++
+++
PRESENTACIÓN DEL CÁNCER
++
El cáncer en un estado localizado o sistémico es un elemento frecuente del diagnóstico diferencial de diversas molestias comunes. Aunque no todas sus formas son curables al momento del diagnóstico, realizar éste lo más temprano posible en su evolución natural y definir tratamientos que prevengan o retrasen su diseminación sistémica proporciona a los pacientes la mejor oportunidad de curación o una prolongación significativa de su vida. En realidad, algunos cánceres, en particular el mamario, colónico y quizá pulmonar en determinados pacientes pueden prevenirse mediante la detección apropiada de los pacientes asintomáticos bien seleccionados; puede decirse que la detección es el punto más temprano del espectro de las intervenciones posibles cuando el cáncer es curable (cuadro 103e-1).
++
+++
DETECCIÓN DE UN CÁNCER
++
El término cáncer se utiliza aquí como sinónimo del término tumor, cuya derivación original del latín significaba sólo “aumento de volumen”, sin más especificación. Ahora se comprende que el aumento de volumen, que es una manifestación física frecuente de un tumor, se debe al aumento de la presión del líquido intersticial y al incremento de la masa por volumen de células y estroma, en comparación con el tejido normal. Los tumores que en el pasado se denominaron carcinomas, o tumores infiltrantes “semejantes a un cangrejo”, o sarcomas, o “tumores carnosos”, obtuvieron su nombre de los términos griegos para “cangrejo” y “carne”, respectivamente. Las leucemias son un caso especial de cáncer en los tejidos formadores de sangre, se manifiestan de manera diseminada, a menudo sin masas tumorales definibles. Además del aumento de volumen localizado, los tumores se manifiestan por alteraciones funcionales del órgano al que afectan, como disnea de esfuerzo por la anemia causada por la leucemia que sustituye las células hemopoyéticas normales, tos por cáncer pulmonar, ictericia por neoplasias que afectan el árbol hepatobiliar o convulsiones y signos neurológicos por tumores cerebrales. La hemorragia también es un signo inicial frecuente de los tumores que afectan vísceras huecas, al igual que el descenso en el número de plaquetas y la inhibición inadecuada de la coagulación sanguínea. Por tanto, aunque desde el punto de vista estadístico el porcentaje de pacientes con cáncer manifestado al principio por un signo o síntoma particular sea bajo, las implicaciones para un paciente en el que un cáncer en etapa temprana pasa inadvertido justifican la vigilancia. Es por ello que en la valoración de signos o síntomas persistentes debe considerarse un tumor en etapa temprana.
++
Los indicios de la existencia de un tumor pueden establecerse en la exploración física cuidadosa, como el crecimiento de los ganglios linfáticos en los linfomas o una tumoración palpable en la mama o algún sitio del tejido blando. Los tumores también pueden detectarse o confirmarse en estudios de imágenes, como las radiografías, tomografía computarizada (CT, computed tomography), ecografía, tomografía por emisión de positrones (PET, positron-emission tomography) o imágenes por resonancia magnética. La sensibilidad de estas tecnologías es muy variable y el índice de sospecha de un tumor debe corresponder a la tecnología que se elija. Por ejemplo, la CT helicoidal con dosis baja es mejor que las radiografías torácicas para detectar el cáncer pulmonar. Otra forma de confirmar la existencia de un tumor es la visualización directa del órgano mediante endoscopia.
+++
ESTABLECIMIENTO DEL DIAGNÓSTICO DE CÁNCER
++
Una vez que se define la existencia probable de un tumor, el siguiente paso en el cumplimiento correcto de las necesidades del paciente es establecer el diagnóstico de manera inequívoca. Por lo general, esto se logra mediante una biopsia y el diagnóstico inequívoco de cáncer en el examen patológico. El principio subyacente al diagnóstico oncológico es obtener la mayor cantidad de tejido posible en forma segura. Debido a la heterogeneidad neoplásica, los patólogos son más capaces de establecer el diagnóstico cuando tienen más tejido que examinar. Además de la inspección al microscopio óptico de un tumor para identificar el patrón de crecimiento, el grado de atipia celular, capacidad de invasión y características morfológicas que ayudan al diagnóstico diferencial, la cantidad suficiente de tejido ayuda a buscar anomalías genéticas y patrones de expresión proteínica, como la expresión de receptores hormonales en el cáncer mamario que ayuda al diagnóstico diferencial y proporciona información sobre el pronóstico o la respuesta probable al tratamiento. Los esfuerzos para definir la información “personalizada” pertinente a partir de los rasgos biológicos del tumor de cada paciente y delinearle su plan de tratamiento se vuelven cada vez más importantes para elegir las opciones terapéuticas. El internista general debe asegurarse que la biopsia del tumor se refiera de manera apropiada para realizar los estudios moleculares importantes que pueden asesorar sobre el mejor tratamiento (cuadro 103e-2).
++
++
Es posible que los tumores con una apariencia morfológica microscópica similar tengan características de expresión génica muy distintas cuando se examinan con técnicas como el análisis por micromatrices para patrones de expresión génica mediante chips génicos, con diferencias importantes en la biología y respuesta al tratamiento. Para estas pruebas es necesario manipular el tejido en forma adecuada (p. ej., la detección inmunitaria de proteínas es más efectiva en tejido congelado fresco que en el fijado en formalina). La coordinación entre el cirujano, patólogo y médico de atención primaria es esencial para asegurar la maximización de la información obtenida del material de biopsia. La mejor manera de alcanzar estos objetivos es con una biopsia escisional, en la que se extirpa el tumor completo con un pequeño margen de tejido normal alrededor. Si no es posible hacer este tipo de biopsia, la biopsia incisional es la segunda opción. Se extirpa una cuña del tejido y se hacen esfuerzos para incluir la mayor parte del diámetro transversal del tumor en la biopsia a fin de minimizar el error de muestreo. Las técnicas de biopsia que implican el corte del tumor conllevan el riesgo de facilitar la diseminación del mismo y es preciso considerar si la biopsia podría impedir una cirugía curativa en caso de confirmar algunos diagnósticos para decidir la técnica. La biopsia con aguja gruesa a menudo permite obtener una cantidad mucho menor de tejido, pero suele aportar información suficiente para planear un procedimiento quirúrgico definitivo. Por lo general, con la aspiración con aguja fina se obtiene sólo una suspensión de células del interior del tumor. Este procedimiento implica una penetración corporal mínima y si es positivo para cáncer, permite el inicio del tratamiento sistémico cuando hay evidencia de metástasis, también establece una base para planear un procedimiento quirúrgico más meticuloso y extenso. Sin embargo, un resultado negativo de neoplasia en la aspiración con aguja fina no puede considerarse prueba definitiva de la ausencia del tumor ni para hacer un diagnóstico definitivo en una persona sin cáncer confirmado.
+++
ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER
++
Un componente esencial del tratamiento correcto en muchos tipos de cáncer es definir la extensión de la enfermedad, ya que esta información determina si deben considerarse de inicio los tratamientos localizados, las “modalidades combinadas” o los tratamientos generalizados. Las imágenes radiográficas y de otro tipo ayudan a definir la etapa clínica, pero para la estadificación patológica es necesario definir la extensión de la enfermedad mediante la documentación histológica de la presencia de tumor en biopsias obtenidas en un procedimiento quirúrgico. El muestreo de ganglios linfáticos axilares en el cáncer mamario y el muestreo de ganglios linfáticos durante la laparotomía para los cánceres testiculares, de colon y otros intraabdominales pueden aportar información para planear el tratamiento, además de determinar la extensión y naturaleza de la terapéutica oncológica primaria.
++
Para los tumores relacionados con un posible “sitio primario”, los sistemas de estadificación evolucionaron para definir un componente “T” que indica el tamaño del tumor o su invasión a estructuras locales; un componente “N” que señala el número y naturaleza de los grupos de ganglios linfáticos adyacentes al tumor con indicios de diseminación neoplásica, y un componente “M” que señala la presencia de metástasis locales o distantes. Los diversos componentes “TNM” se agregan a las etapas, casi siempre de la I a la III o IV, según el sitio anatómico. Las etapas numéricas reflejan resultados similares de sobrevida a largo plazo de los grupos TNM en cada etapa particular después del tratamiento adaptado a la misma. En general, los tumores en etapa I son T1 (tamaño pequeño), N0 o N1 (que señala diseminación ganglionar mínima o ausente) y M0 (sin metástasis). Estos tumores en etapas tempranas pueden tratarse con técnicas curativas locales. Por otra parte, los tumores en etapa IV casi siempre produjeron ya metástasis a sitios distantes o causaron invasión local visceral imposible de resecar, y se tratan con técnicas paliativas, salvo por las enfermedades con sensibilidad excepcional a tratamientos sistémicos, como la quimioterapia o inmunoterapia. Asimismo, la estadificación TNM no es útil en enfermedades como leucemia, en la que la infiltración de la médula ósea nunca está localizada, o en los tumores del sistema nervioso central, en los que los rasgos histológicos y la extensión de la resección anatómicamente posible son más importantes para determinar el pronóstico.
+++
TRATAMIENTO DEL CÁNCER
++
El objetivo del tratamiento contra el cáncer es erradicarlo. Si no es posible alcanzarlo, el objetivo cambia a la paliación, alivio de síntomas y conservación de la calidad de vida mientras se intenta prolongarla. Es posible que el dicho primum non nocere no sea siempre el principio guía en la terapéutica oncológica. Cuando la curación es posible, pueden considerarse los tratamientos a pesar de la certeza de efectos tóxicos graves, quizás incluso con peligro para la vida. Todo tratamiento antineoplásico tiene la capacidad de causar daño, y a veces se administra un tratamiento tóxico sin beneficio alguno. El índice terapéutico de muchas intervenciones es muy estrecho, los tratamientos se aplican hasta el punto de la toxicidad. Por el contrario, cuando el objetivo clínico es la paliación, la atención cuidadosa para minimizar la toxicidad de los tratamientos potencialmente tóxicos se convierte en un objetivo crucial.
++
La terapéutica para el cáncer se divide en dos tipos principales: local y generalizado. Las modalidades locales incluyen cirugía, radioterapia (incluida la terapia fotodinámica) y técnicas ablativas, como radiofrecuencia y criocirugía. Los tratamientos generalizados incluyen quimioterapia (terapia hormonal y terapia molecular enfocada) y terapia biológica (incluida inmunoterapia). Tales modalidades se utilizan a menudo en combinación y los fármacos que pertenecen a una categoría actúan por diversos mecanismos. Por ejemplo, la quimioterapia del cáncer puede inducir diferenciación, mientras que los anticuerpos (una forma de inmunoterapia) pueden utilizarse para administrar radioterapia. La oncología, el estudio de los tumores que incluye las modalidades terapéuticas, es un esfuerzo multidisciplinario que abarca campos de experiencia relacionados con cirugía, radioterapia y medicina interna. El tratamiento de los pacientes con cánceres hematológicos suele ser aplicado de manera conjunta por hematólogos y oncólogos médicos.
++
El cáncer actúa en muchos sentidos como un órgano que intenta regular su propio crecimiento. Sin embargo, los cánceres no han establecido un límite apropiado respecto a cuánto crecimiento se debe permitir. Los órganos normales y los cánceres comparten la propiedad de 1) tener una población de células en ciclo y en renovación constante y 2) una población de células que no se encuentra en ciclo. En los cánceres, las células que no se están dividiendo son heterogéneas; algunas han experimentado demasiado daño desde el punto de vista genético como para poder replicarse, pero tienen defectos en sus vías de muerte celular que les permiten sobrevivir. Algunas necesitan ávidamente nutrientes y oxígeno, y otras se encuentran fuera de ciclo de forma reversible y están en espera de ser seleccionadas para incorporarse de nuevo al ciclo y expandirse cuando sea necesario (esto es, detención reversible de la proliferación). Es poco probable que las células gravemente dañadas o con gran necesidad de nutrientes propicien la muerte del paciente. El problema radica en que las células que se encuentran reversiblemente fuera de ciclo son capaces de reponer las células tumorales eliminadas físicamente o lesionadas por medio de radiación y quimioterapia. Éstas incluyen células madre cancerosas, cuyas propiedades están en proceso de aclararse, ya que parecen ser la base para iniciar el tumor o para generar células repobladoras. Esta fracción de citoblastos pudiera definir nuevos puntos de acción en los tratamientos que retarden su capacidad de reincorporarse al ciclo celular.
++
Los tumores siguen una curva de crecimiento gompertziana (fig. 103e-1): la fracción de crecimiento de una neoplasia comienza con la primera célula transformada y se reduce exponencialmente con el tiempo hasta que al momento del diagnóstico, con una masa tumoral de 1 a 5 × 109 células tumorales, la fracción de crecimiento de muchos tumores sólidos suele ser de 1 a 4%. Según esta perspectiva, el mayor ritmo de crecimiento ocurre antes que la neoplasia sea detectable. Una explicación alternativa a tales propiedades de crecimiento podría ser la capacidad de los tumores en sitios metastásicos para atraer células tumorales circulantes provenientes de la lesión primaria o de otras metástasis. Un rasgo adicional clave de la invasividad de un tumor es la capacidad para estimular el desarrollo de un nuevo estroma de sustento por medio de angiogénesis y producción de proteasas que permiten la invasión a través de las membranas basales y las barreras de tejido normal (cap. 102e). Algunos mecanismos celulares específicos favorecen la entrada o la salida de las células tumorales del ciclo celular. Por ejemplo, cuando recidiva un tumor después de la intervención quirúrgica o la quimioterapia, su crecimiento con frecuencia está acelerado y su fracción de crecimiento se encuentra aumentada. Este patrón es similar al que se observa en los órganos en regeneración. La resección parcial del hígado provoca el reclutamiento de células en el ciclo celular, de modo que se repone el volumen de hígado resecado. De igual manera, la médula ósea dañada por la quimioterapia aumenta su crecimiento para reponer las células destruidas por los fármacos quimioterapéuticos. No obstante, el cáncer no reconoce un límite a su expansión. La gammapatía monoclonal de significado incierto puede ser un ejemplo de una neoplasia clonal con características intrínsecas que detiene su crecimiento antes de alcanzar una masa tumoral letal. En una fracción de pacientes con este trastorno se desarrolla un mieloma múltiple letal, pero es probable que esto ocurra por acumulación de lesiones genéticas adicionales. La dilucidación de los mecanismos que regulan este comportamiento similar al de los órganos puede proporcionar claves adicionales sobre el control y el tratamiento del cáncer.
++
+++
TRATAMIENTOS ANTICANCEROSOS LOCALIZADOS
++
No hay duda que la cirugía es la forma más efectiva de tratar el cáncer. En la actualidad, al menos 40% de los pacientes oncológicos se cura con una intervención quirúrgica. Desafortunadamente, un porcentaje elevado de pacientes con tumores sólidos (quizá 60%) tiene enfermedad metastásica no accesible para su extirpación. Sin embargo, incluso cuando la enfermedad no es curable con la cirugía sola, la extirpación del tumor produce beneficios importantes, como el control local de la neoplasia, conservación de la función del órgano, reducción de volumen que permite que la terapéutica subsiguiente funcione mejor y además aporta información para la estadificación de la enfermedad. Por lo general, la cirugía oncológica con intención curativa se planea para extirpar el tumor completo con un margen adecuado de tejido normal (el margen varía con el tumor y el sitio anatómico); tocar lo menos posible la lesión para prevenir la diseminación sanguínea y linfática; y disminuir el riesgo quirúrgico. Este tipo de operación se define como resección R0. En contraste, las resecciones R1 y R2 tienen una definición patológica imprecisa por la presencia macroscópica o microscópica de tumor en los márgenes de resección. A veces estos resultados son obligados por la proximidad del tumor a estructuras vitales o por la identificación sólo de la pieza que se extirpó en la extensión tumoral y, de ser posible, puede ser la base para una nueva operación a fin de obtener márgenes óptimos. La ampliación del procedimiento para resecar ganglios linfáticos aporta información pronóstica y en algunos sitios anatómicos mejora la sobrevida.
++
Cada vez se usan más las técnicas laparoscópicas para la extirpación de tumores abdominales y pélvicos. La diseminación a los ganglios linfáticos puede valorarse utilizando el enfoque del ganglio centinela, en que el primer ganglio linfático al que drena un tumor y donde se encontraría, se establece mediante inyección de pigmento o un radioisótopo en el sitio del tumor durante la operación para luego resecar el primer ganglio que adquiere un color azul o muestra la marca radiactiva. El examen del ganglio centinela todavía está en evaluación clínica, pero parece que proporciona información confiable sin los riesgos (linfedema, linfangiosarcoma) que conlleva la resección de todos los ganglios regionales. Los avances en la quimioterapia adyuvante (quimioterapia aplicada por vía sistémica después de la extirpación quirúrgica de toda la neoplasia y sin indicios de metástasis activas) y radioterapia posterior a la operación, han permitido reducir mucho la extensión de la cirugía primaria necesaria para obtener los mejores resultados. Así, la tumorectomía con radioterapia es tan eficaz como la mastectomía radical modificada para el cáncer de mama y la cirugía con conservación del miembro seguida de quimioterapia y radioterapia coadyuvante ha sustituido a los procedimientos quirúrgicos primarios radicales con amputación y desarticulación que solían realizarse en el tratamiento de los rabdomiosarcomas de la infancia. También se está utilizando una cirugía más limitada para conservar la función de los órganos, como sucede en los cánceres de laringe y de vejiga. La magnitud de las intervenciones necesarias para controlar y curar de forma óptima el cáncer también se ha visto reducida gracias a los adelantos técnicos; por ejemplo, la grapa anastomótica circular ha permitido márgenes más estrechos (<2 cm) en el cáncer de colon sin afectar las tasas de control y muchos pacientes que habrían sido sometidos a colostomías han podido conservar una anatomía normal.
++
En algunos contextos, por ejemplo, el cáncer testicular voluminoso o el cáncer de mama en estadio III, la cirugía no es la primera modalidad de tratamiento. Después de una biopsia diagnóstica inicial, se administran quimioterapia, radioterapia o ambas, para reducir el tamaño del tumor y controlar clínicamente la enfermedad metastásica no detectada y este tratamiento va seguido de un procedimiento quirúrgico destinado a eliminar las tumoraciones residuales. Es lo que se llama tratamiento neoadyuvante. Como la secuencia del tratamiento es crucial para el éxito y es diferente del método estándar de cirugía inicial, es imperativo que exista coordinación entre el cirujano oncológico, el oncólogo radioterapeuta y el oncólogo médico.
++
La cirugía puede ser curativa en un subgrupo de pacientes con enfermedad metastásica. Los pacientes con metástasis pulmonares de un osteosarcoma pueden curarse por medio de la resección de las lesiones pulmonares. En pacientes con cáncer de colon que tienen menos de cinco metástasis hepáticas restringidas a un lóbulo y ninguna metástasis extrahepática, la lobectomía hepática puede producir sobrevida sin la enfermedad a largo plazo en 25% de los pacientes. La cirugía también se puede asociar a efectos antineoplásicos generalizados. En el contexto de los tumores que responden a hormonas, la ooforectomía, la adrenalectomía o ambas, pueden controlar la producción de estrógenos y la orquidectomía suele reducir la producción de andrógenos, ambos con efectos en el crecimiento de los tumores metastásicos. Si la resección de la lesión primaria se realiza en presencia de metástasis, el cambio de comportamiento del tumor que se observa con mayor frecuencia es la aceleración del crecimiento, quizá dependiente de la eliminación de una fuente de inhibidores de la angiogénesis y reguladores del crecimiento relacionados con la masa presente en el tumor.
++
Al escoger un cirujano o un centro oncológico primario, hay que prestar consideración al número de intervenciones quirúrgicas oncológicas que en él se practican. Los estudios de diversos cánceres indican que un mayor número de procedimientos cada año al parecer tiene relación con los resultados. Además, las instalaciones con amplios sistemas de apoyo, por ejemplo, contar con equipos quirúrgicos asociados de tórax y abdomen en caso de derivación cardiopulmonar si es necesario, permitirán extirpar algunos tumores que en otras circunstancias no se habrían podido eliminar.
++
La cirugía se usa de varias maneras con intención paliativa o tratamiento complementario para el paciente con cáncer, sin pretender curar la enfermedad. Estos procedimientos incluyen inserción y cuidados de catéteres venosos centrales, control de derrames pleural y pericárdico, interrupción de la vena cava para evitar embolias pulmonares recurrentes, estabilización de los huesos debilitados por la enfermedad que deben soportar peso y control de hemorragia, entre otros. La derivación quirúrgica de la obstrucción gastrointestinal, urinaria o biliar puede aliviar síntomas y prolongar la sobrevida. Los procedimientos quirúrgicos pueden aliviar el dolor no tratable de otra manera o revertir la función neurológica (descompresión medular). La esplenectomía alivia síntomas y revierte el hiperesplenismo. El tratamiento intratecal o intrahepático se basa en la colocación quirúrgica de portales para infusión. La cirugía puede corregir complicaciones del tratamiento, como adherencias o estrechamientos. La intervención quirúrgica también es valiosa en la rehabilitación, para restaurar la salud o la función. A veces se requieren procedimientos ortopédicos para asegurar la ambulación adecuada. La reconstrucción mamaria puede tener un enorme impacto en la percepción de la paciente sobre un tratamiento exitoso. La cirugía plástica y reconstructiva puede corregir la desfiguración que causó el tratamiento primario.
++
La cirugía también es una herramienta valiosa en la prevención de tumores malignos en la población de alto riesgo. La mastectomía, colectomía, ooforectomía y tiroidectomía profilácticas son la base de la prevención de síndromes cancerosos genéticos. La resección de lesiones premalignas en la piel o el cuello uterino, y de los pólipos colónicos impide su progresión a la malignidad franca.
+++
Biología y medicina de la radiación
++
La radiación terapéutica es ionizante, daña el tejido en su trayecto. Es posible que la selectividad de la radiación para causar la muerte de las células malignas se deba a los defectos en la capacidad de las células neoplásicas para reparar el daño subletal del DNA y de otro tipo. La radiación ionizante rompe el DNA y genera radicales libres a partir del agua celular que pueden dañar las membranas, proteínas y organelos de las células. El daño por radiación se aumenta por el oxígeno; las células hipóxicas son más resistentes. El aumento de la presencia de oxígeno es una forma de sensibilización a la radiación. Los compuestos sulfhidrilo interfieren con la generación de radicales libres y pueden actuar como protectores contra la radiación. Los rayos X y los rayos gamma son las formas de radiación ionizante más usuales en el tratamiento del cáncer. Son ondas electromagnéticas sin partículas que inducen la expulsión de un electrón orbitario cuando se absorben. Esta expulsión del electrón orbitario se llama ionización. Los rayos X se generan con aceleradores lineales; los rayos gamma mediante el deterioro de núcleos atómicos de radioisótopos como el cobalto y el radio. Desde el punto de vista biológico, estas ondas se comportan como paquetes de energía llamados fotones. Ahora también se dispone de radiación ionizante con partículas que emplea protones. La mayor parte del daño celular causado por la radiación se debe a la formación de radicales hidroxilo a partir del agua del tejido:
++
Radiación ionizante + H2O → H2O+ + e−
++
++
++
La radiación se cuantifica con base en la cantidad absorbida por el tumor en el paciente, no en la cantidad de radiación generada por la máquina. La unidad del Sistema Internacional (SI) para la radiación absorbida es el Gray (Gy): 1 Gy equivale a 1 J/kg de tejido; 1 Gy es igual a 100 centigrays (cGy) de dosis absorbida. Una unidad usada antes que aparece en la bibliografía oncológica, el rad (radiation absorbed dose), se define como 100 ergios de energía absorbida por gramo de tejido y equivale a 1 cGy. La dosis de radiación se define por la energía absorbida por masa de tejido; se mide mediante la colocación de detectores en la superficie corporal o se basa en fantasmas radiantes que semejan la forma y sustancia humanas y contienen detectores internos. No se han definido del todo las características que hacen a una célula particular más sensible o más resistente a los efectos biológicos de la radiación; parecen implicar a las proteínas reparadoras de DNA, que en su actividad fisiológica protegen contra el daño del DNA causado por factores ambientales.
+++
Radioterapia localizada
++
El efecto de la radiación depende de tres determinantes: dosis total absorbida, número de fracciones y tiempo de tratamiento. Un error frecuente es omitir el número de fracciones y la duración del tratamiento. Esto es análogo a decir que un corredor completó una carrera en 20 s; sin saber qué distancia recorrió, el resultado es difícil de interpretar. El tiempo puede ser muy bueno para una carrera de 200 m, pero muy malo para una de 100 m. Por tanto, un curso típico de radioterapia debe describirse como 4 500 cGy aplicados a un blanco particular (p. ej., mediastino) durante cinco semanas en fracciones de 180 cGy. La mayor parte de los programas de radioterapia curativa se aplican una vez al día, cinco días de la semana, en fracciones de 150 a 200 cGy.
++
Varios parámetros influyen en el daño que causa la radiación al tejido (normal y tumoral). Las células hipóxicas son relativamente resistentes. Las células que no se dividen son más resistentes que las que se dividen y ésa es una justificación para aplicar el tratamiento en fracciones repetidas, para al final exponer a un mayor número de células tumorales que hayan iniciado su ciclo de división. Además de estos parámetros biológicos, también son decisivos los parámetros físicos de esta forma de energía. La energía de la radiación es el elemento que rige su capacidad de penetrar en los tejidos. Los haces de ortovoltaje de poca energía (150 a 400 kV) se dispersan al chocar con el cuerpo, de forma muy similar a la luz cuando choca con partículas en el aire. Los haces causan mayor daño en los tejidos normales adyacentes y el tumor recibe menos radiación. La radiación en megavoltaje (>1 MeV) tiene una dispersión lateral muy pequeña; ello origina un menor ataque a la piel, una distribución más homogénea de la energía de radiación y un mayor depósito de la misma en el tumor o volumen destinatario. Los tejidos que el rayo atraviesa hasta llegar al tumor se conocen como volumen de tránsito. Las dosis máximas en el volumen destinatario suelen ser causa de complicaciones en los tejidos que constituyen el volumen de tránsito y las dosis mínimas en el volumen destinatario influyen en la posibilidad de recurrencia tumoral. El objetivo es conseguir dosis homogéneas. Los métodos con computadora y el suministro de muchos haces que convergen en una lesión son la base del “bisturí gamma” y métodos relacionados para suministrar dosis altas a pequeños volúmenes de tumor, respetando el tejido sano.
++
La radiación terapéutica se aplica de tres maneras: 1) teleterapia, con haces de radiación enfocados, generados a distancia y dirigidos al tumor dentro del paciente; 2) braquiterapia, con fuentes de radiación encapsuladas que se implantan dentro o junto a la neoplasia, y 3) terapia sistémica, con administración de radionúclidos por vía intravenosa, pero dirigidos de alguna manera al sitio del tumor. La teleterapia con rayos X o fotones de rayos gamma es la forma más usual de radioterapia. También se usan formas de radiación con partículas en ciertas circunstancias, como el uso de haces de protones. La diferencia entre fotones y protones se relaciona con el volumen en que ocurre la mayor aplicación de energía. Por lo general, los protones tienen un intervalo mucho más estrecho de depósito de energía, lo que en teoría deriva en una aplicación más precisa de la radiación, con mejoría en el grado de afectación de las estructuras adyacentes, en comparación con los fotones. Los haces de electrones son una forma de radiación con partículas que, en contraste con los fotones y los protones, tienen una penetrancia muy baja del tejido; se usan para tratar tumores cutáneos. Aparte de respetar a las estructuras adyacentes, las formas de radiación con partículas no resultan superiores a los rayos X o los rayos gamma en la mayor parte de las aplicaciones en los estudios clínicos publicados hasta ahora, pero ésta es un área de investigación.
++
Ciertos fármacos usados en el tratamiento del cáncer también actúan como sensibilizadores a la radiación. Por ejemplo, los compuestos que se incorporan en el DNA y alteran su estereoquímica (es el caso de pirimidinas halogenadas y del cisplatino) intensifican los efectos locales de la radiación, igual que la hidroxiurea, otro inhibidor de la síntesis de DNA. Éstos son adjuntos importantes al tratamiento local de ciertos tumores, como los cánceres epidermoides de cabeza y cuello, del cuello uterino y el recto.
+++
Toxicidad de la radiación
++
Aunque la radioterapia suele aplicarse a una región específica, es probable que haya efectos generalizados, como fatiga, anorexia, náusea y vómito, derivados en parte del volumen de tejido radiado, el fraccionamiento de la dosis, los campos de radiación y la susceptibilidad individual. Los tejidos lesionados liberan citocinas que actúan de manera generalizada y median estos efectos. El hueso está entre los tejidos más resistentes a la radiación, cuyos efectos se manifiestan sobre todo en niños con fusión prematura de la placa de crecimiento epifisario. En contraste, los testículos, ovarios y médula ósea son los órganos más sensibles. Cualquier médula ósea en el campo radiado será suprimida por la radioterapia. Los órganos que necesitan menos renovación celular, como el corazón, el músculo estriado y los nervios, son más resistentes a los efectos de esta forma de energía. En los órganos radiorresistentes, el componente más sensible es el endotelio vascular. También son más sensibles los órganos que presentan una autorrenovación mayor como parte de su homeostasis normal, como el sistema hematopoyético y la mucosa que recubre el tubo digestivo. Algunos efectos tóxicos agudos son mucositis, eritema cutáneo (úlceras en casos graves) y los efectos tóxicos sobre la médula ósea; todas estas reacciones adversas se alivian cuando se interrumpe el tratamiento.
++
Los efectos tóxicos a largo plazo son más graves. La irradiación de la región del cuello y la cabeza suele producir insuficiencia tiroidea. Las cataratas y la lesión de la retina pueden culminar en ceguera. Las glándulas salivales dejan de secretar saliva y ello causa caries dentales y deficiencias en la dentición. También pueden afectarse el olfato y el gusto. La irradiación del mediastino multiplica por tres el riesgo de infarto de miocardio. Otros efectos tardíos en los vasos son la pericarditis constrictiva crónica, fibrosis pulmonar, estenosis de vísceras huecas, sección medular y enteritis por radiación. Un efecto grave tardío es la aparición de un segundo tumor sólido dentro del campo de radiación o muy cerca del mismo. Pueden aparecer tumores en cualquier órgano o tejido y lo hacen con una frecuencia aproximada de 1% anual desde el segundo decenio después del tratamiento. La susceptibilidad a la carcinogénesis por radiación varía en algunos órganos. La mujer que recibe una radiación de campo en manto para la enfermedad de Hodgkin, a los 25 años de edad, tiene riesgo de 30% de mostrar cáncer mamario a los 55 años. Esto tiene magnitud similar a los síndromes genéticos del cáncer mamario. Las mujeres tratadas después de los 30 años no tienen mayor riesgo de cáncer mamario o si lo tienen es mínimo. Ningún dato sugiere que la radiación terapéutica tenga una dosis umbral por debajo de la cual disminuya la frecuencia de segundos cánceres. Se han documentado tasas elevadas de segundos tumores en personas sometidas a tan sólo 1 000 centigray.
+++
OTROS TRATAMIENTOS PARA EL CÁNCER LOCALIZADO
++
Las técnicas endoscópicas permiten colocar endoprótesis para liberar la obstrucción de vísceras por medios mecánicos, lo que permite por ejemplo aliviar las obstrucciones gastrointestinales o biliares. La ablación por radiofrecuencia (RFA, radiofrequency ablation) es el uso de microondas enfocadas para causar lesión térmica dentro de un volumen de tejido. La RFA puede ser útil en el control de metástasis, sobre todo en hígado, que ponen en peligro el drenaje biliar (es sólo un ejemplo), y amenazan la calidad y duración de la vida útil de los pacientes con enfermedad por lo demás imposible de resolver mediante resección. La criocirugía utiliza el frío extremo para esterilizar lesiones muy tempranas en determinados sitios, como la próstata y los riñones, lo que permite eliminar la necesidad de modalidades terapéuticas con más efectos colaterales, como la cirugía o la radiación.
++
Algunos compuestos (porfirinas, ftalocianinas) son captados de manera preferente por las células neoplásicas por mecanismos aún desconocidos. Cuando se emite luz, casi siempre de un láser, sobre las células que contienen estas sustancias, se generan radicales libres y las células mueren. Las hemoporfirinas y la luz (fototerapia) se usan cada vez con mayor frecuencia para tratar los cánceres de piel, ovárico, pulmonar, colónico, rectal y esofágico. La paliación de la enfermedad local avanzada recurrente a veces puede ser drástica y durar muchos meses.
++
La infusión de agentes quimioterapéuticos o biológicos, o la aplicación de dispositivos radiactivos, como esferas de vidrio cubiertas con isótopos en sitios específicos a través de catéteres insertados en regiones vasculares específicas, como el hígado o una extremidad, se ha usado en un esfuerzo por controlar la enfermedad limitada a ese sitio. En algunos casos es posible el control prolongado de la enfermedad en verdad localizada.
+++
TRATAMIENTOS PARA EL CÁNCER GENERALIZADO
++
El concepto de que fármacos administrados por vía sistémica podían tener un efecto útil en cánceres derivó históricamente de tres grupos de observaciones. Paul Ehrlich observó en el siglo XIX que diferentes colorantes reaccionaban con diferentes células y componentes hísticos. Postuló la hipótesis de la existencia de compuestos que serían “balas mágicas” que podían unirse a los tumores, por la afinidad del fármaco por el tumor. Una segunda observación fue que los efectos tóxicos de ciertos derivados del gas mostaza en la médula ósea durante la Primera Guerra Mundial llevaron a la idea de que dosis más pequeñas de estos fármacos podían utilizarse en el tratamiento de tumores de células de la médula ósea. Por último, la observación de que ciertos tumores de tejidos que responden a las hormonas, por ejemplo los tumores mamarios, podrían disminuir su volumen después de la ooforectomía llevó a la idea de que podrían antagonizarse sustancias endógenas que favorecen el crecimiento tumoral. Los compuestos químicos que logran cada uno de sus objetivos son en realidad los antecedentes intelectuales de los quimioterapéuticos utilizados hoy en día para el cáncer.
++
Hay cuatro tipos generales de tratamientos para el cáncer generalizado. Los fármacos quimioterapéuticos “citotóxicos” convencionales se desarrollaron a partir de la observación de que estas “pequeñas moléculas” (casi siempre con masa molecular <1 500 Da) pueden inducir la regresión sustancial de tumores experimentales en animales. Se trata de compuestos que actúan sobre todo en la estructura del DNA o la segregación del mismo como cromosomas durante la mitosis. Los agentes dirigidos son moléculas pequeñas o “productos biológicos” (casi siempre macromoléculas como anticuerpos o citocinas) diseñados y desarrollados para interactuar con un blanco molecular definido, importante para mantener el carácter maligno o que se expresa en las células tumorales. Como se describe en el capítulo 102e, los tumores exitosos tienen vías bioquímicas activas que conducen a la proliferación descontrolada mediante la acción de productos oncogénicos, pérdida de inhibidores del ciclo celular o pérdida de la regulación de la muerte celular, y que adquirieron la capacidad para replicar sus cromosomas de manera indefinida, invadir, causar metástasis y evadir al sistema inmune. Los tratamientos dirigidos buscan aprovechar los rasgos biológicos que determinan el comportamiento biológico anormal como base para los efectos terapéuticos. Los tratamientos hormonales (la primera forma de tratamiento dirigido) aprovechan las vías bioquímicas que permiten la función de estrógenos y andrógenos, la cual es su base terapéutica para los pacientes con tumores de origen mamario, prostático, uterino y ovárico. Las terapias biológicas a menudo consisten en empleo de macromoléculas con un blanco particular (p. ej., anticuerpos contra un factor de crecimiento o citocina) o que tienen la capacidad para regular el crecimiento de las células tumorales o inducir una respuesta inmunitaria del hospedador para matar las células tumorales. Por tanto, los tratamientos biológicos no sólo incluyen terapéutica con anticuerpos, sino con citocinas y genes.
++
La utilidad de cualquier fármaco depende del grado en que una dosis determinada tenga un resultado útil (efecto terapéutico; en el caso de los antineoplásicos, toxicidad de las células tumorales) y no un efecto tóxico para el hospedador. El índice terapéutico es el grado de separación entre las dosis tóxicas y terapéuticas. En realidad, los fármacos útiles tienen índices terapéuticos grandes, y esto suele ocurrir cuando el blanco del compuesto se expresa en el sitio que causa la enfermedad, no en tejidos normales. En general, la toxicidad de un fármaco para un tejido o tipo celular depende de la expresión diferencial del blanco de un medicamento en el tipo celular “sensible”, o por la acumulación o eliminación diferencial del fármaco en compartimientos con mayor o menor toxicidad, respectivamente. Los quimioterapéuticos actuales tienen la desafortunada propiedad de que sus blancos están tanto en tejidos normales como tumorales. Por tanto, su índice terapéutico es relativamente estrecho.
++
La figura 103e-2 ilustra los pasos en el desarrollo de un fármaco antineoplásico. Después de demostrar su actividad antitumoral en animales, los compuestos que pueden ser útiles se someten a una evaluación adicional para definir el esquema de administración óptimo y llegar a una formulación diseñada para una vía de administración y control determinados. Las pruebas de seguridad en dos especies con un esquema de administración análogo definen la dosis inicial para un estudio de fase 1 en seres humanos, usualmente pero no siempre, en pacientes con cáncer que agotaron los tratamientos “estándares” (ya aprobados). Por lo general, la dosis inicial es un sexto a un décimo de la dosis que causa toxicidad fácil de revertir en la especie animal más sensible. Luego se administran dosis crecientes del fármaco durante el estudio de fase 1 en seres humanos hasta observar toxicidad reversible. La toxicidad limitante de la dosis (DLT, dose-limiting toxicity) define una dosis que causa mayor toxicidad de la aceptable en la práctica habitual, lo que permite definir la dosis tolerada máxima inferior (MTD, maximum-tolerated dose). De ser posible, la toxicidad se relaciona con las concentraciones plasmáticas. Por lo general, la MTD o una dosis apenas menor a ésta es la dosis adecuada para los estudios de fase 2, en los que se administra una dosis fija a un conjunto homogéneo de pacientes con un tipo de tumor particular en un esfuerzo por definir si el fármaco induce la regresión de las neoplasias. En un estudio de fase 3 se buscan indicios de mejoría en la sobrevida o en el tiempo hasta el avance de la enfermedad por efecto del fármaco, en comparación con una población control apropiada, que por lo general recibe un tratamiento con el “estándar de atención” aceptable. Un resultado favorable en un estudio de fase 3 es la base de la aplicación para que una agencia reguladora apruebe el nuevo producto con fines de comercialización como un agente seguro y con una medida de efectividad clínica.
++
++
La respuesta, definida como la reducción tumoral, es el indicador más inmediato del efecto farmacológico. Para que tengan valor clínico, las respuestas deben traducirse en un beneficio clínico. De manera convencional, esto se determina por una mejoría en la sobrevida general, o al menos en la prolongación del periodo hasta el avance de la enfermedad. Karnofsky estuvo entre los primeros en defender la evaluación de un agente quimioterapéutico mediante la cuantificación cuidadosa de su efecto en el tamaño tumoral y en usar estas mediciones para tomar decisiones objetivas sobre el tratamiento adicional de un paciente particular o para la evaluación clínica adicional del potencial de un fármaco. Por convención, una respuesta parcial (PR) se define como la disminución de al menos 50% en el área bidimensional de un tumor, la respuesta completa (CR) indica la desaparición del tumor; la progresión de la enfermedad se refiere al crecimiento de las lesiones en >25% respecto de la valoración inicial o a la mejor respuesta, o a la aparición de nuevas lesiones, y la enfermedad estable no se ajusta a ninguna de estas categorías. Los nuevos sistemas de evaluación, como los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), usan la medición unidimensional, pero la intención es similar, definir de manera rigurosa los indicios de actividad del fármaco para evaluar su utilidad en el paciente. Por convención, un quimioterapéutico activo tiene tasas de PR de al menos 20 a 25% con efectos colaterales reversibles que no ponen en peligro la vida, y así puede ser adecuado para evaluar su eficacia en estudios de fase 3 en comparación con la terapéutica estándar o la ausencia de tratamiento. Se hacen esfuerzos activos para cuantificar los efectos de los antineoplásicos en la calidad de vida. Los estudios clínicos de fármacos oncológicos usan una escala de graduación de toxicidad en la que los efectos tóxicos de grado 1 no requieren tratamiento; los de grado 2 necesitan tratamiento sintomático, pero no ponen en peligro la vida; los de grado 3 pueden poner en peligro la vida si no se tratan; los de grado 4 en realidad ponen en peligro la vida, y los de grado 5 son los que causan la muerte.
++
El desarrollo de fármacos dirigidos puede avanzar de manera muy distinta. Aunque se realizan estudios clínicos de fases 1 a 3, el análisis molecular de los tumores en seres humanos permite una definición precisa de la expresión del blanco molecular en el tumor, necesario para la acción relevante del fármaco. Esta información permite la selección de pacientes que expresan el blanco molecular del fármaco para que participen en los estudios de todas las fases. Estos pacientes tienen mayor probabilidad de una respuesta útil al fármaco en virtud de expresar el blanco molecular en el tumor. Los estudios clínicos pueden diseñarse para incorporar una valoración del comportamiento del blanco molecular en relación con el fármaco (estudios farmacodinámicos). Lo ideal es que se conozca la concentración plasmática que afecta al blanco molecular para que no sea necesario el incremento de la MTD. En su lugar, la correlación de la toxicidad del hospedador con el alcance de una “dosis biológica óptima” se vuelve un criterio de valoración más relevante para los estudios de fase 1 y de fase 2 tempranos con los fármacos dirigidos.
++
Las estrategias terapéuticas oncológicas útiles que emplean agentes quimioterapéuticos convencionales, productos dirigidos, tratamientos hormonales o biológicos tienen uno de dos resultados valiosos. Pueden inducir la muerte de las células malignas, lo que deriva en reducción del tumor con la mejoría consecuente en la sobrevida del paciente, o prolongan el tiempo hasta el avance de la enfermedad. Otro resultado posible es inducir la diferenciación o latencia de las células cancerosas, con pérdida de la capacidad de replicación de las células neoplásicas y recuperación de las propiedades fenotípicas semejantes a las de células normales. El bloqueo de la diferenciación celular normal podría ser un elemento clave en la patogenia de algunas leucemias.
++
La muerte celular es un proceso regulado de manera estricta. Necrosis se refiere a la muerte celular inducida, por ejemplo, por el daño físico, con las características de edema celular y rotura de la membrana. La apoptosis, o muerte celular programada, se refiere a un proceso muy ordenado en el que las células responden con la muerte a estímulos definidos y recapitula la muerte celular necesaria que tiene lugar durante la ontogenia del organismo. Los agentes quimioterapéuticos pueden inducir necrosis y apoptosis. La apoptosis se caracteriza por condensación de cromatina (lo que genera “cuerpos apoptósicos”), merma celular y, en animales vivos, fagocitosis por parte de las células estromales circundantes sin señas de inflamación. Este proceso está regulado por sistemas de transducción de señal que inducen la muerte celular después de llegar a cierto nivel de lesión o en respuesta a receptores específicos en la superficie celular que median las respuestas de muerte celular fisiológica, como ocurre en el organismo en desarrollo o en la función normal de las células inmunitarias. La influencia en la apoptosis por manipulación de las vías de transducción de señales surgió como una base para comprender las acciones de los fármacos y para diseñar nuevas estrategias a fin de mejorar su empleo. La autofagia es una respuesta celular a la lesión en la que la célula no muere al principio, sino que se cataboliza de tal manera que puede conducir a la pérdida de su capacidad para replicarse. La interacción de un quimioterapéutico con su blanco molecular induce una “cascada” de pasos adicionales de señalización, y ésta es una perspectiva general de cómo actúan los tratamientos oncológicos. Al final, estas señales conducen a la muerte celular porque activan una “fase de ejecución” en la que se activan las proteasas, nucleasas y reguladores endógenos de la vía de la muerte celular (fig. 103e-3).
++
++
Los compuestos dirigidos difieren de los quimioterapéuticos en que no causan lesiones macromoleculares indiscriminadas, sino que regulan la actividad de vías particulares. Por ejemplo, la tirosincinasa de la proteína de fusión p210bcr-abl impulsa la leucemia mieloide crónica (chronic myeloid leukemia, CML) y HER2/neu estimula la proliferación de ciertos cánceres mamarios. El tumor se ha descrito como “adicto” a la función de estas moléculas en el sentido de que sin la acción sostenida de la vía, la célula tumoral no sobrevive. De esta manera, los agentes dirigidos contra p210bcr-abl o HER2/neu pueden alterar los tumores “umbrales” impulsados por estas moléculas para conducirlos a la apoptosis sin causar realmente cualesquiera lesiones moleculares, como rotura directa de cadenas de DNA o función de membrana alterada.
++
Aunque los mecanismos apoptósicos son importantes en la regulación de la proliferación celular y el comportamiento de las células tumorales in vitro, no está claro si in vivo todas las acciones de los quimioterapéuticos que causan la muerte celular pueden atribuirse a mecanismos apoptósicos. Sin embargo, los cambios en las moléculas que regulan la apoptosis se relacionan con los resultados clínicos (p. ej., la expresión excesiva de bcl2 en ciertos linfomas confiere un mal pronóstico; la expresión de bax proapoptósica se relaciona con un mejor resultado después de la quimioterapia para carcinoma ovárico). Es necesario comprender mejor la relación de la muerte celular y los mecanismos de sobrevida celular.
++
Los quimioterapéuticos pueden usarse para el tratamiento de cáncer activo y con manifestaciones clínicas. En algunos casos, el objetivo de tal tratamiento es curar el cáncer, o sea, eliminar todo indicio clínico y patológico de enfermedad y regresar al paciente a una sobrevida anticipada igual a la de la población general. En el cuadro 103e-3A se mencionan los tumores que se consideran curables con los antineoplásicos generalmente disponibles cuando se utilizan para combatir cánceres diseminados o metastásicos. Si un tumor se circunscribe a un solo sitio, debe considerarse formalmente la cirugía o la radioterapia primaria, ya que estas modalidades de tratamiento pueden ser curativas como tratamientos locales. La quimioterapia puede utilizarse tras el fracaso de estas modalidades para erradicar un tumor local o como parte de un método multimodal para ofrecer tratamiento primario a un tumor clínicamente circunscrito. En este caso puede permitir la conservación del órgano cuando se administra con radiación, como en la laringe u otras localizaciones de las vías aéreas superiores; o bien sensibilizar tumores a la radioterapia cuando se administra, por ejemplo, a pacientes que reciben al mismo tiempo radiación para el tratamiento de un cáncer de pulmón o de cuello uterino (cuadro 103e-3B). La quimioterapia puede administrarse como coadyuvante, es decir, además de la intervención quirúrgica o de la radiación (cuadro 103e-3C), incluso después que se ha resecado todo el tumor clínicamente ostensible. Esta aplicación de la quimioterapia puede tener potencial curativo en las neoplasias de mama y colorrectales, ya que procura eliminar el tumor clínicamente no manifiesto que pudo haberse diseminado. Como se mencionó, los tumores pequeños a menudo tienen fracciones de crecimiento altas, por lo cual son intrínsecamente más susceptibles a la acción de los fármacos antiproliferativos.
++
++
La quimioterapia neoadyuvante se refiere a la administración de quimioterapia antes del procedimiento quirúrgico o la radiación local al tumor en un esfuerzo por intensificar el efecto del tratamiento local.
++
La quimioterapia se emplea de manera sistemática en regímenes de dosis “convencionales”. En general, tales dosis producen efectos secundarios agudos reversibles que consisten principalmente en mielosupresión transitoria, a veces sin efectos tóxicos gastrointestinales (náusea), que se controlan fácilmente. Los esquemas de quimioterapia de dosis alta se basan en la observación de que la curva de dosis-respuesta de muchos antineoplásicos es bastante abrupta y una mayor dosis puede producir un efecto terapéutico notablemente mayor, aunque las complicaciones pueden poner en peligro la vida y requieren un soporte intensivo, por lo general en forma de soporte de la médula ósea o de células progenitoras del propio paciente (autotrasplante) o de donantes compatibles para los locus de histocompatibilidad (alotrasplante), o estrategias de “rescate” farmacológico para reparar el efecto de las dosis altas de quimioterapia en los tejidos normales. Los regímenes de dosis altas tienen un potencial curativo claro en contextos clínicos específicos (cuadro 103e-3D).
++
Si no es posible la curación, debe iniciarse quimioterapia con el objetivo de paliar algún aspecto del efecto del tumor en el hospedador. En esta indicación, el valor se percibe por la demostración de un mejor alivio sintomático, sobrevida sin progresión o sobrevida general por determinado tiempo desde la intervención terapéutica en la población tratada, en comparación con una población control relevante establecida como resultado del protocolo de investigación clínica u otro estudio comparativo. Estos protocolos de investigación clínica son la base para la aprobación de la U. S. Food and Drug Administration (FDA) de un tratamiento oncológico particular como seguro y efectivo y son el estándar de comparación de la estrategia basada en evidencias para el uso de quimioterapéuticos. Los tumores que por lo general pueden abordarse en forma significativa con intención paliativa se listan en el cuadro 103e-3E.
++
Es frecuente que los síntomas relacionados con el tumor se manifiesten por dolor, pérdida de peso o algún síntoma local relacionado con el efecto del tumor en las estructuras normales. Los pacientes tratados con intención paliativa deben ser conscientes de su diagnóstico y de las limitaciones de los tratamientos propuestos, tener acceso a estrategias paliativas y tener un “estado funcional” apropiado, de acuerdo con algoritmos de valoración como el diseñado por Karnofsky (cuadro 99-4) o el del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (cuadro 99-5). Los pacientes con estado funcional cero del ECOG (performance status 0, PS0) no presentan síntomas; los pacientes con PS1 reciben tratamiento ambulatorio pero tienen limitaciones para la actividad física extenuante; aquellos con PS2 reciben tratamiento ambulatorio pero son incapaces de trabajar y de mantenerse de pie hasta 50% o más del tiempo; los que presentan PS3 pueden realizar cuidados personales limitados y permanecer de pie menos de 50% del tiempo; los pacientes con PS4 están completamente confinados a una cama o silla y son incapaces de realizar cuidados personales. Los pacientes PS0 a PS2 suelen considerarse apropiados para el tratamiento paliativo (no curativo). Si existe potencial curativo, incluso los pacientes con un mal estado funcional pueden tratarse, pero su pronóstico suele ser peor que el de los pacientes con un buen estado funcional tratados con regímenes similares.
++
++
Una perspectiva importante que el médico y el personal asistencial pueden transmitir a los pacientes y sus familiares que afrontan el problema del cáncer incurable es que ante la escasa utilidad de las quimioterapias en algún punto de la evolución natural, debe concederse atención prioritaria a los programas de cuidados paliativos o centros de atención paliativa, en que se presta atención meticulosa y constante al alivio de síntomas y, en el caso de la familia, que reciba apoyo psicológico y espiritual (caps. 10 y 99). Optimizar la calidad de vida y no hacer intentos para prolongarla se vuelven intervenciones útiles. Las personas que afrontan la progresión irreversible de su enfermedad en una forma que amenaza su vida, a menudo deciden recurrir a tratamientos tóxicos de escasa o nula utilidad y el apoyo por parte del médico general o personal asistencial para valorar las opciones de cuidados paliativos en el hogar o en un centro adecuado puede ser de máxima importancia para que los pacientes tomen decisiones sensatas.
+++
Quimioterapéuticos citotóxicos
++
En el cuadro 103e-4 se listan los quimioterapéuticos citotóxicos de uso frecuente y los aspectos clínicos pertinentes sobre su empleo, con referencia particular a los efectos adversos que podría encontrar el médico general en la atención de los pacientes. Los fármacos listados pueden agruparse en dos categorías generales: los que afectan el DNA y los que afectan los microtúbulos.
+++
FÁRMACOS DE INTERACCIÓN DIRECTA CON EL DNA
++
La replicación del DNA surge durante la síntesis o la fase S del ciclo celular y la segregación cromosómica del DNA replicado sucede en M o en la fase de mitosis. Las fases “intermedias” G1 y G2 anteceden a S y M, respectivamente. Según datos históricos, los quimioterapéuticos se han dividido en fármacos “sin especificidad de fase”, que actúan en cualquier fase del ciclo y los que tienen “especificidad de fase”, cuya acción obliga a que la célula esté en una fase particular del ciclo para lograr máximo efecto. Una vez que el fármaco actúa, la célula puede llegar a un “punto de restricción” en su ciclo en que es posible evaluar el daño causado por el fármaco y ella lo repara o comienza su apoptosis. Una función importante de algunos genes supresores de tumores como p53 pudiera ser modular la función de puntos de restricción.
++
Los fármacos alquilantes como clase se descomponen, ya sea de forma espontánea o tras el metabolismo celular de un órgano normal o de un tumor y originan intermediarios reactivos que modifican de forma covalente las bases del DNA. Esto causa el entrecruzamiento de las cadenas de DNA o la aparición de roturas en el mismo a consecuencia de los efectos de reparación. El DNA “roto” o entrecruzado es intrínsecamente incapaz de completar la replicación normal y la división celular; además, es un potente activador de los puntos de control del ciclo celular y de las vías de señalización que activan la apoptosis. Como clase, los fármacos alquilantes tienen efectos tóxicos similares, como mielosupresión, alopecia, disfunción gonadal, mucositis y fibrosis pulmonar. Difieren de forma sustancial en un espectro de efectos tóxicos en los órganos normales. Como clase, comparten la capacidad de producir “segundas” neoplasias, en particular leucemia, muchos años después de su uso, ante todo cuando se emplean en dosis bajas por periodos prolongados.
++
La ciclofosfamida es inactiva a menos que se metabolice por el hígado a 4-hidroxi-ciclofosfamida, que se descompone en especies alquilantes, así como en cloroacetaldehído y acroleína. Esta última provoca cistitis química, por lo que debe mantenerse una hidratación excelente durante el uso de la ciclofosfamida. Si es grave, la cistitis puede tratarse con mesna (2-mercaptoetanosulfonato). La hepatopatía afecta la activación del fármaco. El uso de ciclofosfamida puede asociarse a neumonitis intersticial esporádica que causa fibrosis pulmonar y las dosis altas utilizadas en los esquemas de preparación para el trasplante de médula ósea pueden provocar disfunción cardiaca. La ifosfamida es un análogo de la ciclofosfamida que también se activa en el hígado y es imprescindible administrarla junto con mesna para evitar la lesión vesical. Es posible que la ifosfamida cause efectos en el sistema nervioso central (SNC), como somnolencia, confusión y psicosis. La frecuencia de éstos parece estar relacionada con un área de superficie corporal pequeña o con la presencia de nefrectomía.
++
Existen algunos otros alquilantes de uso menos común. La mostaza nitrogenada (mecloretamina) es el prototipo de esta clase. Se descompone rápido en solución acuosa para generar un ion carbono potencialmente bifuncional. Se administra por venoclisis rápida poco después de haberla preparado. Es un irritante potente de las venas, pero las molestias de la infiltración se reducen por medio de la inyección del lugar afectado con tiosulfato 1/6 M. Incluso sin infiltración, es frecuente la tromboflebitis aséptica. Se puede utilizar de forma tópica como solución diluida para los linfomas cutáneos, aplicación con la que se observan reacciones de hipersensibilidad frecuentes. Produce náusea moderadas tras la administración intravenosa. La bendamustina es un derivado de la mostaza nitrogenada con datos de actividad en la leucemia linfocítica crónica y en ciertos linfomas.
++
El clorambucilo causa mielosupresión previsible, azoospermia, náusea y efectos secundarios pulmonares. El busulfán puede causar mielosupresión profunda, alopecia y toxicosis pulmonar, pero preserva relativamente los linfocitos. Se ha restringido su uso sistemático en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (CML) a favor de imatinib o dasatinib, pero se sigue utilizando en los regímenes de preparación para el trasplante de médula ósea. El melfalán muestra una biodisponibilidad oral variable y experimenta una potente unión a la albúmina y a la glucoproteína acídica α1. Aparece mucositis principalmente; sin embargo, tiene actividad notable en el mieloma múltiple.
++
Las nitrosoureas se descomponen en especies carbamilantes que no solamente producen un tipo específico de toxicidad dirigida a pares de bases de ácido desoxirribonucleico, sino que tienen, además, la capacidad de modificar en forma covalente a las proteínas. Comparten la característica de ejercer una toxicidad más o menos diferida en la médula ósea, que puede ser acumulativa y de larga duración. La estreptozotocina se distingue por el hecho de que su estructura similar a la glucosa le confiere una toxicidad específica contra las células de los islotes pancreáticos (por lo que está en particular indicada contra los tipos de tumor derivados del mismo), así como por el hecho de causar intoxicación renal en forma de síndrome de Fanconi, con aminoaciduria, glucosuria y acidosis tubular renal. La procarbazina se metaboliza en el hígado y posiblemente en las células tumorales para generar diversos radicales libres y especies alquilantes. Además de la mielosupresión produce efectos hipnóticos y otros efectos en el sistema nervioso central (SNC), entre ellos pesadillas vívidas. Puede provocar un síndrome de tipo disulfiram con la ingestión de etanol. La altretamina (antes hexametilmelamina) y la tiotepa pueden originar químicamente especies alquilantes, aunque la naturaleza de la lesión del DNA no se ha caracterizado con exactitud en ninguno de los dos casos. La tiotepa puede utilizarse para el tratamiento intratecal de la meningitis neoplásica. La dacarbazina (DTIC) se activa en el hígado para generar el catión de alta reactividad metil diazonio. Causa sólo una modesta mielosupresión por 21 a 25 días después de una dosis, pero provoca náusea importante el primer día de tratamiento. La temozolomida tiene una relación estructural con la dacarbazina, pero fue diseñada para ser activada por medio de hidrólisis no enzimática en tumores y tiene biodisponibilidad cuando se administra por vía oral.
++
El cisplatino se descubrió de manera accidental observando que las bacterias presentes en soluciones de electrólisis no eran capaces de dividirse. Sólo la configuración cis de diamina es activa como antineoplásico. Se ha propuesto la hipótesis de que en el ambiente intracelular se pierde un cloruro de cada posición, que es sustituido por una molécula de agua. La especie con carga positiva resultante es un eficiente fármaco de interacción bifuncional con el DNA, formando enlaces cruzados a base de platino. El cisplatino debe administrarse con una hidratación adecuada, incluida la diuresis forzada con manitol para evitar lesión renal; incluso con la hidratación, es habitual que se produzca una disminución de la función renal, así como anemia notable. La hipomagnesemia es frecuente con el uso de cisplatino y puede causar hipocalcemia y tetania sintomática. Otros efectos tóxicos comunes son la neurotoxicosis con neuropatía sensitivomotora “en guante y calcetín”. Se produce pérdida auditiva en 50% de los pacientes tratados con dosis convencionales. El cisplatino es un fármaco muy emetógeno y requiere la administración profiláctica de antieméticos. La mielosupresión es menos evidente que con otros alquilantes. La toxicosis vascular crónica (fenómeno de Raynaud, cardiopatía coronaria) es un efecto poco común. El carboplatino tiene menos efectos nefrotóxicos, ototóxicos y neurotóxicos. Sin embargo, la mielosupresión es más frecuente y como el fármaco se elimina exclusivamente por el riñón, el ajuste de la dosis para la depuración de creatinina debe lograrse utilizando diversos nomogramas de dosificación. El oxaliplatino es un análogo del platino con notable actividad contra los cánceres de colon resistentes a otros tratamientos. Es principalmente neurotóxico.
+++
ANTIBIÓTICOS ANTINEOPLÁSICOS Y TÓXICOS DE LA TOPOISOMERASA
++
Los antibióticos antitumorales son sustancias producidas por las bacterias que en la naturaleza parecen proporcionar una defensa química contra otros microorganismos hostiles. Como clase, se unen directamente al DNA y experimentan reacciones de transferencia electrónica frecuentes para generar radicales libres muy cerca del DNA, lo que provoca lesiones del mismo en forma de roturas de una sola cadena o entrecruzamientos. Los tóxicos de la topoisomerasa son productos naturales o especies semisintéticas derivadas en último término de plantas y modifican las enzimas que regulan la capacidad del DNA de desenrollarse para permitir la replicación o la transcripción normal. Incluyen la topoisomerasa I, que causa roturas monocatenarias que luego se vuelven a juntar después del paso de la otra cadena de DNA por la rotura. La topoisomerasa II crea roturas bicatenarias a través de las cuales pasa otro segmento del dúplex del DNA antes de fusionarse de nuevo. Puede haber lesión del DNA causada por los fármacos en cualquier fase del ciclo celular, pero las células tienden a interrumpir el ciclo en la fase S o G2 en aquellas con lesiones de p53 y la vía de Rb, como consecuencia de deficiencias en los mecanismos de regulación en las células cancerosas. Ante la intervención de la topoisomerasa I hasta llegar a la bifurcación de la réplica, los tóxicos que en ella actúan ejercen su acción letal si las lesiones inducidas por esta enzima se producen en la fase S.
++
La doxorrubicina se intercala en el DNA y de este modo altera su estructura y también su replicación, así como la función de topoisomerasa II. Puede mostrar reacciones de reducción al aceptar electrones en su anillo de quinona, con la capacidad de sufrir reoxidación para formar radicales de oxígeno reactivos después de propia reoxidación. Causa mielosupresión, alopecia, náusea y mucositis, todas predecibles. Además, tiene efectos cardiotóxicos agudos en la forma de arritmias auriculares y ventriculares, aunque rara vez tienen importancia clínica. En cambio, las dosis acumuladas >550 mg/m2 se acompañan de una incidencia de miocardiopatía crónica de 10%; la frecuencia de esta patología al parecer depende de la posología (concentración sérica máxima) y se toleran mejor las dosis bajas, tratamientos frecuentes o infusiones continuas y no la administración intermitente con dosis altas. Los efectos cardiotóxicos se han vinculado con la oxidación catalizada por hierro y la reducción de la doxorrubicina, pero no con la acción en la topoisomerasa. Tales efectos tóxicos en el miocardio dependen de la dosis plasmática máxima; en consecuencia, hay menor posibilidad de que dosis menores administradas en venoclisis continuas lesionen el corazón. Los efectos cardiotóxicos de la doxorrubicina se agravan si se administra con trastuzumab, que es el anticuerpo contra HER-2/neu. Es frecuente un cuadro anamnésico tras radioterapia o la interacción con dosis de radiación administradas de manera concomitante y causan complicaciones locales. El fármaco es un vesicante potente y cuatro a siete días después de la extravasación se observa necrosis hística; por tal razón, debe administrarse en forma intravenosa rápida. El dexrazoxano es un antídoto contra la extravasación inducida por doxorrubicina. Esta última se metaboliza en el hígado, por lo que debe disminuirse su dosis 50 a 75% en presencia de disfunción hepática. La daunorrubicina tiene relación estrecha con la doxorrubicina y se introdujo inicialmente al mercado para tratar la leucemia, aunque sigue siendo parte de esquemas curativos y en algunas situaciones es preferible a la doxorrubicina, porque causa menores mucositis y daño del colon. La idarrubicina también se utiliza para tratar la leucemia mieloide aguda y quizá su actividad sea preferible a la de la daunorrubicina. La encapsulación de esta última en la presentación de liposomas ha reducido la toxicidad cardiaca y la actividad antitumoral en el sarcoma de Kaposi y en el cáncer ovárico.
++
La bleomicina es una mezcla de glucopéptidos que tienen la característica exclusiva de formar complejos con el Fe2+ durante la unión al DNA. Sigue siendo un componente importante de los regímenes curativos para la enfermedad de Hodgkin y las neoplasias de células germinativas. La oxidación con Fe2+ genera radicales superóxido e hidroxilo. Este fármaco causa mielosupresión escasa o nula. Se elimina rápidamente, pero el aumento de la toxicidad cutánea y pulmonar en presencia de insuficiencia de la válvula pulmonar ha llevado a establecer la recomendación de que se reduzcan las dosis en 50 a 75% cuando la depuración de creatinina sea <25 mL/min. La bleomicina no es vesicante y puede administrarse por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea. Los efectos secundarios habituales son fiebre y escalofríos, rubor facial y fenómeno de Raynaud. Puede aparecer hipertensión tras la administración intravenosa rápida, y la frecuencia de anafilaxia con las primeras preparaciones de este fármaco ha obligado a administrar una dosis de prueba de 0.5 a 1 U antes del resto de la dosis. La complicación más temida del tratamiento con bleomicina es la fibrosis pulmonar, cuya frecuencia aumenta con >300 U acumuladas y en el mejor de los casos muestra una respuesta mínima al tratamiento (p. ej., glucocorticoides). El primer indicador de un efecto adverso es una reducción de la capacidad de difusión del monóxido de carbono en el pulmón (carbon monoxide diffusing capacity, DLco) o tos, aunque la interrupción del fármaco inmediatamente después de haber notado la reducción de la DLco puede no impedir el deterioro adicional de la función pulmonar. La bleomicina se inactiva por una hidrolasa de bleomicina, cuya concentración está disminuida en la piel y en el pulmón. Como el transporte de electrones dependiente de la bleomicina depende del O2, los efectos tóxicos de ésta pueden hacerse claros tras la exposición a una presión parcial de oxígeno inspirado (fraction of inspired oxygen, FIO2) muy elevada transitoria. Por tanto, durante las intervenciones quirúrgicas, los pacientes que han estado expuestos previamente a bleomicina deben mantenerse en la menor FIO2 que permita conservar una oxigenación hística adecuada.
++
La mitoxantrona es un compuesto sintético que se diseñó para simular las características de la doxorrubicina pero con menor cardiotoxicosis. Es cuantitativamente menos cardiotóxico (comparando la proporción de dosis cardiotóxicas en dosis de eficacia terapéutica), pero en dosis acumulativas >150 mg/m2 sigue vinculándose a 10% de cardiotoxicosis. También causa alopecia. Han surgido casos de leucemia promielocítica aguda (acute promyelocytic leukemia, APL), poco después de exponerse los enfermos a la mitoxantrona, en particular en el tratamiento complementario del cáncer mamario. La leucemia asociada con los antineoplásicos por lo general es de tipo mieloide agudo, aunque APL que aparece después del tratamiento con mitoxantrona posee la traslocación típica del cromosoma t(15;17), vinculado con APL, pero los puntos de rotura para la traslocación al parecer fueron sitios de la topoisomerasa II que hubieran sido los preferidos para que actuara la mitoxantrona y ello vinculó claramente la acción del fármaco con la aparición de la leucemia.
++
El etopósido se obtuvo en forma sintética a partir de la podofilotoxina, un producto de origen vegetal y se une directamente a la topoisomerasa II y al DNA en un complejo ternario reversible. Estabiliza el intermediario covalente en la acción enzimática en el que la enzima está unida covalentemente al DNA. Este enlace de DNA “sensible a álcalis” fue por lo regular uno de los primeros datos de la existencia de una actividad realizada por la topoisomerasa. Por consiguiente, este fármaco provoca un marcado paro en G2, lo que refleja la acción de un punto de control del daño al DNA. Algunos efectos clínicos de este fármaco son la mielosupresión, náusea e hipotensión transitoria relacionada con la velocidad de administración del fármaco. El etopósido es un vesicante leve, pero carece relativamente de otros efectos tóxicos contra órganos grandes. Cuando se administran en dosis elevadas o con gran frecuencia, los inhibidores de la topoisomerasa II pueden producir leucemia aguda vinculada a anomalías del cromosoma 11q23 en hasta 1% de los pacientes expuestos.
++
La camptotecina, aislada de extractos de un árbol de origen chino, tiene una notable actividad antileucémica. En los primeros estudios clínicos en seres humanos con la sal sódica de la lactona de camptotecina hidrolizada se observó toxicidad y escasa actividad antitumoral. La identificación de la topoisomerasa I como el objetivo de las camptotecinas y la necesidad de conservar la estructura lactónica llevó a dedicar nuevos esfuerzos a la identificación de los miembros activos de esta serie. La topoisomerasa I controla el desenrollamiento de la cadena del DNA al introducir roturas monocatenarias y permitir la rotación de una cadena en torno a la otra. En la fase S, las roturas inducidas por la topoisomerasa I que no se vuelven a unir rápidamente originan el avance de la horquilla de replicación fuera del extremo de una cadena de DNA. La lesión del DNA constituye una señal potente para la inducción de apoptosis. Las camptotecinas favorecen la estabilización del DNA ligado a la enzima en el denominado complejo escindible, de forma análoga a la acción del etopósido con la topoisomerasa II. El topotecán es un derivado de la camptotecina utilizado para los tumores de ovario y el cáncer pulmonar de células pequeñas. Los efectos tóxicos se limitan a la mielosupresión y la mucositis. El CPT-11, o irinotecán, es una camptotecina que muestra signos de actividad en el carcinoma de colon. Además de la mielosupresión, causa diarrea secretoria originada por efectos tóxicos del metabolito llamado SN-38. La concentración de SN-38 es muy alta en la enfermedad de Gilbert, caracterizada por un defecto en la glucuroniltransferasa e hiperbilirrubinemia indirecta, un trastorno que afecta a cerca de 10% de la población caucásica en Estados Unidos. La diarrea se trata de forma eficaz con loperamida u octreótido.
+++
EFECTORES INDIRECTOS DE LA FUNCIÓN DEL DNA: ANTIMETABOLITOS
++
Una definición amplia de los antimetabolitos incluiría a los compuestos con similitudes estructurales a los precursores de las purinas o las pirimidinas o que interfieren en la síntesis de las purinas o de las pirimidinas. Algunos de los antimetabolitos pueden lesionar el DNA de forma indirecta, por medio de una incorporación errónea al DNA, una cronología anormal o un avance incorrecto por las fases de síntesis del DNA o por alteración de la función de las enzimas de la biosíntesis de las pirimidinas y las purinas. Tienden a ejercer mayor toxicidad contra las células en fase S y el grado de toxicidad aumenta con la duración de la exposición. Son manifestaciones tóxicas comunes la estomatitis, diarrea y mielosupresión. No se vincula con el desarrollo de neoplasias secundarias.
++
El metotrexato inhibe la reductasa de dihidrofolato, que regenera folatos reducidos a partir de los folatos oxidados producidos cuando se forma monofosfato de timidina a partir de monofosfato de desoxiuridina. Sin folatos reducidos, las células mueren en ausencia de timina. El N5-tetrahidrofolato o el N5-formiltetrahidrofolato (ácido folínico) eluden este bloqueo y rescatan a las células del metotrexato, que se mantiene en las células por medio de poliglutamilación. El fármaco y otros folatos reducidos son transportados a las células por el transportador de folatos y las concentraciones altas del fármaco pueden eludir al transportador y permitir la difusión del fármaco directamente al interior celular. Estas propiedades han sido la base para el diseño de los regímenes de “dosis altas” de metotrexato con rescate con ácido fólico de la médula ósea y las mucosas normales, como parte de las estrategias curativas del osteosarcoma en el contexto coadyuvante y de las neoplasias hematopoyéticas de niños y adultos. El metotrexato se depura mediante vía renal por medio de filtración glomerular y secreción tubular y la toxicidad aumenta en presencia de disfunción renal y con el uso de fármacos del tipo de los salicilatos, probenecid y antiinflamatorios no esteroideos que experimentan secreción tubular. En condiciones de función renal normal, la administración de 15 mg/m2 de ácido folínico permite rescatar 10−8 a 10−6 M de metotrexato en tres o cuatro dosis. Sin embargo, con una depuración de creatinina reducida se continúan administrando dosis de 50 a 100 mg/m2 hasta que las concentraciones de metotrexato estén por debajo de 5 × 10−8 M. Además de la supresión de la médula ósea y la irritación de las mucosas, el metotrexato puede producir insuficiencia renal en dosis altas por cristalización en los túbulos renales; por consiguiente, los regímenes de dosis altas requieren la alcalinización de la orina con un mayor flujo por medio de hidratación. El metotrexato puede ser secuestrado en el tercer espacio y filtrarse de nuevo a la circulación general, produciendo mielosupresión prolongada. Son efectos adversos menos frecuentes el aumento reversible de las transaminasas y un síndrome pulmonar de hipersensibilidad. La administración crónica de metotrexato en dosis bajas puede producir fibrosis hepática. Cuando se administra en el espacio intratecal, el metotrexato puede causar aracnoiditis química y disfunción del sistema nervioso central (SNC).
++
El pemetrexed es un nuevo antimetabolito dirigido contra el ácido fólico. Actúa en diversos sitios, ya que inhibe la actividad de algunas enzimas, como la timidilato sintetasa, la dihidrofolato reductasa y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa y con ello altera la síntesis de las purinas y los ácidos nucleicos precursores de pirimidina. Para impedir los efectos tóxicos graves en tejidos normales, las personas que reciben pemetrexed también deben recibir ácido fólico y vitamina B12 en dosis bajas. Este fármaco tiene notable actividad contra algunos cánceres de pulmón y en combinación con el cisplatino, también contra los mesoteliomas. El palatrexato es un antifolato aprobado para su uso en linfoma de linfocitos T en que se transporta con eficacia a las células neoplásicas.
++
El 5-fluorouracilo (5FU) representa un ejemplo temprano de diseño farmacológico “racional” en el sentido de que se originó de la observación de que las células tumorales incorporan uracilo al DNA con mayor eficiencia que las células normales, en particular en el intestino. El 5FU se metaboliza en las células a 5'-FdUMP, que inhibe a la sintetasa de timidilato (thymidylate synthetase, TS). Además, la incorporación errónea puede producir roturas monocatenarias y el RNA puede incorporar de forma aberrante FUMP. El 5FU se metaboliza por acción de la dihidropirimidina deshidrogenasa y la deficiencia de esta enzima puede tener como consecuencia una toxicidad excesiva del 5FU. La biodisponibilidad oral varía de manera no fiable, pero se han desarrollado análogos del 5FU de administración oral que permiten una actividad por lo menos equivalente a la de muchos métodos basados en el 5FU parenteral en los cánceres resistentes. La administración intravenosa provoca supresión de la médula ósea tras infusiones breves, mientras que hay más signos de estomatitis después de las infusiones prolongadas. El ácido folínico aumenta la toxicidad y la actividad del 5FU al fomentar la formación del complejo covalente ternario de 5FU, el folato reducido y la TS. Algunos efectos tóxicos menos frecuentes son la disfunción del SNC, con signos cerebelosos prominentes y la toxicidad endotelial que se manifiesta por trombosis, incluida la embolia pulmonar y el infarto del miocardio.
++
El arabinósido de citosina (ara-C) se incorpora al DNA después de la formación de ara-CTP, produciendo efectos tóxicos en relación con la fase S. Los esquemas de infusión continua permiten eficacia máxima del efecto, con captación máxima con 5 a 7 μM. El ara-C puede administrarse por vía intratecal. Los efectos adversos de este fármaco son náusea, diarrea, estomatitis, conjuntivitis química y ataxia cerebelosa. La gemcitabina es un derivado de la citosina similar al ara-C en el hecho de que se incorpora al DNA tras ser anabolizado al trifosfato, haciendo al DNA susceptible a la rotura y síntesis de reparación, que se diferencia de la observada en el ara-C en que las lesiones que incluyen el análogo se eliminan de forma muy ineficaz. A diferencia del ara-C, la gemcitabina parece ser útil en diversos tumores sólidos, con efectos tóxicos no mielosupresores limitados.
++
La 6-tioguanina y la 6-mercaptopurina (6MP) se utilizan en el tratamiento de la leucemia linfoide aguda. Aunque se administran por vía oral, presentan una biodisponibilidad sumamente variable. La 6MP se metaboliza por acción de la oxidasa de xantina y por consiguiente debe reducirse la dosis cuando se administra con alopurinol. La 6MP también es metabolizada por tiopurina metiltransferasa; la deficiencia genética de tal enzima resulta en toxicidad excesiva.
++
El fosfato de fludarabina es un profármaco de F-arabinósido de adenina (F-ara-A), que a su vez se diseñó para reducir la sensibilidad del ara-A a la adenosina desaminasa. El F-ara-A se incorpora al DNA y puede producir citotoxicosis diferida incluso en células con una fracción de crecimiento baja, como es el caso de la leucemia linfocítica crónica y el linfoma folicular de células B. Además de mielosupresión, pueden aparecer disfunción del SNC y agotamiento de linfocitos T generador de infecciones oportunistas. La 2-clorodesoxiadenosina es un compuesto similar con actividad en la leucemia de células pilosas. La 2-desoxicoformicina inhibe a la adenosina desaminasa, con un aumento resultante de los valores de dATP. Esto causa inhibición de la ribonucleótido reductasa, así como una mayor sensibilidad a la apoptosis, en particular de linfocitos T. Además de la mielosupresión, algunos efectos tóxicos destacados de este fármaco son la insuficiencia renal y la disfunción del SNC. La hidroxiurea inhibe a la ribonucleótido reductasa, provocando un bloqueo en la fase S. Presenta biodisponibilidad por vía oral y es el fármaco más apropiado para el tratamiento agudo de los estados mieloproliferativos.
++
La asparaginasa es una enzima bacteriana que provoca la degradación de la asparagina extracelular necesaria para la síntesis proteínica en ciertas células leucémicas. Esto interrumpe eficazmente la síntesis de DNA por las células tumorales, ya que dicho fenómeno necesita de manera concomitante de la síntesis de proteínas. Por esto, la culminación de la acción de la asparaginasa es muy similar al resultado de los antimetabolitos de moléculas pequeñas. Debido a que la asparaginasa es una proteína heteróloga, son frecuentes las reacciones de hipersensibilidad, efectos en órganos como el páncreas y el hígado que normalmente necesitan de síntesis ininterrumpida de proteínas. Esto puede resultar en disminución de la secreción de insulina con hiperglucemia, con o sin hiperamilasemia y anomalías de la función de coagulación. El empleo de asparaginasa debe acompañarse de una cuantificación minuciosa y frecuente de la coagulación. Como dato paradójico, al agotarse los factores anticoagulantes de recambio rápido puede surgir trombosis que afecta en particular el sistema nervioso central.
+++
INHIBIDORES DEL HUSO MITÓTICO
++
Los microtúbulos son estructuras celulares que forman el huso mitótico y en las células en interfase causan el “andamiaje” celular a lo largo del cual transcurren diversos procesos de movimiento y secreción. Los microtúbulos se componen de multímeros no covalentes repetidos de un heterodímero de isoforma alfa y beta de la proteína tubulina. La vincristina se une al dímero de tubulina con el resultado de que los microtúbulos se disgregan. Esto da lugar al bloqueo de las células en crecimiento en la fase M; sin embargo, también son evidentes los efectos tóxicos en las fases G1 y S. La vincristina se metaboliza en el hígado y es preciso realizar un ajuste de la dosis en presencia de disfunción hepática. Es un vesicante potente y la infiltración puede tratarse por medio de calor local e infiltración con hialuronidasa. En las dosis intravenosas utilizadas en la práctica clínica, es frecuente la neurotoxicosis en forma de neuropatía en “guante y calcetín”. Los efectos neuropáticos agudos consisten en dolor mandibular, íleo paralítico, retención urinaria y síndrome de secreción deficiente de hormona antidiurética. No se observa mielosupresión. La vinblastina es similar a la vincristina, excepto en el hecho de que tiende a ser más mielotóxica, con una mayor frecuencia de trombocitopenia y también mucositis y estomatitis. La vinorelbina es un alcaloide de la vinca de introducción reciente que parece presentar diferencias en los tipos de resistencia respecto de los de la vincristina y la vinblastina; puede administrarse por vía oral.
++
Los taxanos incluyen paclitaxel y docetaxel. Difieren de los alcaloides de la vinca en el hecho de que los taxanos estabilizan los microtúbulos frente a la despolimerización. Los microtúbulos “estabilizados” funcionan anormalmente y no son capaces de experimentar los cambios dinámicos normales de la función de los microtúbulos necesarios para completar el ciclo celular. Los taxanos son los antineoplásicos más activos en los tumores sólidos y hay datos indicadores de que presentan actividad en los cánceres de ovario, mama, pulmón y en el sarcoma de Kaposi. Se administran por vía intravenosa y el paclitaxel requiere la utilización de un excipiente con cremóforo que puede causar reacciones de hipersensibilidad. La premedicación con esquemas de dexametasona (8 a 16 mg PO o IV 12 y 6 h antes del tratamiento), difenhidramina (50 mg) y cimetidina (300 mg), ambos 30 min antes del tratamiento, reduce pero no elimina el riesgo de experimentar una reacción de hipersensibilidad al excipiente del paclitaxel. El docetaxel utiliza una formulación de polisorbato 80, que puede provocar retención de líquidos además de reacciones de hipersensibilidad y se utiliza con frecuencia la premedicación con dexametasona, con o sin antihistamínicos. Una presentación a base de proteínas con paclitaxel (llamada nab-paclitaxel) tiene, como mínimo, una actividad antineoplásica equivalente y el menor riesgo de originar reacciones de hipersensibilidad. El paclitaxel también puede causar reacciones de hipersensibilidad, mielosupresión, neurotoxicosis en forma de entumecimiento en “guante y calcetín” y parestesias. Se observaron alteraciones del ritmo cardiaco en los estudios de fases I y II, habitualmente bradicardia asintomática. Con menor frecuencia se detectaron grados variables de bloqueo cardiaco que no han demostrado tener repercusión clínica en la mayoría de los pacientes. El docetaxel produce grados comparables de mielosupresión y neuropatía. Las reacciones de hipersensibilidad, incluidos broncoespasmo, disnea e hipotensión, son menos frecuentes, pero ocurren hasta en 25% de los pacientes. La retención de líquidos parece deberse a un síndrome de escape vascular que puede agravar derrames preexistentes. La administración de docetaxel en ocasiones se complica por la aparición de exantema, de tipo predominantemente maculopapular pruriginoso que afecta a los antebrazos, aunque también se ha vinculado a la formación de crestas y rotura de uñas y a cambios de coloración de la piel. La estomatitis parece ser algo más frecuente que con el paclitaxel. El cabazitaxel es un taxano con actividad algo mejor en el cáncer prostático que las generaciones previas de taxanos, quizá por su mayor acceso a los sitios afectados.
++
La resistencia a los taxanos se ha relacionado con la aparición del mecanismo de eliminación eficiente de los taxanos de las células tumorales a través de la glucoproteína P p170 (producto del gen mdr) o la presencia de variantes o de mutaciones de la tubulina. Las epotilonas constituyen una clase de agentes novedosos que estabilizan los microtúbulos y que han sido optimizadas a conciencia para ser activas en tumores resistentes a taxanos. La ixabepilona tiene evidencia clara de actividad en cánceres mamarios resistentes a taxanos y a antraciclinas como la doxorrubicina. Conserva ciertos efectos secundarios esperados y aceptables, lo que incluye mielosupresión y puede causar también neuropatía sensitiva periférica. La eribulina es un fármaco dirigido contra los microtúbulos con actividad en pacientes en los que la enfermedad progresó con taxanos; su acción es más parecida a la de los alcaloides de la pervinca, pero sus efectos colaterales son similares a los de los alcaloides de la pervinca y los taxanos.
++
La estramustina se sintetizó originalmente como un derivado de la mostaza nitrogenada que podría resultar útil en las neoplasias con receptores de estrógenos. Sin embargo, no se encontraron datos de interacción con el DNA. Se comprobó, de manera sorprendente, que este fármaco causaba una detención de la metafase y un estudio posterior reveló que se une a las proteínas asociadas a los microtúbulos, lo que se traduce en una función anormal de éstos. La estramustina se une a las proteínas de unión, que son en especial abundantes en el tejido tumoral prostático, donde se usa el fármaco. En 10% de los pacientes aparecen efectos secundarios digestivos y cardiovasculares relacionados con el componente estrogénico, entre ellos empeoramiento de la insuficiencia cardiaca y fenómenos tromboembólicos. También pueden aparecer ginecomastia e hipersensibilidad de los pezones.
+++
Quimioterapia dirigida
+++
TRATAMIENTO DIRIGIDO AL RECEPTOR HORMONAL
++
La familia de las moléculas relacionadas con el receptor de hormonas esteroideas se ha convertido en objetivo destacado para pequeñas moléculas de utilidad en el tratamiento del cáncer. Cuando se unen a sus ligandos conocidos, estos receptores pueden alterar la transcripción génica y, en ciertos tejidos, inducir la apoptosis. El efecto farmacológico imita los efectos normales del fármaco sobre el tejido no transformado, aunque los efectos en los tumores están regulados por efectos indirectos en determinados casos. Aunque en algunos casos, como en el cáncer mamario, es necesario demostrar la presencia del receptor hormonal en cuestión, en otros, como el prostático (receptor androgénico) y las neoplasias linfoides (receptor para glucocorticoide), el receptor relevante siempre está presente en el tumor.
++
Los glucocorticoides suelen administrarse en forma de “ciclos” de altas dosis en las leucemias y los linfomas, donde inducen apoptosis en las células cancerosas. El síndrome de Cushing y la supresión suprarrenal inadvertida al retirar las dosis elevadas de glucocorticoides puede ser complicaciones importantes, al igual que las infecciones habituales de los pacientes inmunodeprimidos, en especial la neumonía por Pneumocystis, que aparece clásicamente pocos días después de completar un ciclo de glucocorticoides con dosis altas.
++
El tamoxifeno es un antagonista parcial de los receptores de estrógenos; tiene 10 veces más actividad antineoplásica en las pacientes con cáncer de mama que expresan receptores de estrógenos que en quienes tienen niveles de expresión bajos o nulos. Puede considerarse el prototipo de fármaco “dirigido a moléculas”. De acuerdo con su actividad agonista en los tejidos vascular y uterino, los efectos secundarios incluyen riesgo aumentado, complicaciones cardiovasculares como fenómenos tromboembólicos y un pequeño aumento de la frecuencia de carcinoma endometrial, que aparece tras el uso crónico (por lo general >5 años). Los progestágenos como el acetato de medroxiprogesterona, andrógenos como fluoximesterona y, de manera paradójica, los estrógenos, muestran más o menos el mismo grado de actividad en el tratamiento hormonal primario de los cánceres de mama que presentan una alta expresión de proteína del receptor estrogénico. Los estrógenos no son de aplicación general por su acentuada actividad cardiovascular y uterotrópica.
++
Con el término de aromatasa se conoce a una familia de enzimas que catalizan la formación de estrógeno en diversos tejidos, incluyendo los del ovario y el tejido adiposo periférico y algunas células tumorales. Los inhibidores de esta enzima son de dos tipos, los análogos esteroideos irreversibles como exemestano y los inhibidores reversibles como anastrozol o letrozol. El anastrozol es mejor que el tamoxifeno en el tratamiento complementario del cáncer mamario en posmenopáusicas con tumores positivos para receptores de estrógenos. El tratamiento con letrazol brinda beneficios después del uso de tamoxifeno. Uno de los efectos adversos de los inhibidores de la aromatasa es mayor riesgo de osteoporosis.
++
Tradicionalmente el cáncer de próstata se trata por privación de andrógenos. El dietilestilbestrol (DES) que actúa como estrógeno en el hipotálamo para disminuir la producción de hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone) por este órgano, hace que disminuya la elaboración de testosterona por parte de los testículos. Por tal motivo, la orquidectomía es tan eficaz como el DES en dosis moderada, con respuestas en casi 80% de los pacientes con cáncer de próstata no tratados previamente, pero sin los destacados efectos secundarios cardiovasculares del DES, incluida la trombosis y la exacerbación de la enfermedad coronaria. En caso de que la orquidectomía sea una opción inaceptable para el paciente, también puede obtenerse la supresión de los andrógenos testiculares por medio de agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH, luteinizing hormone-releasing hormone) como leuprolida y goserelina. Tales fármacos provocan la estimulación tónica del receptor de LHRH, con pérdida de su activación pulsátil normal, lo que provoca su desensibilización y reducción de la producción de LH por la adenohipófisis. Por consiguiente, para la manipulación hormonal primaria en el cáncer de próstata puede escogerse la orquidectomía o la administración de leuprolida, pero no ambas. No está claro el beneficio adicional de la adición de antagonistas de los receptores de andrógenos, como flutamida o bicalutamida, sobre la prolongación de la duración global de la respuesta; se conoce como bloqueo androgénico total la combinación de orquidectomía o leuprolida con flutamida. La enzalutamida también se une con el receptor androgénico y contrarresta la actividad androgénica por un mecanismo distinto. Se desarrollaron compuestos análogos a los inhibidores de la aromatasa que inhiben la síntesis de testosterona y otros andrógenos en los testículos, glándula suprarrenal y tejido prostático. La abiraterona inhibe la 17 α-hidroxilasa/C17,20 liasa (CYP 17A1) y tiene actividad demostrada en pacientes con cáncer prostático con progresión a pesar del bloqueo androgénico.
++
Los tumores que responden a una manipulación hormonal primaria a menudo pueden responder a una segunda y una tercera manipulaciones de este tipo. Así, los tumores de mama que han respondido previamente al tamoxifeno presentan, al recidivar, tasas de respuesta notables a la retirada del propio tamoxifeno o a la adición subsiguiente de un progestágeno o de un inhibidor de la aromatasa. De igual forma, el tratamiento inicial de los cánceres de próstata con leuprolida más flutamida puede ir seguido después del avance de la enfermedad por una respuesta a la retirada de la flutamida. Tales respuestas pueden deberse a la eliminación de los antagonistas de receptores de hormonas esteroideas mutantes que han llegado a depender de la presencia del antagonista como influencia promotora del crecimiento.
++
Otras estrategias para tratar los cánceres de mama y próstata resistentes al tratamiento que poseen receptores de hormonas esteroideas, también pueden activar la capacidad de las suprarrenales para producir andrógenos y estrógenos, aun después de la orquidectomía o la ooforectomía, respectivamente. De esta forma pueden utilizarse la aminoglutetimida y el ketoconazol para bloquear la síntesis suprarrenal al interferir con las enzimas del metabolismo de las hormonas esteroideas. La administración de estos fármacos requiere la sustitución simultánea de hidrocortisona y dosis adicionales de glucocorticoides que se administran en caso de estrés fisiológico.
++
Los mecanismos humorales también pueden producir complicaciones de una neoplasia maligna subyacente. Los carcinomas suprarrenales pueden dar lugar a un síndrome de Cushing, así como a síndromes de exceso de andrógenos y estrógenos. El mitotano puede contrarrestarlos al disminuir la síntesis de hormonas esteroideas. Las neoplasias de las células de los islotes causan diarrea debilitante, tratada con octreótido, un análogo de la somatostatina. Los tumores secretores de prolactina pueden tratarse de forma eficaz con bromocriptina, un agonista dopaminérgico.
+++
TRATAMIENTO GUIADO POR EL DIAGNÓSTICO
++
La base del descubrimiento de fármacos de este tipo fue el conocimiento previo de la importancia del objetivo molecular de los fármacos para tratar tumores en distintos contextos. En la figura 103e-4 se muestra un resumen de la manera en que actúan los fármacos dirigidos aprobados por la FDA. En el caso de la quimioterapia dirigida por el diagnóstico, es necesario demostrar antes la presencia del objetivo para guiar el uso racional del medicamento, mientras que en el caso de compuestos dirigidos contra vías oncógenas no es necesario (a veces no es factible) el diagnóstico específico de la activación de la vía, aunque ésta es un área de investigación clínica activa. En el cuadro 103e-5 se listan los quimioterapéuticos dirigidos aprobados hoy en día, con características de su uso.
++
++