SECCIÓN 2: ALTERACIONES DE LA TEMPERATURA CORPORAL

INTRODUCCIÓN

El control de la temperatura corporal es una función del hipotálamo. Tanto las neuronas de su porción anterior preóptica como las de la porción posterior reciben dos tipos de señales: una procedente de los receptores de calor y frío que llega por los nervios periféricos y otra de la temperatura de la sangre que riega la región. Estos tipos de señales se integran en el centro termorregulador del hipotálamo para mantener la temperatura normal. En un ambiente neutro, el metabolismo humano produce siempre más calor del necesario para mantener la temperatura corporal central entre 36.5 y 37.5°C.

En condiciones normales y a pesar de las variaciones ambientales, el organismo mantiene la temperatura normal porque el centro termorregulador hipotalámico equilibra el exceso de producción de calor derivado de la actividad metabólica en los músculos y el hígado con la pérdida de calor producida a partir de la piel y los pulmones. Según estudios realizados en personas sanas de 18 a 40 años de edad, la temperatura bucal media es de 36.8 ± 0.4°C, con niveles mínimos a las 6:00 a.m., y máximos a las 4:00 a 6:00 p.m. La temperatura bucal máxima normal es de 37.2°C a las 6:00 a.m. y de 37.7°C a las 4:00 p.m.; estos valores corresponden al percentil 99 de las personas sanas. Según los resultados de estos estudios, debe definirse como fiebre una temperatura matutina >37.2°C o definiría una temperatura vespertina >37.7°C. La variación diaria normal típica de la temperatura es de 0.5°C. Sin embargo, en algunas personas en fase de recuperación de una enfermedad febril, esta variación diaria puede llegar a ser de incluso 1.0°C. Durante una enfermedad febril, la variación diurna se mantiene, pero en niveles más altos, febriles. Las variaciones diarias de la temperatura al parecer son fijas al comienzo de la niñez; por el contrario, algunos ancianos tienen una menor capacidad de presentar fiebre, y muestran sólo un incremento mínimo de temperatura, incluso en infecciones graves.

La temperatura rectal suele ser 0.4°C mayor que la bucal. Es probable que estas lecturas bucales más bajas se atribuyan a la respiración bucal, factor ante todo importante en los pacientes con infecciones respiratorias y respiración rápida. La temperatura esofágica baja refleja con mayor exactitud la temperatura central. Los termómetros de la membrana timpánica miden la energía calórica radiante de la membrana timpánica y del conducto auditivo vecino, y muestran valores absolutos (modo no ajustado) o valores calculados de forma automática a partir de los valores absolutos, con base en nomogramas que relacionan la energía radiante medida con la temperatura central real obtenida en estudios clínicos (modo ajustado). Estas mediciones, aunque cómodas, pueden ser más variables que las obtenidas de manera directa en la boca o el recto. Los estudios efectuados en adultos demuestran que las lecturas son más bajas con los termómetros de la membrana timpánica de modo no ajustado que con los de modo ajustado; los primeros tienen valores 0.8°C inferiores a los obtenidos en el recto.

Durante la edad fértil, la temperatura matutina de la mujer suele ser menor en las dos semanas anteriores a la ovulación; luego aumenta unos 0.6°C con la ovulación y permanece en ese valor hasta que se produce la menstruación. La temperatura corporal puede elevarse en el estado pospandrial. El embarazo y las disfunciones endocrinas también afectan la temperatura corporal.

FIEBRE E HIPERTERMIA

La fiebre es un aumento de la temperatura corporal que supera la variación diaria normal y se produce en combinación con un incremento del punto de ajuste hipotalámico (p. ej., de 37 a 39°C). Esta desviación del punto de ajuste desde un nivel “normotérmico” a otro febril es muy similar al reajuste de un termostato casero a un nivel más alto con el fin de aumentar la temperatura ambiental de una habitación. Una vez que el punto de ajuste hipotalámico se eleva, las neuronas del centro vasomotor se activan y comienza la vasoconstricción; ésta la observa primero el individuo en las manos y los pies. La desviación de la sangre que se aparta de la periferia hacia los órganos internos determina en esencia una disminución de la pérdida de calor por la piel y el paciente siente frío. En la mayor parte de los casos, la temperatura corporal aumenta de 1 a 2°C. En este momento puede presentarse temblor, que hace que los músculos aumenten la producción de calor; sin embargo, si los mecanismos de conservación del calor son suficientes para aumentar la temperatura de la sangre, este temblor no será necesario. La producción calórica por mecanismos químicos (sin contracción) por parte del hígado también contribuye a incrementar la temperatura central. En los seres humanos, los ajustes conductuales (como colocarse más ropas o mantas) ayudan a aumentar la temperatura corporal al disminuir la pérdida calórica.

Los procesos de conservación (vasoconstricción) y producción (escalofrío y aumento de la actividad metabólica) de calor se mantienen hasta que la temperatura de la sangre que baña las neuronas hipotalámicas se adapta a la nueva situación del termostato. Una vez alcanzado ese punto, el hipotálamo mantiene la temperatura en un nivel febril mediante los mismos mecanismos de equilibrio de calor que tienen lugar en el estado afebril. Cuando el punto de ajuste hipotalámico vuelve a su ajuste más bajo (porque disminuye la concentración de pirógenos o por la administración de antipiréticos), se inician los procesos de pérdida de calor mediante vasodilatación y sudoración. La pérdida de calor por medio de la sudoración y la vasodilatación continúa hasta que la temperatura de la sangre del hipotálamo se acopla al punto de fijación más bajo. Cambios conductuales (como quitarse prendas de vestir) facilitan la pérdida calórica.

Se le denomina hiperpirexia a la fiebre >41.5°C. Esta fiebre extraordinariamente alta puede presentarse en pacientes con infecciones graves, pero lo más frecuente es que se observe en enfermos con hemorragias del sistema nervioso central (SNC). Antes de la era de los antibióticos, la fiebre secundaria a diversas enfermedades infecciosas rara vez superaba los 41.1°C; se ha propuesto que este “techo térmico” natural dependería de la formación de neuropéptidos que actuarían como antipiréticos centrales.

En algunos casos raros, el punto de ajuste hipotalámico se eleva a causa de traumatismos, hemorragias o tumores locales o por una alteración funcional intrínseca del hipotálamo. A veces, se utiliza el término fiebre hipotalámica para aludir a los incrementos de la temperatura causados por alteraciones de la función hipotalámica. Sin embargo, la temperatura corporal de la mayoría de los pacientes con lesión hipotalámica es subnormal, en lugar de supranormal.

Muchas personas con incremento térmico tienen fiebre, pero hay circunstancias en las que el aumento de la temperatura no constituye fiebre sino hipertermia (golpe de calor). Dicho signo se caracteriza por incremento no controlado de la temperatura corporal, que rebasa la capacidad del organismo para perder calor. No cambia el punto de ajuste de la función del centro termorregulador del hipotálamo. A diferencia de la fiebre que surge durante infecciones, en la hipertermia no participan moléculas pirógenas. La exposición al calor exógeno y la producción de calor endógeno son los dos mecanismos por los que la hipertermia puede dar lugar a temperaturas internas peligrosamente altas. La producción excesiva de calor puede producir hipertermia con gran facilidad, pese al control fisiológico y conductual de la temperatura corporal. Por ejemplo, el trabajo o el ejercicio en ambientes cálidos puede generar calor a una velocidad superior a la que puede perderse a través de los mecanismos periféricos. Para una revisión más detallada de la hipertermia, véase el capítulo 479e.

Es importante distinguir entre fiebre e hipertermia, ya que esta última puede ser muy pronto letal y es característico que no responda a los antipiréticos. Sin embargo, en una situación de urgencia es difícil hacer tal diferenciación. En el caso de septicemia sistémica, la fiebre (hiperpirexia) puede tener comienzo rápido y las temperaturas rebasar los 40.5°C. La hipertermia suele diagnosticarse con base en los hechos que ocurrieron poco antes de que aumentara la temperatura central; por ejemplo, exposición al calor o administración de fármacos que interfieren en la termorregulación. En individuos con síndromes de golpe de calor y en los que reciben fármacos que bloquean la sudoración, la piel está caliente pero seca, en tanto que en la fiebre, la piel puede estar fría como consecuencia de vasoconstricción. En la hipertermia, los antipiréticos no reducen el incremento térmico, en tanto que en la fiebre (e incluso en la hiperpirexia) las dosis adecuadas de ácido acetilsalicílico o de acetaminofeno disminuyen en forma moderada la temperatura corporal.

PATOGENIA DE LA FIEBRE

PIRÓGENOS

El término pirógeno (del griego pyro, fuego) se usa para aludir a cualquier sustancia productora de fiebre. Los pirógenos exógenos proceden del entorno exterior del paciente; casi todos son productos microbianos, toxinas o microorganismos completos (incluidos los virus). El ejemplo clásico de pirógeno exógeno es la endotoxina de tipo lipopolisacárido producida por todas las bacterias gramnegativas. Entre los productos pirógenos de los microorganismos grampositivos están las enterotoxinas de Staphylococcus aureus y las toxinas de los estreptococos de grupos A y B, llamadas también superantígenos. Una toxina estafilocócica de importancia clínica es la que poseen algunas cepas de S. aureus obtenidas de individuos con síndrome de choque tóxico. Dichos productos de estafilococos y estreptococos causan fiebre en animales de experimentación cuando se les inyecta por la vena en concentraciones de 1 a 10 μg/kg. La endotoxina es una molécula fuertemente pirógena en los seres humanos, y si se inyecta una dosis de 2 a 3 ng/kg a voluntarios por la vena produce fiebre, leucocitosis y proteínas de fase aguda y por lo regular síntomas de malestar general.

CITOCINAS PIRÓGENAS

Las citocinas son proteínas pequeñas (peso molecular 10 000 a 20 000 Da) que regulan los procesos inmunitarios, inflamatorios y hematopoyéticos. Por ejemplo, la leucocitosis con neutrofilia absoluta en respuesta a infecciones graves resulta de la acción de IL-1 e IL-6. Algunas citocinas también originan fiebre; en el pasado se les conocía como pirógenos endógenos y ahora tienen el nombre de citocinas pirógenas; éstas incluyen las IL-1 e IL-6, el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor), y el factor neurotrófico ciliar (CNTF, ciliary neurotrophic factor), un miembro de la familia IL-6. Los interferones (IFN), sobre todo IFN-α, también son citocinas pirógenas; la fiebre es un efecto colateral sobresaliente del IFN-α usado como tratamiento para la hepatitis. Cada citocina pirógena está codificada por un gen independiente y se ha demostrado que cada citocina pirógena ocasiona fiebre en animales de laboratorio y en personas. Cuando se inyectan a seres humanos, la IL-1 y el TNF causan fiebre incluso en dosis pequeñas (10 a 100 ng/kg). Por el contrario, en lo que se refiere a la IL-6, se necesita una dosis de 1 a 10 μg/kg para que surja la fiebre.

La síntesis y la liberación de las citocinas pirógenas dependen de la inducción de una amplia variedad de pirógenos exógenos que en su mayor parte proceden de fuentes bacterianas o fúngicas reconocibles. Sin embargo, en ausencia de infecciones microbianas, la fiebre puede ser una manifestación de la enfermedad. Por ejemplo, los procesos inflamatorios, los traumatismos, la necrosis del tejido o los complejos antígeno-anticuerpo pueden inducir la producción de IL-1, TNF, IL-6 o de todas ellas que, tanto de manera individual como combinada, hacen que el hipotálamo eleve el punto de ajuste hasta niveles febriles.

ELEVACIÓN DEL PUNTO DE AJUSTE HIPOTALÁMICO POR LAS CITOCINAS

Durante la fiebre, los niveles de prostaglandina E₂ (PGE₂) ascienden en el tejido hipotalámico y en el tercer ventrículo cerebral. La concentración de PGE₂ alcanza su máximo valor en los órganos vasculares circunventriculares (organum vasculosum de la lámina terminal), que son las redes de capilares de gran calibre situadas en torno a los centros reguladores hipotalámicos. La destrucción de estos órganos reduce la capacidad de los pirógenos para producir fiebre. Sin embargo, en la mayor parte de los estudios animales no fue posible demostrar que las citocinas pirógenas pasen de la circulación al propio encéfalo. Por eso, parece que tanto los pirógenos exógenos como los endógenos actúan en el endotelio de estos capilares y que esta interacción es el primer paso de la producción de la fiebre, es decir, el aumento del punto de ajuste en niveles febriles.

En la figura 23-1 se muestran los fenómenos esenciales del desarrollo de la fiebre. Las células mieloides y endoteliales son los tipos celulares primarios que producen citocinas pirógenas. Éstas, IL-1, IL-6 y TNF, pasan a la circulación general. Aunque los efectos generales de estas citocinas circulantes provocan el desarrollo de fiebre por la síntesis de PGE₂, también inducen la formación de esta última en los tejidos periféricos. El aumento de la PGE₂ en la periferia es la causa de las mialgias y artralgias inespecíficas que a menudo acompañan a la fiebre. Según expertos, parte de PGE₂ sistémica no es destruida por el pulmón y llega al hipotálamo a través de la sangre de la carótida interna. Sin embargo, es la inducción de la PGE₂ en el encéfalo la que inicia el proceso de elevación del punto de ajuste hipotalámico para la temperatura central.

Hay cuatro receptores de PGE₂ y cada uno estimula la célula de una forma distinta. De los cuatro, el tercero (EP-3) resulta esencial para la fiebre: cuando el gen de este receptor falta en el ratón, la inyección de IL-1 o de endotoxina no provoca fiebre. La deleción de los demás genes de los receptores de PGE₂ no produce efecto alguno en el mecanismo de la fiebre. Aunque la PGE₂ resulta esencial para la fiebre, esta sustancia no es un neurotransmisor. Más bien, su liberación en el lado encefálico del endotelio hipotalámico estimula el receptor de PGE₂ de las células gliales, lo que se traduce en la rápida liberación de 5′-monofosfato de adenosina (cAMP, cyclic adenosine monophosphate) cíclico, que sí es un neurotransmisor. Como se muestra en la figura 23-1, la liberación de cAMP por las células gliales activa las terminales neuronales del centro termorregulador que se extienden hacia el interior de la zona. Parece que la liberación de cAMP es la causa de los cambios del punto de ajuste hipotalámico, bien por vía directa o por vía indirecta, al inducir la liberación de neurotransmisores. En el endotelio hipotalámico se identifican receptores característicos de productos microbianos. Los receptores en cuestión reciben el nombre de receptores tipo Toll y son similares en muchos sentidos a los receptores de IL-1. Los receptores IL-1 y los del tipo Toll comparten el mismo mecanismo de transducción de señal. Por tanto, la activación directa de estos receptores también hace que se produzcan PGE₂ y fiebre.

PRODUCCIÓN DE CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Las citocinas que se producen en el encéfalo contribuyen a la hiperpirexia que ocurre en caso de hemorragia, traumatismos o infecciones del SNC. Las infecciones virales del SNC activan la producción microglial y tal vez neuronal de IL-1, TNF e IL-6. En los animales de experimentación, las concentraciones de citocinas necesarias para producir fiebre son varios órdenes de magnitud inferiores cuando se inyectan directamente en el encéfalo o los ventrículos cerebrales que cuando se inyectan por vía intravenosa. Por tanto, las citocinas producidas en el SNC pueden aumentar el punto de ajuste del hipotálamo, lo cual evita los órganos circunventriculares. Las citocinas del SNC podrían ser las causantes de la hiperpirexia vinculada a las hemorragias, los traumatismos o las infecciones del SNC.

INTRODUCCIÓN

El paciente que presenta un cuadro febril agudo acompañado de un exantema (erupción) constituye muchas veces un problema diagnóstico para el médico. Sin embargo, las características de la erupción, junto con las del cuadro clínico, ayudan a llegar pronto al diagnóstico y permiten iniciar un tratamiento que salve la vida o tomar medidas esenciales para controlar la infección. En el capítulo 25e se presentan imágenes representativas de muchos de los exantemas considerados en este capítulo.

Para más detalles, véanse los capítulos 70, 72 y 147.

CLASIFICACIÓN DE LOS EXANTEMAS

En este capítulo se revisan los exantemas que son una manifestación de enfermedades generales, sin incluir las erupciones cutáneas circunscritas (como la celulitis o el impétigo), que también pueden asociarse con fiebre (cap. 156). Este capítulo no pretende ser exhaustivo, sino que cubre las enfermedades manifestadas por fiebre y exantema más importantes y más frecuentes. Las erupciones se clasifican aquí de acuerdo a la forma y distribución de las lesiones. Por razones prácticas, esta clasificación se establece a partir de las manifestaciones patológicas más típicas. Ahora bien, la forma puede variar conforme evoluciona la erupción, y las manifestaciones de las enfermedades que se vinculan con erupciones están sujetas a muchas variaciones (cap. 72). Por ejemplo, la erupción petequial clásica de la fiebre exantemática de las Montañas Rocosas ([RMSF, Rocky Mountain spotted fever], cap. 211) puede consistir al principio en máculas eritematosas circunscritas en la periferia y que palidecen al comprimirlas; sin embargo, hay veces en que esa erupción no afecta a las partes acras e incluso puede faltar por completo.

Las enfermedades que producen fiebre y erupciones se pueden clasificar según la clase de erupción en maculopapulosas de distribución central o periférica, exfoliativas confluentes, vesiculoampollares, urticarianas, nodulares, purpúricas, ulceradas o escaras. Las enfermedades se presentan conforme a estas categorías en el cuadro 24-1 y muchas se resaltan en el texto. Sin embargo, para obtener una descripción más detallada de cada enfermedad acompañada de erupciones, se refiere al lector al capítulo que aborda esa enfermedad específica. (Los capítulos de referencia se citan en el texto y en el cuadro 24-1.)

EXANTEMAS MACULOPAPULOSOS DE DISTRIBUCIÓN CENTRAL

Los exantemas del tronco son los más comunes. Los de sarampión se inician en la línea del nacimiento del pelo a los dos o tres días de instaurada la enfermedad y desciende hacia el tronco respetando las palmas de las manos y las plantas de los pies (cap. 229). Comienza por lesiones eritematosas separadas, que confluyen al extenderse la erupción. Las manchas de Koplik (lesiones blanco-azuladas de 1 a 2 mm rodeadas de un halo eritematoso y situadas en la mucosa bucal) son patognomónicas del sarampión y se descubren por lo general en los dos primeros días de síntomas. No deben confundirse con las manchas de Fordyce (glándulas sebáceas ectópicas), que carecen de halo eritematoso y se observan en la boca de las personas sanas. Las manchas de Koplik pueden coincidir de manera parcial en el tiempo con el exantema del sarampión.

La rubeola también se extiende desde la línea del cabello hacia abajo, pero a diferencia del sarampión, su exantema tiende a desaparecer de las zonas inicialmente afectadas conforme se desplaza a otros sitios y puede ser pruriginoso (cap. 230e). En ocasiones aparecen manchas de Forchheimer (petequias en el paladar), pero no son específicas, ya que también se observan en la mononucleosis infecciosa (cap. 218) y en la fiebre escarlatina (cap. 173). En los adultos con rubeola son frecuentes las adenopatías retroauriculares y suboccipitales, como también la artritis. Hay que evitar el contacto de las embarazadas con las personas enfermas, puesto que la rubeola provoca malformaciones congénitas graves. Muchas cepas de enterovirus (cap. 228), sobre todo los virus ECHO y los coxsackievirus, producen trastornos inespecíficos de fiebre y erupciones que, a veces, se parecen a las de la rubeola y el sarampión. Tanto la mononucleosis infecciosa causada por virus de Epstein-Barr (cap. 218), como la infección primaria por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (cap. 226) pueden provocar faringitis, linfadenopatías y un exantema maculopapuloso inespecífico.

El exantema del eritema infeccioso (quinta enfermedad), causado por el parvovirus humano B19, afecta sobre todo a niños de tres a 12 años de edad; se presenta después de remitir la fiebre como un eritema brillante en las mejillas (“mejillas abofeteadas”) que palidece con la presión y que va acompañado de palidez peribucal (cap. 221). Al día siguiente, se inicia una erupción más difusa (con frecuencia pruriginosa) en el tronco y las extremidades que, luego, se convierte pronto en una erupción reticular con aspecto de encaje que aparece y desaparece (sobre todo con los cambios de temperatura) durante tres semanas. Los adultos con la quinta enfermedad suelen sufrir artritis y en las embarazadas puede ocasionar una hidropesía fetal.

El exantema súbito (roséola) se origina por el virus del herpes humano 6 y es más frecuente en niños <3 años de edad (cap. 219). Como en el eritema infeccioso, la erupción suele aparecer una vez desaparecida la fiebre y está formada por máculas y pápulas rosadas de 2 o 3 mm que rara vez confluyen, aparecen al principio en el tronco y a veces en las extremidades (respetando la cara), y se desvanecen al cabo de dos días.

Aunque las reacciones a fármacos se manifiestan de muchas maneras, como la urticaria, los exantemas inducidos por fármacos (cap. 74) son muy frecuentes y es difícil distinguirlos de los exantemas virales; las erupciones de origen farmacológico suelen ser más eritematosas y pruriginosas que los exantemas virales, pero estas diferencias no tienen mucho valor. El antecedente de haber tomado un medicamento nuevo y la ausencia de postración pueden ayudar a distinguir entre un eritema farmacológico de la erupción de otro origen. Estas erupciones pueden durar hasta dos semanas después de interrumpir el fármaco nocivo. Algunos grupos de población están más predispuestos que otros a las erupciones por fármacos. Entre 50 y 60% de los pacientes infectados por el VIH presenta erupciones al tomar sulfamidas y 90% de los pacientes con mononucleosis causada por el virus de Epstein-Barr manifiesta erupciones al recibir ampicilina.

Se debe pensar en una rickettsiosis (cap. 211) en el paciente con una erupción maculopapulosa de distribución central. El contexto habitual del tifus epidémico (exantemático) es el de una guerra o una catástrofe natural, donde la población está expuesta a los piojos del cuerpo. En los ambientes urbanos donde proliferan los roedores es posible observar tifus endémico o leptospirosis (esta última causada por una espiroqueta) (cap. 208). Fuera de Estados Unidos, hay otras rickettsiosis que producen estados de fiebre exantemática y que hay que sospechar en los residentes de estos países o en las personas que viajan a las zonas endémicas. Del mismo modo, la fiebre tifoidea, una enfermedad distinta de las rickettsiosis y causada por Salmonella typhi (cap. 190), suele adquirirse al viajar fuera de Estados Unidos. En regiones tropicales y subtropicales del mundo (cap. 233) se observa el dengue, causado por un flavivirus transmitido por mosquitos.

Algunas erupciones maculopapulosas de distribución central poseen rasgos característicos. El eritema migratorio, o erupción de la enfermedad de Lyme (cap. 210), se manifiesta por placas anulares únicas o múltiples. Las lesiones no tratadas de eritema migratorio suelen desaparecer al cabo de un mes, pero a veces duran más de un año. La enfermedad exantematosa vinculada con garrapatas del sur (STARI, southern tick-associated rash illness) (cap. 210) se manifiesta como un exantema parecido al eritema migratorio, pero es menos grave que la enfermedad de Lyme y a menudo ocurre en regiones en las que ésta no es endémica. El eritema marginado o erupción de la fiebre reumática aguda (cap. 381) se caracteriza normalmente por lesiones anulares transitorias que se extienden y cambian de lugar.

Las enfermedades vasculares del colágeno pueden producir fiebre y erupciones. Los pacientes con lupus eritematoso sistémico (cap. 378) suelen presentar una erupción eritematosa de bordes bien definidos, que se distribuye en forma de mariposa por las mejillas (eritema malar) además de otras muchas manifestaciones de la piel. La enfermedad de Still (cap. 398) se caracteriza por una erupción fugaz de color salmón ubicada en el tronco y la parte proximal de las extremidades y que coincide con los picos de fiebre.

EXANTEMAS PERIFÉRICOS

Estas erupciones se caracterizan por ser más intensas en la periferia del cuerpo o por comenzar en las partes periféricas (acras) antes de avanzar hacia el centro. En la RMSF (cap. 211) son esenciales el diagnóstico y el tratamiento oportuno, porque el pronóstico es grave si no se trata. Las lesiones, primero maculosas, se convierten en petequiales, comienzan por las muñecas y tobillos, se extienden hacia las partes centrales y sólo en fases tardías de la enfermedad se presentan en las palmas de las manos y las plantas de los pies. La erupción de la sífilis secundaria (cap. 206), que puede ser difusa pero más pronunciada en las palmas y las plantas, debe tenerse presente en el diagnóstico diferencial de la pitiriasis rosada, sobre todo en pacientes con una vida sexual activa. La fiebre chikungunya (cap. 233), que se transmite por la picadura de un mosquito en África y la región del Océano Índico, se acompaña de una erupción maculopapulosa y artralgias intensas múltiples de pequeñas articulaciones. El exantema viral de manos, pies y boca (cap. 228), causada con frecuencia por el coxsackievirus A16, se distingue por las vesículas dolorosas ubicadas en boca y extremidades; se observan brotes epidémicos en el ámbito familiar. Las clásicas lesiones en blanco del eritema multiforme se distribuyen de forma simétrica en codos, rodillas, palmas, plantas y cara. En casos graves, dichas lesiones se diseminan de manera difusa y afectan superficies mucosas. Las lesiones pueden presentarse en las manos y los pies en la endocarditis (cap. 155).

EXANTEMAS EXFOLIATIVOS CONFLUENTES

Consisten en un eritema difuso, seguido por descamación. Las erupciones causadas por Staphylococcus aureus o Streptococcus del grupo A están mediadas por toxinas. La escarlatina (cap. 173) suele desarrollarse después de una faringitis; los pacientes tienen rubefacción facial, lengua en “frambuesa” y petequias marcadas en los pliegues del tronco (líneas de Pastia). La enfermedad de Kawasaki (caps. 72 y 385) se presenta en la población infantil, en la que causa grietas en los labios, lengua en frambuesa, conjuntivitis, adenopatías y, a veces, anomalías cardiacas. El síndrome del choque tóxico estreptocócico (cap. 173) se manifiesta por hipotensión arterial, falla de múltiples órganos y, a menudo, una infección grave por estreptococos del grupo A (p. ej., fascitis necrosante). El síndrome del choque tóxico estafilocócico (cap. 172) también produce hipotensión y falla de múltiples órganos pero, por lo general, sólo se demuestra una colonización por S. aureus, no una infección grave por dicho microorganismo. El síndrome estafilocócico de la piel escaldada (cap. 172) se presenta sobre todo en adultos inmunodeprimidos y en niños. Suele haber un eritema generalizado evidente durante la fase prodrómica de fiebre y malestar; es característica la hipersensibilidad profunda provocada con la presión sobre la piel. En la fase de descamación, es fácil conseguir que se formen ampollas cutáneas al ejercer una ligera presión lateral (signo de Nikolsky). En su variante leve, hay una erupción de tipo escarlatiniforme, pero el paciente no tiene lengua en frambuesa ni palidez peribucal. A diferencia del síndrome estafilocócico de la piel escaldada, en el que el plano de despegamiento se sitúa en la superficie epidérmica, en la necrólisis epidérmica tóxica (cap. 74), variante máxima del síndrome de Stevens-Johnson, el desprendimiento afecta a la totalidad de la epidermis, lo que hace que la enfermedad sea grave. El síndrome de la eritrodermia exfoliativa (caps. 72 y 74) es una reacción grave vinculada a una intoxicación general que se debe muchas veces a eccemas, psoriasis, micosis fungoide o a una reacción farmacológica. La reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas generales (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) causada por antiepilépticos y antibióticos (cap. 74) al principio es similar a una reacción farmacológica exantemática, pero muchos pacientes evolucionan a eritrodermia exfoliativa; se acompaña de falla de múltiples órganos; la mortalidad relacionada es cercana al 10 por ciento.

ERUPCIONES VESICULOAMPOLLARES O PUSTULOSAS

La varicela (cap. 217) es una enfermedad muy contagiosa que suele presentarse en invierno o primavera. En cualquier momento y dentro de una misma región del cuerpo, las lesiones de la varicela se encuentran en distintos estadios evolutivos. En los hospedadores inmunodeprimidos, las vesículas de la varicela pueden carecer de la base eritematosa característica o mostrar un aspecto hemorrágico. Las lesiones de la foliculitis por Pseudomonas (cap. 189) también son pruriginosas y el aspecto inicial puede ser semejante al de la varicela. Sin embargo, dicha forma de foliculitis se desarrolla a menudo en forma de brotes después que la persona se baña con agua caliente en tinas o balnearios, y las lesiones surgen en regiones cubiertas por los trajes de baño (bañadores). Las lesiones de la viruela (cap. 261e) también tienen aspecto similar a las de la varicela, pero todas están en la misma fase de evolución en una región particular. Las lesiones de la viruela se localizan preferentemente en la cara y las extremidades, en tanto que las de la varicela lo hacen más bien en el tronco. La infección por virus de herpes simple (cap. 216) se caracteriza por las típicas vesículas en grupos sobre una base eritematosa. La infección primaria de tipo herpético se acompaña de fiebre y efectos tóxicos, en tanto que la forma recurrente es menos intensa seguida de pústulas. La rickettsiosis exantemática (cap. 211) suele verse en el medio urbano y se caracteriza por vesículas seguidas de pústulas. Se puede distinguir de la varicela por la presencia de una escara en el sitio de la picadura del ácaro del ratón y la base de placa o pápula de cada vesícula. La pustulosis exantematosa generalizada aguda (AGEP, acute generalized eruptive pustulosis) debe considerarse en personas con fiebre aguda y que toman fármacos nuevos, sobre todo anticonvulsivos o antibióticos (cap. 74). La infección diseminada por Vibrio vulnificus (cap. 193) o el ectima gangrenoso debido a Pseudomonas aeruginosa (cap. 189) debe tenerse en cuenta en pacientes inmunodeprimidos con septicemia y ampollas hemorrágicas.

ERUPCIONES URTICARIANAS

Las personas que padecen la urticaria clásica (“ronchas”) experimentan reacciones de hipersensibilidad que no van acompañadas de fiebre. Cuando hay fiebre, las erupciones urticarianas suelen deberse a vasculitis urticariana (cap. 385). A diferencia de las lesiones de la urticaria clásica, que duran más de 24 h, estas otras lesiones persisten de tres a cinco días. Sus causas incluyen la enfermedad del suero (inducida a menudo por fármacos como penicilina, sulfamidas, salicilatos o barbitúricos), enfermedades del tejido conjuntivo (p. ej., lupus eritematoso sistémico o síndrome de Sjögren) e infecciones (p. ej., virus de la hepatitis B, enterovirus o parásitos). Las neoplasias malignas (en especial linfomas) también pueden causar fiebre y urticaria crónica (cap. 72).

ERUPCIONES NODULARES

En personas inmunodeprimidas, las lesiones nodulares suelen depender de una infección diseminada. Los pacientes con candidosis diseminada (a menudo por Candida tropicalis) pueden presentar la tríada de fiebre, mialgias y exantemas nodulares (cap. 240). Las lesiones de criptococosis diseminada (cap. 239) pueden imitar a las del molusco contagioso (cap. 220e). Cuando los nódulos se necrosan, debe sospecharse una aspergilosis (cap. 241) o una mucormicosis (cap. 242). El eritema nudoso se manifiesta por nódulos muy dolorosos en las extremidades inferiores. Debe pensarse en el síndrome de Sweet (cap. 72) en individuos con múltiples nódulos y placas, a menudo tan edematosos que adoptan el aspecto de vesículas o ampollas. El síndrome de Sweet puede desarrollarse en personas con infección, enfermedad intestinal inflamatoria o neoplasia maligna; también puede ser resultado de fármacos.

ERUPCIONES PURPÚRICAS

La meningococemia aguda (cap. 180) se manifiesta de manera clásica en los niños con una erupción petequial, aunque las primeras lesiones pueden palidecer con la compresión o parecerse a las de la urticaria. La RMSF debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de la meningococemia aguda; la infección por virus ECHO 9 (cap. 228) también puede remedarla; los pacientes deben tratarse como si tuvieran una septicemia bacteriana, ya que resulta imposible diferenciar con oportunidad estos padecimientos. Las grandes zonas equimóticas de la púrpura fulminante (caps. 180 y 325) reflejan una grave coagulación intravascular diseminada que puede deberse a causas infecciosas o no infecciosas. Las lesiones de la meningococemia crónica (cap. 180) pueden adoptar diversos aspectos, entre ellos el petequial. En las piernas pueden desarrollarse nódulos purpúricos similares a los del eritema nudoso, aunque sin su intensa sensibilidad. Las lesiones de la gonococemia diseminada (cap. 181) son pústulas hemorrágicas peculiares, escasas y cuantificables, ubicadas por lo general cerca de las articulaciones. Las lesiones de la meningococemia crónica y las de la gonococemia pueden ser indistinguibles en cuanto a su aspecto y distribución. En los pacientes con antecedentes de un viaje compatible y una erupción petequial hay que pensar en la fiebre hemorrágica viral (caps. 233 y 234). La púrpura trombocitopénica trombótica (caps. 72, 129 y 140) y el síndrome hemolítico-urémico (caps. 140, 186 y 191) se relacionan muy de cerca y constituyen causas no infecciosas de fiebre y petequias. La vasculitis cutánea de vaso pequeño (vasculitis leucocitoclástica) se manifiesta como púrpura palpable y obedece a múltiples causas (cap. 72).

ERUPCIONES CON ÚLCERAS O ESCARAS

La presencia de una úlcera o una escara en el contexto de una erupción más amplia puede ser importante para el diagnóstico. La presencia de una escara puede indicar el diagnóstico de tifus de la maleza o rickettsiosis exantemática (cap. 211) en el ambiente apropiado. En otras enfermedades (p. ej., el carbunco; cap. 261e) la úlcera o la escara puede ser la única manifestación cutánea.

INTRODUCCIÓN

Debido a la enorme amplitud del diagnóstico diferencial, la presentación de un paciente con fiebre y exantema constituye un desafío diagnóstico difícil, incluso para el médico más astuto y experimentado. El estrechamiento rápido del diagnóstico diferencial mediante la pronta identificación de las características clave de un exantema puede derivar en el tratamiento apropiado y, a veces, que salva la vida. Este atlas tiene imágenes de alta calidad de diversos exantemas de causa infecciosa, los cuales a menudo se acompañan de fiebre.

DEFINICIÓN

Los médicos a menudo se refieren a cualquier enfermedad febril sin una causa evidente inicial como fiebre de origen desconocido (FUO, fever of unknown origin). La mayoría de las enfermedades febriles se resuelve antes de hacer el diagnóstico o desarrollan características distintivas que conducen a un diagnóstico. El término FUO debe reservarse para aquellas enfermedades febriles prolongadas sin una etiología establecida a pesar de la valoración intensiva y pruebas diagnósticas. Este capítulo se enfoca en la FUO típica del paciente adulto.

En un principio, la FUO fue definida por Petersdorf y Beeson en 1961 como una enfermedad con duración mayor de tres semanas con fiebre ≥38.3°C (101°F) en dos ocasiones y diagnóstico incierto a pesar de una semana de valoración intrahospitalaria. Hoy en día, la mayoría de los pacientes con FUO se hospitaliza si sus condiciones clínicas lo ameritan, pero no sólo para estudio diagnóstico; así, el requerimiento de la valoración intrahospitalaria se eliminó de la definición. Otra modificación a la definición de FUO fue la exclusión de pacientes inmunodeprimidos cuyo estudio amerita una estrategia diagnóstica y terapéutica del todo distinta. Para la comparación óptima de pacientes con FUO en distintas áreas geográficas, se propuso cambiar el criterio cuantitativo (diagnóstico desconocido después de una semana de valoración) a un criterio cualitativo que requiere la realización de una lista específica de investigaciones. Por consiguiente, la FUO se define como:

1. Fiebre >38.3°C (101°F) al menos en dos ocasiones.

2. Duración ≥3 semanas de la enfermedad.

3. Sin compromiso inmunitario conocido.

4. Diagnóstico que permanece incierto después de la anamnesis minuciosa, exploración física y las siguientes pruebas obligadas: medición de velocidad de eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate) y proteína C reactiva; conteo plaquetario; conteo de leucocitos con diferencial; cuantificación de hemoglobina, electrólitos, creatinina, proteína total, fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, deshidrogenasa láctica, creatina cinasa, ferritina, anticuerpos antinucleares y factor reumatoide; electroforesis de proteínas; análisis urinario; hemocultivos (n = 3); urocultivo; radiografía torácica; ecografía abdominal, y prueba cutánea de tuberculina (TST, tuberculin skin test).

ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA

La variedad de causas de la fiebre de origen desconocido ha evolucionado con el tiempo debido a los cambios en el espectro de enfermedades que causan FUO, el uso diseminado de antibióticos y la disponibilidad de nuevas técnicas diagnósticas. Por ejemplo, el porcentaje de casos originados por abscesos intraabdominales y tumores ha disminuido por la detección oportuna mediante tomografía computarizada (CT, computed tomography) y ecografía. Además, la endocarditis infecciosa es una causa menos frecuente porque las técnicas de hemocultivo y ecocardiografía han mejorado. Por el contrario, algunos diagnósticos, como la infección aguda por VIH, se desconocían hace 40 años.

El cuadro 26-1 resume los datos de varios estudios grandes sobre FUO realizados en los últimos 20 años. En general, la infección causa 20 a 25% de los casos de FUO en países occidentales; le siguen en frecuencia las neoplasias y enfermedades inflamatorias no infecciosas (NIID, noninfectious inflammatory diseases), que incluyen “enfermedades de la colágena o reumáticas”, síndromes por vasculitis y trastornos granulomatosos. En áreas geográficas no occidentales, las infecciones son una causa mucho más frecuente de FUO (43 frente a 22%), mientras que las proporciones de casos debidos a NIID y neoplasias fueron similares. Hasta 50% de los casos causados por infecciones en pacientes con FUO fuera de países occidentales se debe a tuberculosis, que es una causa menos frecuente en Estados Unidos y Europa occidental. Es probable que el número de pacientes con FUO diagnosticados con NIID no disminuya en el futuro próximo, ya que en estas enfermedades la fiebre puede preceder por meses a las manifestaciones más típicas o la evidencia serológica. Además, muchas NIID sólo pueden diagnosticarse después de observación prolongada y exclusión de otras enfermedades.

En países occidentales, el porcentaje de casos no diagnosticados de FUO aumentó en los estudios más recientes. Un factor importante que contribuye a una tasa de falla diagnóstica en apariencia elevada es que por lo general, el diagnóstico se establece antes que pasen tres semanas, ya que los pacientes con fiebre tienden a buscar atención médica pronto y se dispone de mejores técnicas diagnósticas, como CT e imágenes por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging). Por tanto, sólo los casos más difíciles de diagnosticar cumplen todavía los criterios de FUO. Además, en la actualidad la mayoría de los pacientes con FUO sin diagnóstico evolucionan bien, por lo que puede usarse una estrategia menos agresiva en los pacientes en condiciones clínicas estables una vez que se descartan en medida razonable las enfermedades con consecuencias terapéuticas o diagnósticas inmediatas. Este factor puede ser muy relevante para personas con fiebre recurrente que permanecen asintomáticas entre los episodios febriles. En sujetos con fiebre recurrente (definida como episodios repetidos de fiebre intercalados con intervalos afebriles de al menos dos semanas y remisión aparente de la enfermedad subyacente), la probabilidad de llegar a un diagnóstico etiológico es <50 por ciento.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial de la FUO es amplio, pero es importante recordar que por lo general, la FUO representa un cuadro atípico de una enfermedad bastante frecuente, y no una enfermedad muy rara. El cuadro 26-2 presenta las generalidades de las causas posibles de FUO. Los diagnósticos de enfermedades infecciosas más frecuentes son formas atípicas de endocarditis, diverticulitis, osteomielitis vertebral y tuberculosis extrapulmonar. La fiebre Q y la enfermedad de Whipple son bastante raras, pero siempre deben tenerse en mente como causa de FUO, ya que los síntomas iniciales pueden ser inespecíficos. La prueba serológica para fiebre Q, causada por exposición a animales o productos animales, debe realizarse cuando el sujeto viva en un área rural o tenga antecedente de valvulopatía cardiaca, un aneurisma aórtico o una prótesis vascular. En pacientes con síntomas inexplicables referidos al sistema nervioso central (SNC), tubo digestivo o articulaciones, debe realizarse la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) para Tropheryma whipplei. El viaje o residencia previa en países tropicales o en el suroeste americano obligan a considerar enfermedades infecciosas como paludismo, leishmaniosis, histoplasmosis y coccidioidomicosis. La fiebre con signos de endocarditis y hemocultivos negativos representa un problema particular. La endocarditis con hemocultivo negativo puede deberse a bacterias difíciles de cultivar, como las bacterias con variantes nutricionales, organismos HACEK (Haemophilus parainfluenzae, H. paraphrophilus, Aggregatibacter spp. [actinomycetemcomitans, aphrophilus], Cardiobacterium spp. [hominis, valvarum], Eikenella corrodens y Kingella kingae, tratadas más adelante), Coxiella burnetii (como se indicó antes), T. whipplei y Bartonella spp. La endocarditis caquéctica es una enfermedad trombótica estéril que ocurre como fenómeno paraneoplásico, sobre todo en presencia de adenocarcinomas. La endocarditis estéril también se observa en el contexto del lupus eritematoso sistémico y síndrome antifosfolípido.

De las NIID, la vasculitis de vasos grandes, polimialgia reumática, sarcoidosis, fiebre mediterránea familiar y enfermedad de Still con inicio en el adulto son diagnósticos bastante frecuentes en pacientes con FUO. Los síndromes autoinflamatorios hereditarios son muy raros y casi siempre se observan en pacientes jóvenes. El síndrome de Schnitzler, que puede desarrollarse a cualquier edad, es infrecuente, pero a menudo puede diagnosticarse con facilidad en un paciente con FUO que presenta urticaria, dolor óseo y gammapatía monoclonal.

Aunque la mayoría de los tumores pueden manifestarse con fiebre, el linfoma maligno es por mucho el diagnóstico neoplásico más frecuente de la FUO. A veces, la fiebre precede a la linfadenopatía detectable en la exploración física.

Aparte de la fiebre causada por fármacos y la hipertermia inducida por el ejercicio, ninguna de las causas diversas de fiebre es muy frecuente en los pacientes con FUO. Todos los fármacos pueden causar fiebre, incluso ésta puede presentarse después del uso prolongado. La fiebre inducida por fármacos, incluida la reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas generales (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, fig. 25e-49), a menudo se acompaña de eosinofilia y linfadenopatía, la cual puede ser extensa. Las causas más frecuentes de fiebre por fármacos son alopurinol, carbamazepina, lamotrigina, difenilhidantoinato, sulfasalazina, furosemida, antimicrobianos (en particular sulfonamidas, minociclina, vancomicina, lactámicos β e isoniazida), algunos fármacos cardiovasculares (p. ej., quinidina) y algunos antirretrovirales (p. ej., nevirapina). La hipertermia inducida por ejercicio (cap. 479e) se caracteriza por elevación de la temperatura corporal relacionada con el ejercicio moderado a extenuante de media hora a varias horas de duración, sin incremento en la concentración de CRP o ESR; por lo general, estos pacientes sudan durante el aumento de temperatura. La fiebre simulada (fiebre causada de manera artificial por el paciente, por ejemplo por inyección IV de agua contaminada) debe considerarse en todos los casos, pero es más frecuente entre mujeres jóvenes que trabajan en la atención a la salud. En la fiebre fraudulenta, el sujeto está normotérmico, pero manipula el termómetro. Las mediciones simultáneas en distintos sitios del cuerpo (recto, oído, boca) permite detectar con facilidad este diagnóstico. Otro indicio sobre la fiebre fraudulenta es la disociación entre la frecuencia del pulso y la temperatura.

Estudios previos sobre FUO mostraron que un diagnóstico es más probable en ancianos que en personas más jóvenes. En muchos casos, la FUO en ancianos es una manifestación atípica de una enfermedad frecuente, y entre las más frecuentes están la arteritis de células gigantes y la polimialgia reumática. La tuberculosis es la enfermedad infecciosa más frecuente en pacientes geriátricos con FUO, ocurre mucho más a menudo que en enfermos más jóvenes. Como muchas de estas enfermedades son tratables, vale la pena buscar la causa de la fiebre en pacientes ancianos.

PRONÓSTICO

Las tasas de mortalidad relacionada con FUO han disminuido de manera constante en las últimas décadas. La mayoría de los casos de fiebre se debe a enfermedades tratables y el riesgo de muerte vinculado con la FUO depende de la enfermedad subyacente, por supuesto. En un estudio del grupo de los autores (cuadro 26-1), ninguno de los 37 pacientes con FUO sin diagnóstico murió durante un periodo de seguimiento de al menos seis meses; cuatro de 36 sujetos con diagnóstico murieron durante el seguimiento a causa de infección (n = 1) o neoplasia maligna (n = 3). Otros estudios también demostraron que el cáncer causa la mayoría de las muertes relacionadas con FUO. El linfoma no Hodgkin se acompaña de una tasa de mortalidad alta desproporcionada. En la FUO no maligna, la tasa de mortalidad es muy baja. El resultado favorable en los pacientes sin diagnóstico confirma que las enfermedades ocultas potencialmente letales son muy inusuales y que rara vez se necesita tratamiento empírico con antibióticos, antituberculosos o glucocorticoides en pacientes estables. En regiones con menos recursos, las enfermedades infecciosas se mantienen como una causa sustancial de FUO y es posible que los resultados sean distintos.