábitos intestinales), quizá vinculados con el desarrollo gradual de hipotiroidismo (por deficiencia de TSH). Es posible que el panhipopituitarismo se descubra sólo cuando el paciente tiene una evolución deficiente en una urgencia médica no relacionada, debido a una incapacidad para preparar una respuesta de protección contra el estrés producto de una insuficiencia de ACTH y, como resultado, una deficiencia de glucocorticoides.

Etiología

El panhipopituitarismo de inicio repentino se debe, en general, a alteración traumática del tallo hipofisario, infarto y hemorragia dentro de un tumor hipofisario o destrucción isquémica de la hipófisis como consecuencia de hipotensión sistémica (p. ej., síndrome de Sheehan o hipopituitarismo posparto después de una pérdida masiva de sangre durante el parto). También se han informado diversas causas genéticas raras (cuadro 19-8, figura 19-4). El hipopituitarismo que se adquiere de manera gradual se debe con más frecuencia a la extensión de tumores hipofisarios y ocurre como complicación de la terapia con radiación para tumores cerebrales.

Fisiopatología

El sello bioquímico distintivo del hipopituitarismo son los bajos niveles de hormonas hipofisarias ante bajos niveles de productos de los órganos terminales de uno o más componentes de los ejes neuroendocrinos en los que participa esta glándula. En contraste, la insuficiencia primaria de órganos terminales provoca altos niveles compensatorios de las hormonas hipofisarias relevantes.

Otra diferencia bioquímica entre la insuficiencia primaria de un órgano terminal o deficiencia secundaria debida a hipopituitarismo es que no todas las funciones de los órganos terminales tienen igual control de la hipófisis. Por ejemplo, en el caso de la corteza suprarrenal, aunque puede ser que la ACTH estimule la secreción de mineralocorticoide, no depende de ella.

Ambas distinciones bioquímicas entre insuficiencia primaria de órganos terminales y deficiencia hipofisaria tienen importantes implicaciones clínicas. Por ejemplo, en la insuficiencia suprarrenal primaria ocurre hiperpigmentación, ya que varios péptidos derivados de POMC (MSH, ACTH) estimulan la pigmentación cutánea a través de enlazarse con el receptor de melanocortina 1 (MC1-R). Debido a que los niveles de péptidos que se derivan de POMC no se elevan en la deficiencia hipofisaria e hipotalámica, no ocurre hiperpigmentación. De manera similar, los síntomas de insuficiencia suprarrenal secundaria a enfermedad hipofisaria pueden ser más sutiles que en el caso de deficiencia suprarrenal primaria, ya que se conserva una fracción significativa de la producción de mineralocorticoide, incluso en ausencia de ACTH (capítulo 21).

En el caso de traumatismo o transección del tallo hipofisario es notable que el hipopituitarismo quizá mejore a través del tiempo a medida que disminuye el edema y se restablece cierto grado de integridad del tallo hipofisario con su conexión con el hipotálamo. No obstante, a veces puede ser que los signos y síntomas empeoren con el tiempo, a medida que se pierden unas cuantas células o conexiones residuales intactas.

Es relevante que las lesiones que desconectan a la hipófisis del hipotálamo provoquen deficiencias en la mayoría de las hormonas de la hipófisis anterior, excepto en la prolactina. De hecho, en general se conserva o eleva la secreción de prolactina debido a que es la única hormona hipofisaria regulada por inhibición tónica del hipotálamo.

Manifestaciones clínicas

Los signos y síntomas del hipopituitarismo dependen del grado y duración de las deficiencias de hormonas hipofisarias específicas y del estado clínico general del paciente. De este modo, una deficiencia relativa de vasopresina puede compensarse con un incremento en ingestión de agua; la insuficiencia suprarrenal quizá no se manifieste hasta que el paciente necesite preparar una respuesta contra el estrés. Es posible que el hipotiroidismo se manifieste de modo gradual en el curso de meses debido a la vida media relativamente larga y a la gran reserva de hormona tiroidea que por lo regular está disponible en la glándula.

Las manifestaciones clínicas del hipopituitarismo son las relacionadas con los síndromes por deficiencia en órganos terminales. Las más importantes son insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo y diabetes insípida. Indicios menos cruciales, pero con frecuencia más sensibles, de la presencia de enfermedad hipofisaria son amenorrea en mujeres e infertilidad o impotencia en varones.

DIABETES INSÍPIDA

La diabetes insípida es un síndrome de poliuria que es producto de la incapacidad para concentrar orina y, por ende, para conservar agua, como resultado de falta de acción de la vasopresina.

Presentación clínica

La presentación clínica inicial de la diabetes insípida es la poliuria que persiste en circunstancias que conducirían normalmente a una reducción en la producción de orina (p. ej., deshidratación), que se acompaña de sed. Es posible que los adultos se quejen de tener que orinar con frecuencia durante la noche (nocturia) y que los niños presenten enuresis. No se desarrolla ningún otro síntoma si el paciente puede mantener una ingestión de líquidos que compense la pérdida de agua. El volumen de agua producido en ausencia total de vasopresina puede llegar a 10-20 L/d. En consecuencia, si se comprometiera la capacidad del sujeto para mantener este grado de ingestión de líquidos (p. ej., daño a los centros reguladores de la sed en el hipotálamo), es posible que se presente deshidratación y un progreso rápido a estado de coma.

Etiología

La diabetes insípida se puede deber a: 1) enfermedades del CNS (diabetes insípida central), que afecta la síntesis o secreción de vasopresina; 2) enfermedades renales (diabetes insípida nefrogénica), con pérdida de la capacidad de los riñones para responder a la vasopresina circulante reteniendo agua, o 3) embarazo, con probable aumento en la depuración metabólica de vasopresina. En la diabetes insípida tanto central como nefrogénica, la orina es hipotónica. Las causas centrales más comunes son traumatismo craneal accidental, tumores intracraneales (p. ej., craneofaringioma) y estado posterior a cirugía intracraneal. Las causas menos comunes se listan en el cuadro 19-9. La diabetes insípida nefrogénica puede ser familiar o causada por daño renal debido a múltiples fármacos. Los síndromes parecidos a diabetes insípida pueden ser producto de exceso de mineralocorticoides, embarazo y otras causas. La diabetes insípida nefrogénica verdadera debe distinguirse de una diuresis osmótica (y, por ende, resistente a la vasopresina). Del mismo modo, con la diuresis prolongada de cualquier origen puede ocurrir reducción en el gradiente osmótico debido a lavado del intersticio medular, lo cual puede confundirse con diabetes insípida. En ambos casos (diuresis osmótica y lavado medular), la orina es hipertónica o isotónica, en lugar de hipotónica. Por último, la polidipsia primaria extrema (beber cantidades excesivas de agua, con frecuencia causada por un trastorno psiquiátrico), produce un volumen grande de orina diluida y bajo nivel plasmático de vasopresina, lo cual se asemeja a la verdadera diabetes insípida.

Fisiopatología

A. Diabetes insípida central

La diabetes insípida central puede ser permanente o transitoria, lo cual refleja la historia natural del trastorno subyacente (cuadro 19-9). Sólo se necesita que cerca de 15% de las células secretoras de vasopresina en el hipotálamo se conserve intacto para mantener el equilibrio de líquidos en condiciones normales. La simple destrucción de la hipófisis anterior no causa la suficiente pérdida neuronal como para provocar diabetes insípida permanente. Más bien, debe ocurrir también la destrucción del hipotálamo o, cuando menos, de parte del haz supraóptico-hipofisario.

Un hallazgo más común es la enfermedad transitoria producto de lesión aguda con choque neuronal y edema (p. ej., posinfarto o postraumática), que conducen a cese en la secreción de vasopresina con recuperación subsiguiente en la secreción de suficiente vasopresina para resolver los síntomas, debido ya sea a recuperación neuronal o resolución del edema, con restablecimiento de la integridad neurovascular hipotalámica-hipofisaria.

B. Diabetes insípida nefrogénica

La diabetes insípida nefrogénica de origen genético es producto de un defecto generalizado, ya sea en los receptores de vasopresina clase V₂ o en los canales de agua acuaporina-2 de los conductos recolectores renales.

La diabetes insípida nefrogénica inducida por fármacos parece ser resultado de sensibilidad del receptor de vasopresina al litio, fluoruro y otras sales; esto ocurre en 12-30% de los pacientes tratados con estos fármacos. En general, es reversible al terminar la exposición al fármaco causante (cuadro 19-9).

C. Síndromes similares a diabetes insípida

Existen varios síndromes que se parecen a la diabetes insípida. Por ejemplo, la diabetes insípida es una rara complicación del embarazo. Parece deberse a exceso de vasopresinas en sangre; esta enzima, que degrada en forma selectiva la vasopresina, supuestamente se libera de la placenta. Un sello distintivo de esta entidad es que se revierte con la administración del análogo de vasopresina acetato de desmopresina, que es resistente a la degradación que causa la enzima.

Manifestaciones clínicas

La diabetes insípida debe distinguirse de otras causas de poliuria e hipernatremia (cuadro 19-10). El sello distintivo de la diabetes insípida es la orina diluida, incluso en presencia de hipernatremia. Las pruebas con tiras reactivas para evaluar glucosa en orina distinguen la diabetes mellitus. Los padecimientos en los que la diuresis osmótica es responsable de la poliuria pueden distinguirse de la diabetes insípida por su osmolalidad urinaria normal o elevada. La polidipsia primaria se distingue por la presencia de hiponatremia, en tanto que en la diabetes insípida el sodio sérico debería ser normal o elevado. En la polidipsia primaria, el exceso incontrolable en la ingestión de agua promueve la poliuria, en tanto que en la diabetes insípida, la hipertonicidad estimula la sed.

La distinción entre diabetes insípida central y nefrogénica depende en última instancia de la determinación de la respuesta a vasopresina inyectada, con un descenso notable en el volumen urinario e incremento en la osmolalidad urinaria en la primera y poco o ningún cambio en la segunda. En la diabetes insípida central los niveles de vasopresina circulante son bajos para una osmolalidad plasmática determinada, en tanto que en la diabetes insípida nefrogénica son altos.

La poliuria en la diabetes insípida nefrogénica es producto de la incapacidad para conservar agua en las nefronas distales debido a falta de canales de agua dependientes de vasopresina. Estos canales, que se localizan dentro de las vesículas en el citoplasma de las células de los conductos recolectores, están insertos en la membrana plasmática apical en respuesta a la estimulación de vasopresina, lo cual permite un aumento en la reabsorción de agua. Hasta 13% del volumen del filtrado glomerular puede recuperarse de esta manera.

En la diabetes insípida, ya sea de origen central o nefrótico, si el paciente es incapaz de mantener una ingestión de agua suficiente para contrarrestar la poliuria, se desarrolla deshidratación con hipernatremia consiguiente. La hipernatremia conduce a diversas manifestaciones neurológicas, incluyendo obnubilación progresiva (reducción en la respuesta a estímulos verbales y físicos), mioclono, convulsiones, déficit focales y coma. Estas manifestaciones neurológicas son producto de encogimiento y pérdida del volumen celular como resultado de fuerzas osmóticas, que a veces se complica con hemorragia intracraneal debido a distensión y rotura de los vasos sanguíneos pequeños. Salvo cambios estructurales como aquellos que conducen a hemorragias, las consecuencias neurológicas de la hipernatremia son reversibles al resolverse el trastorno metabólico subyacente.

El curso temporal de la hipernatremia es una variable significativa en el desarrollo de síntomas neurológicos en los que, a través del tiempo, las neuronas generan “osmoles idiogénicos” (es decir, aminoácidos y otros metabolitos que sirven para elevar la osmolaridad intracelular al nivel en la sangre y, en consecuencia, minimizan los cambios de líquido fuera de las células del cerebro). De este modo, mientras más lento sea el desarrollo de la hipernatremia, menos probable es que ocurran complicaciones neurológicas producidas por los cambios de líquido en el cerebro o debidos a una catástrofe vascular.

SÍNDROME DE SECRECIÓN INADECUADA DE VASOPRESINA (SIADH)

El síndrome de secreción inadecuada de ADH (vasopresina) (SIADH) es una de varias causas de un estado hipotónico (cuadro 19-11). El SIADH se debe a la secreción de un exceso de vasopresina respecto del nivel adecuado para la hiperosmolalidad o reducción del volumen intravascular.

Presentación clínica

La presentación clínica esencial del SIADH es hiponatremia sin edema. Dependiendo de la rapidez y gravedad inicial, las consecuencias neurológicas de la hiponatremia incluyen confusión, letargo y debilidad, mioclono, asterixis, convulsiones generalizadas y coma.

Etiología

Diversos tumores secretores de vasopresina, trastornos del CNS, pulmonares y fármacos se relacionan con SIADH (cuadro 19-12). Por ende, vale la pena mencionar que las neuronas hipotalámicas y la hipófisis posterior no siempre son la fuente de secreción de vasopresina. De hecho, el hipotálamo y la hipófisis tienen que ver con niveles elevados de vasopresina sólo en un tercio de los pacientes con SIADH, y es importante considerar que este síndrome no necesariamente es un trastorno del sistema hipotálamo-hipófisis. Varias alteraciones metabólicas pueden producir hiponatremia y deben investigarse y descartarse antes de que se pueda hacer un diagnóstico de un verdadero SIADH. En particular, es frecuente que la insuficiencia suprarrenal y el hipotiroidismo se relacionen con hiponatremia. En estos padecimientos, la deficiencia de sodio y la subsiguiente reducción en volumen inician la secreción de vasopresina. La hiponatremia que acompaña a los trastornos del CNS es causada por SIADH o por pérdida cerebral de sal (CSW), con un aumento en la liberación de péptidos natriuréticos (p. ej., BNP, ANP). Una de las principales diferencias entre estos dos trastornos se encuentra en el volumen extracelular total, que aumenta en el SIADH y se reduce en la CSW.

Fisiopatología

La concentración sérica de sodio (y, por ende, la osmolaridad) se determina a través del equilibrio de ingesta de agua, difusión renal del soluto (un paso necesario para la excreción de agua) y la retención de agua en los túbulos renales distales mediada por vasopresina. Los trastornos en cualquiera de estos elementos del equilibrio normal del sodio, o en los factores que los controlan, pueden dar por resultado hiponatremia, la cual ocurre cuando la magnitud del trastorno excede la capacidad de los mecanismos homeostáticos para compensar la disfunción. De este modo, la simple ingestión de un exceso de agua se compensa a través de diuresis renal. Las excepciones son: 1) cuando la ingestión de agua es extrema (mayor de alrededor de 18 litros diarios que pueden excretarse a través del riñón) o 2) cuando la difusión del soluto es limitada (p. ej., pérdida de sal), con lo cual se limita la capacidad del riñón para excretar agua libre.

En estados de hiposuprarrenalismo, la pérdida renal de sodio que es producto de falta de aldosterona tiene dos consecuencias. De manera más importante, la reducción del volumen como consecuencia de la pérdida renal de sodio provoca la liberación de vasopresina; aunque el estímulo primario para la secreción de ADH es una osmolaridad plasmática elevada, un bajo volumen intravascular también estimula la liberación de esta hormona. Segundo, la disminución en la difusión renal de solutos altera la capacidad del riñón para excretar una carga de agua, en el caso en que la ingestión de agua excede la pérdida no renal de líquidos.

En el hipotiroidismo parecen estar alteradas tanto la difusión renal de solutos como la función del osmostato a la que está apareada la secreción de vasopresina, lo cual provoca hiponatremia.

Las verdaderas causas de hiponatremia, incluyendo SIADH, también deben distinguirse de la llamada seudohiponatremia, la cual ocurre en dos grupos de situaciones (cuadro 19-13). Primero, están aquellas en las que la infusión de soluciones hiperosmolares (p. ej., glucosa) extrae agua de las células, con lo cual se diluye el sodio; el aspecto clave en estas situaciones es la hiponatremia sin hipoosmolalidad. Segundo, la seudohiponatremia ocurre cuando la fracción no acuosa del plasma es mayor de lo normal. El sodio sólo se equilibra con, y se regula en, la fracción acuosa del plasma, y los cálculos de la concentración sérica de sodio incluyen una corrección para el volumen total plasmático debido a que, por lo regular, la fracción no acuosa es insignificante. En aquellos padecimientos relativamente poco comunes en los que la fracción no acuosa es significativa (p. ej., estados hiperlipidémicos graves, mieloma múltiple y otros en los que existen concentraciones de lípidos o proteínas más altos de lo normal), el cálculo de la concentración de sodio será, por ende, engañosamente bajo.

Los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a la mayoría de los casos de SIADH no se han entendido del todo. Se ha propuesto que la información que proviene de los barorreceptores del pulmón está alterada en aquellos trastornos pulmonares que provocan SIADH. Se supone que las lesiones del CNS que causan SIADH interrumpen las vías neurales que inhiben la vasopresina. Sin importar el mecanismo, en la mayoría de los casos la hiponatremia del SIADH está parcialmente limitada por la secreción de péptido natriurético auricular. De este modo, sólo se desarrolla una hiponatremia grave cuando aumenta en forma relativa la ingestión de agua, y la formación de edema es poco común. La terapia más simple es la restricción en la ingestión de agua libre y, en el caso de lesiones del CNS y pulmón, el tratamiento de la enfermedad subyacente.

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas del SIADH las determina, en parte, la naturaleza y curso de la enfermedad subyacente (p. ej., enfermedades del CNS y pulmón), por la gravedad de la hiponatremia y por la rapidez con que se desarrolla ésta. Sin importar la causa, el SIADH puede tener manifestaciones neurológicas, incluyendo confusión, asterixis, mioclono, convulsiones generalizadas y coma, las cuales ocurren como producto de los cambios osmóticos de líquido y el edema cerebral resultante, así como por la elevación en las presiones intracraneales; la inflamación cerebral está limitada por el tamaño del cráneo. Los mecanismos fisiológicos para contrarrestar esta inflamación incluyen reducción de osmoles intracelulares, en especial iones de potasio. Mientras más rápido sea el progreso de la hiponatremia, más probable es que se desarrollen edema cerebral y aumento en la presión intracraneal, y que las complicaciones neurológicas y la herniación conduzcan a daño permanente. Sin embargo, incluso cuando la hiponatremia tiene un desarrollo lento, en casos extremos (p. ej., sodio sérico <110 meq/L) puede conducir a convulsiones y alteración del estado mental. Es factible que se desarrolle mielinólisis central pontina y ocurra daño neurológico permanente en los pacientes cuya hiponatremia se corrige con demasiada rapidez.

Yeong Kwok, MD

(Véanse las respuestas en el capítulo 25, pág. 733.)

General

Obesidad

Adenoma hipofisario

Hipopituitarismo

Diabetes insípida/oxitocina

Síndrome de secreción inadecuada de ADH