CAPÍTULO 387: Distrofias musculares y otras enfermedades musculares

Las enfermedades que afectan el músculo estriado (esqueléticos), llamadas también miopatías, son trastornos con cambios estructurales o deficiencia funcional de tales órganos. Los cuadros patológicos de esta categoría se pueden diferenciar de otras enfermedades de la unidad motora (como serían las de la motoneurona inferior o de la unión neuromuscular) por algunos signos clínicos y datos de laboratorio característicos.

La miastenia grave y enfermedades similares se exponen en el capítulo 386; dermatomiositis, polimiositis y miositis por cuerpos de inclusión se tratan en el capítulo 388.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La mayor parte de las miopatías se manifiestan con debilidad simétrica proximal de las extremidades (brazos o piernas), con reflejos y sensibilidad conservados. Sin embargo, se puede observar debilidad asimétrica y predominantemente distal en algunas miopatías. La pérdida sensitiva relacionada sugiere lesión del nervio periférico o el sistema nervioso central (SNC), más que una miopatía. En ocasiones los trastornos que afectan los cuerpos celulares de las neuronas motoras en la médula espinal (enfermedad de las células del asta anterior), la unión neuromuscular o los nervios periféricos simulan el cuadro clínico de la miopatía.

Debilidad muscular

Los síntomas de debilidad muscular pueden ser intermitentes o persistentes. Los trastornos que ocasionan debilidad intermitente (fig. 387-1) son miastenia grave, parálisis periódicas (hipopotasémica, hiperpotasémica y paramiotonía congénita) y cuadros de déficit energético metabólico de la glucólisis (en especial por déficit de miofosforilasa) y de la utilización de los ácidos grasos (déficit de carnitina palmitoiltransferasa y algunas miopatías mitocondriales). Las situaciones de déficit energético provocan roturas de las fibras musculares debidas a la actividad física, acompañadas de mioglobinuria, que da a la orina un color marrón claro a oscuro.

La mayor parte de las enfermedades musculares causan debilidad persistente (fig. 387-2). En gran parte de ellas, incluidas casi todas las formas de distrofia muscular, polimiositis y dermatomiositis, los músculos proximales muestran más debilidad que los distales, y los músculos faciales se mantienen intactos, una tipología que se denomina de cinturas. El diagnóstico diferencial se limita más bien a otras características de la debilidad. La debilidad de los músculos de la cara (dificultad para el cierre de párpados y falta de sonrisa) y la escápula alada (fig. 387-3) son características de la distrofia facioescapulohumeral (FSHD, facioscapulohumeral dystrophy). La debilidad de los músculos de la cara y el área distal de las extremidades asociada con miotonía en la prensión manual es virtualmente diagnóstica de distrofia miotónica de tipo 1. Cuando hay debilidad en otros músculos inervados por pares craneales, con ptosis o debilidad de músculos extraoculares, los principales trastornos a considerar incluyen alteraciones de la unión neuromuscular, distrofia muscular oculofaríngea, miopatías mitocondriales o alguna de las miopatías congénitas (cuadro 387-1). Un modelo patognomónico de la miositis con cuerpos de inclusión es el de atrofia y debilidad de los músculos flexores del antebrazo (flexores de la muñeca y dedos) y del cuadríceps, a menudo asimétrico. Aunque menos frecuente, tiene gran importancia diagnóstica la presencia de un síndrome de cabeza caída, indicativo de debilidad selectiva de los músculos extensores del cuello. Las enfermedades neuromusculares más importantes manifestadas con este patrón de debilidad incluyen miastenia grave, esclerosis lateral amiotrófica, miopatía nemalina de inicio tardío, hiperparatiroidismo, miositis focal y algunas formas de miopatía con cuerpos de inclusión. Un tipo final, reconocido por la debilidad preferencial en la parte distal de las extremidades, es típico de una categoría única de distrofia muscular, las miopatías distales.

Es importante la exploración física de la capacidad funcional para descubrir el patrón de la debilidad (cuadro 387-2). El signo de Gowers (fig. 387-4) es especialmente útil. La observación de la marcha del paciente puede poner de manifiesto una postura lordótica debida a la combinación de debilidad en tronco y en cadera, a menudo exagerada porque el paciente camina de puntillas (fig. 387-5). La “marcha de pato” se debe a la incapacidad de los músculos de la cadera de impedir la caída de la propia cadera. La hiperextensión de la rodilla (genu recurvatum) es característica de la debilidad del cuadríceps; la marcha polineurítica o marcha de gallo, debida a pie péndulo, acompaña a la debilidad distal.

Todo trastorno que causa debilidad muscular se puede acompañar de fatiga dada la imposibilidad de mantener la fuerza (fatiga patológica). Este trastorno se debe diferenciar de la astenia, un tipo de fatiga ocasionada por el cansancio excesivo o la falta de energía. Los síntomas asociados pueden ser útiles para diferenciar la astenia y la fatiga patológica. La astenia suele acompañarse de tendencia del paciente a evitar las actividades físicas, somnolencia diurna con necesidad de siestas frecuentes y dificultad de concentración en actividades como la lectura. El paciente también puede presentar estrés intenso y depresión. Por tanto, la astenia no es una miopatía. Por el contrario, la fatiga patológica se observa en enfermedades de la transmisión neuromuscular y en trastornos de la producción de energía como los defectos en la glucólisis, en el metabolismo lipídico o en la producción energética mitocondrial. La fatiga patológica también se observa en las miopatías crónicas debido a la dificultad del paciente de realizar una tarea con su masa muscular disminuida. La fatiga patológica se acompaña de alteraciones clínicas o analíticas. La fatiga sin estas características casi nunca indica una enfermedad muscular primaria.

Dolor muscular (mialgias), calambres y rigidez

El dolor muscular se puede asociar a actividad muscular involuntaria que produce calambres, contracturas o rigidez muscular. Por el contrario, la mialgia verdadera, que puede ser localizada o generalizada, no implica actividad involuntaria y se puede acompañar de debilidad, dolor con la palpación o tumefacción. Ciertos fármacos causan mialgias verdaderas (cuadro 387-3).

Existen dos trastornos musculares dolorosos de especial importancia, ninguno de los cuales se asocia a debilidad muscular. La fibromialgia es una forma frecuente y mal conocida de síndrome doloroso miofascial. Los pacientes presentan dolor muscular intenso espontáneo y a la palpación, con puntos dolorosos específicos, trastornos del sueño y fatiga. Las mediciones de la creatina cinasa (CK, creatine kinase) sérica y la velocidad de eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate) son normales (cap. 335). La polimialgia reumática se observa más bien en personas mayores de 50 años y se caracteriza por rigidez y dolor de hombros, zona lumbar, caderas y muslos (cap. 326). Aumenta la ESR, en tanto que son normales CK sérica, signos electromiográficos (EMG) y datos de la biopsia de músculo. La arteritis temporal, un cuadro inflamatorio de las arterias de mediano o gran calibre que por lo común afecta una o más ramas de la arteria carótida, puede acompañarse de polimialgia reumática. Hay peligro de que la visión disminuya o desaparezca por neuritis isquémica del nervio óptico. Los glucocorticoides pueden aliviar las mialgias y proteger de la pérdida visual.

El dolor localizado de músculos más a menudo es de origen traumático. Una causa frecuente del dolor de comienzo repentino es la rotura de tendones; el vientre muscular tiene aspecto redondeado y más corto, en comparación con el del lado normal. El bíceps braquial y los tendones de Aquiles son vulnerables a la rotura. Son causas raras de mialgia localizada la infección y la infiltración neoplásica de un músculo.

El espasmo muscular o calambre es una contracción muscular localizada, involuntaria y dolorosa, con endurecimiento visible o palpable del músculo. Dichos espasmos comienzan de modo repentino, son breves y pueden causar posturas anormales de las articulaciones. En el electromiograma se observa descarga de unidades motoras, lo cual refleja su origen, que son las descargas neuronales espontáneas. Los espasmos musculares suelen aparecer en trastornos neurógenos, en particular la enfermedad de motoneuronas (cap. 374), radiculopatías y polineuropatías (cap. 384), pero no constituye un signo característico de muchas de las miopatías primarias. La excepción sería la distrofia muscular de Duchenne, porque una de las manifestaciones frecuentes la constituyen los trastornos en los músculos de la pantorrilla. Los calambres musculares también son frecuentes en el embarazo.

La contractura muscular es diferente de los calambres musculares. En ambos procesos el músculo presenta endurecimiento, pero la contractura se debe a un fracaso energético en los trastornos de la glucólisis. El músculo no puede relajarse tras la contracción muscular activa. En el EMG se observa silencio eléctrico. Existe confusión debido a que el término “contractura” también se refiere a un músculo que no puede ser distendido de manera pasiva hasta su longitud normal (contractura fija) por fibrosis. En algunas enfermedades musculares, especialmente en la distrofia muscular de Emery-Dreifuss y en la miopatía de Bethlem, se producen contracturas fijas en las fases iniciales, lo que constituye una característica distintiva importante de estas enfermedades.

La rigidez muscular se refiere a un fenómeno diferente. Algunos pacientes con inflamación articular y periarticular sienten rigidez. Este trastorno es distinto de los cuadros de hiperexcitabilidad motora que causan rigidez muscular. En el síndrome de la persona rígida las descargas espontáneas de las neuronas motoras de la médula producen contracciones musculares involuntarias que afectan principalmente los músculos axiles (tronco) y proximales de las extremidades inferiores. La marcha se torna rígida y difícil y hay hiperlordosis de la columna lumbar. Los espasmos musculares episódicos y sobreañadidos son desencadenados por movimientos repentinos, ruidos inesperados y por perturbaciones emocionales. Los músculos se relajan durante el sueño. En alrededor de dos tercios de los casos hay anticuerpos contra la ácido glutámico descarboxilasa (en suero). En la neuromiotonía (síndrome de Isaac) ocurre hiperexcitabilidad de los nervios periféricos, que se manifiesta por actividad continua de fibras musculares. La miocimia (ondulaciones continuas del músculo) y la deficiente relajación muscular son los resultados. Los músculos del miembro pélvico están rígidos y su contracción constante origina hiperhidrosis de las extremidades. Esta hiperexcitabilidad de nervio periférico está mediada por anticuerpos dirigidos contra los conductos del potasio controlado por voltaje. El sitio de origen de las descargas nerviosas espontáneas es predominantemente la porción distal de los nervios motores.

La miotonía es un cuadro de contracción muscular prolongada que se sigue de relajación muscular lenta. Siempre se produce tras activación muscular (miotonía de acción), generalmente voluntaria, aunque también puede aparecer por estimulación mecánica (miotonía por percusión) del músculo. La miotonía causa dificultades para liberar los objetos tras su sujeción firme con la mano. En la distrofia muscular miotónica tipo 1 (DM1), la debilidad distal casi siempre acompaña a la miotonía, mientras que en la DM2 están más afectados los músculos proximales; por consiguiente, para describir este trastorno se usa el término miopatía miotónica proximal (PROMM, proximal myotonic myopathy). También existe miotonía en la miotonía congénita (un trastorno en el conducto del cloro), pero en este caso la debilidad muscular no es prominente. Además, puede haber miotonía en personas con mutaciones que afectan el conducto del sodio (parálisis periódica hiperpotasémica o miotonía sensible al potasio). Otra alteración del conducto del sodio, la paramiotonía congénita, se acompaña también de rigidez muscular. En contraste con otros trastornos acompañados de miotonía en los que ésta mejora con la actividad repetitiva, la paramiotonía congénita recibe su nombre por el fenómeno paradójico en el que la miotonía se intensifica con la actividad repetitiva.

Hipertrofia y atrofia de músculos

En casi todas las miopatías el parénquima muscular es sustituido por grasa y tejido conjuntivo, pero por lo común no cambia el volumen del músculo. Sin embargo, en muchas distrofias musculares de la cintura pélvica (en particular las distrofinopatías), en forma típica hay hipertrofia de músculos de la pantorrilla. El agrandamiento representa hipertrofia verdadera; por tal razón será mejor no usar el término “seudohipertrofia” para referirse a tal entidad. Los músculos de la pantorrilla siguen siendo muy potentes incluso en etapa tardía de tales enfermedades. El agrandamiento muscular también puede ser consecuencia de infiltración por granulomas sarcoides, depósitos de amiloide, infecciones bacterianas y parasitarias y miositis focal. En contraste, la atrofia muscular es característica de otras miopatías. En las disferlinopatías (LGMD2B) hay predilección por la atrofia temprana de los músculo gastronecmios, particularmente en el área medial. La atrofia de los músculos humerales es característica de la distrofia fascioescapulohumeral (FSHD, facioscapulohumeral dystrophy).

VALORACIÓN DE LABORATORIO

Se puede utilizar una batería limitada de pruebas analíticas para valorar un cuadro de posible miopatía. En casi todos los pacientes es necesario determinar el valor sérico de enzimas y realizar estudios electrodiagnósticos, como pruebas de detección para diferenciar las enfermedades musculares de las enfermedades de la unidad motora. Las otras pruebas que se describen (estudios de DNA, prueba de ejercicio con el antebrazo y biopsia muscular) sólo se usan para el diagnóstico de tipos específicos de miopatías.

Enzimas séricas

La creatina cinasa (CK) es la enzima muscular que suele medirse para la evaluación de las miopatías. La lesión del músculo provoca que la CK salga de las fibras musculares hacia el suero. En el músculo esquelético predomina la isoenzima MM, mientras que la isoenzima CK-MB es un marcador del músculo cardiaco. Los valores séricos de CK pueden estar elevados en las personas sanas sin que se haya producido ninguna maniobra de provocación, supuestamente por un rasgo genético; también pueden estar elevados después de actividad física intensa, traumatismos leves (incluida la inserción de agujas para EMG), calambres musculares prolongados o una crisis convulsiva generalizada. Aspartato aminotransferasa (AST, aspartate aminotransferase), alanina aminotransferasa (ALT, alanine aminotransferase) y lactato deshidrogenasa (LDH, lactic dehydrogenase) son enzimas que se originan tanto en el músculo como en el hígado. Puede ser problemática la observación de valores elevados de estas enzimas en pruebas de detección habituales, ya que existe la posibilidad de que lleven a un diagnóstico erróneo de hepatopatía cuando, de hecho, el origen podría ser el músculo. La elevación de la glutamiltransferasa gamma (GGT, gamma-glutamyl transferase) es útil para establecer un origen hepático, ya que esta enzima no existe en el músculo.

Estudios electrodiagnósticos

El EMG, la estimulación nerviosa repetitiva y los estudios de la conducción nerviosa (cap. e45) son métodos esenciales para la valoración de los pacientes con posible enfermedad muscular. En combinación, estos métodos aportan la información necesaria para diferenciar las miopatías de las neuropatías y de las enfermedades de la unión neuromuscular. Por lo general, los estudios de conducción nerviosa de rutina son normales en las miopatías, aunque puede haber disminución en la amplitud de los potenciales de acción muscular compuestos en los músculos atrofiados. La EMG con aguja a veces revela irritabilidad con la aplicación de la aguja, sugestiva de una miopatía necrosante (miopatías inflamatorias, distrofias, miopatías tóxicas, miopatías miotónicas), mientras que la falta de irritabilidad es característica de los trastornos miopáticos de larga evolución (distrofias musculares, miopatías endocrinas, atrofia por desuso y muchas de las miopatías metabólicas). Además, a veces la EMG muestra descargas miotónicas que reducen el diagnóstico diferencial (cuadro 387-4). Otro hallazgo de EMG importante es la presencia de potenciales de acción polifásicos de la unidad motora (MUAP, motor unit action potentials) de corta duración y pequeña amplitud. Estos MUAP se encuentran tanto en trastornos miopáticos como en los neuropáticos, pero el tipo de reclutamiento o disparo es diferente. En las miopatías, los MUAP se disparan temprano, pero a una frecuencia normal para compensar la pérdida de las fibras musculares individuales, mientras que en los trastornos neurógenos, los MUAP se disparan a mayor velocidad. La EMG casi siempre es normal en la miopatía esteroidea o por desuso; ambas se relacionan con atrofia de fibras tipo 2. Esto se debe a que la EMG valora de manera preferencial la actividad fisiológica de las fibras tipo 1. La EMG también resulta invaluable para elegir un músculo afectado a fin de tomar una muestra de biopsia.

Análisis de DNA

Hoy en día, esta técnica es una herramienta importante para el diagnóstico definitivo de muchos trastornos musculares. No obstante, el diagnóstico molecular también adolece de limitaciones importantes. Por ejemplo, en las distrofias de Duchenne y Becker, las dos terceras partes de los pacientes presentan mutaciones por eliminación o por duplicación que son fáciles de detectar, mientras que los restantes pacientes muestran mutaciones puntuales mucho más difíciles de localizar. En los pacientes sin alteraciones genéticas identificables, la biopsia muscular sigue siendo el método diagnóstico principal.

Prueba de ejercicio con el antebrazo

En las miopatías con síntomas intermitentes, en especial las que se acompañan de mioglobinuria, puede haber un defecto en la glucólisis. Existen muchas variaciones en la prueba de ejercicio con el antebrazo. Por motivos de seguridad, esta prueba no debe realizarse en condiciones de isquemia, a fin de evitar una lesión innecesaria del músculo, que causa rabdomiólisis. La prueba se efectúa mediante colocación de un pequeño catéter permanente en una vena antecubital. Se obtiene una muestra de sangre antes de comenzar la prueba, para comprobar los valores de ácido láctico y de amoniaco. Se solicita al paciente que oprima con firmeza la perilla de un esfigmomanómetro durante 1 min para que se ejerciten los músculos del antebrazo. Después, se obtienen muestras de sangre a intervalos de 1, 2, 4, 6 y 10 min para comparar sus valores con los obtenidos en la muestra anterior a la prueba. Es frecuente un incremento de tres a cuatro veces en el ácido láctico. La medición simultánea del amoniaco sirve como testigo, ya que también debe aumentar con el ejercicio. En los pacientes con déficit de miofosforilasa u otros defectos glucolíticos el ácido láctico es normal o inexistente, mientras que el amoniaco aumenta respecto al testigo. Si no se realiza ejercicio no aumentan los valores de ácido láctico ni de amoniaco. Los pacientes con ausencia selectiva del aumento de amoniaco pueden presentar un déficit de mioadenilato desaminasa. Este proceso provoca mioglobinuria, pero el déficit de esta enzima en las personas asintomáticas motiva que la interpretación sea controvertida.

Biopsia muscular

La biopsia muscular es un paso importante para establecer el diagnóstico cuando se sospecha una miopatía. Por lo general, la biopsia se obtiene del cuadríceps o del bíceps braquial, con menor frecuencia del deltoides. La evaluación incluye una combinación de técnicas: microscopia óptica, histoquímica, inmunocitoquímica con una batería de anticuerpos y microscopia electrónica. No todas son necesarias en todos los casos. En muchos trastornos es posible establecer un diagnóstico específico. En la polimiositis se observan células inflamatorias endomisiales que rodean e invaden a las fibras musculares; infiltrados endomisiales semejantes asociados con fibras musculares que contienen vacuolas con bordes, depósitos de amiloide dentro de las fibras e inclusiones TDP-43, son característicos de la miositis por cuerpos de inclusión; mientras que la inflamación perivascular y la perimisial asociada con atrofia perifascicular son características de la dermatomiositis. Además, las miopatías congénitas tienen características distintivas mediante microscopia de luz y electrónica, esenciales para el diagnóstico. Las miopatías mitocondriales y metabólicas (p. ej., enfermedades por almacenamiento de glucógeno y de lípidos) también presentan perfiles histoquímicos y de microscopia electrónica distintivos. El tejido muscular de la biopsia puede enviarse para estudios de enzimas metabólicas o análisis de DNA mitocondrial. Existe una batería de anticuerpos disponible para identificar componentes faltantes del complejo distrofina-glucoproteína y proteínas relacionadas, a fin de ayudar al diagnóstico de tipos específicos de distrofias musculares. Se puede practicar una prueba Western (inmunotransferencia) en muestras musculares para establecer si hay disminución en la cantidad de proteínas musculares específicas y si su tamaño es anormal.

El término distrofia muscular hace referencia a un grupo de las enfermedades hereditarias progresivas. Cada tipo de distrofia muscular presenta características fenotípicas y genéticas exclusivas (cuadros 387-5 a 387-7).

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

Esta enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, a veces denominada también distrofia muscular seudo-hipertrófica, se produce con incidencia aproximada de 30 por 100 000 varones nacidos vivos.

Manifestaciones clínicas

La distrofia de Duchenne está presente al nacer, pero suele manifestarse entre los tres y cinco años de edad. Los niños caen con frecuencia y tienen dificultad para jugar con sus amigos. Invariablemente presentan alteraciones al correr y al saltar. Hacia los cinco años de edad, la debilidad muscular es evidente en las pruebas musculares. Al levantarse del suelo, el paciente utiliza las manos para apoyarse [maniobra de Gowers (fig. 387-4)]. Las contracturas de los tendones de Aquiles y de las bandas iliotibiales aparecen hacia los seis años, cuando andar de puntillas se asocia a una postura lordótica. La pérdida de fuerza muscular es progresiva y afecta de manera predominante la musculatura proximal de los miembros y los músculos flexores del cuello; la afección de las piernas es más intensa que la de los brazos. Entre los ocho y los 10 años de edad, el niño necesita muletas para caminar; las contracturas articulares, la limitación de la flexión de la cadera y la limitación de la extensión de rodilla, codo y muñeca empeoran cuando el paciente permanece sentado durante un periodo prolongado. Hacia los 12 años, la mayoría de los enfermos permanecen confinados en una silla de ruedas. Las contracturas se estabilizan y a menudo aparece una escoliosis progresiva que puede causar dolor. La deformidad torácica con escoliosis altera todavía más la función pulmonar, ya mermada por la debilidad muscular. Hacia los 16 a 18 años, los pacientes tienen predisposición a infecciones pulmonares graves que a veces son letales. Otras causas de muerte son aspiración de alimentos y dilatación gástrica aguda.

Es poco frecuente que la muerte tenga una causa cardiaca, a pesar de que casi todos los pacientes presentan una miocardiopatía. Excepto en los casos de enfermedad grave, como en la neumonía, no es frecuente que haya insuficiencia cardiaca congestiva. Las arritmias cardiacas son raras. El electrocardiograma (ECG) típico muestra un incremento neto RS en la derivación V₁, ondas Q estrechas y profundas en las derivaciones precordiales, y ondas R precordiales derechas altas en V1. El deterioro intelectual es común en la distrofia de Duchenne; el cociente intelectual (IQ, intelligence quotient) medio está aproximadamente una desviación estándar por debajo de la media. El deterioro de la función intelectual no parece ser progresivo y afecta la capacidad verbal más que el desempeño.

Pruebas de laboratorio

La cantidad sérica de creatina cinasa (CK) está invariablemente elevada entre 20 y 100 veces el valor normal. Su concentración es anormal al nacer, pero disminuye avanzada la enfermedad debido a la inactividad y a la pérdida de masa muscular. La electromiografía (EMG) demuestra las características típicas de la miopatía. La biopsia muscular revela fibras musculares de varios tamaños, así como pequeños grupos de fibras necróticas y en fase de regeneración. Tejido conjuntivo y grasa reemplazan las fibras musculares perdidas. El diagnóstico definitivo de la distrofia de Duchenne puede hacerse basándose en el déficit de distrofina en el tejido muscular de la biopsia o mediante el análisis de mutación en los leucocitos de sangre periférica, como se describe a continuación.

La distrofia de Duchenne es causada por una mutación del gen que codifica la distrofina, la cual es una proteína de 427 kDa localizada en la superficie interna del sarcolema de la fibra muscular. El gen de la distrofina tiene tamaño >2 000 kb y es, por tanto, uno de los mayores genes humanos identificados. Se localiza en el brazo corto del cromosoma X, en Xp21. La mutación génica más común es la eliminación. Su tamaño varía, pero no se correlaciona con la intensidad de la enfermedad. Las eliminaciones no están distribuidas uniformemente en el gen, sino más bien son frecuentes cerca del comienzo de dicha estructura (terminación 5′) y en su zona media. Con menor frecuencia, la distrofia de Duchenne es causada por una duplicación génica o por una mutación puntual. La identificación de una mutación específica permite un diagnóstico inequívoco y posibilita un análisis preciso de los portadores potenciales, así como el diagnóstico prenatal.

El diagnóstico de la enfermedad de Duchenne también se puede realizar mediante inmunotransferencia de muestras de biopsia muscular, que descubren anomalías de la cantidad y el peso molecular de la proteína distrofina. Además, puede utilizarse la tinción inmunocitoquímica del músculo, con anticuerpos contra la distrofina, para demostrar la ausencia o el déficit de distrofina en la membrana sarcolémica. Los portadores de la enfermedad pueden presentar un patrón en mosaico, pero el análisis de distrofina en las muestras de biopsia muscular no es fiable para la detección de portadores.

Patogenia

La distrofina forma parte de un gran complejo de proteínas y glucoproteínas sarcolémicas (fig. 387-6). Se une a la actina F en su extremo amino y al distroglucano β en su extremo carboxilo. El distroglucano β forma un complejo con el distroglucano α, que se une a la laminina en la matriz extracelular (ECM, extracellular matrix). La laminina tiene estructura molecular heterotrimérica con forma de cruz constituida por una cadena pesada y dos ligeras, β₁ y γ₁. La cadena pesada de la laminina del músculo esquelético se designa α₂. En la matriz extracelular también se identifican los colágenos IV y VI. A semejanza del distroglucano β, las proteínas sarcoglucanos transmembranarias también se unen a la distrofina; estas cinco proteínas (sarcoglucanos α a ε) forman complejos estables entre sí. En fecha reciente se han detectado otras proteínas de membrana que intervienen en la distrofia muscular, y que están afiliadas laxamente con constituyentes del complejo de distrofina; incluyen caveolina 3, integrina α₇ y colágeno VI.

La distrofina se localiza en la cara citoplásmica de la membrana de la célula muscular. Ésta forma un complejo con dos complejos de proteínas transmembranarias, los distroglucanos y los sarcoglucanos. Los distroglucanos se unen a la proteína de matriz extracelular merosina, que también forma un complejo con las integrinas β₁ y α₇ (cuadro 387-5, 387-6 y 387-7). La disferlina forma un complejo con caveolina 3 (la cual se une a la sintasa neuronal de óxido nítrico (nNOS, neuronal nitric oxide synthase), pero no con las proteínas asociadas a distrofina o a integrinas. En algunas de las distrofias congénitas y en las distrofias musculares de cinturas (LGMD, limb-girdle muscular dystrophies) hay pérdida de función de diferentes enzimas que glucosilan al distroglucano α, y de esta manera inhibe la unión apropiada a merosina: POMT1, POMT2, POMGnT1, fukutina, proteínas asociadas a fukutina y LARGE.

El complejo distrofina-glucoproteína parece aportar estabilidad al sarcolema, aunque sólo se conoce de manera parcial la función de cada componente individual del complejo. El déficit de algunos de sus constituyentes puede dar lugar a alteraciones en los demás componentes. Por ejemplo, un déficit primario de distrofina (distrofia de Duchenne) puede ocasionar pérdida secundaria de sarcoglucanos y de distroglucanos. La pérdida primaria de un único sarcoglucano (véase “Distrofia muscular de cinturas”, después en este capítulo) induce la pérdida secundaria de otros sarcoglucanos en la membrana, sin alterar de manera uniforme la distrofina. En cualquier caso, la alteración de los complejos distrofina-glucoproteína debilita el sarcolema provocando desgarros en la membrana y el inicio de una secuencia de acontecimientos que finaliza con la necrosis de las fibras musculares. Esta secuencia de acontecimientos tiene lugar de manera repetida durante toda la vida del paciente con distrofia muscular.

DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER

Esta forma menos grave de distrofia muscular recesiva ligada al cromosoma X se debe a defectos alélicos del mismo gen del que depende la distrofia de Duchenne. La distrofia muscular de Becker es unas 10 veces menos frecuente que la de Duchenne, con incidencia aproximada de tres por 100 000 recién nacidos vivos varones.

Manifestaciones clínicas

El patrón de debilidad muscular de la distrofia muscular de Becker se parece mucho a la observada en la distrofia de Duchenne. Los músculos proximales, en especial los de las extremidades inferiores, están afectados en grado notable. A medida que la enfermedad avanza, la debilidad se generaliza. No hay debilidad muscular facial significativa. La hipertrofia muscular, sobre todo de las pantorrillas, es un dato precoz y destacado.

La mayoría de los pacientes con distrofia de Becker experimenta los primeros síntomas entre los cinco y 15 años de edad, aunque el cuadro clínico puede comenzar en el tercer o cuarto decenio de la vida o incluso después. Por definición, los pacientes con distrofia de Becker pueden caminar hasta después de los 15 años de edad, mientras que los pacientes con distrofia de Duchenne permanecen confinados en la silla de ruedas ya a los 12 años. Los pacientes con distrofia de Becker tienen esperanza de vida reducida, pero la mayoría sobrevive hasta el cuarto o quinto decenio de la vida.

En la distrofia de Becker puede haber retraso mental, pero no es tan frecuente como en la enfermedad de Duchenne. También existe afección cardiaca que puede llegar a la cardioinsuficiencia; algunos pacientes sólo presentan insuficiencia cardiaca. Otras formas de presentación menos frecuentes incluyen aumento asintomático de la concentración sanguínea de CK, mialgias sin debilidad y mioglobinuria.

Datos de laboratorio

Las concentraciones séricas de CK, los resultados de la EMG y los hallazgos en la biopsia muscular son muy parecidos a los de la distrofia de Duchenne. El diagnóstico de distrofia muscular de Becker requiere análisis por inmunotransferencia en muestras de biopsia muscular que demuestre una cantidad reducida o tamaño anormal de la distrofina, o un análisis de mutación en el DNA de leucocitos de sangre periférica. Las pruebas genéticas revelan eliminaciones o duplicaciones del gen de distrofina en 65% de los pacientes con distrofia de Becker, más o menos el mismo porcentaje que en la distrofia de Duchenne. Tanto en la distrofia de Becker como en la distrofia de Duchenne, el tamaño de la pérdida del DNA no predice la gravedad clínica; sin embargo, en aproximadamente 95% de los pacientes con distrofia de Becker la eliminación del DNA no altera el marco de lectura de traducción del RNA mensajero. Este tipo de mutación “dentro del marco” permite la producción de una pequeña cantidad de distrofina, y es causa de la presencia, en la inmunotransferencia, de una distrofina alterada en vez de ausente.

DISTROFIA MUSCULAR DE CINTURAS

El síndrome de la distrofia muscular de cinturas (LGMD, limb-girdle muscular dystrophy) engloba más de un trastorno. Afecta por igual a varones y mujeres, y su comienzo varía desde el final del primer hasta el cuarto decenios de la vida. Las LGMD suelen manifestarse por debilidad progresiva en los músculos de las cinturas pélvica y escapular. A veces ocurre insuficiencia respiratoria por debilidad del diafragma y también miocardiopatía.

Una clasificación sistemática de LGMD se basa en el mecanismo de herencia autosómica dominante (LGMD1) y autosómica recesiva (LGMD2). Añadido al esquema binario de LGMD1 y LGMD2, la clasificación utiliza un sistema seriado de letras (LGMD1A, LGMD2A, etc.). Se asignan letras a las enfermedades en el orden en que se descubre que poseen ligamiento cromosómico; ello origina una lista cada vez más amplia de trastornos. En la actualidad se conocen cinco enfermedades dominantes autosómicas y 10 recesivas autosómicas, que se resumen en los cuadros 387-6 y 387-7. Ninguna es tan común como las distrofinopatías; sin embargo, no se han reunido de manera sistemática datos de prevalencia de las LGMD en ninguna población heterogénea grande. En poblaciones clínicas referidas, la deficiencia de proteína relacionada con fukutina (FKRP, fukutin-related protein) (LGMD2I), las calpainopatías (LGMD2A) y, en menor medida, las disferlinopatías (LGMD2B) han surgido como los trastornos más frecuentes.

DISTROFIA MUSCULAR DE EMERY-DREIFUSS

Existen al menos cinco formas genéticamente distintas de distrofia muscular de Emery-Dreifuss (EDMD, Emery-Dreifuss muscular dystrophy). Las mutaciones de emerina son la causa más común de EDMD ligada al X, aunque las mutaciones en FHL1 también pueden estar asociadas con un fenotipo similar, que también está ligado al X. Las mutaciones que involucran al gen de laminina A/C son la causa más común de EDMD autosómica dominante (también conocida como LGMD1B) y además es una causa frecuente de miocardiopatía hereditaria. La EDMD autosómica dominante con mutaciones en nesprina 1, nesprina 2 y TMEM43 se ha reportado con menos frecuencia.

Manifestaciones clínicas

En los comienzos de la niñez y la adolescencia a veces se observan contracturas notables, con frecuencia antes de la debilidad muscular. Persisten durante toda la enfermedad y aparecen en los codos y el cuello. La debilidad muscular afecta músculos humerales y peroneos en primer lugar, y más tarde se propaga siguiendo la distribución de cinturas. La miocardiopatía puede ser letal y causar muerte repentina. Diversos defectos del ritmo y la conducción auriculares incluyen fibrilación y parálisis auriculares y bloqueo auriculoventricular. Algunos enfermos tienen miocardiopatía dilatada. Las portadoras de la variante ligada al sexo también pueden tener manifestaciones cardiacas que asumen importancia clínica.

Datos de laboratorio

La CK en suero puede estar elevada de dos a 10 veces. La EMG es miopática. La biopsia muscular por lo general muestras características distróficas inespecíficas, aunque algunos casos asociados con mutaciones FHL1 presentan características de miopatía miofibrilar. La inmunohistoquímica revela ausencia de tinción con emerina de los mionúcleos en la EDMD ligada al X debida a mutaciones de la emerina. Los ECG muestran alteraciones del ritmo auricular y auriculoventricular.

La EDMD ligada al X por lo general se origina de defectos en el gen de la emerina que codifica a una proteína de la envoltura nuclear. Las mutaciones en FHL1 también son causa de distrofia escapuloperoneal, pero también pueden estar presentes con un fenotipo EDMD. La enfermedad autosómica dominante es causada por mutaciones en el gen LMNA que codifica a la laminina A y C; en la proteína de la envoltura nuclear sináptica tipo 1 (SYNE1, synaptic nuclear envelope protein 1) o 2 (SYNE2), que codifica a la nesprina 1 y nesprina 2, respectivamente, y más recientemente en TMEM43, que codifica a LUMA. Estas proteínas son componentes esenciales en la red de filamentos que sirven de base a la membrana nuclear interna. La pérdida de integridad estructural de la envoltura nuclear por defectos de emerina, laminina A/C, nesprina 1, nesprina 2 y LUMA es causa de los fenotipos superpuestos (fig. 387-7).

DISTROFIA MUSCULAR CONGÉNITA (CMD)

No se trata de una sola entidad, sino de un grupo de trastornos con grados variables de debilidad muscular, daño del sistema nervioso central (SNC) y alteraciones oftálmicas.

Manifestaciones clínicas

Como grupo, las distrofias musculares congénitas (CMD, congenital muscular distrophy) se manifiestan desde el nacimiento o en los primeros meses de edad con hipotonía y debilidad muscular proximal o generalizada. Algunos pacientes presentan hipertrofia de los músculos de la pantorrilla. Es probable que los músculos faciales sean débiles, pero no se afectan otros músculos inervados por pares craneales (p. ej., los extraoculares permanecen normales). La mayoría de los pacientes tiene contracturas articulares de grado variable en codos, caderas, rodillas y tobillos. Las contracturas presentes desde el nacimiento se denominan artrogriposis. Pocas veces existe insuficiencia respiratoria.

En algunas formas de CMD se afecta el sistema nervioso central. En la deficiencia de merosina y FKRP, es posible observar hipomielinización cerebral en la imagen por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging), aunque sólo un pequeño porcentaje de pacientes tiene retraso mental y convulsiones. Tres formas de distrofia muscular congénita tienen daño cerebral grave. Son la distrofia muscular congénita de Fukuyama (FCMD, Fukuyama congenital muscular distrophy), la enfermedad muscular-ocular-cerebral (MEB, muscle-eye-brain) y el síndrome de Walker-Warburg (WWS, Walker-Warburg syndrome). Los tres trastornos producen discapacidad grave. En la enfermedad MEB y el WWS, pero no en la FCMD, las alteraciones oculares afectan la visión. El WWS es la distrofia muscular congénita más grave y causa la muerte alrededor del primer año de edad.

Datos de laboratorio

La CK sérica es muy alta en todos estos trastornos. El EMG expresa datos miopáticos y la biopsia muscular muestra rasgos distróficos inespecíficos. En la deficiencia de merosina hay carencia de merosina, o de la cadena α₂ de la laminina (una proteína de la lámina basal), alrededor de las fibras musculares. Las biopsias de piel también presentan defectos en la cadena α₂ de la laminina. En otros trastornos (deficiencia de FKRP, FCMD, enfermedad MEB, WWS) hay resultados anormales con la tinción muscular de distroglucano α. En la deficiencia de merosina es frecuente encontrar hipomielinización cerebral y existen diversas malformaciones cerebrales en la FCMD, enfermedad MEB y síndrome de Walker-Walburg.

Todas las formas de CMD se heredan como trastornos recesivos autosómicos. En el cuadro 387-8 se muestran el ligamiento cromosómico y los defectos de genes específicos. Salvo por la merosina, los otros defectos génicos afectan la glucosilación posterior a la traducción del distroglucano α. Se cree que esta anormalidad afecta la unión con merosina y causa debilitamiento del complejo distrofina-glucoproteína, inestabilidad de la membrana muscular y anormalidades en la contracción muscular. Es probable que las CMD con fenotipos que afectan al cerebro y los ojos incluyan glucosilación defectuosa de otras proteínas, lo que explica los fenotipos más extensos.

DISTROFIA MIOTÓNICA

Esta entidad (DM) está compuesta de dos trastornos clínicos, con fenotipos superpuestos y defectos genéticos moleculares propios: el tipo 1 (DM1), que es la enfermedad clásica descrita originalmente por Steinert, y el tipo 2 (DM2), llamado también miopatía miotónica proximal (PROMM).

Manifestaciones clínicas

La expresión clínica de la DM1 varía ampliamente y afecta muchos sistemas, además del muscular. Los pacientes con distrofia miotónica tienen un aspecto típico de “cara de cuchillo” debido a la atrofia y debilidad de los músculos temporales, maseteros y faciales. La calvicie frontal es una de las características de los varones con la enfermedad. Los músculos del cuello, entre ellos los flexores y los esternocleidomastoideos, están afectados precozmente, al igual que los músculos distales de los miembros. La debilidad de los músculos extensores de las muñecas, extensores de los dedos e intrínsecos de la mano produce un déficit funcional. La debilidad de los flexores dorsales del tobillo puede dar lugar a pie péndulo. Los músculos proximales permanecen fuertes a lo largo de la enfermedad, aunque en muchos pacientes se producen atrofia y debilidad preferentes de los músculos cuadríceps. La afección palatina, faríngea y lingual produce disartria, voz nasal y problemas de deglución. Algunos pacientes presentan debilidad en el diafragma y los músculos intercostales, con insuficiencia respiratoria.

La miotonía, que habitualmente aparece hacia los cinco años de edad, puede demostrarse percutiendo eminencia tenar, lengua y músculos extensores de la muñeca. La miotonía produce relajación lenta de la mano tras cerrarla al máximo voluntariamente. El deterioro muscular avanzado dificulta más la detección de la miotonía.

También se observan frecuentemente perturbaciones cardiacas en sujetos con DM1. Las anormalidades ECG incluyen bloqueo de primer grado y afección más extensa del sistema de conducción. A veces ocurren bloqueo cardiaco completo y muerte repentina. Pocas veces se observa insuficiencia cardiaca congestiva, pero puede ser consecuencia de la cardiopatía pulmonar que a su vez se debe a insuficiencia respiratoria. También se observa a menudo prolapso de la válvula mitral. Otros signos acompañantes incluyen deficiencia intelectual, hipersomnio, cataratas subcapsulares posteriores, atrofia gonadal, resistencia a la insulina e hipomotilidad de esófago y colon.

La distrofia miotónica congénita es una forma más grave de la enfermedad que ocurre en aproximadamente 25% de los hijos de madres afectadas. Se caracteriza por debilidad facial y bulbar intensa, insuficiencia respiratoria neonatal y retardo mental.

La DM2 (o PROMM) posee un perfil preciso de debilidad muscular que afecta predominantemente músculos de la zona proximal. Otros signos de la enfermedad se superponen con los de DM1 e incluyen cataratas, atrofia testicular, resistencia a la insulina, estreñimiento, hipersomnia y defectos cognitivos. Aparecen también algunos defectos en la conducción cardiaca, pero son menos frecuentes; la “cara de cuchillo” y la calvicie frontal son menos constantes. Una diferencia muy notable es el hecho de que no se puede identificar con claridad una forma congénita de distrofia miotónica tipo 2.

Pruebas de laboratorio

El diagnóstico de la distrofia miotónica puede establecerse habitualmente según los datos clínicos. La actividad sérica de CK puede ser normal o estar levemente elevada. En la mayor parte de los casos de DM1 hay indicios electromiográficos de miotonía, pero en la DM2 puede tener un modelo en parches. La biopsia muscular muestra atrofia muscular que afecta en forma selectiva las fibras tipo 1 en 50% de los casos y a las fibras anilladas en DM1, pero no en DM2. Es típico encontrar numerosos núcleos interiorizados en fibras musculares individuales, y también fibras atróficas con cúmulos nucleares picnóticos tanto en DM1 como en DM2. La necrosis de las fibras musculares y el aumento del tejido conjuntivo, frecuentes en otras distrofias musculares, son menos aparentes en la distrofia miotónica.

DM1 y DM2 son enfermedades con mecanismo de herencia autosómico dominante. Las nuevas mutaciones al parecer no contribuyen al conjunto de personas afectadas. La DM1 es transmitida por una mutación intrónica que consiste en una expansión inestable de un trinucleótido CTG que se repite en el gen de la serotonina proteína cinasa (llamado DMPK), en el cromosoma 19q13.3. El aumento de la gravedad del fenotipo de la enfermedad en las generaciones sucesivas (anticipación genética) se acompaña de aumento del número de repeticiones del trinucleótido. Se ha identificado un tipo similar de mutación en el síndrome del cromosoma X frágil (cap. 61). La repetición del triplete inestable de la distrofia miotónica puede utilizarse para el diagnóstico prenatal. La enfermedad congénita ocurre casi exclusivamente en los niños nacidos de madres afectadas; es posible que el espermatozoide con una gran expansión de la repetición del triplete presente una deficiencia funcional.

La distrofia miotónica tipo 2 se debe a una mutación por expansión del DNA, que consiste en una repetición CCTG en el intrón 1 del gen ZNF9, situado en el cromosoma 3q13.3q24. Se cree que el gen codifica una proteína de unión con RNA expresada en muchos tejidos distintos, incluidos el músculo esquelético y el cardiaco.

Es casi seguro que las expansiones de DNA en DM1 y DM2 afecten la función muscular por una ganancia tóxica de función del mRNA. En ambas formas de distrofia miotónica parece que el RNA mutante forma inclusiones intranucleares compuestas por RNA anormal. Dichas inclusiones de RNA secuestran proteínas para unión con RNA esenciales para el corte y empalme apropiados de otras moléculas de mRNA. Esto conduce a la transcripción anormal de múltiples proteínas en diversos tejidos y sistemas, lo que a su vez causa las manifestaciones sistémicas de los dos tipos de distrofia miotónica.

DISTROFIA MUSCULAR FACIOESCAPULOHUMORAL (FSHD, FACIOSCAPULOHUMERAL MUSCULAR DYSTROPHY)

Esta forma de distrofia muscular tiene una prevalencia aproximada de 1 en 20 000. Existen dos formas de FSHD que tienen patogenia similar, como será descrito. La mayoría de los pacientes tienen FSHD de tipo 1 (95%), mientras que aproximadamente 5% tienen FSHD2. Ambas formas son clínica e histopatológicamente idénticas. La FSHD no debe de confundirse con las distrofias escapuloperoneales genéticamente distintas.

Manifestaciones clínicas

La enfermedad suele iniciarse en la niñez o al principio de la vida adulta. En la mayor parte de los casos, la debilidad facial es la manifestación inicial, que aparece como incapacidad para sonreír, silbar o cerrar completamente los ojos. La debilidad de la cintura escapular, en lugar de las de los músculos faciales, suele ser el motivo de consulta al médico. La pérdida de los músculos estabilizadores de la escápula dificulta la elevación del brazo. La escápula alada (fig. 387-3) se hace evidente al intentar la abducción y el movimiento hacia adelante de los brazos. Los músculos bíceps y tríceps pueden afectarse intensamente, con preservación relativa de los músculos deltoides. La debilidad de la extensión de la muñeca es siempre mayor que la de su flexión, y la debilidad de los músculos del compartimiento anterior de las piernas puede dar lugar a pie péndulo.

En la mayoría de los pacientes la debilidad se limita a los músculos faciales, de la extremidad superior y distales de la extremidad inferior. En 20% de los casos la debilidad avanza hasta afectar los músculos de la cintura pélvica, y se produce un déficit funcional intenso y el posible confinamiento a una silla de ruedas.

De manera característica, los pacientes con FSHD no tienen afección de otros sistemas orgánicos, aunque es común la hipertensión lábil y hay mayor incidencia de sordera de origen neural. También se produce enfermedad de Coat, un desorden que consiste en telangiectasia, exudados y desprendimiento de retina.

Características de laboratorio

La concentración de CK en suero es normal o levemente elevada. El EMG por lo general indica un patrón miopático. La biopsia muscular muestras características inespecíficas de miopatía. En algunas biopsias hay un infiltrado inflamatorio prominente, a menudo con distribución multifocal.

Se ha establecido un patrón de herencia autosómica dominante con penetrancia casi completa, pero es necesario un examen de todos los miembros de la familia en busca de la enfermedad, porque casi 30% de los afectados desconoce su situación. La FSHD1 está asociada con deleciones de repeticiones en tándem de 3.3 kb en 4q35. La deleción disminuye el número de repeticiones hasta un fragmento <35 kb en la mayoría de los pacientes. Dentro de estas repeticiones se encuentra el gen DUX4, que por lo general no está expresado. En pacientes con FSHD1 tales deleciones en la armadura de un polimorfismo específico conduce a hipometilación de la región y expresión tóxica del gen DUX4. De manera interesante, en pacientes con FSHD2 no hay deleción, pero en el sitio del mismo polimorfismo se observa nuevamente hipometilación de la región y la expresión permisiva del gen DUX4. En cualquier caso, el polimorfismo permisivo introduce una señal de poliadenilación que da como resultado un transcrito de DUX4 tóxico y aberrante.

DISTROFIA OCULOFARÍNGEA

Esta forma de distrofia muscular representa uno de los diversos trastornos caracterizados por oftalmoplejía externa progresiva, que consiste en ptosis que avanza lentamente y limitación de la movilidad ocular, con preservación de las reacciones pupilares a la luz y la acomodación. Por lo general, los pacientes no presentan diplopía, al contrario de lo que ocurre en los trastornos de debilidad de la musculatura ocular de inicio más agudo (p. ej., miastenia grave).

Manifestaciones clínicas

La distrofia muscular oculofaríngea es una forma de distrofia muscular de aparición tardía. Habitualmente se presenta con ptosis, disfagia o ambas en el cuarto a sexto decenios de la vida. El daño muscular extraocular es menor en la fase temprana pero puede ser grave más tarde. Los trastornos de la deglución pueden llegar a ser debilitantes y causar acumulación de secreciones y episodios repetidos de aspiración. También puede haber una leve debilidad en cuello y extremidades.

Pruebas de laboratorio

La CK sérica puede ser dos a tres veces superior al valor normal. Es típico observar un patrón de EMG miopático. En la biopsia las fibras musculares contienen vacuolas, que al microscopio electrónico se observa que contienen espirales membranosas, acumulación de glucógeno y otros desechos inespecíficos relacionados con los lisosomas. Una característica distintiva de la distrofia oculofaríngea es la presencia de filamentos tubulares de 8.5 nm de diámetro dentro de los núcleos de las células musculares.

La distrofia oculofaríngea tiene un patrón de herencia autosómica dominante con penetrancia completa. La incidencia es elevada en familias francocanadienses e hispanoestadounidenses del suroeste de Estados Unidos. Se ha documentado en grandes grupos familiares de judíos procedentes de Italia y de Europa oriental. El defecto molecular causativo de la distrofia muscular oculofaríngea es una expansión sutil de una pequeña repetición de polialanina en una proteína de unión a poli-RNA (PABP2, poly-RNA-binding protein) en el músculo.

MIOPATÍAS DISTALES

Un grupo de enfermedades musculares, las miopatías distales, son notables por la distribución de la debilidad preferentemente en zonas distales de los músculos, a diferencia de muchas de las miopatías que se acompañan de debilidad en la zona proximal. Las principales miopatías distales se resumen en el cuadro 387-9.

Manifestaciones clínicas

Las miopatías de Welander, Udd y Markesbery-Griggs son trastornos heredados en forma dominante de inicio tardío que afectan los músculos distales de las extremidades, casi siempre a partir de los 40 años de edad. La miopatía distal de Welander tiene preferencia por los extensores de la muñeca y los dedos, mientras que las otras se acompañan de debilidad tibial anterior, con caída de pie progresiva. La miopatía distal de Laing también es un trastorno que se hereda de manera dominante anunciado por debilidad tibial; sin embargo, se distingue por su inicio en la infancia o al principio de la edad adulta. La miopatía distal de Nonaka y la miopatía de Miyoshi se distinguen por su herencia autosómica recesiva e inicio al final de la adolescencia o en el tercer decenio de edad. La miopatía de Nonaka incluye debilidad tibial anterior, mientras que la de Miyoshi es única, ya que se afectan sobre todo los músculos gastrocnemios al principio. Por último, las miopatías miofibrilares (MFM, myofibrillar myopathies) son un grupo de rasgos clínicos y genéticos heterogéneos que pueden acompañarse de debilidad distal marcada; suelen heredarse en forma autosómica dominante o recesiva. Es relevante que la miopatía de Markesbery-Griggs (ocasionada por mutaciones en ZASP) y la LGMD1B (causada por mutaciones en miotilina) son en realidad subtipos de la miopatía miofibrilar.

Datos de laboratorio

La concentración de CK en suero es particularmente útil para diagnosticar miopatía de Miyoshi porque se encuentra muy elevada. En las otras enfermedades, el aumento de esta enzima es discreto. Los EMG son miopáticos. En las miopatías miofibrilares (MFM) son frecuentes las descargas miotónicas o seudomiotónicas. La biopsia muscular muestra características distróficas inespecíficas y con excepción de las miopatías de Laing y Miyoshi, con frecuencia se observan vacuolas con bordes. La MFM está asociada con la acumulación de inclusiones densas, así como de material amorfo, que se observa mejor con tricromo de Gomori y en la interrupción miofibrilar bajo microscopia electrónica. En ocasiones la inmunotinción demuestra la acumulación de desmina y otras proteínas en MFM; grandes depósitos de la cadena pesada de miosina en la región subsarcolémica de las fibras musculares tipo 1 en la miopatía de Laing, y disminución o ausencia de disferlina en la miopatía de Miyoshi.

Los genes afectados y sus productos se presentan en el cuadro 387-9. Todavía no se ha identificado el gen de la enfermedad de Welander.

Estas enfermedades poco comunes se diferencian de las distrofias musculares por la presencia de anormalidades histoquímicas y estructurales específicas en el músculo. Las enfermedades fundamentalmente se presentan durante la infancia y en la niñez, sin embargo, en la vida adulta se pueden manifestar tres formas que se describen a continuación: enfermedad de los núcleos centrales, miopatía por nemalina (cilindro) y miopatía centronuclear (miotubular). La miopatía sarcotubular es ocasionada por mutaciones en TRIM-32 y es idéntica a LGMD2H. Otros tipos, como miopatía minicentral (enfermedad multiminicentral), miopatía de cuerpos de impresión dactilar y la miopatía en capuchón, no se revisan en este capítulo.

ENFERMEDAD DE LOS NÚCLEOS CENTRALES

Los pacientes con enfermedad de los núcleos centrales (o centronuclear) pueden manifestar reducción de los movimientos fetales y presentación de nalgas. Existe hipotonía y retraso motor, sobre todo para el inicio de la marcha. Más tarde en la infancia los pacientes presentan problemas para subir escaleras, correr y levantarse del suelo. En la exploración se observa debilidad leve facial, de los flexores del cuello y de los músculos proximales de las extremidades. Las piernas están afectadas con mayor frecuencia que los brazos. Las alteraciones esqueléticas que caracterizan a esta enfermedad son luxación congénita de la cadera, escoliosis y pie cavo; también puede observarse pie zambo. La mayor parte de los casos no son progresivos, pero se han registrado excepciones. Hay que pensar en la susceptibilidad de los pacientes a la hipertermia maligna como un posible factor de peligro en el caso de quienes padecen la enfermedad centronuclear.

La CK sérica suele ser normal. La EMG con agujas muestra un patrón miopático. La biopsia muscular revela fibras con una o múltiples zonas centrales o excéntricas claramente definidas desprovistas de enzimas oxidativas. Estas zonas se localizan preferentemente en las fibras de tipo 1 y representan sarcómeras mal alineadas asociadas con irregularidad de la banda Z.

Es característica la herencia autosómica dominante; también puede haber casos esporádicos. La enfermedad se debe a mutaciones puntuales del gen del receptor de la rianodina, situado en el cromosoma 19q, que codifica el conducto de liberación de calcio del retículo sarcoplásmico del músculo esquelético; las mutaciones de este gen también son causa de algunos casos de hipertermia maligna hereditaria (cap. 16). La hipertermia maligna es una enfermedad alélica; las mutaciones en el extremo C del gen RYR1 predisponen a tal complicación.

Esta enfermedad no precisa un tratamiento específico, pero es extremadamente importante establecer el diagnóstico, ya que estos pacientes presentan una predisposición bien definida a la hipertermia maligna durante la anestesia.

MIOPATÍA NEMALÍNICA

El término nemalínica hace referencia a la presencia característica de bastoncillos o estructuras filiformes (del griego nema, “hilo”) en las fibras musculares. La miopatía nemalínica es clínicamente heterogénea. Puede producirse una forma neonatal grave, que se caracteriza por hipotonía y dificultades para la alimentación que causan muerte prematura. Con mayor frecuencia, la miopatía nemalínica se presenta en la lactancia o la niñez con retraso motor. La evolución no es progresiva, o es sólo lentamente progresiva. El aspecto físico puede ser llamativo debido a la cara alargada y estrecha, con paladar ojival y la boca abierta por la presencia de prognatismo. Otras alteraciones esqueléticas son tórax en embudo, cifoescoliosis, pie cavo y pie zambo. La debilidad de los músculos de la cara y de índole general, incluida la de los músculos que intervienen en la respiración, es un signo frecuente. Se puede identificar un trastorno de debilidad proximal progresiva que comienza en la vida adulta. A veces hay afección del miocardio en las formas infantil y del adulto. El valor de creatina cinasa sérica suele ser normal o un poco mayor. En la EMG se demuestran trazos miopáticos. La biopsia de músculo indica la presencia de cúmulos de pequeños cilindros (cuerpos de nemalina), que aparecen preferentemente (aunque no de modo exclusivo) en las fibras musculares de tipo 1. A veces, los cilindros también se observan en los mionúcleos. El músculo por lo común tiene predominio de fibras musculares de tipo 1. Los cilindros provienen del material del disco Z de la fibra muscular.

Seis genes se han asociado con la miopatía por nemalina. Cinco de ellos codifican para proteínas asociadas con filamentos finos, lo que sugiere alteración del ensamblado o interrelación de estas estructuras como mecanismo fundamental. Las mutaciones en el gen de nebulina (NEB) explican la mayor parte de los casos, incluidas las formas graves neonatal y de la niñez temprana que se heredan como enfermedades autosómicas recesivas. Los casos en la etapa neonatal y en la infancia, heredados predominantemente como enfermedades dominantes autosómicas, son causados por mutaciones del gen de la actina α del músculo esquelético (ACTA1). En formas menos graves de la enfermedad con herencia autosómica dominante, se han identificado mutaciones en el gen de la tropomiosina α lenta (TPM3) y tropomiosina β (TPM2), que abarcan <3% de los casos. Las mutaciones en el gen de troponina T muscular (TNTT1) parecen estar limitadas a la población Amish en Estados Unidos. Recientemente se han reportado mutaciones en un sexto gen de miopatía por nemalina, el NEM6, que codifica una supuesta proteína BTB/Kelch. No hay tratamiento específico disponible.

MIOPATÍA MIOTUBULAR (CENTRONUCLEAR)

Existen tres variedades distintas de la enfermedad. La forma neonatal, también denominada miopatía miotubular, se manifiesta por hipotonía y debilidad intensas al nacimiento. La forma de inicio al final de la lactancia o principios de la niñez se caracteriza por retraso motor. Más tarde se hacen evidentes las dificultades para correr y subir escaleras. Son típicos un aspecto marfanoide, hábito asténico, cara alargada y estrecha y paladar ojival. Puede haber escoliosis y pie zambo. La mayoría de los pacientes presenta debilidad progresiva y algunos requieren una silla de ruedas. La oftalmoplejía externa progresiva con ptosis y grados variables de afección de la musculatura extraocular son característicos de las formas neonatal y de aparición tardía en la niñez. Una tercera variante, la forma de inicio al final de la niñez o en el adulto, tiene su inicio en el segundo o tercer decenio de la vida. Los pacientes tienen conservada la movilidad de la musculatura extraocular y rara vez presentan ptosis. Hay debilidad ligera de la extremidad que progresa con lentitud y puede ser de predominio distal [algunos de estos pacientes se clasifican con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2 (CMT2; cap. 384)].

En todas las formas hay concentraciones normales o un poco altas de CK. Los estudios de conducción nerviosa revelan disminución en la amplitud de los potenciales de acción musculares compuestos distales, sobre todo en casos de inicio en el adulto parecidos a CMT2. Los estudios EMG a menudo proporcionan resultados característicos, con ondas positivas agudas y potenciales de fibrilación, descargas complejas y repetitivas y, raras veces, descargas miotónicas. Las muestras de biopsia muscular en corte longitudinal revelan filas de núcleos centrales, a menudo rodeadas por un halo. En los cortes transversales, los núcleos centrales se encuentran presentes en 25 a 80% de las fibras musculares.

Se ha localizado el gen para la forma neonatal de la miopatía centronuclear en el cromosoma Xq28; este gen codifica la miotubularina, una tirosina fosfatasa proteínica. Las mutaciones de sentido erróneo, por desplazamiento del marco de lectura o de los lugares de corte y empalme dan lugar a la pérdida de función de la miotubularina en los pacientes afectados. Es posible la identificación de portadores y el diagnóstico prenatal. Las formas autosómicas recesivas son ocasionadas por mutaciones en BIB1 que codifican para anfifisina 2, mientras que algunos casos dominantes autosómicos, que son alélicos a la forma de CMT2, están asociados con mutaciones en el gen que codifica dinamina 2. Ningún tratamiento médico específico está disponible en este momento.

El músculo esquelético utiliza dos fuentes principales de energía: los ácidos grasos y la glucosa. Las alteraciones en la utilización de la glucosa o de los lípidos pueden asociarse a diferentes presentaciones clínicas. Éstas varían desde un síndrome doloroso agudo con rabdomiólisis hasta una debilidad muscular progresiva crónica que simula distrofia muscular.

DEFECTOS EN EL ALMACENAMIENTO DE GLUCÓGENO Y EN ENZIMAS GLUCOLÍTICAS

Trastornos del almacenamiento de glucógenoque originan debilidad progresiva

Deficiencia de glucosidasa α o maltasa ácida (enfermedad de Pompe) Se pueden diferenciar tres formas clínicas de la deficiencia de glucosidasa α o maltasa ácida (glucogenosis de tipo II). La forma del lactante es la más común, con inicio de los síntomas en los tres primeros meses de edad. Los lactantes presentan intensa debilidad muscular, cardiomegalia, hepatomegalia e insuficiencia respiratoria. La acumulación de glucógeno en las neuronas motoras de la médula espinal y las del tronco encefálico contribuye a la debilidad muscular. La muerte suele ocurrir al año de edad. En la forma infantil, el cuadro se parece al de la distrofia muscular. Se produce retraso motor por la debilidad de los músculos proximales de los miembros y afección de los músculos respiratorios. El corazón puede estar afectado, pero no el hígado ni el cerebro. La forma del adulto comienza en el tercer o cuarto decenios de la vida. A menudo, las manifestaciones iniciales son insuficiencia respiratoria y debilidad del diafragma, que anuncian la debilidad muscular proximal progresiva. El corazón y el hígado no están afectados.

La concentración sérica de CK es dos a 10 veces mayor al normal en la enfermedad de Pompe con inicio en el lactante o el niño, pero puede ser normal en casos de inicio en la edad adulta. El estudio EMG muestra una configuración miopática, pero hay otras características muy distintivas, como descargas miotónicas, secuencias de fibrilación y ondas positivas, y descargas repetitivas complejas. Las descargas EMG son muy prominentes en los músculos paravertebrales lumbosacros. La biopsia muscular en lactantes muestra típicamente vacuolas con glucógeno y la enzima lisosómica fosfatasa ácida. La microscopia electrónica muestra glucógeno unido a la membrana y libre en el tejido. Sin embargo, las biopsias musculares en la enfermedad de Pompe de inicio tardío puede mostrar solamente alteraciones inespecíficas. El análisis enzimático de manchas sanguíneas secas es una técnica sensible para detección sistemática de enfermedad de Pompe. El diagnóstico definitivo se establece por análisis enzimático en el músculo o fibroblastos cultivados, o por prueba genética.

La enfermedad de Pompe se hereda como un desorden autosómico recesivo causado por mutaciones del gen de glucosidasa α. La terapia de reemplazo enzimático (ERT, enzyme replacemente therapy) con glucosidasa α IV recombinante humana ha mostrado ser benéfica en la enfermedad de Pompe de inicio en la infancia. Los beneficios clínicos en la enfermedad infantil incluyen disminución del tamaño cardiaco, mejoría en la función muscular, menor necesidad de apoyo ventilatorio y mayor esperanza de vida. En los casos de inicio tardío, la ERT no se ha asociado con la respuesta dramática que puede observarse en la enfermedad de Pompe clásica de la infancia, pero al parecer estabiliza el proceso de la enfermedad.

Otras enfermedades del almacenamiento de glucógeno con debilidad progresiva En el déficit de la enzima desramificante (glucogenosis de tipo III) puede aparecer una forma de progresión lenta de debilidad muscular después de la pubertad. Raras veces se observa mioglobinuria. Sin embargo, los pacientes suelen diagnosticarse en la lactancia por la presencia de hipotonía, retraso motor, hepatomegalia, retraso del crecimiento e hipoglucemia. El déficit de enzima ramificante (glucogenosis de tipo IV) es una forma rara y letal de almacenamiento de glucógeno que se caracteriza por déficit de crecimiento y hepatomegalia. Puede existir hipotonía y deterioro muscular, pero las manifestaciones de los músculos esqueléticos son relativamente poco importantes en comparación con la insuficiencia hepática.

Trastornos de la glucólisis que causan intolerancia al ejercicio

Se han identificado varios defectos glucolíticos asociados a mioglobinuria recidivante: déficit de miofosforilasa (glucogenosis tipo V), déficit de fosfofructocinasa (glucogenosis tipo VII), déficit de cinasa (glucogenosis tipo IX), déficit de fosfoglicerato mutasa (glucogenosis tipo X) y déficit de deshidrogenasa láctica (glucogenosis tipo XI), y déficit de enolasa β. El déficit de miofosforilasa, también conocido como enfermedad de McArdle, es con mucho el defecto glucolítico más frecuente asociado con intolerancia al ejercicio. Estos trastornos glucolíticos causan una incapacidad común de apoyar la producción de energía al inicio del ejercicio, aunque existe cierta controversia con respecto al lugar exacto de la falla energética.

Las manifestaciones musculares clínicas de estos cinco trastornos generalmente comienzan en la adolescencia. Los síntomas son precipitados por ejercicios bruscos y breves de gran intensidad, como correr o levantar objetos pesados. Una historia de mialgia y rigidez muscular suele preceder a las contracturas musculares muy dolorosas, que pueden continuar con mioglobinuria. La insuficiencia renal aguda acompaña a la pigmenturia significativa.

Ciertas características ayudan a distinguir algunos defectos enzimáticos. En la enfermedad de McArdle, la tolerancia al ejercicio puede aumentarse con una fase de inducción lenta (calentamiento) o con periodos breves de reposo, lo que permite el inicio del fenómeno de “segundo aire” (cambio a la utilización de ácidos grasos). Los déficit de fosfofructocinasa (leve) y fosfoglicerato cinasa (grave) se acompañan de grados variables de anemia hemolítica. En el déficit de fosfoglicerato cinasa, la presentación clínica común consiste en un trastorno convulsivo con retraso mental; la intolerancia al ejercicio es una manifestación infrecuente.

En todos estos trastornos, la actividad sérica de CK fluctúa ampliamente y puede estar elevada incluso durante los periodos asintomáticos. Se considera que los valores de CK más de 100 veces mayores que el normal se acompañan de mioglobinuria. Todos los pacientes con un presunto defecto glucolítico que cause intolerancia al ejercicio deben someterse a una prueba de ejercicio del antebrazo. El trastorno de la elevación del lactato venoso es muy indicativo de un defecto glucolítico. En la deficiencia de lactato deshidrogenasa no aumentan los valores venosos del ácido láctico, pero el piruvato sí lo hace a valores normales. El diagnóstico definitivo de la enfermedad glucolítica se hace con biopsia muscular y análisis enzimático subsiguiente, o con prueba genética.

Las deficiencias de miofosforilasa, fosfofructocinasa y fosfoglicerato mutasa se heredan por mecanismos recesivos autosómicos. La deficiencia de fosfoglicerato cinasa es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X. Se pueden identificar mutaciones en los genes respectivos que codifican las proteínas anormales en cada uno de los trastornos mencionados.

El entrenamiento aumenta la tolerancia al ejercicio, tal vez porque incrementa la perfusión al músculo. La ingesta dietética de glucosa o fructosa libre antes de la actividad mejora la función, pero debe tenerse cuidado de evitar la obesidad por la ingesta de calorías excesivas.

USO DE LÍPIDOS COMO FUENTE DE ENERGÍA Y DEFECTOS ASOCIADOS

Los lípidos constituyen una importante fuente de energía para el músculo durante el reposo y el ejercicio submáximo prolongado. Los ácidos grasos proceden de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, very low density lipoprotein) circulantes en la sangre o de los triglicéridos almacenados en las fibras musculares. La oxidación de los ácidos grasos tiene lugar en las mitocondrias. Para entrar en la mitocondria, el ácido graso debe transformarse en un “ácido graso activado”, o acil-CoA. La acil-CoA debe unirse a la carnitina, por medio de la enzima carnitina palmitoiltransferasa (CPT, carnitine palmitoyltransferase) I, para su transporte al interior de la mitocondria. La CPT I se encuentra en la superficie interna de la membrana mitocondrial externa. La carnitina es separada por la CPT II, una enzima existente en la membrana mitocondrial interna, lo que permite el transporte de la acil-CoA al interior de la matriz mitocondrial para la oxidación beta.

Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT)

La deficiencia de CPT II es la causa más identificable de mioglobinuria recurrente, más común que los defectos glucolíticos. Suele manifestarse por primera vez en los años de la adolescencia o antes de los 25 años de vida. El dolor muscular y la mioglobinuria suelen aparecer después del ejercicio prolongado, pero también se desencadenan con el ayuno o infecciones. Sin embargo, hasta 20% de los pacientes no presenta mioglobinuria. En la fase que media entre las crisis, la potencia muscular es normal. A diferencia de trastornos causados por defectos en la glucólisis, en los que ocurren calambres musculares después de lapsos breves e intensos de ejercicio, la mialgia en la deficiencia de CPT II surge sólo después de haber rebasado los límites de utilización y de que haya comenzado el catabolismo muscular. Los episodios de rabdomiólisis pueden originar debilidad profunda. En niños de corta edad y neonatos el cuadro inicial de la deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa puede incluir un conjunto clínico muy grave que comprende hipoglucemia hipocetósica, miocardiopatía, insuficiencia hepática y muerte repentina.

Entre los episodios, la CK sérica y el EMG suelen ser normales. El aumento normal del lactato venoso durante el ejercicio del antebrazo distingue esta enfermedad de los defectos glucolíticos, en especial del déficit de miofosforilasa. La biopsia muscular no muestra acumulación de lípidos y suele ser normal entre las crisis. El diagnóstico precisa la medición directa de la CPT muscular o pruebas genéticas.

El déficit de CPT II es mucho más frecuente en los varones que en las mujeres (5:1); no obstante, todos los datos indican que se hereda de forma autosómica recesiva. Una mutación del gen que codifica la CPT II (cromosoma 1p36) causa la enfermedad en algunas personas. No se han demostrado beneficios con los intentos para mejorar la tolerancia al ejercicio mediante comidas frecuentes y una dieta baja en grasa rica en carbohidratos, o mediante la sustitución de triglicéridos de cadena media en la dieta.

Déficit de mioadenilato desaminasa

La enzima muscular mioadenilato desaminasa convierte el 5′-monofosfato de adenosina (5′-AMP, adenosine 5′-monophosphate) en el monofosfato de inosina (IMP, inosine monophosphate) con liberación de amoniaco. La desaminasa de mioadenilato puede participar en la regulación de los valores de trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) en el músculo esquelético. La mayoría de los pacientes con déficit de mioadenilato desaminasa no manifiesta síntomas. Se han descrito casos de pacientes con este trastorno que presentan mialgias y mioglobinuria que se agravan con el ejercicio. Se han planteado muchas dudas en relación con los efectos clínicos de la deficiencia de mioadenilato desaminasa y específicamente su relación con la mialgia y la fatiga con el ejercicio, pero no hay consenso al respecto.

En 1972, Olson et al. descubrieron que las fibras musculares con un número importante de mitocondrias anormales podían destacarse con la tinción tricrómica modificada; se acuñó el término fibras rojas rasgadas. Mediante microscopia electrónica, las mitocondrias de las fibras rojas rasgadas aparecen agrandadas, a menudo con formas extrañas y con inclusiones cristalinas. Desde la observación inicial, la comprensión de estos trastornos del músculo y de otros tejidos ha evolucionado notablemente (cap. 61).

Las mitocondrias tienen un cometido fundamental en la producción de energía. La oxidación de los principales nutrimentos derivados de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas conduce a la generación de equivalentes reductores. Éstos son transportados a través de la cadena respiratoria en el proceso conocido como fosforilación oxidativa. La energía generada por las reacciones de oxidorreducción de la cadena respiratoria se almacena en un gradiente electroquímico acoplado a la síntesis de ATP.

Una característica novedosa de las mitocondrias es su composición genética. Cada mitocondria posee un genoma de DNA diferente del DNA nuclear. El DNA mitocondrial (mtDNA) humano consta de una molécula de DNA circular bicatenario compuesta por 16 569 pares de bases. El mtDNA codifica 22 RNA de transferencia, dos RNA ribosómicos y 13 polipéptidos de las enzimas de la cadena respiratoria. La genética de las enfermedades mitocondriales es diferente de la de las enfermedades cromosómicas. El DNA de la mitocondria se hereda directamente del citoplasma de los gametos, principalmente del ovocito. Las mitocondrias del espermatozoide contribuyen muy poco en el momento de la fecundación. De este modo, los genes mitocondriales derivan casi exclusivamente de la madre, lo que explica la transmisión materna de algunos trastornos mitocondriales.

Los pacientes con miopatías mitocondriales presentan manifestaciones clínicas que por lo general pueden agruparse en tres categorías: oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO, chronic progressive external ophthalmoplegia), síndromes de músculo esquelético-SNC, y miopatía pura que se parece a la distrofia muscular o a la miopatía metabólica.

SÍNDROMES DE OFTALMOPLEJÍA EXTERNA PROGRESIVA CON FIBRAS ROJAS RASGADAS

El signo individual más frecuente de una miopatía de origen mitocondrial es CPEO, que ocurre en más de la mitad de todas las miopatías de este tipo. Se observan grados variables de ptosis y debilidad de músculos extraoculares, por lo común sin diplopía, punto que permite diferenciarla de los trastornos en donde hay debilidad extraocular fluctuante (como la miastenia grave).

SÍNDROME DE KEARNS-SAYRE

El síndrome de Kearns-Sayre (KSS, Kearns-Sayre syndrome) es un trastorno generalizado que afecta diversos órganos y sistemas y que muestra una tríada bien definida de signos clínicos: inicio antes de los 20 años de edad, oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO) y retinopatía pigmentada, así como uno o más de los signos siguientes: bloqueo cardiaco completo, proteína en LCR en concentración mayor de 1 g/L (100 mg/100 ml) o ataxia cerebelosa. Algunas personas con CPEO y fibras rojas rasgadas tal vez no cumplan con todos los criterios para que se les diagnostique KSS. La cardiopatía incluye ataques de síncope y paro cardiaco vinculado con anormalidades en el sistema de conducción del corazón: prolongación del tiempo de conducción intraventricular, bloqueo de ramas del haz de His y bloqueo auriculoventricular completo. En alrededor de 20% de los enfermos la muerte puede atribuirse al bloqueo cardiaco. Los grados variables de debilidad progresiva de músculos de extremidades y la fatiga menoscaban las actividades de la vida diaria. Las anormalidades de tipo endocrino son frecuentes e incluyen disfunción gonadal en los dos géneros (con retraso de la pubertad), talla corta e infecundidad. La diabetes mellitus es un signo cardinal de los trastornos de origen mitocondrial y se estima que afecta a 13% de los pacientes de KSS. Otras endocrinopatías menos frecuentes son enfermedad de tiroides, hiperaldosteronismo, enfermedad de Addison e hipoparatiroidismo. Son signos acompañantes frecuentes retraso mental y demencia. Los valores de creatina cinasa sérica son normales o levemente mayores. También puede haber incremento de los valores de lactato y piruvato séricos. Los trazos EMG son miopáticos. Los resultados de estudios de conducción nerviosa pueden ser anormales y ello depende de alguna neuropatía coexistente. En la biopsia de músculo se observan fibras rojas rasgadas, que se destacan con la tinción de enzimas oxidativas, y muchas muestran defectos en la citocromooxidasa. En la microscopia electrónica cantidades mayores de mitocondrias suelen mostrar agrandamiento, con inclusiones paracristalinas.

El KSS es un trastorno esporádico. La enfermedad es causada por eliminaciones aisladas del mtDNA que se supone ocurren de manera espontánea en el óvulo o el cigoto. La eliminación más común, que se observa en alrededor de 33% de los pacientes, elimina 4 977 pares de bases de mtDNA contiguos. Es de máxima importancia identificar y vigilar los defectos de conducción del corazón. Conviene colocar un marcapasos con fines profilácticos cuando en los electrocardiogramas se observan trazos de bloqueo bifascicular. En el KSS no han sido benéficos los tratamientos con complementos, como los multivitamínicos o la coenzima Q10. De todas las opciones planteadas, la más útil y aplicable sería el ejercicio, pero hay que emprenderlo con gran cautela por los defectos en el sistema de conducción del corazón.

OFTALMOPLEJÍA EXTERNA PROGRESIVA (PEO)

La oftalmoplejía externa progresiva (PEO, progressive external ophthalmoplegia) es causada por mutaciones del DNA nuclear que afectan el número de copias y la integridad del mtDNA, por lo cual se hereda por un mecanismo mendeliano. Suele comenzar después de la pubertad. Son signos típicos fatiga, intolerancia al ejercicio y señalamientos de debilidad muscular. Algunos pacientes perciben problemas con la deglución. La exploración neurológica confirma la presencia de ptosis y oftalmoplejía, por lo común de distribución asimétrica. A veces se observa hipoacusia neurosensitiva. Otro de los signos típicos es la debilidad leve de músculos de la cara, flexores del cuello y porciones proximales. En raras ocasiones hay ataque progresivo de músculos de la respiración, y éste puede ser la causa directa del fallecimiento. Hay normalidad o incremento mínimo de las creatina cinasas séricas. Las mediciones de lactato en el sujeto en reposo son normales o un poco elevadas, pero después del ejercicio aumentan excesivamente. Las proteínas en líquido cefalorraquídeo son normales. Los trazos del EMG son miopáticos y los estudios de conducción nerviosa por lo común son normales. Las fibras rojas rasgadas destacan notablemente en la biopsia de músculo. Los estudios de inmunotransferencia (de Southern) de músculo indican que es normal la banda de mtDNA situada a 16.6 kb, y otras bandas más de eliminación de mtDNA surgen con genomas que varían de 0.5 a 10 kilobases.

Esta forma autosómica dominante de CPEO ha sido vinculada con loci en tres cromosomas: 4q35, 10q24 y 15q22-26. En la forma vinculada al cromosoma 4q de la enfermedad se identifican mutaciones del gen que codifica la isoforma específica de músculo cardiaco y del estriado del gen translocador 1 del nucleótido de adenina (ANT1, adenine nucleotide translocator 1); dicha proteína mitocondrial muy abundante forma un conducto mitocondrial interno homodimérico a través del cual penetra ADP y sale ATP de la matriz mitocondrial. En la enfermedad ligada al cromosoma 10q se observan mutaciones del gen C10orf2. Su producto génico, centelleante, se localiza con el mtDNA y recibe su nombre porque al ser teñido muestra un destello puntiforme. Se supone que la función del producto centelleante es crítica para la conservación permanente de la integridad de las mitocondrias. En los casos atribuidos al cromosoma 15q, una mutación afecta el gen que codifica la mtDNA polimerasa (POLG), enzima importante en la réplica de dicho ácido nucleico. También se ha descrito la PEO autosómica recesiva con mutaciones en el gen POLG. Se identificaron mutaciones puntuales en varios genes de tRNA mitocondrial (Leu, Ile, Asn, Trp) en familias con PEO heredada por línea materna.

El ejercicio puede mejorar el funcionamiento general del sujeto, pero dependerá de su iniciativa y motivación.

SÍNDROMES DE DNA MITOCONDRIAL DE MÚSCULO ESQUELÉTICO-SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas

El comienzo de la epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF, myoclonic epilepsy with ragged red fibers) es variable y va desde finales de la niñez a la etapa media de la vida adulta. Los signos característicos comprenden epilepsia mioclónica, ataxia cerebelosa y debilidad progresiva de músculo. El cuadro convulsivo es un elemento integral de la enfermedad y puede ser la manifestación inicial. La ataxia cerebelosa antecede o acompaña a la epilepsia. Su evolución es lenta, progresiva y generalizada. El tercer signo importante de la enfermedad es la debilidad de músculos en las cinturas de extremidades. Otros signos más variables incluyen demencia, neuropatía periférica, atrofia del nervio óptico, hipoacusia y diabetes mellitus.

Los valores de creatina cinasa sérica son normales o un poco elevados. El lactato sérico también puede mostrar incremento. Los trazos EMG son miopáticos y en algunos enfermos los estudios de conducción nerviosa denotan la presencia de la neuropatía. Los trazos del electroencefalograma son anormales y corroboran los datos clínicos de epilepsia. En la biopsia de músculo se identifican las típicas fibras rojas rasgadas. La MERRF es causada por mutaciones puntuales, heredadas de la madre, de genes del RNA de transferencia mitocondrial (tRNA). La mutación más frecuente, observada en 80% de sujetos con MERRF, es una sustitución de A por G en el nucleótido 8 344 de la lisina del tRNA (A8344G tRNA^Lys). Otras mutaciones de tipo tRNA^Lys incluyen sustituciones de los pares de bases T8356C y G8363A. En estos casos sólo se cuenta con medidas de apoyo, con atención especial a la epilepsia.

Miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios similares a apoplejía (MELAS)

El síndrome MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) es la encefalomiopatía de origen mitocondrial más frecuente. Es adecuado el término similar a apoplejía o apoplectiforme, porque las lesiones encefálicas no siguen estrictamente una distribución vascular. En casi todos los enfermos se presenta antes de los 20 años. Es frecuente que ocurran convulsiones, motoras parciales o generalizadas, y pueden representar el primer signo claramente identificable de la enfermedad. Los elementos lesivos del encéfalo que se semejan a las apoplejías causan hemiparesia, hemianopsia y ceguera cortical. Un posible accidente antes de los 40 años de edad debe situar a tales encefalopatías de origen mitocondrial en la escala alta de prioridades en el diagnóstico diferencial. Algunos cuadros coexistentes comprenden hipoacusia, diabetes mellitus, disfunción hipotalamohipofisaria que origina deficiencia de hormona del crecimiento, hipotiroidismo y ausencia de características sexuales secundarias. La expresión completa del MELAS culmina en demencia, invalidez absoluta y muerte. Suele haber incremento del valor de ácido láctico en suero. También aumenta la cantidad de proteína de líquido cefalorraquídeo, pero por lo común es de 1 g/L (100 mg/100 ml) o menor. En las biopsias se observan fibras rojas rasgadas de músculos. Los estudios neuroimagenológicos demuestran calcificación de ganglios basales en un elevado porcentaje de pacientes. Parecen lesiones focales que semejan infartos, predominantemente en los lóbulos occipital y parietal. No se respetan los territorios vasculares estrictos y en la angiografía cerebral no se demuestran lesiones de los grandes vasos encefálicos.

El MELAS es causado por mutaciones puntuales de los genes del tRNA mitocondrial heredados de la madre. Casi todas las mutaciones de tRNA son letales; ello explicaría las poquísimas familias con varias generaciones que tienen este síndrome. La mutación puntual A3243G en tRNA^Leu(UUR) es la más común y afecta alrededor de 80% de los fetos con MELAS. En promedio, 10% de los pacientes de MELAS tiene otras mutaciones del gen de tRNA^Leu(UUR) que incluyen 3252G, 3256T, 3271C y 3291C. También se han señalado en MELAS otras mutaciones del gen de tRNA que comprenden G583A de tRNA^Phe, G1642A de tRNA^Val, G4332A de tRNA^Glu y T8316C de tRNA^Lys. También se han informado mutaciones en los genes que codifican el polipéptido de mtDNA. En la subunidad ND5 del complejo I de la cadena respiratoria se han identificado dos mutaciones. Se ha señalado una mutación finalizadora en la posición 9957 del mtDNA del gen que codifica la subunidad III de la citocromo C oxidasa. No se cuenta con tratamiento específico. Las medidas de apoyo son esenciales en los episodios apoplectiformes, las convulsiones y las endocrinopatías.

SÍNDROMES DE MIOPATÍA PURA

La debilidad muscular y la fatiga pueden ser las manifestaciones predominantes de las mutaciones del mtDNA. Cuando el trastorno afecta exclusivamente músculos (miopatía pura) es difícil identificar la enfermedad. En ocasiones, las miopatías mitocondriales pueden presentarse con mioglobinuria recurrente sin debilidad fija, por lo que parecen un trastorno por almacenamiento de glucógeno o deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa.

Síndrome por agotamiento del DNA mitocondrial

El síndrome por agotamiento del DNA mitocondrial (MDS, mitocondrial DNA depletion syndrome) es un grupo heterogéneo de enfermedades que se heredan de manera autosómica recesiva y se presenta en la infancia o en la adultez. Puede deberse a mutaciones en genes (TK2, DGUOK, RRM2B, TYMP, SUCLA1 y SUCLA2) que condicionan el consumo de las reservas de desoxirribonucleótidos (dNTP, deoxyribonucleotide) mitocondriales, necesarias para la replicación del mtDNA. La otra causa principal de MDS es un grupo de mutaciones en genes esenciales para la replicación del mtDNA (p. ej., POLG1 y C10orf2). Los fenotipos asociados con MDS varían. Los pacientes pueden desarrollar una encefalopatía grave (p. ej., síndrome de Leigh), PEO, una miopatía aislada, encefalopatía mioneurogastrointestinal (MNGIE, myo-neuro-gastrointestinal encephalopathy) y una neuropatía sensitiva con ataxia.

La excitabilidad en la membrana muscular es afectada en un grupo de trastornos conocidos como conductopatías (canalopatías). El corazón también puede ser afectado, de lo que resultan complicaciones letales (cuadro 387-10).

ENFERMEDADES MUSCULARES ORIGINADAS EN LOS CONDUCTOS DE CALCIO

Parálisis periódica hipopotasémica

Las enfermedades de este tipo comienzan en la adolescencia. Hay un mayor ataque de varones por la menor penetrancia en mujeres. La debilidad episódica que comienza después de los 25 años casi nunca proviene de parálisis periódicas, con excepción de la parálisis periódica tirotóxica (véase después en este capítulo). Las crisis suelen ser desencadenadas por alimentos con abundantes carbohidratos o sodio y pueden acompañar al reposo después de ejercicio prolongado. La debilidad por lo común afecta músculos proximales de las extremidades, en mayor grado que los distales. Hay menor posibilidad de afección de músculos extraoculares y bulbares. Los músculos que intervienen en la respiración por lo común quedan indemnes, pero si muestran ataque el problema puede ser letal. La debilidad a veces necesita 24 h para mostrar resolución. Durante las crisis a veces surgen arritmias que pueden ser letales, provenientes de la hipopotasemia. Como complicación tardía los pacientes por lo común presentan debilidad incapacitante y grave en la porción proximal de las extremidades inferiores.

Las crisis de parálisis periódica tirotóxica se asemejan a las de la parálisis periódica hipopotasémica (hipo-KPP, hypokalemic periodic paralysis) primaria. A pesar de la mayor incidencia de tirotoxicosis en mujeres, existe mayor posibilidad de que presenten dicha complicación los varones, y en particular los que tienen ascendientes asiáticos. Las crisis ceden al tratar la tiroidopatía primaria.

El diagnóstico se confirma por la hipopotasemia durante un ataque, que descarta causas secundarias. La biopsia de fragmentos de músculo obtenidos entre un ataque y otro indican la presencia de agregados tubulares o vacuolas centrales solos o múltiples. Por lo regular no se necesitan métodos de estimulación con glucosa e insulina para corroborar el diagnóstico, y pueden ser peligrosos.

Durante un ataque de debilidad, los estudios de conducción motora presentan amplitudes bajas, mientras que la EMG muestra silencio eléctrico en los músculos muy débiles. Entre los ataques, los estudios de EMG y conducción nerviosa son normales, con excepción que el MUAP miopático puede observarse en pacientes con debilidad fija.

La hipo-KPP se produce por mutaciones en alguno de dos genes. La de tipo 1, que es la forma más frecuente, se hereda como desorden autosómico dominante con penetrancia incompleta. Estos pacientes tienen mutaciones en el gen para el conducto de calcio del músculo esquelético sensible al voltaje, CALCL1A3 (fig. 387-8). Aproximadamente 10% de los casos tiene el tipo 2 de hipo-KPP, causado por mutaciones en el gen del conducto del sodio sensible al voltaje (SCN4A). En cualquier caso, la mutación condiciona la abertura anormal del poro que predispone a la célula muscular a despolarizarse cuando las concentraciones de potasio son bajas. En la actualidad se sabe que algunos casos de hipo-KPP tirotóxica son causados por variantes genéticas en un conducto de potasio (Kir 2.6), cuya expresión es regulada por hormona tiroidea.

El conducto de cloro tiene 10 dominios que atraviesan la membrana. Las posiciones de las mutaciones que ocasionan miotonía congénita hereditaria dominante y recesiva se localizan junto con mutaciones que condicionan esta enfermedad en ratones y cabras.

TRASTORNOS MUSCULARES ORIGINADOS EN LOS CONDUCTOS DE SODIO

Parálisis periódica hiperpotasémica (hiper-KPP)

En este caso el término hiperpotasémica es desorientador, porque durante las crisis los pacientes por lo común están en un valor normopotasémico. El hecho de que las crisis sean desencadenadas por la administración de potasio es el elemento que mejor define la enfermedad. El inicio se da en el primer decenio; varones y mujeres se afectan por igual. Las crisis son breves y benignas y suelen durar 30 min a 4 h. La enfermedad afecta músculos proximales y deja indemnes los bulbares. Las crisis son desencadenadas por el reposo después de ejercicio y ayuno. En una variante de la enfermedad, el síntoma predominante es la miotonía sin debilidad (miotonía agravada por potasio). Los síntomas son agravados por el frío, y la miotonía torna los músculos rígidos y dolorosos. Este trastorno puede confundirse con paramiotonía congénita, miotonía congénita y miopatía miotónica proximal (DM2).

Es probable que el potasio esté un poco elevado, pero también puede ser normal durante un ataque. Como ocurre en la hipo-KPP, los estudios de conducción nerviosa en hiper-KPP muestran disminución en las amplitudes motoras y el EMG puede ser silencioso en los músculos muy débiles. Entre los ataques de debilidad, los estudios de conducción tienen resultados normales. El EMG a menudo muestra descargas miotónicas durante y entre los ataques.

La biopsia muscular revela vacuolas más pequeñas, menos numerosas y más periféricas que en la forma hipopotasémica; en ocasiones hay agregados tubulares. Los métodos de estimulación que incluyen administración de potasio pueden inducir la debilidad, pero por lo regular no se necesitan para corroborar el diagnóstico. La hiper-KPP y la miotonía agravada por potasio se heredan como mecanismos dominantes autosómicos. Los trastornos de este tipo son causados por mutaciones de SCN4A del conducto de sodio controlado por voltaje (fig. 387-8). En el caso de ataques frecuentes es útil administrar 125 a 1 000 mg de acetazolamida al día. Los autores han tenido buenos resultados con mexiletina en pacientes con miotonía significativa.

Paramiotonía congénita

En la paramiotonía congénita (PC) las crisis de debilidad son inducidas por el frío u ocurren espontáneamente y son de poca intensidad. La miotonía es un signo notable, pero empeora con la actividad muscular (miotonía paradójica), situación distinta de lo que ocurre en la miotonía clásica, en donde el ejercicio alivia el trastorno. Rara vez las crisis por debilidad son lo suficientemente intensas para obligar a dar atención en la sala de urgencias. Con el tiempo los pacientes comienzan a presentar debilidad en el lapso que media entre uno y otro ataques, al igual que se observa en otras formas de parálisis periódica. La PC por lo común se acompaña de normopotasemia o hiperpotasemia.

La CK sérica suele elevarse un poco. Los estudios rutinarios de conducción nerviosa sensitiva y motora son normales. El enfriamiento del músculo a menudo disminuye en forma drástica la amplitud de los potenciales de acción musculares compuestos. La EMG revela potenciales miotónicos difusos en la PC. Con el enfriamiento local del músculo desaparecen las descargas miotónicas conforme el paciente se vuelve incapaz de activar los potenciales de acción de la unidad motora.

La PC se hereda como trastorno autosómico dominante; la causa son las mutaciones en el conducto de sodio activado con voltaje (fig. 387-8), por lo que este trastorno es alélico con hiper-KPP y la miotonía agravada por el potasio. Los sujetos con PC rara vez acuden al médico durante las crisis. La ingestión de soluciones glucosadas o de otros carbohidratos acelera la recuperación. La debilidad entre ataques puede comenzar después de episodios repetidos, y por ello suelen estar indicadas medidas profilácticas. Se informa que son útiles los diuréticos tiazídicos (como clorotiazida, 250 a 1 000 mg/día) y la mexiletina (incrementos lentos de la dosis a partir de 450 mg/día). Es importante recomendar a los enfermos que incrementen el aporte de carbohidratos en su alimentación.

TRASTORNOS DE LOS CONDUCTOS DE POTASIO

Síndrome de Andersen-Tawil

Se trata de una enfermedad rara caracterizada por debilidad episódica, arritmias cardiacas y signos dismorfológicos (talla corta, escoliosis, clinodactilia, hipertelorismo, orejas pequeñas o sobresalientes de implantación baja, micrognatia y una frente amplia). Las arritmias son potencialmente graves y letales; incluyen QT largo, ectopia ventricular, arritmias ventriculares bidireccionales y taquicardia. Durante muchos años no había certidumbre en la clasificación de la enfermedad, porque los episodios de debilidad se acompañaban de valores de potasio mayores, normales o menores durante un ataque. Además, dichos valores diferían de un grupo familiar a otro, pero eran compatibles y constantes dentro de una familia. El mecanismo de herencia es autosómico dominante con penetrancia incompleta y expresividad variable. La enfermedad es causada por mutaciones en el gen (Kir 2.1) del conducto de potasio rectificador hacia el interior que aumenta la excitabilidad de la célula muscular. El tratamiento es semejante al de otras formas de parálisis periódica y debe incluir la monitorización cardiaca. Los episodios de debilidad pueden diferir con el paciente, por la variabilidad en el valor del potasio. Con la acetazolamida disminuirá la frecuencia e intensidad de las crisis.

TRASTORNOS DE LOS CONDUCTOS DE CLORO

Las dos formas de esta enfermedad, la autosómica dominante (enfermedad de Thomsen) y la autosómica recesiva (enfermedad de Becker), provienen de la misma anormalidad génica. Los síntomas se manifiestan en la lactancia y comienzos de la niñez. La intensidad disminuye en el tercer o cuarto decenio de la vida. La miotonía empeora con el frío y mejora con la actividad. La marcha puede parecer lenta y difícil en primer término, pero mejora conforme la persona camina. En la enfermedad de Thomsen la potencia muscular es normal, pero en la de Becker, que suele ser más intensa, casi siempre hay debilidad de músculo. Por lo regular hay hipertrofia muscular. La miotonía se destaca notablemente en los registros electromiográficos.

La CK en suero es normal o levemente elevada. La biopsia muscular muestra fibras hipertrofiadas. La enfermedad se hereda como dominante o recesiva y es causada por mutaciones del gen del conducto de cloro (fig. 387-8) que aumenta la excitabilidad de la célula. Muchos pacientes no necesitarán de tratamiento y aprenden que los síntomas mejoran con la actividad. Los medicamentos que se pueden utilizar para disminuir la miotonía incluyen quinina, fenilhidantoína y mexiletina.

Muchos trastornos endocrinos producen debilidad. La fatiga muscular es más frecuente que la debilidad verdadera. No se ha definido bien la causa de la debilidad en estos trastornos. Tampoco se ha precisado si la debilidad se debe a una enfermedad del músculo o de alguna otra parte de la unidad motora, ya que con frecuencia la actividad sérica de CK es normal (excepto en el hipotiroidismo), y la histología muscular se caracteriza por atrofia y no por destrucción de fibras musculares. Casi todas las miopatías endocrinas responden al tratamiento.

TRASTORNOS TIROIDEOS

(Véase también cap. 341.) Las alteraciones de la función tiroidea pueden causar una gran variedad de afecciones musculares. Estos trastornos están relacionados con el importante cometido de las hormonas tiroideas en el metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos, así como en la velocidad de la síntesis de proteínas y la producción de enzimas. Las hormonas tiroideas también estimulan la producción de calor por el músculo, aumentan las demandas musculares de vitaminas y elevan la sensibilidad muscular a las catecolaminas circulantes.

Hipotiroidismo

Los pacientes hipotiroideos presentan síntomas musculares frecuentes, y en casi la tercera parte de ellos se produce debilidad muscular proximal. A menudo hay calambres, dolor y rigidez muscular. En algunos casos hay crecimiento de los músculos. El 25% de los pacientes presenta características de contracción y relajación musculares lentas, y la fase de relajación de los reflejos de estiramiento muscular suele estar prolongada. La actividad sérica de CK con frecuencia está elevada (hasta 10 veces el valor normal), incluso cuando los signos clínicos de enfermedad muscular son mínimos. El EMG suele ser normal. No se ha determinado la causa del aumento del tamaño muscular y la biopsia muscular muestra únicamente alteraciones inespecíficas.

Hipertiroidismo

Los pacientes con tirotoxicosis a menudo presentan debilidad y atrofia muscular proximal en la exploración, pero rara vez se quejan de síntomas miotónicos. A veces se intensifica la actividad de los reflejos tendinosos profundos. En ocasiones se afectan los músculos bulbares, respiratorios e incluso los esofágicos, lo que causa disfagia, disfonía y aspiración. Cuando hay afectación bulbar, suele acompañarse de debilidad proximal crónica de las extremidades, aunque a veces se presenta en ausencia de miopatía tirotóxica generalizada. Es posible que haya fasciculaciones palpables y, cuando se acompañan de incremento en los reflejos por estiramiento muscular, pueden conducir al diagnóstico erróneo de ALS. Hay otros trastornos neuromusculares que se observan en presencia de hipertiroidismo, como la parálisis periódica hipopotasémica adquirida, miastenia grave y la miopatía ocular progresiva acompañada de proptosis (oftalmopatía de Graves). Las concentraciones séricas de CK no se incrementan en la miopatía tirotóxica, el EMG es normal y el estudio histológico muscular suele mostrar sólo atrofia de las fibras musculares.

TRASTORNOS PARATIROIDEOS

(Véase también cap. 353.)

Hiperparatiroidismo

La debilidad muscular es parte integral del hiperparatiroidismo primario y secundario. Las principales manifestaciones de esta endocrinopatía son debilidad muscular proximal, la atrofia muscular y los reflejos de estiramiento muscular enérgicos. Algunos pacientes desarrollan debilidad de los extensores del cuello (parte del síndrome de la cabeza caída). La concentración de CK sérica es normal o un poco alta. Las concentraciones séricas de hormona paratiroidea son elevadas. Las concentraciones séricas de calcio y fósforo no tienen relación con las manifestaciones neuromusculares clínicas. La biopsia muscular sólo revela grados variables de atrofia sin degeneración de la fibra muscular.

Hipoparatiroidismo

Rara vez se ve una miopatía evidente debida a hipocalcemia. Los síntomas neuromusculares se relacionan habitualmente con tetania local o generalizada. Las actividades séricas de CK pueden estar elevadas por la lesión muscular tras la tetania. Por lo común hay hiporreflexia o arreflexia, contrastando con la hiperreflexia que se observa en el hiperparatiroidismo.

TRASTORNOS SUPRARRENALES

(Véase también cap. 342.) Los trastornos asociados al exceso de glucocorticoides producen miopatía y, de hecho, la miopatía esteroidea es la enfermedad muscular endocrina que se diagnostica con más frecuencia. El exceso de glucocorticoides, endógenos o exógenos (véase “Miopatías por fármacos” después) origina grados variables de debilidad en la zona proximal de las extremidades. La consunción muscular puede ser notable. El aspecto cushingoide suele acompañar a los signos clínicos de la miopatía. Los cortes histológicos demuestran atrofia de la fibra muscular, con afección preferencial de las fibras 2b, más que degeneración o necrosis de las fibras musculares. Comúnmente la insuficiencia suprarenal origina fatiga muscular. Puede ser difícil valorar el grado de debilidad, pero lo típico es que sea leve. En el hiperaldosteronismo primario (síndrome de Conn), las complicaciones neuromusculares provienen del agotamiento de potasio. El cuadro clínico comprende la debilidad muscular persistente. El hiperaldosteronismo de vieja fecha puede originar debilidad y consunción en la zona proximal de las extremidades. Pueden aumentar los valores de creatina cinasa sérica, y en la biopsia de músculos se advierten fibras en degeneración, algunas con vacuolas. Los cambios anteriores provienen de la hipopotasemia y no son efecto directo de la aldosterona en el músculo estriado.

TRASTORNOS HIPOFISARIOS

(Véase también cap. 339.) Los pacientes con acromegalia suelen presentar debilidad proximal leve sin atrofia muscular. Los músculos están a menudo aumentados de tamaño, pero tienen menos fuerza. La duración de la acromegalia, más que la concentración sérica de la hormona del crecimiento, se correlaciona con el grado de miopatía.

DIABETES MELLITUS

(Véase también cap. 344.) Las complicaciones neuromusculares de la diabetes mellitus están con frecuencia relacionadas con neuropatía craneal y parálisis de nervios periféricos o polineuropatía distal sensitivomotora. Recientemente se ha descubierto que la amiotrofia diabética es una neuropatía que afecta la parte proximal de los troncos nerviosos principales y el plexo lumbosacro. Son términos más apropiados para este trastorno los de neuropatía proximal diabética y radiculoplexopatía lumbosacra.

La única miopatía notable de la diabetes mellitus es el infarto isquémico de músculos de la pierna, casi siempre de alguno de los del muslo, aunque en ocasiones afecta la parte distal de la extremidad. El cuadro aparece en individuos con diabetes mal controlada y tiene como manifestaciones iniciales dolor espontáneo y de comienzo repentino, dolor a la palpación y edema de un muslo. La zona del infarto está endurecida. Los músculos más afectados comprenden el vasto externo, los aductores del muslo y el bíceps crural. En la tomografía computarizada (computed tomography, CT) o la resonancia magnética se identifican anormalidades focales del músculo afectado. De ser posible, hay que establecer el diagnóstico con estudios de imagen en vez de hacerlo con biopsia muscular por la posibilidad de hemorragia en el sitio de ésta.

DEFICIENCIA DE VITAMINAS

La deficiencia de vitamina D (cap. 74) por su menor ingreso, disminución de su absorción o deficiencia de su metabolismo (como ocurre en las nefropatías) puede culminar en debilidad crónica muscular. El dolor refleja la osteopatía subyacente (osteomalacia). La deficiencia de vitamina E puede ser consecuencia de malabsorción. Entre las manifestaciones clínicas están la neuropatía atáxica por pérdida de propiocepción y la miopatía con debilidad proximal. La oftalmoplejía externa progresiva es un dato peculiar; no se ha demostrado que la deficiencia de otras vitaminas cause alguna miopatía.

Las enfermedades generalizadas como las insuficiencias respiratoria, cardiaca o hepática crónicas, se acompañan de consunción muscular profunda y síntomas de debilidad. La fatiga por lo común es un problema más significativo que la debilidad, que de manera típica es leve.

La miopatía puede ser una manifestación de insuficiencia renal crónica independiente de la mejor conocida polineuropatía urémica. Las alteraciones de la homeostasia del calcio y el fósforo y del metabolismo óseo que ocurren en la insuficiencia renal crónica, dan lugar a una reducción de la 1,25-dihidroxivitamina D, lo que causa una menor absorción intestinal de calcio. La hipocalcemia, más acentuada por la hiperfosfatemia debida a la eliminación renal reducida de fosfatos, conduce a hiperparatiroidismo secundario. La osteodistrofia renal es el resultado de un hiperparatiroidismo compensador que provoca osteomalacia por la reducida disponibilidad de calcio y osteítis fibrosa por el exceso de hormona paratiroidea. El cuadro clínico de la miopatía de la insuficiencia renal es idéntico al del hiperparatiroidismo primario y al de la osteomalacia. Hay debilidad proximal de las extremidades con dolor óseo.

Las calcificaciones gangrenosas representan una complicación independiente, rara y a veces letal de la insuficiencia renal crónica. En esta enfermedad se producen calcificaciones arteriales generalizadas que dan lugar a isquemia. Puede producirse necrosis cutánea extensa junto con miopatía dolorosa e incluso mioglobinuria.

Las miopatías por fármacos son relativamente poco comunes en la práctica clínica, con la excepción de las causadas por hipocolesterolemiantes y por glucocorticoides. Otras ocurren aun con menor frecuencia, pero es importante considerarlas en situaciones específicas. El cuadro 387-11 incluye una lista global de miopatías de origen tóxico y sus signos diferenciales.

MIOPATÍA POR HIPOLIPEMIANTES

Se ha dicho que todas las clases de hipolipemiantes causan efectos tóxicos en los músculos; entre ellos se incluyen fibratos (clofibrato, gemfibrozilo), inhibidores de la CoA reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutarilo (HMG-CoA) (conocidos como estatinas), niacina (ácido nicotínico) y ezetimibe. Las manifestaciones más frecuentes son mialgias, malestar general y dolor de los músculos a la palpación. Las mialgias pueden relacionarse con el ejercicio. Los pacientes pueden tener debilidad de zonas proximales. Se observan grados variables de necrosis muscular y en las reacciones graves hay rabdomiólisis y mioglobinuria. Es más probable que el uso concomitante de estatinas con fibratos y ciclosporina cause reacciones adversas que el uso de un agente solo. La elevada concentración sérica de CK es un indicador importante de toxicidad. La debilidad muscular se acompaña de datos miopáticos en el EMG y en la biopsia muscular se halla necrosis del músculo. Las mialgias intensas, debilidad muscular, incrementos significativos en la CK sérica (más de tres veces la cifra basal) y la mioglobinuria son indicaciones para suspender el fármaco. Por lo general, los pacientes mejoran cuando se suprime el medicamento, aunque pueden tardar varias semanas. En algunos casos raros continúa la progresión después de suspender el fármaco agresor. Es posible que en tales casos la estatina haya desencadenado una miopatía necrosante mediada por mecanismos inmunitarios, porque estos individuos necesitan de inmunoterapia (p. ej., prednisona y en ocasiones otros agentes) para mejorar y con frecuencia hay recurrencia cuando los tratamientos se interrumpen. Es interesante que en muchos de estos casos se han identificado anticuerpos dirigidos contra el receptor de 100 kDa de la HMG-CoA reductasa en las fibras musculares.

MIOPATÍAS VINCULADAS CON GLUCOCORTICOIDES

La miopatía por glucocorticoides ocurre con la administración a largo plazo de dichos productos o como una miopatía “tetrapléjica aguda” que es consecuencia del empleo de altas dosis de glucocorticoides intravenosos. La administración por largo tiempo causa debilidad proximal acompañada de manifestaciones cushingoides que pueden ser muy debilitantes; las dosis diarias de 30 mg de prednisona o más al día por largo tiempo muy a menudo se acompañan de efectos tóxicos. Las personas que reciben glucocorticoides fluorados como triamcinolona, betametasona y dexametasona al parecer están expuestas a un riesgo particularmente elevado de sufrir una miopatía. En la miopatía crónica por corticoesteroides el valor sérico de creatina cinasa suele ser normal. El valor del potasio en suero puede ser bajo. En la biopsia de músculo en casos añejos se advierte atrofia preferente de fibras musculares de tipo 2; ello no se refleja en los trazos EMG, que suelen ser normales.

Los pacientes que reciben altas dosis de glucocorticoides IV contra el estado asmático, neumopatía obstructiva crónica, trasplante de órganos u otras indicaciones, pueden mostrar debilidad generalizada grave (miopatía grave). Esta miopatía también conocida como miopatía tetrapléjica aguda, también ocurre en situaciones de sepsis. El ataque del diafragma y de los músculos intercostales causa insuficiencia respiratoria y obliga a usar apoyo ventilatorio. En tal situación, el empleo de glucocorticoides con bloqueadores neuromusculares no despolarizantes potencia esta complicación. En la miopatía grave, la biopsia muscular es anormal, y se observa una pérdida característica de los filamentos gruesos (miosina) en la microscopia electrónica. En la microscopia de luz, se identifica pérdida focal de tinción de ATPasa en áreas centrales o paracentrales de la fibra muscular. Las tinciones con calpaína muestran fibras atróficas con reactividad difusa. La interrupción del uso de glucocorticoides mejorará la miopatía crónica. En la miopatía tetrapléjica aguda, la recuperación es lenta y los pacientes necesitan de cuidados de apoyo y rehabilitación.

MIOPATÍA MITOCONDRIAL FARMACOINDUCIDA

La zidovudina utilizada para tratar la infección por VIH es un análogo timidínico que inhibe la duplicación viral al interrumpir la acción de la transcriptasa inversa. La miopatía es una complicación perfectamente definida del uso de este agente. El cuadro inicial incluye mialgias, debilidad muscular y atrofia que afecta los músculos del muslo y la pantorrilla. En 17% de las personas tratadas con dosis de 1 200 mg/día durante seis meses aparece dicha complicación. La introducción de los inhibidores de proteasa para tratar la infección por VIH ha hecho que se reduzcan las dosis de zidovudina y haya menor frecuencia de miopatía. La creatina cinasa sérica aumenta y el trazo EMG es miopático. En la biopsia de músculo se observan fibras rojas rasgadas, con inflamación mínima; la ausencia de inflamación al parecer permite diferenciar entre los efectos tóxicos de la zidovudina y los de la miopatía vinculada al VIH. Si se piensa que la miopatía guarda relación con los fármacos habrá que interrumpir éstos o disminuir su dosis.

ESTUPEFACIENTES Y MIOPATÍAS AFINES

Los efectos miotóxicos pueden ser consecuencia de la adicción a alcohol y drogas ilícitas. El etanol es uno de los enervantes de los que más se abusa y tiene la capacidad de lesionar los músculos. Otras toxinas posibles incluyen cocaína, heroína y anfetaminas. Las reacciones más nocivas se deben a sobredosificación que culmina en coma y convulsiones y causa rabdomiólisis, mioglobinuria e insuficiencia renal. Es posible la toxicosis directa por cocaína, heroína y anfetaminas, que degradan el músculo y causan grados diversos de debilidad. Los efectos del alcohol son más controvertidos. No hay tanta certeza acerca del daño directo que ocasiona al músculo, porque los efectos tóxicos por lo común aparecen en una situación de nutrición deficiente, y entre los posibles factores contribuyentes están hipopotasemia e hipofosfatemia. Los alcohólicos también son susceptibles a la neuropatía (cap. 392).

Las miopatías focales por la autoadministración de meperidina, heroína y pentazocina causan dolor, hinchazón, necrosis muscular y hemorragia. Los orígenes son multifactoriales: pueden intervenir traumatismo por la aguja, efectos tóxicos directos del fármaco o droga o vehículo, e infección. Si son intensos puede haber endurecimiento cutánea suprayacente y contracturas, al ser sustituido el tejido muscular por tejido conjuntivo. Las reacciones mencionadas se caracterizan por incremento de los valores séricos de creatina cinasa y los trazos miopáticos en el EMG. En la biopsia de músculo se observan áreas de necrosis generalizadas o focales. En situaciones que culminan con la rabdomiólisis las personas necesitan hidratación adecuada para disminuir la mioglobina sérica y proteger la función renal. En todos estos trastornos es esencial el consejo para frenar las toxicomanías y el abuso de drogas.

MIOPATÍAS AUTOINMUNITARIAS FARMACOINDUCIDAS

La miopatía mediada por anticuerpos o de tipo inflamatorio vinculada con fármacos más constante es la causada por la D-penicilamina. Este fármaco quela el cobre y se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Wilson. También se le usa para combatir otras enfermedades como esclerodermia, artritis reumatoide y cirrosis biliar primaria. Entre las reacciones adversas están polimiositis farmacoinducida prácticamente idéntica a la que caracteriza a la enfermedad espontánea. La incidencia de esta miopatía inflamatoria se acerca a 1%. La miastenia grave también es inducida por D-penicilamina y se calcula que su incidencia llega a 7%. Los trastornos en cuestión ceden al interrumpir el fármaco, aunque en casos graves quizá esté justificado el uso de la terapéutica inmunosupresora.

Son raros y dispersos los informes de otros fármacos que causan miopatía inflamatoria; se refieren a un grupo heterogéneo de ellos: cimetidina, fenilhidantoína, procainamida y propiltiouracilo. En casi todos los casos no hay certidumbre de una relación de causa-efecto. Una complicación interesante se refiere al L-triptófano. En 1989 una epidemia del síndrome de eosinofilia-mialgia (eosinophilia-myalgia syndrome, EMS) en Estados Unidos provino de un elemento que contaminaba el producto de un fabricante. Se retiró del mercado el producto y después de tal medida disminuyó repentinamente la incidencia del síndrome.

OTRAS MIOPATÍAS FARMACOINDUCIDAS

Algunos medicamentos causan debilidad muscular indolora, en gran medida en zonas proximales. Entre ellos se incluyen fármacos catiónicos anfófilos (amiodarona, cloroquina, hidroxicloroquina) y los que tienen acción contra microtúbulos (colchicina) (cuadro 387-11). La biopsia de músculo puede ser útil para identificar efectos tóxicos, porque entre los signos patológicos notables de tales toxinas están las vacuolas autofágicas.