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Nuevos estudios implican al hipotálamo y a la glándula hipófisis en la fisiopatología de una diversidad de enfermedades complejas; entre ellas se cuentan los trastornos de ansiedad en que las anormalidades en el eje hipotálamo-hipófisis-hormona del crecimiento parecen constituir un marcador patológico específico; alcoholismo, en el cual se implica al neuropéptido Y en modelos de este padecimiento en ratones, y obesidad, en la cual se afecta una multitud de neuropéptidos del hipotálamo que, a su vez, afectan los parámetros de la homeostasis de energía. En la mayoría de estos trastornos todavía no queda claro si la disregulación hipotalámica y endocrina son factores causales importantes en la patogenia o epifenómenos que se asemejan a una disfunción del CNS.
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Los cambios en peso corporal pueden ocurrir por alteración de diversas variables que incluyen: 1) cantidad y tipo de alimentos que se ingieren, 2) control central de la saciedad, 3) control hormonal de la asimilación o almacenamiento y 4) actividad física o tasa metabólica.
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Presentación clínica y etiología
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La obesidad se puede definir como exceso de peso corporal suficiente para aumentar la morbilidad y la mortalidad en general. Aunque la obesidad extrema se relaciona con un aumento notable de mortalidad, los riesgos de la obesidad leve a moderada son menos claros. Un indicador de la “gordura” es el índice de masa corporal (BMI), que es igual al peso (en kilogramos) dividido entre la estatura (en metros al cuadrado). El rango normal es de 18.5-25 kg/m2, y la obesidad clínicamente significativa es un BMI > 30 kg/m2. Según este criterio, más de 20% de la población estadounidense es obesa. Los individuos con un BMI de 150% respecto del normal tienen un riesgo general dos veces mayor de muerte prematura, en tanto que aquellos con 200% del BMI normal tienen un riesgo 10 veces mayor. El cuadro 19-5 lista algunas de las causas importantes de morbilidad y mortalidad que se relacionan con la obesidad, y la figura 19-10 muestra los posibles mecanismos fisiopatológicos implicados en su producción.
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El reconocimiento de que la obesidad está implicada en la fisiopatología de la enfermedad proviene de estudios epidemiológicos que identifican a la obesidad como factor de riesgo sin proporcionar un discernimiento acerca de los mecanismos del riesgo.
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Aunque está en aumento, sólo un número muy pequeño de casos de trastornos monogénicos provocan obesidad en los humanos; tales síndromes señalan la importancia de los sistemas reguladores hipotalámicos antes mencionados en el control del peso corporal. Se han descrito diversas mutaciones en la leptina o en el receptor de leptina, que en ambos casos producen la falta de un efecto suficiente de la leptina sobre el hipotálamo, como una causa de obesidad tanto humana como murina. Algo más sorprendente aún es que la terapia de reemplazo de leptina en casos de deficiencia de ésta conduce a normalización completa del peso corporal. Se han descrito otras mutaciones en el sistema de POMC en el hipotálamo. Las mutaciones en el MC4-R, al igual que en el gen POMC o en las proteasas procesadoras de POMC, provocan en ambos casos una reducción en los niveles de MSH, que conduce a obesidad grave en la infancia. Consistente con los datos que describen el compromiso del sistema POMC en la regulación hipotalámica del peso corporal, todas las mutaciones dentro de este sistema producen una reducción en las señales a través del MC4-R y, por ende, un aumento en la ingestión de comida.
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Aparte de los trastornos monogénicos ya mencionados, la obesidad parece ser producto de múltiples mecanismos, y muchos estudios establecieron un desequilibrio en los sistemas neuroendocrinos hipotalámico y cerebro-intestino. De este modo, la obesidad puede ser tanto una causa como una consecuencia de enfermedad, dependiendo del trastorno. Por ejemplo, la diabetes mellitus tipo 2 a veces presenta manifestaciones clínicas iniciales a través de un aumento repentino de peso y este trastorno puede ser difícil de controlar sin una pérdida de peso, lo cual refleja el carácter insulinorresistente del estado obeso. Lo que es más, si se puede perder peso, es posible que la diabetes de nuevo adquiera un estado latente, controlado sólo con dieta y ejercicios. En estos casos, la obesidad parece ser un factor etiológico en el desarrollo de la diabetes mellitus. Sin embargo, las inyecciones de insulina, que pueden ser necesarias para controlar los síntomas de diabetes en estos pacientes, exacerban aún más el aumento de peso que precipitó de un inicio el trastorno. Tal relación del “huevo o la gallina” hace que la fisiopatología de la obesidad sea particularmente difícil de analizar. No obstante, se han logrado progresos importantes hacia el desarrollo de una estructura coherente en la que la obesidad se considere tanto una causa como una consecuencia de la enfermedad. Algunas de estas observaciones se tratan a continuación.
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Es probable que el número de células de grasa en el cuerpo se establezca durante la infancia. Una hipótesis es que la obesidad que aparece durante la madurez es producto de agrandamiento de las células grasas individuales (hipertrofia) más que de un aumento en el número de estas células (hiperplasia). La obesidad por hipertrofia de las células grasas parece controlarse con mucha más facilidad que la obesidad por hiperplasia. Quizá las señales de retroalimentación en respuesta al grado de hipertrofia de las células grasas sean importantes para el “lipostato” hipotalámico.
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Ahora parece ser que el sitio donde se deposita la grasa es más importante que cuánta grasa se deposita. Así, la llamada obesidad central o visceral (grasa omental en la distribución del flujo sanguíneo dentro de la vena porta) parece ser más importante como factor de riesgo en la morbilidad y mortalidad que se relacionan con la obesidad que la grasa subcutánea (ginecoide, corporal inferior) o periférica. Parece ser que la grasa visceral es más sensible a las catecolaminas y menos sensible a la insulina, lo cual la hace un marcador de resistencia a la insulina. Una observación consistente con estos hallazgos es que los individuos obesos que realizan actividad física vigorosa y cuya obesidad se debe en gran medida a una alta ingestión calórica (como los luchadores de sumo) tienen grasa subcutánea más que visceral y no demuestran un aumento sustancial en resistencia a la insulina. En contraste, se piensa que la obesidad que se relaciona con un estilo de vida sedentario es en gran medida visceral y se asocia con mayor grado de resistencia a la insulina en pacientes con y sin diagnóstico de diabetes mellitus. Un parámetro que refleja los diferentes tipos de distribución de grasa es la proporción de cintura-cadera, que se demostró está correlacionada con la morbilidad.
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Como se mencionó, las mutaciones en los genes de leptina también se vinculan con obesidad en algunos humanos. No obstante, en la gran mayoría de las personas obesas, se observan niveles excesivos más que deficientes de leptina. Así, parece ser que la forma más común de obesidad humana implica la resistencia a la leptina ante niveles altos de leptina endógena en lugar de defectos en la secreción de la sustancia, como se observó en ratones ob/ob. Un modelo animal de este padecimiento es el ratón db/db obeso, en el que existe un defecto en los receptores de leptina. Una variedad de mecanismos, incluyendo disminución en las señales en el receptor de leptina y en el transporte a través de la barrera hematoencefálica, pueden explicar la resistencia a la leptina en diferentes individuos.
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Los factores psicológicos también contribuyen de manera importante al desarrollo de la obesidad. Por ejemplo, parece ser que los individuos obesos regulan su deseo de comida dependiendo sobre todo de señales externas (p. ej., hora del día, atractivo de la comida) más que por señales endógenas (como la sensación de hambre).
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Por último, existe gran interés en el desarrollo de fármacos que alteren estas vías (p. ej., neuropéptido Y, y antagonistas de los endocannabinoides) de modo que promuevan la pérdida de peso para el tratamiento para la obesidad. Al contrario, los agonistas de los endocannabinoides se emplean para promover el apetito y el aumento de peso en casos de síndrome de emaciación.
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Un adenoma es un tumor benigno de células epiteliales. Los adenomas hipofisarios son de importancia particular debido a que: 1) la hipófisis está dentro de un espacio cerrado con capacidad muy limitada para dar acomodo a una masa en expansión, y 2) pueden provenir de células que secretan hormonas, lo cual da lugar a síndromes de sobreproducción hormonal.
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Los adenomas hipofisarios son en extremo comunes y se observan en cerca de una de cada seis autopsias. La mayoría de los adenomas de la hipófisis no se manifiesta en sentido clínico, ya sea porque no son funcionales o porque la producción de hormonas no alcanza el umbral crítico para provocar síntomas. Si los adenomas hipofisarios llevan a la persona a solicitar atención médica, los síntomas y signos se relacionan ya sea con la expansión de una masa intracraneal (cefaleas, diabetes insípida, cambios visuales) o con manifestaciones de exceso o deficiencia de una o más hormonas hipofisarias. La deficiencia hormonal es producto de la destrucción de la hipófisis normal por parte del adenoma en crecimiento. El exceso de hormona ocurre cuando el adenoma secreta una hormona particular. Los microadenomas (<10 mm de diámetro) tienen más probabilidad de presentarse con molestias que se relacionan con el exceso hormonal que con los efectos locales de la masa, ya que son pequeños. Por el contrario, si secretan hormonas o no lo hacen, los macroadenomas (>10 mm de diámetro) pueden presionar en el quiasma óptico por arriba de la silla turca o de manera lateral en los senos cavernosos.
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Cualquier tipo de célula en la glándula hipófisis puede atravesar por hiperplasia o dar lugar a un tumor. El que un paciente con un tumor hipofisario presente un efecto de masa o síntomas referibles a hormonas de la hipófisis depende del tamaño, tasa de crecimiento y características secretoras del tumor. La hormona que pueda secretar el tumor por lo general es reflejo del tipo de células del cual se originó. El gigantismo y la acromegalia se deben a secreción excesiva de hormona del crecimiento. El síndrome de Cushing es un padecimiento debido a exceso de glucocorticoides por secreción excesiva de ACTH. La galactorrea ocurre en pacientes con tumores que secretan prolactina. Los tumores que secretan TSH, LH y FSH son muy raros y (de acuerdo con su función fisiológica) pueden causar hipertiroidismo secundario, aparición precoz de la pubertad o hiperestimulación ovárica.
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Aspectos fisiopatológicos
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Casi todos los adenomas hipofisarios son de origen clonal: una sola célula con alteración del control del crecimiento y de la regulación por retroacción da lugar al adenoma. La evidencia para la participación de mutaciones genéticas en la causa de adenomas hipofisarios proviene de la aparición de síndromes de tumor hipofisario familiares. Se sabe que al menos cuatro síndromes causados por mutaciones genéticas definidas aumentan significativamente la incidencia de formación de tumor hipofisario: neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1), complejo de Carney (CNC), síndrome de McCune-Albright, y predisposición a adenoma hipofisario relacionada con AIP (proteína interactuante con receptor de hidrocarburo aril). Las mutaciones en el gen supresor de tumores MENIN son la causa subyacente del síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1). Como es típico de los genes supresores tumorales, la pérdida de heterocigosidad da por resultado la formación de un tumor. Los tumores hipofisarios, al igual que los de páncreas y la hiperplasia de la glándula paratiroides, son manifestaciones típicas en pacientes MEN-1. La hiperplasia y los microadenomas de la hipófisis también son parte del complejo de Carney (CNC). Un subgrupo de estos pacientes alberga una mutación en el gen que codifica una subunidad de la proteína cinasa A, lo cual provoca una respuesta alterada hacia los factores reguladores del crecimiento. En el síndrome de McCune-Albright, el gen GNAS1, que codifica una subunidad estimuladora de la proteína G, presenta una mutación y causa que el producto de la proteína sea constitutivamente activo. Así, estas células tienen concentración alta crónica de monofosfato de adenosina cíclico, lo cual da lugar a activación del gen que codifica para hormona constitutivo e hiperplasia celular. Los pacientes con mutaciones de AIP están predispuestos principalmente a la aparición de tumores secretores de hormona de crecimiento.
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Aparte de estos síndromes poco comunes, se considera que la patogenia de los adenomas hipofisarios es un proceso de múltiples pasos análogo a las conocidas mutaciones consecutivas necesarias para la inducción de los carcinomas de colon. Se ha mostrado que varios factores que se conocen o fueron propuestos forman parte de la transformación de las células de la hipófisis (p. ej., GNAS1, PTTG). Otros factores que promueven la formación de tumores hipofisarios incluyen la inestabilidad cromosómica, quizá debida a una mutación de un gen desconocido, que produce mutaciones genéticas adicionales y aneuploidía, alteración en señales hipotalámicas y otros factores endocrinos y paracrinos (p. ej., estrógenos, factores de crecimiento).
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Manifestaciones clínicas
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Las manifestaciones clínicas que se relacionan con los efectos de masa se resumen en la figura 19-11. La hemianopía bitemporal es el defecto clásico del campo visual en un paciente con una masa hipofisaria en expansión (véase figura 19-11, panel C). Ocurre debido a que el tumor comprime las fibras entrecruzadas del haz óptico, que se encuentran arriba de la hipófisis e inervan la parte de la retina responsable de la visión temporal. Sin embargo, en la práctica se observa gran variedad de defectos del campo visual, que refleja la naturaleza imposible de predecir de la dirección y grado de crecimiento tumoral, al igual que su variabilidad anatómica. Las manifestaciones clínicas del exceso de hormonas se analizan a continuación dentro de cada síndrome específico.
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Sin importar si el tumor hipofisario produce hormonas o no, un infarto o hemorragia dentro de la masa en crecimiento puede destruir la glándula hipófisis normal; esto deja al paciente sin una o más de las hormonas hipofisarias. Las manifestaciones clínicas resultantes se tratan después en la discusión sobre panhipopituitarismo.
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La hiperprolactinemia es el trastorno más común de la hipófisis anterior y tiene muchas causas (cuadro 19-6). La hiperprolactinemia patológica, causada por adenomas que secretan prolactina (prolactinomas) u otros estados clínicos que provocan elevación en los niveles de prolactina, como el hipotiroidismo primario o la administración terapéutica de fármacos bloqueadores de receptores de dopamina, debe distinguirse de la hiperprolactinemia fisiológica del embarazo y la lactancia. Alrededor de 40% de los tumores encontrados en autopsias es prolactinoma. La mayoría de los pacientes no tuvo síntomas por microadenomas y murió por causas ajenas.
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Los pacientes con macroadenomas presentan, en general, síntomas que se relacionan con efectos de masa, en tanto que aquellos con microadenomas quizá desarrollen síntomas atribuibles a los efectos hormonales, ya sea por acciones directas de la prolactina (galactorrea en 30-80% de las mujeres y hasta en 33% de los hombres) o efectos inhibitorios de la prolactina sobre el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal. La disfunción reproductiva que resulta presenta variabilidad: amenorrea, irregularidades menstruales o menstruación con infertilidad, en las mujeres, y reducción en la libido e impotencia o infertilidad parcial o total en varones.
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La reducción en densidad ósea es otra consecuencia común de la hiperprolactinemia, producto de hipogonadismo y quizá también por efectos directos que poco se entienden de la prolactina sobre el hueso.
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B. Adenoma secretor de hormona del crecimiento
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Los tumores que secretan GH dan lugar a los síndromes de gigantismo y acromegalia, dependiendo de si se desarrollan antes o después del cierre de la epífisis. Los hallazgos clínicos en el gigantismo y la acromegalia se resumen en el cuadro 19-7 y reflejan una combinación de los efectos insulinoides de la hormona, que promueven la visceromegalia, y los efectos contrarreguladores, que favorecen la intolerancia a la glucosa.
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C. Adenoma hipofisario secretor de ACTH (síndrome de Cushing)
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La secreción de un exceso de cortisol como producto de sobreproducción de ACTH por un adenoma hipofisario es la causa más común de síndrome de Cushing espontáneo (capítulo 21). Los adenomas hipofisarios secretores de ACTH son ocho veces más comunes en mujeres que en varones y deben distinguirse de los efectos causados por CRH o ACTH que provienen de otros sitios aparte del hipotálamo y glándula hipófisis, respectivamente, y de adenomas y carcinomas suprarrenales.
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Los signos y síntomas de los adenomas hipofisarios secretores de ACTH son una consecuencia tanto de efectos locales de masa, similares a los que se analizaron antes para otros tipos de tumores hipofisarios, como de los efectos de la sobreproducción de cortisol en las glándulas suprarrenales, como se analiza en el capítulo 21. El síndrome de Nelson es el progreso rápido de un adenoma hipofisario secretor de ACTH, que con frecuencia se observa después de suprarrenalectomía bilateral para controlar los síntomas de exceso de cortisol. Con la llegada de los regímenes vigorosos de sustitución de glucocorticoides, hipofisectomía transesfenoidal y terapia de radiación, la frecuencia de esta complicación disminuyó mucho.
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PUNTO DE CONTROL
16. ¿Qué es un adenoma hipofisario?
17. ¿Qué lleva a los pacientes con adenomas hipofisarios a buscar atención médica?
18. ¿Cuáles son las formas más comunes de adenoma hipofisario?
19. ¿Cómo se desarrolla un adenoma hipofisario?
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El panhipopituitarismo es el síndrome producto de la pérdida completa de todas las hormonas secretadas por la hipófisis. El hipopituitarismo se refiere a la pérdida de una o más hormonas hipofisarias; sus causas se listan en el cuadro 19-8.
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El complejo de síntomas en el hipopituitarismo varía dependiendo del grado y duración de la enfermedad. Sin importar la causa subyacente, en las formas no congénitas de hipopituitarismo, la deficiencia de GH ocurre como la primera desviación hormonal, seguida de deficiencias en ACTH y gonadotropinas (LH y FSH) y, por último, deficiencia de TSH. En algunos casos, el panhipopituitarismo inicia de manera repentina (p. ej., causado por infarto o traumatismo hipofisario). Es posible que estos pacientes desarrollen con rapidez dos situaciones mortales como consecuencia de la pérdida de ACTH y vasopresina. Primero, dado que el sujeto no es capaz de preparar una respuesta ante el estrés debido a falta de secreción de glucocorticoides estimulados por ACTH, incluso el estrés más leve puede ser letal. Segundo, un paciente incapaz de mantener la ingestión de agua será incapaz de compensar la diuresis masiva que se relaciona con la deficiencia de vasopresina (diabetes insípida). De este modo, el paciente entrará rápidamente en estado de coma como resultado de profunda pérdida de agua y de las complicaciones de la deshidratación e hiperosmolaridad.
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En otros casos, la insuficiencia hipofisaria se desarrolla de manera más insidiosa (p. ej., por destrucción masiva de la glándula hipófisis causada por un tumor no secretor o subsiguiente a terapia de radiación en la hipófisis). En muchos de estos casos de panhipopituitarismo con un lento desarrollo, el paciente acude a la atención médica por molestias relacionadas con las funciones reproductivas (amenorrea en las mujeres; infertilidad o disfunción eréctil en los varones) causadas por deficiencia de LH y FSH. Otros sujetos tienen dolencias inespecíficas (p. ej., letargo o alteración en hábitos intestinales), quizá vinculados con el desarrollo gradual de hipotiroidismo (por deficiencia de TSH). Es posible que el panhipopituitarismo se descubra sólo cuando el paciente tiene una evolución deficiente en una urgencia médica no relacionada, debido a una incapacidad para preparar una respuesta de protección contra el estrés producto de una insuficiencia de ACTH y, como resultado, una deficiencia de glucocorticoides.
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El panhipopituitarismo de inicio repentino se debe, en general, a alteración traumática del tallo hipofisario, infarto y hemorragia dentro de un tumor hipofisario o destrucción isquémica de la hipófisis como consecuencia de hipotensión sistémica (p. ej., síndrome de Sheehan o hipopituitarismo posparto después de una pérdida masiva de sangre durante el parto). También se han informado diversas causas genéticas raras (cuadro 19-8, figura 19-4). El hipopituitarismo que se adquiere de manera gradual se debe con más frecuencia a la extensión de tumores hipofisarios y ocurre como complicación de la terapia con radiación para tumores cerebrales.
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El sello bioquímico distintivo del hipopituitarismo son los bajos niveles de hormonas hipofisarias ante bajos niveles de productos de los órganos terminales de uno o más componentes de los ejes neuroendocrinos en los que participa esta glándula. En contraste, la insuficiencia primaria de órganos terminales provoca altos niveles compensatorios de las hormonas hipofisarias relevantes.
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Otra diferencia bioquímica entre la insuficiencia primaria de un órgano terminal o deficiencia secundaria debida a hipopituitarismo es que no todas las funciones de los órganos terminales tienen igual control de la hipófisis. Por ejemplo, en el caso de la corteza suprarrenal, aunque puede ser que la ACTH estimule la secreción de mineralocorticoide, no depende de ella.
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Ambas distinciones bioquímicas entre insuficiencia primaria de órganos terminales y deficiencia hipofisaria tienen importantes implicaciones clínicas. Por ejemplo, en la insuficiencia suprarrenal primaria ocurre hiperpigmentación, ya que varios péptidos derivados de POMC (MSH, ACTH) estimulan la pigmentación cutánea a través de enlazarse con el receptor de melanocortina 1 (MC1-R). Debido a que los niveles de péptidos que se derivan de POMC no se elevan en la deficiencia hipofisaria e hipotalámica, no ocurre hiperpigmentación. De manera similar, los síntomas de insuficiencia suprarrenal secundaria a enfermedad hipofisaria pueden ser más sutiles que en el caso de deficiencia suprarrenal primaria, ya que se conserva una fracción significativa de la producción de mineralocorticoide, incluso en ausencia de ACTH (capítulo 21).
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En el caso de traumatismo o transección del tallo hipofisario es notable que el hipopituitarismo quizá mejore a través del tiempo a medida que disminuye el edema y se restablece cierto grado de integridad del tallo hipofisario con su conexión con el hipotálamo. No obstante, a veces puede ser que los signos y síntomas empeoren con el tiempo, a medida que se pierden unas cuantas células o conexiones residuales intactas.
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Es relevante que las lesiones que desconectan a la hipófisis del hipotálamo provoquen deficiencias en la mayoría de las hormonas de la hipófisis anterior, excepto en la prolactina. De hecho, en general se conserva o eleva la secreción de prolactina debido a que es la única hormona hipofisaria regulada por inhibición tónica del hipotálamo.
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Manifestaciones clínicas
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Los signos y síntomas del hipopituitarismo dependen del grado y duración de las deficiencias de hormonas hipofisarias específicas y del estado clínico general del paciente. De este modo, una deficiencia relativa de vasopresina puede compensarse con un incremento en ingestión de agua; la insuficiencia suprarrenal quizá no se manifieste hasta que el paciente necesite preparar una respuesta contra el estrés. Es posible que el hipotiroidismo se manifieste de modo gradual en el curso de meses debido a la vida media relativamente larga y a la gran reserva de hormona tiroidea que por lo regular está disponible en la glándula.
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Las manifestaciones clínicas del hipopituitarismo son las relacionadas con los síndromes por deficiencia en órganos terminales. Las más importantes son insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo y diabetes insípida. Indicios menos cruciales, pero con frecuencia más sensibles, de la presencia de enfermedad hipofisaria son amenorrea en mujeres e infertilidad o impotencia en varones.
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PUNTO DE CONTROL
20. ¿Cuáles son las causas más comunes de panhipopituitarismo?
21. ¿Qué razones llevan a los pacientes con panhipopituitarismo a solicitar atención médica?
22. ¿Cómo determinaría que se requiere terapia de reemplazo en un paciente con panhipopituitarismo?
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La diabetes insípida es un síndrome de poliuria que es producto de la incapacidad para concentrar orina y, por ende, para conservar agua, como resultado de falta de acción de la vasopresina.
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La presentación clínica inicial de la diabetes insípida es la poliuria que persiste en circunstancias que conducirían normalmente a una reducción en la producción de orina (p. ej., deshidratación), que se acompaña de sed. Es posible que los adultos se quejen de tener que orinar con frecuencia durante la noche (nocturia) y que los niños presenten enuresis. No se desarrolla ningún otro síntoma si el paciente puede mantener una ingestión de líquidos que compense la pérdida de agua. El volumen de agua producido en ausencia total de vasopresina puede llegar a 10-20 L/d. En consecuencia, si se comprometiera la capacidad del sujeto para mantener este grado de ingestión de líquidos (p. ej., daño a los centros reguladores de la sed en el hipotálamo), es posible que se presente deshidratación y un progreso rápido a estado de coma.
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La diabetes insípida se puede deber a: 1) enfermedades del CNS (diabetes insípida central), que afecta la síntesis o secreción de vasopresina; 2) enfermedades renales (diabetes insípida nefrogénica), con pérdida de la capacidad de los riñones para responder a la vasopresina circulante reteniendo agua, o 3) embarazo, con probable aumento en la depuración metabólica de vasopresina. En la diabetes insípida tanto central como nefrogénica, la orina es hipotónica. Las causas centrales más comunes son traumatismo craneal accidental, tumores intracraneales (p. ej., craneofaringioma) y estado posterior a cirugía intracraneal. Las causas menos comunes se listan en el cuadro 19-9. La diabetes insípida nefrogénica puede ser familiar o causada por daño renal debido a múltiples fármacos. Los síndromes parecidos a diabetes insípida pueden ser producto de exceso de mineralocorticoides, embarazo y otras causas. La diabetes insípida nefrogénica verdadera debe distinguirse de una diuresis osmótica (y, por ende, resistente a la vasopresina). Del mismo modo, con la diuresis prolongada de cualquier origen puede ocurrir reducción en el gradiente osmótico debido a lavado del intersticio medular, lo cual puede confundirse con diabetes insípida. En ambos casos (diuresis osmótica y lavado medular), la orina es hipertónica o isotónica, en lugar de hipotónica. Por último, la polidipsia primaria extrema (beber cantidades excesivas de agua, con frecuencia causada por un trastorno psiquiátrico), produce un volumen grande de orina diluida y bajo nivel plasmático de vasopresina, lo cual se asemeja a la verdadera diabetes insípida.
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A. Diabetes insípida central
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La diabetes insípida central puede ser permanente o transitoria, lo cual refleja la historia natural del trastorno subyacente (cuadro 19-9). Sólo se necesita que cerca de 15% de las células secretoras de vasopresina en el hipotálamo se conserve intacto para mantener el equilibrio de líquidos en condiciones normales. La simple destrucción de la hipófisis anterior no causa la suficiente pérdida neuronal como para provocar diabetes insípida permanente. Más bien, debe ocurrir también la destrucción del hipotálamo o, cuando menos, de parte del haz supraóptico-hipofisario.
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Un hallazgo más común es la enfermedad transitoria producto de lesión aguda con choque neuronal y edema (p. ej., posinfarto o postraumática), que conducen a cese en la secreción de vasopresina con recuperación subsiguiente en la secreción de suficiente vasopresina para resolver los síntomas, debido ya sea a recuperación neuronal o resolución del edema, con restablecimiento de la integridad neurovascular hipotalámica-hipofisaria.
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B. Diabetes insípida nefrogénica
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La diabetes insípida nefrogénica de origen genético es producto de un defecto generalizado, ya sea en los receptores de vasopresina clase V2 o en los canales de agua acuaporina-2 de los conductos recolectores renales.
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La diabetes insípida nefrogénica inducida por fármacos parece ser resultado de sensibilidad del receptor de vasopresina al litio, fluoruro y otras sales; esto ocurre en 12-30% de los pacientes tratados con estos fármacos. En general, es reversible al terminar la exposición al fármaco causante (cuadro 19-9).
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C. Síndromes similares a diabetes insípida
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Existen varios síndromes que se parecen a la diabetes insípida. Por ejemplo, la diabetes insípida es una rara complicación del embarazo. Parece deberse a exceso de vasopresinas en sangre; esta enzima, que degrada en forma selectiva la vasopresina, supuestamente se libera de la placenta. Un sello distintivo de esta entidad es que se revierte con la administración del análogo de vasopresina acetato de desmopresina, que es resistente a la degradación que causa la enzima.
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Manifestaciones clínicas
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La diabetes insípida debe distinguirse de otras causas de poliuria e hipernatremia (cuadro 19-10). El sello distintivo de la diabetes insípida es la orina diluida, incluso en presencia de hipernatremia. Las pruebas con tiras reactivas para evaluar glucosa en orina distinguen la diabetes mellitus. Los padecimientos en los que la diuresis osmótica es responsable de la poliuria pueden distinguirse de la diabetes insípida por su osmolalidad urinaria normal o elevada. La polidipsia primaria se distingue por la presencia de hiponatremia, en tanto que en la diabetes insípida el sodio sérico debería ser normal o elevado. En la polidipsia primaria, el exceso incontrolable en la ingestión de agua promueve la poliuria, en tanto que en la diabetes insípida, la hipertonicidad estimula la sed.
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La distinción entre diabetes insípida central y nefrogénica depende en última instancia de la determinación de la respuesta a vasopresina inyectada, con un descenso notable en el volumen urinario e incremento en la osmolalidad urinaria en la primera y poco o ningún cambio en la segunda. En la diabetes insípida central los niveles de vasopresina circulante son bajos para una osmolalidad plasmática determinada, en tanto que en la diabetes insípida nefrogénica son altos.
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La poliuria en la diabetes insípida nefrogénica es producto de la incapacidad para conservar agua en las nefronas distales debido a falta de canales de agua dependientes de vasopresina. Estos canales, que se localizan dentro de las vesículas en el citoplasma de las células de los conductos recolectores, están insertos en la membrana plasmática apical en respuesta a la estimulación de vasopresina, lo cual permite un aumento en la reabsorción de agua. Hasta 13% del volumen del filtrado glomerular puede recuperarse de esta manera.
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En la diabetes insípida, ya sea de origen central o nefrótico, si el paciente es incapaz de mantener una ingestión de agua suficiente para contrarrestar la poliuria, se desarrolla deshidratación con hipernatremia consiguiente. La hipernatremia conduce a diversas manifestaciones neurológicas, incluyendo obnubilación progresiva (reducción en la respuesta a estímulos verbales y físicos), mioclono, convulsiones, déficit focales y coma. Estas manifestaciones neurológicas son producto de encogimiento y pérdida del volumen celular como resultado de fuerzas osmóticas, que a veces se complica con hemorragia intracraneal debido a distensión y rotura de los vasos sanguíneos pequeños. Salvo cambios estructurales como aquellos que conducen a hemorragias, las consecuencias neurológicas de la hipernatremia son reversibles al resolverse el trastorno metabólico subyacente.
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El curso temporal de la hipernatremia es una variable significativa en el desarrollo de síntomas neurológicos en los que, a través del tiempo, las neuronas generan “osmoles idiogénicos” (es decir, aminoácidos y otros metabolitos que sirven para elevar la osmolaridad intracelular al nivel en la sangre y, en consecuencia, minimizan los cambios de líquido fuera de las células del cerebro). De este modo, mientras más lento sea el desarrollo de la hipernatremia, menos probable es que ocurran complicaciones neurológicas producidas por los cambios de líquido en el cerebro o debidos a una catástrofe vascular.
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PUNTO DE CONTROL
23. ¿Qué señales sugerirían diabetes insípida en un nuevo paciente?
24. ¿Cómo se realiza un diagnóstico definitivo de diabetes insípida?
25. ¿Cuáles son las diferencias fisiopatológicas entre la diabetes insípida central y nefrogénica?
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SÍNDROME DE SECRECIÓN INADECUADA DE VASOPRESINA (SIADH)
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El síndrome de secreción inadecuada de ADH (vasopresina) (SIADH) es una de varias causas de un estado hipotónico (cuadro 19-11). El SIADH se debe a la secreción de un exceso de vasopresina respecto del nivel adecuado para la hiperosmolalidad o reducción del volumen intravascular.
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La presentación clínica esencial del SIADH es hiponatremia sin edema. Dependiendo de la rapidez y gravedad inicial, las consecuencias neurológicas de la hiponatremia incluyen confusión, letargo y debilidad, mioclono, asterixis, convulsiones generalizadas y coma.
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Diversos tumores secretores de vasopresina, trastornos del CNS, pulmonares y fármacos se relacionan con SIADH (cuadro 19-12). Por ende, vale la pena mencionar que las neuronas hipotalámicas y la hipófisis posterior no siempre son la fuente de secreción de vasopresina. De hecho, el hipotálamo y la hipófisis tienen que ver con niveles elevados de vasopresina sólo en un tercio de los pacientes con SIADH, y es importante considerar que este síndrome no necesariamente es un trastorno del sistema hipotálamo-hipófisis. Varias alteraciones metabólicas pueden producir hiponatremia y deben investigarse y descartarse antes de que se pueda hacer un diagnóstico de un verdadero SIADH. En particular, es frecuente que la insuficiencia suprarrenal y el hipotiroidismo se relacionen con hiponatremia. En estos padecimientos, la deficiencia de sodio y la subsiguiente reducción en volumen inician la secreción de vasopresina. La hiponatremia que acompaña a los trastornos del CNS es causada por SIADH o por pérdida cerebral de sal (CSW), con un aumento en la liberación de péptidos natriuréticos (p. ej., BNP, ANP). Una de las principales diferencias entre estos dos trastornos se encuentra en el volumen extracelular total, que aumenta en el SIADH y se reduce en la CSW.
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La concentración sérica de sodio (y, por ende, la osmolaridad) se determina a través del equilibrio de ingesta de agua, difusión renal del soluto (un paso necesario para la excreción de agua) y la retención de agua en los túbulos renales distales mediada por vasopresina. Los trastornos en cualquiera de estos elementos del equilibrio normal del sodio, o en los factores que los controlan, pueden dar por resultado hiponatremia, la cual ocurre cuando la magnitud del trastorno excede la capacidad de los mecanismos homeostáticos para compensar la disfunción. De este modo, la simple ingestión de un exceso de agua se compensa a través de diuresis renal. Las excepciones son: 1) cuando la ingestión de agua es extrema (mayor de alrededor de 18 litros diarios que pueden excretarse a través del riñón) o 2) cuando la difusión del soluto es limitada (p. ej., pérdida de sal), con lo cual se limita la capacidad del riñón para excretar agua libre.
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En estados de hiposuprarrenalismo, la pérdida renal de sodio que es producto de falta de aldosterona tiene dos consecuencias. De manera más importante, la reducción del volumen como consecuencia de la pérdida renal de sodio provoca la liberación de vasopresina; aunque el estímulo primario para la secreción de ADH es una osmolaridad plasmática elevada, un bajo volumen intravascular también estimula la liberación de esta hormona. Segundo, la disminución en la difusión renal de solutos altera la capacidad del riñón para excretar una carga de agua, en el caso en que la ingestión de agua excede la pérdida no renal de líquidos.
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En el hipotiroidismo parecen estar alteradas tanto la difusión renal de solutos como la función del osmostato a la que está apareada la secreción de vasopresina, lo cual provoca hiponatremia.
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Las verdaderas causas de hiponatremia, incluyendo SIADH, también deben distinguirse de la llamada seudohiponatremia, la cual ocurre en dos grupos de situaciones (cuadro 19-13). Primero, están aquellas en las que la infusión de soluciones hiperosmolares (p. ej., glucosa) extrae agua de las células, con lo cual se diluye el sodio; el aspecto clave en estas situaciones es la hiponatremia sin hipoosmolalidad. Segundo, la seudohiponatremia ocurre cuando la fracción no acuosa del plasma es mayor de lo normal. El sodio sólo se equilibra con, y se regula en, la fracción acuosa del plasma, y los cálculos de la concentración sérica de sodio incluyen una corrección para el volumen total plasmático debido a que, por lo regular, la fracción no acuosa es insignificante. En aquellos padecimientos relativamente poco comunes en los que la fracción no acuosa es significativa (p. ej., estados hiperlipidémicos graves, mieloma múltiple y otros en los que existen concentraciones de lípidos o proteínas más altos de lo normal), el cálculo de la concentración de sodio será, por ende, engañosamente bajo.
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Los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a la mayoría de los casos de SIADH no se han entendido del todo. Se ha propuesto que la información que proviene de los barorreceptores del pulmón está alterada en aquellos trastornos pulmonares que provocan SIADH. Se supone que las lesiones del CNS que causan SIADH interrumpen las vías neurales que inhiben la vasopresina. Sin importar el mecanismo, en la mayoría de los casos la hiponatremia del SIADH está parcialmente limitada por la secreción de péptido natriurético auricular. De este modo, sólo se desarrolla una hiponatremia grave cuando aumenta en forma relativa la ingestión de agua, y la formación de edema es poco común. La terapia más simple es la restricción en la ingestión de agua libre y, en el caso de lesiones del CNS y pulmón, el tratamiento de la enfermedad subyacente.
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Manifestaciones clínicas
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Las manifestaciones clínicas del SIADH las determina, en parte, la naturaleza y curso de la enfermedad subyacente (p. ej., enfermedades del CNS y pulmón), por la gravedad de la hiponatremia y por la rapidez con que se desarrolla ésta. Sin importar la causa, el SIADH puede tener manifestaciones neurológicas, incluyendo confusión, asterixis, mioclono, convulsiones generalizadas y coma, las cuales ocurren como producto de los cambios osmóticos de líquido y el edema cerebral resultante, así como por la elevación en las presiones intracraneales; la inflamación cerebral está limitada por el tamaño del cráneo. Los mecanismos fisiológicos para contrarrestar esta inflamación incluyen reducción de osmoles intracelulares, en especial iones de potasio. Mientras más rápido sea el progreso de la hiponatremia, más probable es que se desarrollen edema cerebral y aumento en la presión intracraneal, y que las complicaciones neurológicas y la herniación conduzcan a daño permanente. Sin embargo, incluso cuando la hiponatremia tiene un desarrollo lento, en casos extremos (p. ej., sodio sérico <110 meq/L) puede conducir a convulsiones y alteración del estado mental. Es factible que se desarrolle mielinólisis central pontina y ocurra daño neurológico permanente en los pacientes cuya hiponatremia se corrige con demasiada rapidez.
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PUNTO DE CONTROL
26. ¿Qué estados se relacionan con SIADH?
27. ¿Cómo distinguiría entre el SIADH y otras causas de hiponatremia?
28. ¿Cuáles son las consecuencias neurológicas del SIADH y cómo se pueden prevenir?