++
El término distrofia muscular hace referencia a un grupo de las enfermedades hereditarias progresivas. Cada tipo de distrofia muscular presenta características fenotípicas y genéticas exclusivas (cuadros 387-5 a 387-7).
++
++
++
+++
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
++
Esta enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, a veces denominada también distrofia muscular seudo-hipertrófica, se produce con incidencia aproximada de 30 por 100 000 varones nacidos vivos.
+++
Manifestaciones clínicas
++
La distrofia de Duchenne está presente al nacer, pero suele manifestarse entre los tres y cinco años de edad. Los niños caen con frecuencia y tienen dificultad para jugar con sus amigos. Invariablemente presentan alteraciones al correr y al saltar. Hacia los cinco años de edad, la debilidad muscular es evidente en las pruebas musculares. Al levantarse del suelo, el paciente utiliza las manos para apoyarse [maniobra de Gowers (fig. 387-4)]. Las contracturas de los tendones de Aquiles y de las bandas iliotibiales aparecen hacia los seis años, cuando andar de puntillas se asocia a una postura lordótica. La pérdida de fuerza muscular es progresiva y afecta de manera predominante la musculatura proximal de los miembros y los músculos flexores del cuello; la afección de las piernas es más intensa que la de los brazos. Entre los ocho y los 10 años de edad, el niño necesita muletas para caminar; las contracturas articulares, la limitación de la flexión de la cadera y la limitación de la extensión de rodilla, codo y muñeca empeoran cuando el paciente permanece sentado durante un periodo prolongado. Hacia los 12 años, la mayoría de los enfermos permanecen confinados en una silla de ruedas. Las contracturas se estabilizan y a menudo aparece una escoliosis progresiva que puede causar dolor. La deformidad torácica con escoliosis altera todavía más la función pulmonar, ya mermada por la debilidad muscular. Hacia los 16 a 18 años, los pacientes tienen predisposición a infecciones pulmonares graves que a veces son letales. Otras causas de muerte son aspiración de alimentos y dilatación gástrica aguda.
++
Es poco frecuente que la muerte tenga una causa cardiaca, a pesar de que casi todos los pacientes presentan una miocardiopatía. Excepto en los casos de enfermedad grave, como en la neumonía, no es frecuente que haya insuficiencia cardiaca congestiva. Las arritmias cardiacas son raras. El electrocardiograma (ECG) típico muestra un incremento neto RS en la derivación V1, ondas Q estrechas y profundas en las derivaciones precordiales, y ondas R precordiales derechas altas en V1. El deterioro intelectual es común en la distrofia de Duchenne; el cociente intelectual (IQ, intelligence quotient) medio está aproximadamente una desviación estándar por debajo de la media. El deterioro de la función intelectual no parece ser progresivo y afecta la capacidad verbal más que el desempeño.
+++
Pruebas de laboratorio
++
La cantidad sérica de creatina cinasa (CK) está invariablemente elevada entre 20 y 100 veces el valor normal. Su concentración es anormal al nacer, pero disminuye avanzada la enfermedad debido a la inactividad y a la pérdida de masa muscular. La electromiografía (EMG) demuestra las características típicas de la miopatía. La biopsia muscular revela fibras musculares de varios tamaños, así como pequeños grupos de fibras necróticas y en fase de regeneración. Tejido conjuntivo y grasa reemplazan las fibras musculares perdidas. El diagnóstico definitivo de la distrofia de Duchenne puede hacerse basándose en el déficit de distrofina en el tejido muscular de la biopsia o mediante el análisis de mutación en los leucocitos de sangre periférica, como se describe a continuación.
++
La distrofia de Duchenne es causada por una mutación del gen que codifica la distrofina, la cual es una proteína de 427 kDa localizada en la superficie interna del sarcolema de la fibra muscular. El gen de la distrofina tiene tamaño >2 000 kb y es, por tanto, uno de los mayores genes humanos identificados. Se localiza en el brazo corto del cromosoma X, en Xp21. La mutación génica más común es la eliminación. Su tamaño varía, pero no se correlaciona con la intensidad de la enfermedad. Las eliminaciones no están distribuidas uniformemente en el gen, sino más bien son frecuentes cerca del comienzo de dicha estructura (terminación 5′) y en su zona media. Con menor frecuencia, la distrofia de Duchenne es causada por una duplicación génica o por una mutación puntual. La identificación de una mutación específica permite un diagnóstico inequívoco y posibilita un análisis preciso de los portadores potenciales, así como el diagnóstico prenatal.
++
El diagnóstico de la enfermedad de Duchenne también se puede realizar mediante inmunotransferencia de muestras de biopsia muscular, que descubren anomalías de la cantidad y el peso molecular de la proteína distrofina. Además, puede utilizarse la tinción inmunocitoquímica del músculo, con anticuerpos contra la distrofina, para demostrar la ausencia o el déficit de distrofina en la membrana sarcolémica. Los portadores de la enfermedad pueden presentar un patrón en mosaico, pero el análisis de distrofina en las muestras de biopsia muscular no es fiable para la detección de portadores.
++
La distrofina forma parte de un gran complejo de proteínas y glucoproteínas sarcolémicas (fig. 387-6). Se une a la actina F en su extremo amino y al distroglucano β en su extremo carboxilo. El distroglucano β forma un complejo con el distroglucano α, que se une a la laminina en la matriz extracelular (ECM, extracellular matrix). La laminina tiene estructura molecular heterotrimérica con forma de cruz constituida por una cadena pesada y dos ligeras, β1 y γ1. La cadena pesada de la laminina del músculo esquelético se designa α2. En la matriz extracelular también se identifican los colágenos IV y VI. A semejanza del distroglucano β, las proteínas sarcoglucanos transmembranarias también se unen a la distrofina; estas cinco proteínas (sarcoglucanos α a ε) forman complejos estables entre sí. En fecha reciente se han detectado otras proteínas de membrana que intervienen en la distrofia muscular, y que están afiliadas laxamente con constituyentes del complejo de distrofina; incluyen caveolina 3, integrina α7 y colágeno VI.
++
++
La distrofina se localiza en la cara citoplásmica de la membrana de la célula muscular. Ésta forma un complejo con dos complejos de proteínas transmembranarias, los distroglucanos y los sarcoglucanos. Los distroglucanos se unen a la proteína de matriz extracelular merosina, que también forma un complejo con las integrinas β1 y α7 (cuadro 387-5, 387-6 y 387-7). La disferlina forma un complejo con caveolina 3 (la cual se une a la sintasa neuronal de óxido nítrico (nNOS, neuronal nitric oxide synthase), pero no con las proteínas asociadas a distrofina o a integrinas. En algunas de las distrofias congénitas y en las distrofias musculares de cinturas (LGMD, limb-girdle muscular dystrophies) hay pérdida de función de diferentes enzimas que glucosilan al distroglucano α, y de esta manera inhibe la unión apropiada a merosina: POMT1, POMT2, POMGnT1, fukutina, proteínas asociadas a fukutina y LARGE.
++
El complejo distrofina-glucoproteína parece aportar estabilidad al sarcolema, aunque sólo se conoce de manera parcial la función de cada componente individual del complejo. El déficit de algunos de sus constituyentes puede dar lugar a alteraciones en los demás componentes. Por ejemplo, un déficit primario de distrofina (distrofia de Duchenne) puede ocasionar pérdida secundaria de sarcoglucanos y de distroglucanos. La pérdida primaria de un único sarcoglucano (véase “Distrofia muscular de cinturas”, después en este capítulo) induce la pérdida secundaria de otros sarcoglucanos en la membrana, sin alterar de manera uniforme la distrofina. En cualquier caso, la alteración de los complejos distrofina-glucoproteína debilita el sarcolema provocando desgarros en la membrana y el inicio de una secuencia de acontecimientos que finaliza con la necrosis de las fibras musculares. Esta secuencia de acontecimientos tiene lugar de manera repetida durante toda la vida del paciente con distrofia muscular.
++
TRATAMIENTO Distrofia muscular de Duchenne
Se ha demostrado que la prednisona (glucocorticoide) en dosis de 0.75 mg/kg/día disminuye en grado significativo la progresión de la distrofia de Duchenne hasta en tres años. Algunos pacientes no toleran el tratamiento con glucocorticoides. El aumento de peso y el riesgo elevado de fracturas en especial representan un impedimento para algunos chicos. Como en otras distrofias con herencia recesiva que se supone derivan de la pérdida funcional de un gen muscular crítico, existe una actitud optimista de que la enfermedad de Duchenne mejore con tratamientos nuevos que reponen el gen defectuoso o la proteína faltante, o que impulsen correcciones en dirección 3′ (p. ej., con salto de los exones mutados o lectura a través de mutaciones que introducen codones de paro).
+++
DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER
++
Esta forma menos grave de distrofia muscular recesiva ligada al cromosoma X se debe a defectos alélicos del mismo gen del que depende la distrofia de Duchenne. La distrofia muscular de Becker es unas 10 veces menos frecuente que la de Duchenne, con incidencia aproximada de tres por 100 000 recién nacidos vivos varones.
+++
Manifestaciones clínicas
++
El patrón de debilidad muscular de la distrofia muscular de Becker se parece mucho a la observada en la distrofia de Duchenne. Los músculos proximales, en especial los de las extremidades inferiores, están afectados en grado notable. A medida que la enfermedad avanza, la debilidad se generaliza. No hay debilidad muscular facial significativa. La hipertrofia muscular, sobre todo de las pantorrillas, es un dato precoz y destacado.
++
La mayoría de los pacientes con distrofia de Becker experimenta los primeros síntomas entre los cinco y 15 años de edad, aunque el cuadro clínico puede comenzar en el tercer o cuarto decenio de la vida o incluso después. Por definición, los pacientes con distrofia de Becker pueden caminar hasta después de los 15 años de edad, mientras que los pacientes con distrofia de Duchenne permanecen confinados en la silla de ruedas ya a los 12 años. Los pacientes con distrofia de Becker tienen esperanza de vida reducida, pero la mayoría sobrevive hasta el cuarto o quinto decenio de la vida.
++
En la distrofia de Becker puede haber retraso mental, pero no es tan frecuente como en la enfermedad de Duchenne. También existe afección cardiaca que puede llegar a la cardioinsuficiencia; algunos pacientes sólo presentan insuficiencia cardiaca. Otras formas de presentación menos frecuentes incluyen aumento asintomático de la concentración sanguínea de CK, mialgias sin debilidad y mioglobinuria.
++
Las concentraciones séricas de CK, los resultados de la EMG y los hallazgos en la biopsia muscular son muy parecidos a los de la distrofia de Duchenne. El diagnóstico de distrofia muscular de Becker requiere análisis por inmunotransferencia en muestras de biopsia muscular que demuestre una cantidad reducida o tamaño anormal de la distrofina, o un análisis de mutación en el DNA de leucocitos de sangre periférica. Las pruebas genéticas revelan eliminaciones o duplicaciones del gen de distrofina en 65% de los pacientes con distrofia de Becker, más o menos el mismo porcentaje que en la distrofia de Duchenne. Tanto en la distrofia de Becker como en la distrofia de Duchenne, el tamaño de la pérdida del DNA no predice la gravedad clínica; sin embargo, en aproximadamente 95% de los pacientes con distrofia de Becker la eliminación del DNA no altera el marco de lectura de traducción del RNA mensajero. Este tipo de mutación “dentro del marco” permite la producción de una pequeña cantidad de distrofina, y es causa de la presencia, en la inmunotransferencia, de una distrofina alterada en vez de ausente.
++
TRATAMIENTO Distrofia muscular de Becker
No se ha estudiado lo suficiente el uso de glucocorticoides en la distrofia de Becker.
+++
DISTROFIA MUSCULAR DE CINTURAS
++
El síndrome de la distrofia muscular de cinturas (LGMD, limb-girdle muscular dystrophy) engloba más de un trastorno. Afecta por igual a varones y mujeres, y su comienzo varía desde el final del primer hasta el cuarto decenios de la vida. Las LGMD suelen manifestarse por debilidad progresiva en los músculos de las cinturas pélvica y escapular. A veces ocurre insuficiencia respiratoria por debilidad del diafragma y también miocardiopatía.
++
Una clasificación sistemática de LGMD se basa en el mecanismo de herencia autosómica dominante (LGMD1) y autosómica recesiva (LGMD2). Añadido al esquema binario de LGMD1 y LGMD2, la clasificación utiliza un sistema seriado de letras (LGMD1A, LGMD2A, etc.). Se asignan letras a las enfermedades en el orden en que se descubre que poseen ligamiento cromosómico; ello origina una lista cada vez más amplia de trastornos. En la actualidad se conocen cinco enfermedades dominantes autosómicas y 10 recesivas autosómicas, que se resumen en los cuadros 387-6 y 387-7. Ninguna es tan común como las distrofinopatías; sin embargo, no se han reunido de manera sistemática datos de prevalencia de las LGMD en ninguna población heterogénea grande. En poblaciones clínicas referidas, la deficiencia de proteína relacionada con fukutina (FKRP, fukutin-related protein) (LGMD2I), las calpainopatías (LGMD2A) y, en menor medida, las disferlinopatías (LGMD2B) han surgido como los trastornos más frecuentes.
+++
DISTROFIA MUSCULAR DE EMERY-DREIFUSS
++
Existen al menos cinco formas genéticamente distintas de distrofia muscular de Emery-Dreifuss (EDMD, Emery-Dreifuss muscular dystrophy). Las mutaciones de emerina son la causa más común de EDMD ligada al X, aunque las mutaciones en FHL1 también pueden estar asociadas con un fenotipo similar, que también está ligado al X. Las mutaciones que involucran al gen de laminina A/C son la causa más común de EDMD autosómica dominante (también conocida como LGMD1B) y además es una causa frecuente de miocardiopatía hereditaria. La EDMD autosómica dominante con mutaciones en nesprina 1, nesprina 2 y TMEM43 se ha reportado con menos frecuencia.
+++
Manifestaciones clínicas
++
En los comienzos de la niñez y la adolescencia a veces se observan contracturas notables, con frecuencia antes de la debilidad muscular. Persisten durante toda la enfermedad y aparecen en los codos y el cuello. La debilidad muscular afecta músculos humerales y peroneos en primer lugar, y más tarde se propaga siguiendo la distribución de cinturas. La miocardiopatía puede ser letal y causar muerte repentina. Diversos defectos del ritmo y la conducción auriculares incluyen fibrilación y parálisis auriculares y bloqueo auriculoventricular. Algunos enfermos tienen miocardiopatía dilatada. Las portadoras de la variante ligada al sexo también pueden tener manifestaciones cardiacas que asumen importancia clínica.
++
La CK en suero puede estar elevada de dos a 10 veces. La EMG es miopática. La biopsia muscular por lo general muestras características distróficas inespecíficas, aunque algunos casos asociados con mutaciones FHL1 presentan características de miopatía miofibrilar. La inmunohistoquímica revela ausencia de tinción con emerina de los mionúcleos en la EDMD ligada al X debida a mutaciones de la emerina. Los ECG muestran alteraciones del ritmo auricular y auriculoventricular.
++
La EDMD ligada al X por lo general se origina de defectos en el gen de la emerina que codifica a una proteína de la envoltura nuclear. Las mutaciones en FHL1 también son causa de distrofia escapuloperoneal, pero también pueden estar presentes con un fenotipo EDMD. La enfermedad autosómica dominante es causada por mutaciones en el gen LMNA que codifica a la laminina A y C; en la proteína de la envoltura nuclear sináptica tipo 1 (SYNE1, synaptic nuclear envelope protein 1) o 2 (SYNE2), que codifica a la nesprina 1 y nesprina 2, respectivamente, y más recientemente en TMEM43, que codifica a LUMA. Estas proteínas son componentes esenciales en la red de filamentos que sirven de base a la membrana nuclear interna. La pérdida de integridad estructural de la envoltura nuclear por defectos de emerina, laminina A/C, nesprina 1, nesprina 2 y LUMA es causa de los fenotipos superpuestos (fig. 387-7).
++
++
TRATAMIENTO Distrofia muscular de Emery-Dreifuss (EDMD)
Es necesario brindar medidas de apoyo para la discapacidad neuromuscular, que incluyan auxiliares de la deambulación si es necesario. Es difícil estirar las contracturas. El tratamiento de la miocardiopatía y las arritmias (p. ej., mediante el uso temprano de un desfibrilador o de un marcapasos cardiaco) puede salvar la vida.
+++
DISTROFIA MUSCULAR CONGÉNITA (CMD)
++
No se trata de una sola entidad, sino de un grupo de trastornos con grados variables de debilidad muscular, daño del sistema nervioso central (SNC) y alteraciones oftálmicas.
+++
Manifestaciones clínicas
++
Como grupo, las distrofias musculares congénitas (CMD, congenital muscular distrophy) se manifiestan desde el nacimiento o en los primeros meses de edad con hipotonía y debilidad muscular proximal o generalizada. Algunos pacientes presentan hipertrofia de los músculos de la pantorrilla. Es probable que los músculos faciales sean débiles, pero no se afectan otros músculos inervados por pares craneales (p. ej., los extraoculares permanecen normales). La mayoría de los pacientes tiene contracturas articulares de grado variable en codos, caderas, rodillas y tobillos. Las contracturas presentes desde el nacimiento se denominan artrogriposis. Pocas veces existe insuficiencia respiratoria.
++
En algunas formas de CMD se afecta el sistema nervioso central. En la deficiencia de merosina y FKRP, es posible observar hipomielinización cerebral en la imagen por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging), aunque sólo un pequeño porcentaje de pacientes tiene retraso mental y convulsiones. Tres formas de distrofia muscular congénita tienen daño cerebral grave. Son la distrofia muscular congénita de Fukuyama (FCMD, Fukuyama congenital muscular distrophy), la enfermedad muscular-ocular-cerebral (MEB, muscle-eye-brain) y el síndrome de Walker-Warburg (WWS, Walker-Warburg syndrome). Los tres trastornos producen discapacidad grave. En la enfermedad MEB y el WWS, pero no en la FCMD, las alteraciones oculares afectan la visión. El WWS es la distrofia muscular congénita más grave y causa la muerte alrededor del primer año de edad.
++
La CK sérica es muy alta en todos estos trastornos. El EMG expresa datos miopáticos y la biopsia muscular muestra rasgos distróficos inespecíficos. En la deficiencia de merosina hay carencia de merosina, o de la cadena α2 de la laminina (una proteína de la lámina basal), alrededor de las fibras musculares. Las biopsias de piel también presentan defectos en la cadena α2 de la laminina. En otros trastornos (deficiencia de FKRP, FCMD, enfermedad MEB, WWS) hay resultados anormales con la tinción muscular de distroglucano α. En la deficiencia de merosina es frecuente encontrar hipomielinización cerebral y existen diversas malformaciones cerebrales en la FCMD, enfermedad MEB y síndrome de Walker-Walburg.
++
Todas las formas de CMD se heredan como trastornos recesivos autosómicos. En el cuadro 387-8 se muestran el ligamiento cromosómico y los defectos de genes específicos. Salvo por la merosina, los otros defectos génicos afectan la glucosilación posterior a la traducción del distroglucano α. Se cree que esta anormalidad afecta la unión con merosina y causa debilitamiento del complejo distrofina-glucoproteína, inestabilidad de la membrana muscular y anormalidades en la contracción muscular. Es probable que las CMD con fenotipos que afectan al cerebro y los ojos incluyan glucosilación defectuosa de otras proteínas, lo que explica los fenotipos más extensos.
++
++
TRATAMIENTO Distrofia muscular congénita
No existe un tratamiento específico para la CMD. Es importante el asiento apropiado en la silla de ruedas. En algunos pacientes es necesario el tratamiento de la epilepsia y manifestaciones cardiacas.
++
Esta entidad (DM) está compuesta de dos trastornos clínicos, con fenotipos superpuestos y defectos genéticos moleculares propios: el tipo 1 (DM1), que es la enfermedad clásica descrita originalmente por Steinert, y el tipo 2 (DM2), llamado también miopatía miotónica proximal (PROMM).
+++
Manifestaciones clínicas
++
La expresión clínica de la DM1 varía ampliamente y afecta muchos sistemas, además del muscular. Los pacientes con distrofia miotónica tienen un aspecto típico de “cara de cuchillo” debido a la atrofia y debilidad de los músculos temporales, maseteros y faciales. La calvicie frontal es una de las características de los varones con la enfermedad. Los músculos del cuello, entre ellos los flexores y los esternocleidomastoideos, están afectados precozmente, al igual que los músculos distales de los miembros. La debilidad de los músculos extensores de las muñecas, extensores de los dedos e intrínsecos de la mano produce un déficit funcional. La debilidad de los flexores dorsales del tobillo puede dar lugar a pie péndulo. Los músculos proximales permanecen fuertes a lo largo de la enfermedad, aunque en muchos pacientes se producen atrofia y debilidad preferentes de los músculos cuadríceps. La afección palatina, faríngea y lingual produce disartria, voz nasal y problemas de deglución. Algunos pacientes presentan debilidad en el diafragma y los músculos intercostales, con insuficiencia respiratoria.
++
La miotonía, que habitualmente aparece hacia los cinco años de edad, puede demostrarse percutiendo eminencia tenar, lengua y músculos extensores de la muñeca. La miotonía produce relajación lenta de la mano tras cerrarla al máximo voluntariamente. El deterioro muscular avanzado dificulta más la detección de la miotonía.
++
También se observan frecuentemente perturbaciones cardiacas en sujetos con DM1. Las anormalidades ECG incluyen bloqueo de primer grado y afección más extensa del sistema de conducción. A veces ocurren bloqueo cardiaco completo y muerte repentina. Pocas veces se observa insuficiencia cardiaca congestiva, pero puede ser consecuencia de la cardiopatía pulmonar que a su vez se debe a insuficiencia respiratoria. También se observa a menudo prolapso de la válvula mitral. Otros signos acompañantes incluyen deficiencia intelectual, hipersomnio, cataratas subcapsulares posteriores, atrofia gonadal, resistencia a la insulina e hipomotilidad de esófago y colon.
++
La distrofia miotónica congénita es una forma más grave de la enfermedad que ocurre en aproximadamente 25% de los hijos de madres afectadas. Se caracteriza por debilidad facial y bulbar intensa, insuficiencia respiratoria neonatal y retardo mental.
++
La DM2 (o PROMM) posee un perfil preciso de debilidad muscular que afecta predominantemente músculos de la zona proximal. Otros signos de la enfermedad se superponen con los de DM1 e incluyen cataratas, atrofia testicular, resistencia a la insulina, estreñimiento, hipersomnia y defectos cognitivos. Aparecen también algunos defectos en la conducción cardiaca, pero son menos frecuentes; la “cara de cuchillo” y la calvicie frontal son menos constantes. Una diferencia muy notable es el hecho de que no se puede identificar con claridad una forma congénita de distrofia miotónica tipo 2.
+++
Pruebas de laboratorio
++
El diagnóstico de la distrofia miotónica puede establecerse habitualmente según los datos clínicos. La actividad sérica de CK puede ser normal o estar levemente elevada. En la mayor parte de los casos de DM1 hay indicios electromiográficos de miotonía, pero en la DM2 puede tener un modelo en parches. La biopsia muscular muestra atrofia muscular que afecta en forma selectiva las fibras tipo 1 en 50% de los casos y a las fibras anilladas en DM1, pero no en DM2. Es típico encontrar numerosos núcleos interiorizados en fibras musculares individuales, y también fibras atróficas con cúmulos nucleares picnóticos tanto en DM1 como en DM2. La necrosis de las fibras musculares y el aumento del tejido conjuntivo, frecuentes en otras distrofias musculares, son menos aparentes en la distrofia miotónica.
++
DM1 y DM2 son enfermedades con mecanismo de herencia autosómico dominante. Las nuevas mutaciones al parecer no contribuyen al conjunto de personas afectadas. La DM1 es transmitida por una mutación intrónica que consiste en una expansión inestable de un trinucleótido CTG que se repite en el gen de la serotonina proteína cinasa (llamado DMPK), en el cromosoma 19q13.3. El aumento de la gravedad del fenotipo de la enfermedad en las generaciones sucesivas (anticipación genética) se acompaña de aumento del número de repeticiones del trinucleótido. Se ha identificado un tipo similar de mutación en el síndrome del cromosoma X frágil (cap. 61). La repetición del triplete inestable de la distrofia miotónica puede utilizarse para el diagnóstico prenatal. La enfermedad congénita ocurre casi exclusivamente en los niños nacidos de madres afectadas; es posible que el espermatozoide con una gran expansión de la repetición del triplete presente una deficiencia funcional.
++
La distrofia miotónica tipo 2 se debe a una mutación por expansión del DNA, que consiste en una repetición CCTG en el intrón 1 del gen ZNF9, situado en el cromosoma 3q13.3q24. Se cree que el gen codifica una proteína de unión con RNA expresada en muchos tejidos distintos, incluidos el músculo esquelético y el cardiaco.
++
Es casi seguro que las expansiones de DNA en DM1 y DM2 afecten la función muscular por una ganancia tóxica de función del mRNA. En ambas formas de distrofia miotónica parece que el RNA mutante forma inclusiones intranucleares compuestas por RNA anormal. Dichas inclusiones de RNA secuestran proteínas para unión con RNA esenciales para el corte y empalme apropiados de otras moléculas de mRNA. Esto conduce a la transcripción anormal de múltiples proteínas en diversos tejidos y sistemas, lo que a su vez causa las manifestaciones sistémicas de los dos tipos de distrofia miotónica.
++
TRATAMIENTO Distrofia miotónica
La miotonía de DM1 rara vez amerita tratamiento, aunque algunos pacientes con DM2 se sienten muy molestos por la rigidez muscular relacionada. La fenilhidantoína y la mexiletina son los agentes preferidos para el paciente ocasional que requiere un fármaco para la miotonía; otros agentes, en especial quinina y procainamida, pueden agravar la conducción cardiaca. Hay que considerar un marcapasos cardiaco en sujetos con síncope inexplicable, alteraciones avanzadas en el sistema de conducción con evidencia de bloqueo cardiaco de segundo grado o trastornos en la conducción de tres fascículos con prolongación marcada del intervalo PR. Las ortesis moldeadas de tobillo y pie ayudan a estabilizar la marcha en pacientes con caída del pie. No es infrecuente la somnolencia diurna excesiva con o sin apnea del sueño. Pueden ser de beneficio los estudios del sueño, el apoyo respiratorio incruento (presión positiva bifásica en vías aéreas [BiPAP, biphasic positive airway pressure]) y el tratamiento con modafinilo.
+++
DISTROFIA MUSCULAR FACIOESCAPULOHUMORAL (FSHD, FACIOSCAPULOHUMERAL MUSCULAR DYSTROPHY)
++
Esta forma de distrofia muscular tiene una prevalencia aproximada de 1 en 20 000. Existen dos formas de FSHD que tienen patogenia similar, como será descrito. La mayoría de los pacientes tienen FSHD de tipo 1 (95%), mientras que aproximadamente 5% tienen FSHD2. Ambas formas son clínica e histopatológicamente idénticas. La FSHD no debe de confundirse con las distrofias escapuloperoneales genéticamente distintas.
+++
Manifestaciones clínicas
++
La enfermedad suele iniciarse en la niñez o al principio de la vida adulta. En la mayor parte de los casos, la debilidad facial es la manifestación inicial, que aparece como incapacidad para sonreír, silbar o cerrar completamente los ojos. La debilidad de la cintura escapular, en lugar de las de los músculos faciales, suele ser el motivo de consulta al médico. La pérdida de los músculos estabilizadores de la escápula dificulta la elevación del brazo. La escápula alada (fig. 387-3) se hace evidente al intentar la abducción y el movimiento hacia adelante de los brazos. Los músculos bíceps y tríceps pueden afectarse intensamente, con preservación relativa de los músculos deltoides. La debilidad de la extensión de la muñeca es siempre mayor que la de su flexión, y la debilidad de los músculos del compartimiento anterior de las piernas puede dar lugar a pie péndulo.
++
En la mayoría de los pacientes la debilidad se limita a los músculos faciales, de la extremidad superior y distales de la extremidad inferior. En 20% de los casos la debilidad avanza hasta afectar los músculos de la cintura pélvica, y se produce un déficit funcional intenso y el posible confinamiento a una silla de ruedas.
++
De manera característica, los pacientes con FSHD no tienen afección de otros sistemas orgánicos, aunque es común la hipertensión lábil y hay mayor incidencia de sordera de origen neural. También se produce enfermedad de Coat, un desorden que consiste en telangiectasia, exudados y desprendimiento de retina.
+++
Características de laboratorio
++
La concentración de CK en suero es normal o levemente elevada. El EMG por lo general indica un patrón miopático. La biopsia muscular muestras características inespecíficas de miopatía. En algunas biopsias hay un infiltrado inflamatorio prominente, a menudo con distribución multifocal.
++
Se ha establecido un patrón de herencia autosómica dominante con penetrancia casi completa, pero es necesario un examen de todos los miembros de la familia en busca de la enfermedad, porque casi 30% de los afectados desconoce su situación. La FSHD1 está asociada con deleciones de repeticiones en tándem de 3.3 kb en 4q35. La deleción disminuye el número de repeticiones hasta un fragmento <35 kb en la mayoría de los pacientes. Dentro de estas repeticiones se encuentra el gen DUX4, que por lo general no está expresado. En pacientes con FSHD1 tales deleciones en la armadura de un polimorfismo específico conduce a hipometilación de la región y expresión tóxica del gen DUX4. De manera interesante, en pacientes con FSHD2 no hay deleción, pero en el sitio del mismo polimorfismo se observa nuevamente hipometilación de la región y la expresión permisiva del gen DUX4. En cualquier caso, el polimorfismo permisivo introduce una señal de poliadenilación que da como resultado un transcrito de DUX4 tóxico y aberrante.
++
TRATAMIENTO Distrofia muscular facioescapulohumeral
No existe un tratamiento específico; las ortesis de tobillo y pie son útiles para los pacientes que tienen pie péndulo. Los procedimientos de estabilización mejoran la escápula alada, pero puede ser que no mejoren la función.
+++
DISTROFIA OCULOFARÍNGEA
++
Esta forma de distrofia muscular representa uno de los diversos trastornos caracterizados por oftalmoplejía externa progresiva, que consiste en ptosis que avanza lentamente y limitación de la movilidad ocular, con preservación de las reacciones pupilares a la luz y la acomodación. Por lo general, los pacientes no presentan diplopía, al contrario de lo que ocurre en los trastornos de debilidad de la musculatura ocular de inicio más agudo (p. ej., miastenia grave).
+++
Manifestaciones clínicas
++
La distrofia muscular oculofaríngea es una forma de distrofia muscular de aparición tardía. Habitualmente se presenta con ptosis, disfagia o ambas en el cuarto a sexto decenios de la vida. El daño muscular extraocular es menor en la fase temprana pero puede ser grave más tarde. Los trastornos de la deglución pueden llegar a ser debilitantes y causar acumulación de secreciones y episodios repetidos de aspiración. También puede haber una leve debilidad en cuello y extremidades.
+++
Pruebas de laboratorio
++
La CK sérica puede ser dos a tres veces superior al valor normal. Es típico observar un patrón de EMG miopático. En la biopsia las fibras musculares contienen vacuolas, que al microscopio electrónico se observa que contienen espirales membranosas, acumulación de glucógeno y otros desechos inespecíficos relacionados con los lisosomas. Una característica distintiva de la distrofia oculofaríngea es la presencia de filamentos tubulares de 8.5 nm de diámetro dentro de los núcleos de las células musculares.
++
La distrofia oculofaríngea tiene un patrón de herencia autosómica dominante con penetrancia completa. La incidencia es elevada en familias francocanadienses e hispanoestadounidenses del suroeste de Estados Unidos. Se ha documentado en grandes grupos familiares de judíos procedentes de Italia y de Europa oriental. El defecto molecular causativo de la distrofia muscular oculofaríngea es una expansión sutil de una pequeña repetición de polialanina en una proteína de unión a poli-RNA (PABP2, poly-RNA-binding protein) en el músculo.
++
TRATAMIENTO Distrofia oculofaríngea
La disfagia puede llevar a desnutrición importante e inanición, lo que convierte a la distrofia muscular oculofaríngea en una enfermedad potencialmente letal. La miotomía cricofaríngea puede mejorar la deglución, aunque no evita las aspiraciones. Dispositivos palpebrales pueden mejorar la visión en los pacientes en que ésta se ve afectada por la ptosis. Deben seleccionarse cuidadosamente los candidatos para la cirugía de la ptosis; no son apropiados los pacientes con debilidad facial intensa.
++
Un grupo de enfermedades musculares, las miopatías distales, son notables por la distribución de la debilidad preferentemente en zonas distales de los músculos, a diferencia de muchas de las miopatías que se acompañan de debilidad en la zona proximal. Las principales miopatías distales se resumen en el cuadro 387-9.
++
+++
Manifestaciones clínicas
++
Las miopatías de Welander, Udd y Markesbery-Griggs son trastornos heredados en forma dominante de inicio tardío que afectan los músculos distales de las extremidades, casi siempre a partir de los 40 años de edad. La miopatía distal de Welander tiene preferencia por los extensores de la muñeca y los dedos, mientras que las otras se acompañan de debilidad tibial anterior, con caída de pie progresiva. La miopatía distal de Laing también es un trastorno que se hereda de manera dominante anunciado por debilidad tibial; sin embargo, se distingue por su inicio en la infancia o al principio de la edad adulta. La miopatía distal de Nonaka y la miopatía de Miyoshi se distinguen por su herencia autosómica recesiva e inicio al final de la adolescencia o en el tercer decenio de edad. La miopatía de Nonaka incluye debilidad tibial anterior, mientras que la de Miyoshi es única, ya que se afectan sobre todo los músculos gastrocnemios al principio. Por último, las miopatías miofibrilares (MFM, myofibrillar myopathies) son un grupo de rasgos clínicos y genéticos heterogéneos que pueden acompañarse de debilidad distal marcada; suelen heredarse en forma autosómica dominante o recesiva. Es relevante que la miopatía de Markesbery-Griggs (ocasionada por mutaciones en ZASP) y la LGMD1B (causada por mutaciones en miotilina) son en realidad subtipos de la miopatía miofibrilar.
++
La concentración de CK en suero es particularmente útil para diagnosticar miopatía de Miyoshi porque se encuentra muy elevada. En las otras enfermedades, el aumento de esta enzima es discreto. Los EMG son miopáticos. En las miopatías miofibrilares (MFM) son frecuentes las descargas miotónicas o seudomiotónicas. La biopsia muscular muestra características distróficas inespecíficas y con excepción de las miopatías de Laing y Miyoshi, con frecuencia se observan vacuolas con bordes. La MFM está asociada con la acumulación de inclusiones densas, así como de material amorfo, que se observa mejor con tricromo de Gomori y en la interrupción miofibrilar bajo microscopia electrónica. En ocasiones la inmunotinción demuestra la acumulación de desmina y otras proteínas en MFM; grandes depósitos de la cadena pesada de miosina en la región subsarcolémica de las fibras musculares tipo 1 en la miopatía de Laing, y disminución o ausencia de disferlina en la miopatía de Miyoshi.
++
Los genes afectados y sus productos se presentan en el cuadro 387-9. Todavía no se ha identificado el gen de la enfermedad de Welander.
++
TRATAMIENTO Miopatías distales
Se ofrece terapia ocupacional para la pérdida de la función manual; las ortesis de tobillo y pie pueden dar apoyo a los músculos distales de la extremidad inferior. Las MFM pueden estar asociadas con miocardiopatía (insuficiencia cardiaca congestiva o arritmias) e insuficiencia respiratoria que puede requerir tratamiento médico. La miopatía distal de tipo Laing también puede estar asociada con una miocardiopatía.