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La gota es el ejemplo clásico de inflamación de articulaciones sinoviales inducida por cristales. Es una enfermedad común; se presenta en alrededor de 4% de la población estadounidense adulta y es unas tres veces más común en varones que en mujeres. Los depósitos de cristales de urato monosódico en el espacio articular provocan episodios de dolor intenso y agudo e inflamación de la articulación (en particular en el dedo gordo, empeine, tobillo y rodilla). Estos episodios tienden a resolverse por completo y de manera espontánea en una semana, incluso en ausencia de tratamiento. No obstante, si no se recibe el tratamiento apropiado, esta forma aguda y autolimitada de la enfermedad puede evolucionar a lo largo de los años hasta convertirse en un patrón crónico y destructivo que tiene como consecuencia periodos más frecuentes y sostenidos de dolor y deformidad de las articulaciones. La acumulación de cristales de urato en otros sitios del cuerpo puede causar depósitos subcutáneos llamados tofos.
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El factor iniciador crítico en la gota es la precipitación de cristales de urato monosódico en las articulaciones sinoviales; esto ocurre cuando los líquidos corporales se supersaturan con ácido úrico (en general a concentraciones séricas >7 mg/dl). El grado de hiperuricemia se correlaciona bien con el desarrollo de gota, con un índice anual cercano a 5% para valores séricos de ácido úrico >9 mg/dl. Las concentraciones más altas de ácido úrico en la sangre son resultado de excreción reducida (90% de los pacientes) o sobreproducción (10%) de ácido úrico. Una tasa de filtración glomerular disminuida es la causa más frecuente de excreción disminuida de ácido úrico, y puede deberse a muchas causas (capítulo 16), pero, independientemente de la causa, está claro que la función renal alterada se relaciona con la aparición de gota. La administración de diuréticos también es una causa común de descenso en la excreción de ácido úrico. Los defectos de sobreproducción pueden ser resultado de defectos primarios en las vías de recuperación de purinas (p. ej., deficiencia de la hipoxantina fosforribosiltransferasa), que conducen a un aumento en la síntesis de novo de las purinas y elevado flujo a través de la vía de descomposición de purinas. Las enfermedades que aumentan el recambio celular (como los trastornos mieloproliferativos, psoriasis) y degradan el DNA (p. ej., síndrome de lisis tumoral) son causas secundarias de hiperuricemia.
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Aunque la concentración de urato monosódico en el líquido articular se equilibra lentamente con la concentración sérica, la formación de cristales está influida por factores físicos como temperatura y flujo sanguíneo. La propensión de la gota a afectar las articulaciones distales (p. ej., dedos gordos y tobillos), que son más frías que otras partes del cuerpo, quizá refleja la presencia de condiciones físicas locales en estos sitios remotos del centro del cuerpo que favorecen la formación de cristales.
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Los cristales de urato monosódico no son biológicamente inertes. Sus superficies con alta carga negativa funcionan como iniciadores eficaces de la respuesta inflamatoria aguda. Los cristales son potentes activadores de la vía clásica del complemento, generando productos de la fragmentación del complemento (como C3a, C5a) que son fuertes quimioatrayentes para la afluencia de neutrófilos (figura 24-2). Los cristales también activan el sistema de las cininas y, de ese modo, provocan la vasodilatación local, el dolor y la inflamación. La fagocitosis de los cristales por parte de los macrófagos sinoviales activa el inflamasoma (un complejo de proteínas que percibe ciertos estresantes intracelulares y activa la maduración de IL-1) y estimula la liberación de citocinas proinflamatorias (p. ej., IL-1, TNF, IL-8, PGE2). Estos productos incrementan la expresión de las moléculas de adhesión en el endotelio vascular local para facilitar la adhesión y migración de los neutrófilos, y también son un potente quimioatrayente para los neutrófilos. Los neutrófilos también amplifican su propio reclutamiento liberando leucotrieno LTB4 al ocurrir la fagocitosis de los cristales de urato (figura 24-2).
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La intensa respuesta inflamatoria en la gota se resuelve de manera espontánea y por completo después de varios días, incluso sin tratamiento. Esta modulación descendente de la respuesta inflamatoria es un aspecto típico de la inflamación aguda en la que la respuesta inflamatoria misma elimina con éxito el estímulo proinflamatorio (cuadro 24-1). Numerosos mecanismos parecen ser responsables: 1) fagocitosis eficiente de los cristales, lo cual previene la activación de células inflamatorias recién reclutadas; 2) aumento en calor y afluencia de líquido, lo cual altera las condiciones físicas y químicas locales para favorecer la solubilización de los cristales; 3) recubrimiento de los cristales con proteínas séricas, lo cual provoca que la superficie sea menos inflamatoria; 4) secreción de una variedad de citocinas antiinflamatorias (p. ej., TGB-β) por parte de los macrófagos activados en la articulación, y 5) fagocitosis de neutrófilos apoptósicos previamente activados por parte de los macrófagos en la articulación, lo cual altera de tal manera el equilibrio de citocinas segregadas por estos macrófagos que se inhibe la secreción de citocinas proinflamatorias, en tanto que aumenta la secreción de citocinas antiinflamatorias.
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Así que la gota representa un excelente ejemplo de una respuesta inflamatoria aguda iniciada por una fuerza proinflamatoria. La respuesta es aguda, enfocada y autolimitada, en lugar de autosostenida y asociada con poca destrucción de los tejidos en la fase aguda. Los brotes de la enfermedad representan una recurrencia de los cristales en una forma proinflamatoria en las articulaciones. Las células mielomonocíticas y los factores humorales (p. ej., citocinas y las cascadas del complemento y de las cininas) son mediadores esenciales del síndrome agudo.
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Manifestaciones clínicas
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A. Podagra y artritis oligoarticular episódica
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La podagra —artritis inflamatoria intensa en la primera articulación metatarsofalángica— es la manifestación más frecuente de la gota. Es común que los pacientes describan despertar a media noche con un dolor intenso, enrojecimiento, inflamación y sensación de calor en el área. Los recrudecimientos de la gota producen una de las formas más intensas de artritis inflamatoria. Los dedos de los pies y, en menor grado, el empeine, los tobillos y rodillas, son los sitios más comunes para los accesos de gota. Por lo general, éstos ocurren en circunstancias que aumentan las concentraciones séricas de ácido úrico, como los estresantes metabólicos que incrementan el recambio de DNA o trifosfato de adenosina (ATP) (p. ej., sepsis o cirugía) o deshidratación. Los agentes que reducen la síntesis de prostaglandinas (como los antiinflamatorios no esteroideos), disminuyen la migración de neutrófilos a las articulaciones (p. ej., la colchicina) o reducen la activación de células mielomonocíticas (p. ej., los corticosteroides) y limitan la duración del brote de gota.
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La artritis gotosa puede diagnosticarse a través de examen con microscopio polarizante del líquido sinovial de una articulación con inflamación activa. Los cristales de urato monosódico se pueden ver como estructuras parecidas a agujas con doble refracción negativa que se extienden a lo largo del diámetro de los neutrófilos polimorfonucleares y son devoradas por éstos.
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B. Formación de tofos
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En pacientes con gota crónica pueden ocurrir depósitos firmes e irregulares de cristales de urato monosódico que se denominan tofos. Es más frecuente que los tofos se formen en los tejidos tendinosos en las superficies extensoras de articulaciones y tendones, al igual que en la hélice externa del pabellón auricular. Tales tofos pueden extrudir a la superficie de la piel un material calcificado, que contiene cristales de urato, visible bajo microscopio polarizado con propósitos de diagnóstico.
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C. Poliartritis crónica erosiva
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En algunos pacientes, la carga corporal total de ácido úrico aumenta en gran medida a lo largo de los años; los depósitos de urato monosódico ocurren en múltiples sitios articulares. Esto puede dar por resultado una artritis inflamatoria persistente, pero más lenta, asociada con remodelación de la delgada membrana sinovial en un tejido inflamatorio grueso. En estas circunstancias son frecuentes las deformidades destructivas e irreversibles de las articulaciones producto de erosiones de hueso y cartílago. También es posible que en estas condiciones se desarrolle lesión a los túbulos renales y nefrolitiasis.
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La terapia para la artritis gotosa aguda consiste en agentes que reducen el reclutamiento y activación de células inflamatorias en las articulaciones afectadas. En contraste, la prevención o profilaxis de los ataques recurrentes de artritis gotosa requieren terapia crónica para disminuir las concentraciones de ácido úrico en sangre hasta un rango normal, donde se favorece la disolución de los cristales. Están disponibles varios agentes que pueden lograr este propósito. Entre ellos se incluyen agentes uricosúricos (p. ej., probenecid) que aumentan la excreción de ácido úrico hacia la orina; alopurinol y febuxostat, que obstaculizan la síntesis de ácido úrico mediante inhibición de la xantina oxidasa (una enzima crucial en la vía sintética de ácido úrico) y pegloticasa, que convierte el ácido úrico en alantoína, un metabolito inactivo y soluble que es fácilmente excretado por los riñones. Conceptualmente, los inhibidores de la xantina oxidasa, alopurinol y febuxostat, son más apropiados para el tratamiento de sobreproducción de ácido úrico (10% de los pacientes); el agente uricosúrico, probenecid, para el tratamiento de excreción insuficiente de ácido úrico (90% de los pacientes), y la pegloticasa, para los raros casos de gota resistente al tratamiento. Sin embargo, los agentes que disminuyen la producción de ácido úrico pueden usarse para terapia de hiperuricemia independientemente de la causa, y a menudo son más convenientes en términos de regímenes de dosificación.
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PUNTO DE CONTROL
4. ¿Qué factores físicos, aparte de la concentración de ácido úrico, influyen en la formación de cristales en la gota?
5. ¿Cuáles son algunos productos proinflamatorios liberados por los macrófagos sinoviales durante la fagocitosis de cristales de urato?
6. Sugiera cinco razones por las que la intensa respuesta inflamatoria aguda en la gota se resuelve de modo espontáneo en el curso de varios días sin tratamiento.
7. ¿Cuáles son tres condiciones metabólicas que pueden precipitar un recrudecimiento de la gota?
8. Nombre tres secuelas crónicas de las recurrencias de la gota.
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VASCULITIS POR COMPLEJOS INMUNITARIOS
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La vasculitis por complejos inmunitarios es una enfermedad inflamatoria aguda de los vasos sanguíneos pequeños que ocurre en el entorno de una carga continua de antígenos y una respuesta inmunitaria humoral (anticuerpos). Los tejidos afectados incluyen piel (erupción por vasculitis leucocitoclástica), articulaciones (artritis inflamatoria de articulaciones sinoviales pequeñas y medianas) y riñón (glomerulonefritis mediada por complejos inmunitarios).
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Con frecuencia, los antígenos se derivan de fuentes exógenas, incluyendo infecciones (p. ej., infección cutánea por estreptococo, virus de la hepatitis B) y numerosos fármacos (en especial antibióticos). Una respuesta inflamatoria intensa a dichos antígenos explica uno de los nombres (“vasculitis por hipersensibilidad”) que se ha dado a este trastorno. La liberación de antígenos endógenos en el entorno de una respuesta autoinmunitaria (p. ej., SLE; véase más adelante) puede iniciar de modo similar el proceso vasculítico.
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Cualquier antígeno que provoque una respuesta inmunitaria humoral puede dar lugar a complejos inmunitarios circulantes si el antígeno sigue presente en cantidades abundantes una vez que se ha generado el anticuerpo. El sistema reticuloendotelial depura en forma eficiente los complejos inmunitarios en la mayoría de las circunstancias, y rara vez son patogénicos. Su potencial patogénico se genera cuando los complejos inmunitarios circulantes se depositan en el subendotelio, donde ponen en movimiento la cascada del complemento y activan las células mielomonocíticas. La propensión de los complejos inmunitarios a depositarse está en función de la cantidad relativa de antígenos y anticuerpos y de los rasgos intrínsecos del complejo (es decir, composición, tamaño y solubilidad). La solubilidad de los complejos inmunitarios no es una propiedad fija, debido a que está influida por las concentraciones relativas de antígenos y anticuerpos, que en general, cambian a medida que evoluciona una respuesta inmunitaria. Por razones fisicoquímicas, el sistema reticuloendotelial no depura los complejos inmunitarios solubles formados por un ligero exceso de antígenos. Estos complejos son de un tamaño que les permite tener acceso a los sitios subendoteliales y extravasculares y depositarse en ellos (figura 24-3). Cuando hay un exceso de anticuerpos, los complejos inmunitarios se depuran con rapidez en el sistema reticuloendotelial y no se depositan.
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En tal caso, si los antígenos externos (p. ej., fármacos u organismos infecciosos) inducen una respuesta de los anticuerpos en el entorno de exceso de antígenos, se forman cantidades significativas de complejos inmunitarios de tamaño apropiado que entonces es posible que se depositen en los pequeños vasos de diversos órganos blanco (piel, articulaciones, riñón, paredes vasculares), donde activan diversas vías efectoras (p. ej., receptores FcR, cascada clásica del complemento) y pueden conducir a las erupciones cutáneas características (p. ej., púrpura palpable), artritis y glomerulonefritis, que son las señales distintivas de la vasculitis de vasos pequeños. A medida que progresa la respuesta inmunitaria y se elevan las concentraciones de anticuerpos específicos, o cuando se elimina el agente dañino, los complejos se depuran de manera más eficiente, lo cual conduce a la resolución de la vasculitis.
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Un ejemplo clásico de patogenicidad alterada de los complejos inmunitarios a diversas proporciones antígeno-anticuerpo es la enfermedad del suero. (La vasculitis por hipersensibilidad inducida por penicilina es un ejemplo similar.) Cuando los productos del suero de animales (p. ej., caballos) se inyectan en seres humanos con propósitos terapéuticos (como solía usarse para la inmunización pasiva contra el veneno de serpiente), las proteínas séricas ajenas estimulan una respuesta inmunitaria, donde los anticuerpos aparecen primero casi una semana después de la inyección. Poco después aparecen los complejos inmunitarios, seguidos del desarrollo de fiebre, artritis, erupción y glomerulonefritis, consistentes con los depósitos de complejos inmunitarios solubles y activación de células mielomonocíticas en múltiples sitios tisulares. A medida que se elevan los títulos de anticuerpos, ya no se forman complejos inmunitarios cuando hay gran exceso de antígeno, sino que se acercan a la zona de equivalencia, y después a la zona de exceso de anticuerpos. Los últimos complejos se depuran y, en consecuencia, pierden su patogenicidad a medida que evoluciona la respuesta inmunológica. Siempre y cuando la administración del antígeno no se sostenga, la enfermedad inmunológica se resuelve en forma espontánea a medida que se depuran los complejos inmunitarios depositados al inicio (durante la fase soluble). En general, tales efectos clínicos importantes de los complejos inmunes ocurren sólo cuando la carga inicial de antígeno es grande (p. ej., una carga bacteriana o administración de un fármaco en gran cantidad).
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Manifestaciones clínicas de vasculitis por complejos inmunitarios
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Los tejidos afectados son ricos en vasos sanguíneos pequeños, que son objetivos de lesión en este síndrome.
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A. Vasculitis cutánea de vasos pequeños (leucocitoclástica)
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Una presentación clínica común de la vasculitis inducida por complejos inmunes en la piel es la púrpura palpable, que tiene la apariencia de pápulas rojas o violáceas. La vasculitis cutánea por complejos inmunitarios rara vez causa intenso dolor o rompimiento de los tejidos, y sólo en pocas ocasiones provoca lesiones a largo plazo (capítulo 8).
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El patrón más complejo de compromiso articular con la enfermedad por complejos inmunitarios es la poliartritis simétrica grave, con inicio rápido y autolimitada. A medida que los complejos inmunitarios se someten a fagocitosis y se depuran, la respuesta inmunitaria cesa, a menos que se depositen conjuntos adicionales de complejos inmunitarios.
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Los glomérulos son lechos de vasos sanguíneos pequeños en el riñón, donde existe probabilidad de que se depositen los complejos inmunitarios. La glomerulonefritis aguda por complejos inmunitarios causa proteinuria, hematuria y formación de cilindros eritrocitarios, debido a la alteración de la membrana basal glomerular producida por depósito subendotelial de los complejos. En casos de lesión extensa causada por complejos inmunitarios, la vasculitis por complejos inmunitarios puede causar oliguria y lesión renal aguda.
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El tratamiento más eficaz para esta vasculitis es la eliminación del antígeno causante (p. ej., al discontinuar el fármaco que causa la vasculitis). Los medicamentos que reducen el grado de activación de las células mielomonocíticas (p. ej., corticosteroides) también son útiles.
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Comparación entre la vasculitis por complejos inmunitarios, granulomatosis con poliangiítis (antes llamada granulomatosis de Wegener) y poliarteritis nodosa
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Las vasculitis son un grupo diverso de síndromes inflamatorios caracterizados por destrucción inflamatoria de los vasos sanguíneos; sin embargo, no todas las formas de vasculitis son producto de depósitos de complejos inmunitarios. Este hecho se destaca en el actual sistema de clasificación para las vasculitis sistémicas que distingue entre enfermedades con base en el tamaño de los vasos implicados (cuadro 24-2), la presencia de autoanticuerpos circulantes y la presencia o ausencia histológica de complejos inmunitarios.
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Es útil comparar los aspectos clínicos y fisiopatológicos de la vasculitis por complejos inmunitarios (véase el análisis previo) con aquellos de los procesos vasculíticos “pauciinmunitarios”, que incluyen la granulomatosis con poliangiítis (GPA) y la poliarteritis nodosa. Los sellos distintivos de la GPA incluyen inflamación granulomatosa de las vías aéreas superiores (p. ej., sinusitis) y de las vías aéreas inferiores (p. ej., tráquea, pulmones), al igual que la vasculitis necrotizante que compromete a los riñones y a muchos otros órganos. Aunque el depósito de complejos inmunitarios no es una característica prominente en la fisiopatología de la GPA, es posible que un grupo concreto de anticuerpos altamente específicos de esta enfermedad represente una importante función de propagación. Estos anticuerpos “ANCA” (antineutrophil cytoplasmic antibodies, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos), dirigidos contra los componentes situados dentro de los gránulos citoplásmicos de los neutrófilos, pueden unirse a los neutrófilos y activarlos en la interfase del plasma y la pared del vaso y causar que se desgranulen y dañen la pared vascular en estos sitios.
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En contraste, ni los ANCA ni los depósitos de complejos inmunitarios representan un papel central en la patogenia de la poliarteritis nodosa, una vasculitis que afecta las arteriolas y arterias de mediano tamaño en los músculos. En este padecimiento, el sello distintivo patológico es una infiltración intensa y destructiva de células mielomonocíticas en la pared del vaso sanguíneo (llamada necrosis fibrinoide), que conduce a oclusión del vaso, estrechamiento luminal notable y obsolescencia. Por tanto, los aspectos patológicos dominantes de esta enfermedad son disfunción de órganos y tejidos mediada por isquemia, relacionada con la reducción en perfusión y subsiguiente deficiencia en el suministro de oxígeno debido a que los vasos de mediano tamaño están gravemente dañados. Las manifestaciones comunes de esta enfermedad incluyen infarto de los troncos nerviosos (p. ej., mononeuritis múltiple), isquemia intestinal (p. ej., insuficiencia mesentérica que causa angina abdominal), isquemia renal (p. ej., insuficiencia renal) y profundas ulceraciones cutáneas. Por ende, los diferentes síndromes vasculíticos expresan fenotipos, síntomas y signos clínicos, y características patológicas específicas que reflejan sus diferentes mecanismos patológicos subyacentes.
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PUNTO DE CONTROL
9. ¿En cuáles dos situaciones inmunológicas ocurre la vasculitis por complejos inmunitarios?
10. ¿Cuáles son los tres sistemas de órganos más prominentes afectados en la vasculitis por complejos inmunitarios? Describa las manifestaciones típicas en cada uno.
11. ¿Cuáles propiedades físicas determinan si los complejos inmunitarios se depositarán en las paredes de los vasos?
12. ¿Qué sucede una vez que ha ocurrido depósito subendotelial?
13. ¿Por qué se reduce la patogenicidad de los complejos inmunitarios a medida que se elevan los títulos de anticuerpos?
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LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
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El SLE es una enfermedad reumática del sistema inmunitario prototípica que se caracteriza por lesión inflamatoria crónica y daño subsecuente de múltiples sistemas de órganos. Un aspecto esencial de esta enfermedad es la respuesta inmunitaria adaptativa única, que en apariencia es responsable de gran parte de las consecuencias patológicas del padecimiento. Desde el punto de vista clínico, el SLE tiene una naturaleza episódica, con un curso que se caracteriza por recrudescencias y remisiones. También tiene una gravedad muy variable que va desde leve hasta fatal; por lo general, los tejidos afectados son piel, articulaciones, riñones, líneas de células sanguíneas, superficies serosas y cerebro.
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La frecuencia de SLE es aproximadamente de 30 casos por cada 100 000 habitantes en la población general de EUA. Ocurre casi nueve veces más en mujeres que en varones, y es más frecuente en personas negras. Los estimados de frecuencia se elevan a casi una de cada 250 mujeres afroestadounidenses jóvenes.
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El SLE es una enfermedad compleja debido a una interacción entre susceptibilidades hereditarias (están implicados más de 20 loci genéticos diferentes) y factores ambientales poco definidos. Las deficiencias genéticas de los componentes proximales de la vía clásica del complemento (p. ej., C1q, C1r, C1s, C4), aunque raras en la mayoría de las poblaciones, son los factores más conocidos de riesgo definidos para el desarrollo del lupus. Los estudios han demostrado que se requiere de la vía clásica del complemento para la depuración no inflamatoria eficiente de las células apoptósicas por parte de los macrófagos. El desarrollo del lupus en los individuos con estas deficiencias puede relacionarse con las alteraciones en depuración de células apoptósicas en esta situación, con consecuencias proinflamatorias (véase discusión posterior). Los mecanismos a través de los cuales los factores ambientales (p. ej., fármacos, infecciones virales) funcionan para iniciar o propagar el SLE aún no se entienden por completo.
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Es útil observar la patogenia del SLE en fases leves, aunque estas fases no se puedan diferenciar claramente en sentido clínico. Es probable que los hechos que subyacen al inicio ocurran antes del brote de la enfermedad según se define clínicamente, lo cual requiere amplificación crónica de la fase de propagación para que se torne evidente.
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La respuesta de autoanticuerpos en el lupus se dirige a un grupo muy específico de autoantígenos (cuadro 24-3). No obstante que este grupo de autoantígenos no comparte rasgos comunes (p. ej., estructura, distribución o función) en las células sanas, estas moléculas se unifican durante la muerte celular por apoptosis, cuando se agrupan y modifican estructuralmente para formar vesículas apoptósicas en la superficie (figura 24-4). Los estudios sugieren que el hecho iniciador en el lupus es una forma única de muerte celular por apoptosis que ocurre en un contexto proinmunitario (p. ej., infección viral). Diversas exposiciones ambientales se han asociado de manera contundente con el inicio de la enfermedad en el SLE; entre ellas están exposición al Sol (asociada tanto con el inicio como con los recrudecimientos de la enfermedad), infección viral (la exposición al virus Epstein-Barr tiene una fuerte asociación con el SLE en niños) y ciertos fármacos. Son agentes a los que la gente se expone con frecuencia, lo cual sugiere que aquellos individuos que desarrollan SLE tienen anormalidades subyacentes que los hacen particularmente susceptibles al inicio de la enfermedad.
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Un defecto esencial que se relaciona con la susceptibilidad para el desarrollo y propagación del SLE parece ser la alteración en la depuración normal de las células apoptósicas en los tejidos. Así, en individuos sanos, el destino de la mayor parte de las células apoptósicas es la fagocitosis rápida y eficaz de los macrófagos, y los antígenos ingeridos de este modo se degradan rápido. Además, la fagocitosis de las células apoptósicas inhibe la secreción de citocinas proinflamatorias de los macrófagos y provoca la secreción de varias citocinas antiinflamatorias, lo cual contribuye a incapacitar a las células apoptósicas para iniciar una respuesta inmunitaria primaria. Por último, la fagocitosis ávida de las células apoptósicas por parte de los macrófagos normales previene que cantidades significativas tengan acceso a las poblaciones de células dendríticas, que inician de manera eficaz las respuestas inmunitarias primarias. Juntos, estos factores garantizan que los individuos normales no se inmunicen de manera eficiente a sí mismos con material apoptósico derivado de sus propios tejidos. En contraste, en un grupo de pacientes con SLE se observan alteraciones en la depuración de las células apoptósicas. En condiciones en las que los macrófagos no depuran de manera eficaz este material apoptósico (p. ej., en la deficiencia de C1q), una cantidad supraumbral de este material puede tener acceso a poblaciones celulares que presentan un potente antígeno en condiciones proinmunitarias e inician una respuesta a las moléculas cuya estructura se ha modificado durante la apoptosis celular demorada.
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Los anticuerpos en el lupus pueden causar lesión tisular a través de una variedad de mecanismos:
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El mecanismo patogénico más común es la generación y formación de depósitos de complejos inmunitarios, en los que los antígenos se derivan de células dañadas y en proceso de apoptosis. Cuando la concentración y tamaño de los complejos relevantes favorecen los depósitos subendoteliales, estos complejos notablemente proinflamatorios inician funciones efectoras inflamatorias que provocan daño a los tejidos (véase análisis previo). De importancia particular es la capacidad de los complejos inmunitarios para unirse al receptor Fcγ, que activa las funciones efectoras de las células mielomonocíticas. La formación de depósitos de complejos inmunitarios en riñones, articulaciones y piel subyace a varias características clínicas centrales del SLE.
Los autoanticuerpos se enlazan con moléculas extracelulares en los órganos blanco y activan funciones efectoras inflamatorias en ese sitio, con el consiguiente daño a los tejidos. Ejemplos de este fenómeno incluyen la anemia hemolítica autoinmunitaria y la trombocitopenia mediada por anticuerpos, al igual que la enfermedad cutánea fotosensible en el síndrome de lupus neonatal (véase análisis posterior).
Los autoanticuerpos provocan directamente la muerte celular al ligarse con moléculas en la superficie celular o al penetrar dentro de células vivas y ejercer efectos funcionales.
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Es importante señalar que los antígenos intracelulares que impulsan la respuesta inmunitaria en el SLE pueden derivarse de células dañadas o apoptósicas. Por lo general, tal daño o apoptosis ocurre en el curso de vías efectoras inmunitarias. De este modo, estas vías efectoras pueden generar antígenos adicionales, estimulando en forma adicional al sistema inmunitario y generando todavía más antígenos. Esta autoamplificación es una característica central de la fase de propagación del lupus.
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Recién se ha mostrado que los interferones tipo I representan una función central en las vías de amplificación en el SLE, con evidencia clara de aumento en la actividad del interferón tipo 1 durante la enfermedad activa. Los interferones tipo 1 inducen la diferenciación de los monocitos en las células dendríticas que presentan potentes antígenos. Además, los interferones tipo 1 aumentan la transmisión de señales a través de receptores tipo Toll (TLR), incrementando específicamente las señales proinflamatorias de los antígenos de SLE que contienen ácidos nucleicos a través de los TLR 3, 7 y 9. Además, los interferones tipo 1 sensibilizan a las células diana para la apoptosis a través de diversas vías efectoras inflamatorias, aumentando la carga de los antígenos presentados al sistema inmunitario.
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Uno de los aspectos característicos de la respuesta inmunitaria es el establecimiento de una memoria inmunológica, y cuando el organismo se enfrenta de nuevo con el antígeno, el sistema inmunitario responde de modo más rápido y vigoroso a concentraciones menores de las que se requirieron para provocar la respuesta primaria. Los brotes en el SLE parecen reflejar esta memoria inmunológica, ocurriendo en respuesta a la reexposición del sistema inmunitario preparando al antígeno. La apoptosis no sólo ocurre durante el desarrollo y homeostasia celular (en particular de células hematopoyéticas y epiteliales), sino también en muchos estados patológicos. De este modo, puede concebirse que numerosos estímulos (p. ej., exposición a la luz ultravioleta, infección viral, involución epitelial del endometrio y senos) puedan provocar los brotes de la enfermedad.
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Manifestaciones clínicas
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El SLE es una enfermedad autoinmunitaria multisistémica que afecta en forma predominante a las mujeres en edad reproductiva (la media de edad al diagnóstico es 30 años). Se caracteriza clínicamente por su periodicidad y por numerosas exacerbaciones que ocurren a través de los años y que se denominan brotes. Los síntomas son muy variables, pero tienden a estereotiparse en cada individuo (es decir, es frecuente que las características clínicas prominentes sigan siendo constantes a lo largo de los años). La producción de anticuerpos específicos es un aspecto universal. Es común que se afecten diversos sistemas orgánicos, como la piel, en la que se presentan fotosensibilidad y una variedad de erupciones cutáneas específicas del SLE (incluyendo una erupción sobre la región malar, cambios pigmentarios discoides en el pabellón auricular externo y eritema sobre el dorso de los dedos). Al igual que quienes padecen otras enfermedades mediadas por complejos inmunitarios, los pacientes con SLE pueden manifestar una poliartritis simétrica no erosiva. La enfermedad renal, que adquiere la forma de un espectro de glomerulonefritis, es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad. Es posible que los pacientes manifiesten una diversidad de síntomas hematológicos (incluyendo anemia hemolítica, trombocitopenia y leucopenia), inflamación de las superficies serosas (incluyendo pleuríticas y dolor pericárdico del pecho y peritonitis), al igual que varios síndromes neurológicos (p. ej., convulsiones, síndrome orgánico cerebral).
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Un interesante síndrome neonatal de SLE ocurre en los hijos de madres que tienen anticuerpos dirigidos contra las proteínas Ro, La o U1-RNP. En esta afección, la transferencia pasiva de anticuerpos maternos a través de la placenta provoca bloqueo cardiaco congénito y fotosensibilidad en el neonato como consecuencia de destrucción (asociada con los anticuerpos) de los tejidos en desarrollo, como el sistema de conducción cardiaca y células cutáneas que expresan transitoriamente estos antígenos.
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PUNTO DE CONTROL
14. ¿Cuáles son los antígenos contra los que se dirigen los anticuerpos en el SLE?
15. ¿Cuántos loci diferentes se cree que confieren susceptibilidad para el SLE? ¿Cuáles son los más fuertes?
16. ¿Cuál se cree que es la relación de la apoptosis con el inicio del SLE?
17. ¿Qué impide que los individuos normales se inmunicen contra los residuos de la apoptosis celular y por qué esta defensa del huésped falla en los pacientes con SLE?
18. ¿Cuáles son los tres estímulos que típicamente provocan brotes de SLE?
19. ¿Cuáles son los órganos más afectados en el SLE?
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El síndrome de Sjögren es un trastorno reumático autoinmunitario de progreso lento en el que las glándulas exocrinas son el tejido meta principal. Es frecuente que los individuos manifiesten sequedad de ojos (xeroftalmía) y de boca (xerostomía), lo cual da lugar al nombre alterno de queratoconjuntivitis seca. Desde el punto de vista histológico, se observa una intensa infiltración inflamatoria mononuclear en el lagrimal y glándulas salivales afectadas. Como en otras enfermedades reumáticas autoinmunitarias, la hipergammaglobulinemia policlonal prominente y las elevadas concentraciones de autoanticuerpos característicos son aspectos comunes del síndrome.
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El síndrome de Sjögren ocurre en cerca de 1 a 3% de la población adulta. Como con el SLE, la frecuencia es casi nueve veces mayor en las mujeres que en los hombres. El individuo prototípico afectado es una mujer en la cuarta o quinta década de la vida. Este síndrome ocurre como trastorno primario y como proceso secundario, en el contexto de otro trastorno autoinmunitario bien definido (en especial SLE y artritis reumatoide).
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Se ha implicado a los virus en el desarrollo del síndrome de Sjögren, pero faltan datos concluyentes. Es posible que las células epiteliales en las glándulas salivales se infecten con diversos patógenos virales (incluyendo virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, hepatitis C, HIV y virus de Coxsackie). En un modelo autoinmunitario murino, la infección por CMV provoca infección inicial de las glándulas salivales, seguida por inflamación autoinmunitaria de estas glándulas. Aún se desconoce si ocurre un proceso similar durante el inicio de la enfermedad en humanos.
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Aunque la causa del síndrome de Sjögren aún se desconoce, se han implicado diversas vías en su patogenia. Entre ellas está la autoinmunidad de las células epiteliales, con una respuesta inmunitaria dirigida contra antígenos expresados de manera universal (p. ej., Fodrina, Ro y La), al igual que algunos antígenos que se expresan en forma específica en las células epiteliales secretoras (p. ej., receptores muscarínicos de acetilcolina, tipo 3 [M3R]). Se piensa que los anticuerpos de M3R previenen la estimulación de secreción de saliva y lágrimas y pueden ser importantes generadores de la hiposecreción característica de la enfermedad. Además, los tejidos exocrinos también se infiltran de linfocitos citotóxicos activados, que provocan la muerte del epitelio ductal y acinar, con pérdida progresiva del tejido salival. El enriquecimiento de HLA-DR3 en pacientes con este síndrome quizá refleje la capacidad mejorada de estas moléculas para presentar péptidos contenidos dentro de los autoantígenos patógenos.
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Manifestaciones clínicas
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Los síntomas iniciales más prominentes en el síndrome de Sjögren son la sequedad ocular y bucal. La xeroftalmía (sequedad ocular) intensa puede expresarse como irritación de ojos, con sensación de cuerpo extraño o con dolor. Tal deficiencia en la producción de lágrimas aumenta el riesgo de úlcera o perforación de córnea.
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El deterioro en la producción de saliva, en reposo o con estimulación con los alimentos, contribuye al síntoma prominente de xerostomía (boca seca). Es frecuente que las personas afectadas informen dificultades para deglutir alimentos secos o para hablar por largo tiempo. Pueden ocurrir alteraciones en gusto o sensaciones de ardor de boca. Es característico que los individuos afectados por este síndrome sean susceptibles a caries dentales graves en el borde de la encía durante su vida adulta media. Esto refleja la pérdida de las funciones antibacterianas esenciales de la saliva, con el consecuente exceso de bacterias en las superficies dentales.
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La disminución de las secreciones puede afectar de manera similar otras superficies epiteliales, lo cual contribuye a sequedad; por ejemplo, las pacientes quizá se quejen de sequedad cutánea y vaginal. La sequedad en vías respiratorias puede dar lugar a ronquera y bronquitis recurrentes. Cuando la activación inmunitaria es intensa, los pacientes experimentan síntomas sistémicos, incluyendo fatiga, artralgia, mialgia y febrícula. Otros órganos potencialmente afectados incluyen riñones, pulmones, articulaciones e hígado (lo cual provoca nefritis intersticial, neumonitis intersticial, poliartritis no erosiva e inflamación de conductos biliares intrahepáticos). Hasta la mitad de los individuos afectados experimentan enfermedad tiroidea autoinmunitaria. Aquellos pacientes con un padecimiento especialmente grave están en mayor riesgo de vasculitis cutánea (incluyendo púrpura palpable y úlceras de la piel), al igual que trastornos linfoproliferativos (p. ej., linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa [MALT]).
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La terapia actual se dirige principalmente a la mejoría de los síntomas. Los agentes disponibles incluyen lágrimas artificiales que sirven como lubricantes tópicos para aliviar la sequedad de los ojos. Se alienta a mantener la hidratación oral, con acceso a un suministro regular de líquidos. El uso de chicle y pastillas sin azúcar puede estimular el flujo de saliva. Han llegado al mercado nuevos agonistas colinérgicos dirigidos a mejorar la hidratación oral estimulando el aumento en la producción de saliva, a través de los receptores muscarínicos, en las glándulas salivales submandibulares afectadas. Aún no se ha encontrado un tratamiento antiinflamatorio e inmunosupresor eficaz para el síndrome de Sjögren, lo cual indica que todavía no se han descubierto los ciclos críticos de amplificación. Para aquellos afectados por las secuelas graves de la enfermedad (incluyendo vasculitis sistémica y mononeuritis múltiple), es necesaria la administración de inmunosupresión sistémica.
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MIOSITIS INFLAMATORIA
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Las miopatías inflamatorias (polimiositis y dermatomiositis) se caracterizan por el desarrollo gradual de debilidad motora progresiva que afecta brazos, piernas y torso, asociadas con evidencia histológica de inflamación muscular. Aunque tal inflamación afecta principalmente al músculo estriado, es importante reconocer que la musculatura lisa, e incluso el músculo cardiaco, pueden sufrir afectación similar, aunque con menor frecuencia. Es común que al paciente se le dificulte cada vez más erguirse después de estar sentado, levantarse de la cama o ascender por las escaleras, así como alcanzar y levantar platos colocados en un estante alto, o incluso cepillarse el cabello.
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En el extremo más grave del espectro de la enfermedad, las personas afectadas pueden desarrollar una profunda discapacidad para deglutir alimentos sólidos y expandir plenamente los pulmones, lo cual proviene del compromiso patológico de los músculos viscerales que afecta los tejidos musculares de esófago y diafragma, respectivamente. Estas manifestaciones de la enfermedad pueden dar por resultado regurgitación nasal de los líquidos ingeridos y una profunda dificultad respiratoria. También existe propensión al compromiso extramuscular, incluyendo parénquima pulmonar (fibrosis intersticial pulmonar) y articulaciones periféricas (poliartritis inflamatoria), y en aquellos con dermatomiositis, inflamación leve, moderada o incluso grave del integumento. Al mismo tiempo, en estos dos trastornos de miositis, la diplopía (visión doble producto de paresia en los músculos oculares) es poco común.
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Las miopatías inflamatorias son trastornos relativamente raros. Se ha estimado que la polimiositis ocurre con una incidencia anual cercana a cinco casos por millón. Ocurre dos veces más en mujeres que en varones. Es interesante indicar que la dermatomiositis tiene una distribución bimodal en términos de la edad de inicio; el primer pico ocurre en la infancia y el segundo en la adultez media o tardía. Debe señalarse que la polimiositis puede ocurrir como un trastorno en sí mismo. No obstante, el fenotipo también se presenta como proceso secundario, pero cuando está presente en el contexto de otro trastorno reumático autoinmunitario bien definido, como en el SLE, es indistinguible clínica e histológicamente.
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En casi 60% de todos los pacientes con miositis inflamatoria existen autoanticuerpos. Dos de los mejores ejemplos son los anticuerpos Jo-1 (que se dirigen a la histidil tRNA sintetasa), encontrados en cerca de 20% de todos los pacientes con miositis y en alrededor de 70% de los pacientes con síndromes de superposición miositis/enfermedad pulmonar intersticial, y los anticuerpos anti-Mi-2 (que se unen con CHD4, una proteína fijadora de DNA), que son específicos de la dermatomiositis. Aunque los antígenos nucleares como los citoplásmicos son el blanco de una respuesta inmunitaria en estas enfermedades, pueden encontrarse tanto anticuerpos antinucleares (ANA) como anticitoplásmicos (ANCA).
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Estudios recientes sugieren que una fuente de estos autoantígenos es la misma célula muscular en regeneración, que expresa niveles más altos de autoantígenos de miositis que sus equivalentes normales. Algunas células tumorales también expresan estos mismos antígenos a niveles normales. Una interesante hipótesis fisiopatológica es que la respuesta inmunitaria dirigida a antígenos similares tanto en las células tumorales como en las células musculares inflamadas podría ser responsable de la relación entre miositis inflamatoria y cáncer.
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La polimiositis y la dermatomiositis comparten varias características similares, pero poseen también aspectos diferentes, los cuales incluyen compromiso irregular, infiltrados inflamatorios y áreas de daño y regeneración muscular. En la polimiositis, la inflamación se localiza alrededor de fibras musculares individuales (“perimiocito”) y en el infiltrado predominan las células T (CD8+ > CD4+) y los macrófagos. Se ha sugerido que la inflamación observada en la polimiositis es producto de autoantígenos expresados en el ambiente del músculo, dado el repertorio restringido de células T tanto en los linfocitos circulantes como en los que infiltran al músculo. Es posible que las citocinas proinflamatorias induzcan una impactante regulación ascendente de las moléculas MHC clase I observadas en las células musculares, pero no en los miocitos normales adyacentes. Esta regulación ascendente de las moléculas MHC clase I puede causar daño muscular a través de interacciones específicas de los antígenos con las células T CD8+ infiltradas o a través de mecanismos indirectos, al detonar una respuesta de proteínas mal plegadas (“UPR” o “estrés del retículo endoplásmico”) que dañan las células en el músculo mismo. Un daño adicional ocurre cuando las células T infiltradas se desgranulan y liberan perforina y granzimas proteolíticas en sitios específicos de contacto dentro del músculo afectado.
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En la dermatomiositis, la patología tiene una apariencia diferente, aunque el resultado —profunda debilidad muscular— es el mismo. Los principales sellos distintivos patológicos de este padecimiento incluyen atrofia en la periferia de los haces musculares (“atrofia perifascicular”) y un infiltrado en el que predominan células B y células T CD4+ localizado en el espacio perifascicular y alrededor de los capilares (que tienen un número reducido). También se observa una activación de la cascada del complemento. El importante compromiso de los capilares ha conducido a muchos expertos a sugerir que el trastorno primario en la dermatomiositis es una vasculitis de vasos pequeños, con la ocurrencia posterior de miositis como resultado de isquemia y reparación del tejido. Los cambios capilares característicos en la piel y pliegues ungueales observados en los pacientes con dermatomiositis apoyan este concepto.
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Manifestaciones clínicas
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Las miopatías inflamatorias por lo general comienzan en forma característica en el curso de semanas hasta unos cuantos meses. El síntoma distintivo tanto de la polimiositis como de la dermatomiositis es la debilidad, misma que involucra de manera característica a las extremidades superiores e inferiores, y su ubicación es predominantemente proximal más que distal. Aunque es posible que exista dolor muscular o mialgia, la debilidad es el síntoma más notable. Las actividades rutinarias que antes podían hacerse con facilidad se vuelven difíciles o incluso imposibles de ejecutar, como pararse de una silla o del asiento del inodoro. Además, las características cutáneas de la dermatomiositis pueden ser muy debilitantes e incluyen una sensación dolorosa y ardorosa en la piel afectada, al igual que resquebrajamiento e incluso deterioro con úlceras abiertas.
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Existen cuatro criterios específicos para el diagnóstico de la polimiositis: 1) debilidad, 2) parámetros elevados de laboratorio relacionados con el tejido muscular (p. ej., creatina fosfocinasa o aldolasa), 3) irritabilidad del electromiograma en la valoración diagnóstica (produciendo ondas agudas, descargas espontáneas) y 4) infiltrado inflamatorio en la valoración histológica. En pacientes con dermatomiositis, un quinto criterio es la presencia de una erupción cutánea característica. Puede ocurrir coloración eritematosa, violácea, o ambas, en el área periorbital o con distribución de cuello en V sobre el torso. Estos cambios cutáneos prototípicos se denominan respectivamente erupción en heliotropo periorbital y signo del chal. También pueden ocurrir erupciones eritematosas escamosas sobre la superficie extensora de las articulaciones metacarpofalángica (MCP) e interfalángica proximal (PIP), lo cual se denomina signo de Gottron. En niños que sufren dermatomiositis pueden presentarse extensas calcificaciones en músculos y tejidos blandos. Aunque se ha propuesto modificar los criterios diagnósticos originales mediante la integración de las nuevas modalidades de estudios por imagen, incluyendo imágenes por resonancia magnética (MRI), o el uso de nuevos autoanticuerpos con especificidades para miopatías inflamatorias, los criterios originales siguen siendo el fundamento para estos dos trastornos musculares.
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Una importante característica clínica adicional de las miopatías inflamatorias ha sido el hallazgo de una asociación con el cáncer en múltiples grupos diagnósticos y entre diversas poblaciones. En pacientes adultos, el nuevo diagnóstico de una miopatía inflamatoria es anuncio frecuente de la ocurrencia conjunta o desarrollo subsiguiente en el curso de 1 a 5 años de una lesión maligna. La veracidad de esta observación se ha confirmado en varios estudios basados en la población que vinculan los diagnósticos de dermatomiositis y polimiositis con cáncer en los registros de cáncer. Un diagnóstico de dermatomiositis conlleva un riesgo dos veces mayor de tumores incidentales, en particular de estómago, pulmón, mama, colon y ovarios.
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Los corticosteroides son la terapia de primera línea para las miopatías inflamatorias, y a menudo se requieren en dosis elevadas, durante un extenso periodo, para lograr controlar la notable inflamación en el tejido muscular afectado y para restaurar la capacidad funcional completa de los pacientes. Por ende, lo indicado es llevar a cabo una revisión cuidadosa de la evidencia clínica e histológica en apoyo del diagnóstico de una miopatía inflamatoria a fin de fundamentar que está justificado el potencial de toxicidad asociado con los fármacos a los que se expondrá al paciente. Además, el médico también debe reconocer que un subconjunto de pacientes refractarios al tratamiento que presentan una presunta polimiositis pueden, en realidad, ser casos de miopatía tóxica (es decir, relacionada con el uso de colchicina o una estatina) o atribuirse a una miopatía diferente (p. ej., miositis por cuerpos de inclusión). Agentes inmunosupresores de segunda línea integrados dentro de los algoritmos de tratamiento para las miopatías inflamatorias incluyen metotrexato, micofenolato mofetil, inmunoglobulina intravenosa y rituximab.
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ARTRITIS REUMATOIDE (RA)
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La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria sistémica crónica que se caracteriza por inflamación simétrica persistente de múltiples articulaciones periféricas. Es una de las enfermedades reumáticas inflamatorias más comunes y se destaca por la proliferación inflamatoria crónica del recubrimiento sinovial en las articulaciones diartrodiales, que ocasiona destrucción agresiva del cartílago y erosiones óseas progresivas. Sin tratamiento, es frecuente que la artritis reumatoide cause destrucción progresiva de las articulaciones, incapacidad y muerte prematura.
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La frecuencia de artritis reumatoide en EUA es cercana a 1% en la población general; a nivel mundial se han observado tasas similares de frecuencia. El trastorno ocurre tres veces más en mujeres que en hombres, y tiene un pico de inicio en la quinta a sexta décadas de la vida.
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Como el SLE, la artritis reumatoide es una enfermedad autoinmunitaria sistémica en la que ocurre activación anormal de células B, células T y efectores inmunitarios innatos. En contraste con el SLE, la mayoría de la actividad inflamatoria en la artritis reumatoide ocurre en el revestimiento articular. Aunque se desconoce la causa de este trastorno, un complejo conjunto de factores genéticos y ambientales parece contribuir a la susceptibilidad para la enfermedad. Debido a que se ha observado que el índice de artritis reumatoide es similar en muchas culturas y regiones geográficas en todo el mundo, se supone que las exposiciones ambientales que la provocan deben tener una amplia distribución. Las artritis inflamatorias transitorias provocadas por diversos patógenos microbianos imitan la artritis reumatoide temprana. Aunque desde hace tiempo se ha postulado la implicación de las infecciones en el desarrollo de la artritis reumatoide, esto todavía no se ha comprobado. Alelos específicos de las moléculas MHC clase II (HLA-DR4), que comparten un motivo consenso de QKRAA en la hendidura de fijación peptídica, tienen una elevada relación con la susceptibilidad para la enfermedad y mayor gravedad de la artritis reumatoide.
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Gran parte del daño patológico que caracteriza a la artritis reumatoide se centra alrededor del recubrimiento sinovial de las articulaciones. El sinovio normal está formado por una delgada capa celular (grosor de 1 a 3 capas de células) y un intersticio subyacente, que contiene vasos sanguíneos pero pocas células; por lo general, el sinovio proporciona nutrientes y lubricación para el cartílago articular inferior. En contraste, el sinovio en la RA es notablemente anormal, con una capa muy expandida (espesor de 8 a 10 células) formada por células activadas e intersticio inflamatorio repleto de células B, células T y macrófagos, al igual que con cambios vasculares (incluyendo trombosis y neovascularización). En sitios donde el sinovio y el cartílago articular están contiguos, el tejido sinovial en la artritis reumatoide (llamado pannus o paño) invade y destruye el cartílago y hueso adyacentes.
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Aunque las causas de la RA siguen siendo poco claras, se han identificado varios componentes importantes en su patogenia. Como se analizó, es útil separar las fases de inicio y de propagación de la enfermedad y reconocer que el fenotipo establecido de RA refleja un estado inflamatorio autosostenido y amplificado.
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A. Factores genéticos
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Las tasas de concordancia en gemelos varían entre 15 y 33%, lo cual implica la existencia de factores genéticos en la patogenia de esta enfermedad. El más sorprendente de estos factores genéticos definido hasta la fecha implica a un subconjunto de alelos de MHC clase II, cuya presencia parece determinar de manera predominante la gravedad del padecimiento (los pacientes homocigóticos para los alelos asociados con la enfermedad tienen artritis reumatoide más grave). Estas moléculas de MHC funcionan como andamiaje de presentación de antígenos que presentan péptidos a las células T CD4. Los alelos asociados con la enfermedad (pertenecientes a los serotipos HLA-DR4/DR1) comparten una secuencia a lo largo de su hendidura de presentación de antígenos, denominada “epítopo compartido”. Se ha postulado que estos alelos presentan antígenos críticos a las células T, que representan una función para iniciar e impulsar el progreso de esta enfermedad. No obstante, aún no se han identificado los antígenos específicos. Recientes estudios a gran escala de asociación genética en el genoma completo han identificado nuevos factores de riesgo genético para el desarrollo de artritis reumatoide. Estos genes (es decir, PADI4, PTPN22, CTLA4, STAT4 y otros) están involucrados en la generación y propagación de respuestas inflamatorias y, quizá, también en la producción de autoanticuerpos.
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B. Factores no genéticos
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Factores ambientales e infecciosos. Aunque se han investigado numerosos patógenos bacterianos y virales como posibles iniciadores de la artritis reumatoide, el escrutinio no ha conseguido identificar alguna implicación para ninguna causa infecciosa específica. Es lógico pensar que cualquiera de los diferentes agentes infecciosos puede provocar cambios no específicos del patógeno en las articulaciones que se asocien con el inicio de la enfermedad en individuos susceptibles.
Autoinmunidad. Existe evidencia importante que apoya la función de la autoinmunidad en la generación del fenotipo de la artritis reumatoide, incluyendo la presencia de autoanticuerpos impulsados por antígenos, como los factores reumatoides IgG y los anticuerpos contra el péptido cíclico citrulinado (anti-CCP). En particular, los anticuerpos anti-CCP son específicos en la RA y, como ocurre con los autoanticuerpos observados en el SLE, puede aparecer varios años antes del inicio de la enfermedad. Parece ser un marcador de un fenotipo de RA más destructivo y agresivo, y la actividad de la enfermedad puede modificar sus títulos. Se desconocen las razones por las que estos péptidos citrulinados son el blanco en la enfermedad, pero algunas explicaciones incluyen un aumento en la actividad de un miembro de la familia de enzimas peptidil arginina deaminasa (PADI, las enzimas que median la conversión de arginina en citrulina) en el tejido sinovial o actividad alterada de estas enzimas debido a polimorfismo genético.
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La elaboración de citocina en la artritis reumatoide está dirigida a las células TH1. Aunque el perfil de citocina en el sinovio de la artritis reumatoide es muy complejo, con numerosas citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias que se expresan en forma simultánea (p. ej., TNF, IL-1, IL-6, factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF]), los estudios han demostrado de manera persuasiva que el TNF es un importante principio antecesor en la propagación de la lesión inflamatoria de la artritis reumatoide (véase más adelante). Así, cuando se inhiben la unión del TNF con sus receptores solubles o los anticuerpos monoclonales contra el TNF, en muchos pacientes se percibe un notable efecto benéfico en la sinovitis inflamatoria y en el estado general. Es interesante señalar que los efectos de la terapia contra el TNF se limitaron a la duración del tratamiento y que los signos y síntomas de inflamación regresaron de inmediato al discontinuar el medicamento. Los datos recientes también implican a las células TH17 en la patogenia de la artritis reumatoide.
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Manifestaciones clínicas
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La artritis reumatoide es una enfermedad persistente y progresiva que se presenta en mujeres de mediana edad. La fatiga e inflamación de las articulaciones, caracterizadas por dolor, inflamación, sensación de calor y rigidez matutina, son los sellos distintivos de la enfermedad. Casi invariablemente se afectan múltiples articulaciones sinoviales pequeñas y grandes en ambos lados del cuerpo con una distribución simétrica. Es típica la afección de las pequeñas articulaciones en manos, muñecas y pies, al igual que de las grandes articulaciones periféricas, incluyendo caderas, rodillas, hombros y codos. Las articulaciones dañadas se desmineralizan y el cartílago articular y el hueso yuxtaarticular se erosionan por la inflamación sinovial, lo cual provoca deformidad en las articulaciones. Aunque la columna inferior no se afecta, puede ocurrir compromiso cervical que ocasione inestabilidad espinal. En casos con elevada actividad pueden presentarse manifestaciones extraarticulares, las cuales incluyen nódulos en pulmones, nódulos “reumatoides” subcutáneos (que por lo general se presentan sobre las superficies extensoras), inflamación ocular (incluyendo escleritis) o arteritis de vasos pequeños a medianos.
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El tratamiento rápido y agresivo para controlar la inflamación en la artritis reumatoide puede reducir o incluso detener la erosión progresiva de las articulaciones. Varios fármacos inmunomoduladores han mostrado beneficio para el tratamiento de esta enfermedad. La vía primaria a través de la cual actúa el metotrexato —el medicamento de uso más común como agente único para la artritis reumatoide— en la reducción de la inflamación articular sigue siendo motivo de discusión. Una hipótesis sugiere que el metotrexato aumenta la liberación local de adenosina, un mediador antiinflamatorio de acción corta.
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La artritis reumatoide es una de las primeras afecciones en las que se han utilizado con éxito los modificadores biológicos de vías patogénicas definidas, como la terapia anti-TNF, para el tratamiento de la enfermedad. Los inhibidores del TNF (etanercept, infliximab y adalimumab) actúan secuestrando el TNF, ya sea a una forma soluble recombinante del receptor de TNF (etanercept) o con anticuerpos monoclonales para el TNF (infliximab, adalimumab). Aunque estos agentes tienen una elevada probabilidad de lograr un beneficio en pacientes con artritis reumatoide, su uso sigue siendo limitado debido a su elevado costo y riesgos potenciales de toxicidad asociada con el fármaco (incluyendo susceptibilidad a infecciones peligrosas e inducción de otros síndromes autoinmunitarios). Aunque se encuentran entre los agentes más poderosos para el control de la artritis reumatoide, aún hay pacientes que no experimentan remisión cuando se les trata sólo con bloqueo del TNF. Como principio general de tratamiento en la artritis reumatoide, parece ser que el uso de múltiples agentes con mecanismos de acción (supuestamente) diferentes y complementarios puede dar un beneficio adicional. Es evidente que las interacciones entre células T, células B y APC tienen funciones importantes en la fase de propagación de la artritis reumatoide y, por ende, no sorprende que otros agentes biológicos también hayan mostrado eficacia en el tratamiento de esta enfermedad, incluyendo agentes que inhiben las células B (p. ej., rituximab) y la coestimulación (p. ej., Ig CTLA4).