SECCIÓN 1: TRASTORNOS NEOPLÁSICOS

INTRODUCCIÓN

La aplicación de las técnicas terapéuticas actuales (cirugía, radioterapia, quimioterapia y tratamientos biológicos) permite la curación de casi dos de cada tres individuos diagnosticados con neoplasias malignas. A pesar de todo, la persona percibe el diagnóstico de cáncer como uno de los sucesos más traumáticos y perturbadores que le hayan ocurrido. Independientemente del pronóstico, el diagnóstico ocasiona cambios en la autoimagen del individuo y su función y desempeño en el hogar y en el trabajo. El pronóstico de la persona a la que se reveló recientemente el diagnóstico de cáncer pancreático es igual al del individuo con estenosis aórtica que comienza a mostrar los primeros síntomas de insuficiencia congestiva cardiaca (mediana de supervivencia, unos ocho meses). Sin embargo, el sujeto con cardiopatía puede seguir siendo funcional y conservar una autoimagen prácticamente intacta, en que sólo hay una parte disfuncional, es decir, un órgano enfermo (un “reloj descompuesto”). En contraste, la persona con cáncer pancreático tiene una autoimagen totalmente alterada y sus familiares y quienes se enteran del diagnóstico lo miran de manera diferente. El individuo está siendo atacado e invadido por una enfermedad que puede situarse en cualquier parte del cuerpo. Cualquier molestia o dolor conlleva una importancia desesperada. El cáncer es la excepción de la interacción coordinada de células y órganos. En términos generales, las células de un organismo multicelular están programadas para actuar por colaboración. Surgen innumerables enfermedades porque las células especializadas no realizan la tarea que tienen asignada. El cáncer lleva esta disfunción una etapa más adelante. Además de la incapacidad de la célula cancerosa para conservar su función especializada, también afecta al resto de las células por sí mismas; la célula cancerosa compite por la supervivencia y usa la mutabilidad natural y la selección biológica para sacar ventaja en relación con las células normales, en una recapitulación de la evolución. Una consecuencia del comportamiento traicionero de las células cancerosas es que el paciente se siente defraudado por su cuerpo. El individuo siente que él o ella, y no sólo una parte del cuerpo, está enfermo.

MAGNITUD DEL PROBLEMA

En Estados Unidos no existe un registro oncológico a nivel nacional; en consecuencia, la incidencia de los cánceres se estima por medio de las bases de datos de los National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), que tabulan la incidencia de las neoplasias y las cifras de muerte de 13 sitios y que comprende ~10% de la población norteamericana a partir de datos poblacionales de la U.S. Census Bureau. En el año 2014 se hizo el diagnóstico de 1 665 000 casos nuevos de cáncer invasor (855 220 en varones y 810 320 en mujeres) y fallecieron por cáncer 585 720 personas (de ellas 310 010 fueron varones y 275 710 mujeres). En el cuadro 99-1 se incluye la distribución porcentual de casos nuevos de cáncer y fallecimientos por neoplasias, de acuerdo con los sitios de ataque en mujeres y varones. Desde 1992 se ha observado una disminución de 2%, aproximadamente, cada año en la incidencia del cáncer. Uno de cada cuatro fallecimientos en Estados Unidos se debe al cáncer.

De forma global, el factor de riesgo más significativo para cáncer es la edad, y se observó que 66% de todos los casos se produjeron en personas >65 años. La incidencia de neoplasias aumenta de acuerdo con la tercera, cuarta o quinta potencia de la edad, en sitios diferentes. En el lapso entre el nacimiento y los 44 años, uno de cada 29 varones y una de cada 19 mujeres terminarán por presentar cáncer; en lo que toca al intervalo entre los 50 y los 59 años, uno de 15 varones y una de 17 mujeres presentarán el mismo fenómeno; en el lapso entre los 60 y 69 años, uno de seis varones y una de 10 mujeres presentarán alguna neoplasia y para personas de 70 años y mayores, uno de tres varones y una de cuatro mujeres presentarán dicho trastorno. De forma global, los varones tienen un riesgo de 44% de presentar cáncer en algún momento de su vida y en el caso de las mujeres el riesgo permanente es de 38 por ciento.

Después de las cardiopatías, en Estados Unidos el cáncer ocupa el segundo lugar como causa principal de muerte. Los fallecimientos de origen cardiaco han disminuido 45% en Estados Unidos desde 1950, situación que persiste. El cáncer ha superado a las cardiopatías como la causa principal de fallecimiento en personas menores de 85 años. Las tendencias de la incidencia en el transcurso del tiempo se presentan en la figura 99-1. Las muertes por cáncer, después de un periodo de incremento de 70 años, comenzaron a disminuir entre 1990 y 1991 (fig. 99-2). De 1990 a 2010 los fallecimientos de ese origen disminuyeron 21% en varones y 12.3% en mujeres. La magnitud de tal disminución se ilustra en la figura 99-3. En el cuadro 99-2 se incluyen las cinco causas principales de muerte por cáncer. La supervivencia quinquenal en caucásicos fue de 39% en el lapso de 1960 a 1963 y de 69% en el periodo de 2003 a 2009. Los cánceres más a menudo son mortales en personas de raza negra; la supervivencia quinquenal fue de 61% de 2003 a 2009; sin embargo, las diferencias raciales se han estrechado con el transcurso del tiempo. En el cuadro 99-3 se señalan la incidencia y la mortalidad en diferentes grupos raciales y étnicos. No se ha dilucidado el origen de tales diferencias.

SITUACIÓN DEL CÁNCER EN TODO EL MUNDO

En 2008 se calculó que a nivel mundial hubo 12.7 millones de casos nuevos de cáncer y 7.6 millones de fallecimientos por esa causa, según las estimaciones de GLOBOCAN de 2008, creadas por la International Agency for Research on Cancer (IARC). Cuando se les subdividió de acuerdo con las regiones del mundo, ~45% de los casos correspondieron a Asia; 26%, a Europa; 14.5% a Norteamérica, 7.1% a Centroamérica y Sudamérica, 6% a África y 1% a Australia/Nueva Zelanda (fig. 99-4). El cáncer de pulmón es el más frecuente y la causa más común de muerte de ese origen en el mundo. Su incidencia es muy variable y afecta solamente a dos de cada 100 000 africanas, pero llega la cifra a 61 casos por 100 000 varones norteamericanos. El cáncer de mama ocupa el segundo lugar en frecuencia a nivel mundial; sin embargo, ocupa el quinto lugar como causa de muerte, antecedido por cáncer en otros órganos como pulmones, estómago, hígado y colorrectal. Entre las ocho formas más frecuentes de cáncer, las más comunes en países más desarrollados en comparación con los menos desarrollados incluyen el pulmón (2 veces), mama (3 veces), próstata (2.5 veces) y colorrectal (3 veces). A diferencia de lo mencionado, los cánceres de hígado (2 veces); cuello uterino (2 veces) y esófago (2 a 3 veces) son más frecuentes en países menos desarrollados. La incidencia de cáncer estomacal es similar en países con desarrollo mayor o menor, pero es mucho más frecuente en Asia que en Norteamérica o en África. Los cánceres más comunes en África son los del cuello uterino, mama e hígado. Se ha calculado que nueve factores de riesgo modificables son los que causan más de 33% de los cánceres a nivel mundial; éstos comprenden tabaquismo, consumo de bebidas alcohólicas, obesidad, inactividad física, consumo escaso de frutas y verduras, sexo sin protección, contaminación aérea, inhalación de humo de combustibles domésticos e inyecciones de material contaminado.

TRATAMIENTO DEL PACIENTE

Se obtiene información importante de cada segmento de la anamnesis y la exploración física sistemática. La duración de los síntomas puede denotar el carácter crónico de la enfermedad. Los antecedentes personales pueden alertar al médico respecto a la presencia de cuadros subyacentes que pudieran influir en el tratamiento seleccionado o los efectos secundarios del mismo. Los antecedentes sociales pueden indicar exposición ocupacional a carcinógenos o hábitos como el tabaquismo o el consumo de alcohol que influyen en la evolución de la enfermedad y su tratamiento. Los antecedentes familiares pueden sugerir una predisposición primaria de tipo familiar hacia el cáncer, y destacar la necesidad de comenzar las medidas de vigilancia o preventivas de otro tipo para incluir a los hermanos no afectados del paciente. La exploración de órganos y sistemas puede sugerir síntomas iniciales de metástasis o de un síndrome paraneoplásico.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de cáncer depende de manera principal de métodos con penetración corporal, como la obtención de tejidos para biopsia, y nunca se realizará si no se obtiene ese material; ningún método diagnóstico no penetrante basta para definir un cuadro patológico como cáncer. En algunas situaciones clínicas excepcionales (como nódulos en tiroides), una técnica aceptable para el diagnóstico es la aspiración con aguja fina, pero el diagnóstico por lo común depende de la obtención de tejido adecuado para permitir la valoración cuidadosa de la arquitectura histológica del tumor, su gradación y carácter invasor y para generar más información de índole molecular para diagnóstico, como la expresión de los marcadores de superficie o proteínas intracelulares que tipifican a un cáncer particular o la presencia de un marcador molecular como la traslocación t(8:14) propia del linfoma de Burkitt. Un número cada vez mayor de datos vincula la expresión de algunos genes con el pronóstico y la respuesta al tratamiento (caps. 101e y 102e).

De forma ocasional, el paciente se presenta para atención médica ya con metástasis, que se define como cáncer en la biopsia, pero que no presenta un sitio primario manifiesto de la enfermedad. Se harán todos los intentos para definir dicho sitio original con base en la edad, género, sitio de afectación, histología y marcadores tumorales, y los antecedentes personales y familiares. Habrá que prestar atención particular a descartar la mayor parte de las causas tratables (cap. 120e).

Una vez corroborado el diagnóstico de cáncer, será mejor emprender el tratamiento por colaboración multidisciplinaria que incluya médicos de atención primaria, oncólogos clínicos y quirúrgicos, y especializados en radioterapia, especialistas de enfermería oncológica, farmacéuticos, trabajadoras sociales, especialistas en medicina de rehabilitación y otros profesionales consultores que colaboren de forma cercana entre sí y con el paciente y su familia.

DEFINICIÓN DE LA MAGNITUD DE LA ENFERMEDAD Y EL PRONÓSTICO

La prioridad original del tratamiento del paciente después de que se le diagnostica cáncer y se le transmite la información al interesado, es valorar la magnitud o extensión del trastorno. La posibilidad de cura de una neoplasia por lo común es inversamente proporcional al volumen tumoral. En circunstancias óptimas habría que diagnosticar el trastorno antes de que surgieran síntomas, o como consecuencia de los intentos de detección sistemática (cap. 100). Una proporción muy grande de los pacientes en tal situación podría curarse. Sin embargo, muchos de los sujetos con cáncer acuden por primera vez a atención médica con síntomas vinculados con su neoplasia, sea por los efectos compresivos del tumor o por alteraciones que surgen con la generación de citocinas u hormonas por el mismo.

En el caso de casi todos los cánceres, la magnitud o extensión de la enfermedad se valora con diversos métodos y técnicas diagnósticas no penetrantes o penetrantes, proceso denominado estadificación. Se conocen dos tipos de ella. La estadificación clínica se basa en la exploración física, práctica de radiografías, gammagrafías, tomografía computarizada (CT, computed tomography) y otros métodos de imagen; la estadificación patológica toma en consideración la información obtenida durante algún procedimiento quirúrgico que debe incluir palpación transoperatoria, extirpación de ganglios regionales, tejido vecino al tumor o de ambos sitios, e inspección y estudio histopatológico de órganos que a menudo afecta la propagación de la neoplasia. La estadificación patológica incluye el análisis histológico de todos los tejidos extirpados durante el procedimiento quirúrgico, y este último puede incluir biopsia sencilla de ganglio linfático o métodos más amplios como toracotomía, mediastinoscopia o laparotomía. La estadificación quirúrgica puede realizarse como una técnica independiente o hacerse en el momento de la extirpación quirúrgica definitiva del tumor primario.

Es útil para orientar en la valoración del estadio tumoral el conocimiento de la predilección de tumores particulares por la propagación a órganos vecinos o distantes.

La información obtenida durante la estadificación se utiliza para definir la extensión de la enfermedad en la forma localizada; si se ha propagado fuera del órgano de origen hasta sitios regionales pero no distantes, o en la forma de metástasis a zonas distantes. El sistema de estadificación más utilizado es el tumor, ganglios, metástasis (TNM, tumor, nodes, metastases) codificado por la International Union Against Cancer y la American Joint Committee on Cancer. La clasificación TNM es un sistema basado anatómicamente que subdivide al tumor con base en el tamaño (volumen) de la lesión primaria (T1-4, gradación en que un número más alto denota un tumor de mayor tamaño o volumen); la presencia de afectación de ganglios (N0 y N1 y suele denotar la ausencia y presencia, respectivamente, de afectación ganglionar, aunque algunos tumores muestran sistemas complejos de gradación ganglionar), y la presencia de enfermedad metastásica (M0 y M1, que indica la ausencia o la presencia, respectivamente, de metástasis). Las permutas de las cuantificaciones de T, N y M (incluye en ocasiones la gradación histológica de la neoplasia [G]) se subdividen en etapas señaladas por lo común con números romanos I a IV. El volumen tumoral aumenta y disminuye la posibilidad de cura conforme la etapa aumenta. Otros sistemas de estadificación anatómica se utilizan en algunos tumores como la clasificación de Dukes de cánceres colorrectales, la clasificación de la International Federation of Gynecologists and Obstetricians para cánceres del aparato reproductor femenino, y la clasificación de Ann Arbor para la enfermedad de Hodgkin.

Es imposible agrupar algunos tumores con base en las consideraciones anatómicas solamente. Por ejemplo, los tumores hematopoyéticos como leucemia, mieloma y linfoma suelen estar diseminados desde que el paciente acude por primera vez al médico y no se propagan como lo hacen los tumores sólidos. En esos casos habrá que identificar otros factores pronósticos (caps. 132 a 136).

Además del volumen tumoral, el segundo determinante de los resultados del tratamiento es la reserva fisiológica del paciente. Los individuos muy débiles y en cama antes de presentar cáncer, quizá sean los que tengan peor evolución, en igualdad de etapas que los que tienen actividad plena. La reserva fisiológica es un factor determinante de la forma en que el paciente pueda afrontar el estrés fisiológico impuesto por el cáncer y su tratamiento. Es difícil de valorar directamente dicho factor. En vez de ello, se utilizan marcadores indirectos de la reserva fisiológica como la edad de la persona o el estado funcional de Karnofsky (cuadro 99-4) o el estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (cuadro 99-5). Los ancianos y personas con un estado funcional Karnofsky <70 o de ECOG ≥3 tienen mal pronóstico, salvo que la deficiencia funcional sea una consecuencia reversible del tumor.

Con frecuencia cada vez mayor, se vinculan las características biológicas del tumor con el pronóstico. Se ha observado que la expresión de oncogenes particulares, genes de farmacorresistencia, genes vinculados de apoptosis y genes que intervienen en la metástasis influyen en la respuesta al tratamiento y el pronóstico. La presencia de anormalidades citogenéticas particulares pudiera influir en la supervivencia. Los tumores con mayores fracciones de crecimiento expresadas por marcadores vinculados con la proliferación, como el antígeno nuclear de proliferación, se comportan de manera más virulenta que los tumores con menores fracciones de crecimiento. La información obtenida del estudio del propio tumor se podrá utilizar con mayor frecuencia para influir en las decisiones terapéuticas. Los genes del hospedador que intervienen en el metabolismo del fármaco incluyen la inocuidad y eficacia de tratamientos particulares.

Se ha observado enorme heterogeneidad en el estudio de los tumores; los autores reconocen que la morfología no permite diferenciar algunos subgrupos de pacientes cuyas neoplasias tienen conjuntos diferentes de anormalidades. Los tumores que tienen un aspecto similar en el microscopio óptico pueden ser en realidad muy diferentes. De forma similar, las neoplasias de aspecto muy diferente histológicamente entre sí comparten lesiones genéticas que anticipan respuestas al tratamiento. Además, las células tumorales varían enormemente dentro de un mismo paciente, a pesar de que las células comparten un origen común.

ELABORACIÓN DE UN PLAN TERAPÉUTICO

Con base en la información de la magnitud de la enfermedad y el pronóstico, el médico, en consideración con los deseos del enfermo, decide si el tratamiento debe ser curativo o paliativo en su intento. Para planear el tratamiento asume máxima importancia la colaboración entre diversos profesionales que intervienen en el tratamiento oncológico. En el caso de algunos cánceres, pueden mejorar los resultados la quimioterapia o ésta más radioterapia aplicada antes del uso del tratamiento quirúrgico definitivo (el llamado tratamiento neocomplementario), como parece ser lo que ocurre en el caso del cáncer mamario avanzado en forma local y los cánceres de cabeza y cuello. En algunas situaciones en que se intenta realizar el tratamiento de modalidades combinadas, es de máxima importancia la coordinación entre el oncólogo médico, el radioterapeuta y el cirujano, para alcanzar resultados óptimos. A veces se necesita la aplicación seriada de la quimioterapia y la radioterapia y en otras ocasiones, de manera simultánea. Las técnicas quirúrgicas pueden anteceder a otros métodos terapéuticos o realizarse después de ellos. Es mejor que el plan terapéutico cumpla con precisión un protocolo estándar o sea parte de un protocolo de investigación clínica en marcha, y que se valoren nuevos tratamientos. Es posible que las modificaciones a propósito de los protocolos habituales puedan menoscabar los resultados del tratamiento.

Con anterioridad, la selección del tratamiento dependía en gran medida de la cultura local y del entorno tanto universitario como de la práctica clínica. Sin embargo, en la actualidad es posible tener acceso electrónico a protocolos terapéuticos estandarizados y a cualquier estudio de investigación clínica aprobado en Estados Unidos, a través de la interfaz de una computadora conectada a Internet.¹

El médico experto tiene mucho que brindar al paciente en quien el tratamiento curativo dejó de ser una opción. A menudo, la combinación de culpa y frustración respecto a la incapacidad de curar al enfermo y la presión de un programa de actividades saturado limitan enormemente el tiempo que un médico dedica a una persona que recibe solamente atención paliativa. Es importante oponerse a tales tendencias. Además de los fármacos administrados para aliviar síntomas (véase adelante), es importante recordar el consuelo que se produce simplemente al tomar la mano del enfermo, continuar las exploraciones regulares y dedicar tiempo a la comunicación verbal.

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD Y COMPLICACIONES TERAPÉUTICAS

Los tratamientos antineoplásicos son tóxicos (cap. 103e), razón por la cual las medidas terapéuticas comprenden abordar las complicaciones de la enfermedad y las del tratamiento, así como los complejos problemas psicosociales que impone el cáncer. En el corto lapso que dura un ciclo de tratamiento curativo puede disminuir y deteriorarse el estado funcional del paciente. Los efectos tóxicos inducidos por la terapéutica son menos aceptables si el objetivo del tratamiento es paliativo. Los efectos secundarios más comunes de estas medidas son la náusea y el vómito (véase adelante), la neutropenia febril (cap. 104) y la mielosupresión (cap. 103e). Se dispone de medios para llevar al mínimo los efectos tóxicos agudos de la oncoterapia.

Es importante suponer siempre que son reversibles los síntomas nuevos que surgen en el curso del tratamiento oncológico, hasta que se pruebe lo contrario. El hecho fatalista de atribuirse la anorexia, la pérdida de peso y la ictericia a un tumor recidivante o progresivo, puede culminar desde otro ángulo, en que el paciente fallezca de una colecistitis intercurrente reversible. La obstrucción intestinal a veces proviene de adherencias reversibles y no del carácter progresivo del tumor. Las infecciones de orden general, a veces por patógenos poco comunes, pueden ser consecuencia del estado de inmunodepresión propio del tratamiento antineoplásico. Algunos fármacos utilizados para combatir el cáncer o sus complicaciones (como la náusea) pueden ocasionar síntomas del sistema nervioso central que se asemejen a la enfermedad metastásica o remedar síndromes paraneoplásicos como el de hormona antidiurética inapropiada. Hay que buscar el diagnóstico definitivo e incluso a veces repetir la biopsia.

Un componente decisivo de las medidas antineoplásicas es valorar la respuesta a ellas. Además de la exploración física cuidadosa en que se mida físicamente y registren los sitios de enfermedad en esquemas organizados para tal fin, según fechas, la valoración de la respuesta a menudo exige repetir periódicamente estudios de imagen, que generaron resultados anormales en la fecha de la estadificación. Si dichos métodos se tornaron normales, se repetirá la biopsia del tejido que estaba afectado para corroborar la respuesta completa, con base en criterios patológicos. Si se detecta enfermedad macroscópica residual, no se necesitarán biopsias. Se define a la respuesta completa como la desaparición de todos los signos y manifestaciones de la enfermedad, y a la respuesta parcial como la disminución mayor de 50% de la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de todas las lesiones cuantificables. La estimación de la respuesta parcial se puede basar también en una disminución de 30% de las sumas de los diámetros de mayor longitud de las lesiones (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST]). La enfermedad progresiva se define como la presencia de cualquier lesión nueva, o un incremento >25% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de todas las lesiones cuantificables (o un incremento de 20% en las sumas de los diámetros más largos según RECIST). Se califica de enfermedad estable al hecho de que el tumor se contrajo, o muestra crecimiento que no cumple con ninguno de los criterios. Algunos sitios de afectación (como el hueso) o perfiles del mismo (como los infiltrados linfangíticos pulmonares o difusos) no se consideran mensurables. Ninguna respuesta es completa si por medio de biopsia no se corrobora su resolución, pero las respuestas parciales pueden descartar su valoración, salvo que haya ocurrido una progresión objetiva neta.

Los marcadores tumorales pueden ser útiles en el tratamiento del enfermo, en algunas neoplasias. La respuesta a la terapéutica puede ser difícil de valorar con certeza. Sin embargo, algunos tumores generan o inducen la producción de marcadores que se miden en el suero o la orina, y en un paciente particular el incremento y el decremento de los niveles de los mismos, por lo común se vinculan con incremento o decremento del volumen de células tumorales, respectivamente. Algunos marcadores tumorales útiles en clínica se incluyen en el cuadro 99-6. Los marcadores en sí mismos no tienen la suficiente especificidad como para permitir un diagnóstico de cáncer, pero una vez identificado éste y al demostrar que se acompaña de mayores niveles del marcador, se le puede utilizar para cuantificar la respuesta al tratamiento.

La identificación y el tratamiento de la depresión son componentes necesarios de la terapéutica. El índice de depresión en cancerosos es de 25%, de forma global y puede ser mayor en personas con debilidad más intensa. Dicho cuadro posiblemente surge en una persona con depresión del ánimo (disforia), pérdida del interés por placeres (anhedonia) o con ambas variantes, durante dos semanas, como mínimo. Además, por lo común existen tres o más de los síntomas siguientes: cambios del apetito, problemas del sueño y retraso o agitación psicomotora, fatiga, sentimientos de culpa o inutilidad, incapacidad de concentración e ideas suicidas. Es importante que quienes tienen los síntomas anteriores se sometan a tratamiento. Hay que intentar medidas médicas con un inhibidor de la recaptación de serotonina como la fluoxetina (10 a 20 mg/día); la sertralina (50 a 150 mg/día) o la paroxetina (10 a 20 mg/día), o un antidepresivo tricíclico como la amitriptilina (50 a 100 mg/día) o la desipramina (75 a 150 mg/día) y permitir el transcurso de cuatro a seis semanas para obtener respuesta. El tratamiento eficaz se continuará durante seis meses, como mínimo, después que hayan mostrado resolución los síntomas. Si es ineficaz, habrá que recurrir a otras clases de antidepresivos. Además de los fármacos, pueden ser beneficiosas las intervenciones psicosociales como grupos de apoyo, psicoterapia e imaginería guiadas.

Muchos pacientes optan por seguir estrategias no probadas ni sólidas de tratamiento, cuando al parecer las medidas corrientes posiblemente no curen; aquellas personas que intentan las formas alternativas a menudo tienen enseñanza de nivel satisfactorio y posiblemente estén en los comienzos de su enfermedad. El enfermo por lo común acepta las estrategias poco sólidas a partir de anécdotas sin fundamento, que aparte de no auxiliar, pueden ocasionar daño al paciente. Los médicos intentarán conservar abiertas las vías de comunicación y asumir una actitud acrítica para que los pacientes comenten con ellos las verdaderas acciones terapéuticas emprendidas. El desarrollo de algún efecto tóxico inesperado pudiera ser signo de que la persona recibe otra forma de tratamiento.²

VIGILANCIA A LARGO PLAZO/COMPLICACIONES TARDÍAS

Al terminar el tratamiento, es importante valorar de nuevo los sitios afectados originalmente por el cáncer, y para ello utilizar técnicas radiográficas o de imagen; se extraerá un fragmento de la anormalidad persistente. Si subsiste la enfermedad, el grupo multidisciplinario tendrá que desarrollar un nuevo plan de salvamento. Si con el tratamiento original la persona quedó sin enfermedad, se le vigilará de forma regular para identificar la reaparición de la misma. Se desconocen las guías óptimas de vigilancia. Durante muchos años, una práctica habitual ha sido vigilar cada mes al paciente durante seis a 12 meses, después cada dos meses durante un año, cada tres meses otro año, cada cuatro meses otro año y cada seis meses durante un año para seguir con visitas anuales. En cada encuentro se practicará algún conjunto de estudios de laboratorio y pruebas radiográficas y de imagen en la suposición de que es mejor detectar la reaparición de la enfermedad antes de que genere síntomas. Sin embargo, después de explorar los métodos de vigilancia, tal suposición al parecer no es válida. Los estudios de cánceres de mama, melanoma, pulmones, colon y linfoma no han aportado datos a favor de la noción de que las recidivas asintomáticas se curan más fácilmente por medidas de salvamento, que las recidivas sintomáticas. Ante el enorme costo de practicar todo un conjunto de estudios diagnósticos y el hecho de que no influyen de modo alguno en la supervivencia, han comenzado a surgir nuevas guías para que las visitas de vigilancia sean menos frecuentes, y las investigaciones principales que se realizan sean la anamnesis y la exploración física.

Conforme transcurre el tiempo, disminuye la posibilidad de que reaparezca el cáncer primario. En lo que toca a muchos tipos de cáncer, la supervivencia quinquenal sin recidiva equivale a curación. Sin embargo, surgen importantes problemas médicos en personas tratadas de cáncer y es importante explorarlos (cap. 125). Algunos de ellos emergen como consecuencia de la propia enfermedad y otros como secuelas del tratamiento. El conocimiento de los problemas de la enfermedad y del tratamiento es útil para su detección y corrección.

A pesar de estos aspectos de preocupación, muchos de los pacientes curados del cáncer reanudan su vida normal.

MEDIDAS DE APOYO

En muchas formas, el éxito de la oncoterapia depende de los buenos resultados de las medidas de apoyo. La imposibilidad de controlar los síntomas del cáncer y su tratamiento pueden hacer que los pacientes abandonen medidas curativas. De igual importancia, las medidas de apoyo constituyen un elemento determinante de la calidad de vida. Incluso si es imposible prolongar la existencia, el médico intentará conservar su calidad. Las mediciones de la calidad de vida se han tornado puntos finales comunes en estudios de investigación clínica. Aún más, se ha demostrado que las medidas paliativas son rentables si se les realiza de una forma organizada. La aplicación del credo hipocrático en oncología sería: curar en ocasiones, prolongar la vida a menudo y siempre confortar.

Dolor

El dolor se presenta con frecuencia variable en el canceroso: 25 a 50% de los pacientes lo tienen en el momento del diagnóstico; 33% sufren dolor relacionado con el tratamiento y 75% lo sienten con la enfermedad progresiva. El dolor puede tener varias causas. En cerca de 70% de los casos se origina por el propio tumor (por invasión de huesos, nervios, vasos sanguíneos o membranas mucosas, obstrucción de una víscera hueca o un conducto). En ~20% de los casos, el dolor se vincula con algún método quirúrgico o médico invasivo; con lesión por radiaciones (mucositis, enteritis o daño de plexo o médula espinal), o por afectación de la quimioterapia (mucositis, neuropatía periférica, flebitis, necrosis aséptica de la cabeza femoral e inducida por corticosteroides). En 10% de los casos, el dolor no guarda relación con el cáncer ni con su tratamiento.

La valoración del dolor obliga a la investigación metódica de sus antecedentes, su sitio, características, signos cronológicos, factores desencadenantes o paliativos e intensidad (cap. 18); es importante hacer una revisión de los antecedentes oncológicos y médicos, así como de los personales y sociales, y la realización de una exploración física minuciosa. Es necesario dar a la persona una escala analógica visual con 10 segmentos para que señale la intensidad del dolor. El cuadro clínico suele ser dinámico y torna necesario revalorar frecuentemente al paciente. Se emprenderán medidas contra el dolor y al mismo tiempo se investigará su origen.

Se dispone de diversos instrumentos a los que se puede recurrir para aliviar el dolor del cáncer. En promedio, 85% de los pacientes obtendrán alivio por medio de intervenciones farmacológicas. Sin embargo, otras modalidades incluyen tratamiento antitumoral (como el alivio quirúrgico de obstrucciones, radioterapia y aplicación de estroncio-89 o samario-153 contra el dolor de huesos), técnicas neuroestimulantes, analgesia regional y procedimientos neuroablativos son eficaces en 12% adicional o más de los casos. De ese modo, en un pequeño número de pacientes se advertirá que el alivio del dolor es inadecuado incluso si se emprenden medidas apropiadas. En el capítulo 10 se incluye una estrategia específica para alivio del dolor.

Náusea

La emesis en el canceroso suele causarse por la quimioterapia (cap. 103e) y su intensidad se puede anticipar de acuerdo con los fármacos utilizados para combatir el cáncer. Se han identificado tres formas de emesis, con base en el momento en que surgen en relación con el hecho nocivo. La emesis aguda es la variedad más frecuente y se observa en término de 24 h del tratamiento. La emesis tardía se presenta uno a siete días después del tratamiento; es rara, pero por lo general se presenta después de la administración de cisplatino. La emesis anticipatoria se produce después de administración de antineoplásicos y representa una respuesta condicionada a estímulos visuales y olfatorios vinculados desde antes con la administración de los antibióticos.

La emesis aguda es la forma más conocida. Los estímulos que activan las señales en la zona de los quimiorreceptores en el bulbo, la corteza cerebral y zonas periféricas en vías intestinales, permiten que se estimule el centro del vómito en la médula, centro motor encargado de coordinar la actividad secretora y la contracción muscular que culmina en el vómito. Tipos diversos de receptores participan en el proceso, incluidos dopamina, serotonina, histamina, opioides y receptores de acetilcolina. Los antagonistas de receptores de serotonina como el ondansetrón y el granisetrón son los productos más eficaces contra los fármacos más emetógenos, pero son productos costosos.

Al igual que con el esquema creciente de la analgesia, la administración de antieméticos debe adaptarse a la situación. En el caso de fármacos emetógenos leves o moderados, la administración de 5 a 10 mg de procloroperazina VO o 25 mg por vía rectal son eficaces. Su utilidad se puede intensificar si se administra el fármaco antes de usar el antineoplásico. La dexametasona en dosis de 10 a 20 mg IV es eficaz y puede intensificar la eficacia de la procloroperazina. En el caso de productos fuertemente emetógenos como cisplatino, metocloretamina, dacarbazina y estreptozocina, las combinaciones actúan mejor y su administración debe comenzar 6 a 24 h antes del tratamiento. Un método eficaz incluye al ondansetrón a razón de 8 mg VO cada 6 h el día anterior al tratamiento e IV el día en que se realiza, además de 20 mg IV de dexametasona antes de la terapéutica. La adición de aprepitant oral (antagonista del receptor de sustancia P/neurocinina 1) a dicho tratamiento (125 mg el día 1; 80 mg en los días 2 y 3) disminuirá todavía más el riesgo de vómito agudo y tardío. A semejanza del dolor, la emesis es más fácil de evitar que de aliviar.

La emesis tardía puede depender de la inflamación intestinal por el tratamiento y controlarse con dexametasona y metoclopramida orales, un antagonista del receptor dopamínico que también bloquea los receptores de serotonina, en dosis grandes. La mejor estrategia para evitar la emesis anticipadora es controlarla en los primeros ciclos de tratamiento, para impedir que haya condicionamiento al estudiar el sitio en que la persona ingiere el producto. Si no se obtienen buenos resultados, puede ser útil la administración profiláctica de antieméticos el día anterior al tratamiento. Los estudios experimentales están en fase de valorar la modificación del comportamiento.

Derrames

Los líquidos se acumulan a veces de forma anormal en la cavidad pleural, el pericardio o el peritoneo. Los derrames malignos asintomáticos no necesitan tratamiento. Los sintomáticos que aparecen en tumores que reaccionan a medidas sistémicas por lo común no necesitan tratamiento local pero mejoran con la corrección del tumor primario. Los derrames sintomáticos que se producen en tumores que no reaccionan a tratamiento sistémico obligan a veces a tratamiento local en individuos con una esperanza de vida de seis meses, como mínimo.

Los derrames pleurales de origen tumoral pueden contener o no células cancerosas. Los cánceres de pulmón, mama y linfoma son los que generan ~75% de los derrames malignos de pleura; su carácter exudativo suele valorarse por una proporción de proteínas del derrame/suero de ≥0.5 o una proporción de lactato deshidrogenasa sérica/derrame ≥0.6. Si el cuadro genera síntomas, por lo regular en primer lugar se hace toracocentesis. En casi todos los casos, en término de menos de un mes hay mejoría sintomática. Se necesita drenaje por medio de una sonda torácica si reaparecen los síntomas en término de dos semanas. El líquido se aspira hasta que su volumen es <100 mL en 24 h. En estos casos se introducen en la sonda torácica 60 unidades de bleomicina o 1 g de doxiciclina, disueltas en 50 mL de solución glucosada al 5%; se pinza la sonda, se gira al paciente en cuatro planos y se procura que esté 15 min en cada posición; después de 1 a 2 h se une la sonda al aparato de aspiración otras 24 h. Después de todo lo anterior se desconecta la sonda del aparato de aspiración y se permite que emprenda el drenaje por la fuerza de gravedad. Si en las siguientes 24 h hay drenaje de <100 mL, se desplaza la sonda del tórax y se toman las radiografías 24 h más tarde. Si sigue drenando líquido por la sonda de tórax con un ritmo demasiado grande, puede repetirse la esclerosis. La bleomicina puede ser un poco más eficaz que la doxiciclina, pero es muy cara. La doxiciclina por lo común es el fármaco de primera fila. Si no son eficaces la doxiciclina o la bleomicina, se recurre al talco.

Los derrames pericárdicos sintomáticos por lo común se tratan por la elaboración de una ventana pericárdica o por práctica de franjas de esta capa. Si el estado del enfermo no permite la práctica de un método quirúrgico, se intentará la esclerosis con doxiciclina, bleomicina o ambos fármacos.

La ascitis cancerosa o maligna por lo común se trata por medio de paracentesis repetida, de volúmenes pequeños de líquido. Si el cáncer primario no reacciona a medidas sistémicas se colocarán derivaciones peritoneovenosas. A pesar del temor de hallar células en fase de diseminación en la circulación, las metástasis constituyen una complicación poco común. Las complicaciones principales son oclusión, fuga y sobrecarga de líquidos. Las personas con alguna hepatopatía grave pueden terminar por mostrar coagulación intravascular diseminada.

Nutrición

El cáncer y su tratamiento pueden ocasionar disminución del consumo de nutrientes, de magnitud suficiente como para que la persona pierda peso y se altere el metabolismo intermediario. Es difícil estimar la prevalencia del problema, por variaciones, o en la definición de la caquexia oncológica, pero muchos pacientes con cáncer avanzado presentan pérdida de peso y disminución del apetito. Las alteraciones del metabolismo provienen de diversos factores de origen tumoral (como bombesina, hormona adrenocorticotrópica) y del hospedador (como factor de necrosis tumoral, interleucinas 1 y 6, hormona de crecimiento) y se inicia un círculo vicioso en que no se puede revertir con el aporte de calorías el catabolismo proteínico, la intolerancia a la glucosa y la lipólisis.

Sigue siendo un punto de controversia la forma de valorar el estado nutricional y el momento y la forma de intervenir. Los intentos para hacer la valoración objetiva han incluido el uso de un índice nutricional pronóstico basado en niveles de albúmina, espesor del pliegue cutáneo sobre el tríceps, niveles de transferrina y pruebas cutáneas de hipersensibilidad tardía. Sin embargo, una estrategia más sencilla ha sido definir el límite de intervención nutricional como <10% de la pérdida de peso inexplicada, nivel de transferrina sérica <1 500 mg/L (150 mg/100 mL) y albúmina sérica <34 g/L (3.4 g/100 mL).

La decisión es importante porque al parecer la oncoterapia es mucho más tóxica y menos eficaz en casos de desnutrición. A pesar de ello, no se sabe si con las intervenciones nutricionales se modifica la evolución natural. Salvo que algunas alteraciones afecten la función de absorción del tubo digestivo, para el complemento parenteral se prefiere la nutrición entérica por vía oral o por sonda. A pesar de ello, los riesgos que surgen con las sondas pueden ser mayores que los beneficios. Se ha recomendado el uso del acetato de megestrol, fármaco progestacional, como intervención farmacológica para mejorar el estado nutricional. Las investigaciones en este terreno probablemente permitan contar con más instrumentos en el futuro, conforme se diluciden mecanismos mediados por citocinas.

Medidas de apoyo psicosocial

Las necesidades psicosociales de los pacientes varían con la situación. Los que se someten a tratamiento presentan temor, ansiedad y depresión. A veces hay deterioro muy grave de la auto-imagen por cirugía deformante y alopecia. Las mujeres que reciben orientación estética, que les permite verse mejor, también se sentirán mejor. La pérdida de control respecto a la forma en que la persona dedica su tiempo contribuye a veces a un sentido moderado de vulnerabilidad. El tratar de cumplir las exigencias laborales y familiares y compaginarlas con las del tratamiento, genera enorme estrés. La disfunción sexual es muy frecuente, y es necesario comentarla abiertamente con el paciente. El personal asistencial que demuestra empatía y es sensible a las necesidades de cada persona, llegará a acuerdos transigentes en los que la flexibilidad no influirá de manera negativa en el curso del tratamiento.

Los supervivientes del cáncer afrontan otro tipo de problemas. Pueden tener temores respecto a la terminación de un tratamiento que vinculan con la continuación de su supervivencia. Se necesitan ajustes a pérdidas físicas y obstáculos, reales y percibidos. Los pacientes pueden estar preocupados por problemas físicos de poca importancia; perciben un deterioro en su movilidad laboral y se consideran a sí mismos como trabajadores menos capacitados. Pueden ser víctimas de discriminación en el trabajo, por compañías de seguros o de ambos tipos. Pueden sentir dificultad para reincorporarse a sus actividades normales pasadas y sentir vergüenza de haber sobrevivido y tener una sensación de vulnerabilidad a resfriados y otras enfermedades. La preocupación más común y amenazadora es el miedo constante de recidiva (síndrome de Damocles).

Pacientes en quienes ha sido ineficaz el tratamiento tienen otros problemas relacionados con la terminación de la vida.

Muerte y agonía

Las causas más comunes de muerte de personas con cáncer son infecciones (que originan insuficiencia circulatoria), e insuficiencias respiratoria, hepática y renal. El bloqueo intestinal puede originar inanición y hambre. La enfermedad del sistema nervioso central puede originar convulsiones, coma e hipoventilación de origen central. En promedio, 70% de los pacientes terminan por mostrar disnea en la fase preterminal. Sin embargo, por lo común transcurren muchos meses entre el diagnóstico de cáncer y el desarrollo de las complicaciones comentadas y en ese lapso, el paciente muestra afectación grave por la posibilidad de muerte. Las vías del tratamiento infructuoso contra el cáncer por lo regular se dividen en tres fases. En primer lugar, surge optimismo por la esperanza de curación; cuando reaparece el tumor se advierte que la enfermedad es incurable y se afronta el objetivo de medidas paliativas con la esperanza de vivir con la enfermedad; por último, al advertir que la muerte es inminente, se hace otro ajuste en las expectativas. La persona se imagina lo peor al prepararse para la terminación de la vida y puede pasar por fases de ajuste al diagnóstico; las fases incluyen negación, aislamiento, ira, negociación, depresión, aceptación y esperanza. Por supuesto, los pacientes no pasan por todas las fases anteriores ni las siguen con el mismo orden o ritmo. A pesar de ello, un objetivo importante en el tratamiento es crear el conocimiento de la forma en que la persona ha sido afectada por el diagnóstico y el afrontamiento.

Es mejor comunicarse de forma franca con el paciente y la familia en cuanto a la evolución probable de la enfermedad. Estas pláticas son difíciles tanto para el médico como para el paciente y la familia. Los objetivos críticos de la interacción son tranquilizar al enfermo y señalar a sus familiares que se hará todo lo posible para lograr comodidad; que no se abandonará al enfermo. Muchos pacientes prefieren atenderse en su hogar o en un asilo y no en un hospital. El American College of Physicians ha publicado un libro llamado Home Care Guide for Cancer; How to Care for Family and Friends at Home que presenta estrategias para obtener buenos resultados en la solución de problemas en la atención domiciliaria. Con planificación apropiada será factible brindar al paciente las atenciones médicas necesarias y dar el apoyo psicológico y espiritual que evitará el aislamiento y la despersonalización que conlleva el hecho de morir en un hospital.

El cuidado de los pacientes moribundos impone una carga pesada al médico. Se ha descrito el síndrome de “desgaste” físico y emocional, caracterizado por fatiga, desentendimiento de los pacientes y los colegas, y pérdida de la autorrealización. El trastorno anterior se puede combatir con intentos de aminorar el estrés, conservar una vida equilibrada y fijarse objetivos reales.

Decisiones de la terminación de la vida

Por desgracia, quizás sea imposible en todos los casos realizar una transición sin altibajos en los objetivos terapéuticos, es decir, de curativos a paliativos, por la interferencia de complicaciones graves nacidas del tratamiento o de la evolución rápida de la enfermedad. Se supone que están justificados los intentos decididos y con penetración corporal de apoyo médico, en enfermedades reversibles o en complicaciones del tratamiento. Sin embargo, si hay duda acerca de la reversibilidad del trastorno, los deseos del paciente serán los que determinen el nivel de atención médica. Es necesario conocer dichos deseos antes de la fase terminal de la enfermedad y revisarlos periódicamente. Se puede obtener información sobre las normas anticipatorias de la American Association of Retired Persons, 601 E Street, NW, Washington, DC 20049, 202-434-2277, o Choice in Dying, 250 West 57th Street, New York, NY 10107, 202-366-5540. En Estados Unidos, algunos estados facultan a los médicos a asistir a los pacientes que se inclinan por poner fin a su vida. El tema es complejo y difícil desde los puntos de vista médico y ético. Los comentarios sobre las decisiones de poner fin a la vida deben ser honestos y sencillos, y basarse en información precisa sobre el consentimiento informado, periodos de espera, segundas opiniones y documentación. En el capítulo 10 se incluyen comentarios más detallados sobre las formas de abordar la terminación de la vida.

NOTA

INTRODUCCIÓN

La mejor comprensión de la carcinogénesis ha permitido que la prevención y la detección oportuna del cáncer (lo que también se conoce como control del cáncer) no se limiten a identificar y evitar los carcinógenos. Las metas son las intervenciones específicas para evitar el cáncer en las personas con riesgo y la detección eficaz para la identificación adecuada del mismo.

La carcinogénesis no es sólo un evento, sino un proceso, un continuo de discretos cambios hísticos y celulares que dan lugar a procesos celulares más autónomos. La prevención se refiere a la identificación y manipulación de los factores biológicos, ambientales y genéticos en la vía causal del cáncer.

EDUCACIÓN Y HÁBITOS SALUDABLES

Instruir al público sobre la manera de evitar los factores de riesgo identificados para el cáncer y fomentar hábitos saludables contribuye a la prevención y control de esta enfermedad. El médico es un poderoso mensajero en este proceso; el encuentro con el paciente es una oportunidad para enseñarle los peligros del tabaquismo, las características de un estilo de vida saludable, el uso de métodos de detección probados y la protección contra la exposición excesiva al sol.

ELIMINACIÓN DEL TABAQUISMO

El tabaquismo es un fuerte factor de riesgo modificable para enfermedad cardiovascular, neumopatía y cáncer. Los fumadores tienen un riesgo aproximado de uno a tres en el curso de su vida de morir de forma prematura por alguna neoplasia maligna relacionada con el tabaco, o por enfermedad cardiovascular o pulmonar. El consumo de tabaco causa más muertes por enfermedades cardiovasculares que por neoplasias malignas. El cáncer del pulmón, laringe, bucofaringe, esófago, riñón, vejiga, páncreas y estómago están vinculados con el tabaco.

El número de cigarrillos fumados al día y la profundidad de inhalación del humo se relacionan con el riesgo de mortalidad por cáncer pulmonar. Los cigarrillos ligeros y con poco contenido de alquitrán no son más seguros, ya que los fumadores tienden a inhalar con mayor frecuencia y profundidad.

Aquellos individuos que suspenden el tabaquismo tienen una tasa de mortalidad por cáncer pulmonar 30 a 50% menor a 10 años comparados con los sujetos que continúan el consumo, a pesar de que algunas mutaciones génicas inducidas por carcinógenos persisten años después de eliminar el tabaquismo. Con suspender y lograr evitar el tabaquismo se pueden salvar más vidas que con cualquier otra actividad de salud pública.

El riesgo del humo del tabaco no se limita al fumador. La presencia de humo en el ambiente, conocida como humo secundario o tabaquismo pasivo, causa cáncer pulmonar y otras enfermedades cardiopulmonares en los no fumadores.

La prevención del tabaquismo es un tema pediátrico. Más de 80% de los fumadores estadounidenses adultos empezaron a fumar antes de los 18 años de edad. Cerca de 20% de los estadounidenses de 9^o a 12^o grados escolares han fumado un cigarrillo en el mes anterior. La orientación a los adolescentes y adultos jóvenes es crucial para evitar el tabaquismo. Una simple recomendación del médico de no empezar a fumar o abandonar el cigarrillo puede ser provechosa. Los profesionales deben preguntar a los pacientes si fuman y ofrecer a los fumadores ayuda para suspender el hábito.

Las estrategias actuales para eliminar el tabaquismo reconocen que se trata de una adicción (cap. 470). El fumador que suspende el consumo pasa por un proceso de etapas identificables que consisten en la intención de eliminar el hábito, una fase de acción en la que suspende el consumo y una fase de mantenimiento. Los fumadores que eliminan por completo el tabaco tienen mayor probabilidad de éxito que los que reducen de forma gradual el número de cigarrillos o cambian a variedades con menos alquitrán o nicotina. Más de 90% de los estadounidenses que logra dejar de fumar lo hace por sí mismos, sin participación en algún programa organizado para dejar de fumar, aunque dichos programas son útiles para otros fumadores. El Community Intervention Trial for Smoking Cessation (COMMIT) fue un programa de cuatro años que mostró que los fumadores moderados (<25 cigarrillos al día) tenían mayor probabilidad de beneficiarse con mensajes sencillos en los que se les anima a eliminar el tabaquismo y con los programas de suspensión que aquellos que no se exponían a ninguna intervención. Las tasas de suspensión fueron 30.6% en el grupo con intervención y 27.5% en el grupo testigo. Las intervenciones de COMMIT no tuvieron éxito en los fumadores empedernidos (>25 cigarrillos diarios). Es probable que éstos necesiten un programa de suspensión intensivo y amplio que incluya asesoría, estrategias conductuales y fármacos complementarios, como sustitución de nicotina (goma de mascar, parches, aerosoles, pastillas e inhaladores), bupropión o vareniclina.

Los riesgos para la salud de los puros son similares a los de los cigarrillos. El consumo de uno o dos puros al día duplica el riesgo de cáncer bucal y esofágico; tres o cuatro diarios incrementan el riesgo de cáncer bucal más de ocho veces, y el esofágico, más de cuatro. Se desconocen los riesgos del uso ocasional.

El tabaco sin humo también representa un riesgo sustancial para la salud. El tabaco para mascar es un carcinógeno vinculado con caries dental, gingivitis, leucoplaquia bucal y cáncer bucal. Los efectos sistémicos del tabaco sin humo (incluido el rapé) podrían aumentar los riesgos de otras neoplasias malignas. El cáncer esofágico se relaciona con los carcinógenos del tabaco diluidos en la saliva y deglutidos. Los efectos netos de los cigarrillos electrónicos en la salud no están bien estudiados. Existe un debate acerca de si ayudan a suspender el tabaquismo o sirven como “inicio” para que los niños no fumadores adquieran el hábito de fumar.

ACTIVIDAD FÍSICA

La actividad física se relaciona con menor riesgo de cáncer de colon y mamario. Se han propuesto varios mecanismos, pero tales estudios tienden a incluir factores de confusión, como sesgos en el recuerdo, relación del ejercicio con otras prácticas relacionadas con la salud y efectos del cáncer preclínico en los hábitos de ejercicio (causalidad inversa).

MODIFICACIÓN DE LA ALIMENTACIÓN

Estudios epidemiológicos internacionales sugieren que las dietas ricas en grasas se acompañan de mayor riesgo de neoplasias malignas mamarias, colónicas, prostáticas y endometriales. Estos tumores alcanzan la mayor incidencia y mortalidad en culturas occidentales, en las que la grasa aporta un tercio del total de calorías consumidas.

A pesar de las relaciones, no se ha demostrado que la grasa de los alimentos cause cáncer. Estudios epidemiológicos de casos y testigos, y de cohorte tuvieron resultados contradictorios. Además, la dieta representa una exposición muy compleja a muchos nutrientes y químicos. Las dietas con poco contenido de grasa se acompañan de muchos cambios, aparte de la simple sustracción de los lípidos. El cumplimiento de una dieta baja en grasas se relaciona con otros cambios en el estilo de vida.

En estudios de observación, la fibra alimenticia se relaciona con menor riesgo de pólipos colónicos y cáncer invasivo del colon. Sin embargo, no se han demostrado los efectos protectores anticancerosos del aumento de la fibra y la reducción de la grasa de los alimentos en el contexto de un estudio clínico prospectivo. Los mecanismos protectores putativos son complejos y tema de especulación. La fibra se une con los ácidos biliares oxidados y genera productos de fibra soluble, como el butirato, que podrían tener propiedades diferenciadoras. La fibra no aumenta el tiempo de tránsito intestinal. Dos grandes estudios prospectivos de cohortes con >100 000 profesionales de la salud no mostró relación entre el consumo de frutas y verduras y el riesgo de cáncer.

El Polyp Prevention Trial distribuyó al azar a 2 000 ancianos a quienes se les habían extirpado pólipos para recibir una dieta con poca grasa y rica en fibra o una dieta habitual durante cuatro años. No se observaron diferencias en la formación de pólipos.

La Women’s Health Initiative de los National Institutes of Health de Estados Unidos, iniciada en 1994, fue un estudio clínico de largo plazo con >100 000 mujeres de edades entre 45 a 69 años. El estudio las clasificó en 22 grupos de intervención. Las participantes recibieron calcio y complemento de vitamina D; tratamiento de sustitución hormonal, y asesoría para aumentar el ejercicio, llevar una dieta con poca grasa, aumentar el consumo de frutas, verduras y fibra, y eliminar el tabaquismo. El estudio mostró que, aunque el consumo de grasa consumida fue menor en el grupo con intervención dietética, los cánceres mamarios invasivos no se redujeron en un periodo de seguimiento de ocho años en comparación con el grupo testigo. No se observó un descenso en la incidencia de cáncer colorrectal en el grupo con intervención dietética. La diferencia en la grasa alimenticia entre ambos grupos fue ~10% en promedio. La evidencia actual no establece el valor anticancerígeno de los complementos de vitaminas, minerales y nutricionales en cantidades mayores a las que aporta una dieta balanceada.

EQUILIBRIO ENERGÉTICO

Parece que el riesgo de neoplasias malignas aumenta conforme se incrementa el índice de masa corporal a más de 25 kg/m². La obesidad se acompaña de un mayor riesgo de cáncer de colon, mama (posmenopáusicas), endometrio, riñón (células renales) y esófago, aunque no se ha establecido la causalidad.

En estudios de observación, los riesgos relativos de cáncer de colon aumentan en presencia de obesidad, 1.5 a 2 en varones y 1.2 a 1.5 en mujeres. Las posmenopáusicas obesas tienen un riesgo 30 a 50% mayor de cáncer mamario. Una hipótesis sobre esta relación es que el tejido adiposo sirve como depósito de la aromatasa, lo que facilita la síntesis de estrógeno.

PROTECCIÓN CONTRA LA LUZ SOLAR

El cáncer cutáneo distinto al melanoma (basocelular y espinocelular) se induce por la exposición acumulada a radiación ultravioleta (UV). La exposición solar aguda intermitente y el daño solar se vinculan con el melanoma, pero la evidencia no es consistente. Las quemaduras solares, sobre todo en la infancia y adolescencia, pueden relacionarse con mayor riesgo de melanoma en la edad adulta. La disminución de la exposición solar mediante el uso de ropa protectora y cambio en los patrones de actividades a la intemperie pueden disminuir el riesgo de cáncer cutáneo. Los filtros solares reducen el riesgo de queratosis actínica, precursor de las neoplasias malignas de la piel, pero es probable que no reduzcan el riesgo de melanoma. Los filtros solares impiden la quemadura, pero podrían favorecer la exposición más prolongada al sol y es factible que no filtren las longitudes de onda que genera el melanoma.

Las intervenciones educativas que ayudan a los individuos a valorar con exactitud su riesgo de padecer cáncer cutáneo tienen cierto efecto. En particular, las intervenciones conductuales enfocadas a la apariencia en mujeres jóvenes pueden reducir el uso de bronceado en interiores y otras formas de exposición UV. La autoexploración para valorar las características del pigmento cutáneo relacionadas con los tumores malignos, como efélides, puede ayudar a identificar a las personas con riesgo alto. Aquellas que se reconocen a sí mismas con riesgo tienden a cumplir mejor las recomendaciones de evitar la luz solar. Los factores de riesgo para el melanoma incluyen propensión a las quemaduras solares, una gran cantidad de nevos melanocíticos y nevos atípicos.

QUIMIOPREVENCIÓN DEL CÁNCER

La quimioprevención implica el uso de sustancias químicas naturales o sintéticas para revertir, suprimir o evitar la carcinogénesis antes que se desarrolle una neoplasia invasiva.

Los tumores malignos se desarrollan por la acumulación de anomalías hísticas relacionadas con cambios genéticos y epigenéticos, y las vías de crecimiento regulatorio, factores potenciales de intervención preventiva. Los primeros cambios se denominan iniciación. La alteración puede ser hereditaria o adquirida a través de la actividad de carcinógenos físicos, infecciosos o químicos. Como la mayor parte de las enfermedades humanas, el cáncer surge de la interacción entre factores genéticos y exposiciones ambientales (cuadro 100-1). Las influencias que causan que la célula iniciada y su microambiente tisular circundante avancen en el proceso carcinógeno y cambie de fenotipo se llaman promotores. Éstos incluyen hormonas como los andrógenos, vinculados con el cáncer prostático, y los estrógenos, relacionados con neoplasias de mama y endometrio. A veces la distinción entre un iniciador y un promotor es arbitraria; algunos componentes del humo del tabaco son “carcinógenos completos”, al actuar como iniciadores y promotores. Las neoplasias malignas pueden evitarse o controlarse si se interfiere en los factores que inducen su iniciación, promoción o progresión. Los compuestos de importancia en la quimioprevención a menudo tienen actividad antimutagénica, de modulación hormonal, antiinflamatoria, antiproliferativa o proapoptósica (o una combinación de varias).

QUIMIOPREVENCIÓN DE CÁNCERES EN EL TUBO DIGESTIVO ALTO

El tabaquismo causa lesión epitelial difusa en la cavidad bucal, cuello, esófago y pulmones. Los pacientes curados de cáncer epidermoide de pulmones, esófago, cavidad bucal y cuello tienen riesgo (hasta 5% por año) de padecer segundos tumores de la vía aereodigestiva. La eliminación del tabaquismo no disminuye mucho el riesgo del paciente curado de tener una segunda neoplasia, aunque sí disminuye el riesgo de cáncer en los que no lo han tenido antes. La eliminación del tabaquismo podría detener las etapas iniciales del proceso carcinógeno (como la metaplasia), pero es probable que no tenga efecto en las etapas avanzadas. Esta hipótesis de “carcinogénesis de campo” para los tumores de la vía aereodigestiva alta convirtió a los pacientes “curados” en una población importante para la quimioprevención de segundas neoplasias malignas.

La infección bucal por el virus del papiloma humano (HPV), sobre todo HPV-16, aumenta el riesgo de cáncer bucofaríngeo. Esta relación existe incluso en ausencia de otros factores de riesgo, como tabaquismo o consumo de alcohol (aunque al parecer la magnitud del incremento del riesgo es mayor cuando están presentes tanto la infección por HPV como el tabaquismo). Se cree que la infección bucal por HPV se adquiere sobre todo por contacto sexual. Aunque por ahora no hay evidencia directa que confirme esta hipótesis, la introducción de la vacuna contra HPV podría reducir al final las tasas de cáncer bucofaríngeo.

La leucoplaquia bucal, una lesión premaligna observada a menudo en los fumadores, se ha usado como marcador intermedio que permite demostrar la actividad quimiopreventiva en estudios pequeños de grupos testigo con asignación al azar, de corta duración con placebo. La respuesta guardó relación con el incremento del receptor β para ácido retinoico (RAR-β). El tratamiento con dosis altas y relativamente tóxicas de isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico) induce regresión de la leucoplaquia bucal. Sin embargo, las lesiones recurren cuando se suspende el tratamiento, lo que sugiere la necesidad de administración prolongada. Las dosis más tolerables de isotretinoína no han logrado evitar las neoplasias malignas de cabeza y cuello. Este fármaco tampoco pudo evitar segundas neoplasias en sujetos curados de cáncer pulmonar no microcítico en etapa inicial; en realidad, las tasas de mortalidad se incrementaron en los fumadores activos.

Varios estudios de gran escala valoraron fármacos como quimioprevención de cáncer pulmonar en pacientes de alto riesgo. En el α-tocopherol/β-carotene (ATBC) Lung Cancer Prevention Trial, los participantes eran varones que tenían entre 50 y 69 años al momento de inscribirse en el estudio y fumaban en promedio una cajetilla de cigarrillos al día desde hacía 35.9 años. Los participantes recibieron tocoferol alfa, caroteno beta y placebo o ambos, con un diseño aleatorizado factorial 2 × 2. Después de una mediana de seguimiento de 6.1 años, la incidencia y mortalidad por cáncer pulmonar tuvo un aumento con significación estadística en los que recibieron caroteno beta. El tocoferol alfa no tuvo efecto en la mortalidad por cáncer pulmonar y no hubo evidencia que indicara interacción entre ambos fármacos. Los pacientes que recibieron tocoferol alfa tuvieron mayor incidencia de apoplejía hemorrágica.

El β-Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) incluyó 17 000 fumadores estadounidenses y trabajadores expuestos a asbesto. Los sujetos se distribuyeron al azar a uno de cuatro grupos y recibieron caroteno beta, retinol o placebo con un diseño factorial 2 × 2. Este estudio también mostró daño con el caroteno beta; una tasa de cáncer pulmonar de cinco por 1 000 sujetos por año entre los que tomaron placebo y de seis por 1 000 por año entre los receptores de caroteno beta.

Los resultados de los estudios ATBC y CARET demuestran la importancia de comprobar de forma minuciosa las hipótesis de la quimioprevención antes de generalizar su aplicación, ya que los resultados contradicen varios estudios de observación. El Physician’s Health Trial no mostró cambio en el riesgo de cáncer pulmonar entre los que usaron caroteno beta, pero un porcentaje menor de los participantes era fumador en comparación con los sujetos de los estudios ATBC y CARET.

QUIMIOPREVENCIÓN DEL CÁNCER DE COLON

Muchos estudios de prevención del cáncer de colon se basan en la premisa de que la mayoría de estos tumores se desarrolla a partir de pólipos adenomatosos. Estos estudios utilizan la recurrencia o desaparición del adenoma como parámetro de valoración sustituto (aún no validado) para la prevención del cáncer colónico. Los estudios clínicos iniciales sugieren que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs), como piroxicam, sulindac y ácido acetilsalicílico, podrían evitar la formación de adenomas o inducir la regresión de pólipos adenomatosos. Se desconoce el mecanismo de acción de los NSAID, pero se presume que actúan a través de la vía de la ciclooxigenasa. Aunque dos estudios con asignación al azar de grupos testigo (el Physicians’ Health Study y el Women’s Health Study) no mostraron un efecto del ácido acetilsalicílico en la incidencia de cáncer o adenoma colónico en personas sin antecedente de lesiones en el colon después de 10 años de tratamiento, estos estudios mostraron una reducción aproximada al 18% en el riesgo relativo de adenoma colónico en personas con antecedente de adenomas después de un año. Los datos acumulados de estudios de observación de cohortes demuestran una reducción relativa de 22 y 28% en la incidencia de cáncer y adenoma colorrectal, respectivamente, con el uso regular de ácido acetilsalicílico. Asimismo, un metaanálisis bien conducido de cuatro estudios con grupos testigo y distribución al azar (aunque diseñado sobre todo para examinar los efectos del ácido acetilsalicílico en los episodios cardiovasculares) encontró que el ácido acetilsalicílico en dosis de al menos 75 mg produce una reducción relativa de 24% en la incidencia de cáncer colorrectal después de 20 años, sin un aumento claro en la eficacia con dosis más altas. También se han considerado los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) para la prevención de cáncer y pólipos colorrectales. Se iniciaron estudios con inhibidores de COX-2, pero se observó un aumento del riesgo de episodios cardiovasculares entre los que tomaban estos fármacos, lo que sugiere que no son adecuados para la quimioprevención en la población general.

Los estudios epidemiológicos sugieren que las dietas ricas en calcio disminuyen el riesgo de cáncer de colon. El calcio se une con la bilis y los ácidos grasos, que causan proliferación del epitelio colónico. Se formuló la hipótesis de que el calcio reduce la exposición intraluminal a estos compuestos. En el estudio controlado con asignación al azar Calcium Polyp Prevention Study se observó que el calcio complementario disminuye el riesgo absoluto de recurrencia de pólipos adenomatosos en 7% a cuatro años; el seguimiento extendido por observación demostró una reducción del riesgo absoluto de 12% cinco años después de suspender el tratamiento. Sin embargo, en la Women’s Health Initiative el uso combinado de carbonato de calcio y vitamina D dos veces al día no redujo la incidencia de cáncer colorrectal invasivo en comparación con placebo luego de siete años.

La Women’s Health Initiative demostró que las posmenopáusicas que toman estrógeno más progestina tienen un riesgo 44% menor de cáncer colorrectal en comparación con las que toman placebo. De las más de 16 600 mujeres distribuidas al azar y vigiladas durante una mediana de 5.6 años, se observaron 43 cánceres colorrectales invasivos en el grupo con hormonas y 72 en el grupo placebo. El efecto positivo en los tumores de colon se reduce con el aumento modesto de los riesgos cardiovascular y de cáncer mamario relacionados con el tratamiento combinado con estrógeno y progestina.

Un estudio de casos y testigos sugirió que las estatinas disminuyen la incidencia de cáncer colorrectal; sin embargo, varios estudios posteriores de casos y testigos, y de cohortes no demostraron un vínculo entre el uso regular de estatina y la reducción del riesgo de esta neoplasia. No hay estudios de grupos testigo y asignación al azar que hayan valorado esta hipótesis. Un metaanálisis del uso de estatina no mostró un efecto protector de estos fármacos sobre la incidencia general de cáncer o la mortalidad.

QUIMIOPREVENCIÓN DEL CÁNCER MAMARIO

El tamoxifeno es un antiestrogénico y tiene acción agonista parcial del estrógeno en algunos tejidos, como el endometrio y el hueso. Uno de sus efectos es el aumento del factor transformador del crecimiento beta, que disminuye la proliferación de células mamarias. En estudios con asignación al azar, controlados con placebo para valorar tamoxifeno como tratamiento adyuvante en cáncer mamario, este fármaco redujo en más de un tercio el número de neoplasias nuevas en la mama contralateral. En un estudio de prevención con asignación al azar, controlado con placebo que incluyó >13 000 mujeres con riesgo alto, el tamoxifeno disminuyó el riesgo de neoplasia maligna mamaria en 49% (de 43.4 a 22 por cada 1 000 mujeres) luego de una mediana de seguimiento cercana a seis años. El tamoxifeno también redujo las fracturas óseas; se observó un ligero incremento del riesgo de cáncer endometrial, apoplejía, embolia pulmonar y trombosis venosa profunda. El International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-I) y el Italian Randomized Tamoxifen Prevention Trial también mostraron una reducción en la incidencia de cáncer mamario con el uso de este fármaco. Un estudio que comparó el tamoxifeno con otro modulador selectivo del receptor de estrógenos, raloxifeno, mostró que éste es similar al tamoxifeno en la prevención de cáncer. Este estudio sólo incluyó posmenopáusicas. El raloxifeno se relacionó con más cánceres mamarios invasores y una tendencia a más cánceres mamarios no invasores, pero menos episodios tromboembólicos que con el tamoxifeno; ambos fármacos resultaron similares en el riesgo de otros cánceres, fracturas, cardiopatía isquémica y apoplejía. La U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprobó tanto el tamoxifeno como el raloxifeno (éste sólo en mujeres posmenopáusicas) para reducir el cáncer mamario en mujeres con alto riesgo de la enfermedad (riesgo de 1.66% a cinco años con base en el modelo de riesgo de Gail: http://www.cancer.gov/bcrisktool/).

Como los inhibidores de la aromatasa son incluso más efectivos que el tamoxifeno como fármacos adyuvantes en el tratamiento del cáncer mamario, se postuló la hipótesis de que serían más efectivos en la prevención del cáncer mamario. Un estudio con distribución al azar, controlado con placebo de exemestano informó una reducción relativa de 65% (de 5.5 a 1.9 por cada 1 000 mujeres) en la incidencia de cáncer mamario invasor en mujeres con riesgo alto después de una mediana de seguimiento aproximada de tres años. Los efectos secundarios frecuentes incluyeron artralgias, bochornos, fatiga e insomnio. Ningún estudio ha hecho una comparación directa de los inhibidores de la aromatasa con los moduladores selectivos del receptor de estrógenos para la quimioprevención del cáncer mamario.

QUIMIOPREVENCIÓN DEL CÁNCER PROSTÁTICO

La finasterida y dutasterida son inhibidores de la reductasa-5α. Dichos fármacos inhiben la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT), un potente estimulante de la proliferación celular prostática. El Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) distribuyó al azar a varones de 55 años de edad o más con riesgo promedio para cáncer prostático para recibir finasterida o placebo. Todos los sujetos del estudio se sometieron a detección regular con antígeno prostático específico (PSA, prostate-specific antigen) y examen rectal digital. Después de siete años de tratamiento, la incidencia de cáncer prostático era de 18.4% en el grupo con finasterida y 24.8% en el grupo placebo, una diferencia con significación estadística. Sin embargo, el grupo con finasterida tenía más pacientes con tumores de Gleason calificación 7 o más, con respecto al grupo placebo (6.4 frente a 5.1%). Un dato tranquilizador fue que el seguimiento a largo plazo (10 a 15 años) no reveló diferencias significativas en la mortalidad general entre todos los varones de los grupos con finasterida y placebo, ni en los varones con diagnóstico de cáncer prostático; las diferencias en el cáncer prostático en favor de la finasterida persistieron.

La dutasterida también se valoró como fármaco preventivo para el cáncer prostático. El estudio Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE) fue un estudio doble ciego en el que cerca de 8 200 varones con cifras altas de PSA (2.5 a 10 ng/mL en varones de 50 a 60 años y 3 a 10 ng/mL para los de 60 años o más) y biopsia prostática negativa al momento de inscribirse en el estudio recibieron 0.5 mg al día de dutasterida o placebo. El estudio señaló una reducción de 23% con significación estadística en el riesgo relativo de incidencia de cáncer prostático detectado por biopsia en el grupo con dutasterida a los cuatro años de tratamiento (659 casos frente a 858 casos, respectivamente). En general, entre los años uno y cuatro no hubo diferencia entre los grupos respecto al número de tumores con calificación de Gleason de 7 a 10. Sin embargo, durante los años 3 y 4 hubo una diferencia estadísticamente significativa en los tumores con calificación de Gleason de 8 a 10 en el grupo con dutasterida (12 tumores frente a un tumor, de manera respectiva).

La importancia clínica del aumento aparente en la incidencia de tumores de grado más alto en los grupos con inhibidor de la reductasa-5α de estos estudios es controversial. Es probable que representen una mayor sensibilidad del PSA y el examen rectal digital para los tumores de grado alto en varones que reciben estos fármacos. La FDA analizó ambos estudios y determinó que el uso de un inhibidor de la reductasa-5α para la quimioprevención del cáncer prostático resultaría en la prevención de un cáncer prostático adicional de grado alto (calificación de Gleason 8 a 10) por cada tres a cuatro tumores de grado bajo (calificación de Gleason <6) evitado. Aunque reconoció que un posible sesgo en la detección podría haber explicado el dato, señaló que no podía descartarse de manera concluyente la función causal de los inhibidores de la reductasa-5α. Por tanto, estos fármacos están aprobados por la FDA para evitar el cáncer prostático.

Como todos los varones de los estudios PCPT y REDUCE se mantuvieron en detección y como ésta casi duplica la tasa de cáncer prostático, no se sabe si la finasterida o la dutasterida disminuyen el riesgo de cáncer prostático en varones que no se someten a detección.

Varios estudios de laboratorio y observación favorables condujeron a la valoración formal del selenio y el tocoferol alfa (vitamina E) como posibles profilácticos de las neoplasias prostáticas malignas. El Selenium and Vitamina E Cancer Prevention Trial (SELECT) distribuyó a 35 533 varones para recibir 200 μg al día de selenio, 400 UI al día de tocoferol alfa, selenio más vitamina E o placebo. Después de una mediana de seguimiento de siete años, se observó una tendencia a un mayor riesgo de desarrollar cáncer prostático entre los varones que tomaban vitamina E sola, en comparación con el grupo placebo (tasas de riesgo inmediato 1.17; intervalo de confianza a 95%, 1.004 a 1.36).

VACUNAS Y PREVENCIÓN DEL CÁNCER

Varios agentes infecciosos causan cáncer. La hepatitis B y la C se vinculan con neoplasias malignas del hígado; algunas cepas del virus del papiloma humano (HPV) se relacionan con cáncer del cuello uterino, anal, de cabeza y cuello, y Helicobacter pylori se relaciona con adenocarcinoma gástrico y linfoma gástrico. Las vacunas para proteger contra estos agentes podrían reducir el riesgo de las neoplasias malignas con las que se vinculan.

La vacuna de la hepatitis B es eficaz para evitar la hepatitis y hepatomas causados por hepatitis B crónica.

En Estados Unidos está disponible una vacuna tetravalente para HPV (cubre cepas 6, 11, 16 y 18 del virus) y una vacuna bivalente (cepas 16 y 18 de HPV). Los tipos 16 y 18 de HPV causan cáncer del cuello uterino y anal; la reducción de estos tipos del virus podría evitar >70% de los cánceres de cuello uterino en todo el mundo. Los tipos 6 y 11 de HPV causan papilomas genitales. Para personas no infectadas con anterioridad con estas cepas de HPV, las vacunas resultaron muy eficaces para evitar las infecciones persistentes por cepas específicas de HPV. Sin embargo, los estudios y subestudios que valoraron la capacidad de las vacunas para evitar el cáncer del cuello uterino y anal se basaron en mediciones de resultados sustitutos (neoplasia intraepitelial del cuello uterino y anal [CIN o AIN] I, II y III), y por ahora se desconoce el grado de durabilidad de la respuesta inmunitaria después de cinco años. Las vacunas no parecen influir en las infecciones preexistentes; la eficacia parece mucho menor en las poblaciones que habían estado expuestas a las cepas de HPV específicas de la vacuna. La vacuna se recomienda para niñas y mujeres de nueve a 26 años de edad.

PREVENCIÓN QUIRÚRGICA DEL CÁNCER

Algunos órganos de algunas personas tienen un riesgo tan alto de desarrollar cáncer que podría considerarse la extirpación quirúrgica del órgano en cuestión. Las mujeres con displasia del cuello uterino grave se tratan con láser o escisión electroquirúrgica de asa o conización y, a veces, incluso con histerectomía. La colectomía se usa para evitar el cáncer de colon en personas con poliposis familiar o colitis ulcerosa.

Puede optarse por la mastectomía bilateral profiláctica para la prevención del cáncer mamario entre las mujeres con predisposición genética a esta enfermedad. En una serie prospectiva de 139 mujeres con mutaciones BRCA1 y BRCA2, 76 decidieron someterse a mastectomía profiláctica y 63 optaron por la vigilancia rigurosa. A los tres años no se había diagnosticado ningún caso de cáncer mamario en las que optaron por la intervención quirúrgica, pero ocho mujeres del grupo con vigilancia habían desarrollado la enfermedad. Un estudio de cohortes retrospectivo más grande (n = 639) informó que tres pacientes padecieron cáncer mamario después de la mastectomía profiláctica, en comparación con la incidencia esperada de 30 a 53 casos: una reducción de 90 a 94% en el riesgo de neoplasia maligna. Las muertes relacionadas con cáncer mamario posterior a mastectomía se redujeron en 81 a 94% en las mujeres de alto riesgo, en comparación con sus hermanas que sirvieron como grupo testigo, y en 100% entre las mujeres con riesgo moderado, en comparación con las tasas anticipadas.

La ovariectomía profiláctica también puede recurrirse para evitar cánceres ovárico y mamario en las mujeres de alto riesgo. Un estudio prospectivo de cohorte valoró los resultados de portadoras de la mutación BRCA y demostró una relación estadísticamente significativa entre la ovariectomia profiláctica y una menor incidencia de cáncer ovárico o peritoneal primario (reducción de 36% en el riesgo relativo, o una diferencia absoluta de 4.5%). Los estudios de ovariectomía profiláctica para la prevención de cáncer mamario en mujeres con mutaciones genéticas mostraron reducciones cercanas al 50% en el riesgo relativo; la reducción del riesgo puede ser mayor para mujeres que se someten al procedimiento a menor edad (p. ej., <50 años).

Toda la evidencia sobre el uso de la mastectomía y ovariectomía profilácticas para la prevención del cáncer mamario y ovárico en mujeres de alto riesgo se ha obtenido por observación; estos estudios son proclives a diversos tipos de sesgos, incluidos sesgos en la selección de casos, relaciones familiares entre pacientes y grupos testigo, e información inadecuada sobre el uso de hormonas. Por tanto, es posible que sobrestimen la magnitud del beneficio.

DETECCIÓN SISTEMÁTICA DEL CÁNCER

La detección es un medio para descubrir la enfermedad de manera oportuna en sujetos asintomáticos, con la finalidad de disminuir la morbilidad y la mortalidad. Aunque la detección puede reducir las muertes específicas por la enfermedad y se ha demostrado que así ocurre en caso de tumores del cuello uterino, colónicos y mamarios, también está expuesta a diversos sesgos que podrían sugerir un beneficio cuando en realidad no existe.Los sesgos, incluso, pueden ocultar algún daño real. La sola detección oportuna no brinda ningún beneficio. El parámetro de valoración preferible es la mortalidad específica por la causa, y no la supervivencia después del diagnóstico (véase más adelante).

Como las pruebas de detección sistemática se realizan en personas asintomáticas y sanas, deben ofrecer una probabilidad sustancial de beneficio que supere el daño. Debe valorarse con cuidado el tipo de prueba, así como su empleo adecuado, antes de recomendar su empleo generalizado en programas de detección, como tema de política pública.

Cada vez más mutaciones genéticas y polimorfismos nucleotídicos se vinculan con el incremento del riesgo de neoplasias malignas. En teoría, las pruebas para estas mutaciones genéticas podrían definir a la población de alto riesgo. Sin embargo, la mayor parte de las mutaciones identificadas tienen penetrancia muy baja y en forma individual tienen una exactitud predictiva mínima. Tal vez algún día, la posibilidad de predecir el desarrollo de un tumor particular brinde opciones terapéuticas y suscite dilemas éticos. A la larga, permitiría que la intervención oportuna evitara el cáncer o limitara su gravedad. Es posible que las personas con alto riesgo fueran candidatos ideales para la quimioprevención y detección, pero es preciso investigar la eficacia de estas intervenciones en la población de alto riesgo. En la actualidad, las personas con riesgo alto de una neoplasia maligna particular pueden mantenerse bajo detección intensiva. Aunque esta conducta clínica es razonable, no se sabe si reduce la mortalidad en este tipo de población.

La exactitud de la detección

La exactitud de la prueba de detección o la capacidad para discriminar la enfermedad se describe mediante cuatro índices: sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo (cuadro 100-2). La sensibilidad, también llamada tasa positiva verdadera, es el porcentaje de personas con la enfermedad que tiene resultado positivo en la detección (o sea, la capacidad de la prueba para detectar la enfermedad cuando está presente). La especificidad, o 1 menos la tasa positiva falsa, es la proporción de personas que no tiene la enfermedad y tiene resultado negativo en la prueba de detección (o sea, la capacidad de una prueba para identificar en forma correcta que la enfermedad no existe). El valor predictivo positivo es la proporción de personas con resultado positivo y que en verdad tienen la enfermedad. De igual manera, el valor predictivo negativo es la proporción que tiene resultado negativo entre los que no presentan la enfermedad. La sensibilidad y especificidad de una prueba son independientes de la prevalencia subyacente (o riesgo) del trastorno en la población sometida a detección, pero los valores predictivos dependen mucho de la prevalencia de la enfermedad.

La detección es más beneficiosa, eficaz y económica cuando la enfermedad en cuestión es frecuente en la población estudiada. La especificidad es al menos tan importante para la factibilidad y éxito finales de una prueba de detección.

Sesgos potenciales en las pruebas de detección

Los sesgos frecuentes en la detección son el de anticipación diagnóstica, el muestreo con sesgo de duración y la selección. Estos sesgos pueden hacer que una prueba de detección que parece provechosa en realidad no lo sea (o incluso cause daño). Ya sea beneficiosa o no, la detección puede crear la falsa impresión de una epidemia al incrementar el número de neoplasias malignas diagnosticadas. También puede ocasionar un cambio en la proporción de pacientes diagnosticados en una etapa inicial y estadísticas de supervivencia infladas sin que reduzca la mortalidad (o sea, el número de muertes por un cáncer determinado en relación con el número de los sujetos con riesgo del tumor). En tal caso, la duración aparente de la supervivencia (medida desde la fecha del diagnóstico) aumenta sin que se salven vidas o se modifique la esperanza de vida.

El sesgo de anticipación diagnóstica ocurre sin importar que una prueba influya o no en la evolución natural de la enfermedad; tan sólo se establece el diagnóstico en una fecha más temprana. Parece que la supervivencia aumenta incluso si en realidad la vida no se prolonga. La prueba de detección sólo prolonga el tiempo que el sujeto está consciente de la enfermedad y pasa como paciente.

El muestreo con sesgo de duración ocurre porque las pruebas de detección casi siempre detectan con más facilidad las neoplasias de crecimiento lento y menos malignas que las de crecimiento rápido. En promedio, las neoplasias malignas diagnosticadas porque los síntomas se inician entre un estudio programado de detección y otro son más malignas y los resultados terapéuticos no son tan favorables. Una forma extrema del muestreo con sesgo de duración se denomina sobrediagnóstico, que es la detección de una “pseudoenfermedad”. El conjunto de algunos tumores de crecimiento lento no detectado es grande. Muchas de estas lesiones cumplen los criterios histológicos de cáncer, pero nunca alcanzan importancia clínica ni causan la muerte. Este problema se complica por el hecho de que la mayor parte de las neoplasias malignas ocurren más a menudo a edades en las que es más frecuente que haya varias causas de muerte.

El sesgo de selección debe tenerse en cuenta cuando se analizan los resultados de cualquier estudio de detección. La población con mayor probabilidad de buscar atención podría diferir de la población general a la que se aplicaría la prueba de detección. En general, los voluntarios para los estudios están más preocupados de su salud y es probable que tengan mejor pronóstico o menor tasa de mortalidad, cualquiera que sea el resultado de la detección. Esto se conoce como efecto del voluntario sano.

Limitaciones potenciales de la detección

Los riesgos relacionados con la detección incluyen daño causado por la intervención misma, daño por la investigación adicional en personas con resultados positivos (positivos verdaderos o falsos) y daño por el tratamiento de personas con un resultado positivo verdadero, ya sea que su vida se prolongue o no con el tratamiento (p. ej., incluso si una prueba de detección reduce la mortalidad por la causa específica en 20 a 30%, de los pacientes diagnosticados 70 a 80% morirán de cualquier manera por el cáncer en cuestión). El diagnóstico y tratamiento de los tumores que nunca habrían causado problemas médicos puede conducir al perjuicio por tratamiento innecesario, además de generar ansiedad al paciente por el diagnóstico. El efecto psicosocial de la aplicación de pruebas de detección sistemática del cáncer también puede ser sustancial cuando se aplica a toda la población.

Valoración de las pruebas de detección

Un estudio clínico bien diseñado puede contrarrestar algunos sesgos de la detección y demostrar los riesgos relativos y beneficios de una prueba de detección. Un estudio de detección con asignación al azar controlado cuyo criterio de valoración es la mortalidad por la causa específica brinda el mejor respaldo a una intervención de detección. También debe informarse la mortalidad total para identificar algún efecto secundario de la detección y el tratamiento en otros resultados de la enfermedad (p. ej., trastornos cardiovasculares). En un estudio aleatorizado se forman al azar dos poblaciones semejantes. Una recibe el estándar de atención habitual (que no siempre incluye una prueba de detección) y la otra se somete a la intervención que consiste en el estudio de detección que se está valorando. Las dos poblaciones se comparan en el transcurso del tiempo. Se establece la eficacia para la población estudiada cuando el grupo sometido a la prueba de detección tiene una mejor tasa de mortalidad por la causa específica que el grupo testigo. Los estudios que muestran un descenso en la incidencia de enfermedad en etapa avanzada, mejor supervivencia o una modificación de la etapa representan una evidencia de beneficio más débil (y tal vez engañosa). Estos últimos criterios son indicadores oportunos, pero no suficientes para establecer el valor de una prueba de detección.

Aunque un estudio de detección con asignación al azar y grupo testigo genera la evidencia más fuerte que respalda una prueba de detección, no es perfecto. A menos que el estudio esté basado en la población, no elimina la posibilidad de generalizar hacia la población deseada. Los estudios de detección casi siempre incluyen miles de personas y duran años. Por tanto, a menudo se usan diseños de estudio menos definitivos para calcular la efectividad de las prácticas de detección. Sin embargo, todo diseño de estudio que no tiene asignación al azar está sujeto a fuertes factores de confusión. En orden decreciente de fuerza, la evidencia también puede obtenerse de los datos de estudios con control interno en los que se emplean métodos de asignación de intervenciones distintos a la distribución al azar (p. ej., distribución por fecha de nacimiento, fecha de visita a la clínica); de los datos de estudios analíticos de observación de cohortes o de casos y testigos, o de los resultados de múltiples estudios de series en el tiempo, con o sin la intervención.

Detección de neoplasias malignas específicas

La generalización de las pruebas de detección de cáncer del cuello uterino, colónico y de mama es beneficiosa en ciertos grupos de edad. Según la edad y antecedente de tabaquismo, la detección de cáncer pulmonar también puede ser provechosa en circunstancias específicas. Es prudente la vigilancia especial de los miembros de una familia con alto riesgo de un cáncer específico debido a un antecedente familiar o a un factor de riesgo genético, pero pocos estudios han valorado la influencia en la mortalidad. Varias organizaciones han considerado si respaldan o no el uso habitual de ciertas pruebas de detección. Como estos grupos no han usado los mismos criterios para juzgar si una prueba de detección debe respaldarse, llegaron a distintas recomendaciones. La American Cancer Society (ACS) y la U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) publicó guías de detección (cuadro 100-3); la American Academy of Family Practitioners (AAFP) casi siempre sigue o respalda las recomendaciones de la USPSTF, y el American College of Physicians (ACP) desarrolló recomendaciones con base en revisiones de las guías de otras organizaciones.

CÁNCER DE MAMA

Se han sugerido la autoexploración mamaria, la exploración clínica mamaria por parte del médico, la mamografía y la imagen por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance image) en forma variable como recursos de detección.

Varios estudios sugieren que la detección anual o bianual mediante mamografía más la exploración clínica mamaria en mujeres con riesgo normal mayores de 50 años disminuye la mortalidad por cáncer de mama. Todos los estudios han sido criticados por defectos en el diseño. En la mayor parte, la mortalidad por cáncer de mama disminuyó en 15 a 30%. Los expertos discrepan acerca de si las mujeres con riesgo promedio de 40 a 49 años de edad deben someterse a detección regular (cuadro 100-3). El U.K. Age Trial, el único estudio con asignación al azar de detección del cáncer de mama que valoró en forma específica el efecto de la mamografía en mujeres de 40 a 49 años de edad, no observó una diferencia con significación estadística en la mortalidad por cáncer de mama entre las mujeres sometidas a detección y los grupos testigo después de casi 11 años de seguimiento (riesgo relativo [RR], 0.83; IC 95%, 0.66 a 1.04). Sin embargo, <70% de las mujeres del grupo de intervención se sometió a la prueba de detección, lo que diluye el efecto observado. Un metaanálisis de ocho grandes estudios con asignación al azar mostró una reducción relativa de 15% en la mortalidad (RR, 0.85; IC 95%, 0.75 a 0.96) con la detección por mamografía en mujeres de 39 a 49 años de edad después de 11 a 20 años de seguimiento. Esto equivale a la necesidad de invitar a la detección a 1 904 mujeres durante 10 años para evitar una muerte por cáncer de mama. Al mismo tiempo, casi la mitad de las mujeres de 40 a 49 años de edad sometidas a detección anual tienen resultados positivos falsos en la mamografía que ameritan valoración complementaria, muchas veces incluso biopsia. Los cálculos del sobrediagnóstico varían entre 10 y 40% de las neoplasias malignas invasivas diagnosticadas. En Estados Unidos, la detección extensa en los pasados decenios no se ha acompañado de una reducción en la incidencia de cáncer mamario metastásico, a pesar de un gran aumento en la enfermedad en etapa inicial, lo que sugiere una cantidad sustancial de sobrediagnóstico en la población.

Ningún estudio de autoexploración mamaria ha mostrado que disminuya la mortalidad. Un estudio con asignación al azar controlado en cerca de 266 000 mujeres en China no demostró diferencia alguna en la mortalidad entre un grupo que recibió instrucción intensiva para la autoexploración mamaria con reforzamiento y recordatorios, y los grupos testigo luego de 10 años de seguimiento. Sin embargo, se descubrieron lesiones mamarias más benignas y se practicaron más biopsias mamarias en el grupo con autoexploración.

La detección genética de mutaciones BRCA1 y BRCA2, así como de otros marcadores del riesgo de cáncer de mama, identificó a un grupo de mujeres con riesgo alto de esta enfermedad. Por desgracia, no se ha definido cuándo iniciar y la frecuencia óptima de la detección. La mamografía es menos sensible para detección de tumores en la mama en portadoras de las mutaciones BRCA1 y BRCA2, tal vez porque estas lesiones ocurren en mujeres más jóvenes, en las que la mamografía es menos sensible. La detección con MRI puede ser más sensible que la mamografía en pacientes con riesgo alto a causa de predisposición genética y en aquellas con tejido mamario muy denso, pero la especificidad es menor. Es probable que la mayor sensibilidad se acompañe de un incremento en el sobrediagnóstico. El efecto de la MRI en la mortalidad por estas neoplasias malignas, con o sin mamografía concomitante, no se ha valorado en un estudio con asignación al azar controlado.

CÁNCER DEL CUELLO UTERINO

La detección mediante prueba de Papanicolaou disminuye la mortalidad por esta neoplasia maligna; la tasa de mortalidad de este trastorno ha disminuido de forma sustancial desde el uso generalizado de la prueba de Papanicolaou. Con el inicio de la actividad sexual, llega el riesgo de la transmisión sexual de HPV, el factor etiológico fundamental del cáncer del cuello uterino. Las guías de detección recomiendan la prueba de Papanicolaou regular para todas las mujeres que cumplieron 21 años (antes de esta edad, incluso en mujeres que iniciaron la actividad sexual, la detección puede causar más daño que beneficio). El intervalo recomendado para la prueba de Papanicolaou es de tres años. La detección más frecuente aporta poco beneficio, pero causa daños considerables, como los procedimientos innecesarios y el tratamiento excesivo de lesiones transitorias. A partir de los 30 años de edad, las guías también ofrecen la alternativa del Papanicolaou combinado con prueba para HPV en las mujeres. El intervalo de la detección para mujeres con resultados normales con esta estrategia puede prolongarse a cinco años. No se conoce el límite superior de edad en el que la prueba de detección deja de ser eficaz, pero las mujeres de 65 años sin resultados anormales en los 10 años previos pueden optar por suspender la detección. La prueba debe suspenderse en mujeres que se sometieron a histerectomía por razones no oncológicas.

Aunque la eficacia de la prueba de Papanicolaou para disminuir la mortalidad por cáncer nunca se ha confirmado de forma directa en circunstancias aleatorizadas y grupos testigo, un estudio con asignación al azar acumulado llevado a cabo en India valoró el efecto de la inspección visual del cuello uterino en una sola ocasión con colposcopia inmediata, biopsia o crioterapia (si estaba indicada) en comparación con la asesoría sobre la mortalidad por cáncer del cuello uterino en mujeres de 30 a 59 años de edad. Luego de siete años de seguimiento, la tasa de mortalidad por dicha causa estandarizada por edad fue 39.6 por 100 000 años-persona en el grupo con intervención, frente a 56.7 por 100 000 años-persona en los grupos testigos.

CÁNCER COLORRECTAL

Se han considerado la prueba de sangre oculta en heces (FOBT, fecal occult blood testing), el examen rectal digital (DRE, digital rectal examination), la sigmoidoscopia rígida y flexible, la colonoscopia y la colonografía por tomografía computarizada (CT, computed tomography) para la detección de cáncer colorrectal. Un metaanálisis de cuatro estudios con asignación al azar de grupos testigo demostró una reducción relativa de 15% en la mortalidad de cáncer colorrectal con la FOBT. La sensibilidad de tal prueba aumenta si las muestras se rehidratan antes de realizarla, pero a costa de una menor especificidad. La tasa de resultados positivos falsos de la FOBT rehidratada es alta; 1 a 5% de las personas valoradas tiene resultado positivo. Sólo 2 a 10% de los que tienen sangre oculta en heces tiene cáncer. La alta tasa de resultados positivos falsos de la FOBT aumenta mucho el número de colonoscopias.

Parece que las pruebas inmunoquímicas fecales tienen mayor sensibilidad para estas neoplasias malignas que la FOBT rehidratada. La prueba de DNA fecal se usa cada vez más; al parecer tiene mayor sensibilidad y especificidad similar a la de la FOBT, y podría disminuir los daños relacionados con el seguimiento de las pruebas positivas falsas. Son pocos los datos sobre las características operativas y la eficacia de las pruebas de DNA fecal para reducir la mortalidad por cáncer colorrectal.

Dos metaanálisis de cinco estudios con asignación al azar de grupos testigo para sigmoidoscopia (o sea, los estudios NORCCAP, SCORE, PLCO, Telemark y U.K.) encontraron una reducción relativa de 18% en la incidencia de cáncer colorrectal y una disminución relativa de 28% en la mortalidad por esta neoplasia. La edad de los participantes varió entre 50 y 74 años, con seguimiento de seis a 13 años. El diagnóstico de pólipos adenomatosos mediante sigmoidoscopia es indicación para valorar todo el colon mediante colonoscopia. No se conoce cuál es el mejor intervalo para la sigmoidoscopia de detección, pero a menudo se recomienda cada cinco años. Los estudios de casos y testigos sugieren que los intervalos de hasta 15 años confieren un beneficio; el estudio U.K. demostró un beneficio con la detección en una sola ocasión.

La colonoscopia en una sola ocasión detecta ~25% más lesiones avanzadas (pólipos >10 mm, adenomas vellosos, pólipos adenomatosos con alto grado de displasia, cáncer invasivo) que la FOBT con sigmoidoscopia en una sola ocasión; se desconoce el desempeño programático comparativo de las dos modalidades en el tiempo. Las tasas de perforación son cercanas a 3/1 000 con la colonoscopia y 1/1 000 en la sigmoidoscopia. El debate continúa sobre si la colonoscopia es demasiado costosa e invasiva, y si existe la capacidad profesional suficiente para recomendarla como herramienta de detección preferida en poblaciones con riesgo estándar. Algunos estudios de observación sugieren que la eficacia de la colonoscopia para reducir la mortalidad por cáncer colorrectal se limita al lado izquierdo del colon.

Si la colonografía por CT se realiza en centros especializados, parece tener una sensibilidad semejante a la de la colonoscopia para pólipos ≥6 mm. Sin embargo, es alta la tasa de signos fuera del colon por anomalías de importancia incierta que de cualquier manera deben investigarse (~15 a 30%); el riesgo de largo plazo por radiación acumulada en la colonografía repetida es otro motivo de preocupación.

CÁNCER PULMONAR

La radiografía torácica y la citología del esputo se han valorado en estudios con asignación al azar para detección de cáncer pulmonar. El más reciente y el más grande (n = 154 901) de éstos, un subestudio del estudio de detección Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO), encontró que en comparación con la atención usual, la radiografía torácica no reduce el riesgo de morir por cáncer pulmonar (riesgo relativo 0.99; intervalo de confianza a 95%, 0.87 a 1.22) después de 13 años. La CT de dosis baja también se ha valorado en varios estudios con asignación al azar. El más grande y prolongado, el National Lung Screening Trial (NLST), fue un estudio con asignación al azar y grupo testigo para detección de cáncer pulmonar en cerca de 53 000 personas de 55 a 74 años de edad con antecedente de tabaquismo de 30+ años-paquete. Dicho estudio demostró una reducción relativa significativa cercana al 15 a 20% en la mortalidad por cáncer pulmonar en el grupo con CT, comparado con el grupo con radiografía (o casi tres muertes menos por 1 000 personas con detección por CT). Sin embargo, los daños incluyen los riesgos de la radiación que implican los estudios de imágenes múltiples, el descubrimiento de datos incidentales de relevancia dudosa y una tasa elevada de resultados positivos falsos. Tanto los datos incidentales como los resultados positivos falsos pueden conducir a procedimientos diagnósticos invasivos que conllevan ansiedad, costo y complicaciones (p. ej., neumotórax o hemotórax después de biopsia pulmonar). El NLST se realizó en centros de detección experimentados y el balance entre beneficios y daños puede diferir al de una institución comunitaria en centros menos especializados.

CÁNCER OVÁRICO

La palpación de anexos, la ecografía transvaginal (TVUS, transvaginal ultrasound) y la prueba de CA-125 sérico se han considerado para la detección del cáncer ovárico. Un extenso estudio con asignación al azar y grupo testigo mostró que un programa de detección anual con TVUS y CA-125 en mujeres con riesgo promedio no reduce las muertes por cáncer ovárico (riesgo relativo, 1.21; intervalo de confianza a 95%, 0.99 a 1.48). La palpación de los anexos se abandonó en una etapa inicial del estudio porque no reveló ningún cáncer ovárico que no se detectara por TVUS o CA-125. Los riesgos y costos relacionados con el alto número de resultados positivos falsos son impedimentos para el uso habitual de estas modalidades en la detección. En el estudio PLCO, 10% de las participantes tuvieron resultados positivos falsos en TVUS o CA-125, y un tercio de estas mujeres se sometió a una operación mayor; la proporción entre cirugías y cáncer ovárico identificado en la detección fue cercana a 20:1.

CÁNCER PROSTÁTICO

Las modalidades más frecuentes para la detección de cáncer prostático son el DRE y la prueba de PSA sérico. El énfasis en la detección mediante PSA ha hecho que el cáncer prostático sea el cáncer no cutáneo diagnosticado con más frecuencia en varones estadounidenses. La enfermedad es proclive a sesgos derivados del tiempo, de duración y al sobrediagnóstico; persiste un debate sustancial entre los expertos sobre si debe ofrecerse la detección, a menos que el paciente la solicite de manera específica. Todas las organizaciones subrayan la importancia de informar a los varones sobre la incertidumbre de la eficacia de la detección y los daños relacionados con ésta. Está claro que la detección del cáncer prostático identifica muchos cánceres asintomáticos, pero la capacidad para distinguir los tumores letales, pero curables, de los que implican poco o ningún peligro para la salud es limitada, y los estudios con asignación al azar indican que el efecto de la detección mediante PSA en la mortalidad por cáncer prostático en la población es pequeño, cuando más. Los varones mayores de 50 años de edad tienen mayor prevalencia de cáncer prostático indolente sin importancia clínica (cerca de 30 a 50% de los varones, aumenta conforme los individuos envejecen).

Se han publicado dos estudios con asignación al azar y grupos testigo sobre el efecto de la detección con PSA en la mortalidad por cáncer prostático. El Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial fue un estudio estadounidense multicéntrico que distribuyó al azar casi a 77 000 varones de 55 a 74 años de edad para someterse a prueba anual de PSA durante seis años o para recibir la atención habitual. A los 13 años de seguimiento no se había observado una diferencia con significancia estadística en el número de muertes por cáncer prostático entre ambos grupos (índice de tasas, 1.09; IC 95%, 0.87 a 1.36). Cerca de 50% de los varones del grupo control se sometió al menos a una prueba de PSA durante el estudio, lo cual pudo haber diluido el efecto observado.

El European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) fue un estudio multinacional que distribuyó al azar a cerca de 182 000 varones de 50 a 74 años de edad (con un grupo de detección “central” predeterminado de varones de 55 a 69 años de edad) para someterse a prueba de PSA o para no realizar ninguna detección. Los procedimientos de inclusión y distribución al azar, y la frecuencia real de pruebas para PSA variaron según el país. Después de una mediana de seguimiento de 11 años, se observó una reducción relativa de 20% en el riesgo de muerte por cáncer prostático en el grupo “central” de detección. El estudio también encontró que sería necesario someter a detección a 1 055 varones y tratar 37 casos adicionales para impedir una muerte por esta enfermedad. De los siete países incluidos en el análisis de mortalidad, dos demostraron reducciones estadísticamente significativas de las muertes por cáncer prostático, no sucedió lo mismo en cinco. También hubo discrepancia en el tratamiento entre los dos grupos terapéuticos, una mayor proporción de pacientes con cáncer localizado según los parámetros clínicos sometidos a prostatectomía radical en el grupo con detección, la cual se realizó en centros de referencia experimentados.

Los tratamientos para cáncer prostático en etapa inicial, como la cirugía y la radioterapia, pueden causar morbilidad significativa, incluida impotencia e incontinencia urinaria. En un estudio realizado en Estados Unidos después del inicio del uso difundido de la prueba para PSA, la asignación aleatoria a la prostatectomía radical en comparación con la “espera vigilante” no derivó en un descenso significativo de las muertes por este tumor (reducción absoluta del riesgo 2.7%; intervalo de confianza a 95%, 1.3 a 6.2%).

CÁNCER DE PIEL

El examen visual de toda la superficie cutánea por parte del paciente o un profesional de la salud se utiliza en la detección de cánceres basocelulares y espinocelulares, y del melanoma. No se ha realizado algún estudio prospectivo con asignación al azar que busque un descenso en la mortalidad. Por desgracia, la detección guarda relación con una tasa considerable de sobrediagnóstico.

EL CÁNCER ES UNA ENFERMEDAD DE BASES GENÉTICAS

El cáncer surge a través de una serie de alteraciones somáticas en el DNA que culminan en la proliferación celular irrestricta. Muchas de las alteraciones mencionadas comprenden cambios secuenciales reales en el DNA (es decir, mutaciones). Pueden aparecer como consecuencia de errores aleatorios en la réplica, exposición a carcinógenos (como radiación), o por defectos en los procesos de reparación del DNA. Muchos de los cánceres aparecen de manera esporádica, pero también en algunas familias que poseen una mutación germinal en un gen oncológico se observa agrupamiento de algunas neoplasias, es decir, aparecen en varios de sus miembros.

HISTORIA

En los últimos 25 años ha tenido aceptación general el planteamiento de que la progresión del cáncer es impulsada por mutaciones somáticas seriadas en genes específicos. Antes de que se contara con el microscopio se pensaba que el cáncer estaba compuesto de cúmulos de moco u otro material acelular. A mediados del siglo xix se pudo advertir que los tumores eran masas de células y estas últimas surgían de células normales de los tejidos en los cuales se originaba la neoplasia. Sin embargo, durante más de 100 años no se conocieron las bases moleculares de la proliferación incontrolada de las células cancerosas. En ese lapso, se plantearon diversas teorías de su origen. El gran bioquímico Otto Warburg, propuso la teoría de la combustión que señalaba que el cáncer era producto del metabolismo anormal de oxígeno. Además, algunos autores pensaron que todos los cánceres eran causados por virus, y que de hecho constituían enfermedades contagiosas.

Al final, las observaciones del cáncer que afectaba a deshollinadores, estudios radiográficos y los datos abrumadores que demostraban que el humo de cigarrillos era un agente causal del cáncer de pulmón, junto con las investigaciones de Ames sobre la mutagénesis química, apuntaron pruebas convincentes de que el cáncer se producía gracias a cambios en el DNA. En términos generales, no se comprobó la exactitud de la teoría viral en las neoplasias (con excepción de los virus del papiloma humano que originan cáncer cervicouterino en mujeres), pero el estudio de los retrovirus permitió identificar a finales del decenio de 1970 los primeros oncogenes de humanos. Poco después, el estudio de familias con predisposición genética a mostrar neoplasias fue de enorme utilidad para la identificación de los genes supresores de tumores. Se conoce como genética del cáncer el campo que estudia los tipos de mutaciones y las consecuencias que ellas tienen en las células tumorales.

ORIGEN CLONAL Y NATURALEZA MULTIFÁSICA DEL CÁNCER

Prácticamente todos los cánceres nacen de una sola célula y este origen clonal constituye un signo decisivo para diferenciar entre neoplasia e hiperplasia. Se necesitan indefectiblemente múltiples mutaciones acumulativas para que un tumor evolucione de su fenotipo normal a otro totalmente canceroso. Cabría concebir el proceso mencionado como una microevolución darwiniana en la que en cada etapa sucesiva las células mutadas adquieren una ventaja proliferativa que culmina en una mayor representación, es decir, un número mayor de ellas, en relación con sus vecinas (fig. 101e-1). Con base en las observaciones de que la frecuencia del cáncer aumenta durante el envejecimiento y también datos de estudios de genética molecular, se piensa ahora que se necesitan cinco a 10 mutaciones acumuladas para que una célula evolucione de su situación normal y alcance finalmente un fenotipo maligno absoluto.

Los científicos comenzaron a entender la naturaleza precisa de las alteraciones genéticas que son el punto de partida de algunos cánceres y captar cierto sentido del orden en que se producen. El ejemplo mejor estudiado es el cáncer de colon, en el cual se han identificado algunos de los genes mutados en el proceso (fig. 101e-2), tejidos que van desde el epitelio normal de dicha víscera, pasan por el adenoma y llegan a la fase de carcinoma. Se piensa que otros cánceres evolucionan de una manera escalonada similar, aunque quizá sean diferentes el orden y la identidad de los genes afectados.

DOS TIPOS DE GENES EN EL CÁNCER: ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES

Se conocen dos grandes tipos de genes del cáncer. El primero abarca aquellos que influyen positivamente en la aparición del tumor y que se conocen como oncogenes. El segundo tipo influye de manera negativa en tal fenómeno y por ello han sido llamados genes supresores de tumores. Los dos tipos de genes ejercen sus efectos en la proliferación tumoral gracias a su capacidad de controlar la división (nacimiento) o la muerte (apoptosis)de células, pero por mecanismos muy complejos. Los oncogenes, a pesar de que están estrictamente regulados o controlados en células normales, experimentan mutaciones en las células cancerosas, mismas que hacen que dicho control quede anulado, y ello hace que aumente la actividad de los productos génicos. El fenómeno de mutación comentado surge de manera típica en un solo alelo del oncogén y actúa de manera dominante. A diferencia de lo comentado, la función normal de los genes supresores de tumores es frenar y controlar la proliferación celular, función que se pierde en el cáncer. Dada la naturaleza diploide de las células de mamíferos, es importante inactivar ambos tipos de alelos para que una célula pierda totalmente la función del gen oncosupresor, y así surge un mecanismo recesivo a nivel celular. Knudson y otros investigadores, a partir de las ideas anteriores y datos de estudios de la forma hereditaria del retinoblastoma, plantearon la hipótesis bifactorial o de la inactivación de las dos copias (doble inactivación) en la cual, en su versión actual, señala que en el cáncer deben quedar inactivadas las dos copias del gen oncosupresor.

Se ha identificado a un subgrupo de genes supresores de tumores, los cuidadores, que no modifican de manera directa la proliferación celular, sino que más bien controlan la capacidad de la célula para conservar la integridad de su genoma. Las células con deficiencia de tales genes tienen un índice mayor de mutaciones en todos sus genomas que incluyen a los oncogenes y los genes supresores de tumores. Loeb fue el primero en plantear la hipótesis del fenotipo “mutador” para explicar la forma en que durante toda la vida de una persona se producen múltiples fenómenos de mutación necesarios para la oncogénesis. Se ha observado en algunas formas de cáncer un fenotipo mutador, como en las neoplasias que surgen por virtud de deficiencias en la reparación de discordancias en el DNA. Sin embargo, la mayor parte de los cánceres no incluyen deficiencia de la reparación y su rapidez de mutación es semejante a la observada en células normales. A pesar de lo comentado, muchos de los cánceres en cuestión al parecer poseen un tipo diferente de inestabilidad genética que influye en la pérdida o la ganancia de cromosomas completos o grandes partes de los mismos (como será explicado luego).

ONCOGENES EN EL CÁNCER DE SERES HUMANOS

Las investigaciones de Peyton Rous en los comienzos de 1900 indicaron que era posible transmitir el sarcoma de pollos de un animal a otro, gracias a extractos acelulares, lo cual sugirió que era factible inducir la neoplasia por un agente que actuara en sentido positivo para estimular la formación del tumor. El agente que causó la transmisión del cáncer fue un retrovirus (virus del sarcoma de Rous [RSV, Rous sarcoma virus]) y 75 años después se identificó al oncogén que se ocupaba de tal función y fue denominado v-src. También se identificaron otros oncogenes al detectar su presencia en los genomas de retrovirus capaces de ocasionar cánceres en pollos, ratones y ratas. Los homólogos celulares de dichos genes virales han sido denominados protooncogenes y por lo común son el asiento de mutaciones o de regulación aberrante en el cáncer de humanos. Muchos oncogenes se descubrieron gracias a su presencia en los retrovirus pero otros, en particular los que intervenían en las traslocaciones características de leucemias y linfomas particulares, fueron aislados gracias a técnicas genómicas. Los investigadores clonaron las secuencias que rodeaban a las traslocaciones cromosómicas observadas con técnicas citogenéticas y dedujeron la identidad o naturaleza de los genes en que ocurrían preferentemente tales traslocaciones (véase después). Algunos de ellos fueron oncogenes identificados en retrovirus (como ABL, que intervenía en la leucemia mieloide crónica [CML, chronic myeloid leukemia]), en tanto que otros eran nuevos (como BCL2, que intervenía en el linfoma de células B). En el entorno celular normal, los protooncogenes desempeñan un papel crucial en la proliferación y la diferenciación celulares. En el cuadro 101e-1 se incluye una lista parcial de oncogenes que al parecer intervienen en la génesis del cáncer de humanos.

La proliferación y la diferenciación normales de células son controladas por factores de crecimiento que se unen a receptores en la superficie de la célula. Las señales generadas por dichos receptores son transmitidas al interior de las células gracias a cascadas de señales en que participan cinasas, proteínas G y otras de tipo regulador. Al final, tales señales modifican la actividad de factores de transcripción en el núcleo, que regulan la expresión de genes irremplazables en la proliferación y diferenciación celulares y en la muerte de las células. Se han identificado productos de oncogenes que actúan en fases cruciales en tales vías (cap. 102e), y la activación inapropiada de tales vías puede culminar en la tumorigénesis.

MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE ONCOGENES

MUTACIÓN PUNTUAL

La mutación puntual es un mecanismo frecuente de activación del oncogén. Por ejemplo, la mutación en uno de los genes RAS (HRAS, KRAS o NRAS) aparece incluso en 85% de los cánceres de páncreas y en 45% de los de colon, pero son menos frecuentes en otros tipos de neoplasias, aunque surgen con frecuencias significativas en la leucemia, y en los cánceres de pulmón y de tiroides. Como aspecto destacable y a diferencia de las diversas mutaciones que se identifican en genes supresores de tumores (véase luego), muchos de los genes RAS activados contienen mutaciones puntuales en los codones 12, 13 o 61 (dichas mutaciones disminuyen la actividad de GTPasa de RAS y originan la activación constitutiva de la proteína RAS mutante). El perfil restringido de mutaciones observado en los oncogenes, en comparación con el de dos genes supresores de tumores, refleja el hecho de que es menos posible que las mutaciones con ganancia de función surjan, en comparación con las mutaciones que simplemente originan pérdida de actividad. Sobre tal base, en teoría, la inactivación de un gen se puede realizar por medio de la introducción de un codón de interrupción en cualquier punto de la secuencia de codificación, en tanto que las activaciones necesitan de sustituciones exactas en residuos que de alguna manera originan un incremento de la actividad de la proteína codificada. Como dato importante, la especificidad de las mutaciones de oncogenes permite contar con oportunidades para el diagnóstico, porque es más fácil elaborar métodos que identifiquen mutaciones en posiciones definidas, que otros orientados a detectar cambios aleatorios en un gen.

AMPLIFICACIÓN DE DNA

El segundo mecanismo de activación de los oncogenes es la amplificación de secuencias de DNA, que origina sobreexpresión del producto génico; ese incremento en el número de copias de dicho ácido nucleico puede originar alteraciones cromosómicas identificables por técnicas citológicas, conocidas como regiones de tinción homogénea (HSR, homogeneous staining regions), si están integradas dentro de los cromosomas, o cuerpos cromatínicos dobles diminutos (dmins, double minutes) si están en un sitio extracromosómico. La identificación de la amplificación de DNA se obtiene gracias a algunas técnicas citogenéticas como la hibridación genómica comparativa (CGH, comparative genomic hybridization), o la hibridación in situ por fluorescencia (FISH, fluorescence in situ hybridization), con la cual se visualizan las aberraciones cromosómicas y para ello se usan colorantes fluorescentes. Además, se cuenta hoy con técnicas de micromatrices multigénicas (microchip de DNA) no citogenéticas, para identificar cambios en el número de copias, con gran resolución. Se han utilizado nuevas técnicas de establecimiento de secuencias basadas en tramos cortos, para valorar las amplificaciones. El método anterior, cuando se coteja con los instrumentos de secuenciación de la siguiente generación, permite obtener el máximo grado de resolución y de cuantificación posible. Con la técnica de micromatrices y las tecnologías de secuenciación es posible “repasar” todo el genoma en busca de ganancias y pérdidas de secuencias de DNA y de este modo se pueden precisar con exactitud las regiones cromosómicas que muy posiblemente contienen genes que son decisivos en la génesis o en la progresión del cáncer.

Se han señalado innumerables genes que muestran amplificación en el cáncer; algunos de ellos, como NMYC y LMYC se identificaron gracias a su presencia dentro de las secuencias de DNA amplificadas de un tumor y tuvieron homología con oncogenes conocidos. La región amplificada incluía cientos de miles de pares de bases, razón por la cual se pudieron amplificar múltiples oncogenes en un solo amplicón en algunas neoplasias (en particular, en sarcomas). Por todo lo señalado, se ha demostrado que MDM2, GLI, CDK4 y SAS en el cromosoma 12q13-15 muestran amplificación simultánea en varios tipos de sarcomas y otros tumores. La amplificación de un gen celular suele anticipar un mal pronóstico; por ejemplo, se advierte amplificación de ERBB2/HER2 y NMYC en cánceres de mama y en neuroblastomas, ambos muy malignos, respectivamente.

REORDENAMIENTOS CROMOSÓMICOS

Las alteraciones cromosómicas aportan señales o pistas importantes respecto a los cambios genéticos en el cáncer. Las alteraciones cromosómicas en tumores sólidos de humanos, como los carcinomas, son heterogéneas y complejas y suelen ser resultado de inestabilidad cromosómica frecuente (CIN, chromosomal instability), observada en tales tumores (véase después). A diferencia de ello, las alteraciones cromosómicas en tumores mieloides y linfoides suelen ser traslocaciones simples, por ejemplo, transferencias recíprocas de brazos de cromosomas de un cromosoma a otro. En consecuencia, en cánceres hematopoyéticos se han realizado análisis detallados e informativos de cromosomas. Los puntos de rompimiento de anormalidades cromosómicas repetitivas suelen aparecer en el sitio de oncogenes celulares. En el cuadro 101e-2 se incluyen ejemplos representativos de las alteraciones repetitivas mencionadas en cánceres y los genes que se redisponen o desregulan, por intervención del reordenamiento cromosómico. Las traslocaciones son particularmente frecuentes en tumores linfoides, tal vez porque dichas líneas celulares poseen la capacidad de redisponer su DNA para generar receptores antigénicos. De hecho, los genes del receptor de antígeno intervienen a menudo en las traslocaciones, lo cual denota que en la patogenia pudiera participar la regulación imperfecta del reordenamiento del gen del receptor. Un ejemplo interesante es el linfoma de Burkitt, un tumor de linfocitos B que se caracteriza por la traslocación recíproca entre los cromosomas 8 y 14. El análisis molecular de dicho tipo de linfoma demostró que los puntos de rotura se produjeron dentro del locus MYC del cromosoma 8 o muy cerca de él o dentro del locus de las cadenas inmunoglobulínicas pesadas en el cromosoma 14, todo lo cual dio como resultado la activación transcriptiva de MYC. La activación acrecentada, gracias a la traslocación, a pesar de no ser unánime, interviene importantemente en la progresión maligna. Además de los factores de transcripción y las moléculas de transducción de señales, la traslocación puede originar sobreexpresión de proteínas reguladoras del ciclo celular u otras como las ciclinas, y de proteínas que regulan la muerte de la célula.

La primera anomalía cromosómica reproducible detectada en un cáncer de ser humano fue el llamado cromosoma Filadelfia, presente en la leucemia mieloide crónica. Dicha anormalidad citogenética es generada por la traslocación recíproca en que participan el oncogén ABL en el cromosoma 9, que codifica una tirosincinasa, colocada muy cerca del gen de la región del cúmulo del punto de rotura (BCR, breakpoint cluster region) en el cromosoma 22. La figura 101e-3 ilustra la generación de la traslocación y su producto proteínico. La consecuencia de la expresión del producto génico BCR-ABL es la activación de las vías de transducción de señales que culminan en la proliferación celular, independientemente de las señales externas normales. El imatinib (conocido en el mercado como Gleevec), fármaco que bloquea de manera específica la actividad de tirosincinasa de Abl, posee extraordinaria eficacia con escasos efectos tóxicos en individuos con leucemia mieloide crónica. Se espera que el conocimiento de las alteraciones genéticas en otros cánceres, en forma similar, permitirá el diseño con base en mecanismos, y la síntesis de una nueva generación de agentes quimioterapéuticos.

INESTABILIDAD CROMOSÓMICA EN LOS TUMORES SÓLIDOS

En términos generales, los tumores sólidos son fuertemente aneuploides y contienen un número anormal de cromosomas, mismos que también presentan alteraciones estructurales como traslocaciones, deleciones y amplificaciones, anormalidades que han sido denominadas en conjunto inestabilidad cromosómica (CIN, chromosomal instability). Las células normales poseen algunos puntos de control en el ciclo celular, que son en esencia exigencias de control de calidad que es necesario cumplir paraque ocurran los fenómenos ulteriores. El punto de control en la mitosis, que asegura el anclaje apropiado de los cromosomas al huso mitótico antes de permitir la separación de las cromátides hermanas, se altera en algunos cánceres. No hay certeza en cuanto a las bases moleculares de CIN, aunque se ha detectado mutación o expresión anormal de diversos genes del punto de control mitótico en algunos tumores. Se desconocen los efectos precisos de tales cambios en el punto de control mitótico y se ha planteado la posibilidad de que presente debilitamiento y sobreactivación. Es posible que identificar la causa de CIN en los tumores sea una tarea formidable si se considera que, según expertos, cientos de genes controlan el punto de control mitótico y otros procesos celulares que aseguran la segregación cromosómica apropiada. Cualesquiera que sean los mecanismos que explican CIN, la medición de las alteraciones cromosómicas que aparecen en los tumores es posible con las técnicas moleculares y citogenéticas actuales, y algunos estudios han demostrado que tal información es útil para fines pronósticos. Además, dado que el punto de control mitótico es esencial para la viabilidad celular, se torna un blanco para orientar las nuevas estrategias terapéuticas.

INACTIVACIÓN DEL GEN SUPRESOR DE TUMORES EN EL CÁNCER

Los primeros datos de la existencia de los genes supresores de tumores se obtuvieron de experimentos en que se observaba que la fusión de células cancerosas de ratones con fibroblastos normales de tales animales generaban un fenotipo no maligno de las células fusionadas. La acción normal de los genes supresores de tumores es frenar el crecimiento y la función de tales genes está inactivada en el cáncer. Los dos tipos principales de lesiones somáticas observados en los genes supresores de tumores durante la aparición y desarrollo del tumor son las mutaciones puntuales y las grandes deleciones. Las primeras, en la región codificadora de los genes supresores de tumores, originarán a menudo productos proteínicos truncados o proteínas por lo demás sin función. En forma similar, las deleciones causan pérdida de un producto funcional y a veces abarcan a todo el gen o incluso todo el brazo cromosómico, con lo cual ocasionan pérdida de la heterocigosidad (LOH, loss of heterozygosity) en el DNA del tumor, en comparación con el DNA correspondiente del tejido normal (fig. 101e-4). Se considera que LOH en el DNA del tumor es un signo definitorio de la presencia de un gen oncosupresor en un sitio cromosómico particular, y los estudios de dicho fenómeno (LOH) han sido útiles en la clonación posicional de muchos genes supresores de tumores.

El silenciamiento génico, un cambio epigenético que lleva a la pérdida de la expresión génica y surge junto con la hipermetilación del promotor y la desacetilación de la histona, es otro mecanismo de inactivación del gen oncosupresor. (El término modificación epigenética denota un cambio del genoma que heredan las células hijas, en que no interviene un cambio en la secuencia de DNA. La inactivación del segundo cromosoma X en las células femeninas es un ejemplo del silenciamiento epigenético que impide la expresión génica del cromosoma inactivado.) En el desarrollo embrionario, son silenciadas regiones de cromosomas de un progenitor y la expresión génica proviene del cromosoma del otro. En lo que se refiere a casi todos los genes, la expresión abarca los dos alelos o en forma aleatoria, de un alelo o del otro. La expresión preferente de un gen particular, exclusivamente del alelo, con que contribuyó un progenitor, recibe el nombre de impronta parental y, según expertos, es regulado por las modificaciones covalentes de la proteína y el DNA cromatínicos (a menudo metilación) del alelo silenciado.

No hay certeza de la importancia de los mecanismos de control epigenéticos en la génesis del cáncer de humanos. Sin embargo, según se sabe, un cambio común en las neoplasias es una disminución general en el nivel de metilación de DNA. Además, innumerables genes, incluidos algunos de los supresores de tumores, al parecer se hipermetilan y silencian durante la tumorigénesis. Ejemplos bien estudiados de dichos genes supresores de tumores son VHL y p16INK4. En forma global, es probable que los mecanismos epigenéticos sean los encargados de reprogramar la expresión de un gran número de genes en el cáncer, y junto con la mutación de genes específicos, posiblemente sean de importancia crucial en la génesis de los cánceres de humanos.

El uso de fármacos que reviertan los cambios epigenéticos en células cancerígenas puede representar una opción terapéutica novedosa en ciertos cánceres o condiciones premalignas. Por ejemplo, los agentes desmetilantes (azacitidina o decitabina) están aprobados por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico de alto riesgo (MDS, myelodysplastic syndrome).

SÍNDROMES NEOPLÁSICOS DE TIPO FAMILIAR

Una fracción pequeña de cánceres aparece en sujetos con una predisposición genética a mostrarlos. En las familias en cuestión, los sujetos afectados tienen una mutación predisponente con pérdida de función en un alelo de un gen oncosupresor. Las neoplasias en dichos pacientes presentan una pérdida del alelo normal restante como consecuencia de fenómenos somáticos (mutaciones puntuales o deleciones), lo cual concuerda con la hipótesis de la doble inactivación (fig. 101e-4). Por todo lo señalado, muchas de las células de una persona con una mutación hereditaria de pérdida de función en un gen oncosupresor, son funcionalmente normales, y sólo las escasas células que desarrollan una mutación en el alelo normal restante presentarán regulación incontrolada.

Se han notificado, en promedio, unos 100 síndromes de cáncer de origen familiar, si bien muchos son raros. La mayor parte de ellos se heredan por rasgos autosómicos dominantes, aunque algunos de los vinculados con anormalidades de la reparación del DNA (xeroderma pigmentoso, anemia de Fanconi y ataxia telangiectasia), son autosómicos recesivos. El cuadro 101e-3 muestra diversos síndromes de predisposición neoplásica y los genes de los que dependen. El paradigma actual plantea que los genes mutados en síndromes familiares también pueden ser el asiento de mutaciones somáticas en tumores esporádicos (no hereditarios). En consecuencia, gracias al estudio de los síndromes neoplásicos se han obtenido conocimientos utilísimos sobre los mecanismos de progresión de innumerables tipos de tumores. La sección presente explora en detalle el caso del cáncer hereditario de colon, pero se pueden aplicar conocimientos generales similares a muchos de los síndromes neoplásicos incluidos en el cuadro 101e-3. En particular, el análisis del cáncer hereditario de colon ilustrará con claridad la diferencia entre dos tipos de genes supresores de tumores: los guardabarreras (gatekeepers), que regulan directamente la proliferación de tumores, y los guardianes (caretakers), que al mutar originan inestabilidad genética y por ello actúan de manera indirecta en la proliferación de la neoplasia.

La poliposis adenomatosa familiar (FAP, familial adenomatous polyposis) es un síndrome de cáncer de colon con un mecanismo de herencia dominante, por mutaciones en la línea germinal, en el gen oncosupresor de la poliposis adenomatosa de colon (APC, adenomatous polyposis coli) en el cromosoma 5. Las personas que muestran dicho síndrome desarrollan cientos o miles de adenomas en el colon y cada una de tales estructuras anormales ha perdido el alelo normal restante de APC pero no ha acumulado aún las mutaciones adicionales necesarias para generar células totalmente malignas (fig. 101e-2). La pérdida del segundo alelo APC funcional en los tumores que surgen en familias con FAP con frecuencia tiene lugar gracias a la pérdida de la heterocigosidad. Sin embargo, fuera de estos miles de adenomas benignos algunos invariablemente adquirirán más anormalidades e incluso un subgrupo al final terminará por ser un cáncer totalmente maligno. Por todo lo anterior, se considera que APC actúa como guardabarrera de la tumorigénesis en el colon: en caso de que no haya mutación de tal guardabarrera (o de un gen que actúa en la misma forma), simplemente no aparecerá un tumor colorrectal. La figura 101e-5 muestra las mutaciones de la línea germinal y las somáticas que aparecen en el gen APC. No se conoce en detalle la función de la proteína APC, pero posiblemente permite la diferenciación, y envía señales apoptóticas a las células del colon, al migrar en su ascenso en las criptas. Los defectos de tal proceso pueden culminar en la acumulación anormal de células que en circunstancias normales deben mostrar apoptosis.

A diferencia de las personas con poliposis adenomatosa familiar, las que tienen un cáncer de colon no polipósico hereditario (HNPCC, hereditary non-polyposis colon cancer) o síndrome de Lynch, no desarrollan poliposis múltiple; en vez de ella terminan por mostrar sólo un adenoma o unos cuantos de ellos que evolucionan rápidamente hasta la forma de cáncer. Muchos de los casos de HNPCC son producto de mutaciones de uno de los cuatro genes de reparación de las desigualdades de DNA (cuadro 101e-3), que son componentes de un sistema de reparación que se encarga en circunstancias normales de corregir errores en el DNA que surgió de una réplica reciente. Las mutaciones de la línea germinal en MSH2 y MLH1 explican más de 90% de los casos de HNPCC, en tanto que las mutaciones de MSH6 y PMS2 son mucho menos frecuentes. Cuando una mutación somática inactiva el alelo natural restante de un gen que interviene en la reparación de desigualdades, la célula termina por mostrar un fenotipo hipermutable que se caracteriza por inestabilidad genómica profunda, en particular para las secuencias cortas repetitivas llamadas microsatélites. La inestabilidad de los microsatélites (MSI, microsatellite instability) induce el desarrollo de cáncer al incrementar la tasa de mutaciones en muchos genes, incluidos los oncogenes y los genes supresores de tumores (fig. 101e-2). Por ello, cabría considerar a tales genes como guardianes. Como dato interesante, también se identifica en el cáncer de colon inestabilidad cromosómica (CIN), pero al parecer MSI y CIN son excluyentes en forma mutua, lo cual sugiere que representan mecanismos alternativos para la generación de un fenotipo mutante en dicho cáncer (fig. 101e-2). Otros tipos de cáncer rara vez muestran MSI, pero muchos sí presentan CIN.

A pesar de que la mayoría de los síndromes neoplásicos que se heredan en forma autosómico dominante se deben a mutaciones en los genes supresores de tumores (cuadro 101e-3), se han detectado pocas excepciones interesantes. La neoplasia endocrina múltiple de tipo 2, cuadro dominante que se caracteriza por adenomas hipofisarios, carcinomas de la médula del tiroides y (en algunos árboles genealógicos) feocromocitomas, se debe a mutaciones con ganancia de función en el protooncogén RET en el cromosoma 10. En forma similar, las mutaciones de ganancia de función en el dominio de tirosincinasa del oncogén MET originan el carcinoma renal papilar de tipo hereditario. Como dato interesante, las mutaciones con pérdida de función en el gen RET ocasionan una enfermedad totalmente diferente, la enfermedad de Hirschsprung (megacolon aganglionar [caps. 353 y 408]).

Las formas mendelianas del cáncer nos han aportado muchos datos de los mecanismos del control del crecimiento, pero muchas formas de neoplasias no siguen los mecanismos sencillos de herencia. En muchos casos (como el del cáncer de pulmón) interviene una importante contribución de factores ambientales. Sin embargo, incluso en dichas circunstancias, las personas pueden tener una susceptibilidad genética mayor a desarrollar cáncer si se cumplen factores como exposición apropiada, por la presencia de alelos modificadores.

ESTUDIOS GENÉTICOS DEL CÁNCER DE TIPO FAMILIAR

El descubrimiento de los genes de susceptibilidad para que aparezca cáncer plantea la posibilidad de elaborar pruebas de DNA que permitan conocer anticipadamente el riesgo de cáncer en personas de familias afectadas. En la figura 101e-6 se incluye un algoritmo de evaluación y decisiones sobre el riesgo de cáncer en familias de alto riesgo, con el uso de estudios genéticos. Una vez que se identifica una mutación en la familia, el estudio ulterior de sus miembros asintomáticos puede ser de máxima importancia en el tratamiento de un paciente. La prueba génica negativa en tales personas ahorrará años de angustia, en el entendimiento de que su riesgo de presentar cáncer no es mayor que el de la población general. Por otra parte, la positividad de una prueba puede hacer que se modifique el tratamiento clínico de factores como practicar con mayor frecuencia los métodos de detección oncológico y, si es factible y adecuado, cirugía profiláctica. Las posibles consecuencias negativas de una prueba positiva incluyen angustia y depresión como elementos de alteración psicológica, así como discriminación, si bien en Estados Unidos el Acta de No Discriminación de Información Genética (GINA, Genetic Information Nondiscrimination Act) dictamina que no es legal utilizar la información genética predictiva para discriminar en asuntos como la adquisición de un seguro médico o la solicitud de empleo. De este modo, es importante no practicar los estudios sin orientación antes de revelar los resultados de los mismos y después de haberlos hecho. Además, la decisión de practicar los estudios dependerá de que existan intervenciones eficaces contra el tipo particular de cáncer que se intenta estudiar. A pesar de tales salvedades, los métodos genéticos para identificar cáncer en algunos síndromes neoplásicos al parecer brindan mayores beneficios que riesgos.

Ante los problemas inherentes de los estudios genéticos, como costo, especificidad y sensibilidad, todavía no es adecuado plantear la práctica de los mismos a la población general. Sin embargo, la realización de dichas pruebas puede ser apropiada en algunas subpoblaciones en que existe un riesgo mayor probado, incluso sin un antecedente familiar definido. Por ejemplo, dos mutaciones en el gen BRCA1 (185delAG y 5382insC) de susceptibilidad al cáncer mamario, presentan una frecuencia suficientemente grande en la población de judíos asquenazíes, para que esté justificada la práctica de métodos genéticos de una persona que pertenezca a dicho grupo étnico.

Como fue destacado en párrafos anteriores, es importante que asesores genéticos con experiencia sean los que transmitan los resultados de estudios genéticos a las familias, en particular en situaciones de gran penetrancia y alto riesgo como sería el síndrome hereditario de cáncer mama/ovario (BRCA1/BRCA2). Para asegurar que la familia comprende con claridad las ventajas y desventajas y también la trascendencia que tendrán tales datos en el tratamiento de la enfermedad y en los aspectos psicológicos, nunca se realizarán estudios genéticos antes del asesoramiento. Se necesita gran experiencia en dicho terreno para comunicar los resultados de los estudios de este tipo a las familias. Por ejemplo, un error frecuente es interpretar equivocadamente el resultado de estudios genéticos negativos. En muchos genes que predisponen al cáncer, la sensibilidad de los métodos de este tipo es menor de 70% (es decir, de 100 grupos familiares estudiados, en el mejor de los casos en 70 se identifican mutaciones que causan enfermedad). Por tal razón, en términos generales, los métodos de esa índole deben comenzar con un miembro afectado del grupo familiar (el miembro más joven que viva y que haya tenido la neoplasia de interés). Si en él no se identifica una mutación, habrá que notificar el resultado de la prueba como no informativo (fig. 101e-6) y no calificarla de negativa (porque es posible que por razones técnicas, la mutación en tal persona no se pueda detectar con las técnicas genéticas corrientes). Por otra parte, si en esa persona se identifica la mutación, podrá emprenderse el estudio de otros miembros de la familia, y la sensibilidad de los métodos ulteriores de ese tipo alcanzará 100% (porque la mutación en la familia en ese caso, es detectable por el método utilizado).

MICRORNA Y CÁNCER

Los microRNA (miRNA) son pequeños RNA no codificadores de 20 a 22 nucleótidos de longitud que participan en la regulación génica postranscripcional. Los estudios sobre leucemia linfocítica crónica originalmente sugirieron un vínculo entre los miRNA y el cáncer, cuando se advirtió que en la mayor parte de los tumores había deleción o regulación a la baja de miR-15 y miR-16. Desde esa fecha se ha descubierto expresión anormal de varios miRNA en algunas neoplasias de seres humanos. La expresión aberrante de tales microRNA en el cáncer se ha atribuido a mecanismos como reordenamientos cromosómicos, cambios en el número de copias genómicas, modificaciones epigenéticas, defectos en la vía de biogénesis de microRNA y regulación por factores transcripcionales.

Las mutaciones somáticas de los miRNA se han identificado en muchos cánceres, pero las consecuencias funcionales exactas de estos cambios sobre el desarrollo del cáncer no se han establecido. La base de datos SomaMir (http://compbio.uthsc.edu/SomamiR) cataloga a la mutaciones somáticas y de línea germinal de los miRNA que se han identificado en cáncer. Desde el punto de vista funcional se ha sugerido que los micro-RNA contribuyen a la tumorigénesis, a causa de su capacidad de regular las vías de señales oncógenas. Por ejemplo, se ha demostrado que la estructura en que actúan miR-15 y miR-16 es el oncogén BCL2, y hace que disminuya el número de células leucémicas y surja apoptosis. Como otro ejemplo de participación de microRNA en las vías oncógenas, el gen oncosupresor p53 puede, por medio de transcripción, inducir miR-34 después de estrés genotóxico, y esta inducción es importante para mediar la función de p53. La expresión de microRNA es extraordinariamente específica y hay datos de que sus perfiles de expresión pueden ser útiles para identificar las líneas celulares y el estado de diferenciación, lo mismo que para diagnosticar la neoplasia y anticipar los resultados.

VIRUS EN EL CÁNCER DE SERES HUMANOS

Algunos cánceres de personas están vinculados con virus. Entre los ejemplos de dicha categoría están el linfoma de Burkitt (virus de Epstein-Barr; cap. 218), el carcinoma hepatocelular (virus de hepatitis), el cáncer cervicouterino [virus de papiloma humano (HPV, human papillomavirus); cap. 222] y la leucemia de células T (retrovirus; cap. 225e). Son heterogéneos los mecanismos de acción de dichos virus, pero siempre abarcan la activación de vías que estimulan la proliferación o la inhibición de productos supresores de tumores de las células infectadas. Por ejemplo, las proteínas E6 y E7 de HPV se unen e inactivan los genes supresores de tumores p53 y pRB, respectivamente.

Existen varios tipos de HPV, y algunos de estos tipos se han asociado con el desarrollo de varios cánceres, incluyendo el cervical, vulvar, vaginal, peneano, anal y orofaríngeo.

No basta la intervención de virus para la génesis del cáncer, pero constituyen una alteración en la serie de varias fases en la progresión del cáncer.

EXPRESIÓN GÉNICA EN EL CÁNCER

El proceso de oncogénesis, inducido por alteraciones en los genes supresores de tumores, los oncogenes y la regulación epigenética, se acompaña de cambios en la expresión génica. El advenimiento de técnicas de gran poder para la elaboración de perfiles de expresión génica de alto volumen que se basa en la secuenciación o en las micromatrices, ha permitido el estudio integral de la expresión génica en células neoplásicas. Gracias a ello ha sido posible identificar los niveles de expresión de miles de genes expresados en tejidos normales y en los cancerosos. La figura 101e-7 señala un experimento típico de micromatriz multigénica que explora la expresión génica en el cáncer. Los conocimientos globales de la expresión génica mencionados permiten identificar genes de expresión diferencial y, en principio, conocer los circuitos moleculares complejos que regulan los comportamientos normales y los neoplásicos. Los estudios en cuestión han permitido establecer el perfil molecular de las neoplasias, lo cual ha sugerido métodos generales para diferenciar tumores de diversos comportamientos biológicos (clasificación molecular), dilucidar vías importantes para el desarrollo de tumores e identificar blancos moleculares para la detección y tratamiento del cáncer. Las primeras aplicaciones prácticas de dicha tecnología han sugerido que los perfiles globales de expresión génica aportan información pronóstica que no se obtiene con otros métodos clínicos o de laboratorio.

La plataforma Gene Expression Omnibus (GEO, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/) es una base de datos en línea con motor de búsqueda para la información de perfiles de expresión.

ELABORACIÓN DE PERFILES MUTACIONALES DE GENOMA COMPLETO EN CÁNCER

Con la conclusión del Proyecto genoma humano y los avances en las tecnologías de secuenciación, ha sido posible el análisis mutacional sistemático del genoma del cáncer. En efecto, la secuenciación del genoma completo de las células de cáncer es ahora posible, y esta tecnología tiene el potencial de revolucionar nuestro enfoque para la prevención, diagnóstico y tratamiento del cáncer. El International Cancer Genome Consortium (ICGG; http://icgc.org/) fue desarrollado por agencias destacadas en el cáncer a nivel mundial, científicos enfocados al estudio del genoma y el cáncer, y estadísticos, con el objetivo de emprender y coordinar los proyectos de investigación de genómica del cáncer a nivel mundial y divulgar la información. Cientos de genomas de cáncer de al menos 25 tipos de cáncer se han secuenciado a través de varios esfuerzos colaborativos. Además, también se ha realizado secuenciación de exoma (secuenciación de todas las regiones codificantes del genoma) en un gran número de tumores. Estos datos de secuenciación se han utilizado para dilucidar el perfil mutacional del cáncer, incluyendo la identificación de mutaciones conductoras (driver mutations) que están funcionalmente involucradas en el desarrollo de tumores. En general, existen de 40 a 100 alteraciones genéticas que afectan la secuencia de proteínas en un cáncer típico, sin embargo, los análisis estadísticos sugieren que solamente 8-15 están funcionalmente involucradas en la tumorigénesis.

El panorama que surge en tales estudios es que muchos de los genes mutados en los tumores en realidad lo están con frecuencias relativamente bajas (<5%), si bien un número pequeño de genes (como p53, KRAS), están mutados en una proporción grande de las neoplasias (fig. 101e-8). En épocas pasadas la investigación se centraba en los genes frecuentemente mutados pero, al parecer, el gran número de genes que pocas veces están mutados en el cáncer, contribuye importantemente al fenotipo de la neoplasia. El conocer las vías de señales alteradas por mutaciones de tales genes, así como la importancia funcional que tienen varias de ellas, representa el siguiente gran problema por abordar en este terreno.

Por otra parte, el conocimiento detallado de los genes alterados en un tumor particular permitirá una nueva era de tratamiento personalizado en la medicina del cáncer (véase después). Un gran esfuerzo en Estados Unidos, el Atlas del Genoma del Cáncer (The Cancer Genoma Atlas, http://cancergenome.nih.gov) es un esfuerzo coordinado del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute) y del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (National Human Genome Research Institute) para caracterizar de manera sistemática el espectro completo de los cambios genómicos involucrados en el cáncer humano. En forma similar, COSMIC (Catálogo de Mutaciones Somáticas en Cáncer, Catalogue of Somatic Mutations in Cancer) es una iniciativa del Welcome Trust Sanger Institute para almacenar y mostrar información de mutaciones somáticas y detalles relacionados concernientes a los cánceres humanos (http://cancer.sanger.ac.uk/).

TRATAMIENTO ANTINEOPLÁSICO PERSONALIZADO CON BASE EN PERFILES MOLECULARES: TERAPIA DE PRECISIÓN

Los perfiles de expresión génica y las técnicas de secuenciación de genoma completo han permitido un conocimiento sin precedentes del cáncer a nivel molecular. Se ha sugerido que el conocimiento individualizado de las vías o de los genes desregulados en una neoplasia particular (genómica personalizada), puede proporcionar una guía de las opciones terapéuticas para tratar el tumor, y de este modo, permitir una terapia personalizada (también llamada medicina de precisión). Debido a que el comportamiento de un tumor es muy heterogéneo, incluso dentro de un mismo tipo neoplásico, la medicina con información personalizada probablemente complementará o quizás algún día sustituirá el tratamiento actual basado en la histología, en especial en el caso de tumores resistentes a los intentos terapéuticos corrientes.

La nosología molecular ha revelado similitudes en tumores de diversos tipos histológicos. El éxito de esta estrategia dependerá de la identificación de cambios lo suficientemente prácticos (mutaciones o vías que pueden ser blanco con un fármaco específico). En la actualidad, ejemplos de cambios prácticos incluyen mutaciones en BRAF (blanco del fármaco vemurafenib) y RET (blanco de sunitinib y sorafenib), y reordenamientos de ALK (blanco de crizotinib). De manera interesante, los estudios han informado que 20% de los cánceres de mama triple negativos y 60% de los cánceres de pulmón tienen cambios genéticos potencialmente prácticos.

La expresión génica también tiene la posibilidad de anticipar sensibilidades a fármacos y también aportar información pronóstica. Se cuenta con métodos diagnósticos en el comercio, como Mammaprint y Oncotype DX en el cáncer mamario, para auxiliar a las mujeres y sus médicos a tomar decisiones terapéuticas. La medicina personalizada es una estrategia nueva y fascinante para la oncoterapia con base en empatar las características únicas de un tumor con un tratamiento efectivo, y tal concepto está en el proceso de cambiar nuestro enfoque del tratamiento oncológico de maneras fundamentales.

Una última observación, la expresión génica varía considerablemente dentro del cáncer de una sola persona y en diferentes sitios anatómicos del paciente. Los autores no han determinado si tales variaciones clonales dentro de un tumor individual interferirán con el objetivo de adaptar el tratamiento al tumor de un paciente en particular.

EL FUTURO

En los últimos 25 años se ha producido una revolución en la genética del cáncer. La identificación de los genes de las neoplasias ha permitido conocer a fondo el proceso de tumorigénesis y ha tenido repercusiones importantes en todos los aspectos de la biología del cáncer. En particular, los avances en técnicas de gran poder para conocer los perfiles de expresión a nivel de genoma completo y los análisis de mutación, han permitido elaborar una imagen detallada de los defectos moleculares que aparecen en neoplasias individuales. El tratamiento personalizado con base en alteraciones genéticas específicas dentro de algunos tipos tumorales se ha vuelto una realidad. A pesar de que tales progresos no se han traducido en cambios globales en la prevención, el pronóstico o el tratamiento del cáncer, se espera que las innovaciones en tales áreas seguirán y se podrá aplicar a un número cada vez más amplio de neoplasias.

INTRODUCCIÓN

Los cánceres se caracterizan por el crecimiento celular no regulado, por evitar la muerte celular, por la invasión de tejidos y la metástasis. Una neoplasia es benigna cuando crece de forma no redgula da sin invadir tejidos. La presencia de ambos rasgos es característica de las neoplasias malignas. Los tumores malignos se nombran según su origen: los provenientes de tejido epitelial se llaman carcinomas, los derivados de tejidos mesenquimatosos son sarcomas y los que se originan en tejido hematopoyético son leucemias, linfomas, y discrasias de células plasmáticas (incluido el mieloma múltiple).

Los cánceres casi siempre se originan como consecuencia de alteraciones genéticas, la gran mayoría de las cuales inicia en una sola célula por lo que son de origen monoclonal. Sin embargo, debido a que pueden ocurrir una amplia variedad de cambios genéticos y epigenéticos en diferentes células dentro de tumores malignos a lo largo del tiempo, la mayoría de los cánceres se caracteriza por heterogeneidad notable en la población de células. Esta heterogeneidad complica en grado significativo el tratamiento de la mayoría de los cánceres porque es probable que existan subgrupos de células que serán resistentes al tratamiento y por tanto sobrevivirán y proliferarán incluso si la mayoría de las células se eliminan.

Pocos cánceres parecen, al menos al inicio, originarse principalmente por una alteración en un gen dominante que genera proliferación celular no controlada. Los ejemplos incluyen leucemia mieloide crónica (abl), cerca de la mitad de los melanomas (braf), linfoma de Burkitt (c-myc) y subgruposde adenocarcinomas de pulmón (egfr, alk, ros1 y ret). Los genes que favorecen el crecimiento celular cuando se alteran a menudo se llaman oncogenes. Se identificaron por primera vez como elementos críticos de los virus que producen tumores en animales; más tarde se descubrió que los genes virales tienen contrapartes normales con funciones importantes en la célula y que se capturaron y mutaron por los virus a su paso de un hospedador a otro.

Sin embargo, casi todos los cánceres humanos se caracterizan por procesos de múltiples pasos que involucran muchas anomalías genéticas, cada una de las cuales contribuye a la pérdida del control de la proliferación y diferenciación celulares, y a la adquisición de capacidades, como la invasión hística, el potencial de metástasis y la angiogénesis. Tales propiedades no existen en la célula adulta normal de la que proviene el tumor. En realidad, las células normales tienen una gran cantidad de salvaguardas contra la proliferación descontrolada y la invasión. Muchos tumores malignos pasan por etapas identificables con fenotipos cada vez más anormales: de hiperplasia al adenoma, a la displasia, al carcinoma in situ, al cáncer invasivo con capacidad de metástasis (cuadro 102e-1). Para la mayoría de los cánceres, estos cambios ocurren durante un periodo prolongado, por lo general varios años.

En la mayor parte de los órganos, sólo las células primitivas no diferenciadas son capaces de proliferar, y pierden esta capacidad conforme se diferencian y adquieren capacidad funcional. La expansión de las células primitivas se vincula con cierta necesidad funcional en el hospedador a través de receptores que reciben señales del ambiente local o mediante influencias hormonales o de otro tipo recibidas del torrente sanguíneo. En ausencia de tales señales, las células permanecen en reposo. No se conoce mucho sobre las señales que mantienen a las células primitivas en reposo. Además, estas señales también deben ser ambientales, como se deduce de las observaciones de que un hígado en regeneración suspende su crecimiento cuando repone la porción del órgano que se extirpó después de una hepatectomía parcial, y la médula ósea deja de crecer cuando el recuento de células en sangre periférica se normaliza. Está claro que las células cancerosas perdieron su capacidad de respuesta a estos controles y no reconocen que crecieron demasiado en el nicho que en condiciones normales ocupa el órgano del cual provienen. Se está generando un mejor conocimiento de los mecanismos de la regulación del crecimiento.

PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR

Las células normales tienen varios mecanismos de control que experimentan alteraciones génicas específicas en el cáncer. Las proteínas críticas en estos procesos de control que con frecuencia están mutadas o inactivadas de otra manera en los cánceres, se llaman genes oncosupresores. Los ejemplos incluyen a p53 y Rb (véase más adelante). La progresión de una célula por el ciclo de división celular está regulada en varios puntos de control por un conjunto amplio de genes. En la primera fase, G₁, se hacen los preparativos para replicar el material genético. La célula se detiene antes de iniciar la fase de síntesis de DNA, o fase S, para hacer un inventario. ¿Está todo listo para replicar el DNA? ¿La maquinaria de reparación del DNA está preparada para arreglar cualquier mutación detectada? ¿Están disponibles las enzimas replicadoras del DNA? ¿Existe un suministro suficiente de nucleótidos? ¿Existe suficiente energía? El principal freno del proceso es la proteína de retinoblastoma, Rb. Cuando se confirma que la célula está preparada para continuar, la activación secuencial de las cinasas dependientes de ciclina (CDK, cyclin-dependent kinases) desactiva el freno, Rb, mediante su fosforilación. La Rb fosforilada libera al factor de transcripción regulador de la fase S (E2F/DP1) y se expresan los genes necesarios para la progresión de la fase S. Si la célula determina que no está lista para pasar a la replicación del DNA, varios inhibidores son capaces de bloquear la acción de las CDK, como p21^Cip2/Waf1, p16^Ink4a y p27^Kip1. Casi todo cáncer tiene una o más lesiones genéticas en el punto de verificación de G₁ que permite la progresión a la fase S.

Al final de la fase S, cuando la célula produjo un duplicado exacto de su contenido de DNA, se realiza un segundo inventario en el punto de verificación S. ¿Se duplicaron por completo todos los cromosomas? ¿Hubo segmentos del DNA copiados más de una vez? ¿Existe el número correcto de cromosomas y la cantidad adecuada de DNA? De ser así, la célula continúa a G₂, en la que se prepara para la división mediante la síntesis del huso mitótico y otras proteínas necesarias para producir dos células hijas. Cuando se detecta daño en el DNA, lo normal es que se active la vía de p53. Llamado el guardián del genoma, p53 es un factor de transcripción que en condiciones normales se encuentra en concentraciones muy bajas en la célula. Por lo general, su cantidad está regulada por su recambio rápido. Si las circunstancias son normales, p53 está unido con mdm2 (una ubiquitina ligasa), que inhibe la activación transcripcional de p53 y además lo transporta para su degradación en el proteasoma. Cuando se percibe un daño, se activa la vía del gen mutado de la ataxia-telangiectasia (ATM, ataxia-telangiectasia mutated); ATM fosforila a mdm2, que ya no se une con p53 y éste detiene la progresión del ciclo celular, dirige la síntesis de las enzimas de reparación o si el daño es demasiado grande, inicia la apoptosis celular para evitar la propagación de una célula dañada (fig. 102e-1).

Un segundo método para activar a p53 involucra la inducción de p14^ARF por señales hiperproliferativas de oncogenes. p14^ARF compite con p53 por la unión con mdm2, lo que permite que p53 escape a los efectos de mdm2 y se acumule en la célula. Así, p53 detiene la progresión del ciclo celular porque activa a los inhibidores de CDK, como p21, inicia la vía de la apoptosis o ambos. No es de sorprenderse que dada su función crítica en el control de la progresión del ciclo celular, las mutaciones en el gen de p53 localizado en el cromosoma 17p, se identifican en más de 50% de los cánceres humanos. Lo más frecuente es que estas mutaciones se adquieran en el tejido maligno de un alelo y el segundo sufra eliminación, lo que deja a la célula desprotegida ante los agentes que dañan el DNA u oncogenes. Las exposiciones a algunos factores ambientales producen mutaciones de firma en p53. Por ejemplo, la exposición a aflatoxina genera una mutación de arginina a serina en el codón 249 y da lugar al carcinoma hepatocelular. En casos raros, las mutaciones de p53 se producen en la línea germinal (síndrome de Li-Fraumeni) y originan un síndrome de cáncer familiar. La ausencia de p53 causa inestabilidad cromosómica y la acumulación del daño en el DNA, incluida la adquisición de propiedades que dan a la célula anormal una ventaja de proliferación y sobrevida. Como la disfunción de Rb, la mayoría de los cánceres tiene mutaciones que desactivan la vía de p53. En realidad, la importancia de p53 y Rb en el desarrollo de tumores malignos se subraya por el mecanismo de transformación neoplásica del virus del papiloma humano. Este virus tiene dos oncogenes principales, E6 y E7. E6 aumenta el recambio rápido de p53 y E7 inhibe la función de Rb; la inhibición de estos dos blancos es necesaria para la transformación de las células epiteliales.

Existe otro punto de verificación en el ciclo celular cuando la célula se divide, el punto de revisión del huso. Los detalles de éste se encuentran todavía en investigación. Sin embargo, parece que si el aparato del huso no alinea los cromosomas de forma apropiada para la división, si el número de cromosomas es anormal (o sea, mayor o menor de 4n), o si los centrómeros no se emparejan de forma correcta con sus contrapartes duplicadas, la célula inicia la vía de muerte celular para evitar la generación de progenie aneuploide (número alterado de cromosomas). Las anomalías en el punto de verificación del huso facilitan el desarrollo de aneuploidía. En algunos tumores, la aneuploidía es un rasgo genético característico. En otros, la lesión genética primaria es un defecto en la capacidad de la célula para reparar errores en el DNA secundarios a mutaciones de genes que codifican proteínas críticas en la reparación del DNA. Por lo regular, esto se detecta al identificar alteraciones en secuencias repetidas de DNA (llamadas microsatélites) o inestabilidad de los microsatélites (MIN, microsatellite inestability) en células malignas. En general, los tumores tienen defectos en el número de cromosomas o MIN, pero no ambos. Los defectos que originan malignidad incluyen puntos de control anormales del ciclo celular, reparación inadecuada del DNA y falla en la preservación de la integridad del genoma.

Están en marcha esfuerzos para restaurar de manera terapéutica los defectos en la regulación del ciclo celular que caracterizan al cáncer, aunque esto aún es un problema complejo porque es mucho más difícil restaurar las funciones biológicas normales que inhibir la función anormal de proteínas que dirigen la proliferación celular, como los oncogenes.

EL CÁNCER COMO UN ÓRGANO QUE IGNORA SU NICHO

Los defectos celulares fundamentales que dan origen a una neoplasia maligna actúan a nivel celular. Sin embargo, eso no es todo. Los cánceres se comportan como órganos que perdieron su función especializada y dejaron de responder a las señales que limitarían su crecimiento en condiciones normales. Por lo general, los tumores malignos humanos se detectan en la clínica cuando miden al menos 1 cm de diámetro, masa consistente en alrededor de 10⁹ células. Lo más frecuente es que los pacientes se presenten con tumores que tienen 10¹⁰ células o más. Una carga tumoral letal es cercana de 10¹³ células. Si todas las células neoplásicas se dividieran al momento del diagnóstico, los pacientes alcanzarían una carga tumoral letal en muy poco tiempo. Sin embargo, los tumores humanos crecen por cinética de Gompertzian; esto significa que no todas las células hijas provenientes de una división celular son capaces de dividirse. La fracción de crecimiento de un tumor disminuye de forma exponencial con el tiempo. La fracción de crecimiento de la primera célula maligna es de 100% y para cuando un sujeto solicita atención médica, la fracción de crecimiento es de 2 a 3% o menos. Esto es similar a la fracción de crecimiento de la médula ósea y el epitelio intestinal normales, los tejidos con proliferación más intensa en el cuerpo humano, un hecho que podría explicar los efectos tóxicos limitantes de la dosis de los fármacos que influyen en la división celular.

La implicación de estos datos es que el crecimiento del tumor disminuye con el tiempo. ¿Cómo ocurre esto? Las células neoplásicas tienen múltiples lesiones genéticas que tienden a favorecer la proliferación, aunque para cuando el tumor se detecta por medios clínicos, su capacidad de proliferación ya disminuyó. Es necesario comprender mejor de qué forma un tumor detiene su propio crecimiento. Varios factores pueden contribuir al fracaso de las células neoplásicas para proliferar in vivo. Algunas células experimentan hipoxia y tienen un suministro insuficiente de nutrientes y energía. Algunas ya experimentaron demasiado daño genético para completar el ciclo celular pero perdieron su capacidad para activar la apoptosis y por tanto sobreviven pero no proliferan. Sin embargo, un subgrupo sustancial no se divide de forma activa, aunque conserva la capacidad para dividirse bajo ciertas condiciones, por ejemplo cuando la masa tumoral se reduce con los tratamientos. Tal como la médula ósea aumenta su ritmo de proliferación como respuesta a los agentes que la dañan, también el tumor parece percibir cuándo su número de células se reduce y responde mediante el aumento en la velocidad de crecimiento. No obstante, la diferencia crítica es que la médula ósea detiene su crecimiento cuando alcanza sus objetivos de producción, mientras que las neoplasias no.

Es probable que se descubran más puntos vulnerables de las células cancerosas cuando se aprenda más sobre la forma en que las células normales responden a las señales de “alto” de su ambiente y cómo y por qué las células tumorales no atienden esas señales.

¿ES RELEVANTE LA SENESCENCIA IN VITRO PARA LA CARCINOGÉNESIS?

Cuando las células normales se cultivan in vitro, la mayoría es incapaz de mantener el crecimiento. Los fibroblastos son una excepción a esta regla. Cuando se cultivan, los fibroblastos pueden dividirse 30 a 50 veces y luego experimentan lo que se denomina una “crisis” en la cual la mayor parte de las células detienen la división (casi siempre por aumento en la expresión de p21, un inhibidor de CDK), muchas mueren y surge una pequeña fracción que adquirió cambios genéticos que le permiten el crecimiento descontrolado. El cese del crecimiento de las células normales en cultivo se ha denominado “senescencia” y aún se discute si este fenómeno es relevante para cualquier evento fisiológico.

Entre los cambios celulares que ocurren durante la propagación in vitro está el acortamiento de los telómeros. La DNA polimerasa no puede replicar el extremo de los cromosomas, lo que resulta en pérdida de DNA en los extremos especializados de los cromosomas (los denominados telómeros) con cada ciclo de replicación. Al nacer, los telómeros humanos son pares de 15 a 20 kilobases de longitud y constan de repeticiones en tándem de una secuencia de seis nucleótidos (TTAGGG), que se asocian a proteínas especializadas de fijación del telómero para formar una estructura en T con forma de asa que protege los extremos de los cromosomas para que no se reconozcan erróneamente como dañados. La pérdida de las repeticiones teloméricas que ocurre con cada ciclo de división celular produce un acortamiento gradual del telómero, lo que origina detención del crecimiento (la llamada senescencia) cuando uno o más telómeros críticamente cortos disparan una respuesta del punto de verificación de daños del DNA, que es regulada por la p53. Las células pueden puentear esta detención del crecimiento si el pRb y la p53 no son funcionales, pero sobreviene la muerte celular cuando los extremos desprotegidos de los cromosomas desencadenan fusiones cromosómicas u otros reordenamientos de DNA catastróficos. Se considera que la capacidad de evadir las limitaciones del crecimiento basadas en los telómeros es un paso decisivo en la evolución de casi todos los tipos de cáncer. Esto ocurre por la reactivación de la expresión de la telomerasa en las células cancerosas. Se trata de una enzima que añade repeticiones TTAGGG en los extremos 3ʹ de los cromosomas. Contiene una subunidad catalítica con actividad de transcriptasa inversa (hTERT) y un componente de RNA que proporciona la plantilla para la extensión de los telómeros. La mayor parte de las células somáticas normales no expresan suficiente telomerasa como para evitar el desgaste telomérico que ocurre con cada división celular. La excepción son las células madre (incluidas las que se encuentran en los tejidos hematopoyéticos, las del epitelio intestinal y cutáneo y las células germinales), que requieren una división celular considerable para mantener la homeostasis del tejido. Más de 90% de los cánceres humanos expresan altos niveles de telomerasa que impiden el acortamiento de los telómeros a niveles críticos y permiten la proliferación celular indefinida. Los experimentos in vitro indican que la inhibición de la actividad de la telomerasa causa apoptosis de la célula tumoral. Se están realizando esfuerzos importantes para desarrollar métodos que inhiban la actividad de la telomerasa en las células cancerosas. Por ejemplo, el componente proteínico de la telomerasa (hTERT) podría actuar como uno de los antígenos asociados con los tumores expresados más ampliamente y así usarse como objetivo para las estrategias con vacunas.

Aunque la mayoría de las funciones de la telomerasa se relacionan con la división celular, también tiene varios efectos más, como la interferencia con las funciones diferenciadas de al menos ciertas células madre, aunque el impacto en la función diferenciada de las células no madre normales no está tan claro. No obstante, un avance relevante en la investigación médica fue el descubrimiento de una relación entre los telómeros cortos y las enfermedades humanas, desde la diabetes y la enfermedad arterial coronaria hasta la enfermedad de Alzheimer. La escena se complica aún más por el hecho de que algunos defectos genéticos raros en la enzima telomerasa parecen causar fibrosis pulmonar, anemia aplásica o disqueratosis congénita (caracterizada por anomalías en la piel, uñas y mucosa bucal, con mayor riesgo de ciertas neoplasias malignas), pero no con defectos en la absorción de nutrientes en el intestino, un sitio que podría suponerse muy sensible a la proliferación celular defectuosa.

Aún queda mucho por aprender sobre cómo el acortamiento del telómero y el mantenimiento del mismo se vinculan con la enfermedad humana en general, y con el cáncer en particular.

VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES EN LAS CÉLULAS CANCEROSAS

Las señales que afectan el comportamiento celular provienen de las células adyacentes, el estroma en el que se localizan las células, de señales hormonales que se originan a distancia, y de las células mismas (señales autocrinas). En general, estas señales ejercen su influencia en la célula receptora mediante la activación de vías de transducción de señales cuyo resultado final es la inducción de factores de transcripción activos que median un cambio en el comportamiento o función celulares, o en la adquisición de elementos efectores que realicen una nueva tarea. Aunque las vías de transducción de señales pueden conducir a resultados muy diversos, muchas de ellas participan en cascadas de señalización que activan secuencias distintas de proteínas o glucoproteínas y lípidos o glucolípidos, y los pasos de activación a menudo implican la adición o eliminación de uno o más grupos fosfato de un elemento más adelante en la vía. Las vías de transducción de señales pueden generar otros cambios químicos, pero la fosforilación y desfosforilación tienen una participación crucial. Las proteínas que agregan grupos fosfatos a las proteínas se llaman cinasas. Las proteínas cinasas son de dos clases; una actúa en los residuos de tirosina y la otra en residuos de serina-treonina. Las tirosincinasas a menudo tienen funciones críticas en las vías de transducción de señales; pueden ser tirosincinasas receptoras o estar vinculadas con otros receptores de la superficie celular mediante proteínas de acoplamiento (fig. 102e-2).

En circunstancias normales, la actividad de tirosincinasa es corta y la revierten la fosfatasa de proteína de tirosina (PTP, protein tyrosine phosphatase). Sin embargo, en muchos cánceres humanos, las tirosincinasas o componentes de las vías subsiguientes se activan por mutación, amplificación génica o traslocaciones cromosómicas. Estas vías regulan la proliferación, sobrevida, migración y angiogénesis y por ello se han identificado como objetivos terapéuticos importantes para el tratamiento del cáncer.

La inhibición de la actividad cinasa es eficaz en el tratamiento de varias neoplasias. Los cánceres pulmonares con mutaciones en el receptor para factor de crecimiento epidérmico tienen una gran capacidad de respuesta a erlotinib y gefitinib (cuadro 102e-2). Los cánceres de pulmón con activación de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK, anaplastic lymphoma kinase) o ROS1 por traslocaciones responden a crizotinib, un inhibidor de ALK y ROS1. Un inhibidor de BRAF es altamente efectivo en melanomas y cáncer de tiroides en los cuales BRAF está mutado. El dirigirse a una proteína (MEK) descendente de BRAF también tiene actividad en contra de melanomas mutantes de BRAF. Los inhibidores de la cinasa Janus son activos en síndromes mieloproliferativos, en los que la activación de JAK2 es un fenómeno patogénico. El imatinib (que se dirige a un número de tirosincinasas) es un fármaco eficaz en tumores con traslocaciones del gen c-Abl y BCR (como la leucemia mieloide crónica), c-Kit mutante (tumores de células estromales gastrointestinales) o receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR, platelet derived growth factor; leucemia mielomonocítica crónica) mutante; los inhibidores de segunda generación de BCR-Abl, dasatinib y nilotinib, son aún más eficaces. El fármaco de tercera generación bosutinib muestra actividad en algunos pacientes quienes han requerido de otros inhibidores, mientras que el fármaco de tercera generación ponatinib tiene actividad contra la mutación T315I, que es resistente a otros fármacos. El sorafenib y el sunitinib, fármacos que inhiben un gran número de cinasas, han mostrado actividad antitumoral en un número de cánceres, incluido el cáncer de células renales (RCC, renal cell cancer) (ambos), carcinoma hepatocelular (sorafenib), cáncer de tiroides (sorafenib), tumores del estroma del aparato digestivo (GIST, gastrointestinal stromal tumors) (sunitinib) y tumores neuroendocrinos pancreáticos (sunitinib). Los inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR, mammalian target of rapamycin) son activos en el RCC, en tumores neuroendocrinos, pancreáticos y de cáncer de mama. La lista de fármacos activos e indicaciones de tratamiento está creciendo rápidamente. Dichos fármacos nuevos han abierto la puerta a una nueva era de tratamiento personalizado. Cada vez más, los tumores que son resecados de manera sistemática se analizan con el objetivo de buscar cambios moleculares específicos que predigan respuesta e impacten en las guías de toma de decisiones clínicas.

Sin embargo, ninguno de estos tratamientos ha sido curativo por sí mismo para cualquier cáncer, aunque los periodos prolongados de control de la enfermedad duran muchos años, lo que de manera habitual ocurre en la leucemia mieloide crónica. Las razones para la falla en la cura no están completamente definidas, aunque la resistencia al tratamiento se desarrolla finalmente en la mayoría de los pacientes. En algunas neoplasias, la resistencia a los inhibidores de la cinasa se relaciona con una mutación adquirida en la cinasa específica que inhibe la unión del fármaco. Muchos de estos inhibidores de cinasa actúan como inhibidores competitivos del saco para unión con ATP. El ATP es el donante de fosfato en estas reacciones de fosforilación. La mutación en la cinasa BCR-ABL en la bolsa de unión con ATP (como un cambio de treonina a isoleucina en el codón 315 [T315I]) puede evitar la unión de imatinib. Otros mecanismos de resis-tencia incluyen la modificación de otras vías de transducción de señales que evitan a la vía inhibida. Conforme se definan mejor los mecanismos de resistencia, emergerán las estrategias racionales para sobrepasar ésta. Además, muchos inhibidores de cinasas son menos específicos para un blanco oncogénico de lo esperado, y la toxicidad relacionada a una inhibición fuera de lo proyectado limitan el uso de un fármaco a la dosis que inhibiría de forma óptima a la cinasa relevante en el cáncer.

Los fármacos dirigidos también se pueden utilizar para suministrar compuestos con elevada toxicidad. Un elemento importante de la tecnología para desarrollar conjugados efectivos es el diseño del ligador entre ambos, que necesita ser estable. En la actualidad, los conjugados de fármacos con anticuerpos aprobados incluyen brentuximab vedotina, que liga la toxina de los microtúbulos monometil auristatina E (MMAE) a un anticuerpo dirigido al antígeno de superficie celular CD30, que se expresa en diversas células malignas pero especialmente en la enfermedad de Hodgkin y el linfoma anaplásico. El ligador en este caso se puede separar, lo que permite la difusión del fármaco al exterior de la célula después de depositarse. El segundo conjugado aprobado es ado-trastuzumab emtansina, que liga al inhibidor de la formación de microtúbulos mertansina y al anticuerpo monoclonal trastuzumab dirigido contra el receptor 2 de factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) en células de cáncer de mama. En este caso, el ligador no se puede separar, por tanto atrapa al antineoplásico dentro de las células. Existen puntos teóricos a favor y en contra de contar con ligadores que se puedan o no separar, y es probable que ambos se utilicen en el desarrollo futuro de conjugados anticuerpo-fármaco.

Otra estrategia para potenciar los efectos antitumorales de fármacos dirigidos es utilizarlos en combinaciones racionales entre sí y en combinaciones empíricas con antineoplásicos que eliminen las células de manera distinta a los fármacos dirigidos. Las combinaciones de trastuzumab (un anticuerpo monoclonal que está dirigido al receptor HER2 [miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor)]) con quimioterapia tienen una actividad importante en contra de los cánceres de mama y estómago que presentan altos niveles de expresión de la proteína HER2. La actividad del trastuzumab y la quimioterapia se puede potenciar además mediante combinaciones con otros anticuerpos monoclonales dirigidos (pertuzumab), que impiden la dimerización del receptor HER2 con otros miembros de la familia HER, incluido el HER3.

A pesar de que los tratamientos dirigidos no han dado resultado en la curación de la enfermedad cuando se utilizan de forma aislada, su uso como adyuvante y en combinación con otros tratamientos efectivos ha incrementado de forma importante la fracción de pacientes curados. Por ejemplo, la adición de rituximab, un anticuerpo anti-CD20, a la combinación de quimioterapia en pacientes con linfoma difuso de células B grande mejora las tasas de curación en 15 a 20%. La adición de trastuzumab, un anticuerpo contra HER2, en combinación con quimioterapia en el tratamiento adyuvante de cáncer de mama positivo a HER2, reduce las tasas de recidiva en 50 por ciento.

Se realiza un gran esfuerzo para desarrollar tratamientos dirigidos contra mutaciones de la familia de genes ras, que son las más frecuentes en oncogenes de cánceres (especialmente kras), sin embargo, se ha demostrado que son blancos muy difíciles por diversas razones relacionadas con la manera como las proteínas RAS se activan e inactivan. En la actualidad, se investigan tratamientos dirigidos contra las proteínas descendentes de RAS (incluida la cinasa de proteínas activadas por mitógenos [MAP, mitogen-activated protein kinase] y ERK), de forma individual y en combinación. Se estudian un gran número de inhibidores de la vía de señalización de fosfolípidos, como la vías de la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K, phosphatidylinositol-3-kinase) y la fosfolipasa C-gamma, que participan en múltiples procesos celulares importantes en torno al desarrollo y progresión del cáncer. De manera adicional, se analizan los blancos de una variedad de vías que se activan en células malignas, como la vía MET, la vía del erizo y diversas vías de angiogénesis.

Una de las estrategias para el desarrollo de un nuevo fármaco es aprovechar la llamada adicción del oncogén. Esta situación (fig. 102e-3) se crea cuando una célula neoplásica desarrolla una mutación activadora en un oncogén que se convierte en una vía dominante para la sobrevida y el crecimiento con escasas contribuciones de vías auxiliares, aun cuando pueda haber alteraciones en esas vías. Tal dependencia de una sola vía crea una célula vulnerable a los inhibidores de la vía de ese oncogén. Por ejemplo, las células que tienen mutaciones en BRAF son muy sensibles a los inhibidores de MEK que inhiben la señalización descendente en la vía de BRAF.

Las proteínas blanco críticas para la transcripción de proteínas vitales para la sobrevida o proliferación de células malignas proporcionan otro objetivo potencial para el tratamiento de los cánceres. El factor de transcripción nuclear κB (NF-κB) es un heterodímero compuesto por subunidades p65 y p50 que se asocian con un inhibidor, IκB, en el citoplasma celular. Como respuesta a la señalización de un factor de crecimiento o una citocina, una cinasa de múltiples subunidades llamada IKK (cinasa de IκB) fosforila a IκB y dirige su degradación por el sistema de ubicuitina/proteasoma. El factor NF-κB, libre de su inhibidor, se traslada al núcleo y activa genes específicos, muchos de los cuales promueven la sobrevida de las células tumorales. Los fármacos nuevos, llamados inhibidores del proteasoma, bloquean la proteálisis de IκB, lo que impide la activación de NF-κB. Por razones desconocidas, esto tiene efectos tóxicos selectivos para las células tumorales. Los efectos antitumorales de los inhibidores del proteasoma son más complicados e implican la inhibición de la degradación de múltiples proteínas celulares. Los inhibidores del proteasoma (borzetomib) tienen actividad en pacientes con mieloma múltiple, incluso inducen remisiones parciales y completas. También hay inhibidores de IKK en proceso de desarrollo, con la esperanza de lograr un bloqueo más selectivo de la degradación de IκB, lo que “fijaría” a NF-κB en un complejo inhibidor y haría más susceptible a la célula cancerosa a los fármacos inductores de apoptosis. Muchos otros factores de transcripción se activan por fosforilación, lo que se puede evitar por inhibidores de tirosincinasa o inhibidores de serina-treonina cinasa, varios de los cuales se encuentran en la actualidad en ensayos clínicos.

Los receptores estrogénicos (ER, estrogen receptors) y los receptores androgénicos (AR, androgen receptors), miembros de la familia de receptores nucleares para hormonas esteroideas, son blanco de la inhibición con fármacos usados en el tratamiento de cáncer mamario y cáncer prostático, respectivamente. El tamoxifeno, un agonista y antagonista parcial de la función de ER, puede mediar la regresión tumoral en el cáncer mamario metastásico e impide la recurrencia de la enfermedad en etapas avanzadas. El tamoxifeno se une con el ER y modula su actividad de transcripción, lo que inhibe la actividad en la mama, pero favorece la actividad en el hueso y el epitelio uterino. Los moduladores selectivos de la respuesta a estrógenos (SERM, selective estrogen receptor modulators) se desarrollaron con la esperanza de ejercer una modulación más provechosa de la actividad de ER, por ejemplo, actividad antiestrogénica en la mama, útero y ovario, pero efecto estrogénico en hueso, cerebro y tejidos cardiovasculares. Los inhibidores de la aromatasa, que bloquean la conversión de andrógenos en estrógenos en la mama y tejido adiposo subcutáneo, tienen eficacia clínica comprobada en comparación con el tamoxifeno y a menudo se utilizan como tratamiento de primera línea en pacientes con enfermedad positiva para ER. Se han desarrollado varias estrategias para bloquear la estimulación androgénica del cáncer de próstata, incluida la disminución de su producción (p. ej., orquiectomía, agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante, estógenos, ketoconazol e inhibidores de enzimas como CYP17 que participa en la producción de andrógenos) y los bloqueadores del AR (cap. 108).

ADICCIÓN ONCOGÉNICA Y LETALIDAD SINTÉTICA

Los conceptos de adicción oncogénica y letalidad sintética han impulsado el desarrollo de nuevos fármacos dirigidos a vías supresoras de oncogenes y tumores. Como se comentó previamente en este capítulo y se describe en la figura 102e-3, las células cancerosas se vuelven dependientes de vías de señalización que contienen oncogenes activados; esto puede tener efecto sobre la proliferación (p. ej., Kras mutado, Braf, Myc sobreexpresado o tirosincinasas activadas), reparación del DNA (pérdida de la función génica de BRCA1 o BRCA2), sobrevida (sobreexpresión de Bcl-2 o NF-κB), metabolismo celular (como ocurre cuando Kras mutado incrementa la captura de glucosa y la glucólisis aerobia) y quizá la angiogénesis (producción de VEGF en respuesta a HIF-2α en RCC). En tales casos, la inhibición dirigida de la vía puede desencadenar la eliminación específica de las células cancerosas. Sin embargo, los defectos blanco de los genes oncosupresores han sido mucho más difíciles, porque el blanco de la mutación a menudo está eliminado y además es mucho más difícil restaurar la función normal que inhibir la función anormal de una proteína. La morbilidad sintética ocurre cuando la pérdida de función en alguno de los dos genes por separado tiene efectos limitados en la sobrevida celular, pero la pérdida de la función en ambos genes condiciona muerte celular. Los genes identificados que tienen una relación sintética con las vías supresoras de tumor que han mutado en células tumorales pueden ser el blanco de proteínas exclusivamente necesarias por aquellas células (fig. 102e-3). Se han identificado varios casos de esto. Por ejemplo, las células con mutaciones en los genes oncosupresores BRCA1 o BRCA2 (p. ej., un subgrupo de cánceres de mama y ovario) son incapaces de reparar el daño al DNA por recombinación homóloga. Los PARP son una familia de proteínas importante en la reparación de la rotura del DNA de una sola cadena (SSB, single-strand break). La inhibición de PARP resulta en la muerte selectiva de células cancerígenas con pérdida de BRCA1 o BRCA2. Los ensayos preliminares han sugerido algo de efectividad con la inhibición de PARP, en especial en combinación con quimioterapia; los ensayos clínicos están en curso. El concepto de morbilidad sintética proporciona un marco para las pruebas genéticas dirigidas a identificar otras combinaciones letales sintéticas que involucran genes oncosupresores conocidos y el desarrollo de fármacos terapéuticos nuevos para la vías blanco-dependientes.

INFLUENCIAS EPIGENÉTICAS SOBRE LA TRANSCRIPCIÓN GÉNICA DEL CÁNCER

La estructura de la cromatina regula el orden jerárquico de transcripción génica secuencial que dirige la diferenciación y homeostasis hística. La perturbación del remodelamiento de la cromatina (el proceso de modificar la estructura de la cromatina para controlar la exposición de genes específicos para proteínas transcripcionales y así controlar la expresión de aquellos genes) condiciona expresión génica aberrante e induce proliferación de células no diferenciadas. Se define la epigenética como un conjunto de cambios que alteran el patrón de expresión génica y que persisten a través de por lo menos una división celular, pero que no están causados por cambios en el código del DNA. Los cambios epigenéticos incluyen alteraciones de la estructura de la cromatina reguladas por la metilación de residuos de citosina en los dinucleótidos de CpG, la modificación de histonas por acetilación o metilación, o cambios en la estructura cromosómica de orden más superior (fig. 102e-4). Las regiones reguladoras transcripcionales de los genes activos a menudo contienen una alta frecuencia de dinucleótidos de CpG (llamados islas CpG), que en circunstancias normales permanecen sin metilar. La expresión de estos genes está regulada por una asociación transitoria con proteínas represoras o activadoras que regulan la activación transcripcional. Sin embargo, la hipermetilación de las regiones promotoras es un mecanismo común por el cual los loci supresores tumorales son silenciados (inactivados) epigenéticamente en las células cancerosas. En consecuencia, un alelo puede ser inactivado por mutación o deleción (como sucede en la pérdida de la heterocigosidad), en tanto que la expresión del otro alelo se silencia epigenéticamente, generalmente por metilación.

La acetilación del extremo amino de las histonas nucleares H3 y H4 induce una configuración abierta de la cromatina que promueve el inicio de la transcripción. Las histonas acetilasas son componentes de los complejos coactivadores que se reclutan en las regiones promotoras/intensificadoras por factores de transcripción de secuencia específica durante la activación de los genes (fig. 102e-4). Las histonas desacetilasas ([HDAC, histone deacetylases]; por lo menos 17 se codifican en el genoma humano) se reclutan hacia los genes por medio de represores de la transcripción y evitan el inicio de la transcripción génica. Los residuos de citosina metilados en las regiones promotoras llegan a asociarse a las proteínas de unión de metilcitosina que reclutan complejos proteínicos con actividad HDAC. Por tanto, el equilibrio entre la estructura de cromatina permisiva e inhibitoria en gran parte está determinado por la actividad de los factores de transcripción en la modulación del “código de histonas” y el estado de metilación de los elementos reguladores genéticos de los genes.

El modelo de transcripción génica es aberrante en todos los cánceres de seres humanos y en muchos casos las causas son acontecimientos epigenéticos. A diferencia de los eventos genéticos que alteran la estructura primaria del DNA (p. ej., deleciones), los cambios epigenéticos son potencialmente reversibles y al parecer sensibles a la intervención terapéutica. En muchos cánceres de seres humanos, incluidos el pancreático y el mieloma múltiple, el promotor de p16^Ink4a se inactiva por metilación, lo que permite la actividad incontrolada de la CDK4/ciclina D y hace que el pRb deje de ser funcional. En las formas esporádicas de cáncer renal, mamario y colónico, los genes de Von Hippel-Lindau (VHL), del cáncer de mama 1 (BRCA1) y la serina-treonina cinasa 11 (STK11, serine-threonine kinase 11), respectivamente, son silenciados epigenéticamente. Otros genes que pueden ser blancos específicos, son los que se encargan de generar el inhibidor de la CDK de p15^Ink4b, la glutatión-S-transferasa (que desintoxica las especies de oxígeno reactivas) y la molécula de la caherina E (importante para la formación de uniones entre las células epiteliales). El silenciamiento epigenético puede ocurrir en lesiones premalignas y afectar a genes que intervienen en la reparación del DNA, predisponiendo de esta manera a un daño genético adicional. Los ejemplos incluyen el MLH1 (homólogo de mut L [mut L homologue]) en el cáncer de colon hereditario sin poliposis (HNPCC, hereditary nonpolyposis colon cancer), también llamado síndrome de Lynch, que es decisivo para la reparación de las bases mal pareadas que se desarrollan durante la síntesis de DNA y la O⁶-metilguanina-DNA metiltransferasa, que retira los aductos de guanina alquilada del DNA y que a menudo está inactivada en los tumores colónicos, pulmonares y linfoides.

Muchas leucemias humanas a menudo se caracterizan por traslocaciones cromosómicas que codifican la síntesis de proteínas de fusión nuevas con actividades enzimáticas que alteran la estructura de la cromatina. La proteína de fusión PML-RAR (promyelocytic leukemia-retinoic acid receptor), generada por la t(15;17) y observada en la mayor parte de los casos de leucemia promielocítica aguda (APL, acute promyelocytic leukemia), se une a promotores que contienen elementos de respuesta de ácido retinoico y recluta HDAC hacia estos promotores, inhibiendo de manera eficaz la expresión génica. Esto detiene la diferenciación en la etapa promielocítica y favorece la proliferación y la sobrevida de la célula tumoral. El tratamiento con dosis farmacológicas de ácido holo-trans retinoico (ATRA, all-trans retinoic acid), el ligando de RARα, produce la liberación de la actividad HDAC y el reclutamiento de coactivadores, lo que supera el bloqueo de la diferenciación. Tal diferenciación inducida de las células de la leucemia promielocítica aguda ha mejorado en grado considerable el tratamiento de estos pacientes pero también ha llevado a un tratamiento novedoso de la toxicidad cuando las células tumorales diferenciadas nuevamente se infiltran en los pulmones. Sin embargo, el ATRA representa un paradigma terapéutico para la reversión de los cambios epigenéticos en el cáncer. Para otras proteínas de fusión asociadas con la leucemia, como las proteínas de fusión leucemia mieloide aguda (AML, acute myeloid leukemia) y ETO (eight-twenty-one) y la MLL observadas en la AML y en la leucemia linfocítica aguda (ALL), no se conoce ningún ligando. Por tanto, se están realizando esfuerzos para definir la base estructural de las interacciones entre las proteínas de fusión de la traslocación y las proteínas de remodelación de la cromatina y para utilizar esta información en el diseño racional de moléculas pequeñas que destruyan las asociaciones interproteínicas específicas, a pesar de que se ha demostrado que esto es técnicamente difícil. Se están desarrollando fármacos que bloquean la actividad enzimática de HDAC. Diversas clases químicas de inhibidores de HDAC han mostrado actividad antitumoral en estudios clínicos contra el linfoma cutáneo de linfocitos T (como el vorinostat) y algunos tumores sólidos. Tales inhibidores pueden actuar de manera selectiva en células cancerosas por diversos mecanismos que incluyen el incremento de receptores de muerte (DR4/5, FAS y sus ligandos) y p21^Cip1/Waf1 así como inhibición de los puntos de control del ciclo celular.

Se están realizando esfuerzos terapéuticos para revertir la hipermetilación de las islas de CpG que caracteriza a muchos tumores. Los fármacos que inducen la desmetilación del DNA, como la 5-aza-2´-desoxicitidina, pueden condicionar la reexpresión de genes silenciados en células cancerosas con la restauración de su función, y este fármaco está aprobado para su uso en síndromes mielodisplásicos (MDS, myelodysplastic syndrome). Sin embargo, la 5-aza-2ʹ-desoxicitidinatiene una hidrosolubilidad limitada y es mielosupresora. Se están desarrollando otros inhibidores de las DNA metiltransferasas. En estudios clínicos en curso se están combinando inhibidores de la metilación del DNA con inhibidores de la HDAC. La expectativa es que, al revertir los cambios epigenéticos concomitantes, los patrones de transcripción génica disregulados en las células cancerosas se revertirán por lo menos parcialmente.

La regulación génica epigenética también ocurre a través de los microRNA o de RNA largos no codificantes (lncRNA, long non-coding RNAs). Los microRNA son moléculas pequeñas de RNA (en promedio 22 nucleótidos de longitud) que silencian la expresión génica después de la transcripción mediante la unión e inhibición de la traducción o al promover la degradación de los transcritos de mRNA. Se calcula que el genoma humano codifica más de 1 000 microRNA. Cada tejido tiene un repertorio distintivo de expresión de microRNA y este patrón se modifica de maneras específicas en los cánceres. Sin embargo, apenas empiezan a conocerse las correlaciones específicas entre la expresión de microRNA y la biología y comportamiento clínico de las neoplasias. Aún no existen tratamientos enfocados en los microRNA, pero representan un área novedosa para desarrollo terapéutico. Los lncRNA son más largos que 200 nucleótidos y constituyen el grupo más grande de RNA no codificantes. Se ha demostrado que algunos de ellos desempeñan funciones importantes en la regulación génica. El potencial de alterar estos RNA para beneficio terapéutico es un área de investigación activa, aunque es necesario aprender mucho más antes de que esto sea factible.

APOPTOSIS Y OTROS MECANISMOS DE MUERTE CELULAR

La homeostasis hística requiere del equilibrio entre la muerte de células viejas, diferenciadas terminalmente o gravemente dañadas y su reposición por la proliferación de células madre comprometidas. El daño a los genes reguladores del crecimiento de células madre puede causar resultados catastróficos para el hospedador, en su totalidad. Por tanto, fenómenos génicos que originan activación de oncogenes o pérdida de los supresores tumorales, que previsiblemente originarían la proliferación celular no regulada, por lo general activan las vías de transducción de señales que bloquean la proliferación celular aberrante. Estas vías pueden culminar en la muerte celular programada (apoptosis) o en detención irreversible del crecimiento (senescencia). Al igual que hay un conjunto de señales intracelulares y extracelulares que inciden en la maquinaria nuclear del ciclo celular para regular la división de las células, estas señales también repercuten en la maquinaria enzimática nuclear que regula la muerte y la sobrevida de la célula.

La apoptosis es inducida por dos vías principales (fig. 102e-5). La vía extrínseca se activa por el enlace de miembros de la superfamilia del receptor de factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) como CD95 (Fas) y los receptores de muerte DR4 y DR5, por medio de sus ligandos, ligando Fas o TRAIL, respectivamente (ligando que induce apoptosis relacionado con TNF [TNF-related apoptosis-inducing ligand]). Esto induce la asociación del FADD (dominio de muerte relacionado con Fas [Fas-associated death domain]) y la procaspasa 8 a los motivos de los dominios de muerte de los receptores. La caspasa 8 es activada y entonces escinde y activa las caspasas efectoras 3 y 7, que después actúan específicamente sobre los constituyentes celulares (incluidos la DNAasa activada por caspasa, las proteínas citoesqueléticas y diversas proteínas reguladoras), induciendo al aspecto morfológico característico de la apoptosis, al cual los patólogos denominan “cariorrexis”. La vía intrínseca de la apoptosis se inicia por la liberación de citocromo c y SMAC (segundo activador mitocondrial de las caspasas [second mitocondrial activator of caspases]) desde el espacio intermembranoso mitocondrial por reacción a diversos estímulos nocivos, incluido el daño del DNA, la pérdida de adherencia a la matriz extracelular (ECM, extracellular matrix), la proliferación inducida por oncogenes y la privación de factores de crecimiento. Al liberarse en el citoplasma, el citocromo c se asocia al dATP, la procaspasa 9 y la proteína adaptadora APAF-1, lo que causa la activación secuencial de la caspasa 9 y las caspasas efectoras. El SMAC (segundo activador mitocondrial de la caspasa) se une y bloquea la función del inhibidor de las proteínas de apoptosis (IAP, inhibitor of apoptosis proteins), reguladores negativos de la activación de la caspasa.

La liberación de proteínas inductoras de apoptosis por las mitocondrias se regula por miembros proapoptóticos y antiapoptóticos de la familia Bcl-2. Los miembros antiapoptóticos (p. ej., Bcl-2, Bcl-XL y Mcl-1) se asocian con la membrana externa de las mitocondrias a través de sus extremos carboxilo terminal, exponiendo al citoplasma un bolsillo de fijación hidrófobo que consta de los dominios 1, 2 y 3 de homología de Bcl-2 (Bcl-2 homology) (BH), que es de importancia decisiva para su actividad. Las perturbaciones de los procesos fisiológicos en compartimientos celulares específicos permiten la activación de miembros de la familia proapoptótica solamente de BH3 (como Bad, Bim, Bid, Puma, Noxa y otros) que alteran la conformación de las proteínas Bax y Bak de la porción exterior de la membrana, que en estos casos se oligomeriza para formar poros en la membrana exterior mitocondrial, lo cual culmina en la liberación de citocromo c. Si sólo las proteínas de homología BH3 son secuestradas por Bcl-2, Bcl-XL o Mcl-1, los poros no se forman y las proteínas inductoras de apoptosis no son liberadas por la mitocondria. La razón de las concentraciones de miembros de la familia Bcl-2 antiapoptótica y las concentraciones de BH3 proapoptóticas al nivel de la membrana mitocondrial determinan el estado de activación de la vía intrínseca. Por tanto, la mitocondria debe reconocerse no sólo como un organelo con funciones vitales en el metabolismo intermediario y en la fosforilación oxidativa, sino también como una estructura reguladora central del proceso apoptótico.

La evolución de las células tumorales hacia un fenotipo más maligno necesita de la adquisición de cambios genéticos que trastornan las vías de apoptosis y estimulan la sobrevida de las células neoplásicas y la resistencia a tratamientos antineoplásicos. Sin embargo, las células cancerosas, a diferencia de las células normales, pueden ser más vulnerables a intervenciones terapéuticas destinadas a modificar las vías de apoptosis, de las cuales dependen de manera extraordinaria las células de cáncer. Por ejemplo, la sobreexpresión de Bcl-2 como resultado de la traslocación t(14;18) contribuye al linfoma folicular. El incremento de la expresión de Bcl-2 también se observa en cánceres de próstata, mama y pulmones y en el melanoma. La acción selectiva contra miembros de la familia Bcl-2 anti-apoptóticos se ha logrado por la identificación de algunos compuestos de bajo peso molecular que se unen a las depresiones hidrófobas de Bcl-2 ode Bcl-XL y bloquean su capacidad de asociarse con proteínas exclusivamente BH3 que inducen la muerte. Estos compuestos inhiben las actividades antiapoptóticas de Bcl-2 y Bcl-XL en concentraciones nanomolares en el laboratorio y próximamente se realizarán estudios clínicos.

Los resultados de estudios preclínicos donde se valoró la actividad de algunos productos contra los receptores DR4 y DR5 de muerte, han mostrado que TRAIL humano soluble y obtenido por bioingeniería (recombinante) o anticuerpos monoclonales humanizados con actividad agonista contra DR4 o 5, inducen apoptosis de células tumorales y dejan indemnes las células normales. Los mecanismos de esta selectividad pueden incluir la expresión de receptores señuelos o mayores concentraciones de inhibidores intracelulares (como FLIP, que compite con la caspasa 8, por FADD), por células normales, pero no en las neoplásicas. Se ha demostrado sinergia entre la apoptosis inducida por TRAIL y antineoplásicos. Por ejemplo, algunos cánceres de colon codifican la proteína Bax mutada como resultado de defectos en la reparación de desigualdades (MMR, mismatch repair), y son resistentes a TRAIL. Sin embargo, el incremento de Bak por antineoplásicos restaura la capacidad de TRAIL para activar la vía mitocondrial de la apoptosis. No obstante, no todos los estudios han demostrado actividad significativa de estrategias dirigidas a la vía TRAIL.

Muchas de las vías de transducción de señales alteradas en el cáncer favorecen la sobrevida de la célula tumoral (fig. 102e-5). Éstas incluyen la activación de la vía de la PI3K/Akt, los valores aumentados del factor de transcripción del NF-κB y el silenciamiento epigenético de genes como los del APAF-1 y la caspasa-8. Cada una de estas vías sirve de objetivo a sustancias terapéuticas que, además de afectar a la proliferación de la célula cancerosa o la expresión génica, se puede esperar que vuelvan a las células cancerosas más sensibles a la apoptosis, favoreciendo así la sinergia cuando se combinen con otros antineoplásicos.

Algunas células tumorales resisten la apoptosis inducida por fármacos por medio de la expresión de uno o más miembros de la familia de bombas de salida dependientes de ATP ABC, que sirven de reguladoras del fenotipo de resistencia a múltiples fármacos (MDR, multidrug resistance). El prototipo, la glucoproteína P (PGP, P-glycoprotein), abarca 12 veces la membrana plasmática y tiene dos sitios de unión al ATP. Los fármacos hidrófobos (p. ej., las antraciclinas y los alcaloides de la vinca) son reconocidos por la PGP conforme entran en la célula y son bombeados hacia el exterior de la misma. En múltiples estudios clínicos no se ha logrado demostrar que se pueda superar la resistencia a fármacos utilizando inhibidores de la PGP. Sin embargo, los transportadores de ABC tienen especificidades de sustrato diferentes y la inhibición de un solo miembro de la familia puede no bastar para superar el fenotipo MDR. Continúan los esfuerzos para revertir la resistencia farmacológica mediada por PGP.

Las células, incluidas las cancerosas, también pueden sufrir otros mecanismos de muerte celular como la autofagia (la degradación de proteínas y organelos por proteasas lisosomales) y la necrosis (la digestión de componentes celulares y la ruptura de la membrana celular). La necrosis por lo general ocurre en respuesta a fuerzas externas que resultan en la liberación de componentes celulares, que conducen a inflamación y daño de tejidos adyacentes. A pesar de que se consideró que la necrosis no era programada, la evidencia en la actualidad sugiere que al menos algunos aspectos pueden ser programados. La función exacta de la necrosis en la muerte de células cancerosas en varios entornos aún está por determinarse. Además de su participación en la muerte celular, la autofagia puede servir como un mecanismo homeostático para promover la sobrevida de la célula al reciclar componentes celulares para proporcionar la energía necesaria. Los mecanismos que controlan el equilibrio entre el aumento de la sobrevida frente a los que conducen a la muerte celular, aún no se comprenden del todo. La autofagia parece desempeñar funciones conflictivas en el desarrollo y sobrevida del cáncer. Al inicio de los procesos carcinogénicos, la autofagia puede actuar como supresor tumoral al impedir que la célula acumule proteínas y organelos anormales. Sin embargo, en tumores establecidos puede servir como un mecanismo de sobrevida de células cancerosas cuando se estresan por un daño como el derivado de la quimioterapia. La inhibición de este proceso puede aumentar la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia. El mejor entendimiento de los factores que controlan la promoción de la sobrevida frente a los aspectos de la autofagia que inducen la muerte, es necesario para conocer cómo manipularlo mejor para el beneficio terapéutico.

METÁSTASIS

El proceso metastásico explica la gran mayoría de muertes de los tumores sólidos, y por tanto, el entendimiento de este proceso es crítico. La biología de la metástasis es compleja y requiere de múltiples pasos. Las tres principales características de la invasión hística son la adhesión celular a la membrana basal, la proteálisis local de la membrana y el movimiento de la célula a través del desgarro en la membrana y la matriz extracelular. Las células que pierden contacto con la matriz extracelular normalmente sufren muerte celular programada (anoikis) y este proceso tiene que ser suprimido en las células que dan metástasis. Otro proceso importante para la metástasis de las células de cáncer epitelial es la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT, epithelial-mesenchymal transition). Éste es un proceso mediante el cual las células pierden sus propiedades epiteliales y ganan propiedades mesenquimatosas. Esto normalmente ocurre durante los procesos del desarrollo en embriones, permitiendo a las células migrar a sus destinos apropiados en el embrión. Esto también ocurre en la cicatrización de heridas, regeneración de tejidos y reacciones fibróticas, pero en todos estos procesos, las células detienen su proliferación cuando el proceso está completo. Las células malignas metastatizadas sufren una EMT como un paso importante en ese proceso pero retienen la capacidad para la proliferación no regulada. Las células cancerosas que penetran en la circulación, en esta situación, deben repetir estas etapas en un sitio muy lejano, hallar un nicho apropiado en un tejido extraño, evitar la detención por las defensas del hospedador e inducir la proliferación de vasos de neoformación. El paso limitante de velocidad de las metástasis es la capacidad de las células tumorales para sobrevivir y expandirse en el microambiente nuevo del sitio metastásico, así como las múltiples interacciones entre hospedador y tumor que determinan el resultado final (fig. 102e-6). Pocos fármacos se han desarrollado para intentar actuar directamente en el proceso de metástasis, en parte debido a que las características de los pasos críticos en los procesos que serían potenciales blancos excelentes para los fármacos, aún se están identificando. Sin embargo, se conoce un número de blancos potenciales. El HER2 puede aumentar el potencial metastásico de células de cáncer de mama, y como se comentó previamente, el anticuerpo monoclonal trastuzumab, que está dirigido a HER2, mejora la sobrevida como adyuvante para pacientes con cáncer de mama positivo a HER2. Otros posibles blancos que aumentan el potencial metastásico de células en estudios preclínicos incluyen a HIF-1 y 2, factores de transcripción inducidos por hipoxia dentro de los tumores; factores de crecimiento (p. ej., cMET y VEGFR); oncogenes (p. ej., SRC); moléculas de adhesión (p. ej., cinasa de adhesión focal [FAK, focal adhesion kinase]); proteínas ECM (p. ej., metaloproteinasas-1 y -2 de la matriz), y moléculas inflamatorias (p. ej., COX-2).

El fenotipo metastásico está probablemente restringido a una pequeña fracción de células tumorales (fig. 102e-6). Son necesarios varios cambios genéticos y epigenéticos para que las células tumorales sean capaces de metastatizar, incluyendo la activación de genes promotores de metástasis y la inhibición de genes que suprimen la capacidad metastásica. Las células con capacidad metastásica frecuentemente expresan receptores de quimocinas que probablemente son importantes en el proceso metastásico. Se han identificado varios genes candidatos supresores de metástasis, incluyendo genes que codifican para proteínas que aumentan la apoptosis, suprimen la división celular y participan en las interacciones de las células entre sí o con la matriz extracelular, o suprimen la migración celular. La pérdida de la función de estos genes aumenta la metástasis. Los perfiles de expresión génica se están utilizando para estudiar los procesos de metástasis y otras propiedades de las células tumorales que puedan predecir susceptibilidades.

Un ejemplo de la capacidad de las células cancerosas para sobrevivir y crecer en un microambiente nuevo es la metástasis ósea. Las metástasis óseas son en extremo dolorosas, producen fracturas de los huesos que sostienen peso, pueden producir hipercalcemia y representan una causa importante de morbilidad para los pacientes con cáncer. Los osteoclastos y sus precursores derivados de monocitos expresan el receptor de superficie RANK (activador del receptor de NF-κB), que se requiere para la diferenciación terminal y la activación de los osteoclastos. Los osteoblastos y otras células del estroma expresan el ligando RANK (RANKL), que es una citocina unida a la membrana y soluble. La osteoprotegerina (OPG), un receptor soluble de RANK producido por las células del estroma, hace las veces de receptor señuelo para inhibir la activación del RANK. El equilibrio relativo entre el ligando RANK y la OPG determina el estado de activación del RANK en los osteoclastos. Muchos tumores aumentan la actividad osteoclástica por la secreción de sustancias como la hormona paratiroidea (PTH, parathyroid hormone), el péptido relacionado con la PTH, la interleucina (IL) 1 o la Mip1, que perturban el equilibrio homeostático de la remodelación ósea al aumentar la señalización del RANK. Un ejemplo es el mieloma múltiple, en el que las interacciones de la célula tumoral con la célula del estroma activan los osteoclastos e inhiben los osteoblastos, lo que conduce al desarrollo de múltiples lesiones óseas líticas. La inhibición del ligando RANK por un anticuerpo (denosumab) puede evitar la destrucción ósea adicional. Los bisfosfonatos también son inhibidores eficaces de la función osteoclástica y se utilizan para tratar a pacientes con cáncer y metástasis en huesos.

CÉLULAS MADRE CANCEROSAS

Sólo un pequeño porcentaje de las células de un tumor son capaces de iniciar colonias in vitro o formar neoplasias con gran eficiencia cuando se inyectan en ratones inmunodeprimidos NOD/SCID. Las leucemias mieloides aguda y crónica de seres humanos (AML y CML) tienen una pequeña población de células (<1%) que poseen propiedades de las células madre, como sería la autorrenovación ilimitada y la capacidad de causar leucemia si se trasplantan de forma seriada a ratones. Estas células poseen un fenotipo indiferenciado (Thy1–CD34+CD38– y no poseen otros marcadores de diferenciación) y se asemejan a las células madre normales en muchas formas, pero ya no están bajo control homeostático (fig. 102e-7). Los tumores sólidos también pueden incluir una población de células madre. Las células madre cancerosas, a semejanza de sus correspondientes sanas, tienen una capacidad de proliferación ilimitada y como dato paradójico, cursan por el ciclo celular con gran lentitud; el crecimiento y proliferación neoplásicos se producen en gran medida por expansión del fondo común de células madre, que es la proliferación no regulada de la población que amplifica el tránsito y la ineficacia de las vías de apoptosis (fig. 102e-7). La lentitud en su paso por el ciclo, además de los elevados niveles de expresión de miembros de la familia antiapoptótica Bcl-2 y las bombas de salida de fármacos de la familia de MDR, hacen que las células madre cancerosas sean menos vulnerables a los antineoplásicos o a la radioterapia. La idea de que es imposible curar muchos cánceres de humanos está implícita en la hipótesis de células madre cancerosas, por el hecho de que los fármacos actuales no destruyen dichas células. Si fuera factible identificar y aislar a las células madre cancerosas, quizá se podrían diferenciar y modificar de manera selectiva las vías de señalización aberrantes que las diferencian de los células madre hísticas normales. La evidencia de que las células con propiedades de células madre se pueden originar de otras células epiteliales dentro del cáncer mediante procesos como la EMT, también implica que es esencial tratar a todas las células cancerosas, y no solamente a aquellas con propiedades semejantes a las células madre actuales, con el objetivo de eliminar la población de células cancerosas autorrenovables. La naturaleza exacta de las células madre cancerosas se mantiene como un área de investigación. Una de las preguntas sin responder es el origen preciso de las células madre cancerosas para los distintos tipos de cáncer.

PLASTICIDAD Y RESISTENCIA

Las células cancerosas, y en especial las células madre, tienen la capacidad para una plasticidad importante, lo que les permite alterar múltiples aspectos de la biología celular en respuesta a factores externos (p. ej., quimioterapia, inflamación, respuesta inmune). Por tanto, un gran problema en el tratamiento del cáncer es que los cánceres tienen un amplio espectro de mecanismos de resistencia inicial y adaptativa a los tratamientos. Éstos incluyen inhibir el suministro de fármacos a las células cancerosas, bloquear la captación y retención del fármaco, incrementar el metabolismo de éste, alterar las concentraciones de proteínas blanco, adquirir mutaciones en estas proteínas, modificar el metabolismo y las vías de señalización celulares, utilizar vías de señalización alternas, ajustar el proceso de replicación celular, incluidos mecanismos a través de los cuales la célula lidia con el daño al DNA, inhibir la apoptosis y evadir el sistema inmune. Por tanto, la mayoría de los cánceres metastásicos (excepto aquellos curables con quimioterapia, como los tumores de células germinales) eventualmente desarrollan resistencia al tratamiento utilizado. El superar la resistencia es una gran área de investigación.

METABOLISMO DEL CÁNCER

Una de las características distintivas de las células cancerosas es que tienen alterado el metabolismo comparadas con células normales que apoyan la sobrevida además de sus altas tasas de proliferación. Estas células deben orientar una fracción importante de sus fuentes de energía para la síntesis de proteínas y otras moléculas mientras mantienen aún una producción suficiente de ATP para sobrevivir y crecer. A pesar de que las células que proliferan de manera normal también tienen necesidades similares, existen diferencias en cómo las células cancerosas metabolizan la glucosa y otros compuestos, incluida glutamina, comparado con células normales. Muchas células cancerosas utilizan la glucólisis aerobia (el efecto Warburg) (fig. 102e-8) para metabolizar glucosa, lo que genera un incremento en la producción de ácido láctico, mientras que las células normales utilizan la fosforilación oxidativa en las mitocondrias bajo condiciones aerobias, un proceso mucho más eficiente. Una consecuencia es la captación aumentada de glucosa por las células cancerosas, un hecho utilizado en el escaneo con tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) con fluorodesoxiglucosa (FDG, fluorodeoxyglucose) para detectar tumores. Varias proteínas en las células cancerosas, incluidas CMYC, HIF1, RAS, p53, pRB y AKT modulan los procesos glucolíticos y controlan el efecto Warburg. Aunque estas vías se mantienen como blancos terapéuticos difíciles, la vía de PI3 cinasa con señalización a través de mTOR y la vía de la cinasa activada por AMP (AMPK), que inhibe al complejo mTOR 1 (mTORC1; un complejo proteínico que incluye mTOR) son importantes para controlar los procesos glucolíticos y por tanto proporcionan blancos potenciales para inhibir este proceso. La utilización ineficiente de glucosa también condiciona la necesidad de vías metabólicas alternas para otros compuestos, una de los cuales es la glutamina. En forma similar a la glucosa, ésta proporciona una fuente para moléculas estructurales y para la producción de energía. La glutamina también se utiliza ineficientemente por las células cancerosas.

Las mutaciones que participan en el proceso de metástasis se presentan en varios cánceres. Entre las identificadas con mayor frecuencia a la fecha están las mutaciones en la isocitrato deshidrogenasas 1 y 2 (IDH1 e IDH2), las cuales se observan comúnmente en gliomas, AML y colangiocarcinomas intrahepáticos. Estas mutaciones llevan a la producción de un oncometabolito (2-hidroxiglutarato [2HG]) en lugar del producto normal α-cetoglutarato. A pesar de que los mecanismos exactos de oncogénesis por 2HG aún están siendo dilucidados, el α-cetoglutarato es un cofactor clave para varias dioxigenasas que participan en controlar la metilación del DNA. El 2HG puede actuar como un inhibidor competitivo del α-cetoglutarato, ocasionando alteraciones en el estado de metilación (hipermetilación primaria) de los genes (cambios epigenéticos) que tiene efectos profundos en diversos procesos celulares incluyendo diferenciación. Se están desarrollando inhibidores de la IDH1 e IDH2 mutantes.

Se necesita aprender bastante sobre las diferencias específicas en el metabolismo entre células cancerosas y normales; sin embargo, se están valorando moduladores del metabolismo. El primero de éstos es el fármaco antidiabético metformina, de forma aislada o en combinación con antineoplásicos. La metformina inhibe la gluconeogénesis y puede tener efectos directos sobre las células tumorales al activar la cinasa activada por 5´-adenosín monofosfato (AMPK, 5´-adenosine monophosphate-activated kinase), una serina-treonina cinasa que se encuentra abajo del supresor tumoral LKB1, y por tanto inhibe a mTORC1 lo que ocasiona la disminución en la síntesis de proteínas y en la proliferación. Una segunda estrategia que se está valorando involucra al dicloroacetato (DCA, dichloracetate), un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa cinasa (PDK, pyruvate dehydrogenase kinase), que inhibe a esta enzima en células cancerosas, y ocasiona un cambio de la fosforilación oxidativa mitocondrial de la glucosa a la glucólisis citoplasmática (el efecto Warburg). Al bloquear la PDK, el dicloroacetato inhibe la glucólisis. Es probable se surjan estrategias adicionales dirigidas al metabolismo tumoral.

MICROAMBIENTE TUMORAL, ANGIOGÉNESIS Y EVASIÓN INMUNE

Los tumores consisten no sólo en células cancerosas sino además de un microambiente complejo que incluye a muchos otros tipos de células (p. ej., células inflamatorias), matriz extracelular, factores secretados (p.ej., factores de crecimiento), especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, factores mecánicos, vasos sanguíneos y linfáticos. Este ambiente no es estático, y por el contrario es dinámico y evoluciona continuamente. La naturaleza compleja y dinámica del microambiente aumenta la dificultad de tratar a los tumores. Existen además varios mecanismos mediante los cuales el microambiente contribuye a la resistencia a terapias anticancerosas.

Uno de los elementos críticos de la proliferación de las células tumorales es el suministro de oxígeno, nutrientes y factores circulantes importantes para el crecimiento y la sobrevida. El límite de difusión para el oxígeno en los tejidos es aproximadamente de 100 a 200 µm, y por tanto, un aspecto crítico en el crecimiento de los tumores es el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos o angiogénesis. El crecimiento de los tumores primarios y metastásicos por arriba de pocos milímetros necesita del reclutamiento de vasos sanguíneos y células endoteliales vasculares para apoyar sus requerimientos metabólicos. Por tanto, un elemento decisivo en el crecimiento de los tumores primarios y la formación de sitios metastásicos es la activación angiogénica: la capacidad del tumor de favorecer la formación de nuevos capilares a partir de los vasos preexistentes del hospedador. La activación angiogénica es una fase del desarrollo tumoral en la que el equilibrio dinámico entre los factores proangiógenos y antiangiógenos se inclinan a favor de la formación de vasos por los efectos del tumor sobre su medio inmediato. Los estímulos de la angiogénesis tumoral son la hipoxemia, la inflamación y las lesiones genéticas de los oncogenes o los supresores tumorales que alteran la expresión génica de la célula tumoral. La angiogénesis consta de varios pasos que incluyen la estimulación de células endoteliales (EC, endothelial cells) por factores de crecimiento, la degradación de la matriz extracelular por proteasas, la proliferación de células endoteliales y la migración hacia el tumor, así como la formación final de nuevos conductos capilares.

Los vasos sanguíneos tumorales no son normales; tienen una estructura y un flujo sanguíneo caóticos. Debido a un desequilibrio de los reguladores angiógenos, como el VEGF y las angiopoyetinas (véase más adelante), los vasos tumorales son tortuosos y dilatados y presentan un diámetro irregular, ramificación excesiva y fístulas. El flujo sanguíneo tumoral es variable, con zonas de hipoxemia y acidosis que llevan a la selección de variantes resistentes a la apoptosis inducida por la hipoxemia (a menudo por pérdida de la expresión de p53). Las paredes de los vasos tumorales tienen múltiples orificios, uniones interendoteliales ensanchadas y una membrana basal discontinua o ausente; esto contribuye a la gran permeabilidad de tales vasos y junto con la falta de linfáticos intratumorales funcionales, produce hipertensión intersticial dentro del tumor (lo cual también interfiere con la llegada de fármacos al tumor; figs. 102e-9, 102e-10 y 102e-11). Los vasos sanguíneos tumorales carecen de las células perivasculares, como pericitos y células de músculo liso, que normalmente regulan el flujo en respuesta a las necesidades metabólicas de los tejidos.

A diferencia de los vasos sanguíneos normales, el endotelio vascular de los vasos tumorales no es una capa homogénea de células endoteliales, sino que a menudo consiste en un mosaico de células endoteliales y células tumorales con genes regulados observados en las células endoteliales y en la formación de vasos que pueden ocurrir en condiciones hipóxicas debido a su plasticidad; al concepto de los conductos vasculares derivados de las células cancerosas, que pueden estar revestidos de matriz extracelular secretada por las células tumorales, se denomina mimetismo vascular. Durante la angiogénesis tumoral, la células endoteliales muestran un alto grado de proliferación y expresan diversas proteínas de membrana plasmática que son características del endotelio activado, como los receptores del factor de crecimiento y las moléculas de adhesión como las integrinas.

MECANISMOS DE LA FORMACIÓN DE VASOS TUMORALES

Los tumores utilizan diversos mecanismos para promover su vascularización y en cada caso trastornan los procesos angiogénicos normales para adecuarse a este propósito (fig. 102e-9). Las células tumorales primarias o metastásicas a veces se originan cerca de los vasos sanguíneos del hospedador y crecen alrededor de ellos, parasitando los nutrientes al compartir la irrigación sanguínea local. Sin embargo, la mayor parte de los vasos sanguíneos se originan por medio del proceso del brote, en el que los tumores secretan moléculas angiogénicas tróficas, de las que los más potentes son los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growh factors), que inducen la proliferación y migración de las células endoteliales del hospedador hacia el tumor. La formación de brotes en la angiogénesis normal y patógena está regulada por tres familias de receptores transmembrana de tirosincinasa (RTK, transmembrane receptors tyrosine kinases) que se expresan en las células endoteliales y sus ligandos (VEGF, angiopoyetinas, efrinas; fig. 102e-10), que son producidos por las células tumorales, las células inflamatorias o las células del estroma en el microambiente del tumor.

Cuando se originan células tumorales en una zona avascular o forman metástasis en ella, crecen hasta alcanzar un tamaño limitado por la hipoxia y la privación de nutrientes. La hipoxemia, un regulador decisivo de la angiogénesis tumoral, produce la inducción transcripcional del gen que codifica el VEGF. El VEGF y sus receptores son necesarios para la vascu-logénesis embrionaria (el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos cuando ninguno existía) y la angiogénesis bajo procesos normales (cicatrización de heridas, formación del cuerpo lúteo) y patológicas (angiogénesis tumoral, trastornos inflamatorios como la artritis reumatoide). El VEGF-A es una glucoproteína de unión a heparina que tiene por lo menos cuatro isoformas (variantes de empalme) que regulan la formación de vasos sanguíneos al unirse a las RTK VEGFR1 y VEGFR2, que se expresan en todas las células endoteliales al igual que en un subgrupo de células hematopoyéticas (fig. 102e-9). El VEGFR2 regula la proliferación, migración y sobrevida de la célula endotelial, en tanto que el VEGFR1 puede actuar como antagonista de R2 en las células endoteliales, aunque probablemente también sea importante para la diferenciación angioblástica durante la embriogénesis. Los vasos tumorales parecen depender más que las EC normales de la señalización de los VEGFR para su crecimiento y sobrevida. A pesar de que la señalización del VEGF es un inductor crítico de la angiogénesis, se trata de un proceso complejo regulado por vías de señalización adicionales (fig. 102e-10). La angiopoyetina Ang1, producida por las células del estroma, se une a la RTK de la célula endotelial Tie-2 y promueve la interacción de las células endoteliales con la matriz extracelular y las células perivasculares, como los pericitos y las células de músculo liso, para formar vasos sanguíneos con uniones estrechas, sin fugas vasculares. El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor) y el factor básico de crecimiento de los fibroblastos (bFGF, basic fibroblast growth factor) ayudan a reclutar estas células perivasculares. Se requiere Ang1 para mantener la quiescencia y la estabilidad de los vasos sanguíneos maduros y evitar la permeabilidad vascular normalmente inducida por el VEGF y las citocinas inflamatorias.

Para que el VEGF derivado de la célula tumoral inicie la formación de brotes en los vasos del hospedador, debe perturbarse la estabilidad conferida por la vía de la Ang1/Tie2; esto ocurre por la secreción de Ang2 por las células endoteliales que experimentan una remodelación activa. La Ang2 se une a la Tie2 y es un inhibidor competitivo de la acción de Ang1: bajo la influencia de la Ang2, los vasos sanguíneos preexistentes se vuelven más reactivos a las señales de remodelación, con menor adherencia de las células endoteliales al estroma y a las células perivasculares cercanas y más reactividad al VEGF. Por tanto, se necesita Ang2 en las primeras etapas de la angiogénesis tumoral para la desestabilización de la vasculatura, al volver a las células endoteliales del hospedador más sensibles a las señales angiogénicas. Debido a que las células endoteliales del tumor son bloqueadas por Ang2, no hay estabilización por la interacción de Ang1/Tie2 y los vasos sanguíneos tumorales tienen fugas vasculares, siendo insuficiente la unión entre sus células endoteliales y el estroma subyacente. Las células endoteliales tumorales que forman brotes expresan altas concentraciones de la proteína transmembranosa efrina-B2 y su receptor, la RTK EPH, cuya señalización parece operar con las angiopoyetinas al remodelarse los vasos. Durante la embriogénesis, los receptores EPH se expresan en el endotelio de los vasos venosos primordiales, en tanto que el ligando transmembranoso efrina-B2 es expresado por las células de las arterias primordiales; esta expresión recíproca puede regular la diferenciación y la distribución de la vasculatura.

Diversas moléculas del hospedador expresadas de manera ubicua desempeñan funciones decisivas en la angiogénesis normal y patológica. Las citocinas proangiógenas, las quimiocinas y los factores de crecimiento secretados por las células del estroma o las células inflamatorias contribuyen de manera importante a la neovascularización, como es el caso del bFGF, del factor transformador de crecimiento α (TGF-α, transforming growth factor alpha) del TNF-α y de la IL-8. A diferencia del endotelio normal, el endotelio angiogénico sobreexpresa algunos miembros de la familia de integrinas formada por las proteínas de unión de la matriz extracelular, que median en la adherencia de las células endoteliales, la migración y la sobrevida. Específicamente, la expresión de las integrinas α_vβ₃, α_vβ₅ y α₅β₁ media en la formación de brotes y en la migración de las células endoteliales y es necesaria para la angiogénesis inducida por VEGF y bFGF, los cuales, a su vez, pueden incrementar la expresión de integrinas en la célula endotelial. La integrina α_vβ₃ se une físicamente con VEGFR2 en la membrana plasmática y promueve la transducción de señales desde cada receptor para promover la proliferación de células endoteliales (por las vías de la cinasa de adhesión focal, de la src, de la PI3K y otras) y la sobrevida (por inhibición de p53 y aumento de la expresión de Bc1-2 en relación con Bax). Además, la α_vβ₃ forma complejos en la superficie celular con las metaloproteinasas de la matriz (MMP, matrix metalloproteinases), proteasas que requieren cinc y que desdoblan las proteínas de la matriz extracelular, lo que lleva a una mayor migración de las células endoteliales y a la liberación de factores de crecimiento fijadores de heparina, como el VEGF y el bFGF. Las moléculas de adhesión de la célula endotelial pueden regularse al alza (p. ej., por el VEGF o el TNF-α) o a la baja (por el TGF-β); esto, junto con el flujo sanguíneo caótico, explica la interacción deficiente que se produce entre los leucocitos y el endotelio en los vasos sanguíneos tumorales y ayuda a las células tumorales a evitar la vigilancia inmunitaria.

También existen vasos linfáticos dentro de los tumores. El desarrollo de linfáticos tumorales se asocia con la expresión de VEGFR3 y de sus ligandos VEGF-C y VEGF-D. Aún no se establece la participación de estos vasos en las metástasis de células tumorales hacia los ganglios linfáticos regionales. Sin embargo, los valores de VEGF-C se correlacionan de manera significativa con las metástasis a ganglios linfáticos regionales en cánceres de pulmón, de próstata y colorrectales.

TRATAMIENTO ANTIANGIOGÉNICO

Los inhibidores de la angiogénesis funcionan al actuar de manera específica sobre las vías moleculares que intervienen en forma decisiva en la proliferación, migración o sobrevida de la célula endotelial, muchas de las cuales son propias del endotelio activado en los tumores. La inhibición del factor de crecimiento y de las vías de señalización dependientes de la adhesión puede inducir a la apoptosis de la célula endotelial, inhibiendo al mismo tiempo el crecimiento del tumor. Los diferentes tipos de tumores utilizan distintas combinaciones de mecanismos moleculares para activar el interruptor angiogénico. Por tanto, es poco probable que una sola estrategia antiangiógena se aplique a todos los cánceres de humanos; más bien se necesitarán varios fármacos o combinaciones de éstos, dependiendo de los distintos programas de angiogénesis utilizados por los diferentes cánceres humanos. A pesar de esto, los datos experimentales indican que en algunos tipos de tumor, el bloqueo de un solo factor de crecimiento (p. ej., VEGF) puede inhibir el crecimiento vascular inducido por el tumor.

Parece que bevacizumab, un anticuerpo contra VEGF, potencia los efectos de muchos tipos distintos de antineoplásicos activos usados para tratar varios tipos distintos de tumores, incluido cáncer de colon, de pulmón, del cuello uterino y RCC.

El bevacizumab se administra por vía intravenosa (IV) cada dos a tres semanas (su semivida es de unos 20 días) y en términos generales, se tolera de modo satisfactorio. Se ha detectado hipertensión en muchos estudios que utilizan inhibidores de VEGF (o de sus receptores), pero se puede tratar con antihipertensivos y raras veces el problema obligó a interrumpir la terapia. Los riesgos potenciales raros pero graves comprenden eventos tromboembólicos arteriales, incluida la apoplejía e infarto del miocardio, además de hemorragia. Otra complicación grave es la perforación intestinal, que se ha observado en 1 a 3% de pacientes (principalmente aquellos con cánceres de colon y ovario). También se observa inhibición de la cicatrización de heridas.

De manera adicional, se han aprobado varios inhibidores de moléculas pequeñas (SMI, small-molecule inhibitors) que están dirigidos a la actividad de tirosincinasa de VEGFR, pero que también inhiben a otras cinasas, como tratamiento de ciertos cánceres. El sunitinib (véase antes y el cuadro 102e-2) tiene actividad dirigida hacia los receptores mutantes de c-Kit (aprobado para GIST), pero también contra VEGFR y PDGFR, y ha mostrado actividad antitumoral importante contra RCC metastásico, probablemente con base en su actividad antiangiogénica. De manera similar, el sorafenib, desarrollado originalmente como un inhibidor de la cinasa Raf, pero con actividad potente en contra de VEGFR y PDGFR, tiene actividad contra RCC, cáncer de tiroides y cáncer hepatocelular. Otros inhibidores de VEGFR aprobados para el tratamiento de RCC incluyen axitinib y pazopanib.

El éxito de los fármacos contra la angiogénesis tumoral ha permitido que aumente el entusiasmo del desarrollo de fármacos destinados contra otros aspectos del proceso angiógeno; algunas de estas estrategias terapéuticas se incluyen en la figura 102e-12.

EVASIÓN DEL SISTEMA INMUNE POR LOS CÁNCERES

Los cánceres tienen varios mecanismos que les permiten evadir la detención y la eliminación por el sistema inmune. Éstos incluyen la regulación a la baja de las proteínas de la superficie celular que participan en el reconocimiento inmune (incluidas proteínas MHC y antígenos específicos del tumor), la expresión de otras proteínas de superficie celular que inhiben la función inmune (incluidos los miembros de la familia de proteínas B7 tales como PD-L1), la secreción de proteínas y otras moléculas que son inmunosupresoras, el reclutamiento y la expansión de células inmunosupresoras como los linfocitos T reguladores y la inducción de tolerancia a los linfocitos T. De manera adicional, los efectos inflamatorios de algunas de las células mediadoras inmunes en el microambiente del tumor (en especial los macrófagos asociados a tejidos y las células supresoras derivadas mieloides) pueden suprimir las respuestas de linfocitos T al tumor, así como estimular la inflamación que puede aumentar el crecimiento tumoral.

Las estrategias de inmunoterapia para tratar el cáncer dirigidas a activar la respuesta inmune en contra de tumores a través de utilizar moléculas inmunoestimuladoras como interferones, IL-2 y anticuerpos monoclonales, han tenido algo de éxito. Otra estrategia que ha demostrado ser particularmente prometedora en la clínica es la que está dirigida a proteínas o células (como los linfocitos T reguladores) que participan en el control homeostático normal para evitar el daño autoinmune al hospedador pero que las células cancerosas y su estroma también pueden utilizar para inhibir la respuesta inmune dirigida contra ellas. La estrategia que se encuentra clínicamente más adelantada es aquella que involucra como blancos a CTL-4, PD-1 y PDL-1, que son moléculas coinhibidoras que se expresan en la superficie de células cancerosas, células del sistema inmune, células estromales o ambas, y que son las que participan en inhibir la respuesta inmune en contra del cáncer (fig. 102e-13). Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra CTLA-4 y PD-1 están aprobados para el tratamiento del melanoma, y anticuerpos adicionales dirigidos en contra de PD-1 o PDL-1 han mostrado actividad contra melanoma, RCC y cáncer de pulmón, y continúan siendo valorados como tratamiento de otros tipos de cáncer. Las estrategias de combinación dirigidas a más de una proteína o que involucran a otras estrategias contra el cáncer (fármacos dirigidos, quimioterapia, radioterapia) también se están explorando y han mostrado ser prometedoras en estudios iniciales. Un aspecto importante de estas estrategias es lograr el equilibrio entre la liberación suficiente del control negativo de la respuesta inmune para permitir el ataque mediado por la inmunidad en los tumores mientras se limita esta liberación para no inducir efectos graves autoinmunes (en contra de la piel, tiroides, glándula hipófisis o tubo digestivo).

RESUMEN

El aumento de la información sobre la biología celular tumoral, metástasis y las interacciones tumor-hospedador (incluidas la angiogénesis y la evasión inmune por los tumores) ha marcado el inicio de una nueva era del tratamiento racionalmente dirigido contra el cáncer. Además, ha quedado claro que pueden utilizarse factores moleculares específicos detectados en tumores individuales (mutaciones génicas específicas, perfiles de expresión génica, expresión de microRNA, sobreexpresión de proteínas específicas) para ajustar el tratamiento y maximizar los efectos antineoplásicos.

AGRADECIMIENTO

Robert G. Fenton contribuyó a este capítulo en ediciones previas y se incluyó material importante de aquellos capítulos anteriores.

PRESENTACIÓN DEL CÁNCER

El cáncer en un estado localizado o sistémico es un elemento frecuente del diagnóstico diferencial de diversas molestias comunes. Aunque no todas sus formas son curables al momento del diagnóstico, realizar éste lo más temprano posible en su evolución natural y definir tratamientos que prevengan o retrasen su diseminación sistémica proporciona a los pacientes la mejor oportunidad de curación o una prolongación significativa de su vida. En realidad, algunos cánceres, en particular el mamario, colónico y quizá pulmonar en determinados pacientes pueden prevenirse mediante la detección apropiada de los pacientes asintomáticos bien seleccionados; puede decirse que la detección es el punto más temprano del espectro de las intervenciones posibles cuando el cáncer es curable (cuadro 103e-1).

DETECCIÓN DE UN CÁNCER

El término cáncer se utiliza aquí como sinónimo del término tumor, cuya derivación original del latín significaba sólo “aumento de volumen”, sin más especificación. Ahora se comprende que el aumento de volumen, que es una manifestación física frecuente de un tumor, se debe al aumento de la presión del líquido intersticial y al incremento de la masa por volumen de células y estroma, en comparación con el tejido normal. Los tumores que en el pasado se denominaron carcinomas, o tumores infiltrantes “semejantes a un cangrejo”, o sarcomas, o “tumores carnosos”, obtuvieron su nombre de los términos griegos para “cangrejo” y “carne”, respectivamente. Las leucemias son un caso especial de cáncer en los tejidos formadores de sangre, se manifiestan de manera diseminada, a menudo sin masas tumorales definibles. Además del aumento de volumen localizado, los tumores se manifiestan por alteraciones funcionales del órgano al que afectan, como disnea de esfuerzo por la anemia causada por la leucemia que sustituye las células hemopoyéticas normales, tos por cáncer pulmonar, ictericia por neoplasias que afectan el árbol hepatobiliar o convulsiones y signos neurológicos por tumores cerebrales. La hemorragia también es un signo inicial frecuente de los tumores que afectan vísceras huecas, al igual que el descenso en el número de plaquetas y la inhibición inadecuada de la coagulación sanguínea. Por tanto, aunque desde el punto de vista estadístico el porcentaje de pacientes con cáncer manifestado al principio por un signo o síntoma particular sea bajo, las implicaciones para un paciente en el que un cáncer en etapa temprana pasa inadvertido justifican la vigilancia. Es por ello que en la valoración de signos o síntomas persistentes debe considerarse un tumor en etapa temprana.

Los indicios de la existencia de un tumor pueden establecerse en la exploración física cuidadosa, como el crecimiento de los ganglios linfáticos en los linfomas o una tumoración palpable en la mama o algún sitio del tejido blando. Los tumores también pueden detectarse o confirmarse en estudios de imágenes, como las radiografías, tomografía computarizada (CT, computed tomography), ecografía, tomografía por emisión de positrones (PET, positron-emission tomography) o imágenes por resonancia magnética. La sensibilidad de estas tecnologías es muy variable y el índice de sospecha de un tumor debe corresponder a la tecnología que se elija. Por ejemplo, la CT helicoidal con dosis baja es mejor que las radiografías torácicas para detectar el cáncer pulmonar. Otra forma de confirmar la existencia de un tumor es la visualización directa del órgano mediante endoscopia.

ESTABLECIMIENTO DEL DIAGNÓSTICO DE CÁNCER

Una vez que se define la existencia probable de un tumor, el siguiente paso en el cumplimiento correcto de las necesidades del paciente es establecer el diagnóstico de manera inequívoca. Por lo general, esto se logra mediante una biopsia y el diagnóstico inequívoco de cáncer en el examen patológico. El principio subyacente al diagnóstico oncológico es obtener la mayor cantidad de tejido posible en forma segura. Debido a la heterogeneidad neoplásica, los patólogos son más capaces de establecer el diagnóstico cuando tienen más tejido que examinar. Además de la inspección al microscopio óptico de un tumor para identificar el patrón de crecimiento, el grado de atipia celular, capacidad de invasión y características morfológicas que ayudan al diagnóstico diferencial, la cantidad suficiente de tejido ayuda a buscar anomalías genéticas y patrones de expresión proteínica, como la expresión de receptores hormonales en el cáncer mamario que ayuda al diagnóstico diferencial y proporciona información sobre el pronóstico o la respuesta probable al tratamiento. Los esfuerzos para definir la información “personalizada” pertinente a partir de los rasgos biológicos del tumor de cada paciente y delinearle su plan de tratamiento se vuelven cada vez más importantes para elegir las opciones terapéuticas. El internista general debe asegurarse que la biopsia del tumor se refiera de manera apropiada para realizar los estudios moleculares importantes que pueden asesorar sobre el mejor tratamiento (cuadro 103e-2).

Es posible que los tumores con una apariencia morfológica microscópica similar tengan características de expresión génica muy distintas cuando se examinan con técnicas como el análisis por micromatrices para patrones de expresión génica mediante chips génicos, con diferencias importantes en la biología y respuesta al tratamiento. Para estas pruebas es necesario manipular el tejido en forma adecuada (p. ej., la detección inmunitaria de proteínas es más efectiva en tejido congelado fresco que en el fijado en formalina). La coordinación entre el cirujano, patólogo y médico de atención primaria es esencial para asegurar la maximización de la información obtenida del material de biopsia. La mejor manera de alcanzar estos objetivos es con una biopsia escisional, en la que se extirpa el tumor completo con un pequeño margen de tejido normal alrededor. Si no es posible hacer este tipo de biopsia, la biopsia incisional es la segunda opción. Se extirpa una cuña del tejido y se hacen esfuerzos para incluir la mayor parte del diámetro transversal del tumor en la biopsia a fin de minimizar el error de muestreo. Las técnicas de biopsia que implican el corte del tumor conllevan el riesgo de facilitar la diseminación del mismo y es preciso considerar si la biopsia podría impedir una cirugía curativa en caso de confirmar algunos diagnósticos para decidir la técnica. La biopsia con aguja gruesa a menudo permite obtener una cantidad mucho menor de tejido, pero suele aportar información suficiente para planear un procedimiento quirúrgico definitivo. Por lo general, con la aspiración con aguja fina se obtiene sólo una suspensión de células del interior del tumor. Este procedimiento implica una penetración corporal mínima y si es positivo para cáncer, permite el inicio del tratamiento sistémico cuando hay evidencia de metástasis, también establece una base para planear un procedimiento quirúrgico más meticuloso y extenso. Sin embargo, un resultado negativo de neoplasia en la aspiración con aguja fina no puede considerarse prueba definitiva de la ausencia del tumor ni para hacer un diagnóstico definitivo en una persona sin cáncer confirmado.

ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER

Un componente esencial del tratamiento correcto en muchos tipos de cáncer es definir la extensión de la enfermedad, ya que esta información determina si deben considerarse de inicio los tratamientos localizados, las “modalidades combinadas” o los tratamientos generalizados. Las imágenes radiográficas y de otro tipo ayudan a definir la etapa clínica, pero para la estadificación patológica es necesario definir la extensión de la enfermedad mediante la documentación histológica de la presencia de tumor en biopsias obtenidas en un procedimiento quirúrgico. El muestreo de ganglios linfáticos axilares en el cáncer mamario y el muestreo de ganglios linfáticos durante la laparotomía para los cánceres testiculares, de colon y otros intraabdominales pueden aportar información para planear el tratamiento, además de determinar la extensión y naturaleza de la terapéutica oncológica primaria.

Para los tumores relacionados con un posible “sitio primario”, los sistemas de estadificación evolucionaron para definir un componente “T” que indica el tamaño del tumor o su invasión a estructuras locales; un componente “N” que señala el número y naturaleza de los grupos de ganglios linfáticos adyacentes al tumor con indicios de diseminación neoplásica, y un componente “M” que señala la presencia de metástasis locales o distantes. Los diversos componentes “TNM” se agregan a las etapas, casi siempre de la I a la III o IV, según el sitio anatómico. Las etapas numéricas reflejan resultados similares de sobrevida a largo plazo de los grupos TNM en cada etapa particular después del tratamiento adaptado a la misma. En general, los tumores en etapa I son T1 (tamaño pequeño), N0 o N1 (que señala diseminación ganglionar mínima o ausente) y M0 (sin metástasis). Estos tumores en etapas tempranas pueden tratarse con técnicas curativas locales. Por otra parte, los tumores en etapa IV casi siempre produjeron ya metástasis a sitios distantes o causaron invasión local visceral imposible de resecar, y se tratan con técnicas paliativas, salvo por las enfermedades con sensibilidad excepcional a tratamientos sistémicos, como la quimioterapia o inmunoterapia. Asimismo, la estadificación TNM no es útil en enfermedades como leucemia, en la que la infiltración de la médula ósea nunca está localizada, o en los tumores del sistema nervioso central, en los que los rasgos histológicos y la extensión de la resección anatómicamente posible son más importantes para determinar el pronóstico.

TRATAMIENTO DEL CÁNCER

El objetivo del tratamiento contra el cáncer es erradicarlo. Si no es posible alcanzarlo, el objetivo cambia a la paliación, alivio de síntomas y conservación de la calidad de vida mientras se intenta prolongarla. Es posible que el dicho primum non nocere no sea siempre el principio guía en la terapéutica oncológica. Cuando la curación es posible, pueden considerarse los tratamientos a pesar de la certeza de efectos tóxicos graves, quizás incluso con peligro para la vida. Todo tratamiento antineoplásico tiene la capacidad de causar daño, y a veces se administra un tratamiento tóxico sin beneficio alguno. El índice terapéutico de muchas intervenciones es muy estrecho, los tratamientos se aplican hasta el punto de la toxicidad. Por el contrario, cuando el objetivo clínico es la paliación, la atención cuidadosa para minimizar la toxicidad de los tratamientos potencialmente tóxicos se convierte en un objetivo crucial.

La terapéutica para el cáncer se divide en dos tipos principales: local y generalizado. Las modalidades locales incluyen cirugía, radioterapia (incluida la terapia fotodinámica) y técnicas ablativas, como radiofrecuencia y criocirugía. Los tratamientos generalizados incluyen quimioterapia (terapia hormonal y terapia molecular enfocada) y terapia biológica (incluida inmunoterapia). Tales modalidades se utilizan a menudo en combinación y los fármacos que pertenecen a una categoría actúan por diversos mecanismos. Por ejemplo, la quimioterapia del cáncer puede inducir diferenciación, mientras que los anticuerpos (una forma de inmunoterapia) pueden utilizarse para administrar radioterapia. La oncología, el estudio de los tumores que incluye las modalidades terapéuticas, es un esfuerzo multidisciplinario que abarca campos de experiencia relacionados con cirugía, radioterapia y medicina interna. El tratamiento de los pacientes con cánceres hematológicos suele ser aplicado de manera conjunta por hematólogos y oncólogos médicos.

El cáncer actúa en muchos sentidos como un órgano que intenta regular su propio crecimiento. Sin embargo, los cánceres no han establecido un límite apropiado respecto a cuánto crecimiento se debe permitir. Los órganos normales y los cánceres comparten la propiedad de 1) tener una población de células en ciclo y en renovación constante y 2) una población de células que no se encuentra en ciclo. En los cánceres, las células que no se están dividiendo son heterogéneas; algunas han experimentado demasiado daño desde el punto de vista genético como para poder replicarse, pero tienen defectos en sus vías de muerte celular que les permiten sobrevivir. Algunas necesitan ávidamente nutrientes y oxígeno, y otras se encuentran fuera de ciclo de forma reversible y están en espera de ser seleccionadas para incorporarse de nuevo al ciclo y expandirse cuando sea necesario (esto es, detención reversible de la proliferación). Es poco probable que las células gravemente dañadas o con gran necesidad de nutrientes propicien la muerte del paciente. El problema radica en que las células que se encuentran reversiblemente fuera de ciclo son capaces de reponer las células tumorales eliminadas físicamente o lesionadas por medio de radiación y quimioterapia. Éstas incluyen células madre cancerosas, cuyas propiedades están en proceso de aclararse, ya que parecen ser la base para iniciar el tumor o para generar células repobladoras. Esta fracción de citoblastos pudiera definir nuevos puntos de acción en los tratamientos que retarden su capacidad de reincorporarse al ciclo celular.

Los tumores siguen una curva de crecimiento gompertziana (fig. 103e-1): la fracción de crecimiento de una neoplasia comienza con la primera célula transformada y se reduce exponencialmente con el tiempo hasta que al momento del diagnóstico, con una masa tumoral de 1 a 5 × 10⁹ células tumorales, la fracción de crecimiento de muchos tumores sólidos suele ser de 1 a 4%. Según esta perspectiva, el mayor ritmo de crecimiento ocurre antes que la neoplasia sea detectable. Una explicación alternativa a tales propiedades de crecimiento podría ser la capacidad de los tumores en sitios metastásicos para atraer células tumorales circulantes provenientes de la lesión primaria o de otras metástasis. Un rasgo adicional clave de la invasividad de un tumor es la capacidad para estimular el desarrollo de un nuevo estroma de sustento por medio de angiogénesis y producción de proteasas que permiten la invasión a través de las membranas basales y las barreras de tejido normal (cap. 102e). Algunos mecanismos celulares específicos favorecen la entrada o la salida de las células tumorales del ciclo celular. Por ejemplo, cuando recidiva un tumor después de la intervención quirúrgica o la quimioterapia, su crecimiento con frecuencia está acelerado y su fracción de crecimiento se encuentra aumentada. Este patrón es similar al que se observa en los órganos en regeneración. La resección parcial del hígado provoca el reclutamiento de células en el ciclo celular, de modo que se repone el volumen de hígado resecado. De igual manera, la médula ósea dañada por la quimioterapia aumenta su crecimiento para reponer las células destruidas por los fármacos quimioterapéuticos. No obstante, el cáncer no reconoce un límite a su expansión. La gammapatía monoclonal de significado incierto puede ser un ejemplo de una neoplasia clonal con características intrínsecas que detiene su crecimiento antes de alcanzar una masa tumoral letal. En una fracción de pacientes con este trastorno se desarrolla un mieloma múltiple letal, pero es probable que esto ocurra por acumulación de lesiones genéticas adicionales. La dilucidación de los mecanismos que regulan este comportamiento similar al de los órganos puede proporcionar claves adicionales sobre el control y el tratamiento del cáncer.

TRATAMIENTOS ANTICANCEROSOS LOCALIZADOS

CIRUGÍA

No hay duda que la cirugía es la forma más efectiva de tratar el cáncer. En la actualidad, al menos 40% de los pacientes oncológicos se cura con una intervención quirúrgica. Desafortunadamente, un porcentaje elevado de pacientes con tumores sólidos (quizá 60%) tiene enfermedad metastásica no accesible para su extirpación. Sin embargo, incluso cuando la enfermedad no es curable con la cirugía sola, la extirpación del tumor produce beneficios importantes, como el control local de la neoplasia, conservación de la función del órgano, reducción de volumen que permite que la terapéutica subsiguiente funcione mejor y además aporta información para la estadificación de la enfermedad. Por lo general, la cirugía oncológica con intención curativa se planea para extirpar el tumor completo con un margen adecuado de tejido normal (el margen varía con el tumor y el sitio anatómico); tocar lo menos posible la lesión para prevenir la diseminación sanguínea y linfática; y disminuir el riesgo quirúrgico. Este tipo de operación se define como resección R0. En contraste, las resecciones R1 y R2 tienen una definición patológica imprecisa por la presencia macroscópica o microscópica de tumor en los márgenes de resección. A veces estos resultados son obligados por la proximidad del tumor a estructuras vitales o por la identificación sólo de la pieza que se extirpó en la extensión tumoral y, de ser posible, puede ser la base para una nueva operación a fin de obtener márgenes óptimos. La ampliación del procedimiento para resecar ganglios linfáticos aporta información pronóstica y en algunos sitios anatómicos mejora la sobrevida.

Cada vez se usan más las técnicas laparoscópicas para la extirpación de tumores abdominales y pélvicos. La diseminación a los ganglios linfáticos puede valorarse utilizando el enfoque del ganglio centinela, en que el primer ganglio linfático al que drena un tumor y donde se encontraría, se establece mediante inyección de pigmento o un radioisótopo en el sitio del tumor durante la operación para luego resecar el primer ganglio que adquiere un color azul o muestra la marca radiactiva. El examen del ganglio centinela todavía está en evaluación clínica, pero parece que proporciona información confiable sin los riesgos (linfedema, linfangiosarcoma) que conlleva la resección de todos los ganglios regionales. Los avances en la quimioterapia adyuvante (quimioterapia aplicada por vía sistémica después de la extirpación quirúrgica de toda la neoplasia y sin indicios de metástasis activas) y radioterapia posterior a la operación, han permitido reducir mucho la extensión de la cirugía primaria necesaria para obtener los mejores resultados. Así, la tumorectomía con radioterapia es tan eficaz como la mastectomía radical modificada para el cáncer de mama y la cirugía con conservación del miembro seguida de quimioterapia y radioterapia coadyuvante ha sustituido a los procedimientos quirúrgicos primarios radicales con amputación y desarticulación que solían realizarse en el tratamiento de los rabdomiosarcomas de la infancia. También se está utilizando una cirugía más limitada para conservar la función de los órganos, como sucede en los cánceres de laringe y de vejiga. La magnitud de las intervenciones necesarias para controlar y curar de forma óptima el cáncer también se ha visto reducida gracias a los adelantos técnicos; por ejemplo, la grapa anastomótica circular ha permitido márgenes más estrechos (<2 cm) en el cáncer de colon sin afectar las tasas de control y muchos pacientes que habrían sido sometidos a colostomías han podido conservar una anatomía normal.

En algunos contextos, por ejemplo, el cáncer testicular voluminoso o el cáncer de mama en estadio III, la cirugía no es la primera modalidad de tratamiento. Después de una biopsia diagnóstica inicial, se administran quimioterapia, radioterapia o ambas, para reducir el tamaño del tumor y controlar clínicamente la enfermedad metastásica no detectada y este tratamiento va seguido de un procedimiento quirúrgico destinado a eliminar las tumoraciones residuales. Es lo que se llama tratamiento neoadyuvante. Como la secuencia del tratamiento es crucial para el éxito y es diferente del método estándar de cirugía inicial, es imperativo que exista coordinación entre el cirujano oncológico, el oncólogo radioterapeuta y el oncólogo médico.

La cirugía puede ser curativa en un subgrupo de pacientes con enfermedad metastásica. Los pacientes con metástasis pulmonares de un osteosarcoma pueden curarse por medio de la resección de las lesiones pulmonares. En pacientes con cáncer de colon que tienen menos de cinco metástasis hepáticas restringidas a un lóbulo y ninguna metástasis extrahepática, la lobectomía hepática puede producir sobrevida sin la enfermedad a largo plazo en 25% de los pacientes. La cirugía también se puede asociar a efectos antineoplásicos generalizados. En el contexto de los tumores que responden a hormonas, la ooforectomía, la adrenalectomía o ambas, pueden controlar la producción de estrógenos y la orquidectomía suele reducir la producción de andrógenos, ambos con efectos en el crecimiento de los tumores metastásicos. Si la resección de la lesión primaria se realiza en presencia de metástasis, el cambio de comportamiento del tumor que se observa con mayor frecuencia es la aceleración del crecimiento, quizá dependiente de la eliminación de una fuente de inhibidores de la angiogénesis y reguladores del crecimiento relacionados con la masa presente en el tumor.

Al escoger un cirujano o un centro oncológico primario, hay que prestar consideración al número de intervenciones quirúrgicas oncológicas que en él se practican. Los estudios de diversos cánceres indican que un mayor número de procedimientos cada año al parecer tiene relación con los resultados. Además, las instalaciones con amplios sistemas de apoyo, por ejemplo, contar con equipos quirúrgicos asociados de tórax y abdomen en caso de derivación cardiopulmonar si es necesario, permitirán extirpar algunos tumores que en otras circunstancias no se habrían podido eliminar.

La cirugía se usa de varias maneras con intención paliativa o tratamiento complementario para el paciente con cáncer, sin pretender curar la enfermedad. Estos procedimientos incluyen inserción y cuidados de catéteres venosos centrales, control de derrames pleural y pericárdico, interrupción de la vena cava para evitar embolias pulmonares recurrentes, estabilización de los huesos debilitados por la enfermedad que deben soportar peso y control de hemorragia, entre otros. La derivación quirúrgica de la obstrucción gastrointestinal, urinaria o biliar puede aliviar síntomas y prolongar la sobrevida. Los procedimientos quirúrgicos pueden aliviar el dolor no tratable de otra manera o revertir la función neurológica (descompresión medular). La esplenectomía alivia síntomas y revierte el hiperesplenismo. El tratamiento intratecal o intrahepático se basa en la colocación quirúrgica de portales para infusión. La cirugía puede corregir complicaciones del tratamiento, como adherencias o estrechamientos. La intervención quirúrgica también es valiosa en la rehabilitación, para restaurar la salud o la función. A veces se requieren procedimientos ortopédicos para asegurar la ambulación adecuada. La reconstrucción mamaria puede tener un enorme impacto en la percepción de la paciente sobre un tratamiento exitoso. La cirugía plástica y reconstructiva puede corregir la desfiguración que causó el tratamiento primario.

La cirugía también es una herramienta valiosa en la prevención de tumores malignos en la población de alto riesgo. La mastectomía, colectomía, ooforectomía y tiroidectomía profilácticas son la base de la prevención de síndromes cancerosos genéticos. La resección de lesiones premalignas en la piel o el cuello uterino, y de los pólipos colónicos impide su progresión a la malignidad franca.

RADIACIÓN

Biología y medicina de la radiación

La radiación terapéutica es ionizante, daña el tejido en su trayecto. Es posible que la selectividad de la radiación para causar la muerte de las células malignas se deba a los defectos en la capacidad de las células neoplásicas para reparar el daño subletal del DNA y de otro tipo. La radiación ionizante rompe el DNA y genera radicales libres a partir del agua celular que pueden dañar las membranas, proteínas y organelos de las células. El daño por radiación se aumenta por el oxígeno; las células hipóxicas son más resistentes. El aumento de la presencia de oxígeno es una forma de sensibilización a la radiación. Los compuestos sulfhidrilo interfieren con la generación de radicales libres y pueden actuar como protectores contra la radiación. Los rayos X y los rayos gamma son las formas de radiación ionizante más usuales en el tratamiento del cáncer. Son ondas electromagnéticas sin partículas que inducen la expulsión de un electrón orbitario cuando se absorben. Esta expulsión del electrón orbitario se llama ionización. Los rayos X se generan con aceleradores lineales; los rayos gamma mediante el deterioro de núcleos atómicos de radioisótopos como el cobalto y el radio. Desde el punto de vista biológico, estas ondas se comportan como paquetes de energía llamados fotones. Ahora también se dispone de radiación ionizante con partículas que emplea protones. La mayor parte del daño celular causado por la radiación se debe a la formación de radicales hidroxilo a partir del agua del tejido:

Radiación ionizante + H₂O → H₂O⁺ + e⁻

         H₂O⁺ + H₂O → H₃O⁺ + OH^•

                  OH^• → daño celular

La radiación se cuantifica con base en la cantidad absorbida por el tumor en el paciente, no en la cantidad de radiación generada por la máquina. La unidad del Sistema Internacional (SI) para la radiación absorbida es el Gray (Gy): 1 Gy equivale a 1 J/kg de tejido; 1 Gy es igual a 100 centigrays (cGy) de dosis absorbida. Una unidad usada antes que aparece en la bibliografía oncológica, el rad (radiation absorbed dose), se define como 100 ergios de energía absorbida por gramo de tejido y equivale a 1 cGy. La dosis de radiación se define por la energía absorbida por masa de tejido; se mide mediante la colocación de detectores en la superficie corporal o se basa en fantasmas radiantes que semejan la forma y sustancia humanas y contienen detectores internos. No se han definido del todo las características que hacen a una célula particular más sensible o más resistente a los efectos biológicos de la radiación; parecen implicar a las proteínas reparadoras de DNA, que en su actividad fisiológica protegen contra el daño del DNA causado por factores ambientales.

Radioterapia localizada

El efecto de la radiación depende de tres determinantes: dosis total absorbida, número de fracciones y tiempo de tratamiento. Un error frecuente es omitir el número de fracciones y la duración del tratamiento. Esto es análogo a decir que un corredor completó una carrera en 20 s; sin saber qué distancia recorrió, el resultado es difícil de interpretar. El tiempo puede ser muy bueno para una carrera de 200 m, pero muy malo para una de 100 m. Por tanto, un curso típico de radioterapia debe describirse como 4 500 cGy aplicados a un blanco particular (p. ej., mediastino) durante cinco semanas en fracciones de 180 cGy. La mayor parte de los programas de radioterapia curativa se aplican una vez al día, cinco días de la semana, en fracciones de 150 a 200 cGy.

Varios parámetros influyen en el daño que causa la radiación al tejido (normal y tumoral). Las células hipóxicas son relativamente resistentes. Las células que no se dividen son más resistentes que las que se dividen y ésa es una justificación para aplicar el tratamiento en fracciones repetidas, para al final exponer a un mayor número de células tumorales que hayan iniciado su ciclo de división. Además de estos parámetros biológicos, también son decisivos los parámetros físicos de esta forma de energía. La energía de la radiación es el elemento que rige su capacidad de penetrar en los tejidos. Los haces de ortovoltaje de poca energía (150 a 400 kV) se dispersan al chocar con el cuerpo, de forma muy similar a la luz cuando choca con partículas en el aire. Los haces causan mayor daño en los tejidos normales adyacentes y el tumor recibe menos radiación. La radiación en megavoltaje (>1 MeV) tiene una dispersión lateral muy pequeña; ello origina un menor ataque a la piel, una distribución más homogénea de la energía de radiación y un mayor depósito de la misma en el tumor o volumen destinatario. Los tejidos que el rayo atraviesa hasta llegar al tumor se conocen como volumen de tránsito. Las dosis máximas en el volumen destinatario suelen ser causa de complicaciones en los tejidos que constituyen el volumen de tránsito y las dosis mínimas en el volumen destinatario influyen en la posibilidad de recurrencia tumoral. El objetivo es conseguir dosis homogéneas. Los métodos con computadora y el suministro de muchos haces que convergen en una lesión son la base del “bisturí gamma” y métodos relacionados para suministrar dosis altas a pequeños volúmenes de tumor, respetando el tejido sano.

La radiación terapéutica se aplica de tres maneras: 1) teleterapia, con haces de radiación enfocados, generados a distancia y dirigidos al tumor dentro del paciente; 2) braquiterapia, con fuentes de radiación encapsuladas que se implantan dentro o junto a la neoplasia, y 3) terapia sistémica, con administración de radionúclidos por vía intravenosa, pero dirigidos de alguna manera al sitio del tumor. La teleterapia con rayos X o fotones de rayos gamma es la forma más usual de radioterapia. También se usan formas de radiación con partículas en ciertas circunstancias, como el uso de haces de protones. La diferencia entre fotones y protones se relaciona con el volumen en que ocurre la mayor aplicación de energía. Por lo general, los protones tienen un intervalo mucho más estrecho de depósito de energía, lo que en teoría deriva en una aplicación más precisa de la radiación, con mejoría en el grado de afectación de las estructuras adyacentes, en comparación con los fotones. Los haces de electrones son una forma de radiación con partículas que, en contraste con los fotones y los protones, tienen una penetrancia muy baja del tejido; se usan para tratar tumores cutáneos. Aparte de respetar a las estructuras adyacentes, las formas de radiación con partículas no resultan superiores a los rayos X o los rayos gamma en la mayor parte de las aplicaciones en los estudios clínicos publicados hasta ahora, pero ésta es un área de investigación.

Ciertos fármacos usados en el tratamiento del cáncer también actúan como sensibilizadores a la radiación. Por ejemplo, los compuestos que se incorporan en el DNA y alteran su estereoquímica (es el caso de pirimidinas halogenadas y del cisplatino) intensifican los efectos locales de la radiación, igual que la hidroxiurea, otro inhibidor de la síntesis de DNA. Éstos son adjuntos importantes al tratamiento local de ciertos tumores, como los cánceres epidermoides de cabeza y cuello, del cuello uterino y el recto.

Toxicidad de la radiación

Aunque la radioterapia suele aplicarse a una región específica, es probable que haya efectos generalizados, como fatiga, anorexia, náusea y vómito, derivados en parte del volumen de tejido radiado, el fraccionamiento de la dosis, los campos de radiación y la susceptibilidad individual. Los tejidos lesionados liberan citocinas que actúan de manera generalizada y median estos efectos. El hueso está entre los tejidos más resistentes a la radiación, cuyos efectos se manifiestan sobre todo en niños con fusión prematura de la placa de crecimiento epifisario. En contraste, los testículos, ovarios y médula ósea son los órganos más sensibles. Cualquier médula ósea en el campo radiado será suprimida por la radioterapia. Los órganos que necesitan menos renovación celular, como el corazón, el músculo estriado y los nervios, son más resistentes a los efectos de esta forma de energía. En los órganos radiorresistentes, el componente más sensible es el endotelio vascular. También son más sensibles los órganos que presentan una autorrenovación mayor como parte de su homeostasis normal, como el sistema hematopoyético y la mucosa que recubre el tubo digestivo. Algunos efectos tóxicos agudos son mucositis, eritema cutáneo (úlceras en casos graves) y los efectos tóxicos sobre la médula ósea; todas estas reacciones adversas se alivian cuando se interrumpe el tratamiento.

Los efectos tóxicos a largo plazo son más graves. La irradiación de la región del cuello y la cabeza suele producir insuficiencia tiroidea. Las cataratas y la lesión de la retina pueden culminar en ceguera. Las glándulas salivales dejan de secretar saliva y ello causa caries dentales y deficiencias en la dentición. También pueden afectarse el olfato y el gusto. La irradiación del mediastino multiplica por tres el riesgo de infarto de miocardio. Otros efectos tardíos en los vasos son la pericarditis constrictiva crónica, fibrosis pulmonar, estenosis de vísceras huecas, sección medular y enteritis por radiación. Un efecto grave tardío es la aparición de un segundo tumor sólido dentro del campo de radiación o muy cerca del mismo. Pueden aparecer tumores en cualquier órgano o tejido y lo hacen con una frecuencia aproximada de 1% anual desde el segundo decenio después del tratamiento. La susceptibilidad a la carcinogénesis por radiación varía en algunos órganos. La mujer que recibe una radiación de campo en manto para la enfermedad de Hodgkin, a los 25 años de edad, tiene riesgo de 30% de mostrar cáncer mamario a los 55 años. Esto tiene magnitud similar a los síndromes genéticos del cáncer mamario. Las mujeres tratadas después de los 30 años no tienen mayor riesgo de cáncer mamario o si lo tienen es mínimo. Ningún dato sugiere que la radiación terapéutica tenga una dosis umbral por debajo de la cual disminuya la frecuencia de segundos cánceres. Se han documentado tasas elevadas de segundos tumores en personas sometidas a tan sólo 1 000 centigray.

OTROS TRATAMIENTOS PARA EL CÁNCER LOCALIZADO

Las técnicas endoscópicas permiten colocar endoprótesis para liberar la obstrucción de vísceras por medios mecánicos, lo que permite por ejemplo aliviar las obstrucciones gastrointestinales o biliares. La ablación por radiofrecuencia (RFA, radiofrequency ablation) es el uso de microondas enfocadas para causar lesión térmica dentro de un volumen de tejido. La RFA puede ser útil en el control de metástasis, sobre todo en hígado, que ponen en peligro el drenaje biliar (es sólo un ejemplo), y amenazan la calidad y duración de la vida útil de los pacientes con enfermedad por lo demás imposible de resolver mediante resección. La criocirugía utiliza el frío extremo para esterilizar lesiones muy tempranas en determinados sitios, como la próstata y los riñones, lo que permite eliminar la necesidad de modalidades terapéuticas con más efectos colaterales, como la cirugía o la radiación.

Algunos compuestos (porfirinas, ftalocianinas) son captados de manera preferente por las células neoplásicas por mecanismos aún desconocidos. Cuando se emite luz, casi siempre de un láser, sobre las células que contienen estas sustancias, se generan radicales libres y las células mueren. Las hemoporfirinas y la luz (fototerapia) se usan cada vez con mayor frecuencia para tratar los cánceres de piel, ovárico, pulmonar, colónico, rectal y esofágico. La paliación de la enfermedad local avanzada recurrente a veces puede ser drástica y durar muchos meses.

La infusión de agentes quimioterapéuticos o biológicos, o la aplicación de dispositivos radiactivos, como esferas de vidrio cubiertas con isótopos en sitios específicos a través de catéteres insertados en regiones vasculares específicas, como el hígado o una extremidad, se ha usado en un esfuerzo por controlar la enfermedad limitada a ese sitio. En algunos casos es posible el control prolongado de la enfermedad en verdad localizada.

TRATAMIENTOS PARA EL CÁNCER GENERALIZADO

El concepto de que fármacos administrados por vía sistémica podían tener un efecto útil en cánceres derivó históricamente de tres grupos de observaciones. Paul Ehrlich observó en el siglo XIX que diferentes colorantes reaccionaban con diferentes células y componentes hísticos. Postuló la hipótesis de la existencia de compuestos que serían “balas mágicas” que podían unirse a los tumores, por la afinidad del fármaco por el tumor. Una segunda observación fue que los efectos tóxicos de ciertos derivados del gas mostaza en la médula ósea durante la Primera Guerra Mundial llevaron a la idea de que dosis más pequeñas de estos fármacos podían utilizarse en el tratamiento de tumores de células de la médula ósea. Por último, la observación de que ciertos tumores de tejidos que responden a las hormonas, por ejemplo los tumores mamarios, podrían disminuir su volumen después de la ooforectomía llevó a la idea de que podrían antagonizarse sustancias endógenas que favorecen el crecimiento tumoral. Los compuestos químicos que logran cada uno de sus objetivos son en realidad los antecedentes intelectuales de los quimioterapéuticos utilizados hoy en día para el cáncer.

Hay cuatro tipos generales de tratamientos para el cáncer generalizado. Los fármacos quimioterapéuticos “citotóxicos” convencionales se desarrollaron a partir de la observación de que estas “pequeñas moléculas” (casi siempre con masa molecular <1 500 Da) pueden inducir la regresión sustancial de tumores experimentales en animales. Se trata de compuestos que actúan sobre todo en la estructura del DNA o la segregación del mismo como cromosomas durante la mitosis. Los agentes dirigidos son moléculas pequeñas o “productos biológicos” (casi siempre macromoléculas como anticuerpos o citocinas) diseñados y desarrollados para interactuar con un blanco molecular definido, importante para mantener el carácter maligno o que se expresa en las células tumorales. Como se describe en el capítulo 102e, los tumores exitosos tienen vías bioquímicas activas que conducen a la proliferación descontrolada mediante la acción de productos oncogénicos, pérdida de inhibidores del ciclo celular o pérdida de la regulación de la muerte celular, y que adquirieron la capacidad para replicar sus cromosomas de manera indefinida, invadir, causar metástasis y evadir al sistema inmune. Los tratamientos dirigidos buscan aprovechar los rasgos biológicos que determinan el comportamiento biológico anormal como base para los efectos terapéuticos. Los tratamientos hormonales (la primera forma de tratamiento dirigido) aprovechan las vías bioquímicas que permiten la función de estrógenos y andrógenos, la cual es su base terapéutica para los pacientes con tumores de origen mamario, prostático, uterino y ovárico. Las terapias biológicas a menudo consisten en empleo de macromoléculas con un blanco particular (p. ej., anticuerpos contra un factor de crecimiento o citocina) o que tienen la capacidad para regular el crecimiento de las células tumorales o inducir una respuesta inmunitaria del hospedador para matar las células tumorales. Por tanto, los tratamientos biológicos no sólo incluyen terapéutica con anticuerpos, sino con citocinas y genes.

QUIMIOTERAPIA

Principios

La utilidad de cualquier fármaco depende del grado en que una dosis determinada tenga un resultado útil (efecto terapéutico; en el caso de los antineoplásicos, toxicidad de las células tumorales) y no un efecto tóxico para el hospedador. El índice terapéutico es el grado de separación entre las dosis tóxicas y terapéuticas. En realidad, los fármacos útiles tienen índices terapéuticos grandes, y esto suele ocurrir cuando el blanco del compuesto se expresa en el sitio que causa la enfermedad, no en tejidos normales. En general, la toxicidad de un fármaco para un tejido o tipo celular depende de la expresión diferencial del blanco de un medicamento en el tipo celular “sensible”, o por la acumulación o eliminación diferencial del fármaco en compartimientos con mayor o menor toxicidad, respectivamente. Los quimioterapéuticos actuales tienen la desafortunada propiedad de que sus blancos están tanto en tejidos normales como tumorales. Por tanto, su índice terapéutico es relativamente estrecho.

La figura 103e-2 ilustra los pasos en el desarrollo de un fármaco antineoplásico. Después de demostrar su actividad antitumoral en animales, los compuestos que pueden ser útiles se someten a una evaluación adicional para definir el esquema de administración óptimo y llegar a una formulación diseñada para una vía de administración y control determinados. Las pruebas de seguridad en dos especies con un esquema de administración análogo definen la dosis inicial para un estudio de fase 1 en seres humanos, usualmente pero no siempre, en pacientes con cáncer que agotaron los tratamientos “estándares” (ya aprobados). Por lo general, la dosis inicial es un sexto a un décimo de la dosis que causa toxicidad fácil de revertir en la especie animal más sensible. Luego se administran dosis crecientes del fármaco durante el estudio de fase 1 en seres humanos hasta observar toxicidad reversible. La toxicidad limitante de la dosis (DLT, dose-limiting toxicity) define una dosis que causa mayor toxicidad de la aceptable en la práctica habitual, lo que permite definir la dosis tolerada máxima inferior (MTD, maximum-tolerated dose). De ser posible, la toxicidad se relaciona con las concentraciones plasmáticas. Por lo general, la MTD o una dosis apenas menor a ésta es la dosis adecuada para los estudios de fase 2, en los que se administra una dosis fija a un conjunto homogéneo de pacientes con un tipo de tumor particular en un esfuerzo por definir si el fármaco induce la regresión de las neoplasias. En un estudio de fase 3 se buscan indicios de mejoría en la sobrevida o en el tiempo hasta el avance de la enfermedad por efecto del fármaco, en comparación con una población control apropiada, que por lo general recibe un tratamiento con el “estándar de atención” aceptable. Un resultado favorable en un estudio de fase 3 es la base de la aplicación para que una agencia reguladora apruebe el nuevo producto con fines de comercialización como un agente seguro y con una medida de efectividad clínica.

La respuesta, definida como la reducción tumoral, es el indicador más inmediato del efecto farmacológico. Para que tengan valor clínico, las respuestas deben traducirse en un beneficio clínico. De manera convencional, esto se determina por una mejoría en la sobrevida general, o al menos en la prolongación del periodo hasta el avance de la enfermedad. Karnofsky estuvo entre los primeros en defender la evaluación de un agente quimioterapéutico mediante la cuantificación cuidadosa de su efecto en el tamaño tumoral y en usar estas mediciones para tomar decisiones objetivas sobre el tratamiento adicional de un paciente particular o para la evaluación clínica adicional del potencial de un fármaco. Por convención, una respuesta parcial (PR) se define como la disminución de al menos 50% en el área bidimensional de un tumor, la respuesta completa (CR) indica la desaparición del tumor; la progresión de la enfermedad se refiere al crecimiento de las lesiones en >25% respecto de la valoración inicial o a la mejor respuesta, o a la aparición de nuevas lesiones, y la enfermedad estable no se ajusta a ninguna de estas categorías. Los nuevos sistemas de evaluación, como los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), usan la medición unidimensional, pero la intención es similar, definir de manera rigurosa los indicios de actividad del fármaco para evaluar su utilidad en el paciente. Por convención, un quimioterapéutico activo tiene tasas de PR de al menos 20 a 25% con efectos colaterales reversibles que no ponen en peligro la vida, y así puede ser adecuado para evaluar su eficacia en estudios de fase 3 en comparación con la terapéutica estándar o la ausencia de tratamiento. Se hacen esfuerzos activos para cuantificar los efectos de los antineoplásicos en la calidad de vida. Los estudios clínicos de fármacos oncológicos usan una escala de graduación de toxicidad en la que los efectos tóxicos de grado 1 no requieren tratamiento; los de grado 2 necesitan tratamiento sintomático, pero no ponen en peligro la vida; los de grado 3 pueden poner en peligro la vida si no se tratan; los de grado 4 en realidad ponen en peligro la vida, y los de grado 5 son los que causan la muerte.

El desarrollo de fármacos dirigidos puede avanzar de manera muy distinta. Aunque se realizan estudios clínicos de fases 1 a 3, el análisis molecular de los tumores en seres humanos permite una definición precisa de la expresión del blanco molecular en el tumor, necesario para la acción relevante del fármaco. Esta información permite la selección de pacientes que expresan el blanco molecular del fármaco para que participen en los estudios de todas las fases. Estos pacientes tienen mayor probabilidad de una respuesta útil al fármaco en virtud de expresar el blanco molecular en el tumor. Los estudios clínicos pueden diseñarse para incorporar una valoración del comportamiento del blanco molecular en relación con el fármaco (estudios farmacodinámicos). Lo ideal es que se conozca la concentración plasmática que afecta al blanco molecular para que no sea necesario el incremento de la MTD. En su lugar, la correlación de la toxicidad del hospedador con el alcance de una “dosis biológica óptima” se vuelve un criterio de valoración más relevante para los estudios de fase 1 y de fase 2 tempranos con los fármacos dirigidos.

Las estrategias terapéuticas oncológicas útiles que emplean agentes quimioterapéuticos convencionales, productos dirigidos, tratamientos hormonales o biológicos tienen uno de dos resultados valiosos. Pueden inducir la muerte de las células malignas, lo que deriva en reducción del tumor con la mejoría consecuente en la sobrevida del paciente, o prolongan el tiempo hasta el avance de la enfermedad. Otro resultado posible es inducir la diferenciación o latencia de las células cancerosas, con pérdida de la capacidad de replicación de las células neoplásicas y recuperación de las propiedades fenotípicas semejantes a las de células normales. El bloqueo de la diferenciación celular normal podría ser un elemento clave en la patogenia de algunas leucemias.

La muerte celular es un proceso regulado de manera estricta. Necrosis se refiere a la muerte celular inducida, por ejemplo, por el daño físico, con las características de edema celular y rotura de la membrana. La apoptosis, o muerte celular programada, se refiere a un proceso muy ordenado en el que las células responden con la muerte a estímulos definidos y recapitula la muerte celular necesaria que tiene lugar durante la ontogenia del organismo. Los agentes quimioterapéuticos pueden inducir necrosis y apoptosis. La apoptosis se caracteriza por condensación de cromatina (lo que genera “cuerpos apoptósicos”), merma celular y, en animales vivos, fagocitosis por parte de las células estromales circundantes sin señas de inflamación. Este proceso está regulado por sistemas de transducción de señal que inducen la muerte celular después de llegar a cierto nivel de lesión o en respuesta a receptores específicos en la superficie celular que median las respuestas de muerte celular fisiológica, como ocurre en el organismo en desarrollo o en la función normal de las células inmunitarias. La influencia en la apoptosis por manipulación de las vías de transducción de señales surgió como una base para comprender las acciones de los fármacos y para diseñar nuevas estrategias a fin de mejorar su empleo. La autofagia es una respuesta celular a la lesión en la que la célula no muere al principio, sino que se cataboliza de tal manera que puede conducir a la pérdida de su capacidad para replicarse. La interacción de un quimioterapéutico con su blanco molecular induce una “cascada” de pasos adicionales de señalización, y ésta es una perspectiva general de cómo actúan los tratamientos oncológicos. Al final, estas señales conducen a la muerte celular porque activan una “fase de ejecución” en la que se activan las proteasas, nucleasas y reguladores endógenos de la vía de la muerte celular (fig. 103e-3).

Los compuestos dirigidos difieren de los quimioterapéuticos en que no causan lesiones macromoleculares indiscriminadas, sino que regulan la actividad de vías particulares. Por ejemplo, la tirosincinasa de la proteína de fusión p210^bcr-abl impulsa la leucemia mieloide crónica (chronic myeloid leukemia, CML) y HER2/neu estimula la proliferación de ciertos cánceres mamarios. El tumor se ha descrito como “adicto” a la función de estas moléculas en el sentido de que sin la acción sostenida de la vía, la célula tumoral no sobrevive. De esta manera, los agentes dirigidos contra p210^bcr-abl o HER2/neu pueden alterar los tumores “umbrales” impulsados por estas moléculas para conducirlos a la apoptosis sin causar realmente cualesquiera lesiones moleculares, como rotura directa de cadenas de DNA o función de membrana alterada.

Aunque los mecanismos apoptósicos son importantes en la regulación de la proliferación celular y el comportamiento de las células tumorales in vitro, no está claro si in vivo todas las acciones de los quimioterapéuticos que causan la muerte celular pueden atribuirse a mecanismos apoptósicos. Sin embargo, los cambios en las moléculas que regulan la apoptosis se relacionan con los resultados clínicos (p. ej., la expresión excesiva de bcl2 en ciertos linfomas confiere un mal pronóstico; la expresión de bax proapoptósica se relaciona con un mejor resultado después de la quimioterapia para carcinoma ovárico). Es necesario comprender mejor la relación de la muerte celular y los mecanismos de sobrevida celular.

Los quimioterapéuticos pueden usarse para el tratamiento de cáncer activo y con manifestaciones clínicas. En algunos casos, el objetivo de tal tratamiento es curar el cáncer, o sea, eliminar todo indicio clínico y patológico de enfermedad y regresar al paciente a una sobrevida anticipada igual a la de la población general. En el cuadro 103e-3A se mencionan los tumores que se consideran curables con los antineoplásicos generalmente disponibles cuando se utilizan para combatir cánceres diseminados o metastásicos. Si un tumor se circunscribe a un solo sitio, debe considerarse formalmente la cirugía o la radioterapia primaria, ya que estas modalidades de tratamiento pueden ser curativas como tratamientos locales. La quimioterapia puede utilizarse tras el fracaso de estas modalidades para erradicar un tumor local o como parte de un método multimodal para ofrecer tratamiento primario a un tumor clínicamente circunscrito. En este caso puede permitir la conservación del órgano cuando se administra con radiación, como en la laringe u otras localizaciones de las vías aéreas superiores; o bien sensibilizar tumores a la radioterapia cuando se administra, por ejemplo, a pacientes que reciben al mismo tiempo radiación para el tratamiento de un cáncer de pulmón o de cuello uterino (cuadro 103e-3B). La quimioterapia puede administrarse como coadyuvante, es decir, además de la intervención quirúrgica o de la radiación (cuadro 103e-3C), incluso después que se ha resecado todo el tumor clínicamente ostensible. Esta aplicación de la quimioterapia puede tener potencial curativo en las neoplasias de mama y colorrectales, ya que procura eliminar el tumor clínicamente no manifiesto que pudo haberse diseminado. Como se mencionó, los tumores pequeños a menudo tienen fracciones de crecimiento altas, por lo cual son intrínsecamente más susceptibles a la acción de los fármacos antiproliferativos.

La quimioterapia neoadyuvante se refiere a la administración de quimioterapia antes del procedimiento quirúrgico o la radiación local al tumor en un esfuerzo por intensificar el efecto del tratamiento local.

La quimioterapia se emplea de manera sistemática en regímenes de dosis “convencionales”. En general, tales dosis producen efectos secundarios agudos reversibles que consisten principalmente en mielosupresión transitoria, a veces sin efectos tóxicos gastrointestinales (náusea), que se controlan fácilmente. Los esquemas de quimioterapia de dosis alta se basan en la observación de que la curva de dosis-respuesta de muchos antineoplásicos es bastante abrupta y una mayor dosis puede producir un efecto terapéutico notablemente mayor, aunque las complicaciones pueden poner en peligro la vida y requieren un soporte intensivo, por lo general en forma de soporte de la médula ósea o de células progenitoras del propio paciente (autotrasplante) o de donantes compatibles para los locus de histocompatibilidad (alotrasplante), o estrategias de “rescate” farmacológico para reparar el efecto de las dosis altas de quimioterapia en los tejidos normales. Los regímenes de dosis altas tienen un potencial curativo claro en contextos clínicos específicos (cuadro 103e-3D).

Si no es posible la curación, debe iniciarse quimioterapia con el objetivo de paliar algún aspecto del efecto del tumor en el hospedador. En esta indicación, el valor se percibe por la demostración de un mejor alivio sintomático, sobrevida sin progresión o sobrevida general por determinado tiempo desde la intervención terapéutica en la población tratada, en comparación con una población control relevante establecida como resultado del protocolo de investigación clínica u otro estudio comparativo. Estos protocolos de investigación clínica son la base para la aprobación de la U. S. Food and Drug Administration (FDA) de un tratamiento oncológico particular como seguro y efectivo y son el estándar de comparación de la estrategia basada en evidencias para el uso de quimioterapéuticos. Los tumores que por lo general pueden abordarse en forma significativa con intención paliativa se listan en el cuadro 103e-3E.

Es frecuente que los síntomas relacionados con el tumor se manifiesten por dolor, pérdida de peso o algún síntoma local relacionado con el efecto del tumor en las estructuras normales. Los pacientes tratados con intención paliativa deben ser conscientes de su diagnóstico y de las limitaciones de los tratamientos propuestos, tener acceso a estrategias paliativas y tener un “estado funcional” apropiado, de acuerdo con algoritmos de valoración como el diseñado por Karnofsky (cuadro 99-4) o el del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (cuadro 99-5). Los pacientes con estado funcional cero del ECOG (performance status 0, PS0) no presentan síntomas; los pacientes con PS1 reciben tratamiento ambulatorio pero tienen limitaciones para la actividad física extenuante; aquellos con PS2 reciben tratamiento ambulatorio pero son incapaces de trabajar y de mantenerse de pie hasta 50% o más del tiempo; los que presentan PS3 pueden realizar cuidados personales limitados y permanecer de pie menos de 50% del tiempo; los pacientes con PS4 están completamente confinados a una cama o silla y son incapaces de realizar cuidados personales. Los pacientes PS0 a PS2 suelen considerarse apropiados para el tratamiento paliativo (no curativo). Si existe potencial curativo, incluso los pacientes con un mal estado funcional pueden tratarse, pero su pronóstico suele ser peor que el de los pacientes con un buen estado funcional tratados con regímenes similares.