SECCIÓN 2: TRASTORNOS HEMATOPOYÉTICOS

INTRODUCCIÓN

Las anemias que se asocian con eritrocitos normocíticos y normocrómicos y una respuesta de reticulocitos muy baja (índice reticulocítico <2.0 a 2.5) son las anemias hipoproliferativas. Esta categoría comprende la ferropenia temprana (antes de que se produzcan eritrocitos hipocrómicos microcíticos), la inflamación aguda y crónica (que comprende muchos tumores malignos), la insuficiencia renal, los estados hipometabólicos como la desnutrición proteínica y las deficiencias endocrinas y las anemias por lesión medular. Las enfermedades por lesión de la médula ósea se tratan en el capítulo 130.

Las anemias hipoproliferativas son las anemias más comunes y en la clínica, y la ferropriva es el tipo más común, seguida de la anemia por inflamación. Esta anemia, como la ferropenia, guarda relación en parte con un metabolismo anómalo del hierro. Las anemias que acompañan a la insuficiencia renal, la inflamación, el cáncer y los estados hipometabólicos se caracterizan por una respuesta subóptima de la eritropoyetina a la anemia.

METABOLISMO DEL HIERRO

El hierro es un elemento crucial en la función de todas las células, aunque las necesidades de cada tejido varían durante el desarrollo. Al mismo tiempo, el organismo tiene que defenderse a sí mismo del hierro libre que es muy tóxico, ya que participa en reacciones químicas que generan radicales libres como el O₂ o el OH⁻. En consecuencia, se han desarrollado mecanismos refinados para hacer que el hierro esté disponible para las funciones fisiológicas y manipulando al mismo tiempo este elemento de forma que se evite su toxicidad.

La principal función del hierro en los mamíferos es el transporte de O₂ como parte de la hemoglobina. El O₂ también se une a la mioglobina en el músculo. El hierro es, asimismo, un elemento esencial de las enzimas que contienen hierro, entre las cuales se encuentra el sistema de los citocromos mitocondriales. El cuadro 126-1 muestra la distribución del hierro en el organismo. Sin él, las células pierden su capacidad de transporte electrónico y su metabolismo energético; en las células eritroides está perturbada la síntesis de hemoglobina, con las consecuencias de anemia y disminución del aporte de O₂ a los tejidos.

CICLO DEL HIERRO EN LOS SERES HUMANOS

En la figura 126-1 se esbozan las principales vías de intercambio interno del hierro en los seres humanos. Este metal, absorbido del alimento o liberado desde los depósitos, circula en el plasma unido a la transferrina, la proteína transportadora de hierro. La transferrina es una glucoproteína bilobulada con dos lugares de unión para el hierro. La transferrina que transporta el hierro se presenta en dos formas: monoférrica (un átomo de hierro) y diférrica (dos átomos de hierro). El recambio (tiempo de semieliminación) del hierro ligado a la transferrina es muy rápido, por lo común de 60 a 90 min. Dado que la gran mayoría del hierro que transporta la transferrina se entrega a la médula eritroide, lo que más afecta el tiempo de depuración del hierro unido a la transferrina de la circulación son las concentraciones plasmáticas de hierro y la actividad de la médula eritroide. Cuando la eritropoyesis está muy estimulada se incrementa el conjunto de células eritroides que necesitan hierro y disminuye el tiempo de depuración de éste de la circulación. El tiempo de semieliminación del hierro en presencia de ferropenia es muy breve, 10 a 15 min. Con la supresión de la médula eritroide la concentración plasmática de hierro suele aumentar, y el tiempo de semieliminación se prolonga hasta varias horas. En condiciones normales, el hierro unido a la transferrina cambia más de seis a ocho veces por día. Con una concentración plasmática de hierro normal, de 80 a 100 μg/100 mL, la cantidad que pasa por las reservas de transferrina es de 20 a 24 mg/día.

El complejo hierro-transferrina circula en el plasma hasta que la transferrina portadora de hierro interacciona con receptores de transferrina específicos situados en la superficie de las células eritroides de la médula. La transferrina diférrica tiene la máxima afinidad por los receptores de transferrina; la afinidad de la apotransferrina (transferrina que no transporta hierro) es muy baja. Aunque se encuentran receptores de transferrina sobre las células de muchos tejidos del cuerpo (y todas las células en algún momento de su desarrollo exhiben receptores de transferrina) la célula que más receptores posee (300 000 a 400 000/célula) es el eritroblasto en desarrollo.

Cuando se realiza la interacción de la transferrina portadora de hierro con su receptor, el complejo se interioriza a través de las fositas revestidas de clatrina y se transporta a un endosoma ácido, en cuyo interior, con pH bajo, se libera el hierro. Éste queda a disposición para la síntesis de hemo, en tanto el complejo transferrina-receptor se recicla hacia la superficie de la célula, donde la inmensa mayoría de la transferrina se vuelve a liberar hacia la circulación y el receptor de transferrina se ancla de nuevo a la membrana celular. En este momento, puede pasar a la circulación un poco de la proteína del receptor de transferrina y se mide en la forma de proteína soluble del receptor de transferrina. En el interior de la célula eritroide, el hierro que excede la cantidad necesaria para la síntesis de hemoglobina se une a una proteína de almacenamiento, la apoferritina, para formar ferritina. Este mecanismo de intercambio de hierro también tiene lugar en otras células del cuerpo que expresan receptores de transferrina, sobre todo en las células parenquimatosas hepáticas, en donde el hierro se puede incorporar a las enzimas que contienen hemo o almacenarse. El hierro incorporado a la hemoglobina entra después en la circulación cuando los nuevos eritrocitos se liberan de la médula ósea. Este hierro forma parte, entonces, de la masa eritrocítica y no vuelve a estar disponible para su reutilización hasta que muere el eritrocito.

En una persona normal, el promedio de vida del eritrocito es de 120 días. Por tanto, se recambia cada día entre 0.8 y 1% de los eritrocitos. Al final de su vida, el eritrocito es reconocido como envejecido por las células del sistema retículo endotelial (RE), que lo fagocitan. Una vez en el interior de la célula del RE, la hemoglobina del eritrocito ingerido se degrada, la globina y otras proteínas pasan a integrar las reservas de aminoácidos, y el hierro se devuelve a la superficie de la célula del RE, donde se presenta a la transferrina circulante. Es este reciclado eficaz y de gran conservación del hierro procedente de los eritrocitos viejos el que mantiene el equilibrio de la eritropoyesis (e incluso la eritropoyesis un poco acelerada).

Como cada mililitro de sangre contiene 1 mg de hierro elemental, la cantidad necesaria para sustituir los eritrocitos perdidos por envejecimiento es >20 mg/día (con una masa eritrocítica de 2 L en el adulto). Cualquier cantidad de hierro adicional necesaria para la producción de eritrocitos procede de la dieta. En condiciones normales, un varón adulto debe absorber por lo menos 1 mg de hierro elemental diario para satisfacer sus necesidades, mientras las mujeres en edad de procreación necesitan 1.4 mg/día. Sin embargo, para lograr una respuesta proliferativa eritroide máxima a la anemia es preciso disponer de hierro adicional. Cuando la eritropoyesis está muy estimulada, las demandas de hierro pueden llegar a aumentar de seis a ocho veces. Con las anemias hemolíticas extravasculares aumenta la tasa de destrucción de los eritrocitos, pero el hierro recuperado de ellos se reutiliza de forma eficaz para la síntesis de hemoglobina. En cambio, cuando hay anemia por hemorragia, la producción de eritrocitos está limitada por la cantidad de hierro que puede movilizarse de los depósitos. Lo habitual es que la tasa de movilización en estas circunstancias no mantenga una producción de eritrocitos >2.5 veces la normal. Si el aporte de hierro a la médula estimulada es inferior al óptimo, se reduce la respuesta proliferativa medular y se trastorna la síntesis normal de hemoglobina. El resultado es una médula hipoproliferativa acompañada de anemia microcítica e hipocrómica.

Si bien la hemorragia o la hemólisis genera una demanda de hierro que se debe suministrar a la médula ósea, otras situaciones, como la inflamación, interfieren en la liberación del hierro de los depósitos y pueden provocar un descenso rápido del hierro sérico (véase más adelante en este capítulo).

BALANCE DEL HIERRO NUTRICIONAL

El balance de hierro del organismo está muy bien controlado y diseñado para conservar el hierro con vistas a su reutilización. No hay una vía excretora del hierro y los únicos mecanismos de pérdida de hierro del cuerpo son la hemorragia (de tubo digestivo, menstruación u otras formas de hemorragia) y la descamación de las células epidérmicas de la piel, el intestino y el aparato genitourinario. En condiciones normales, la única vía por la que accede hierro al organismo es la absorción a partir de los alimentos o del hierro medicinal tomado por vía oral. El hierro puede entrar también en el organismo por transfusiones de eritrocitos o inyecciones de complejos de hierro. El margen entre el hierro disponible para la absorción y las necesidades de hierro de los lactantes en crecimiento y las mujeres es estrecho; ello explica la alta prevalencia de ferropenia en el mundo, que en la actualidad se estima en 500 millones de personas.

La cantidad de hierro que debe consumirse de los alimentos para reponer las pérdidas es de cerca de 10% del contenido de dicho mineral en el cuerpo por año en varones y 15% en mujeres en edad de procreación. El contenido de hierro alimentario se encuentra muy relacionado con el aporte calórico total (alrededor de 6 mg de hierro elemental por cada 1 000 calorías). La biodisponibilidad del hierro varía según la naturaleza del alimento y es el hierro en forma de hemo (p. ej., de la carne roja) el que se absorbe con mayor facilidad. En Estados Unidos la ingestión media de hierro en un varón adulto es de 15 mg/día, con una absorción de 6%; en la mujer promedio, la ingestión diaria es de 11 mg/día, con 12% de absorción. Una persona con ferropenia puede aumentar la absorción de hierro hasta 20% del hierro presente en una dieta que contenga carne, pero con una dieta vegetariana sólo podría incrementarlo en 5 a 10%. El resultado es que casi 33% de la población femenina de Estados Unidos carece prácticamente de reservas de hierro. Los vegetarianos tienen una desventaja adicional porque algunos alimentos que contienen fitatos y fosfatos reducen en cerca de 50% la absorción de hierro. Cuando se administran sales de hierro ionizables junto con los alimentos, se reduce la cantidad de hierro absorbido. Cuando se compara el porcentaje de hierro absorbido de cada alimento con el porcentaje de una cantidad equivalente de sal ferrosa, el hierro de las verduras tiene una disponibilidad de la vigésima parte, el hierro de los huevos de una octava parte, el del hígado de la mitad y el hierro del hemo entre la mitad y dos terceras partes.

Los lactantes, los niños y los adolescentes pueden ser incapaces de mantener un balance de hierro normal por las demandas del crecimiento y el menor aporte alimentario. Durante los dos últimos trimestres del embarazo las necesidades diarias de hierro aumentan a 5 o 6 mg; en los países desarrollados, por lo general se prescriben complementos de hierro a las embarazadas.

La absorción de hierro se produce en gran medida en el intestino delgado proximal y es un proceso que se regula con sumo cuidado. Para su absorción, el hierro debe captarse por las células de la luz intestinal. Este proceso se facilita por el contenido ácido del estómago, que mantiene el hierro en solución. En el borde en cepillo de la célula absortiva, el hierro férrico se convierte en la forma ferrosa por una ferrirreductasa. El transporte a través de la membrana lo realiza el transportador de metales divalentes 1 ([divalent metal transporter, DMT-1], conocido también como proteína 2 de los macrófagos asociada a la resistencia natural [Nramp 2] o DCT-1). El DMT-1 es un transportador general de cationes. Dentro de la célula intestinal el hierro puede almacenarse en forma de ferritina o transportarse a través de la célula para ser liberado en la superficie basolateral a la transferrina plasmática, a través del exportador de hierro presente en la membrana, ferroportina. La función de esta última es regulada por mecanismos negativos por la hepcidina, que es la principal hormona reguladora de hierro. En el proceso de liberación el hierro interactúa con otra ferroxidasa, la hefestina que lo oxida hasta la forma férrica para unirse a la transferrina. La hefestina es semejante a la ceruloplasmina, que es la proteína transportadora de cobre.

La absorción de hierro recibe la influencia de diversas situaciones fisiológicas. Por ejemplo, la hiperplasia eritroide estimula la absorción del mineral incluso si las reservas del mismo son normales o mayores y las concentraciones de hepcidina no alcanzan los niveles apropiados. Por eso, los individuos con anemias asociadas a eritropoyesis muy ineficaz, absorben cantidades excesivas del hierro de los alimentos. Se desconoce el mecanismo molecular que explica dicha relación. Con el paso del tiempo la situación anterior puede culminar en sobrecarga del mineral y daño hístico. En la ferropenia, los niveles de hepcidina son bajos y el hierro se absorbe con mayor eficacia de los alimentos. Sucede lo contrario en estados de sobrecarga secundaria de hierro. La persona normal puede reducir la absorción de hierro en situaciones de aporte excesivo o cuando recibe fármacos con hierro; sin embargo, a la vez que desciende el porcentaje de hierro absorbido, se incrementa la cantidad absoluta. Esto explica los cuadros de intoxicación aguda por hierro que se observan en ocasiones cuando los niños ingieren una gran cantidad de comprimidos de hierro. En estas circunstancias, la cantidad de hierro absorbido supera la capacidad de unión de la transferrina del plasma, lo que deja hierro libre que lesiona órganos cruciales como las células miocárdicas.

ANEMIA FERROPÉNICA

La deficiencia de hierro (ferropenia) es una de las formas más prevalentes de desnutrición. En forma global, la mitad de los casos de anemia se atribuye a deficiencia de hierro y causa cerca de 841 000 fallecimientos cada año a nivel mundial. África y partes de Asia contribuyen con 71% de la mortalidad global. Estados Unidos representa 1.4% a tal cifra y a la morbilidad vinculada con la ferropenia.

ETAPAS DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO

La evolución de esta deficiencia se divide en tres fases (fig. 126-2). La primera es de balance negativo de hierro en el cual las necesidades (o pérdidas) del mineral rebasan la capacidad del organismo para absorber hierro de los alimentos; es consecuencia de diversos mecanismos fisiológicos que incluyen hemorragia, embarazo (la necesidad de hierro para producir eritrocitos fetales rebasa la capacidad de la madre para suministrarlo), los lapsos de crecimiento rápido repentino de la adolescencia o la ingestión insuficiente en los alimentos. La pérdida hemática >10 a 20 mL de eritrocitos al día excede la cantidad de hierro que absorbe el intestino en una dieta normal. En este caso, la ferropenia debe ser compensada por la movilización de hierro desde sitios del retículo endoplásmico donde se almacena. En ese lapso disminuyen las reservas del mineral, lo cual se refleja en el nivel de ferritina sérica o en la aparición de hierro “teñible” en extendidos de médula ósea obtenida por aspiración. Mientras existan depósitos de hierro y puedan movilizarse, el hierro sérico, la capacidad total de fijación de hierro (TIBC, total iron binding capacity) y la concentración de protoporfirina eritrocítica se mantienen dentro de los límites normales. En esta etapa, la morfología y los índices eritrocíticos son normales.

Cuando se agotan los depósitos de hierro, el hierro sérico empieza a descender. La TIBC aumenta de manera gradual, al igual que las concentraciones de protoporfirina eritrocítica. Por definición, no existen depósitos de hierro cuando la concentración sérica de ferritina es <15 μg/L. Mientras el hierro sérico permanezca dentro de los límites normales, la síntesis de hemoglobina no se afecta, a pesar de la reducción de los depósitos de hierro. Una vez que la saturación de la transferrina desciende a 15 a 20%, se altera la síntesis de hemoglobina. Se trata de un periodo de eritropoyesis ferropénica. El examen cuidadoso del frotis de sangre periférica revela que aparecen por primera vez células microcíticas y, si la tecnología del laboratorio lo permite, se observan en la circulación reticulocitos hipocrómicos. La hemoglobina y el hematocrito empiezan a disminuir en forma gradual, lo que refleja la anemia ferropénica. En este momento la saturación de la transferrina es de 10 a 15 por ciento.

Cuando hay anemia moderada (hemoglobina 10 a 13 g/100 mL), la médula ósea permanece hipoproliferativa. En casos de anemia grave (hemoglobina 7 a 8 g/100 mL) se agravan más la hipocromía y la microcitosis, y en el frotis sanguíneo se observan células blanco y eritrocitos en forma anormal (de puro o de lápiz [poiquilocitos]), y la médula eritroide es cada vez más ineficaz. En consecuencia, con una anemia ferropénica grave prolongada, en lugar de hipoproliferación en la médula ósea ocurre hiperplasia eritroide.

ETIOLOGÍA DE LA FERROPENIA

Las situaciones que aumentan la demanda de hierro, incrementan su pérdida o disminuyen su ingestión, absorción o utilización pueden producir ferropenia (cuadro 126-2).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA FERROPENIA

Ciertas situaciones clínicas aumentan la probabilidad de ferropenia. El embarazo, la adolescencia, los periodos de crecimiento rápido y los antecedentes de hemorragia intermitente de cualquier tipo deben alertar al médico respecto de una posible ferropenia. Una regla fundamental es que la aparición de ferropenia en un varón adulto indica una hemorragia de tubo digestivo mientras no se demuestre lo contrario. Los signos relacionados con la ferropenia dependen de la gravedad y cronicidad de la anemia, aparte de los signos habituales de la anemia (fatiga, palidez, disminución de la capacidad de ejercicio). La queilosis (fisuras en las comisuras de los labios) y la coiloniquia (uñas en cuchara) son signos de ferropenia hística avanzada. El diagnóstico de la ferropenia se suele basar en los datos de laboratorio.

ESTUDIOS DE LABORATORIO DEL HIERRO

Hierro sérico y capacidad total de fijación de hierro

El hierro sérico (sideremia) representa la cantidad de hierro circulante unido a la transferrina. La TIBC es una medida indirecta de la transferrina circulante. Los límites normales del hierro sérico oscilan entre 50 y 150 μg/100 ml; la TIBC normal es de 300 a 360 μg/100 mL. La saturación de la transferrina, que en condiciones normales es de 25 a 50%, se obtiene mediante la siguiente fórmula: sideremia × 100 ÷ TIBC. Los estados de ferropenia se vinculan con valores de saturación <20 por ciento.

El hierro sérico sufre variaciones diurnas. El porcentaje de saturación de transferrina >50% indica que se está suministrando a los tejidos no eritroides una cantidad desproporcionada del hierro unido a la transferrina. Si esta situación se prolonga puede producirse una sobrecarga de hierro en los tejidos.

Ferritina sérica

El hierro libre es tóxico para las células, y el organismo ha establecido un elaborado conjunto de mecanismos de protección para ligar el hierro en diversos compartimientos hísticos. En el interior de las células, el hierro se almacena formando complejos con proteínas en forma de ferritina o hemosiderina. La apoferritina se une al hierro ferroso libre y lo almacena en estado férrico. Conforme se acumula ferritina en el seno de las células del sistema RE, se forman agregados de proteína en forma de hemosiderina. El hierro de la ferritina o de la hemosiderina puede extraerse para su liberación por las células RE, si bien la hemosiderina no está tan disponible. En condiciones de estado de equilibrio, las concentraciones séricas de ferritina guardan relación con los depósitos totales de hierro corporales; por tanto, la concentración sérica de ferritina es la prueba de laboratorio más cómoda para estimar los depósitos de hierro. El valor normal de la ferritina varía con la edad y el género de la persona (fig. 126-3). En varones adultos las concentraciones séricas de ferritina son alrededor de 100 μg/L, mientras que en las mujeres adultas son de casi 30 μg/L. A medida que se agotan los depósitos de hierro, la ferritina sérica desciende a <15 μg/L. Tales concentraciones son diagnósticas de ausencia de depósitos de hierro corporal.

Valoración de los depósitos de hierro de la médula ósea

Aunque las reservas de hierro del RE pueden calcularse por la tinción de hierro del aspirado o biopsia de la médula ósea, la medición de la ferritina sérica ha sustituido en gran medida estos procedimientos para la determinación de las reservas de hierro (cuadro 126-3). La concentración sérica de ferritina es un indicador más eficaz de la sobrecarga de hierro que la tinción de la médula ósea para el mismo. Sin embargo, aparte del hierro de los depósitos, la tinción de la médula ósea proporciona información sobre el suministro real de hierro a los eritroblastos en desarrollo. En condiciones normales, cuando el frotis de médula ósea se tiñe para detección de hierro, entre 20 y 40% de los eritroblastos en desarrollo, denominados sideroblastos, presenta granos de ferritina visibles en su citoplasma. Esto significa que el hierro es más del necesario para la síntesis de hemoglobina. En los estados en los que está bloqueada la liberación del hierro de los depósitos, se detecta el hierro en el RE, pero los sideroblastos serán escasos o faltarán por completo. En los síndromes mielodisplásicos existe una disfunción mitocondrial y la acumulación de hierro en las mitocondrias se presenta en forma de collar en torno al núcleo del eritroblasto. Estas células se denominan sideroblastos en anillo.

Concentración de protoporfirina eritrocítica

La protoporfirina es un intermediario en la vía de síntesis del hemo. En situaciones en las que aumenta la síntesis del hemo se acumula protoporfirina en el eritrocito, lo cual puede ser un reflejo de un suministro deficiente de hierro a los precursores eritroides para mantener la síntesis de hemoglobina. Los valores normales son <30 μg/100 mL de eritrocitos. En la ferropenia se observan valores superiores a 100 μg/100 mL. Las causas más frecuentes de aumento de la protoporfirina eritrocítica son la ferropenia absoluta o relativa y la intoxicación por plomo.

Concentraciones séricas de la proteína receptora de transferrina

Como las células eritroides son las que más receptores de transferrina poseen en su superficie de entre todas las células del organismo y dado que se libera la proteína receptora de la transferrina (TRP, transferrin receptor protein) de las células a la circulación, las concentraciones séricas de la TRP reflejan la masa eritroide medular total. Otra situación en la que se incrementan las concentraciones de TRP es la ferropenia absoluta. Los valores normales determinados mediante inmunoanálisis son de 4 a 9 μg/L. Esta prueba de laboratorio se encuentra cada vez más disponible y, junto con la ferritina sérica, se utiliza para distinguir entre la deficiencia de hierro y la anemia de la inflamación crónica (véase más adelante).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

En el diagnóstico diferencial de una anemia microcítica hipocrómica sólo es necesario considerar tres trastornos aparte de la ferropenia (cuadro 126-4). El primero son los defectos hereditarios de la síntesis de las cadenas de globina: las talasemias. Se diferencian con facilidad de la ferropenia por las concentraciones séricas de hierro, porque en las talasemias es característico que los valores de sideremia y saturación de transferrina sean por lo menos normales, si no altos. Además, la amplitud de la distribución del volumen eritrocítico (RDW, red blood cell distribution width) es normal en la talasemia y elevada en la ferropenia.

La segunda enfermedad es la anemia de la inflamación (AI, también conocida como anemia de las enfermedades crónicas) con un suministro inadecuado de hierro a la médula ósea. La diferencia entre la anemia ferropriva verdadera y AI se encuentra entre los problemas diagnósticos encontrados a menudo por los médicos (véase más adelante). Las concentraciones de hierro suelen esclarecer el diagnóstico diferencial, porque la ferritina es normal o alta y el porcentaje de saturación de transferrina y la TIBC suelen ser inferiores a lo normal.

Por último, los síndromes mielodisplásicos son el tercer trastorno. Algunos pacientes con mielodisplasia padecen una alteración de la síntesis de hemoglobina con disfunción mitocondrial que tiene como consecuencia una interferencia en la incorporación del hierro al hemo. También en este caso los valores de hierro revelan la presencia de depósitos normales y un suministro más que suficiente a la médula, a pesar de la microcitosis y la hipocromía.

OTRAS ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS

Además de la anemia ferropénica ligera o moderada, las anemias hipoproliferativas se pueden dividir en cuatro categorías: 1) inflamación crónica; 2) nefropatía; 3) deficiencias endocrinas y nutricionales (estados hipometabólicos), y 4) lesión medular (cap. 130). Con la inflamación crónica, la nefropatía o el hipometabolismo, la producción de eritropoyetina endógena es deficiente para el grado de anemia observado. En el caso de la anemia de la inflamación crónica (anemia de los procesos crónicos), la médula eritroide responde además de forma deficiente a la estimulación, en parte a causa de defectos de la reutilización del hierro. Dada la falta de estimulación adecuada por la eritropoyetina, el examen del frotis de sangre periférica sólo muestra algún reticulocito policromatófilo (de desplazamiento). En casos de ferropenia o de lesión de la médula ósea es frecuente observar elevaciones adecuadas de las concentraciones de eritropoyetina endógena, y en el frotis de sangre periférica aparecen reticulocitos de desplazamiento.

ANEMIA DE LA INFLAMACIÓN O INFECCIÓN AGUDA Y CRÓNICA (AI)

La anemia de la inflamación (que comprende inflamación, infección, lesión hística y trastornos vinculados a la liberación de citocinas proinflamatorias [p. ej., cáncer]) es una de las formas más frecuentes de anemia que se encuentran en la clínica y tal vez la más importante en el diagnóstico diferencial de la ferropenia, porque muchas de las características de la anemia obedecen a un suministro deficiente de hierro a la médula, a pesar de la presencia de depósitos de hierro normales o aumentados. Esto se refleja en un hierro sérico bajo, una saturación de transferrina de 15 a 20% y una ferritina sérica normal o aumentada. Las concentraciones séricas de ferritina suelen ser la característica diferencial más importante entre la anemia ferropénica verdadera y la eritropoyesis ferropénica vinculada a la inflamación. Es frecuente que las concentraciones de ferritina se incrementen en tres veces por encima de las basales en presencia de inflamación. Todos estos cambios se deben a los efectos de las citocinas inflamatorias y la hepcidina, la hormona esencial para la regulación del hierro, a distintos niveles de la eritropoyesis (fig. 126-4).

La interleucina 1 (IL-1) disminuye en forma directa la producción de eritropoyetina en respuesta a la anemia. La IL-1, mediante la liberación de interferón γ (IFN-γ) por células accesorias, suprime la respuesta de la médula eritroide a la eritropoyetina, un efecto que se puede vencer con la administración de más eritropoyetina in vitro e in vivo. Además, el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor), al actuar por medio de la liberación de IFN-γ por parte de células del estroma de médula ósea, suprime también la respuesta a la eritropoyetina. La hepcidina, producida en el hígado, se incrementa en la inflamación a través de una vía mediada por IL-6 y actúa para suprimir la absorción y liberación de hierro de los sitios de almacenamiento.

El resultado global es la anemia hipoproliferativa crónica con cambios clásicos en el metabolismo del hierro. La anemia se agrava todavía más por el acortamiento leve o moderado de la supervivencia de los eritrocitos.

En la inflamación crónica, la enfermedad subyacente es la que determina la gravedad y las características de la anemia. Por ejemplo, muchos enfermos de cáncer padecen anemia, que suele ser normocítica y normocrómica. En cambio, los pacientes con artritis reumatoide activa de larga evolución o con infecciones crónicas, como la tuberculosis, presentan anemia microcítica e hipocrómica. En ambos casos la médula ósea es hipoproliferativa, pero las diferencias en los índices eritrocíticos son el reflejo de las existentes en la disponibilidad de hierro para la síntesis de hemoglobina. En ocasiones los trastornos que se vinculan con inflamación crónica conllevan también hemorragias crónicas. En tales circunstancias puede necesitarse una tinción para hierro del aspirado de la médula ósea a fin de excluir una ferropenia absoluta. Sin embargo, la administración de hierro en estos casos corregirá el componente de ferropenia de la anemia, sin modificar el componente inflamatorio.

La anemia vinculada a la inflamación o la infección aguda suele ser leve, pero con el tiempo se hace más pronunciada. La infección aguda produce un descenso de la concentración de hemoglobina de 2 o 3 g/100 mL en uno o dos días; esto suele estar relacionado en gran parte con la hemólisis de los eritrocitos próximos al final de su ciclo de vida natural. La fiebre y las citocinas liberadas ejercen una presión selectiva contra aquellas células que tienen más limitada su capacidad de mantener la membrana eritrocítica. En la mayoría de las personas esta anemia leve se tolera razonablemente bien, y si existen síntomas, se deben a la enfermedad subyacente. De forma ocasional, en los pacientes con cardiopatía preexistente, la anemia moderada (hemoglobina 10 a 11 g/100 mL) puede acompañarse de angina, intolerancia al ejercicio y disnea. En el cuadro 126-6 se presenta el perfil eritropoyético que diferencia la anemia de la inflamación de las otras causas de anemias hipoproliferativas.

ANEMIA DE NEFROPATÍA CRÓNICA

La nefropatía crónica progresiva suele acompañarse de anemia hipoproliferativa moderada a grave; el grado de anemia guarda relación con la fase de la nefropatía crónica. Los eritrocitos suelen ser normocíticos y normocrómicos. La concentración de reticulocitos es baja. La anemia se debe sobre todo a la incapacidad de producir cantidades suficientes de eritropoyetina y a un acortamiento de la supervivencia de los eritrocitos. En ciertas formas de insuficiencia renal aguda, la correlación entre la anemia y la función renal es más débil. Los pacientes con el síndrome hemolítico-urémico aumentan la eritropoyesis por reacción a la hemólisis, a pesar de una insuficiencia renal que hace necesaria la diálisis. La poliquistosis renal también tiene un grado menor de deficiencia de eritropoyetina en relación con el nivel de insuficiencia renal. Por el contrario, los diabéticos tienen un déficit de eritropoyetina más intenso con respecto al nivel de insuficiencia renal.

La valoración del hierro proporciona información que permite distinguir la anemia de la nefropatía crónica de otras formas de anemia hipoproliferativa (cuadro 126-6) y orientar el tratamiento. Los pacientes con anemia de origen renal suelen tener concentraciones séricas normales de hierro, TIBC y ferritina. Sin embargo, aquellos sometidos a hemodiálisis crónica pueden presentar una ferropenia a causa de la pérdida de sangre por el procedimiento de diálisis. En estos pacientes es necesario sustituir el hierro para lograr una respuesta adecuada al tratamiento con eritropoyetina (véase más adelante).

ANEMIA EN LOS ESTADOS HIPOMETABÓLICOS

Los pacientes en inanición, en especial de proteínas y quienes sufren diversos trastornos endocrinos que disminuyen el índice metabólico, pueden presentar anemia hipoproliferativa leve a moderada. La liberación de eritropoyetina por el riñón es sensible a las necesidades de O₂, no sólo a la concentración de O₂. Por tanto, en situaciones patológicas (como el hipotiroidismo y el ayuno) la producción de eritropoyetina se desencadena a niveles más bajos de presión de O₂, donde la actividad metabólica y la demanda de O₂ disminuyen.

Deficiencias endocrinas

La diferencia de la concentración de hemoglobina entre los varones y las mujeres tiene relación con los efectos de los andrógenos y los estrógenos sobre la eritropoyesis. La testosterona y los esteroides anabolizantes aumentan la eritropoyesis; la castración y la administración de estrógenos a los varones disminuye la eritropoyesis. Los hipotiroideos y quienes sufren un déficit de hormonas hipofisarias pueden presentar también anemia leve. La patogenia puede complicarse por otras deficiencias nutricionales ya que la absorción de hierro y de ácido fólico también puede estar afectada por estos trastornos. La anemia suele revertirse con la corrección del déficit hormonal.

La anemia puede ser más grave en la enfermedad de Addison, según el nivel de la disfunción tiroidea y andrógena; sin embargo, la anemia llega a ser encubierta por la disminución del volumen plasmático. Una vez que se administra cortisol y se sustituye el volumen en estos pacientes, la concentración de hemoglobina puede disminuir con rapidez. La anemia moderada que aparece como complicación del hiperparatiroidismo suele deberse a una menor producción renal de eritropoyetina a causa de los efectos renales de la hipercalcemia o por un trastorno de la proliferación de los progenitores eritroides.

Inanición proteínica

La disminución del aporte de proteínas en los alimentos puede ocasionar anemia hipoproliferativa leve a moderada; la prevalencia de esta forma de anemia llega a ser alta en los ancianos. Puede ser más grave en los pacientes en quienes la desnutrición es mayor. En el marasmo, en donde los pacientes tienen carencias tanto de proteínas como de calorías, la liberación de eritropoyetina se altera en proporción a la reducción del índice metabólico; sin embargo, el grado de anemia puede verse encubierto por la disminución del volumen y se hace evidente con la realimentación. Las carencias de otros nutrientes (hierro, folato) pueden complicar el cuadro clínico, pero no ser evidentes en el momento del diagnóstico. Las variaciones de los índices eritrocíticos con la realimentación deben propiciar un estudio de la situación del hierro, el folato y la vitamina B₁₂.

Anemia en las hepatopatías

En los pacientes con hepatopatía crónica de casi cualquier origen puede aparecer una anemia hipoproliferativa leve. El frotis de sangre periférica puede mostrar equinocitos y estomatocitos por la acumulación de un exceso de colesterol en la membrana, a causa de la carencia de la lecitina colesterol aciltransferasa. La supervivencia de los eritrocitos se abrevia y la producción de eritropoyetina no basta para compensarla. En la hepatopatía alcohólica pueden complicar el tratamiento otras deficiencias nutricionales. La deficiencia de folato por un aporte insuficiente en la alimentación y la ferropenia por hemorragia y un consumo alimentario insuficiente pueden modificar los índices eritrocíticos.

INTRODUCCIÓN

La hemoglobina es vital para el aporte normal de oxígeno a los tejidos; también está presente en los eritrocitos en concentraciones tan altas que pueden modificar su forma, capacidad de deformarse y su viscosidad. Las hemoglobinopatías son trastornos que afectan la estructura, la función o la producción de hemoglobina. Suelen ser hereditarias y su gravedad va desde constituir un dato anormal en una prueba de laboratorio en una persona asintomática, hasta causar muerte fetal intrauterina. Las distintas formas en que se presentan incluyen anemia hemolítica, eritrocitosis, cianosis o estigmas vasooclusivos.

PROPIEDADES DE LAS HEMOGLOBINAS HUMANAS

ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA

Durante la vida embrionaria, fetal y adulta se producen diferentes hemoglobinas (fig. 127-1). Cada una consta de un tetrámero de cadenas polipeptídicas de globina: un par de cadenas similares a α de 141 aminoácidos de longitud y un par de cadenas similares a β de 146 aminoácidos. La principal hemoglobina del adulto, HbA, tiene la estructura α₂β₂. La hemoglobina fetal HbF (α₂γ₂) predomina durante la mayor parte del embarazo, y la HbA₂ (α₂δ₂) es una hemoglobina menor del adulto. No es necesario considerar aquí las hemoglobinas embrionarias.

Cada cadena de globina envuelve entre sus pliegues un solo anillo hemo, que consiste en un anillo de protoporfirina IX que forma un complejo con un único átomo de hierro en estado ferroso (Fe²⁺). Cada fracción hemo puede unir una única molécula de oxígeno, de modo que cada molécula de hemoglobina puede transportar hasta cuatro moléculas de oxígeno.

Las secuencias de aminoácidos de las diferentes globinas son muy semejantes entre sí. Cada una tiene una estructura secundaria muy helicoidal. Sus estructuras terciarias globulares motivan que las superficies externas tengan abundantes aminoácidos polares (hidrófilos) que facilitan la solubilidad y que el interior esté revestido de grupos no polares, que forman una “bolsa” hidrófoba en la que se inserta el hemo. La estructura tetramérica cuaternaria de la hemoglobina contiene dos dímeros αβ. Múltiples interacciones estrechas (es decir, contactos α₁β₁) mantienen juntas las cadenas α y β. El tetrámero completo se conserva unido por interfases (es decir, contactos α₁β₂) entre la cadena similar a α de un dímero y la cadena distinta de α, del otro dímero.

El tetrámero de hemoglobina es muy soluble, pero las cadenas individuales de globina son insolubles. La globina no combinada se precipita y forma inclusiones que dañan a la célula y pueden desencadenar apoptosis. La síntesis normal de cadenas de globina está equilibrada, de forma tal que cada nueva cadena α o diferente a α sintetizada, encontrará una pareja a la que unirse para formar la hemoglobina.

Las propiedades principales que se alteran en las hemoglobinopatías son la solubilidad y la unión reversible del oxígeno. Ambas dependen sobre todo de los aminoácidos hidrófilos de la superficie, de los aminoácidos hidrófobos que revisten la bolsa de hemo, de una histidina clave en la hélice F y de los aminoácidos que forman las superficies de contacto α₁β₁ y α₁β₂. Las mutaciones en estas regiones estratégicas tienden a ser las que modifican la afinidad o solubilidad del oxígeno.

FUNCIÓN DE LA HEMOGLOBINA

Para apoyar el transporte de oxígeno, la hemoglobina debe unirse con eficacia al O₂ con las presiones parciales de oxígeno (Pao₂) que se encuentran en el alvéolo, conservarlo durante la circulación y liberarlo en los tejidos al nivel de los lechos capilares hísticos. La captación y liberación de oxígeno en un espectro relativamente estrecho de presiones de ese gas depende de una propiedad inherente de la disposición tetramérica de las subunidades de hemo y de globina en el seno de la molécula de hemoglobina, que se denomina cooperatividad o interacción hemo-hemo.

Con presiones de oxígeno bajas, el tetrámero de hemoglobina está por completo desoxigenado (fig. 127-2). El oxígeno empieza a unirse con lentitud a medida que aumenta la presión de O₂. Sin embargo, apenas se une al tetrámero un poco del gas, tiene lugar un rápido enderezamiento de la pendiente de la curva. Por consiguiente, las moléculas de hemoglobina que han unido parte del oxígeno aumentan su afinidad por el mismo, y así incrementa su capacidad de combinarse con más gas. Esta curva de equilibrio del oxígeno en forma de S (sigmoide) (fig. 127-2), a lo largo de la cual se pueden producir grandes cargas y descargas de ese gas en un espectro estrecho de presiones, tiene más utilidad fisiológica que la curva hiperbólica de alta afinidad de los monómeros individuales.

La afinidad por el oxígeno se modula por diversos factores. El efecto de Bohr es la capacidad de la hemoglobina para descargar más oxígeno a los tejidos a un pH bajo. Se debe a la acción estabilizadora de los protones sobre la desoxihemoglobina, la cual fija protones con más facilidad con la oxihemoglobina porque ésta es más débil (fig. 127-2). Por consiguiente, la hemoglobina tiene menos afinidad por el oxígeno a un pH bajo. La principal molécula pequeña que modifica la afinidad por el oxígeno en los seres humanos es el 2,3-difosfoglicerato (2,3-BPG, 2,3-bisphosphoglycerate, antes denominado 2,3-DPG), que reduce la afinidad por el oxígeno cuando se une a la hemoglobina. La HbA tiene una afinidad razonablemente alta por el 2,3-BPG. La hemoglobina se fija también en forma reversible al ácido nítrico; esta interacción modifica el tono vascular, pero su importancia clínica aún no se comprende por completo.

El transporte adecuado de oxígeno depende de la estructura tetramérica de las proteínas, de la disposición apropiada de los aminoácidos hidrofílicos e hidrofóbicos y de las interacciones con protones de 2,3-BPG.

DESARROLLO DE LA BIOLOGÍA DE LAS HEMOGLOBINAS HUMANAS

Los eritrocitos aparecen unas seis semanas después de la concepción y contienen las hemoglobinas embrionarias Hb Portland (ζ₂γ₂), Hb Gower I (ζ₂ε₂) y Hb Gower II (α₂ε₂). Entre las semanas 10 y 11 predomina la hemoglobina fetal (HbF; α₂γ₂). El cambio a la síntesis casi exclusiva de hemoglobina de adulto (HbA; α₂β₂) se produce a las 38 semanas (fig. 127-1). Por tanto, los fetos y recién nacidos necesitan globina α pero no globina β para una gestación normal. Uno de los avances principales en la comprensión de la transición de HbF a HbA es la posibilidad de demostrar que el factor de transcripción BclIIa tiene una importancia fundamental en su regulación. Durante la vida posnatal se produce una pequeña cantidad de HbF. Unos cuantos clones de eritrocitos llamados células F son descendencia de un pequeño conjunto de precursores eritroides inmaduros (BFU-e) que conservan la capacidad para producir HbF. Las presiones intensas a las que es sometida la serie eritroide, como las anemias hemolíticas pronunciadas, el trasplante de médula ósea o la quimioterapia contra el cáncer causa el reclutamiento de más BFU-e potentes. Por eso, en algunos pacientes con drepanocitosis o talasemia la concentración de HbF tiende a aumentar. Es probable que este fenómeno explique el potencial de la hidroxiurea para incrementar la HbF en los adultos. Asimismo, ciertos fármacos como el butirato y los inhibidores de la histona desacetilasa también activan en forma parcial los genes de la globina fetal después del nacimiento.

GENÉTICA Y BIOSÍNTESIS DE LA HEMOGLOBINA HUMANA

Las hemoglobinas humanas están codificadas en dos complejos de genes con un vínculo muy cercano; los genes de globina similar a α están agrupados en el cromosoma 16, y los genes similares a β en el cromosoma 11 (fig. 127-1). El complejo similar a α consiste en dos genes de globina α y una sola copia del gen ζ. El cúmulo distinto de α consiste en un único gen épsilon (ε), los genes de globina fetal Gγ y Aγ, y los genes adultos δ y β.

Cada gen está flanqueado por importantes secuencias reguladoras. Inmediatamente en dirección 5´ están los elementos promotores típicos necesarios para el ensamblado del complejo inductor de la transcripción. Las secuencias de la región colindante 5´ de los genes γ y β parecen ser cruciales para la regulación correcta de estos genes en el desarrollo, mientras que los elementos que funcionan como facilitadores y silenciadores clásicos están situados en las regiones colindantes 3´. Los elementos de la región de control del locus (LCR, locus control region) localizados lejos en dirección 5´ parecen controlar el nivel global de expresión de cada complejo. Estos elementos logran sus efectos reguladores porque interactúan con factores de transcripción transactivos. Algunos de estos factores están en todas partes (p. ej., Sp1 y YY1), mientras que otros están más o menos restringidos a las células eritroides o hematopoyéticas (p. ej., GATA-1, NFE-2 y EKLF). El LCR que controla el complejo del gen de globina α es modulado por una proteína similar a SWI/SNF llamada ATRX; ésta, al parecer, influye en la remodelación de cromatina y en la metilación de DNA. El cuadro compuesto de talasemia α, retraso mental y mielodisplasia observado en algunas familias parece depender de mutaciones en la vía controlada por ATRX. Esta vía metabólica también modula genes expresados de manera específica durante la eritropoyesis, como los que codifican la síntesis de las enzimas para la biosíntesis del hemo. La diferenciación normal de los eritrocitos necesita la expresión coordinada de los genes de la globina con los genes que intervienen en el metabolismo del hemo y del hierro. Los precursores del eritrocito contienen la proteína estabilizadora de la hemoglobina α (AHSP, α-hemoglobin stabilizing protein), que intensifica el plegamiento y la solubilidad de la globina α, que por lo demás se desnaturaliza con facilidad, lo que causa precipitados insolubles. Tales precipitados son importantes en los síndromes de talasemia y en determinados trastornos que cursan con hemoglobina inestable. La variación polimórfica en la cantidad o en la capacidad funcional de la AHSP explica en parte las variaciones clínicas observadas en los pacientes que heredan mutaciones idénticas de talasemia.

CLASIFICACIÓN DE LAS HEMOGLOBINOPATÍAS

Hay cinco clases principales (cuadro 127-1). Las hemoglobinopatías estructurales se producen cuando las mutaciones modifican la secuencia de aminoácidos de una cadena de globina y alteran así las propiedades fisiológicas de las variantes de hemoglobina y provocan las manifestaciones clínicas características. Las variantes de hemoglobina de mayor importancia clínica se polimerizan de forma anormal, como sucede en la drepanocitosis o muestran solubilidad o afinidad alterada por el oxígeno. Los síndromes talasémicos surgen a partir de mutaciones que afectan la producción o la traducción del mRNA de la globina, lo que lleva a una biosíntesis deficiente de la cadena de globina. Las alteraciones clínicas son atribuibles al suministro insuficiente de hemoglobina y al desequilibrio en la producción de las distintas cadenas, lo que origina la destrucción prematura de eritroblastos y eritrocitos. Las variantes de hemoglobina talasémicas combinan las características de la talasemia (p. ej., la biosíntesis anormal de globina) y de las hemoglobinopatías estructurales (p. ej., una secuencia de aminoácidos anormal). La persistencia hereditaria de hemoglobina fetal (HPFH, hereditary persistence of fetal hemoglobin) se caracteriza por la síntesis de grandes cantidades de hemoglobina fetal en la vida adulta. Las hemoglobinopatías adquiridas consisten en modificaciones de la molécula de hemoglobina por medio de toxinas (p. ej., methemoglobinemia adquirida) y anomalías clonales en la síntesis de hemoglobina (es decir, concentración alta de HbF en preleucemia y talasemia α en las enfermedades mieloproliferativas).

EPIDEMIOLOGÍA

Las hemoglobinopatías son muy frecuentes en las zonas geográficas en las que el paludismo es endémico. Se supone que este grupo de hemoglobinopatías refleja una ventaja selectiva de supervivencia para los eritrocitos anómalos, que al parecer ofrecen un entorno menos hospitalario para albergar a las fases intraeritrocíticas del ciclo vital del parásito. Los niños muy pequeños con talasemia α son más susceptibles a la infección por Plasmodium vivax, un parásito no letal. Entonces, es posible que la talasemia favorezca una protección natural contra la infección por P. falciparum, de mortalidad mayor.

Las talasemias son los trastornos genéticos más frecuentes en el mundo, y afectan a casi 200 millones de personas. Alrededor de 15% de los estadounidenses de raza negra es portador asintomático de una talasemia α; el rasgo talasémico α (menor) se detecta en 3% de tales individuos y en 1 a 15% de los de ascendencia mediterránea. La incidencia de talasemia β es de 10 a 15% en las personas de origen mediterráneo y del sudeste asiático, y de 0.8% en los afroamericanos. El número de casos graves de talasemia en Estados Unidos es de casi 1 000. La drepanocitosis es la hemoglobinopatía estructural más común; su forma heterocigota afecta a casi 8% de los afroamericanos y la forma homocigota a uno de cada 400. Entre 2 y 3% de los estadounidenses de raza negra es portador de un alelo de hemoglobina C.

HERENCIA Y ONTOGENIA

Las hemoglobinopatías son rasgos autosómicos codominantes, es decir, los heterocigotos compuestos que heredan un alelo mutante anormal diferente de cada progenitor presentan características combinadas. Por ejemplo, los pacientes que heredan drepanocitosis talasémica β presentan rasgos de talasemia β y de drepanocitosis. La cadena α está presente en HbA, HbA₂ y HbF; por tanto, las mutaciones de la cadena α causan anomalías en las tres. Las hemoglobinopatías de la globina α son sintomáticas en la vida uterina y después del nacimiento, porque es necesario el funcionamiento normal del gen de la globina α durante toda la gestación y en la vida adulta. En cambio, los lactantes con hemoglobinopatías de la globina α son asintomáticos hasta los tres a nueve meses de edad, cuando la HbA sustituyó en forma amplia a la hemoglobina F. Por tanto, la prevención o reversión parcial de esta sustitución debe ser un tratamiento eficaz de las hemoglobinopatías de cadena β.

DETECCIÓN Y DESCRIPCIÓN DE LAS HEMOGLOBINOPATÍAS MÉTODOS GENERALES

La electroforesis se utiliza de manera amplia para analizar la hemoglobina. La electroforesis a un pH de 8.6 en membranas de acetato de celulosa es muy sencilla, económica y confiable como estudio inicial de detección; en gel agar a un pH de 6.1 con citrato como amortiguador se utiliza a menudo como método complementario porque cada técnica permite detectar distintas variedades. Algunas de las variedades más importantes no son detectables en la electroforesis. Estas hemoglobinas mutantes por lo general pueden identificarse con técnicas más especializadas, como la espectroscopia de masa, que ha sustituido con rapidez a la electroforesis para el análisis inicial.

A menudo es deseable obtener el perfil de la hemoglobina. La HbA₂ a menudo se incrementa en el rasgo de talasemia β, pero en la ferropenia disminuye. La HbF se incrementa en la persistencia hereditaria de hemoglobina fetal, algunas talasemias β y durante ciertos periodos de tensión de la serie eritroide o displasia medular. También es necesario medir cada hemoglobina para clasificar el rasgo drepanocítico, los síndromes de talasemia drepanocítica o la enfermedad por células germinativas hematopoyéticas (HbSC) y para vigilar el avance de la exsanguinotransfusión para reducir el porcentaje de HbS circulante. En la mayor parte de los laboratorios éstas se miden sólo cuando se solicita en forma específica. En varios laboratorios de referencia se realiza una caracterización completa, incluida la secuenciación de los aminoácidos o la clonación y la secuenciación génicas.

Como algunas variantes pueden migrar con la HbA o la HbS (hemoglobina falciforme), la valoración electroforética debe considerarse siempre incompleta a menos que se realicen también pruebas funcionales en busca de mutación falciforme de la hemoglobina, solubilidad de ella o afinidad por el oxígeno, según esté indicado por el cuadro clínico inicial. La mejor estrategia para saber si hay mutación falciforme consiste en medir el grado en que la hemoglobina se vuelve insoluble, o en forma de gel, cuando se desoxigena (es decir, prueba de solubilidad de “falciformación”). Las hemoglobinas inestables se detectan por su precipitación en isopropanol o después de calentar a 50°C. Las variantes de alta afinidad y de baja afinidad por el O₂ se detectan cuantificando P₅₀, la presión parcial de O₂ a la que la muestra de hemoglobina se satura a 50% con dicho gas. En casi todos los laboratorios clínicos se suelen practicar como técnicas de urgencia, las mediciones directas de los porcentajes de carboxihemoglobina y metahemoglobina, empleando métodos espectrofotométricos.

La valoración con pruebas de laboratorio es un complemento y no el elemento diagnóstico primario. El diagnóstico se define mejor si se identifican datos característicos de la anamnesis, signos físicos, morfología en el frotis de sangre periférica y anomalías en la biometría hemática completa (p. ej., microcitosis importante con anemia mínima, en el rasgo talasémico).

HEMOGLOBINAS CON ESTRUCTURAS ANORMALES

SÍNDROMES DREPANOCÍTICOS

Los síndromes drepanocíticos son causados por una mutación del gen de la globina β que sustituye por valina el sexto aminoácido, el ácido glutámico. La HbS (α₂β₂^{6 Glu→Val}) se polimeriza de forma reversible cuando se desoxigena para formar una red gelatinosa de polímeros fibrosos que incrementa la rigidez de la membrana del eritrocito, aumenta la viscosidad y produce deshidratación por escape de potasio y entrada de calcio (fig. 127-3). Estos cambios producen también la forma de hoz característica. Los drepanocitos pierden la flexibilidad necesaria para atravesar los capilares finos. Poseen membranas “pegajosas” que se adhieren de manera anormal al endotelio de las vénulas pequeñas. Estas anomalías provocan episodios impredecibles de vasooclusión microvascular y destrucción prematura de los eritrocitos (anemia hemolítica). La hemólisis ocurre porque el bazo destruye los eritrocitos anormales. Las células rígidas y adherentes obstruyen también los capilares y las vénulas pequeñas y con ello desencadenan isquemia hística, dolor agudo y lesión gradual de los órganos terminales. Este componente venooclusivo suele dominar la evolución clínica. Entre las manifestaciones más importantes están los accesos de dolor isquémico (es decir, crisis dolorosas) y la disfunción isquémica o infarto franco del bazo, sistema nervioso central, huesos, articulaciones, hígado, riñones y pulmones (fig. 127-3).

Algunos síndromes drepanocíticos se producen por la herencia de HbS de un progenitor y de otra hemoglobinopatía, como la talasemia β o HbC (α₂β₂^{6 Glu→Lys}) del otro. La drepanocitosis, que es la enfermedad prototípica, es el estado homocigoto respecto de HbS (cuadro 127-2).

Manifestaciones clínicas de la drepanocitosis

La mayoría de los pacientes con síndromes drepanocíticos padece anemia hemolítica, con valores del hematocrito de 15 a 30% y reticulocitosis importante. Se pensó alguna vez que la anemia ejercía efectos protectores contra la vasooclusión, al disminuir la viscosidad sanguínea. Sin embargo, la evolución natural y los estudios de fármacos sugieren que un aumento del hematocrito con inhibición de la reticulocitosis por retroacción, puede resultar beneficioso, incluso a pesar del incremento de la viscosidad sanguínea. La participación de los reticulocitos adherentes en la vasooclusión puede ser la explicación de estos efectos paradójicos.

La granulocitosis es común. El recuento leucocítico puede fluctuar de forma sustancial e impredecible durante las crisis dolorosas, las infecciones o las enfermedades intercurrentes, o entre los intervalos entre ellas.

La vasooclusión causa manifestaciones diversas; los episodios intermitentes en las estructuras conjuntivas y locomotoras producen isquemia dolorosa que se manifiesta en forma de dolor espontáneo y a la palpación aguda, fiebre, taquicardia y ansiedad. Estos episodios recurrentes, denominados crisis dolorosas, son la manifestación clínica más común; su frecuencia y gravedad son muy variables. El dolor puede aparecer en casi cualquier lugar del cuerpo y durar pocas horas a dos semanas. Las crisis repetidas que obligan a la hospitalización (>3 por año) guardan relación con una menor supervivencia en la vida adulta, lo que sugiere que estos episodios conllevan acumulación de daños en los órganos afectados en forma crónica. Entre los factores que las producen se cuentan la infección, la fiebre, el ejercicio excesivo, la ansiedad, las variaciones repentinas de la temperatura, la hipoxia o los medios de contraste hipertónicos.

Los microinfartos repetidos destruyen tejidos que tienen lechos microvasculares con tendencia a formar drepanocitos. Por eso, es frecuente que el bazo se infarte en los primeros 18 a 36 meses de vida, lo que causa susceptibilidad a las infecciones, en particular a las neumocócicas. La obstrucción venosa aguda del bazo (crisis de secuestro esplénico), un hecho poco frecuente en la niñez temprana, puede requerir de transfusión, esplenectomía o ambas, de forma urgente, para evitar el atrapamiento de todo el gasto arterial en el bazo obstruido. La oclusión de los vasos de la retina puede ocasionar hemorragia, neovascularización y, al final, desprendimientos. De forma invariable, la necrosis papilar renal produce isostenuria. En adultos, la necrosis renal más extensa culmina en insuficiencia renal, una causa tardía frecuente de muerte. La isquemia ósea y articular puede causar necrosis aséptica (en especial de la cabeza del fémur o del húmero), artropatía crónica e inusitada propensión a la osteomielitis, que puede deberse a microorganismos como Salmonella, que rara vez se identifican en otros contextos. El síndrome de mano-pie se debe a infartos dolorosos de los dedos y dactilitis. La apoplejía es en especial frecuente en los niños, un pequeño grupo de los cuales sufre episodios repetidos; es menos común en adultos y suele ser hemorrágica. Una complicación muy dolorosa en los varones es el priapismo, debido al infarto del drenaje venoso peniano y la consecuencia frecuente es la impotencia permanente. Es probable que las úlceras crónicas de las extremidades inferiores surjan por isquemia e infección sobreañadida de la circulación distal.

El síndrome torácico agudo es una manifestación peculiar que se caracteriza por dolor precordial, taquipnea, fiebre, tos y desaturación arterial de oxígeno. Puede simular cuadros como neumonía, embolia pulmonar, infarto y embolia de la médula ósea, isquemia miocárdica o un infarto pulmonar in situ. Se piensa que el síndrome torácico agudo refleja drepanogénesis en el propio pulmón, lo que produce dolor y disfunción pulmonar transitorios. Puede resultar difícil o imposible diferenciar el síndrome torácico agudo, de otras entidades. Los trastornos subyacentes o concomitantes más frecuentes con este síndrome son el infarto pulmonar y la neumonía. Los episodios repetidos de dolor precordial agudo guardan relación con una menor supervivencia. En la fase aguda, la disminución de la saturación arterial de oxígeno es en especial ominosa, porque estimula la drepanogénesis masiva. Los episodios repetidos de crisis pulmonares crónicas, agudas o subagudas causan hipertensión y corazón pulmonares, una causa cada vez más frecuente de muerte a medida que los pacientes sobreviven más. Hay mucha controversia en relación con la posible participación de la HbS plasmática en el NO₂ antioxidante, lo que aumenta el tono vascular pulmonar. Los estudios clínicos del sildenafilo para restablecer la concentración de NO₂ fueron interrumpidos por sus efectos secundarios.

El daño subagudo o crónico al SNC en ausencia de apoplejía evidente es un fenómeno común y angustiante que inicia en la infancia temprana. Las técnicas modernas de imagen funcional han señalado la disfunción circulatoria, tal vez por vasculopatía drepanocítica en el SNC y tales cambios tienen correlación con las anomalías cognitivas y conductuales en niños y adultos jóvenes. Es importante ser consciente de estos cambios sutiles, porque pueden complicar el tratamiento clínico o interpretarse de manera equivocada como “pacientes con conductas difíciles”.

Los síndromes drepanocíticos generan interés por su heterogeneidad clínica. Algunos pacientes permanecen prácticamente asintomáticos hasta la edad adulta o incluso durante toda ella, mientras que otros sufren desde la niñez temprana crisis repetidas que obligan a la hospitalización. Los individuos con talasemia drepanocítica y drepanocitosis-HbE tienden a mostrar síntomas similares, un poco más leves, quizá por el efecto de mejoría que tiene la producción de otras hemoglobinas en el interior del eritrocito. La enfermedad por hemoglobina SC, una de las variantes más frecuentes de drepanocitosis, a menudo se caracteriza por menor intensidad de anemia hemolítica y mayor propensión a desarrollar retinopatía y necrosis aséptica de los huesos. Sin embargo, en la mayor parte de los aspectos las manifestaciones clínicas son similares a las de la drepanocitosis. Algunas variantes raras de la hemoglobina empeoran la drepanogénesis.

La variabilidad clínica en los pacientes que heredan la misma mutación patógena (hemoglobina drepanocítica) ha convertido la drepanocitosis en el centro de los esfuerzos para identificar polimorfismos genéticos modificadores en otros genes que pudieran explicar la heterogeneidad. La complejidad de los datos obtenidos hasta el momento disminuye la expectativa de que el análisis amplio del genoma revele perfiles individualizados que permitan predecir la evolución clínica de un paciente. No obstante, de estos análisis de genes modificadores han surgido una serie de pautas interesantes. Por ejemplo, los genes que afectan la respuesta inflamatoria o la expresión de las citocinas al parecer son modificadores potenciales. Es posible que los genes que afectan la regulación transcripcional de linfocitos tengan una función.

Manifestaciones clínicas del rasgo drepanocítico

Este rasgo suele ser asintomático. La anemia y las crisis dolorosas son muy raras. Un síntoma poco común, pero muy característico, es la hematuria asintomática, que a menudo se observa en varones adolescentes y que probablemente se debe a la necrosis papilar. La isostenuria es una manifestación más común del mismo trastorno. Se ha descrito el esfacelo de las papilas con obstrucción ureteral, al igual que casos aislados de drepanogénesis masiva o muerte repentina a causa de la exposición a grandes altitudes o grados extremos de ejercicio y deshidratación. Se recomienda evitar la deshidratación o el ejercicio físico extremo.

Diagnóstico

Se sospecha la existencia de síndromes drepanocíticos con base en la anemia hemolítica característica, morfología de los eritrocitos (fig. 127-4) y episodios intermitentes de dolor isquémico. El diagnóstico se confirma por medio de la electroforesis de hemoglobina, espectroscopia de masa y las pruebas de drepanogénesis descritas. Es importante la definición detallada del perfil exacto de la hemoglobina del paciente, porque la talasemia drepanocítica y la enfermedad por hemoglobina SC tienen pronóstico y características clínicas diferentes. El diagnóstico suele corroborarse en la niñez, pero de forma ocasional algunos pacientes, en particular los que presentan estados heterocigotos compuestos, no tienen síntomas hasta el inicio de la pubertad, el embarazo o la edad adulta temprana. Es importante la obtención del genotipo de los miembros de la familia y las posibles parejas progenitoras, para el asesoramiento genético. Los detalles de los antecedentes de la niñez ayudan a confirmar el pronóstico y a seleccionar a los individuos aptos para los tratamientos experimentales o intensivos. Los factores con mayor morbilidad y mortalidad son: más de tres crisis por año que obligan a la hospitalización, neutrofilia crónica, antecedentes de secuestro esplénico o síndrome de mano-pie y segundos episodios de síndrome torácico agudo. Los pacientes con antecedente de apoplejía tienen mayor riesgo de sufrir episodios repetidos y necesitan exsanguinotransfusiones parciales, así como vigilancia estrecha con mediciones del flujo carotídeo con Doppler. Los pacientes con crisis graves o repetidas del síndrome torácico agudo necesitan apoyo de por vida mediante transfusiones y, de ser posible, se utilizan exsanguinotransfusiones parciales.

HEMOGLOBINAS INESTABLES

Las sustituciones de aminoácidos que reducen la solubilidad o aumentan la predisposición a la oxidación producen hemoglobinas “inestables” que se precipitan y forman cuerpos de inclusión que resultan lesivos para la membrana del eritrocito. Las mutaciones representativas son las que interfieren en los puntos de contacto entre las subunidades α y β [p. ej., Hb Philly (β^35Tyr→Phe)], alteran los segmentos helicoidales [p. ej., Hb Génova (β^28Leu→Pro) o alteran las interacciones de las bolsas hidrófobas de las subunidades de globina con el hemo [p. ej., Hb Koln (β^98Val→Met)] (cuadro 127-3). Las inclusiones, llamadas cuerpos de Heinz, se detectan con colorantes supravitales como violeta de genciana. La eliminación de estas inclusiones por el bazo da lugar a células “picoteadas”, rígidas, de supervivencia corta, lo que produce anemia hemolítica de gravedad variable y que a veces requiere transfusiones por largo tiempo como tratamiento de apoyo. Para corregir la anemia a veces se necesita la esplenectomía. Estigmas frecuentes son las úlceras en las piernas y la vesiculopatía prematura, esta última consecuencia del alto recambio de la bilirrubina.

Las hemoglobinas inestables aparecen de forma esporádica, a menudo por mutaciones nuevas espontáneas. Los heterocigotos a menudo son sintomáticos porque se pueden producir cantidades importantes de cuerpos de Heinz, aun cuando la variante inestable comprende una parte de la hemoglobina total. Las hemoglobinas inestables sintomáticas tienden a ser variantes de la globina β, porque las mutaciones esporádicas que afectan sólo a una de las cuatro globinas α generan sólo 20 a 30% de la hemoglobina anormal.

HEMOGLOBINAS CON ALTERACIÓN DE LA AFINIDAD AL OXÍGENO

Las hemoglobinas de alta afinidad [p. ej., Hb Yakima (β^99Asp→His)] se unen al oxígeno con mayor facilidad, pero liberan menos O₂ a los tejidos, con los niveles normales de Po₂ de los capilares (fig. 127-2). Ello conlleva una leve hipoxia hística, que estimula la eritropoyesis y la eritrocitosis (cuadro 127-3). En casos extremos puede aumentar el valor hematocrito hasta 60 a 65%, con lo que aumenta la viscosidad sanguínea y aparecen síntomas típicos (cefalea, somnolencia o mareo). En algunas ocasiones se necesita la flebotomía. Las mutaciones típicas alteran las interacciones dentro de la bolsa del hemo, trastornan el efecto Bohr o el lugar de unión salino. Las mutaciones que disminuyen la interacción de la HbA con el 2,3-BPG pueden aumentar la afinidad por el O₂ porque la unión con el 2,3-BPG disminuye la afinidad por el oxígeno.

Las hemoglobinas de baja afinidad [p. ej., Hb Kansas (β^102Asn→Lys)] se unen a suficiente oxígeno en los pulmones, a pesar de su baja afinidad por ese gas, hasta lograr una saturación casi completa. Con las presiones de oxígeno que se encuentran en los capilares, se liberan cantidades suficientes de oxígeno como para mantener la homeostasia con un valor hematocrito bajo (fig. 127-2) (pseudoanemia). La desaturación capilar de la hemoglobina puede bastar para producir cianosis visible. A pesar de estos datos, los pacientes no suelen necesitar tratamiento específico.

METAHEMOGLOBINEMIAS

La metahemoglobina se genera por la oxidación de las fracciones hemo al estado férrico, lo que origina un color azulado-pardo, lodoso, similar a la cianosis. La metahemoglobina tiene una afinidad tan alta por el oxígeno que prácticamente no libera nada a los tejidos. Las concentraciones >50 a 60% suelen ser letales.

La metahemoglobinemia congénita es consecuencia de mutaciones de la globina que estabilizan el hierro en estado férrico [HbM Iwata (α^87His→Tyr), cuadro 127-3], o por mutaciones que merman las enzimas que reducen la metahemoglobina a hemoglobina (p. ej., metahemoglobina reductasa, NADP diaforasa). La metahemoglobinemia adquirida es producida por toxinas que oxidan el hierro hemo, principalmente el nitrato y los compuestos que contienen nitritos, como los fármacos que se utilizan en cardiología y anestesiología.

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON HEMOGLOBINAS INESTABLES, HEMOGLOBINAS DE ALTA AFINIDAD Y METAHEMOGLOBINEMIA

Se debe sospechar la presencia de las variantes inestables de hemoglobina en los pacientes con anemia hemolítica no inmunitaria, ictericia, esplenomegalia o trastornos prematuros de las vías biliares. La hemólisis grave suele presentarse por primera vez durante la lactancia en forma de ictericia o anemia neonatal. Los casos más leves pueden aparecer por vez primera en el adulto con anemia o sólo como reticulocitosis no explicada, hepatoesplenomegalia, trastornos prematuros de las vías biliares o úlceras en las piernas. Como la mutación espontánea es frecuente, no siempre hay antecedentes familiares de anemia. El frotis de sangre periférica a menudo muestra anisocitosis, abundantes células con inclusiones puntiformes y formas irregulares (es decir, poiquilocitosis).

Las dos mejores pruebas para diagnosticar hemoglobinas inestables son la preparación de los cuerpos de Heinz y la prueba del isopropanol o de la estabilidad térmica. Muchas variantes inestables de la Hb no se detectan en la electroforesis, pero los resultados normales no descartan el diagnóstico. La espectroscopia de masa o el análisis génico directo proporcionan el diagnóstico definitivo.

Algunos pacientes muy afectados necesitan el apoyo de transfusiones durante los primeros tres años de edad, porque la esplenectomía antes de esta edad conlleva un déficit inmunitario mucho mayor. La esplenectomía suele ser eficaz después, pero algunos pacientes necesitan transfusiones de por vida. Después de la esplenectomía, muchos pacientes sufren colelitiasis y úlceras de las extremidades inferiores, hipercoagulación y tendencia a padecer infecciones graves. Es importante evitar o diferir la esplenectomía, a menos que constituya la única opción. La precipitación de hemoglobinas inestables se agrava con la tensión oxidativa, por ejemplo, infecciones y antipalúdicos, que se deben evitar siempre que sea posible.

En los pacientes con eritrocitosis se sospecha la presencia de las variantes de hemoglobina de alta afinidad por el O₂. La mejor prueba de confirmación es la cuantificación de la P₅₀. Las hemoglobinas de alta afinidad por el O₂ causan una desviación importante hacia la izquierda (es decir, un valor numérico más bajo de la P₅₀); también hay situaciones desorientadoras, por ejemplo, el fumar tabaco o la exposición a monóxido de carbono, que puede disminuir la P₅₀.

Los pacientes con hemoglobina de alta afinidad a menudo están asintomáticos; el rubor o la plétora pueden ser los signos reveladores. Cuando el hematocrito es cercano a 60% puede haber síntomas de hiperviscosidad y flujo lento (cefalea, letargo, mareo, etc.). El cuadro anterior mejora con la práctica prudente de sangrías. La eritrocitosis representa un intento apropiado de compensar el menor suministro de oxígeno por la variante anormal. Las sangrías excesivas pueden estimular el incremento de la eritropoyesis o empeorar los síntomas y anular este mecanismo de compensación. El principio que guíe la decisión de practicar la flebotomía debe ser mejorar el transporte de oxígeno por la reducción de la viscosidad y el aumento del flujo y no por la restauración del valor hematocrito normal. La deficiencia leve de hierro inducida por la flebotomía puede favorecer el control.

Se debe considerar la existencia de hemoglobinas de baja afinidad en pacientes con cianosis o hematocrito bajo, en los que no se observa otra causa después de una valoración meticulosa. La prueba de la P₅₀ confirma el diagnóstico. Las intervenciones de preferencia son asesorar y tranquilizar al paciente.

En los individuos con síntomas de hipoxia y aspecto cianótico, pero con Pao₂ suficientemente alta como para que la hemoglobina esté saturada por completo de oxígeno, se debe sospechar metahemoglobinemia. No siempre se identifica el antecedente de ingestión de nitrito u otro oxidante; es posible que algunos pacientes no se hayan percatado de algunas exposiciones, y en otros casos puede tratarse de intentos de suicidio. El aspecto “sucio” de la sangre recién extraída puede ser un indicio decisivo. La prueba diagnóstica más adecuada es la medición del contenido de metahemoglobina, que suele realizarse como recurso de urgencia.

La metahemoglobinemia con frecuencia causa síntomas de isquemia cerebral si la metahemoglobina está en concentraciones >15%; las concentraciones >60% suelen ser letales. La inyección intravenosa de 1 mg de azul de metileno/kg de peso es un tratamiento de urgencia eficaz. En los casos más leves y en el seguimiento de los graves es posible el tratamiento por vía oral con azul de metileno (60 mg tres o cuatro veces al día) o ácido ascórbico (300 a 600 mg/día).

SÍNDROMES TALASÉMICOS

Los síndromes talasémicos son trastornos hereditarios de la biosíntesis de las globinas α o β. La disponibilidad reducida de globina disminuye la producción de tetrámeros de hemoglobina, lo que da lugar a hipocromía y microcitosis. Se produce una acumulación desequilibrada de subunidad α o β porque la síntesis de las globinas no afectadas continúa a velocidad normal. La acumulación desequilibrada de cadenas domina el fenotipo clínico. La gravedad clínica varía mucho de acuerdo con el grado de trastorno de la síntesis de la globina afectada, de la síntesis alterada de otras cadenas de globina y de la herencia simultánea de otros alelos anormales de globina.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LOS SÍNDROMES TALASÉMICOS β

Las mutaciones que produce la talasemia pueden afectar a cualquier paso en la vía de la expresión de los genes de globina: transcripción, procesamiento del precursor del mRNA, traducción y metabolismo posterior a la traducción de la cadena polipeptídica de globina β. Las formas más comunes surgen de las mutaciones que alteran el corte y empalme del mRNA precursor o terminan de forma prematura la traducción del RNA mensajero.

La hipocromía y la microcitosis caracterizan a todas las formas de talasemia β, ante la menor cantidad de tetrámeros de hemoglobina (fig. 127-5). En los heterocigotos (rasgo de talasemia β) es la única anomalía que se detecta. La anemia es mínima. En estados homocigotos más graves, la acumulación de globinas α y β no equilibrada hace que se acumulen cadenas α impares muy insolubles. Estas cadenas forman cuerpos de inclusión tóxicos que destruirán los eritroblastos en desarrollo en la médula. Sobreviven pocos de los proeritroblastos que comienzan su maduración eritroide. Los eritrocitos que sobreviven contienen cuerpos de inclusión que se detectan en el bazo, lo que acorta su vida y genera anemia hemolítica pronunciada. La anemia grave resultante estimula la liberación de eritropoyetina y la hiperplasia diploide compensatoria, pero la respuesta de la médula es saboteada por la eritropoyesis ineficaz. La anemia persiste. La hiperplasia eritroide puede tornarse profusa y producir masas de tejido eritropoyético extramedular en el hígado y el bazo.

La expansión masiva de la médula ósea altera el crecimiento y el desarrollo. Los niños presentan la facies característica de “ardilla” por hiperplasia de la médula ósea maxilar y abombamiento frontal. Puede ocurrir pérdida de peso y fractura patológica de los huesos largos y las vértebras por invasión cortical de elementos eritroides y un retraso del crecimiento importante. La anemia hemolítica origina hepatoesplenomegalia, úlceras en las piernas, cálculos biliares e insuficiencia cardiaca de gasto alto. El consumo de los recursos calóricos para apoyar a la eritropoyesis lleva a la inanición, propensión a las infecciones, disfunción endocrina y, en los casos más graves, a la muerte en el transcurso del primer decenio de vida. Las transfusiones de eritrocitos hechas por largo tiempo mejoran el suministro de oxígeno, suprimen la eritropoyesis ineficaz y prolongan la vida, pero los efectos secundarios inevitables, en especial la sobrecarga de hierro, suelen ser letales hacia los 30 años de edad.

La gravedad es muy variable. Son factores moduladores conocidos los que disminuyen el número (carga) de inclusiones de globina α impar. Los alelos que ocasionan defectos más leves de la síntesis y la herencia simultánea de un rasgo de talasemia α reducen la gravedad clínica y con ello disminuyen la acumulación del exceso de globina β. En las talasemias β la HbF persiste en grados diversos.

Los genes de la globina β pueden remplazar a las cadenas β, lo que genera más hemoglobina y disminuye la carga de inclusiones de globina α. Para reflejar esta heterogeneidad clínica se emplean los términos de talasemia β mayor y talasemia β intermedia. Los pacientes con talasemia β mayor necesitan apoyo transfusional intensivo para vivir. Los afectados por talasemia β intermedia tienen un fenotipo más leve y pueden sobrevivir sin transfusión. Los términos talasemia β menor y rasgo talasémico β describen los heterocigotos asintomáticos de talasemia β.

SÍNDROMES TALASÉMICOS

Las cuatro talasemias α clásicas, más frecuentes en asiáticos, son el rasgo 2 talasémico α, donde existe deleción de uno de los cuatro loci de la globina α; el rasgo de 1 talasemia α, en el que hay pérdidas en dos loci; la enfermedad por HbH, donde tres loci presentan deleción, y la hidropesía fetal con Hb Bart, en la que la pérdida afecta a los cuatro loci (cuadro 127-4). También existen formas de talasemia α sin pérdida.

El rasgo de 2 talasemia α es un estado asintomático de portador silencioso. El rasgo de 1 talasemia α es similar a la talasemia β. Los descendientes doble heterocigotos para la 1 talasemia α y la 2 talasemia α presentan un fenotipo más grave, que se denomina enfermedad por HbH. El carácter heterocigoto para una deleción que elimina los dos genes del mismo cromosoma (deleción cis) es frecuente en personas asiáticas y mediterráneas, al igual que la homocigosidad para la 2 talasemia α (deleción trans). Ambas producen hipocromía y microcitosis asintomáticas.

En la enfermedad por HbH, la producción de HbA es sólo entre 25 a 30% mayor que la normal. Los fetos acumulan algunas cadenas γ impares (Hb Barts; tetrámeros de cadena γ). En los adultos, las cadenas β sin pareja se acumulan y son lo bastante solubles como para formar tetrámeros β₄, denominados HbH. La HbH forma pocas inclusiones en los eritroblastos, pero no se precipita en los eritrocitos circulantes. Los sujetos con la enfermedad por HbH padecen una talasemia intermedia caracterizada por anemia hemolítica de intensidad moderada, pero eritropoyesis ineficaz más leve. Es común la supervivencia hasta la etapa media de la edad adulta, sin transfusiones.

El estado homocigoto respecto de la deleción cis de la 1 talasemia α (hidropesía fetal) origina ausencia total de síntesis de globina α. Después del periodo embrionario no se produce hemoglobina útil en términos fisiológicos. El exceso de globina γ forma tetrámeros denominados Hb Bart (γ₄) de una gran afinidad por el oxígeno; casi no suministra O₂ a los tejidos fetales y por tanto produce asfixia, edema hístico (hidropesía fetal), insuficiencia cardiaca congestiva y muerte intrauterina. El rasgo 2 talasémico α es frecuente (15 a 20%) en las personas de ascendencia africana. Sin embargo, es muy rara la deleción cis de 1 talasemia α. Por tanto, la 2 talasemia α y la forma trans de la 1 talasemia α son muy frecuentes, pero la enfermedad por HbH y la hidropesía fetal no se detectan casi nunca.

Desde hace algún tiempo se sabe que algunos sujetos con mielodisplasia o eritroleucemia producen clonas eritrocíticas que contienen HbH. Al parecer el fenómeno se debe a mutaciones en la vía de ATRX que afectan el LCR del complejo génico de globina α.

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS TALASEMIAS

El diagnóstico de talasemia β mayor es fácil durante la niñez, por la presencia de anemia profunda acompañada de los signos característicos de eritropoyesis ineficaz masiva: hepatoesplenomegalia, microcitosis profunda, una imagen característica del frotis de sangre (fig. 127-5) y mayores concentraciones de HbF, HbA₂, o ambas. Muchos pacientes necesitan hipertransfusión por largo tiempo para mantener un hematocrito de por lo menos 27 a 30%, de modo que se suprima la eritropoyesis. Se precisa esplenectomía cuando las necesidades anuales de transfusión (volumen de eritrocitos/kg de peso corporal/año) aumentan >50%. Pueden resultar útiles los complementos de ácido fólico. Se recomienda la vacunación contra neumococo, en previsión de una posible esplenectomía, al igual que la vigilancia rigurosa en busca de infecciones, úlceras en las piernas y trastornos de las vías biliares. Muchos pacientes presentan deficiencias endocrinas a causa de la sobrecarga de hierro. Es necesaria una valoración endocrinológica temprana en busca de intolerancia a la glucosa, disfunción tiroidea y retraso puberal o de los caracteres sexuales secundarios.

Los pacientes con talasemia β intermedia presentan estigmas semejantes, pero pueden sobrevivir sin hipertransfusiones de largo plazo. El tratamiento es en especial problemático porque varios factores pueden agravar la anemia, entre ellos las infecciones, el inicio de la pubertad y la presencia de esplenomegalia e hiperesplenismo. Algunos pacientes se benefician en última instancia de la esplenectomía. La eritrona aumentada puede producir absorción excesiva del hierro de alimentos y hemosiderosis, aun sin transfusión. Algunos pacientes finalmente se vuelven dependientes de la transfusión.

La talasemia beta menor (rasgo talasémico) por lo general se manifiesta como microcitosis e hipocromía graves en las células afectadas, pero con anemia leve. El volumen corpuscular medio que rara vez se encuentra es >75 fl; la concentración de hemoglobina rara vez es <30 a 33%. El análisis de hemoglobina clásicamente revela elevación de HbA₂, elevación de HbF o ambas. Es esencial la asesoría genética y la educación del paciente. Los pacientes con rasgo talasémico beta deben recibir información de que esa enfermedad se parece a la anemia ferropriva y que puede ser diagnosticada de manera inapropiada. Se evita el uso empírico de hierro, ya que durante el embarazo o la hemorragia crónica puede desarrollarse anemia ferropriva que requiera tratamiento de sustitución.

Las personas con rasgo talasémico α suelen tener hipocromía leve y microcitosis, habitualmente sin anemia. Las concentraciones de HbA₂ y HbF son normales. Las personas afectadas sólo necesitan asesoría genética. La enfermedad por HbH es similar a la talasemia β intermedia, con la complicación añadida de que la molécula de HbH se comporta como una hemoglobina moderadamente inestable. A los sujetos con enfermedad por HbH se les debe realizar esplenectomía, si surgen anemia excesiva o la necesidad de transfusiones. Se evitan los fármacos oxidantes. En los pacientes más afectados puede producirse la muerte por sobrecarga de hierro.

PREVENCIÓN

En la actualidad, muchos laboratorios realizan el diagnóstico prenatal de los síndromes talasémicos. El diagnóstico por medio del análisis del DNA se basa en la amplificación del DNA fetal mediante la reacción en cadena de la polimerasa, obtenido por medio de amniocentesis o biopsia de las vellosidades coriónicas seguidas de hibridización con sondas de oligonucleótidos específicos para determinado alelo o secuencia directa de DNA.

VARIANTES TALASÉMICAS ESTRUCTURALES

Las variantes talasémicas estructurales se caracterizan por una síntesis defectuosa y una estructura anormal.

HEMOGLOBINA LEPORE

La Hb Lepore [α₂(δβ)₂] se origina por un entrecruzamiento y recombinación desiguales que fusionan el extremo proximal del gen δ con el extremo distal del gen β. Es frecuente en la cuenca del Mediterráneo. El cromosoma resultante contiene sólo el gen δβ fusionado. La globina lepore (δβ) se sintetiza de manera escasa porque el gen fusionado está bajo el control del promotor débil de la globina δ. Los alelos de Hb Lepore tienen un fenotipo similar a la talasemia β, excepto por la presencia añadida de 2 a 20% de Hb Lepore. Los heterocigotos compuestos de Hb Lepore y un alelo clásico de talasemia β también pueden sufrir talasemia grave.

HEMOGLOBINA E

La HbE (es decir, α₂β₂^26Glu→Lys) es en extremo frecuente en Camboya, Tailandia y Vietnam. El gen ha aumentado su prevalencia en Estados Unidos a causa de la migración de personas de origen asiático, en especial en California, donde la HbE es la variante que se detecta con mayor frecuencia. La HbE es un poco inestable, pero no lo suficiente como para acortar de manera significativa la vida de los eritrocitos. Los heterocigotos son similares a los que tienen un rasgo talasémico β. Los homocigotos presentan anomalías un poco más intensas, pero son asintomáticos. Los heterocigotos compuestos de HbE y un gen de talasemia β pueden tener talasemia β intermedia o talasemia β mayor, lo que depende de la gravedad del gen talasémico heredado en forma simultánea.

El alelo β^e contiene sólo un cambio de base, en el codón 26, que produce la sustitución del aminoácido. Sin embargo, esta mutación activa un lugar críptico de corte y empalme del RNA, con lo que se genera un mRNA de globina con estructura anómala que no es posible traducir a partir de más o menos 50% de la molécula inicial de pre-mRNA. La proporción restante de 40 a 50%, que se corta y empalma de manera normal, genera un mRNA funcional que se traduce en globina β^e porque el mRNA maduro es portador del cambio de base que modifica el codón 26.

El asesoramiento genético de los individuos con posible HbE se debe centrar en la interacción de la HbE con la talasemia β y no en la homocigosidad HbE, trastorno asociado a microcitosis asintomática, hipocromía y una concentración de hemoglobina que rara vez es <100 g/L (<10 g/100 mL).

PERSISTENCIA HEREDITARIA DE LA HEMOGLOBINA FETAL

La HPFH se caracteriza por la síntesis ininterrumpida de concentraciones altas de HbF en la edad adulta. No son detectables efectos nocivos, incluso cuando toda la hemoglobina producida es HbF. Estos casos excepcionales demuestran, de forma convincente, que la prevención o la reversión del cambio de la hemoglobina fetal a la adulta constituirían un tratamiento eficaz de la drepanocitosis y la talasemia β.

HEMOGLOBINOPATÍAS ADQUIRIDAS

Las dos hemoglobinopatías adquiridas más importantes son la intoxicación por monóxido de carbono y la metahemoglobinemia (véase antes). El monóxido de carbono tiene mayor afinidad por la hemoglobina que el oxígeno; puede sustituir a este último y disminuir su aporte. El incremento constante de la concentración de carboxihemoglobina hasta 10 a 15%, como sucede en los fumadores, puede causar policitemia secundaria. La carboxihemoglobina tiene un color rojo cereza y disimula la cianosis que normalmente acompaña al suministro deficiente de O₂ a los tejidos.

También se han descrito anomalías en la biosíntesis de la hemoglobina en las discrasias sanguíneas. En algunos pacientes con mielodisplasia, eritroleucemia o trastornos mieloproliferativos también se observa HbF alta o una variedad leve de enfermedad por HbH. Estas anomalías no son lo suficientemente graves como para alterar la evolución de la enfermedad de fondo.

TRATAMIENTOS EXPERIMENTALES

TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA, TRATAMIENTO GÉNICO Y MANIPULACIÓN DE HbF

El trasplante de médula ósea proporciona células madre capaces de expresar la hemoglobina normal; se ha empleado en un gran número de pacientes con talasemia β y en una cifra menor de individuos con drepanocitosis. Al principio en la evolución de la enfermedad, antes de que se produzca daño de los órganos, el trasplante es curativo en 80 a 90% de los casos. En los centros con mucha experiencia, la mortalidad relacionada con el tratamiento es <10%. Con el tratamiento habitual es posible la supervivencia hasta la edad adulta, por lo que es mejor tomar la decisión de trasplantar en consulta con centros especializados.

La genoterapia de la talasemia y de la drepanocitosis ha sido un objetivo difícil, pero los avances en la investigación experimental ha elevado las expectativas.

Los síntomas de las hemoglobinopatías por una cadena β anormal mejoran cuando se restablece la síntesis de abundante hemoglobina fetal. Los citotóxicos como hidroxiurea y citarabina estimulan la síntesis de abundante HbF, quizá porque inducen la proliferación de la población de células progenitoras productoras de HbF (es decir, progenitoras de células F). Por desgracia, este esquema aún no tiene efecto en la talasemia β. Los butiratos estimulan la producción de HbF, pero sólo de manera transitoria. Se ha observado que la administración pulsada o intermitente mantiene la inducción de HbF en la mayoría de los pacientes con drepanocitosis. No se sabe si los butiratos tendrán un efecto similar en los individuos con talasemia β.

CRISIS APLÁSICAS E HIPOPLÁSICAS EN PACIENTES CON HEMOGLOBINOPATÍAS

Los pacientes con anemia hemolítica algunas veces experimentan un descenso alarmante del valor hematocrito durante las enfermedades agudas, e inmediatamente después de éstas. Durante las enfermedades inflamatorias agudas en casi todas las personas se produce supresión de la médula ósea. En individuos que tienen una vida breve de los eritrocitos, la supresión también afecta en grado mucho mayor el recuento de tales células. Estas crisis hipoplásicas suelen ser transitorias y ceden por sí solas antes de ser necesaria alguna intervención.

La crisis aplásica alude al cese profundo de la actividad eritroide en los pacientes con anemia hemolítica crónica. Se acompaña de disminución rápida del hematocrito. Los episodios suelen mostrar resolución espontánea. Las crisis aplásicas se deben a la infección por una cepa concreta de parvovirus B19A. Los niños infectados por este virus suelen presentar inmunidad permanente. No es frecuente que las crisis aplásicas recurran y muy pocas veces se observan en los adultos. Para el tratamiento es indispensable vigilar de manera rigurosa el hematocrito y el recuento de reticulocitos. Si la anemia se torna sintomática, se inician las transfusiones como tratamiento de apoyo. Una gran parte de las crisis se resuelve de forma espontánea en una o dos semanas.

INTRODUCCIÓN

Las anemias megaloblásticas constituyen un grupo de trastornos caracterizados por aspectos morfológicos propios de los eritrocitos que se encuentran en fase de desarrollo en la médula ósea. La médula suele ser hipercelular y la anemia se basa en una eritropoyesis ineficaz. La causa a menudo es una deficiencia de cobalamina (vitamina B₁₂) o folato, pero en ocasiones es producida por anomalías genéticas o adquiridas que alteran el metabolismo de estas vitaminas o por defectos en la síntesis de DNA que son independientes de la cobalamina o el folato (cuadro 128-1). A continuación se describe la absorción y el metabolismo de la cobalamina y el folato y luego se indican los fundamentos bioquímicos, las manifestaciones clínicas y los resultados de los análisis, las causas y el tratamiento de la anemia megaloblástica.

COBALAMINA

Hay diversas formas químicas de cobalamina (vitamina B₁₂), pero todas poseen un átomo de cobalto en el centro de un anillo de corrina. En la naturaleza, la vitamina se encuentra sobre todo en la forma de 2-desoxiadenosil (ado), situado en las mitocondrias. Es el cofactor para la enzima metilmalonil-CoA mutasa. La otra cobalamina natural importante es la metilcobalamina, que es la forma localizada en el plasma humano y el citoplasma celular. Es el cofactor para la metionina sintasa. También existen cantidades menores de hidroxocobalamina, que es en lo que se convierten con rapidez la metilcobalamina y adocobalamina al exponerse a la luz solar.

FUENTES ALIMENTICIAS Y NECESIDADES

La cobalamina se sintetiza sólo por microorganismos. Los rumiantes obtienen la cobalamina del intestino anterior, pero la única fuente para el ser humano son los alimentos de origen animal como carne, pescado y productos lácteos. Las verduras, frutas y otros alimentos que no son de origen animal carecen de cobalamina, a menos que estén contaminados con bacterias. La alimentación occidental regular proporciona entre 5 y 30 µg diarios de cobalamina. La eliminación diaria de esta vitamina en los adultos (sobre todo en la orina y las heces) fluctúa entre 1 y 3 µg (cerca de 0.1% de las reservas del organismo) y, dado que el organismo no tiene la capacidad para degradar cobalamina, las necesidades diarias también son de alrededor de 1 a 3 µg. Las reservas corporales son del orden de 2 a 3 mg, suficientes para tres a cuatro años si se interrumpe por completo el aporte.

ABSORCIÓN

Hay dos mecanismos para la absorción de cobalamina. Uno es pasivo, que ocurre por igual a través de las mucosas bucal, duodenal e ileal; es rápido pero en extremo ineficaz y permite absorber <1% de una dosis oral. El mecanismo fisiológico habitual es activo; se lleva a cabo a través del íleon, es eficaz para dosis orales pequeñas (de algunos microgramos) de cobalamina y está mediado por el factor intrínseco (IF, intrinsic factor) gástrico. La cobalamina de los alimentos se libera de complejos proteínicos por enzimas dispuestas en el estómago, duodeno y yeyuno; se combinan de manera rápida con una glucoproteína salival que pertenece a la familia de las proteínas de unión a cobalamina que se conocen como haptocorrinas (HC). En el intestino la haptocorrina es digerida por la tripsina pancreática y la cobalamina es transferida al factor intrínseco.

El IF (gen en el cromosoma 11q13 que codifica nueve exones) se produce en las células parietales gástricas del fondo y cuerpo gástricos y su secreción es paralela a la del ácido clorhídrico. En condiciones normales la producción de IF es abundante. El complejo IF-cobalamina pasa al íleon, donde el IF se adhiere a un receptor específico (cubilina) ubicado en la membrana de la microvellosidad de los enterocitos. La cubilina también existe en el saco vitelino y el epitelio de los túbulos proximales de los riñones. Al parecer transita por medio de la AMN (amnionless), proteína del receptor endocítico que dirige la ubicación y endocitosis de la cubilina con su ligando complejo IF cobalamina. El complejo cobalamina-IF penetra en la célula ileal donde se destruye el IF. Después de un retraso de unas 6 h, la cobalamina aparece en la sangre de la vena porta unida a la transcobalamina (TC) II.

Todos los días entran a la bilis entre 0.5 y 5.0 µg de cobalamina. Su molécula se une al IF y normalmente una parte importante de la cobalamina biliar se reabsorbe al mismo tiempo que la porción derivada de las células intestinales esfaceladas. Gracias a la gran cantidad de cobalamina que viaja en la circulación enterohepática, su deficiencia aparece con más rapidez en las personas con una absorción deficiente de cobalamina que en los vegetarianos, en quienes la reabsorción biliar del compuesto se encuentra intacta.

TRANSPORTE

El plasma humano contiene dos proteínas principales que transportan cobalamina; ambas se unen a esta vitamina molécula a molécula. Existe una haptocorrina conocida como TC I que guarda una relación cercana con otras haptocorrinas de unión a cobalamina que se encuentran en la leche, el jugo gástrico, la bilis, la saliva y otros líquidos. El gen TCNL se ubica en el cromosoma 11q11-q12.3. La única diferencia entre estas haptocorrinas es la fracción de carbohidrato de la molécula. La TC I se deriva principalmente de gránulos específicos en los neutrófilos. En general, 66% se encuentra saturado con cobalamina, que se une con fuerza. La TC I no estimula la penetración de cobalamina en los tejidos. Los receptores de glucoproteínas en las células hepáticas ayudan a extraer TC I del plasma y el TC I es muy importante en el transporte de los análogos de cobalamina (a los que fija con mayor eficacia que el IF) hacia el hígado para su excreción hepática en la bilis.

La otra proteína importante para transportar cobalamina en el plasma es TC II. Su gen se ubica en el cromosoma 22q11-q13.1. Al igual que el IF y la haptocorrina, posee nueve exones. Es probable que las tres proteínas tengan un origen ancestral común. La TC II es sintetizada por el hígado y otros tejidos, en especial macrófagos, íleon y endotelio vascular. Lo normal es que transporte sólo 20 a 60 ng de cobalamina/L de plasma y la libere con facilidad hacia la médula, placenta y otros tejidos, donde penetra por medio de endocitosis mediada por receptores en la que participan el receptor de TC II y la megalina (codificada por el gen LRP-2). El complejo TC II-cobalamina es fagocitado por endocitosis a través de grietas revestidas con clatrina; el complejo se degrada, pero es probable que el receptor sea reciclado hacia la membrana celular como sucede con la transferrina. La cobalamina “libre” se exporta a través de un transportador de fármacos tipo casete de unión a ATP llamado también proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos.

FOLATO

FOLATO ALIMENTARIO

El ácido fólico (pteroilglutámico) es una sustancia amarilla, cristalina e hidrosoluble. Es el compuesto original de una gran familia de compuestos naturales de folato que difieren de éste en tres aspectos: 1) son parcial o completamente reducidos a derivados de dihidrofolato o tetrahidrofolato (THF); 2) por lo general contienen una sola unidad de carbono (cuadro 128-2), y 3) de 70 a 90% de los folatos naturales corresponde a poliglutamatos de folato.

La mayor parte de los alimentos contienen algo de folato. Sin embargo, los que contienen mayores concentraciones son el hígado, la levadura, la espinaca, otros vegetales verdes y los granos (>100 µg/100 g). El contenido total de folato de la alimentación occidental promedio es de unos 250 µg/día, pero la cantidad varía con el tipo de alimento que se consume y el método de cocción. El folato se destruye con facilidad por el calentamiento, en especial con agua abundante. El folato total del organismo en el adulto es de alrededor de 10 mg y el hígado es el órgano que contiene la reserva más abundante. Las necesidades diarias de folato en el adulto son de cerca de 100 µg, de manera que las reservas bastan sólo para tres o cuatro meses en los adultos sanos antes de que ocurra una deficiencia rápida y grave.

ABSORCIÓN

Los folatos se absorben con rapidez en la porción superior del intestino delgado. La absorción de poliglutamatos de folato es menos eficaz que la de monoglutamatos; en promedio se absorbe cerca de 50% del folato de los alimentos. Los poliglutamatos son hidrolizados hasta formar derivados de monoglutamato, ya sea en la luz intestinal o en la mucosa. Todos los folatos de los alimentos son convertidos en 5-metilTHF (5-MTHF) en la mucosa del intestino delgado antes de entrar en el plasma de la circulación portal. Los monoglutamatos son transportados activamente a través del enterocito por un transportador de folato acoplado a protones (PCFT, SCL46A1), situado en el borde apical en cepillo, y con mayor actividad a pH de 5.5, que es aproximadamente el mismo que se encuentra en la luz duodenoyeyunal. Las mutaciones genéticas de dicha proteína son la causa de la absorción deficiente hereditaria de folato (véase adelante). Las dosis >400 µg de ácido pteriloglutámico se absorben casi sin cambios y se convierten en folato natural en el hígado. Las dosis menores se convierten en 5-MTHF durante su absorción intestinal.

Todos los días entran a la bilis alrededor de 60 a 90 µg de folato, que se excretan hacia el intestino delgado. La eliminación de este folato, junto con el de las células intestinales esfaceladas, acelera la rapidez con la cual sobreviene deficiencia de folato en los trastornos que se acompañan de una absorción deficiente.

TRANSPORTE

El folato se transporta en el plasma; alrededor de un tercio se une con debilidad a la albúmina y dos tercios se encuentran libres. En los líquidos corporales (plasma, líquido cefalorraquídeo, leche, bilis) casi todo el folato consta de 5-MTHF en forma de monoglutamato. Intervienen tres tipos de proteínas fijadoras de folato. El elemento principal de transporte del folato plasmático (5-MRHF) a las células es el transportador de folato reducido (RFC, SLC19A1). Dos receptores de folato, FR2 y FR3, dentro de la membrana celular, fijados por el elemento de anclaje glucosil fosfatidilinositol, desplazan el folato al interior de la célula por medio de endocitosis mediada por los receptores. La tercera proteína, PCFT, transporta el folato en un entorno con pH bajo desde la vesícula al citoplasma celular. El transportador de folato reducido también media la captación de metotrexato por las células.

FUNCIONES BIOQUÍMICAS

Los folatos (como los derivados intracelulares de poliglutamato) actúan como coenzimas en la transferencia de unidades de un solo carbono (fig. 128-1 y cuadro 128-2). Dos de estas reacciones intervienen en la síntesis de purina y una en la síntesis de pirimidina necesaria para la replicación de DNA y RNA. El folato también es una coenzima que interviene en la síntesis de metionina, en la cual también participa la metilcobalamina y en la que se regenera THF. El THF es el aceptor de unidades simples de carbono que acaban de entrar al conjunto activo a través de la conversión de serina en glicina. La metionina, otro producto de la reacción con la metionina sintasa, es el precursor de la S adenosilmetionina (SAM), el donante general de metilo que interviene en más de 100 reacciones de la metiltransferasa (fig. 128-1).

Durante la síntesis de timidilato, el 5,10metileno-THF es oxidado para formar DHF (dihidrofolato). La enzima dihidrofolato reductasa convierte a éste en THF. Los fármacos metotrexato, pirimetamina (principalmente en las bacterias) y trimetoprim, inhiben la DHF reductasa de manera que impiden la formación de coenzimas de THF activas a partir del DHF. Una pequeña fracción de la coenzima de folato no se recicla durante la síntesis de timidilato sino más bien se degrada en el enlace C9-N10.

BASES BIOQUÍMICAS DE LA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

El rasgo común de todas las anemias megaloblásticas es un defecto en la síntesis de DNA que altera con rapidez a las células que se encuentran dividiéndose en la médula ósea. Todos los trastornos que provocan cambios megaloblásticos tienen en común una disparidad en la velocidad con que se sintetiza o dispone de los cuatro precursores inmediatos del DNA: desoxirribonucléotidos trifosfatos (dNTP)-dA (adenina)TP y dG(guanina)TP (purinas), dT(timina)TP y dC(citosina)TP (pirimidinas). En las deficiencias de folato o de cobalamina es imposible convertir monofosfato de desoxiuridina (dUMP, deoxyuridine monophosphate) en monofosfato de desoxitimidina (dTMP, deoxythymidine monophosphate), que es el precursor de la dTTP (fig. 128-1). Esto se debe a que se necesita folato como la coenzima 5,10-metileno-THF poliglutamato para la conversión de dUMP en dTMP; en la deficiencia de cobalamina o de folato se dispone de poco 5,10-metileno-THF. Otra teoría que explica la anemia megaloblástica en la deficiencia de cobalamina o de folato es la incorporación errónea de uracilo en el DNA por la acumulación de trifosfato de desoxiuridina (dUTP, deoxyuridine triphosphate) en la horquilla de replicación de DNA a consecuencia del bloqueo en la conversión de dUMP en monofosfato de desoxitimidina.

RELACIONES COBALAMINA-FOLATO

El folato es necesario para muchas reacciones que ocurren en los tejidos de los mamíferos. Sólo se conocen dos reacciones en el organismo que necesitan cobalamina. La isomerización de metilmalonil CoA, que requiere docobalamina, y la metilación de homocisteína en metionina, que necesita tanto metilcobalamina como 5-MTHF (fig. 128-1). Esta reacción es el primer paso en la vía por medio de la cual el 5-MTHF, que entra en la médula ósea y en otras células del plasma, es convertido en todas las coenzimas intracelulares de folato. Las coenzimas son poliglutamadas (el mayor tamaño ayuda a su retención intracelular), pero la enzima poliglutamato de folato sintasa sólo puede utilizar THF, no MTHF, como sustrato. En la deficiencia de cobalamina, el MTHF se acumula en el plasma, en tanto que las concentraciones intracelulares de folato descienden por la incapacidad para formar THF, el sustrato sobre el cual se forman los poliglutamatos de folato. A esto se le ha denominado inanición de THF o trampa de metilfolato.

Esta teoría explica las anomalías en el metabolismo del folato que ocurren durante la deficiencia de cobalamina [folato sérico elevado, folato celular reducido, excreción del precursor de purina ribonucleótido de carboxamida de aminoimidazol (AICAR, aminoimidazole carboxamide ribonucleotide); cuadro 128-2] y también por qué la anemia por deficiencia de cobalamina responde a las dosis altas de ácido fólico.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Muchos pacientes asintomáticos se detectan al encontrar un volumen corpuscular medio (MCV, mean corpuscular volume) elevado en la biometría hemática sistemática. Las principales manifestaciones clínicas en los casos más graves son las de la anemia. La anorexia suele ser notable y puede haber pérdida de peso, diarrea o estreñimiento. La deficiencia de folato o cobalamina se acompaña de glositis, queilosis comisural, febrícula en los pacientes con anemia más pronunciada, ictericia (a expensas de la bilirrubina no conjugada) e hiperpigmentación reversible de la piel con melanina. La trombocitopenia puede causar equimosis que se agrava por deficiencia de vitamina C o el consumo de alcohol en los pacientes desnutridos. La anemia y el recuento leucocítico bajo predisponen a las infecciones, en particular de los aparatos respiratorio y urinario. La deficiencia de cobalamina se vincula con alteraciones de la función bactericida de los fagocitos.

EFECTOS GENERALES DE LAS DEFICIENCIAS DE COBALAMINA Y FOLATO EN LOS TEJIDOS

Superficies epiteliales

Después de la médula, los tejidos que se dañan con mayor frecuencia son las superficies epiteliales de la boca, estómago, intestino delgado y aparatos respiratorio, urinario y genital femenino. Las células muestran macrocitosis, con un incremento del número de células multinucleadas y moribundas. Las deficiencias ocasionan anomalías en el frotis del cuello uterino.

Complicaciones durante el embarazo

También se dañan las gónadas y es común la infecundidad tanto en varones como en mujeres con deficiencia de folato o cobalamina. La deficiencia de folato en la madre es una causa de premadurez y la deficiencia de folato y cobalamina causa abortos recidivantes y defectos del tubo neural, según se describe más adelante en este capítulo.

Defectos del tubo neural

La administración de complementos de ácido fólico al momento de la concepción y en las primeras 12 semanas del embarazo reduce casi 70% la frecuencia de defectos en el tubo neural (NTD, neural tube defects) (anencefalia, mielomeningocele, encefalocele y espina bífida) en el feto. La mayor parte de este efecto protector se obtiene con 0.4 mg/día de ácido fólico desde el momento de la fecundación.

La frecuencia de labio y paladar hendidos también disminuye con la administración profiláctica de ácido fólico. No hay una relación simple y clara entre la cantidad de folato en la madre y estas anomalías fetales, pero en general cuanto más bajo es el folato materno mayor es el riesgo para el feto. Los NTD también son causados por los fármacos antifolato y los anticonvulsivos.

Por otro lado, se ha postulado una anomalía metabólica subyacente del folato en la madre. Se identificó una anomalía: la actividad reducida de la enzima 5,10-metileno-THF reductasa (MTHFR) (fig. 128-1) a causa de un polimorfismo C677T común en el gen MTHFR. En un estudio se observó que la prevalencia de este polimorfismo es mayor en los padres de fetos con NTD y en los fetos mismos: la homocigosidad para la mutación TT se observó en 13%, frente a 5% de los sujetos testigo. El polimorfismo codifica una variedad termolábil de MTHFR. En los homocigotos, la concentración media sérica y eritrocítica de folato es menor que en los testigos y la concentración sérica de homocisteína es bastante más alta. Los análisis en busca de mutaciones en otras enzimas que podrían asociarse a defectos del tubo neural, por ejemplo, metionina sintetasa y serina-glicina hidroximetilasa, han sido negativos. Las concentraciones séricas de vitamina B₁₂ son bajas en madres de niños con NTD, en comparación con las testigos. Además, los polimorfismos del receptor TC II de la madre se acompañan de un mayor riesgo de nacimiento de productos con NTD. A pesar de ello, ningún estudio ha demostrado que el refuerzo de la dieta con vitamina B₁₂ disminuya la incidencia de tales anomalías.

Enfermedades cardiovasculares

Los niños con homocistinuria pronunciada (concentración sanguínea ≥100 µmol/L) por deficiencia de una de tres enzimas, metionina sintetasa, MTHFR o cistationina sintetasa (fig. 128-1) sufren vasculopatías, es decir, cardiopatía isquémica, enfermedad vascular cerebral o embolias pulmonares durante la adolescencia o al inicio de la vida adulta. Se ha observado que la concentración sérica menos elevada de homocisteína y folato, así como las mutaciones hereditarias homocigotas de MTHFR se acompañan de enfermedad vascular cerebral, vasculopatía periférica y cardiopatía coronaria con trombosis venosa profunda. Pese a esto, investigaciones prospectivas con asignación al azar de disminución de los niveles de homocisteína con complementos de ácido fólico, y vitaminas B₁₂ y B₆, en comparación con placebo en un lapso de cinco años en personas con vasculopatías o diabetes, no mostraron disminución en la frecuencia del infarto del miocardio (letal o no letal) como primer cuadro grave, ni los complementos mencionados disminuyeron el riesgo de recidiva de la enfermedad cardiovascular después del infarto agudo. Los metaanálisis indicaron una disminución de 18% en la frecuencia de apoplejías, pero no una prevención significativa en el número de muertes por todas las causas. Según señalamientos, las trombosis venosas han ocurrido con mayor frecuencia en sujetos con deficiencia de vitamina B₁₂ que en testigos, situación que se atribuyó a los mayores niveles de homocisteína plasmática en casos de deficiencia de vitamina B₁₂.

Neoplasias malignas

En algunos estudios se ha observado que el ácido fólico profiláctico durante el embarazo reduce la frecuencia ulterior de leucemia linfoblástica aguda (ALL, acute lymphoblastic leukemia) durante la infancia. También se ha observado una relación negativa significativa con el polimorfismo MTHFR C677T y las leucemias con traslocaciones de leucemia de líneas celulares mixtas, pero una relación positiva con hiperdiploidía en lactantes con ALL o leucemia mieloide aguda o con ALL infantil. Otro polimorfismo en el gen MTHFR, A1298C, está muy vinculado con la leucemia hiperdiploide. También se han observado diversas asociaciones tanto positivas como negativas entre polimorfismos de las enzimas dependientes de folato y la incidencia de leucemia linfoblástica aguda del adulto. Se cree que el polimorfismo C677T induce el incremento de las reservas de timidina y una síntesis de DNA de “mejor calidad” al desviar los grupos con carbono 1 hacia la síntesis de timidina y purina. Este fenómeno explica la relación que se ha observado con un menor riesgo de padecer cáncer colorrectal. La mayor parte de los estudios indica que el ácido fólico profiláctico también protege contra los adenomas de colon. Otros tumores, como linfomas foliculares, cáncer de mama y cáncer gástrico, se han asociado a polimorfismos de folato o a las concentraciones de éste. En el metaanálisis de 50 000 personas a las que se administró ácido fólico o placebo en investigaciones de prevención cardiovascular o de adenoma de colon, se detectó que el uso de dicho ácido como complemento no aumentó ni disminuyó la incidencia de cáncer topoespecífico en los primeros cinco años de tratamiento. Ante el hecho de que el ácido fólico podría servir de “elemento nutricio” de tumores, tal vez será mejor no usarlo en personas con tumores establecidos, salvo que exista anemia megaloblástica grave por deficiencia de folato.

Manifestaciones neurológicas

La deficiencia de cobalamina causa neuropatía periférica bilateral o degeneración (desmielinización) de las vías piramidales y posteriores de la médula espinal y, con menos frecuencia, atrofia óptica o síntomas cerebrales.

El paciente, por lo general varones, manifiesta parestesias, debilidad muscular o dificultad para caminar y algunas veces demencia, trastornos psicóticos o visión defectuosa. La deficiencia prolongada de cobalamina en la alimentación durante la infancia entorpece el desarrollo del encéfalo y provoca deficiencia intelectual. Se cree que la deficiencia de folato ocasiona una neuropatía orgánica, pero no se ha comprobado, aunque el metotrexato inyectado en el LCR daña el encéfalo o la médula espinal.

Un problema clínico importante es el paciente no anémico con anomalías neurológicas o psiquiátricas y una concentración sérica de cobalamina reducida o en límites normales. En ellos se debe establecer si la deficiencia de cobalamina es significativa, por ejemplo con un frotis de sangre, un análisis para medir la gastrina sérica y anticuerpos contra IF o células parietales, además de medir el ácido metilmalónico (MMA, methylmalonic acid) sérico cuando es posible. En general, se intenta el tratamiento con cobalamina al menos por tres meses para determinar si los síntomas mejoran.

La base bioquímica de la neuropatía por cobalamina aún se desconoce. Su presencia en ausencia de aciduria metilmalónica en la deficiencia de TC II sugiere que la neuropatía es secundaria al defecto en la conversión de homocisteína en metionina. Se ha sugerido la acumulación de S-adenosilhomocisteína en el encéfalo, lo que inhibe las reacciones de transmetilación.

En trastornos psiquiátricos a menudo se observa deficiencia de folato y cobalamina. Éstos, al igual que la neuropatía, se atribuyen a la síntesis deficiente de SAM, necesaria para la metilación de las aminas biogénicas (p. ej., dopamina) y para la de las proteínas, fosfolípidos y neurotransmisores en el encéfalo (fig. 128-1). Se ha informado de relaciones de las concentraciones séricas más bajas de folato o cobalamina y las concentraciones más altas de homocisteína con el deterioro cognitivo y la demencia de la enfermedad de Alzheimer. A pesar de lo mencionado, un metaanálisis de estudios con asignación al azar y grupo testigo con placebo, con el uso de vitamina B para disminuir el nivel de homocisteína en personas con deficiencia cognitiva o sin ella, indicó que el complemento a base de vitaminas B₁₂ y B₆ y ácido fólico, solos o en combinación, no mejoró la función cognitiva. Se desconoce si la administración prolongada de tales vitaminas disminuye el riesgo de demencia en etapa ulterior de la vida.

DATOS HEMATOLÓGICOS

SANGRE PERIFÉRICA

La característica principal es la presencia de macrocitos ovalados, en general con anisocitosis considerable y poiquilocitosis (fig. 128-2A). El MCV por lo general es >100 fl, a menos que exista alguna causa de microcitosis (p. ej., deficiencia de hierro o rasgo talasémico). Algunos neutrófilos son hipersegmentados (más de cinco lóbulos nucleares). En ocasiones hay leucopenia por reducción de los granulocitos y linfocitos, si bien suele ser >1.5 × 10⁹/L; el recuento de plaquetas es moderadamente reducido, raras veces <40 × 10⁹/L. La gravedad de todos estos cambios es paralela al grado de la anemia. En el paciente sin anemia, el único signo del trastorno de fondo es la presencia de algunos macrocitos y neutrófilos hipersegmentados en la sangre periférica.

MÉDULA ÓSEA

En el paciente con anemia grave, la médula es hipercelular con acumulación de células primitivas a causa de la muerte selectiva por apoptosis de las formas más maduras. El núcleo del eritroblasto conserva su aspecto primitivo pese a la maduración y hemoglobinización del citoplasma. Las células son más grandes que los normoblastos y en ocasiones aparece un mayor número de células con núcleos lobulados excéntricos o fragmentos nucleares (fig. 128-2B). Son característicos los metamielocitos gigantes y de formas anormales y los megacariocitos hiperpoliploides gigantes. En casos graves, la acumulación de células primitivas puede remedar la leucemia mieloide aguda, en tanto que en sujetos menos anémicos puede ser difícil reconocer los cambios de la médula ósea. Se han utilizado los términos intermedio, leve e incipiente. El término megaloblastoide no significa levemente megaloblástico. Se utiliza para describir a las células con núcleos de aspecto inmaduro y hemoglobinización defectuosa que por lo general se observan en la mielodisplasia.

CROMOSOMAS

Las células de la médula ósea, los linfocitos transformados y otras células del organismo que se encuentran en proceso de proliferación, exhiben diversos cambios como roturas fortuitas, contracción reducida, diseminación del centrómero y constricciones cromosómicas secundarias excesivas y satélites prominentes. Los antimetabolitos (p. ej., arabinósido de citosina, hidroxiurea y metotrexato), que interfieren en la multiplicación del DNA o el metabolismo del folato y que también causan aspectos megaloblásticos, causan alteraciones similares.

HEMATOPOYESIS INEFICAZ

Se acompaña de acumulación de bilirrubina no conjugada en el plasma por la muerte de los eritrocitos nucleados en la médula (eritropoyesis ineficaz). Otros datos son incremento del urobilinógeno urinario, haptoglobinas reducidas y hemosiderina urinaria positiva, así como aumento de la concentración de lactato deshidrogenasa. El resultado débilmente positivo en la prueba de antiglobulina directa a causa del complemento puede llevar a un diagnóstico falso de anemia hemolítica autoinmunitaria.

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE COBALAMINA

La deficiencia de cobalamina suele deberse a la absorción deficiente. La única otra causa es el aporte insuficiente en la alimentación.

APORTE INSUFICIENTE EN LA ALIMENTACIÓN

Adultos

La deficiencia alimenticia de cobalamina es característica de los vegetarianos que evitan el consumo de carne, pescado, huevos, quesos y otros productos animales. El grupo más grande del mundo es el de los naturales de la India y quizá muchos millones de ellos corren el riesgo de sufrir deficiencia de cobalamina de origen alimenticio. Hasta en 50% de los vegetarianos adultos y jóvenes de la India seleccionados al azar se observa una concentración sérica reducida de cobalamina, pero la deficiencia no suele degenerar en anemia megaloblástica gracias a que la alimentación de la mayoría de los vegetarianos no carece por completo de cobalamina y a que la circulación enterohepática de cobalamina se encuentra intacta. También existe deficiencia alimenticia de la misma en individuos que no son vegetarianos pero que se alimentan de manera inadecuada a causa de la pobreza o algún trastorno psiquiátrico.

Lactantes

Se ha descrito deficiencia de cobalamina en lactantes nacidos de madres con carencia grave de cobalamina. Ellos manifiestan anemia megaloblástica alrededor de los tres a seis meses de edad porque nacen con una reserva reducida de cobalamina y son alimentados con leche materna que contiene poca cobalamina. También se ha demostrado en estos lactantes retraso del crecimiento, alteraciones del desarrollo psicomotor y otras secuelas neurológicas.

CAUSAS GÁSTRICAS DE ABSORCIÓN DEFICIENTE DE COBALAMINA

Véanse los cuadros 128-3 y 128-4.

Anemia perniciosa

Se define como la ausencia de factor intrínseco a consecuencia de atrofia gástrica. Es una enfermedad común en originarios del norte de Europa, pero ocurre en todos los países y grupos étnicos. La incidencia general es de casi 120 por 100 000 habitantes en el Reino Unido. La proporción de la incidencia entre varones y mujeres caucásicos es de ∼1:1.6, y la edad máxima de inicio es de 60 años; sólo 10% de los pacientes tiene <40 años de edad. Sin embargo, en algunos grupos étnicos, en especial los de raza negra y latinoamericanos, la edad de inicio es menor. La enfermedad es más frecuente en familiares cercanos y personas con otras alteraciones autoinmunitarias de órganos específicos, por ejemplo, enfermedades de la tiroides, vitíligo, hipoparatiroidismo y enfermedad de Addison. También se vincula con la hipogammaglobulinemia, el encanecimiento prematuro, los ojos azules y el grupo sanguíneo A. En algunas series se ha observado cierta relación con el antígeno leucocítico humano (HLA, human leukocyte antigen) 3 y con HLA-B8, -B12 y -BW15 en pacientes con alguna endocrinopatía. En las mujeres, la esperanza de vida es normal una vez que comienzan el tratamiento con regularidad; en los varones es un poco menor por la mayor frecuencia de carcinoma gástrico. La secreción gástrica de ácido clorhídrico, pepsina y factor intrínseco disminuye en forma considerable. La concentración sérica de gastrina se incrementa y la de pepsinógeno I disminuye.

Biopsia gástrica

Se recomienda una sola exploración endoscópica si se diagnostica PA. La biopsia suele mostrar atrofia de todas las capas del cuerpo y el fondo del estómago, con pérdida de los elementos glandulares, ausencia de células parietales y principales y sustitución por células de la mucosa, un infiltrado de células inflamatorias mixtas y en ocasiones metaplasia intestinal. El infiltrado de plasmacitos y linfocitos contiene un exceso de linfocitos CD4. Éstos se dirigen contra la bomba de H/K-APTasa gástrica. La mucosa del antro se conserva bien. La anemia perniciosa rara vez se acompaña de infección por Helicobacter pylori, pero se dice que la gastritis atrófica incipiente se asocia a gastritis por H. pylori y se manifiesta en los jóvenes en forma de anemia ferropénica, pero en los ancianos como anemia perniciosa. También se dice que H. pylori induce una reacción autoinmunitaria contra las células parietales, donde la infección por H. pylori es sustituida de manera gradual, en algunas personas, por un proceso autoinmunitario.

Anticuerpos séricos

El suero de los pacientes con anemia perniciosa contiene dos tipos de inmunoglobulina G contra el factor intrínseco. Un anticuerpo, el “bloqueador” o tipo I, impide la combinación de factor intrínseco con cobalamina, en tanto que el anticuerpo “de unión” o tipo II impide la unión del factor intrínseco con la mucosa ileal. El tipo I aparece en 55% de los pacientes, en tanto que el tipo II lo hace en 35%. Los anticuerpos contra factor intrínseco cruzan la placenta y ocasionan deficiencia transitoria del factor intrínseco en el recién nacido. Los pacientes con anemia perniciosa también muestran inmunidad celular contra el factor intrínseco. En raras ocasiones se ha detectado anticuerpo tipo I en el suero de los pacientes sin anemia perniciosa pero con tirotoxicosis, mixedema, enfermedad de Hashimoto o diabetes mellitus y en los familiares de los pacientes con anemia perniciosa. Asimismo, se ha detectado anticuerpo contra factor intrínseco en el jugo gástrico de cerca de 80% de los individuos con anemia perniciosa. Estos anticuerpos gástricos reducen la absorción de la cobalamina de los alimentos al combinarse con pequeñas cantidades del factor intrínseco restante.

El anticuerpo contra las células parietales aparece en casi 90% de los pacientes adultos con anemia perniciosa, pero a menudo se detecta en otros individuos. De esta manera, aparece hasta en 16% de las mujeres mayores de 60 años de edad seleccionadas al azar. El anticuerpo contra células parietales se dirige contra las subunidades α y β de la bomba gástrica de protones (H⁺,K⁺-ATPasa [adenosina trifosfatasa, adenosine triphosphatase]).

ANEMIA PERNICIOSA JUVENIL

Suele ocurrir en niños de mayor edad y simula una anemia perniciosa de los adultos. Se acompaña de atrofia gástrica, aclorhidria y anticuerpos contra factor intrínseco en el suero, aunque no suelen aparecer anticuerpos contra células parietales. Alrededor de la mitad de estos pacientes padece alguna endocrinopatía concomitante como tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Addison o hipoparatiroidismo; en algunos se acompaña de candidosis mucocutánea.

DEFICIENCIA CONGÉNITA DE FACTOR INTRÍNSECO O ANOMALÍAS FUNCIONALES

El niño enfermo por lo general manifiesta anemia megaloblástica durante el primer año de vida; algunos despliegan su cuadro clínico hasta el segundo decenio de la vida. El niño carece de factor intrínseco demostrable, pero tanto su mucosa gástrica como su secreción de ácido son normales. La herencia es autosómica recesiva. No se observan anticuerpos contra células parietales ni factor intrínseco. Se han descrito variantes en las que el niño nace con factor intrínseco que se detecta por métodos inmunológicos, pero es inestable o inactivo en términos funcionales, incapaz de unir cobalamina o de facilitar su captación por medio de los receptores ileales.

GASTRECTOMÍA

Después de la gastrectomía total es inevitable la deficiencia de cobalamina, por lo que después de la cirugía se instituye de inmediato el tratamiento profiláctico con esta vitamina. Asimismo, entre 10 y 15% de los pacientes sometidos a una gastrectomía parcial manifiesta también desarrollan esta deficiencia. La frecuencia exacta y el momento de inicio dependen básicamente de la magnitud de la resección y de los depósitos previos de cobalamina en el organismo.

ABSORCIÓN DEFICIENTE DE LA COBALAMINA ALIMENTICIA

Se cree que la causa de este trastorno es la falta de liberación de cobalamina de las proteínas de unión en los alimentos, lo que es más frecuente en los ancianos. Se acompaña de una concentración sérica reducida de cobalamina, con o sin aumento de la concentración sérica de MMA y homocisteína. La absorción de cobalamina es típicamente normal, según la cobalamina cristalina, pero exhibe una absorción deficiente cuando se utiliza un análisis modificado con la cobalamina unida al alimento. Todavía no se sabe con qué frecuencia degenera en deficiencia grave de cobalamina ni las razones por las que lo hace.

CAUSAS INTESTINALES DE ABSORCIÓN DEFICIENTE DE COBALAMINA

Síndrome del asa intestinal con estancamiento

La absorción deficiente de cobalamina acompaña a diversas lesiones intestinales en las que los microorganismos fecales colonizan la parte superior del intestino delgado. Esto ocurre en pacientes con diverticulosis yeyunal, enteroanastomosis, estenosis, fístula intestinal o con un asa intestinal anatómica por enfermedad de Crohn, tuberculosis o una cirugía.

Resección ileal

La resección ≥1.2 m de íleon terminal suele ocasionar absorción deficiente de cobalamina. En algunos pacientes sometidos a una resección ileal, sobre todo en caso de insuficiencia de la válvula ileocecal, las bacterias del colon contribuyen aún más a la instauración de la deficiencia de cobalamina.

Absorción deficiente selectiva de cobalamina con proteinuria (síndrome de Imerslund: síndrome de Imerslund-Gräsbeck; absorción deficiente congénita de cobalamina; anemia megaloblástica autosómica recesiva, MGA1)

Esta enfermedad autosómica recesiva es la causa más frecuente de anemia megaloblástica consecutiva a deficiencia de cobalamina en la lactancia en los países occidentales. Se han publicado más de 200 casos, con grupos familiares en Finlandia, Noruega, Medio Oriente y el norte de África. Los pacientes secretan cantidades normales de factor intrínseco y ácido gástrico, pero no pueden absorber cobalamina. En Finlandia se ha observado deficiencia de la síntesis, la transformación o el enlace de la cubilina al ligando a consecuencia de las mutaciones hereditarias. En Noruega se ha publicado una mutación del gen para AMN. Las demás pruebas de la absorción intestinal son normales. Más de 90% de los pacientes exhiben proteinuria inespecífica, pero el funcionamiento renal por lo demás es normal y la biopsia renal no ha demostrado defectos renales uniformes. Algunos pacientes padecen aminoaciduria y anomalías renales congénitas, como duplicación de la pelvis renal.

Esprue tropical

Casi todos los pacientes con esprue tropical agudo y subagudo sufren absorción deficiente de cobalamina; ésta persiste como la principal alteración en la variedad crónica de la enfermedad, en la que el enfermo manifiesta anemia megaloblástica o neuropatía a consecuencia de la deficiencia de cobalamina. La absorción de cobalamina por lo general mejora tras la antibioticoterapia y, en las primeras etapas, con tratamiento a base de ácido fólico.

Infestación por la tenia del pescado

La tenia del pescado (Diphyllobo-thrium latum) habita en el intestino delgado del ser humano y acumula cobalamina proveniente de los alimentos, lo que impide su absorción. Los pacientes adquieren el parásito al comer pescado crudo o parcialmente cocido. La infestación es común alrededor de los lagos de Escandinavia, Alemania, Japón, Norteamérica y Rusia. Sólo las personas con una infestación grave padecen anemia megaloblástica o neuropatía por cobalamina.

Enteropatía por gluten

Alrededor de 30% de los pacientes que no reciben tratamiento sufren absorción deficiente de cobalamina (al parecer, aquellos en quienes la enfermedad se extiende hasta el íleon). La deficiencia de cobalamina no suele ser grave y se corrige con una alimentación sin gluten.

Pancreatitis crónica grave

En este trastorno se considera que la falta de tripsina obstaculiza la disponibilidad de la cobalamina adherida al fijador gástrico que no es factor intrínseco (R) para su absorción. Se ha propuesto que en la pancreatitis la concentración de los iones de calcio del íleon desciende por debajo del nivel necesario para mantener normal la absorción de cobalamina.

Infección por VIH

En los pacientes con VIH la concentración sérica de cobalamina tiende a descender y es subnormal en 10 a 35% de los individuos con sida. En algunos enfermos con concentraciones séricas subnormales de cobalamina se ha demostrado absorción deficiente de cobalamina que no se corrige con factor intrínseco. Rara vez la deficiencia de cobalamina es tan grave como para causar anemia megaloblástica o neuropatía.

Síndrome de Zollinger-Ellison

En el síndrome de Zollinger-Ellison se ha observado absorción deficiente de cobalamina. Se cree que no se libera cobalamina de la proteína fijadora de R a consecuencia de la inactivación de la tripsina pancreática por la gran acidez y por la interferencia con la unión de la cobalamina al factor intrínseco.

Radioterapia

Tanto la radiación de cuerpo completo como la radioterapia circunscrita al íleon (p. ej., como complicación de la radioterapia pélvica por un carcinoma uterino) puede causar absorción deficiente de cobalamina.

Enfermedad de injerto contra hospedador

Predomina en el intestino delgado. La absorción deficiente de cobalamina por una flora intestinal anormal o por una lesión de la mucosa ileal es bastante frecuente.

Fármacos

En el cuadro 105-4 se enumeran los fármacos que causan absorción deficiente de cobalamina, según algunas publicaciones; aunque la anemia megaloblástica por estos fármacos es poco frecuente.

ANOMALÍAS EN EL METABOLISMO DE LA COBALAMINA

Deficiencia o anomalía congénita de la transcobalamina II

Los lactantes con deficiencia de TC II por lo general manifiestan anemia megaloblástica a las pocas semanas de nacimiento. La concentración sérica de cobalamina y folato es normal, pero la anemia responde a las inyecciones masivas (p. ej., 1 mg tres veces por semana) de cobalamina. En ocasiones la proteína existe pero es funcionalmente inerte. Las anomalías genéticas identificadas comprenden mutaciones de un sitio de empalme intraexónico desconocido, deleción considerable, deleción de un solo nucleótido, mutación finalizadora y un defecto en la edición del RNA. En todos los casos la absorción de cobalamina es deficiente y por lo general las inmunoglobulinas séricas son reducidas. Si no se instaura un tratamiento adecuado con cobalamina o ácido fólico, el paciente puede sufrir una lesión neurológica.

Acidemia y aciduria metilmalónica congénita

Los lactantes con esta anomalía están enfermos desde el nacimiento y manifiestan vómito, retraso del crecimiento, acidosis metabólica grave, cetosis y retraso mental. La anemia, cuando existe, es normocítica y normoblástica. La causa de esta enfermedad es un defecto funcional de la metilmalonil CoA mutasa mitocondrial o de su cofactor adocobalamina. Las mutaciones de la metilmalonil CoA mutasa no responden al tratamiento o lo hacen en forma parcial a la administración de cobalamina. Una parte de los lactantes que no sintetizan adocobalamina responde a las dosis altas de cobalamina. Algunos niños padecen aciduria metilmalónica y homocistinuria combinada por la formación defectuosa de las dos coenzimas de la cobalamina. Esto suele ocurrir durante el primer año de vida y se caracteriza por dificultad para alimentarse, retraso del desarrollo, microcefalia, convulsiones, hipotonía y anemia megaloblástica.

Anomalías adquiridas del metabolismo de la cobalamina: inhalación de óxido nitroso

El N₂O oxida en forma irreversible a la metilcobalamina para convertirla en un precursor inactivo, lo que desactiva a la metionina sintasa. Se ha observado anemia megaloblástica en los pacientes sometidos a anestesia prolongada con N₂O (p. ej., en las unidades de cuidados intensivos). También se ha descrito una neuropatía que simula la neuropatía por cobalamina en los dentistas y anestesiólogos que tienen contacto repetido con el N₂O. Cuando el N₂O no desactiva a la adocobalamina no ocurre aciduria metilmalónica.

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE FOLATO

(cuadro 128-5)

NUTRICIONAL

La deficiencia alimenticia de folato es muy común. De hecho, en la mayoría de los pacientes con tal deficiencia existe un elemento nutricional. La alimentación de algunas personas contiene cantidades insuficientes de folato (cuadro 128-5). En Estados Unidos y otros países donde los alimentos se fortifican con ácido fólico, la prevalencia de la deficiencia de folato ha descendido en forma considerable y en la actualidad está limitada a grupos de riesgo elevado con mayores necesidades del mismo. La deficiencia nutricional de folato ocurre en el síndrome de Kwashiorkor y el escorbuto, lo mismo que en lactantes con infecciones repetidas o que son alimentados sólo con leche de cabra, la cual contiene poco folato.

ABSORCIÓN DEFICIENTE

Tanto el esprue tropical como la enteropatía por gluten se acompañan de absorción deficiente del folato alimenticio. En el síndrome congénito infrecuente de absorción deficiente selectiva de folato por la mutación del transportador de folato acoplado a proteínas (PCFT, protein coupled folate transporter) existe un defecto en el transporte de folato hacia el LCR y estos pacientes tienen anemia megaloblástica que responde a dosis fisiológicas de ácido fólico por vía parenteral pero no por vía oral. También ocurren retraso mental, convulsiones y otras anomalías del SNC. Después de la resección yeyunal o la gastrectomía parcial, en la enfermedad de Crohn y en infecciones generales, la absorción de folato es un poco deficiente y, cuando es grave, por lo general se debe a una nutrición incompleta. Se ha descrito absorción deficiente en los pacientes que reciben salazopirina, colestiramina y triamtereno.

APROVECHAMIENTO O PÉRDIDA EXCESIVOS

Embarazo

Las necesidades de folato aumentan de 200 a 300 µg hasta cerca de 400 µg/día durante el embarazo normal, en parte por la transferencia de la vitamina al feto, pero sobre todo por el incremento en el catabolismo de folato a causa del desdoblamiento de coenzimas de folato en los tejidos que proliferan con rapidez. La anemia megaloblástica por esta deficiencia se evita con el tratamiento profiláctico con ácido fólico. Antes de la profilaxia con ácido fólico ocurría en 0.5% de los embarazos en el Reino Unido y otros países occidentales, pero la frecuencia es mucho más alta en aquellos con deficiencias nutricionales.

Premadurez

El recién nacido, ya sea de término o prematuro, posee una mayor concentración sérica y eritrocítica de folato que el adulto. Sin embargo, se calcula que la demanda de folato en el recién nacido es hasta 10 veces mayor que la del adulto con base en el peso, y la concentración de folato en los neonatos desciende con rapidez a los valores mínimos alrededor de las seis semanas de edad. Estos descensos son más pronunciados y tienden a alcanzar niveles más subnormales en los prematuros, algunos de los cuales manifiestan anemia megaloblástica que responde al ácido fólico más o menos a las cuatro o seis semanas de edad. Esto ocurre sobre todo en los lactantes más pequeños (<1 500 g de peso al nacer) y en aquellos que tienen dificultades para alimentarse o infecciones o que se han sometido a múltiples exsanguinotransfusiones. En estos lactantes se administra ácido fólico en forma profiláctica.

Trastornos hematológicos

La deficiencia de folato a menudo acompaña a la anemia hemolítica crónica, sobre todo a la drepanocitosis, la anemia hemolítica autoinmunitaria y la esferocitosis congénita. En éstas y en otras enfermedades que se acompañan de un mayor recambio celular (p. ej., mielofibrosis, neoplasias malignas) la deficiencia de folato es consecuencia de una reutilización insuficiente después de realizar sus funciones como coenzima.

Trastornos inflamatorios

Las enfermedades inflamatorias crónicas, como tuberculosis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis exfoliativa, endocarditis bacteriana e infecciones bacterianas crónicas, ocasionan deficiencia al reducir el apetito e incrementar la demanda de folato. Las infecciones generalizadas también provocan absorción deficiente de folato. La deficiencia grave se limita prácticamente a los pacientes con una infección más activa y la alimentación más deficiente.

Homocistinuria

Es un defecto metabólico raro en la conversión de homocisteína en cistationina. La deficiencia de folato que la acompaña en la mayoría de estos pacientes es causada por el aprovechamiento excesivo por una mayor conversión compensadora de homocisteína en metionina.

Diálisis prolongada

Puesto que el folato se une en forma débil a las proteínas plasmáticas, se elimina con facilidad del plasma por medio de diálisis. En pacientes con anorexia, vómito, infecciones o hemólisis, las reservas de folato tienden a agotarse. En la actualidad se administra profilaxia sistemática con folato.

Insuficiencia cardiaca congestiva y hepatopatías

Algunos de estos pacientes eliminan un exceso de folato >100 µg/día por vía urinaria. Al parecer la causa es la liberación de folato por los hepatocitos lesionados.

FÁRMACOS ANTIFOLATO

Muchos de los epilépticos que reciben un tratamiento prolongado con difenilhidantoinato o primidona, con o sin barbitúricos, tienen concentración sérica y eritrocítica reducida de folato. No se ha esclarecido el mecanismo exacto. El alcohol también es un antagonista del folato, ya que los pacientes que consumen bebidas alcohólicas padecen anemia megaloblástica que responde a las cantidades normales de folato de la alimentación o a dosis fisiológicas de ácido fólico pero sólo cuando se retira el alcohol. La macrocitosis eritrocítica guarda una relación directa con el consumo prolongado de alcohol aun cuando las concentraciones de folato sean normales. El aporte insuficiente de folato es el principal factor causal de la deficiencia en los alcohólicos activos. En algunos países la cerveza contiene una cantidad relativamente considerable de folato, esto depende de la técnica para su elaboración.

Los fármacos que inhiben la DHF reductasa son metotrexato, pirimetamina y trimetoprim. El metotrexato tiene la acción más potente contra la enzima humana, en tanto que el trimetoprim es muy activo contra la enzima bacteriana y es probable que cause anemia megaloblástica cuando se administra con sulfametoxazol en pacientes con deficiencia preexistente de folato o cobalamina. La actividad de la pirimetamina es intermedia. El antídoto para estos fármacos es el ácido folínico (5-formil-THF).

ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN EL METABOLISMO DEL FOLATO

Algunos lactantes con defectos congénitos en las enzimas del folato (p. ej., ciclohidrolasa o metionina sintasa) padecen anemia megaloblástica.

DIAGNÓSTICO DE LAS DEFICIENCIAS DE COBALAMINA Y FOLATO

En general, el diagnóstico de la deficiencia de cobalamina o folato se establece al identificar las anomalías correspondientes en la sangre periférica y al analizar la concentración sanguínea de las vitaminas.

DEFICIENCIA DE COBALAMINA

Cobalamina sérica

Se mide por medio de un enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay). La concentración sérica normal fluctúa desde 118 y 148 pmol/L (160 a 200 ng/L) hasta cerca de 738 pmol/L (1 000 ng/L). En los pacientes con anemia megaloblástica por deficiencia de cobalamina, la concentración suele ser <74 pmol/L (100 ng/L). En general, cuanto más grave es la deficiencia, más reducida es la concentración sérica de cobalamina. En pacientes con lesión medular por deficiencia, la concentración es muy reducida incluso en ausencia de anemia. Los valores de 74 a 148 pmol/L (100 y 200 ng/L) se consideran en el límite de la normalidad. Estas cifras aparecen por ejemplo durante el embarazo en pacientes con anemia megaloblástica por deficiencia de folato. También pueden deberse a mutaciones heterocigotas, homocigotas o heterocigotas compuestas del gen TCN1 que codifica la haptocorrina (transcobalamina I). No hay anomalías clínicas ni reumatológicas. La concentración sérica de cobalamina permite descartar de un modo confiable, rentable y conveniente la deficiencia de cobalamina en la gran mayoría de los pacientes con sospecha de este problema. Sin embargo, surgieron problemas con los productos comerciales de cuantificación de CBLA que incluían factor intrínseco en personas con PA con anticuerpos contra dicho factor en el suero; ellos pueden ocasionar niveles séricos de vitamina B₁₂ normales falsos incluso en 50% de los casos estudiados. Si las indicaciones clínicas de PA son de gran peso, las cifras séricas normales de vitamina B₁₂ no descartan el diagnóstico. En PA aumentan los niveles séricos de MMA (véase adelante).

Metilmalonato y homocisteína en suero

En los pacientes con una deficiencia de cobalamina tal que provoca anemia o neuropatía, la concentración sérica de MMA es alta. Se han ideado métodos sensibles para medir el MMA y la homocisteína en suero y se han recomendado para el diagnóstico de la deficiencia de cobalamina en las primeras etapas, aun cuando no existan anomalías hematológicas o concentraciones subnormales de cobalamina en suero. Sin embargo, las concentraciones séricas de MMA fluctúan en los pacientes con insuficiencia renal. El MMA y la homocisteína se incrementan un poco hasta en 30% de los voluntarios al parecer sanos, con una concentración sérica hasta de 258 pmol/L (350 ng/L) y una concentración sérica de folato normal; asimismo, 15% de los ancianos muestra este tipo de elevación, incluso con concentraciones de cobalamina >258 pmol/L (>350 ng/L). Estos datos cuestionan los valores exactos del umbral de la concentración normal de MMA y homocisteína. Tampoco se ha esclarecido si tales concentraciones un poco altas tienen consecuencias clínicas.

La homocisteína sérica se incrementa tanto en la deficiencia de cobalamina como en la de folato en las primeras etapas, pero también aumenta en otros trastornos como nefropatía crónica, alcoholismo, tabaquismo, deficiencia de piridoxina, hipotiroidismo, y con el tratamiento con esteroides, ciclosporina y otros fármacos. La concentración también es un poco más elevada en el suero que en el plasma, en los varones que en las premenopáusicas, en las mujeres que reciben tratamiento de sustitución hormonal o en quienes utilizan anticonceptivos orales, lo mismo que en ancianos y pacientes con diversas metabolopatías congénitas que afectan a las enzimas en las vías de transulfuración en el metabolismo de homocisteína. Por consiguiente, la concentración de homocisteína no se utiliza para diagnosticar deficiencia de cobalamina o de folato.

Estudios para detectar la causa de la deficiencia de cobalamina

Solamente los vegetarianos estrictos o las personas que reciben una dieta totalmente inadecuada terminarán por presentar hipovitaminosis B₁₂ por consumo inadecuado. Antes se utilizaban en forma generalizada los estudios de absorción de cobalamina, pero la dificultad para obtener cobalamina radiactiva y asegurar que las preparaciones de IF carecieran de virus, ocasionó que estas pruebas sean obsoletas. Los estudios para diagnosticar anemia perniciosa comprenden gastrina sérica, que se incrementa, y pepsinógeno I sérico, que disminuye (90 a 92%), aunque también sucede en otras enfermedades. Asimismo, se utilizan los análisis de IF y anticuerpos contra células parietales, así como pruebas para diagnosticar cada enfermedad intestinal.

DEFICIENCIA DE FOLATO

Folato sérico

Se mide con la técnica de ELISA. En la mayor parte de los laboratorios, la cifra normal es de 11 nmol/L (2.0 µg/L) a cerca de 82 nmol/L (15 µg/L). La concentración sérica es baja en todos los pacientes con deficiencia de folato. También refleja la alimentación reciente. Por tal razón el folato sérico puede encontrarse reducido antes de que aparezcan los datos hematológicos o bioquímicos de deficiencia; éste se incrementa en la deficiencia grave de cobalamina por el bloqueo en la conversión de MTHF a THF en el interior de las células; asimismo, se han publicado concentraciones altas en el síndrome de asa intestinal con estancamiento a causa de la absorción del folato sintetizado por las bacterias.

Folato eritrocítico

El análisis del folato eritrocítico es un estudio valioso para medir las reservas de folato en el organismo. Varía menos que el análisis del suero con la alimentación reciente y los rastros de hemólisis. En los adultos sanos, la concentración fluctúa entre 880 y 3 520 µmol/L (160 a 640 µg/L) de eritrocitos. En los pacientes con anemia megaloblástica por deficiencia de folato la concentración es subnormal, pero también lo es en casi dos tercios de los pacientes con deficiencia pronunciada de cobalamina. Pueden observarse resultados falsos normales cuando el enfermo con deficiencia de folato ha recibido una transfusión sanguínea reciente o padece reticulocitosis.

Pruebas para detectar causas de la deficiencia de folato

Los antecedentes alimentarios personales son importantes. Se realizan estudios para identificar anticuerpos contra transglutaminasa y confirmar o descartar enfermedad celiaca. Si los resultados son positivos se debe realizar biopsia duodenal. Hay que descartar algún problema primario oculto que incremente la degradación del folato.

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA INDEPENDIENTE DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA O DE FOLATO O DE ALTERACIONES EN SU METABOLISMO

Este tipo de anemia aparece con muchos fármacos antimetabólicos (p. ej., hidroxiurea, arabinósido de citosina, 6-mercaptopurina) que inhiben la replicación del DNA. Los antivirales análogos de nucleósidos que se utilizan en el tratamiento de la infección por VIH también ocasionan macrocitosis y cambios megaloblásticos en la médula ósea. En la enfermedad rara denominada aciduria orótica, existe un defecto de dos enzimas consecutivas en la síntesis de las purinas. Esta enfermedad responde al tratamiento con uridina, la cual se desvía del bloqueo. En la anemia megaloblástica con respuesta a la tiamina existe un defecto genético en el gen para el transporte de tiamina de gran afinidad (SLC19A2). Esto produce un defecto en la síntesis de ribosa del RNA por las alteraciones en la actividad de la transcetolasa, enzima del ciclo de las pentosas que depende de la tiamina, lo cual provoca una disminución en la producción de ácido nucleico. Algunas veces se acompaña de diabetes mellitus, hipoacusia y la presencia de numerosos sideroblastos anulares en la médula. Aún no se establece la causa de los cambios megaloblásticos en la médula ósea en algunos pacientes con leucemia mieloide aguda y mielodisplasia.

INTRODUCCIÓN

DEFINICIONES

El tiempo limitado que viven los eritrocitos es una de sus características distintivas. De ahí que una clasificación lógica y tradicional de las anemias comprende tres grupos: disminución de la producción de eritrocitos, aumento de la destrucción de los mismos y hemorragia aguda. La disminución de la producción se revisa en los capítulos 126, 128 y 130; en este capítulo se describen el aumento de la destrucción y la hemorragia aguda.

Todos los pacientes con anemia por destrucción excesiva o hemorragia aguda tienen dos elementos importantes en común: la anemia es resultado del consumo excesivo de eritrocitos procedentes de la sangre periférica, mientras que el suministro de células de la médula ósea es normal (de hecho, suele aumentar). Por otra parte, los dos grupos mencionados difieren en que la pérdida física de los eritrocitos de la corriente sanguínea, o del propio cuerpo, como ocurre en la hemorragia aguda, es fundamentalmente diferente de la destrucción de dichas células dentro del cuerpo, como ocurre en las anemias hemolíticas. Por tanto, los aspectos clínicos y la fisiopatología de la anemia en estos dos grupos de pacientes son muy distintos y serán revisados por separado.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS

Con respecto a su causa primaria, las anemias que se deben a un incremento de la destrucción de eritrocitos, conocidas como anemias hemolíticas (HA, hemolytic anemias) pueden ser hereditarias o adquiridas: en términos médicos, pueden ser más agudas o más crónicas, leves o muy graves y el sitio de la hemólisis puede ser sobre todo intravascular o extravascular. Respecto a los mecanismos, las anemias hemolíticas pueden ser secundarias a causas intracorpusculares o extracorpusculares (cuadro 129-1). Antes de describir cada anemia hemolítica es conveniente describir lo que tienen en común.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DE LABORATORIO GENERALES

La presentación clínica de un paciente con anemia está sujeta en gran medida y en primer lugar a las características de su inicio, si es brusco o gradual y la anemia hemolítica no es una excepción. Un paciente con una anemia hemolítica autoinmunitaria o con favismo puede ser una urgencia médica, en tanto que un enfermo con una esferocitosis hereditaria leve o con crioaglutininemia puede diagnosticarse después de años. Esto se debe en gran medida a la notable capacidad del organismo de adaptarse a la anemia cuando es de evolución lenta (cap. 77).

Lo que distingue a la anemia hemolítica de otras anemias es que el paciente tiene signos y síntomas que se originan en forma directa por la hemólisis (cuadro 129-2). A nivel clínico, el principal signo es ictericia; además, el paciente puede referir pigmentación de la orina. En muchos casos de anemia hemolítica, el bazo aumenta de tamaño porque es el sitio preferencial de la hemólisis; algunas veces también hay hepatomegalia. En todas las formas congénitas graves de anemia hemolítica se advierten cambios esqueléticos a consecuencia de la hiperactividad de la médula ósea (aunque nunca son tan graves como la talasemia).

Los datos de laboratorio en la anemia hemolítica están relacionados con la hemólisis en sí y con la respuesta eritropoyética de la médula ósea. La hemólisis por lo general causa aumento de las concentraciones séricas de bilirrubina no conjugada y de la aspartato aminotransferasa (AST); el urobilinógeno aumenta tanto en orina como en heces fecales. Cuando la hemólisis es intravascular en su mayor parte, el signo principal es hemoglobinuria (a menudo acompañada de hemosiderinuria); hay aumento sérico de hemoglobina y lactato deshidrogenasa (LDH) y disminuye la haptoglobina. Por el contrario, la concentración de bilirrubina es normal o un poco alta. El signo principal de la respuesta eritropoyética de la médula ósea es la reticulocitosis (es una prueba que muy a menudo se olvida durante los estudios diagnósticos iniciales del paciente con anemia). En general, el incremento se refleja tanto en el porcentaje de reticulocitos (que es el parámetro citado con mayor frecuencia) y el recuento absoluto de reticulocitos (que es el parámetro más definitivo). La reticulocitosis se acompaña de incremento del volumen corpuscular medio (MCV, mean corpuscular volume) en la biometría hemática. En el frotis sanguíneo se refleja por la presencia de macrocitos; también aparece policromasia y algunas veces eritrocitos nucleados. Casi nunca es necesario aspirar médula ósea durante los estudios diagnósticos pero, si se necesita, muestra hiperplasia eritroide. En la práctica, una vez que se sospecha anemia hemolítica se deben realizar pruebas específicas para establecer el diagnóstico definitivo del tipo específico de anemia hemolítica.

FISIOPATOLOGÍA GENERAL

El eritrocito maduro es el producto de una vía de desarrollo que lleva a un extremo el fenómeno de la diferenciación. Una serie de fenómenos ordenados produce cambios sincrónicos mediante los cuales la acumulación gradual de una enorme cantidad de hemoglobina en el citoplasma (hasta una concentración final de 340 g/L, es decir, unos 5 mM) se acompaña de la pérdida gradual de organelos celulares y de las capacidades de biosíntesis. Al final, la célula eritroide experimenta un proceso que tiene las características de la apoptosis, lo que incluye picnosis nuclear y una verdadera pérdida del núcleo. Sin embargo, el resultado final es más altruista que suicida; el cuerpo citoplásmico, en vez de desintegrarse ahora puede aportar oxígeno a toda la célula en el organismo humano durante los 120 días restantes de la “vida” del eritrocito.

Como resultado de este proceso singular de diferenciación y maduración, el metabolismo intermedio disminuye de manera drástica en los eritrocitos maduros (fig. 129-1); por ejemplo, la fosforilación oxidativa mediada por citocromos se pierde junto con las mitocondrias (mediante un proceso de autofagia fisiológica); por tanto, no existe respaldo de la glucólisis anaerobia para la producción de trifosfato de adenosina (ATP). Asimismo, se pierde la capacidad de sintetizar proteína con la pérdida de los ribosomas. Esto hace que el aparato metabólico limitado de la célula quede en riesgo ya que si se deteriora algún componente proteínico, no puede ser remplazado como en gran parte de las demás células y, de hecho, la actividad de la mayor parte de las enzimas disminuye de manera gradual conforme envejecen los eritrocitos. Al mismo tiempo, en el largo periodo que están en la circulación, inevitablemente algunos componentes eritrocíticos acumulan daños; en los eritrocitos viejos las moléculas de proteína de banda 3 de la membrana (véase más adelante y la fig. 129-1) al poseer hemicromos fijados en sus dominios intracelulares, tienden a agruparse. En ese momento se unen a anticuerpos IgG antibanda 3 (presentes en muchas personas) y fragmentos del complemento C3; de ese modo, se opsonizan y al final son eliminados por fagocitosis en el sistema reticuloendotelial.

Otra consecuencia de la simplicidad relativa de los eritrocitos es que tienen una serie muy limitada de formas de manifestar sufrimiento ante la adversidad: en esencia, todo tipo de insuficiencia metabólica tarde o temprano lleva a lesiones estructurales de la membrana o a la incapacidad de la bomba de cationes. En cualquier caso se reduce el tiempo que vive el eritrocito, que es la definición de un trastorno hemolítico. Si la velocidad de hemólisis sobrepasa la capacidad de la médula ósea para producir más eritrocitos, el trastorno hemolítico se manifiesta como anemia hemolítica (HA, haemolytic anemia).

Así, los procesos fisiopatológicos esenciales que son comunes de todas las HA incluyen un mayor recambio eritrocítico y en muchas de ellas, depende, cuando menos en parte, de aceleración del proceso de envejecimiento que ya se describió. La norma de referencia para demostrar que está reducido el tiempo de vida de los eritrocitos (en comparación con el valor normal de unos 120 días) es un estudio de la supervivencia del eritrocito, que puede realizarse mediante la marcación de los eritrocitos con ⁵¹Cr y cuantificación de la radiactividad residual a varios días o semanas; sin embargo, hoy en día este estudio típico se encuentra disponible en muy pocos centros y raras veces es necesario. Si el episodio hemolítico es transitorio, no genera consecuencias a largo plazo con excepción de una mayor necesidad de factores eritropoyéticos, en especial ácido fólico. Sin embargo, cuando la hemólisis es recurrente o persistente, la mayor producción de bilirrubinas favorece la formación de cálculos biliares. Cuando una proporción considerable de la hemólisis se lleva a cabo en el bazo, como suele suceder, la esplenomegalia puede ser una manifestación cada vez más frecuente y en ocasiones surge hiperesplenismo con neutropenia o trombocitopenia resultantes.

El aumento del recambio eritrocítico también tiene consecuencias metabólicas. En los sujetos normales, el hierro de los eritrocitos agotados es reciclado con gran eficiencia por el organismo; sin embargo, con la hemólisis intravascular crónica la hemoglobinuria persistente ocasiona pérdida considerable de hierro, al grado de ser necesario el remplazo. Cuando ocurre hemólisis extravascular crónica, es más frecuente el problema opuesto, es decir, la sobrecarga de hierro, sobre todo si el paciente necesita transfusiones sanguíneas frecuentes. La sobrecarga crónica de hierro ocasiona hemocromatosis secundaria; esto resulta en lesión, sobre todo en el hígado, lo que tarde o temprano ocasiona cirrosis, y en corazón, que al final produce insuficiencia cardiaca.

Hemólisis compensada frente a anemia hemolítica

La destrucción de los eritrocitos es un estímulo potente para la eritropoyesis, que es regulada por la eritropoyetina (EPO) que produce el riñón. Este mecanismo es tan eficaz que en muchos casos el aumento de la producción de eritrocitos por la médula ósea puede equilibrar por completo una mayor destrucción de eritrocitos. En estas circunstancias, se dice que la hemólisis está compensada. La fisiopatología de la hemólisis compensada es similar a la descrita, excepto que no hay anemia. Esta noción es importante para el diagnóstico, porque un paciente con un trastorno hemolítico, incluso uno hereditario, puede no presentar anemia; también es importante para el tratamiento, puesto que la hemólisis compensada se puede “descompensar” (es decir, la anemia aparece de manera repentina) en determinadas circunstancias, por ejemplo, embarazo, deficiencia de folato o insuficiencia renal, que interfieren en la producción satisfactoria de EPO. Otra característica general de las anemias hemolíticas crónicas es la que se observa cuando se acompaña de otras enfermedades (p. ej., una infección aguda), que deprimen la eritropoyesis. Cuando esto sucede, en vista de que se incrementa el recambio eritrocítico, sin duda el efecto es mucho más acentuado que en una persona sin hemólisis. El ejemplo más notorio es la infección por el parvovirus B19, que causa disminución repentina de la hemoglobina; este fenómeno se denomina en ocasiones crisis aplásica.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITARIAS

El eritrocito posee tres componentes esenciales: 1) la hemoglobina; 2) el complejo de membrana-citoesqueleto, y 3) la maquinaria metabólica necesaria para que desempeñen sus funciones seriadas los dos elementos recién mencionados. En el capítulo 127 se describen las enfermedades causadas por anomalías de la hemoglobina o hemoglobinopatías. Aquí se revisan las anomalías de los otros dos componentes.

Anemias hemolíticas causadas por anomalías del complejo membrana-citoesqueleto

La estructura detallada de la membrana eritrocítica es compleja, pero su diseño básico es relativamente simple (fig. 129-2). La doble capa de lípidos, que incorpora fosfolípidos y colesterol, está conectada por una serie de proteínas que tienen dominios transmembrana hidrófobos embebidos en la membrana; una gran parte de estas proteínas tiene dominios hidrófilos que se extienden tanto hacia el exterior (extracelulares) como al interior de las células (citoplásmicos). Otras proteínas están unidas a la membrana a través de glucosilfosfatidilinositol (GPI, glycosylphosphatidylinositol) como medio de fijación; poseen un dominio extracelular que incluye conductos iónicos, receptores para componentes del complemento y receptores de otros ligandos. Las más abundantes de estas proteínas son las glucoforinas y la llamada banda 3, un transportador de aniones. Los dominios extracelulares de muchas de estas proteínas están muy glucosilados y transportan determinantes antigénicos que corresponden a grupos sanguíneos. Por debajo de la membrana y en sentido tangencial a la misma se encuentra una red de otras proteínas que constituyen el citoesqueleto. La principal proteína citoesquelética es la espectrina, la unidad básica de la cual es un dímero de espectrina α y espectrina β. La membrana se une en forma física con el citoesqueleto a través de un tercer grupo de proteínas (en especial la anquirina y las llamadas bandas 4.1 y 4.2), que hacen que ambas estructuras estén conectadas de una manera muy cercana.

El complejo membrana-citoesqueleto está tan integrado que no es de sorprender que cualquier anomalía de alguno de sus componentes produzca alteraciones y ocasione deficiencias estructurales que finalmente den por resultado hemólisis. Tales anomalías casi siempre son mutaciones hereditarias y, por tanto, las enfermedades de dicho complejo corresponden a la categoría de las anemias hemolíticas hereditarias. Antes de la lisis de los eritrocitos, éstos a menudo muestran cambios morfológicos más o menos específicos que alteran la forma de disco bicóncavo normal. En consecuencia, la mayor parte de las enfermedades en este grupo se han conocido por más de un siglo como esferocitosis hereditaria (HS, hereditary spherocytosis) y eliptocitosis hereditaria (HE, hereditary elliptocytosis). En los últimos 20 años se han dilucidado sus bases moleculares; se ha sabido que ambos cuadros surgen de mutaciones en varios genes con traslape considerable (fig. 129-3).

ESFEROCITOSIS HEREDITARIA (HS)

Se trata de un tipo relativamente frecuente de HA determinado por un mecanismo genético con una frecuencia calculada de un caso en al menos 5 000 habitantes. Se atribuye su identificación a Minkowksy y Chauffard, quienes a finales del siglo xix señalaron los casos de familias que poseían innumerables esferocitos en sangre periférica (fig. 129-4A). Los estudios in vitro revelaron que los eritrocitos eran anormalmente susceptibles a la lisis en medios hipotónicos; de hecho, la existencia de una fragilidad osmótica se convirtió en la principal prueba diagnóstica de la esferocitosis hereditaria. En la actualidad se sabe que esta enfermedad, definida de esta manera, es genéticamente heterogénea, es decir, puede originarse por diversas mutaciones en uno de varios genes (cuadro 129-3). Si bien el patrón habitual de herencia de la esferocitosis hereditaria es autosómico dominante (y los pacientes son heterocigotos), algunas variantes graves son más bien autosómicas recesivas (el paciente es homocigoto).

Cuadro clínico y diagnóstico

La gravedad de la esferocitosis hereditaria varía mucho. Los casos graves pueden presentarse en la lactancia con anemia grave, en tanto que los casos leves pueden presentarse en adultos jóvenes o incluso a edad más avanzada. Los signos clínicos principales son ictericia, esplenomegalia y a menudo cálculos biliares; de hecho, el hallazgo de cálculos biliares en una persona joven es lo que propicia los estudios diagnósticos.

Las manifestaciones clínicas variables observadas en los pacientes con HS se deben, en parte, a las diferentes lesiones moleculares subyacentes (cuadro 129-3). No sólo participan mutaciones de diversos genes, sino que mutaciones individuales del mismo gen también pueden originar manifestaciones clínicas muy distintas. En los casos más leves, la hemólisis suele ser compensada (véase antes), lo que ocasiona variaciones en el tiempo, incluso en el mismo paciente, puesto que las enfermedades concomitantes (p. ej., infecciones) causan descompensación. La anemia casi siempre es normocítica con la morfología característica que confiere su nombre a esta enfermedad. El incremento de la concentración de hemoglobina corpuscular media (MCHC, mean corpuscular hemoglobin concentration) en una biometría hemática debe despertar la sospecha de que existe HS, porque esta última prácticamente es el único trastorno con dicha anomalía. Se ha podido advertir desde hace tiempo que el bazo desempeña una función especial en HS y se vale de un mecanismo doble. Por una parte, a semejanza de otras muchas HA, el propio bazo es el sitio principal de destrucción; por otra parte, el tránsito a través de la circulación esplénica vuelve a los eritrocitos defectuosos más esferocíticos y, en consecuencia, acelera su muerte a pesar de la que puede ocurrir en cualquier otro sitio.

En caso de existir el antecedente familiar, por lo común es fácil el diagnóstico con base en las características de la HA y la típica morfología eritrocítica. Sin embargo, es posible que no exista tal antecedente, cuando menos por dos razones. La primera, es que el paciente puede tener una mutación de novo; es decir, aquella que ha ocurrido en la célula germinativa de uno de los progenitores o en el comienzo después de que se formó el cigoto. En segundo lugar, el individuo puede tener una forma recesiva de HS (cuadro 129-3). En esos casos se necesitan estudios más extensos de laboratorio que incluyan la valoración de la fragilidad osmótica, prueba de lisis con glicerol ácido, prueba de fijación con eosina-5′-maleimida (EMA, eosin-5′-maleimide) y la electroforesis en gel de SDS de proteínas de membrana; los estudios anteriores por lo común se realizan en laboratorios con experiencia especial en ese terreno. En ocasiones se logra el diagnóstico definitivo sólo por medio de estudios moleculares que demuestran mutación en uno de los genes que rigen la aparición de HS (cuadro 129-3).

ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA (HE, HEREDITARY ELLIPTOCYTOSIS)

La HE es cuando menos tan heterogénea como la HS, ambas en términos genéticos (cuadro 129-3, fig. 129-3) y clínicos. De nuevo, la enfermedad recibe su nombre por la forma de los eritrocitos (fig. 129-4B), pero no hay una correlación directa entre la morfología eliptocítica y la gravedad clínica. De hecho, algunos casos leves e incluso asintomáticos muestran casi 100% de eliptocitos, mientras que en casos graves predominan toda clase de poiquilocitos anómalos. Las manifestaciones clínicas y el tratamiento recomendado son similares a los descritos para la HS. Si bien el bazo no siempre interviene de manera tan específica como en la HS, en los casos graves es favorable la esplenectomía. La prevalencia de HE sintomática es similar a la de la HS. Sin embargo, una deleción intraestructural de nueve aminoácidos en el gen SLC4A1 que codifica la banda 3 y que causa la llamada ovalocitosis del sudeste asiático tiene una frecuencia incluso de 7% en algunas poblaciones, tal vez como consecuencia de la mutación “selectiva” del paludismo; es un cuadro asintomático en heterocigotos y probablemente letal en homocigotos.

Alteración del transporte de cationes

Son padecimientos excepcionales con herencia autosómica dominante que se caracterizan por incremento del sodio intracelular en los eritrocitos con reducción concomitante del potasio; en la práctica, algunas veces se descubren de manera accidental al observar aumento de las concentraciones séricas de K⁺ (pseudohiperpotasemia). En algunas familias esta anomalía se asocia a un aumento del agua y como resultado los eritrocitos se sobrehidratan (disminución de la MCHC) y en el frotis sanguíneo la palidez central redonda es sustituida por una palidez central lineal, lo que confiere a esta enfermedad el nombre de estomatocitosis (fig. 129-3). En otras familias los eritrocitos se encuentran, por el contrario, deshidratados (MCHC elevada) y su rigidez ulterior confiere a esta enfermedad el nombre de xerocitosis. Cabría suponer que en tales trastornos el defecto primario residiría en un transportador catiónico; de hecho, la xerocitosis es consecuencia de mutaciones en PIEZO1. En otros pacientes con estomatocitosis aparecen mutaciones en otros genes también vinculados con el transporte de solutos (cuadro 129-3), incluidos SLC4A1 (que codifica la banda 3); el gen Rhesus RHAG y el gen SLC2A1 transportador de glucosa, que causa una forma especial llamada criohidrocitosis. La hemólisis varía de un cuadro relativamente leve a otro muy grave. En términos prácticos, es importante saber que la esplenectomía está contraindicada, porque en la mayor parte de los casos va seguida de complicaciones tromboembólicas graves.

Anomalías enzimáticas

Cuando hay un defecto importante en la membrana o en el citoesqueleto, la hemólisis es una consecuencia directa de la estructura anormal del eritrocito. En vez de ello, si una de las enzimas es defectuosa, sus consecuencias dependerán de la participación precisa de la misma en el aparato metabólico del eritrocito, el cual, en la primera aproximación desempeña dos funciones importantes: 1) suministrar energía en la forma de ATP y 2) evitar el daño oxidativo a la hemoglobina y otras proteínas al aportar suficiente potencial reductor; para lo anterior la molécula básica es NADPH.

ANOMALÍAS EN LA VÍA GLUCOLÍTICA

Como los eritrocitos durante la evolución de su diferenciación han sacrificado no sólo su núcleo y sus ribosomas sino también sus mitocondrias, dependen en forma exclusiva de la porción anaerobia de la vía glucolítica para producir energía en forma de ATP. La mayor parte del ATP que necesita el eritrocito es para el transporte de cationes contra un gradiente de concentración a través de la membrana. Si esto fracasa, por un defecto de alguna de las enzimas de la vía glucolítica (cuadro 129-4), el resultado será una enfermedad hemolítica.

Deficiencia de piruvato cinasa

Las anomalías en la vía glucolítica son todas hereditarias y raras. Entre ellas, la deficiencia de piruvato cinasa (PK, pyruvate kinase) es la menos rara y tiene una prevalencia estimada de 1:10 000. Sin embargo, en fecha muy reciente, en algunas poblaciones africanas se identificó una mutación polimorfa PK (E277K) con frecuencias heterocigotas de 1 a 7%, lo cual sugirió que pudiera tratarse de otro polimorfismo vinculado con el paludismo. El cuadro clínico de la deficiencia homocigota de PK (o bialélica compuesta) es el de una HA que a menudo se presenta en el recién nacido con ictericia neonatal; la ictericia persiste y suele asociarse a una reticulocitosis muy elevada. La anemia es de gravedad variable; a veces es tan grave que son indispensables transfusiones sanguíneas con regularidad; en ocasiones es leve y consiste en un trastorno hemolítico casi compensado. Como resultado, el diagnóstico puede retrasarse y en algunos casos se establece en adultos jóvenes, por ejemplo, en una mujer durante su primer embarazo, cuando la anemia puede agravarse. El retraso en el diagnóstico también puede agravarse por el hecho de que la anemia es extraordinariamente bien tolerada, porque el bloqueo metabólico en la última etapa de la glucólisis hace que aumente la cantidad de difosfoglicerato (o DPG; bisphosphoglycerate, fig. 129-1), un efector importante de la curva de disociación de hemoglobina/oxígeno; de ese modo, aumenta el aporte de oxígeno a los tejidos, lo cual constituye una situación altamente compensadora.

Otras anomalías en las enzimas glucolíticas

Todos estos defectos son raros o muy raros (cuadro 129-4) y todos producen anemia hemolítica de gravedad variable. No es extraño que la sintomatología se encubra como una ictericia neonatal grave, la cual exige exsanguinotransfusión; cuando la anemia es menos grave puede presentarse en una etapa ulterior o incluso mantenerse asintomática o detectarse en forma incidental cuando se realiza una biometría hemática por razones no relacionadas. Suele haber esplenomegalia. Cuando ocurren otras manifestaciones generales, afectan al SNC, algunas veces con retraso mental grave (sobre todo en el caso de deficiencia de la triosa fosfato isomerasa), o al sistema neuromuscular, o ambos. Lo anterior no debe sorprender si consideramos que constituyen genes de “acción interna”. Por lo común no es difícil el diagnóstico de la anemia hemolítica, gracias a la tríada de anemia normomacrocítica, reticulocitosis e hiperbilirrubinemia. En el diagnóstico diferencial de cualquier anemia hemolítica crónica Coombs-negativa hay que considerar las enzimopatías. A diferencia de trastornos de la membrana, en que los eritrocitos presentan las características anormalidades morfológicas, en muchos casos de enzimopatías glucolíticas, un dato característico es que no surgen tales anormalidades. El diagnóstico definitivo se establece cuando se demuestra la deficiencia de una enzima por medio de análisis cuantitativos, que sólo se llevan a cabo en determinados laboratorios especializados. Cuando se sabe que hay una anomalía molecular en la familia, se realiza de manera directa una prueba de DNA, con lo que se evita la necesidad de realizar exámenes enzimáticos. Por supuesto, llegará el momento en que el paciente acudirá al médico con su secuencia de exoma y el médico deberá concentrarse en cuáles genes buscará en dicho archivo. Los principios del tratamiento de tales problemas son similares a los de la deficiencia de PK. En un caso de deficiencia de fosfoglicerato cinasa, será posible controlar las manifestaciones hematológicas por medio del trasplante alógeno de médula ósea (BMT; bone marrow transplantation), pero no se corregirá el daño neurológico.

ANOMALÍAS DEL METABOLISMO DE OXIDACIÓN-REDUCCIÓN

Deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)

La glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD, glucosa-6 phosphate dehydrogenase) es una enzima de mantenimiento fundamental para el metabolismo de oxidación-reducción en las células aerobias (fig. 129-1). En los eritrocitos su función es aún más importante, puesto que constituye la única fuente de NADPH que defiende en forma directa a estas células a través del glutatión (GSH) contra la lesión oxidativa (fig. 129-5). La deficiencia de G6PD es uno de los principales ejemplos de HA por interacción entre una causa intracorpuscular y otra extracorpuscular, porque en la mayor parte de los casos la hemólisis es desencadenada por un elemento exógeno. Si bien se observa que en los individuos con deficiencia de G6PD disminuye la actividad de esta enzima en casi todos los tejidos, este fenómeno es menos pronunciado que en los eritrocitos y al parecer no tiene trascendencia en la expresión clínica.

CONSIDERACIONES GENÉTICAS

El gen de G6PD está ligado al cromosoma X y esto tiene importantes consecuencias. En primer lugar, dado que los varones sólo tienen un gen para G6PD (es decir, son hemicigotos para este gen), deben ser normales o tener deficiencia de G6PD. En cambio, las mujeres, que tienen dos genes para G6PD, pueden ser normales, presentar deficiencia (homocigotas) o encontrarse en un estado intermedio (heterocigotas). Como resultado del fenómeno de la desactivación del cromosoma X, las mujeres heterocigotas presentan mosaicismo genético, con proporciones muy variables de células normales y deficientes en G6PD y un grado igualmente variable de expresión clínica; algunas mujeres heterocigotas pueden ser afectadas igual que los varones hemicigotos. La forma enzimáticamente activa de G6PD es un dímero o un tetrámero de una sola subunidad de proteína de 514 aminoácidos. Se ha observado que los sujetos con deficiencia de G6PD invariablemente tienen mutaciones en la región de codificación del gen para G6PD (fig. 129-5). Casi todas las 180 diferentes mutaciones conocidas son mutaciones puntuales de aminoácidos, que comprenden sustituciones de un solo aminoácido en la proteína de G6PD. En la mayor parte de los casos, estas mutaciones provocan deficiencia de G6PD al reducir la estabilidad in vivo de la proteína; por tanto, se acelera en gran medida el deterioro fisiológico en la actividad de G6PD que tiene lugar mientras envejecen los eritrocitos. En algunos casos la sustitución de aminoácidos repercute también en la función catalítica de la enzima.

Entre estas mutaciones, un grupo definido es el que causa anemia hemolítica no esferocítica crónica (CNSHA, chronic nonspherocytic hemolytic anemia; véase “Manifestaciones clínicas” más adelante). Este fenotipo clínico mucho más grave se puede atribuir en algunos casos a cambios cualitativos adversos (p. ej., una menor afinidad por el sustrato, glucosa-6-fosfato) o tan sólo al hecho de que la deficiencia enzimática es más exagerada porque la inestabilidad de las enzimas es más pronunciada. Por ejemplo, un grupo de mutaciones localizadas dentro o cerca de la interfaz del dímero, evidentemente comprometen en forma grave la formación de éste.

Epidemiología

La deficiencia de G6PD está distribuida en forma extensa en regiones tropicales y subtropicales del mundo (África, sur de Europa, Medio Oriente, sureste de Asia y Oceanía) (fig. 129-6) y donde sea que las personas de estas regiones hayan emigrado; un cálculo conservador es que por lo menos 400 millones de personas tienen un gen para la deficiencia de G6PD. En varias de estas zonas, la frecuencia de un gen de deficiencia de G6PD puede alcanzar hasta 20% o más. Sería muy extraordinario que un rasgo que produce alteraciones patológicas importantes se difundiera de manera amplia y alcanzara una frecuencia alta en muchas poblaciones sin conferir alguna ventaja biológica. De hecho, la G6PD es uno de los ejemplos mejor descritos de polimorfismos genéticos en la especie humana. Los estudios clínicos y los experimentos in vitro apoyan fuertemente la percepción de que la deficiencia de G6PD ha sido elegida por el parásito del paludismo, Plasmodium falciparum en virtud de que confiere una resistencia relativa contra esta infección, que es muy letal. Diversas variantes de G6PD subyacen a la deficiencia de G6PD en diferentes partes del mundo. Algunas de las variantes más generalizadas son G6PD mediterránea en las orillas del mar Mediterráneo, en el Medio Oriente y en la India; G6PD A en África y en el sur de Europa; G6PD Vianchan y G6PD Mahidol en el sureste de Asia; G6PD Cantón en China, y G6PD Unión en todo el mundo. La heterogeneidad de las variantes polimórficas de G6PD es prueba de su origen independiente y apoya la noción de que han sido seleccionadas por una sustancia ambiental común, en congruencia con el concepto de la evolución convergente (fig. 129-6).

Manifestaciones clínicas

La mayoría de las personas con deficiencia de G6PD se mantienen clínicamente asintomáticas durante toda su vida. Sin embargo, todas ellas tienen un mayor riesgo de presentar ictericia neonatal (NNJ, neonatal jaundice) y el riesgo de sufrir anemia hemolítica aguda cuando se les administran diversas sustancias oxidativas. La NNJ relacionada con deficiencia de G6PD raras veces se presenta al nacimiento; la incidencia máxima de instauración clínica es entre los días dos y tres, y en la mayor parte de los casos la anemia no es grave. En algunos lactantes con deficiencia de G6PD la ictericia neonatal es pronunciada, en especial cuando se acompaña de premadurez, infección o factores ambientales (como el uso de bolitas de naftaleno-alcanfor en la ropa y ropa de cama del bebé) y el riesgo de ictericia neonatal también aumenta cuando existe con una mutación monoalélica o bialélica en el gen de la uridiltransferasa (UGT1A1); estas mismas mutaciones se acompañan de síndrome de Gilbert. Si el tratamiento es incorrecto, la ictericia neonatal que acompaña a la deficiencia de G6PD genera kernícterus y daño neurológico permanente.

La anemia hemolítica aguda es resultado de tres tipos de factores desencadenantes: 1) habas, 2) infecciones y 3) fármacos (cuadro 129-5). Lo habitual es que la crisis hemolítica comience con malestar general, debilidad y dolor abdominal o lumbar. Después de varias horas hasta dos o tres días, el paciente manifiesta ictericia y a menudo coloración oscura de la orina por hemoglobinuria. El principio en ocasiones es muy repentino, sobre todo en los casos de favismo infantil. La anemia es de moderada a exagerada, por lo general es normocítica y normocrómica y es secundaria en parte a hemólisis intravascular; por tanto se acompaña de hemoglobinemia, hemoglobinuria, LDH alta y haptoglobina plasmática reducida o ausente. El frotis sanguíneo muestra anisocitosis, policromasia y esferocitos típicos o anemias hemolíticas. La característica más frecuente es la presencia de poiquilocitos aberrantes con eritrocitos que parecen tener una distribución irregular de la hemoglobina (“hemifantasmas”) y eritrocitos que parecen tener partes mordidas (células mordidas o células vacuoladas) (fig. 129-7). Un método clásico rara vez practicado hoy día es la tinción supravital con violeta de metilo, la que, si se realiza en forma pronta, denotará la presencia de cuerpos de Heinz (que consisten en precipitados de hemoglobina desnaturalizada y hemicromos), considerados como un signo del daño oxidativo de los eritrocitos (también se observa en el caso de hemoglobinas inestables). La LDH se incrementa al igual que la bilirrubina no conjugada, lo que indica que también hay hemólisis extravascular. La amenaza más grave de la anemia hemolítica aguda en los adultos es la aparición de insuficiencia renal aguda (extraordinariamente rara en los niños). Una vez que se supera la amenaza de la anemia aguda y cuando no hay trastornos concomitantes, la recuperación completa después de la anemia hemolítica aguda asociada a la deficiencia de G6PD es la regla.

La primaquina (PQ; primaquine) permitió el descubrimiento de la deficiencia de G6PD, pero más adelante el fármaco no tuvo mucha notoriedad porque no fue necesario para tratar el paludismo letal por P. falciparum. En la actualidad se ha reavivado el interés por la PQ porque constituye el único fármaco eficaz para eliminar los gametocitos de P. falciparum (de este modo se evita la transmisión ulterior) y para eliminar los hipnozoítos de Plasmodium vivax (y con ello se evita la recidiva endógena). En países que intentan eliminar el paludismo, hay reclamos para la administración masiva de PQ, situación que debe acompañarse con la práctica de métodos para valorar G6PD. En el otro extremo del espectro histórico, la adición final a la lista de posibles fármacos hemolíticos (cuadro 129-5) está la rasburicasa; una vez más, es indispensable la detección de deficiencia de G6PD antes de administrar dicho fármaco, porque se han señalado casos letales en neonatos con daño renal y en adultos con el síndrome de lisis tumoral.

Una pequeña minoría de los sujetos con deficiencia de G6PD tiene CNSHA de gravedad variable. El paciente casi siempre es varón, por lo general con antecedente de ictericia neonatal, que puede presentar anemia, ictericia inexplicable o a causa de cálculos biliares a una edad más avanzada. Puede haber esplenomegalia. La gravedad de la anemia fluctúa desde indeterminada hasta dependiente de la transfusión. La anemia suele ser normocítica o macrocítica, con reticulocitosis. Hay un aumento de la bilirrubina y de la LDH. Aunque la hemólisis, por definición, es crónica en estos pacientes, también son vulnerables a la lesión oxidativa aguda y, por tanto, las mismas sustancias que pueden ocasionar anemia hemolítica aguda en las personas con el tipo ordinario de deficiencia de G6PD producirán exacerbaciones graves en individuos con la variante grave de la deficiencia de G6PD. En algunos casos de CNSHA, la deficiencia de G6PD es tan grave en los granulocitos que limita la tasa de su estallido oxidativo, con el consecutivo aumento en la susceptibilidad a las infecciones bacterianas.

Diagnóstico de laboratorio

La sospecha de deficiencia de G6PD se confirma con métodos semicuantitativos conocidos como estudios de detección sistemática, que son apropiados para aplicarse en la población y que permiten clasificar de manera correcta a los varones, en estado de equilibrio, como normales para G6PD o con deficiencia de G6PD. Sin embargo, en la práctica, suele necesitarse un estudio diagnóstico cuando el paciente ha tenido un ataque hemolítico; esto implica que se han destruido en forma selectiva los eritrocitos más viejos y más deficientes en G6PD y que los eritrocitos jóvenes, al tener una mayor actividad de G6PD, se están liberando a la circulación sanguínea. En estas circunstancias, sólo un estudio cuantitativo permite dar un resultado definitivo. En los varones, esta prueba permitirá identificar hemicigotos normales y hemicigotos con deficiencia de G6PD; entre las mujeres se pasará por alto a algunas heterocigotas, pero se identificará a las que tienen más riesgo de hemólisis. Por supuesto, la deficiencia de G6PD también se diagnostica con pruebas de DNA.

Otras anormalidades en el sistema redox

Como se mencionó, la GSH es importante en la defensa frente a la tensión oxidativa. Los defectos hereditarios en el metabolismo de la GSH son muy raros, pero cualquiera da origen a anemia hemolítica crónica (cuadro 129-4). Una anemia hemolítica grave rara y peculiar, que por lo general cede en forma espontánea y que ocurre en el primer mes de vida, denominada poiquilocitosis infantil, se asocia a deficiencia de glutatión peroxidasa (GSHPx) debido no a una anomalía hereditaria sino a una deficiencia nutricional transitoria de selenio, un elemento esencial para la actividad de la glutatión peroxidasa.

DEFICIENCIA DE PIRIMIDINA 5’-NUCLEOTIDASA (P5N)

La P5N es una enzima fundamental para el catabolismo de los nucleótidos que se forman por la degradación de ácidos nucleicos durante las últimas fases de la maduración de las células eritroides. Se desconoce la manera exacta cómo esta deficiencia provoca anemia hemolítica, pero una de sus características más distintivas es la anomalía morfológica de los eritrocitos conocida como punteado basófilo. Este fenómeno es raro, pero ocupa quizá el tercer lugar en frecuencia entre los defectos enzimáticos de los eritrocitos (después de la deficiencia de G6PD y PK). La anemia perdura durante toda la vida, su gravedad es variable y algunas veces responde a la esplenectomía.

Síndrome hemolítico urémico familiar (atípico)

El término de síndrome hemolítico urémico familiar (atípico) se utiliza para referirse a un grupo de enfermedades infrecuentes, sobre todo en niños, que se caracterizan por anemia hemolítica microangiopática con eritrocitos fragmentados en el frotis de sangre periférica, trombocitopenia (casi siempre leve) e insuficiencia renal aguda. (La palabra atípica forma parte de la frase porque el síndrome hemolítico urémico típico es el que es producido por la infección con Escherichia coli productora de toxina Shiga.) Hace poco se descubrió la base genética del HUS (aHUS). Al estudiar a más de 100 familias se observó que los miembros que padecían HUS tenían mutaciones en varios genes que codifican proteínas reguladoras del complemento: factor H del complemento (CFH), CD46 o proteína cofactor de membrana (MCP), factor I del complemento (CFI), componente C3 del complemento, factor B del complemento (CFB) y trombomodulina. Por tanto, mientras que las demás anemias hemolíticas hereditarias son causadas por anomalías intrínsecas de los eritrocitos, en este grupo la hemólisis es resultado de un defecto hereditario extrínseco a los eritrocitos (cuadro 129-1). La regulación de la secuencia del complemento se repite en forma considerable, por lo que en un estado estable es posible tolerar cualquiera de las anomalías antes descritas. No obstante, cuando una infección simultánea o algún otro factor desencadenante activa el complemento a través de la vía alterna, la deficiencia de alguno de los reguladores del complemento se vuelve trascendental. Las células endoteliales se lesionan, sobre todo en el riñón y al mismo tiempo y en parte como resultado de este fenómeno, se produce una hemólisis rápida [de ahí que el HUS por toxina Shiga (cap. 149) se considere como fenocopia del aHUS]. El HUS atípico es una enfermedad grave con una letalidad que alcanza 15% durante la fase aguda y de hasta 50% en los casos que degeneran en nefropatía terminal. En ocasiones, los pacientes con aHUS presenta remisión espontánea, pero dado que tiene su origen en una anormalidad hereditaria, no cabe la sorpresa de que ante la exposición renovada a un elemento desencadenante tienda a reaparecer el síndrome; cuando así acaece, el pronóstico siempre es grave. El tratamiento corriente ha sido el intercambio plasmático, que aportará el complemento regulador, en deficiencia. El eculizumab, inhibidor anti-C5 del complemento (véase adelante), según algunos estudios, mejoró enormemente el cuadro microangiopático con mejoría en el número de plaquetas y en la función renal y con ello eliminó la necesidad de plasmaféresis. Queda por corroborar la forma en que la administración de dicho fármaco tendrá que continuarse en pacientes individuales o si influirá en el dilema controvertido del trasplante de riñones (e hígado).

ANEMIA HEMOLÍTICA ADQUIRIDA

Destrucción mecánica de los eritrocitos

Los eritrocitos se caracterizan por su capacidad plástica extraordinaria, es decir, su facultad de deformación que les permite transcurrir a través de capilares más angostos que ellos mismos, miles de veces en su vida; cuando menos hay dos situaciones en que se rompen como consecuencia de la fuerza tangencial y tal vez del desgaste; el resultado es la hemólisis intravascular que culmina en hemoglobinuria (cuadro 129-6). Una situación es aguda y provocada, la hemoglobinuria de la marcha. No se conoce la razón por la que un corredor de maratón padece esta complicación en una ocasión y en otra no lo hace (quizá debe cambiar su calzado). Existe otro síndrome similar que aparece después de bailar descalzo durante un tiempo prolongado o tocar frenéticamente los bongós. La otra situación es yatrógena y crónica (se le denomina anemia hemolítica microangiopática). Se observa en pacientes con prótesis valvulares cardiacas, en especial en caso de insuficiencia previa a la cirugía. Si la hemólisis ulterior al traumatismo mecánico de los eritrocitos es leve y el suministro de hierro es suficiente, la anemia se compensa en gran parte. Cuando la anemia es más pronunciada, muchas veces es necesario operar de nuevo para corregir la insuficiencia.

Infecciones

Con mucho, la causa infecciosa más frecuente de anemia hemolítica en zonas endémicas es el paludismo (cap. 248). En otras partes del mundo es probable que la causa más frecuente sea Escherichia coli 0157:H7 productora de toxina Shiga, que en la actualidad se reconoce como la principal causa del HUS, más en niños que en adultos (cap. 149). La hemólisis intravascular grave producida por una toxina con actividad de lecitinasa, tiene lugar con la septicemia por Clostridium perfringens, sobre todo después de una herida abierta, aborto séptico o como un accidente catastrófico por la administración de una unidad de sangre contaminada. En contadas ocasiones o quizá nunca en los niños, se observa HA junto con infecciones o endocarditis por diversos microorganismos. Además, las infecciones por bacterias y virus ocasionan HA por un mecanismo indirecto (consúltese la sección anterior sobre deficiencia de G6PD y el cuadro 129-6).

Anemias hemolíticas inmunitarias

Las anemias de esta categoría surgen gracias a dos mecanismos distintos: 1) surgen autoanticuerpos verdaderos dirigidos contra el antígeno eritrocítico, es decir, una molécula presente en la superficie de dichas células; 2) cuando un anticuerpo dirigido contra una molécula particular (como un fármaco) reacciona con ella, quedan atrapados los eritrocitos en la reacción y, con ello, son dañados o destruidos. Los anticuerpos afectados difieren en sus temperaturas de reactividad óptima y por ello se les clasifica en las antiguas categorías de “crioanticuerpos” y “termoanticuerpos” (cuadro 129-7). Las HA mediadas por autoanticuerpos pueden surgir en forma aislada (situación en la cual se le denomina idiopáticas), o como parte de un trastorno autoinmunitario sistémico como el lupus eritematoso sistémico. En este apartado nos ocuparemos de los cuadros clínicos más característicos.

ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA (AIHA)

Una vez que el eritrocito queda cubierto por un autoanticuerpo (consúltese el paso 1 en párrafos anteriores) quedará destruido por uno o más mecanismos. En casi todos los casos, la porción Fc del anticuerpo será reconocida por el receptor Fc de los macrófagos, lo cual inducirá la eritrofagocitosis. Por ello, se producirá la destrucción eritrocítica siempre que abunden los macrófagos, por ejemplo, en el bazo, el hígado o la médula ósea, situación llamada hemólisis extravascular (fig. 129-8). Gracias a la anatomía especial del bazo, éste es particularmente eficaz para atrapar eritrocitos revestidos de anticuerpos y a menudo constituye el sitio predominante de destrucción eritrocítica (hemocatéresis). En determinadas circunstancias la naturaleza del anticuerpo (casi siempre IgM) es tal que el complejo antígeno-anticuerpo en la superficie de los eritrocitos activa al complemento (C). En consecuencia, se forma gran cantidad de complejo de ataque de membrana y los eritrocitos se destruyen directamente; esto se conoce como hemólisis intravascular.

Manifestaciones clínicas

AIHA es un cuadro grave y sin tratamiento apropiado, genera una mortalidad aproximadamente de 10%. El comienzo de la AIHA a menudo es repentino y manifiesto. La concentración de hemoglobina desciende en un lapso de varios días hasta 4 g/100 mL; la eliminación masiva de eritrocitos provoca ictericia y algunas veces se acompaña de esplenomegalia. Ante esta tríada, se sospecha fuertemente de AIHA. Cuando la hemólisis es (en parte) intravascular, el signo característico es la hemoglobinuria, que el paciente refiere o el médico debe averiguar. La prueba diagnóstica para AIHA es el análisis de la antiglobulina, creado en 1945 por R. R. A. Coombs y conocido desde entonces por su nombre. La ventaja de esta prueba es que detecta en forma directa al mediador patogénico de la enfermedad, es decir, la presencia del anticuerpo en los propios eritrocitos. Cuando la prueba es positiva, confirma el diagnóstico y cuando es negativa el diagnóstico es poco probable. Sin embargo, la sensibilidad de la prueba de Coombs varía con la técnica utilizada y en los casos dudosos vale la pena repetir el análisis en un laboratorio especializado; el término AIHA con prueba de Coombs negativa es el último recurso. En algunos casos el autoanticuerpo tiene una identidad definida: puede ser específico para un antígeno que pertenezca al sistema Rhesus (a menudo es anti-e). En muchos casos se le considera “inespecífico” porque reacciona con casi todos los tipos de eritrocitos.

Al aparecer AIHA en una persona que desde antes sabía que tenía lupus sistémico o leucemia linfocítica crónica, por ejemplo (cuadro 129-7), tal situación tendrá el nombre de complicación; por lo contrario, si AIHA se presenta aisladamente, podría ser un dato de que existe un cuadro de fondo que es importante identificar. En ambos casos, no hay certeza de lo que ocasiona AIHA tal como ocurre con otros trastornos autoinmunitarios. En algunos casos, durante la primera presentación o después, la AIHA se asocia a trombocitopenia autoinmunitaria (síndrome de Evans).

CRIOHEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA

La criohemoglobinuria paroxística (PCH, paroxysmal cold hemoglobinuria) es una forma bastante rara de AIHA que se presenta sobre todo en los niños, en general desencadenada por una infección viral, que casi siempre cede en forma espontánea y se caracteriza por la implicación del llamado anticuerpo de Donath-Landsteiner. Este anticuerpo in vitro tiene características serológicas singulares: tiene especificidad anti-P y se une a los eritrocitos sólo a una baja temperatura (la óptima es de 4°C), pero cuando la temperatura se eleva a 37°C ocurre hemólisis en presencia de complemento. En consecuencia, in vivo ocurre una hemólisis intravascular que produce hemoglobinuria. En términos clínicos, el diagnóstico diferencial debe incluir otras causas de hemoglobinuria (cuadro 129-6), pero la presencia del anticuerpo Donath-Landsteiner demostrará PCH. Se necesita tratamiento de apoyo activo, en especial transfusión sanguínea, para controlar la anemia; después, la recuperación es la regla.

CRIOAGLUTININEMIA

Este término se utiliza para una forma de AIHA crónica que suele afectar a los ancianos y que tiene características clínicas y patológicas especiales. En primer lugar, el término crio alude al hecho de que el autoanticuerpo que interviene reacciona mal o no reacciona siquiera con los eritrocitos a temperaturas de 37°C, pero su reacción es intensa a temperaturas más bajas. En consecuencia, la hemólisis es más notable cuanto más se exponga el cuerpo al frío. El anticuerpo suele ser una IgM, por lo general tiene una especificidad anti-I (el antígeno I se presenta en los eritrocitos de casi todas las personas) y puede tener un título muy elevado (se ha observado 1:100 000 o más). En segundo lugar, el anticuerpo es producido por un clon expandido de linfocitos B y a veces su concentración plasmática es tan alta que se manifiesta como una espiga en la electroforesis de proteínas plasmáticas, es decir, como una gammapatía monoclonal. En tercer lugar, puesto que el anticuerpo es IgM, la crioaglutininemia (CAD, cold agglutinin disease) guarda relación con la macroglobulinemia de Waldenström ([WM, Waldenström macroglobulinemia]; cap. 136), aunque en gran parte de los casos no se presentan las demás manifestaciones clínicas de esta enfermedad. Por consiguiente, la CAD debe considerarse como una forma de WM, es decir, un linfoma de linfocitos B maduros de baja malignidad que se manifiesta en una etapa anterior debido a que las propiedades biológicas singulares de la IgM que produce originan el cuadro clínico de la HA crónica.

En las formas leves de CAD, el evitar la exposición al frío puede ser todo lo que se necesite para que el paciente tenga una calidad de vida razonablemente cómoda, pero en las formas más graves el tratamiento de la CAD no es fácil. La transfusión sanguínea no es muy eficaz porque los eritrocitos de donante son I-positivos y se eliminarán con rapidez. El tratamiento inmunodepresor/citotóxico con azatioprina o ciclofosfamida reduce la concentración de anticuerpos, pero su eficacia clínica es limitada y, en vista de la naturaleza crónica de esta enfermedad, los efectos secundarios llegan a ser inaceptables. A diferencia de la AIHA, la prednisona y la esplenectomía no surten efecto. Con la plasmaféresis se eliminarán anticuerpos y en teoría es una estrategia racional, pero es una técnica laboriosa y debe realizarse a intervalos frecuentes para que se obtengan beneficios. El tratamiento de CAD ha cambiado significativamente con el advenimiento del rituximab; su utilidad en CAD no es tan grande como en el caso de AIHA, pero reaccionan a él 60% de los pacientes y las remisiones pueden durar más con la combinación de rituximab-fludarabina. Ante la evolución clínica larga de CAD queda por corroborar el calendario o periodicidad con que deben administrarse tales agentes.

Agentes tóxicos y fármacos

Diversas sustancias químicas con capacidad oxidativa, medicinales o no, originan hemólisis incluso en personas que no muestran deficiencia de G6PD (véase párrafos anteriores). Entre los ejemplos están el oxígeno hiperbárico (o el oxígeno al 100%), nitratos, cloratos, azul de metileno, dapsona, cisplatino e innumerables compuestos aromáticos (cíclicos). Otras sustancias químicas pueden ser hemolíticas a través de mecanismos no oxidativos desconocidos en gran medida y entre los ejemplos están arsano, estibano, cobre y plomo. La HA causada por saturnismo se caracteriza por moteado basófilo; de hecho es una fenocopia la que se observa en la deficiencia de P5N (consúltese párrafos anteriores), lo cual sugiere que es mediada, cuando menos en parte, por la inhibición de la enzima por acción del plomo.

En los casos anteriores la hemólisis al parecer es mediada por una acción química directa en los eritrocitos; sin embargo, los medicamentos que ocasionan hemólisis lo hacen a través de otros dos mecanismos, como mínimo. 1) Un fármaco puede comportarse como hapteno e inducir la producción de anticuerpos; en casos poco comunes ocurre con la penicilina. Con la exposición ulterior quedan atrapados los eritrocitos como “espectadores inocentes”, en la reacción entre la penicilina y los anticuerpos antipenicilina. La hemólisis cederá tan pronto se interrumpa la administración del antibiótico. 2) Un fármaco puede desencadenar tal vez a través de la “simulación”, la producción de un anticuerpo contra un antígeno eritrocítico. El ejemplo mejor conocido es el de la metildopa, antihipertensor que no se usa ya, el que, en una pequeña fracción de pacientes, estimulaba la producción del anticuerpo Rhesus anti-e. En sujetos con el antígeno comentado, el anti-e es un autoanticuerpo verdadero que en esa situación origina HA autoinmunitaria (véase más adelante). Por lo común la situación anterior cede poco a poco una vez que se interrumpe el uso de metildopa.

La hemólisis intravascular grave es causada por el veneno de algunas serpientes (cobras y víboras) y HA también puede aparecer después de picaduras de arañas.

Hemoglobinuria paroxística nocturna

Se trata de una anemia hemolítica crónica adquirida caracterizada por hemólisis intravascular persistente sujeta a exacerbaciones recurrentes. Además de hemólisis, a menudo se acompaña de pancitopenia y clara tendencia hacia la formación de trombosis venosas. Esta tríada convierte a la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) en un trastorno clínico singular; sin embargo, cuando no se manifiestan estas tres características al inicio del cuadro clínico, el diagnóstico suele retrasarse, aunque casi siempre se establece mediante los estudios de laboratorio apropiados (véase más adelante en este capítulo).

La PNH tiene más o menos la misma frecuencia en varones que en mujeres y se encuentra en todas las poblaciones del mundo, pero es una enfermedad rara; su prevalencia es de cinco casos por millón de habitantes (puede ser un poco menos rara en el sureste asiático y en el Lejano Oriente). No hay datos de susceptibilidad hereditaria. Nunca se ha comunicado la PNH como una enfermedad congénita, pero puede presentarse en niños pequeños o en personas que se encuentran en su séptimo decenio de vida, aunque la mayoría de los pacientes son adultos jóvenes.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

El paciente puede buscar atención médica porque por la mañana ha expulsado “sangre en vez de orina” (fig. 129-9). Este episodio perturbador o temible se considera el cuadro clásico, pero muy a menudo este síntoma pasa desapercibido o se oculta. De hecho, muy a menudo el problema es el diagnóstico diferencial de la anemia, ya sea sintomática o descubierta en forma accidental. Algunas veces, la anemia se acompaña desde el principio de neutropenia, trombocitopenia o ambas, lo que indica la presencia de insuficiencia medular (véase más adelante). Otros enfermos manifiestan crisis recurrentes de dolor abdominal intenso, lo que dificulta el establecimiento de un diagnóstico específico y al final se descubre que es secundario a trombosis. Cuando la trombosis afecta las venas hepáticas puede ocasionar hepatomegalia aguda y ascitis, es decir, un síndrome clásico de Budd-Chiari, el cual, cuando no se acompaña de una hepatopatía, hará pensar en la posibilidad de una hemoglobinuria paroxística nocturna.

La evolución natural de la PNH puede prolongarse por décadas. Sin tratamiento, la mediana de supervivencia es de unos ocho a 10 años; la causa más común de defunción es la trombosis venosa seguida de infección secundaria a neutropenia grave y hemorragia consecutiva a trombocitopenia grave. Raras veces (cerca de 1 a 2% de los casos), la PNH termina en una leucemia mieloide aguda. Por otra parte, está bien documentada la recuperación espontánea completa después de la PNH, aunque raras veces ocurre.

ESTUDIOS DE LABORATORIO Y DIAGNÓSTICO

El dato más constante en el análisis sanguíneo es la anemia, que puede fluctuar de leve o moderada a muy grave. La anemia suele ser normomacrocítica, con morfología eritrocítica normal y sin mayores datos; si el MCV está elevado, suele deberse en gran medida a la reticulocitosis, que puede ser muy intensa (hasta 20% o hasta 400 000/µL). La anemia puede volverse microcítica si se le permite al paciente caer en ferropenia como resultado de la hematuria crónica (hemoglobinuria). La bilirrubina no conjugada está leve o moderadamente alta, la LDH casi siempre está muy elevada (son comunes valores del orden de millares) y la haptoglobina no suele ser detectable. Todos estos datos permiten el diagnóstico de HA. La hemoglobinuria muchas veces se observa en una muestra aleatoria de orina; de lo contrario, vale la pena obtener varias muestras de orina porque la hemoglobinuria cambia de forma sorprendente de un día a otro, incluso de una hora a otra. Por lo general la médula ósea es celular, con hiperplasia eritroide pronunciada o masiva, a menudo con características diseritropoyéticas leves o moderadas (esto no justifica confundir PNH con síndrome mielodisplásico). En alguna etapa de la enfermedad, la médula puede volverse hipocelular o incluso definitivamente aplásica (véase más adelante).

El diagnóstico definitivo de PNH debe basarse en la demostración de una proporción sustancial de los eritrocitos del paciente con una mayor susceptibilidad al complemento (C), por la deficiencia de proteínas en su superficie (en particular CD59 y CD55) que en condiciones normales protegen a los eritrocitos del complemento activado. La prueba de hemólisis con sacarosa no es fiable y la prueba del suero acidificado (Ham) se lleva a cabo en pocos laboratorios. La norma de referencia en la actualidad es la citometría de flujo, que puede realizarse en granulocitos lo mismo que en eritrocitos. Una distribución bimodal de las células, con una población definida que es negativa para CD59 y CD55, es diagnóstica de PNH. En general, esta población representa por lo menos 5% del total en el caso de los eritrocitos y un mínimo de 20% del total en lo referente a los granulocitos.

FISIOPATOLOGÍA

La hemólisis en la PNH se debe a una anomalía intrínseca del eritrocito, que lo vuelve muy sensible al complemento activado, sea activado por medio de la vía alternativa o a través de una reacción antígeno-anticuerpo. El mecanismo anterior interviene sobre todo en la hemólisis intravascular en la PNH. Este último mecanismo explica por qué la hemólisis puede exacerbarse bastante durante el curso de una infección viral o bacteriana. La hipersusceptibilidad al complemento se debe a la deficiencia de varias proteínas de membrana protectoras (fig. 129-10), de las cuales CD59 es la más importante ya que dificulta la inserción de polímeros de C9 en la membrana. El fundamento molecular de la deficiencia de estas proteínas se ha atribuido no a un defecto en alguno de los genes respectivos, sino más bien a la escasez de una molécula de glucolípido singular, glucosilfosfatidilinositol (GPI) (fig. 129-2), la cual, a través de un enlace peptídico fija estas proteínas a la membrana superficial de las células. La escasez de GPI se debe, a su vez, a una mutación en un gen ligado al cromosoma X, el denominado PIG-A, que se necesita en un paso inicial en la biosíntesis de GPI. Casi en todos los pacientes la mutación de PIG-A es diferente. Esto no es sorprendente porque estas mutaciones no son hereditarias: por el contrario, cada una tiene lugar en una célula madre hematopoyética (es decir, son mutaciones somáticas). Como resultado, la médula del paciente es un mosaico de células mutantes y no mutantes y la sangre periférica siempre contiene células tanto de PNH como normales (no de PNH). Una de las complicaciones de la PNH que pone en peligro la vida en forma más inmediata es la trombosis, pero su patogenia aún se desconoce. Quizá la deficiencia de CD59 en la plaqueta de la PNH ocasiona la activación incorrecta de las plaquetas; sin embargo, puede haber otros mecanismos.

INSUFICIENCIA DE MÉDULA ÓSEA Y RELACIÓN ENTRE PNH Y ANEMIA APLÁSICA

No es raro que los pacientes con PNH establecida tengan antecedente de anemia aplásica demostrada. Por otro lado, algunos individuos con PNH exhiben menos hemólisis y más pancitopenia y al final el cuadro se diagnostica como anemia aplásica. Puesto que es probable que esta última sea una enfermedad autoinmunitaria específica de ciertos órganos, donde los linfocitos T dañan a las células madre hematopoyéticas, quizá sucede lo mismo con la PNH, con la salvedad específica de que la lesión pasa por alto a las células madre de PNH. Las mutaciones PIG-A se demuestran en personas normales y hay datos obtenidos de modelos murinos de que las células madre de PNH no se expanden cuando el resto de la médula ósea es normal. De ese modo, es posible visualizar PNH como un fenómeno que posee siempre dos componentes: ineficacia de la hematopoyesis normal y expansión masiva de una clona de PNH. Los hallazgos en favor de tal idea incluyen desviaciones del repertorio de leucocitos T y la demostración de linfocitos T reactivos a GPI en individuos con PNH.

ANEMIA POR HEMORRAGIA AGUDA

La hemorragia provoca anemia por dos mecanismos principales: 1) por la pérdida inmediata de eritrocitos y 2) por agotamiento de los depósitos de hierro cuando la hemorragia es prolongada, lo que termina por generar ferropenia. La anemia ferropénica se describe en el capítulo 126. Aquí se describirá el primer tipo, es decir, la anemia poshemorrágica después de una hemorragia aguda. Puede ser externa (como sucede después de un traumatismo o hemorragia obstétrica) o interna (p. ej., por hemorragia de tubo digestivo, rotura de bazo, embarazo ectópico roto, hemorragia subaracnoidea). En cualquiera de estos casos, es decir, después de una hemorragia repentina abundante, hay tres etapas clínicas/fisiopatológicas. 1) En primer lugar, la característica predominante es la hipovolemia, que constituye un peligro en especial para los órganos con irrigación abundante, como encéfalo y riñones; por consiguiente, los peligros principales son síncope e insuficiencia renal aguda. Es importante advertir que durante esta etapa la biometría hemática no muestra anemia porque la concentración de hemoglobina no se modifica. 2) Como respuesta de urgencia, los barorreceptores y receptores de estiramiento causan la liberación de vasopresina y otros péptidos y el líquido se desplaza del compartimiento extravascular al intravascular, lo que genera hemodilución; por eso, la hipovolemia se convierte de manera gradual en anemia. El grado de anemia refleja la magnitud de la hemorragia: si tres días después la hemoglobina es de unos 7 g/100 mL, significa que se ha perdido cerca de 50% de la sangre total. 3) Siempre y cuando la hemorragia se detenga, la respuesta de la médula ósea mejora en forma gradual la anemia.

El diagnóstico de anemia poshemorrágica aguda (APHA, acute posthemorrhagic anemia) suele ser sencillo; sin embargo, algunos episodios de hemorragia interna, como después de un traumatismo u otra lesión, no se manifiestan de inmediato, ni siquiera los abundantes. Cuando se observa un descenso repentino de la hemoglobina, sin importar los antecedentes que ofrezca el paciente, se debe sospechar APHA: la información complementaria se obtendrá con las preguntas correctas y los estudios correspondientes (p. ej., una ecografía o endoscopia).

INTRODUCCIÓN

Las anemias hipoproliferativas son normocrómicas, normocíticas o macrocíticas y se caracterizan por un recuento bajo de reticulocitos. La anemia por proliferación reducida también es una manifestación prominente de enfermedades hematológicas descritas como estados de falla de la médula ósea; incluyen anemia aplásica, síndrome mielodisplásico (MDS, myelodysplasic syndrome), aplasia eritrocítica pura (PRCA, pure red cell aplasia) y mieloftisis. A menudo, la anemia no es un hallazgo solitario en estos trastornos, ni siquiera el principal. En la falla medular es más frecuente la pancitopenia: anemia, leucopenia y trombocitopenia. Los recuentos bajos de células sanguíneas en la falla medular se deben a la hematopoyesis deficiente, a diferencia del descenso de la cantidad de células sanguíneas secundario a destrucción periférica de eritrocitos (anemias hemolíticas), plaquetas (púrpura trombocitopénica idiopática [ITP, idiopathic thrombocytopenic purpura] o por esplenomegalia) y granulocitos (como en las leucopenias inmunitarias). El daño y disfunción de la médula ósea también pueden ser efecto de infección, inflamación o cáncer.

Los síndromes por falla hematopoyética se clasifican de acuerdo con los rasgos morfológicos dominantes en la médula ósea (cuadro 130-1). Aunque la distinción práctica entre estos síndromes es casi siempre clara, algunos procesos están tan relacionados que el diagnóstico es complejo. Es posible que los pacientes parezcan tener dos o tres enfermedades relacionadas al mismo tiempo o que un diagnóstico evolucione a otro. Muchos de estos síndromes comparten un mecanismo inmunitario de destrucción medular y algún elemento de inestabilidad genómica que produce una tasa más alta de transformación maligna.

Es importante que los médicos internista y general reconozcan los síndromes de falla medular, dado que su pronóstico puede ser malo sin tratamiento; muchas veces se dispone de un tratamiento viable, pero su elección y administración es lo bastante complicada para requerir la atención de un hematólogo u oncólogo.

ANEMIA APLÁSICA

DEFINICIÓN

La anemia aplásica es la pancitopenia con reducción del número de células en la médula ósea. La anemia aplásica adquirida se distingue de la yatrógena, la hipocelularidad medular después de quimioterapia citotóxica intensiva para cáncer. Este trastorno puede también ser constitucional: la anemia de Fanconi y la disqueratosis congénita, aunque a menudo se relacionan con anomalías físicas típicas y el desarrollo de pancitopenia a edad temprana, también pueden manifestarse como falla medular en adultos de apariencia normal. La anemia aplásica adquirida tiene con frecuencia manifestaciones estereotípicas, con descenso súbito de recuentos celulares sanguíneos en un adulto antes sano; la hepatitis seronegativa o un curso de tratamiento médico farmacológico pueden anteceder a su inicio. En estos casos, el diagnóstico no es complicado. Algunas veces, la depresión de la biometría hemática es moderada o incompleta, y causa alguna combinación de anemia, leucopenia y trombocitopenia. La anemia aplásica se relaciona con hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, cap. 129) y con MDS; en algunos casos es imposible hacer una distinción clara entre estos trastornos.

EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia de la anemia aplásica adquirida en Europa e Israel es de dos casos por millón de personas cada año. En Tailandia y China, las tasas establecidas son de cinco a siete por millón. En general, afecta por igual a varones y mujeres, pero la distribución por edad es bifásica, con un punto máximo principal en la adolescencia y principios de la tercera década, y un segundo incremento en ancianos.

ETIOLOGÍA

Los orígenes de la anemia aplásica se han inferido de varias relaciones clínicas recurrentes (cuadro 130-2). Por desgracia, estas relaciones no son confiables en un paciente individual y es posible que no sean etiológicas. Además, aunque la mayoría de los casos de anemia aplásica es idiopática, es poco lo que distingue a estos casos (aparte de la anamnesis) de aquellos con una etiología probable, como la exposición a un fármaco.

Radiación

La aplasia medular es una secuela aguda sustancial de la radiación. La radiación daña al DNA; los tejidos dependientes de la mitosis activa son los más susceptibles. Los accidentes nucleares afectan no sólo a los trabajadores de plantas energéticas, sino también a los empleados de hospitales, laboratorios e industrias (esterilización de alimentos, radiografía metálica, etc.), además de personas inocentes expuestas a fuentes robadas, mal situadas o mal usadas. Si bien puede calcularse la dosis aproximada de radiación con base en el ritmo y grado de descenso de las cifras de células sanguíneas, la dosimetría mediante reconstrucción de la exposición ayuda a determinar el pronóstico del paciente y proteger al personal médico del contacto con tejido y excreciones radiactivas. El MDS y la leucemia son efectos tardíos de la radiación, pero es probable que no lo sea la anemia aplásica.

Productos químicos

El benceno es una causa notoria de falla medular: los datos epidemiológicos, clínicos y de laboratorio vinculan al benceno con la anemia aplásica, leucemia aguda y alteraciones sanguíneas y medulares. En cuanto a la leucemia, la incidencia se relaciona con la exposición acumulativa, aunque también es importante la susceptibilidad, dado que sólo unos cuantos trabajadores desarrollan mielotoxicidad en caso de gran exposición. Los antecedentes laborales son importantes, sobre todo en industrias en las que se usa benceno para un fin secundario, casi siempre como solvente. Las enfermedades sanguíneas relacionadas con el benceno han disminuido con la regulación de la exposición industrial. Aunque en general este compuesto ya no está disponible como solvente doméstico, es posible la exposición a sus metabolitos en la dieta normal y el ambiente. La relación entre la falla medular y otros compuestos está mucho menos sustentada.

Fármacos (cuadro 130-3)

El principal efecto tóxico de muchos fármacos antineoplásicos es la supresión medular; los efectos dependen de la dosis y ocurren en todos los sujetos. En contraste, las reacciones idiosincrásicas a un grupo amplio y diverso de fármacos puede causar anemia aplásica sin una relación dosis-respuesta clara. Estas relaciones dependían en gran medida de los informes de casos acumulados, hasta que un extenso estudio internacional realizado en la década de 1980 en Europa cuantificó las relaciones farmacológicas, en particular con analgésicos no esteroideos, sulfonamidas, fármacos antitiroideos, algunos psicotrópicos, penicilamina, alopurinol y oro. La relación no equivale a una causa: es posible que se utilizara un fármaco para tratar los primeros síntomas de la falla medular (antibióticos para fiebre o la enfermedad viral precedente), o que se indujera el primer síntoma de una enfermedad preexistente (petequias por antiinflamatorios no esteroideos administrados al paciente trombocitopénico). En el contexto del uso total de fármacos, si bien las reacciones idiosincrásicas son fenómenos raros, pueden tener un efecto devastador. El riesgo calculado casi siempre es menor cuando se determina en estudios poblacionales. Además, el bajo riesgo absoluto también se torna más evidente: incluso un aumento de 10 o 20 veces del riesgo de una enfermedad rara se traduce en apenas unos cuantos casos de anemia aplásica inducida por fármacos entre cientos de miles de personas expuestas.

Infecciones

La hepatitis es la infección precedente más frecuente y la falla medular posterior a hepatitis representa cerca de 5% de las causas en la mayor parte de las series. Por lo general, los pacientes son varones jóvenes que se recuperaron de un episodio de inflamación hepática uno o dos meses antes; la pancitopenia subsiguiente es muy grave. La hepatitis es seronegativa (no A, no B, no C) y quizá se deba a un agente infeccioso aún no descubierto. La insuficiencia hepática fulminante en la infancia también es consecutiva a la hepatitis seronegativa, y la falla medular alcanza una tasa elevada en estos pacientes. Raras veces, la anemia aplásica sigue a la mononucleosis infecciosa. El parvovirus B19, causa de la crisis aplásica transitoria en las anemias hemolíticas y de algunas PRCA (véase más adelante), no provoca casi nunca falla generalizada de la médula ósea. El descenso ligero de los recuentos celulares es frecuente durante muchas infecciones virales y bacterianas, pero se resuelve con la infección.

Enfermedades inmunitarias

La aplasia es una consecuencia importante y la causa inevitable de muerte en la enfermedad de injerto contra hospedador (GVHD, graft-versus-host disease) relacionada con transfusión que ocurre después de la infusión de productos sanguíneos no radiados a un individuo inmunodeprimido. La anemia aplásica tiene una marcada relación con el raro síndrome vascular de la colágena fascitis eosinofílica, caracterizada por la induración dolorosa de tejidos subcutáneos (cap. 382). En ocasiones, la anemia aplásica se relaciona con el timoma y la hipoinmunoglobulinemia. La pancitopenia con hipoplasia medular también puede ocurrir en el lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus).

Embarazo

Aunque es muy raro, la anemia aplásica aparece y recurre durante el embarazo; se resuelve con el parto o el aborto, inducido o espontáneo.

Hemoglobinuria paroxística nocturna

Se requiere una mutación adquirida en el gen PIG-A en una célula hematopoyética para que se desarrolle PNH, pero es probable que las mutaciones en PIG-A ocurran más a menudo en personas normales. Si la célula primordial mutante PIG-A prolifera, el resultado es un clon de progenie deficiente en proteínas superficiales de membrana celular vinculadas con glucosilfosfatidilinositol (cap. 129). Los clones pequeños de células deficientes pueden detectarse mediante citometría de flujo sensible en la mitad o más de los pacientes con anemia aplásica al momento de la presentación. Los estudios funcionales de la médula ósea de pacientes con PNH, incluidos los que tienen predominio de manifestaciones hemolíticas, muestran evidencia de hematopoyesis defectuosa. Los pacientes con diagnóstico clínico inicial de PNH, en particular los jóvenes, pueden desarrollar más tarde aplasia medular franca y pancitopenia; los enfermos con diagnóstico inicial de anemia aplásica pueden sufrir PNH hemolítica años después de la recuperación de las cifras de células sanguíneas.

Trastornos constitucionales

La anemia de Fanconi, un trastorno autosómico recesivo, se manifiesta en la forma de anomalías del desarrollo congénitas, pancitopenia progresiva y un mayor riesgo de neoplasias malignas. En la anemia de Fanconi, los cromosomas tienen una susceptibilidad peculiar a los agentes que forman enlaces cruzados en el DNA, la base para una prueba diagnóstica. Los pacientes con anemia de Fanconi casi siempre tienen talla baja, manchas café con leche y anomalías en los pulgares, radios y aparato genitourinario. Se han definido al menos 16 defectos genéticos diferentes (todos con un gen identificado, salvo uno); el tipo más frecuente, la anemia de Fanconi A, se debe a una mutación en FANCA. La mayoría de los productos génicos de la anemia de Fanconi forma un complejo proteínico que activa a FANCD2 mediante monoubicuitinación y participa en la respuesta celular al daño en el DNA, en especial a los enlaces cruzados entre las cadenas.

La disqueratosis congénita se caracteriza por la tríada de leucoplasia en membranas mucosas, uñas distróficas, hiperpigmentación reticular, además del desarrollo de anemia aplásica en la infancia. La disqueratosis se debe a mutaciones en genes del complejo para reparación del telómero, que actúa para mantener la longitud del telómero en las células que se replican: la variedad ligada al cromosoma X se debe a mutaciones en el gen DKC1 (disquerina); el tipo autosómico dominante más inusual es efecto de la mutación en TERC, que codifica una plantilla de RNA, y TERT, que codifica la telomerasa, una transcriptasa reversa catalítica. También existen mutaciones en TNF2, un componente del complejo de la shelterina, una proteína que se une con el DNA telomérico.

El síndrome de Schwachman-Diamond se manifiesta a edad temprana con neutropenia, insuficiencia pancreática y malabsorción; la mayoría de los pacientes tiene mutaciones heterocigóticas compuestas en SBDS que pueden afectar la biogénesis ribosómica (como en la anemia de Diamond-Blackfan; véase más adelante) y la función del estroma medular.

Aunque estos síndromes constitucionales se presentan algunas veces en adultos, las mutaciones genéticas también son factores de riesgo para la falla de la médula ósea. En las telomeropatías reconocidas en fecha reciente, las mutaciones en TERT y TERC tienen efectos sutiles en la función hematopoyética. Las manifestaciones típicas incluyen no sólo anemia aplásica grave, sino también moderada, que puede ser crónica y no progresiva, así como anemia macrocítica o trombocitopenia. Casi nunca existen alteraciones físicas, aunque el encanecimiento temprano es un indicio diagnóstico. El interrogatorio cuidadoso sobre los antecedentes familiares puede revelar fibrosis pulmonar y cirrosis hepática. El compromiso específico de la médula ósea, hígado y pulmonar es muy variable, como lo es la penetrancia del fenotipo clínico, en las familias y entre linajes. La penetrancia variable significa que las mutaciones en TERT y TERC representan factores de riesgo para la falla medular, ya que los miembros de una familia con las mismas mutaciones pueden tener función hematológica normal o sólo alteraciones leves, pero con evidencia más sutil de insuficiencia hematopoyética (compensada).

FISIOPATOLOGÍA

La falla de la médula ósea se debe al daño grave al compartimiento de células hematopoyéticas. En la anemia aplásica resulta evidente el remplazo de la médula ósea por grasa en la muestra de biopsia (fig. 130-1) y en la resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) de la columna vertebral. Las células que portan el antígeno CD34, marcador de las células hematopoyéticas tempranas, están muy disminuidas y en los estudios funcionales se advierte la ausencia de células progenitoras comprometidas y primitivas. Las pruebas in vitro sugieren que la reserva de células madre se reduce a ≤1% de lo normal en la enfermedad grave al momento de la presentación.

Existe un defecto intrínseco en las células madre en las anemias aplásicas constitucionales: las células de los pacientes con anemia de Fanconi tienen daño cromosómico y sufren muerte con la exposición a ciertos agentes químicos. Los telómeros son cortos en algunos pacientes con anemia aplásica por mutaciones heterocigóticas en genes del complejo reparador del telómero. Los telómeros también pueden acortarse por mecanismos fisiológicos en la falla medular adquirida por las demandas de la replicación sobre una reserva limitada de células madre.

Lesión por fármacos

Las lesiones físicas o químicas masivas, como las dosis altas de radiación y los compuestos químicos tóxicos, producen daño extrínseco a la médula ósea. En el caso de la reacción idiosincrásica más frecuente a las dosis bajas de fármacos, se ha sugerido que un mecanismo probable es el metabolismo farmacológico alterado. Las vías metabólicas de muchos fármacos y compuestos químicos, sobre todo si son polares y poco hidrosolubles, incluyen degradación enzimática hasta compuestos electrófilos muy reactivos; estos intermediarios son tóxicos por su propensión a unirse con macromoléculas celulares. Por ejemplo, las hidroquinonas derivadas y las quinolonas inducen lesión tisular inducida por benceno. La generación excesiva de intermediarios tóxicos o la incapacidad para eliminar dichos intermediarios pueden tener origen genético y sólo son evidentes ante la exposición a un fármaco específico; en la complejidad y especificidad de las vías intervienen múltiples loci de susceptibilidad, lo que puede explicar la rareza de las reacciones idiosincrásicas a los fármacos.

Lesión mediada por mecanismos inmunitarios

La recuperación de la función medular en algunos pacientes preparados para trasplante de médula ósea con globulina antilinfocítica sugirió en un principio que la anemia aplásica podría tener mediación de mecanismos inmunitarios. De acuerdo con esta hipótesis, era frecuente la falla del trasplante medular simple de un gemelo singénico sin quimioterapia citotóxica de acondicionamiento, lo que también es un argumento contra la simple ausencia de células madre como causa y en favor de la presencia de un factor en el hospedador que produce la falla medular. Los datos de laboratorio apoyan una participación importante del sistema inmunitario en la anemia aplásica. La sangre y las células medulares de los pacientes pueden suprimir el crecimiento de células progenitoras hematopoyéticas normales, y la eliminación de las células T de la médula ósea con anemia aplásica mejora la formación de colonias in vitro. Se observa un aumento del número de clones de células T citotóxicas en pacientes con anemia aplásica, que casi siempre disminuye con el tratamiento inmunosupresor exitoso; participan las citocinas tipo 1, y el interferón γ (IFN-γ) induce la expresión de Fas en las células CD34, lo que produce la muerte celular apoptósica. No se comprenden bien los fenómenos inmunitarios tempranos en la anemia aplásica, pero una respuesta oligoclonal de las células T implica un estímulo antigénico. La rareza de la anemia aplásica, a pesar de las exposiciones frecuentes (fármacos, hepatitis seronegativa), sugiere que las características de la respuesta inmunitaria determinadas por factores genéticos pueden convertir una respuesta fisiológica normal en un proceso autoinmunitario anormal que incluye polimorfismos en antígenos de histocompatibilidad, genes de citocinas y genes que regulan la polarización y la función efectora de las células T.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Antecedentes

La anemia aplásica puede aparecer de manera súbita o insidiosa. La hemorragia es el síntoma temprano más frecuente; existen proclividad a la equimosis días o semanas antes, rezumamiento de las encías, epistaxis, sangrado menstrual abundante y en ocasiones petequias. En la trombocitopenia es inusual la hemorragia masiva, pero el sangrado leve en el sistema nervioso central pueden provocar hemorragia intracraneal o retiniana catastrófica. También son frecuentes los síntomas de anemia, entre ellos laxitud, debilidad, disnea y una sensación de golpeteo en los oídos. La infección es inusual como primera manifestación en la anemia aplásica (a diferencia de la agranulocitosis, en la que la faringitis, la infección anorrectal o la septicemia franca ocurren pronto). Una característica notoria de la anemia aplásica es la limitación de los síntomas al sistema hematológico; a menudo, los pacientes no sienten molestia alguna a pesar del descenso drástico de las cifras de la biometría hemática. El malestar general y la pérdida ponderal deben señalar otras causas de pancitopenia. Con frecuencia se necesita la anamnesis repetida para identificar el uso previo de fármacos, exposición a químicos y enfermedades virales precedentes. Un antecedente familiar de enfermedades hematológicas o trastornos sanguíneos; fibrosis pulmonar o hepática, o encanecimiento temprano indica una telomeropatía.

Exploración física

Son típicas las petequias y equimosis y puede haber hemorragias retinianas. Muchas veces pueden posponerse los estudios pélvico y rectal, pero cuando se realicen exigen mucho cuidado para evitar cualquier traumatismo; a menudo se encuentran hemorragia por el orificio cervical y sangre en las heces. Es frecuente la palidez de piel y mucosas, salvo en los casos más agudos o en los que ya se realizó una transfusión. Es inusual la infección como forma de presentación, pero puede ocurrir si el paciente ha mostrado síntomas durante varias semanas. La linfadenopatía y la esplenomegalia son muy atípicas en la anemia aplásica. Las manchas café con leche y la talla baja sugieren anemia de Fanconi; las uñas peculiares y la leucoplasia indican disqueratosis congénita; el encanecimiento temprano (¡y el uso de tintes para ocultarlo!) sugieren un defecto de la telomerasa.

ESTUDIOS DE LABORATORIO

Sanguíneas

El frotis muestra eritrocitos grandes y escasez de plaquetas y granulocitos. A menudo aumenta el volumen globular medio (MCV, mean corpuscular volume). Los reticulocitos están disminuidos o ausentes y la cifra de linfocitos puede ser normal o baja. La presencia de formas mieloides inmaduras sugiere leucemia o MDS; los eritrocitos nucleados indican fibrosis medular o invasión tumoral; las plaquetas anormales son indicativas de destrucción periférica o MDS.

Médula ósea

La médula ósea casi siempre es fácil de aspirar, pero en el frotis se ve diluida; al extraer la muestra de biopsia adiposa se observa pálida; por otra parte, una “aspiración seca” indica fibrosis o mieloftisis. En la aplasia grave, el frotis de la muestra aspirada muestra sólo eritrocitos, linfocitos residuales y células estromales; la biopsia (que debe tener >1 cm de longitud) es mejor que la determinación de celularidad y al microscopio muestra sobre todo grasa y las células hematopoyéticas ocupan <25% del espacio medular; en los casos más graves, la biopsia revela sólo grasa. La correlación entre la celularidad medular y la gravedad de la enfermedad es imperfecta, en parte porque existe un descenso fisiológico de la cantidad de células en la médula con el envejecimiento. Además, algunos pacientes con enfermedad moderada, según la biometría hemática, tienen muestras de biopsia de la cresta iliaca vacías, mientras que en los casos graves puede haber “puntos activos” de hematopoyesis. Si la muestra de la cresta iliaca es inadecuada, también pueden obtenerse células por aspiración del esternón. Las células hematopoyéticas residuales deben tener morfología normal, salvo por una ligera eritropoyesis megaloblástica; los megacariocitos siempre están más disminuidos, las más de las veces ausentes. Los granulomas pueden indicar una causa infecciosa para la falla medular.

Estudios auxiliares

Deben realizarse estudios de rotura cromosómica en sangre periférica con diepoxibutano o mitomicina C en niños y adultos jóvenes para descartar la anemia de Fanconi. La longitud muy corta de los telómeros (prueba comercial disponible) es muy indicativa de una mutación en la telomerasa o la shelterina, la cual puede determinarse mediante estudios familiares y secuenciación de nucleótidos. Los análisis cromosómicos de las células medulares a menudo son reveladores en el MDS y en la anemia aplásica típica deben ser negativos. La citometría de flujo es una prueba diagnóstica sensitiva para PNH. Las pruebas serológicas pueden mostrar evidencia de infección viral, por ejemplo por los virus de Epstein-Barr o VIH. La anemia aplásica posterior a hepatitis es seronegativa. El tamaño del bazo debe determinarse mediante tomografía computarizada (CT, computed tomography) o ecografía, si la exploración física del abdomen es insatisfactoria. En ocasiones, la MRI ayuda a valorar el contenido de grasa en las vértebras para distinguir la aplasia del MDS.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la anemia aplásica casi siempre es sencillo y se basa en la combinación de pancitopenia y médula ósea adiposa. La anemia aplásica es una enfermedad de jóvenes y debe ser el principal diagnóstico a considerar en el adolescente o adulto joven con pancitopenia. Cuando ésta es secundaria, el diagnóstico primario casi siempre es evidente en el interrogatorio o la exploración física: bazo masivo de la cirrosis alcohólica; antecedente de cáncer metastásico o SLE; tuberculosis miliar en la radiografía torácica (cuadro 130-1).

Puede haber dificultades diagnósticas en las formas atípicas de presentación y entre las enfermedades hematológicas relacionadas. Aunque la pancitopenia es lo habitual, algunos sujetos con hipocelularidad medular sólo muestran descenso en uno o dos de los tres linajes sanguíneos, con progresión posterior a la pancitopenia. La morfología de médula ósea en la anemia aplásica constitucional es indistinguible del aspirado en la enfermedad adquirida. El diagnóstico lo sugieren los antecedentes familiares, biometrías sanguíneas anormales desde la infancia o la presencia de alteraciones físicas relacionadas. La anemia aplásica puede ser difícil de distinguir de la variedad hipocelular del MDS: los elementos que favorecen el diagnóstico de MDS incluyen los trastornos morfológicos, en particular de los megacariocitos y las células precursoras mieloides, y las anomalías citogenéticas típicas (véase más adelante).

PRONÓSTICO

La evolución natural de la anemia aplásica grave es el deterioro rápido y la muerte. Por lo regular, la administración de transfusiones eritrocíticas primero, y de plaquetas más tarde, junto con antibióticos efectivos, proporcionaba cierto beneficio, pero pocos pacientes tienen recuperación espontánea. El principal determinante pronóstico es la biometría hemática. La enfermedad grave se define por la presencia de dos de tres parámetros: recuento absoluto de neutrófilos <500/µL, recuento plaquetario <20 000/µL y recuento corregido de reticulocitos <1% (o cifra absoluta de reticulocitos <60 000/µL). En la era de los tratamientos inmunosupresores efectivos, las cifras absolutas de reticulocitos (>25 000/µL) y linfocitos (>1 000/µL) pueden ser mejores factores predictivos de la respuesta terapéutica y del resultado de largo plazo.