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El tiempo limitado que viven los eritrocitos es una de sus características distintivas. De ahí que una clasificación lógica y tradicional de las anemias comprende tres grupos: disminución de la producción de eritrocitos, aumento de la destrucción de los mismos y hemorragia aguda. La disminución de la producción se revisa en los capítulos 126, 128 y 130; en este capítulo se describen el aumento de la destrucción y la hemorragia aguda.
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Todos los pacientes con anemia por destrucción excesiva o hemorragia aguda tienen dos elementos importantes en común: la anemia es resultado del consumo excesivo de eritrocitos procedentes de la sangre periférica, mientras que el suministro de células de la médula ósea es normal (de hecho, suele aumentar). Por otra parte, los dos grupos mencionados difieren en que la pérdida física de los eritrocitos de la corriente sanguínea, o del propio cuerpo, como ocurre en la hemorragia aguda, es fundamentalmente diferente de la destrucción de dichas células dentro del cuerpo, como ocurre en las anemias hemolíticas. Por tanto, los aspectos clínicos y la fisiopatología de la anemia en estos dos grupos de pacientes son muy distintos y serán revisados por separado.
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Con respecto a su causa primaria, las anemias que se deben a un incremento de la destrucción de eritrocitos, conocidas como anemias hemolíticas (HA, hemolytic anemias) pueden ser hereditarias o adquiridas: en términos médicos, pueden ser más agudas o más crónicas, leves o muy graves y el sitio de la hemólisis puede ser sobre todo intravascular o extravascular. Respecto a los mecanismos, las anemias hemolíticas pueden ser secundarias a causas intracorpusculares o extracorpusculares (cuadro 129-1). Antes de describir cada anemia hemolítica es conveniente describir lo que tienen en común.
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DE LABORATORIO GENERALES
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La presentación clínica de un paciente con anemia está sujeta en gran medida y en primer lugar a las características de su inicio, si es brusco o gradual y la anemia hemolítica no es una excepción. Un paciente con una anemia hemolítica autoinmunitaria o con favismo puede ser una urgencia médica, en tanto que un enfermo con una esferocitosis hereditaria leve o con crioaglutininemia puede diagnosticarse después de años. Esto se debe en gran medida a la notable capacidad del organismo de adaptarse a la anemia cuando es de evolución lenta (cap. 77).
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Lo que distingue a la anemia hemolítica de otras anemias es que el paciente tiene signos y síntomas que se originan en forma directa por la hemólisis (cuadro 129-2). A nivel clínico, el principal signo es ictericia; además, el paciente puede referir pigmentación de la orina. En muchos casos de anemia hemolítica, el bazo aumenta de tamaño porque es el sitio preferencial de la hemólisis; algunas veces también hay hepatomegalia. En todas las formas congénitas graves de anemia hemolítica se advierten cambios esqueléticos a consecuencia de la hiperactividad de la médula ósea (aunque nunca son tan graves como la talasemia).
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Los datos de laboratorio en la anemia hemolítica están relacionados con la hemólisis en sí y con la respuesta eritropoyética de la médula ósea. La hemólisis por lo general causa aumento de las concentraciones séricas de bilirrubina no conjugada y de la aspartato aminotransferasa (AST); el urobilinógeno aumenta tanto en orina como en heces fecales. Cuando la hemólisis es intravascular en su mayor parte, el signo principal es hemoglobinuria (a menudo acompañada de hemosiderinuria); hay aumento sérico de hemoglobina y lactato deshidrogenasa (LDH) y disminuye la haptoglobina. Por el contrario, la concentración de bilirrubina es normal o un poco alta. El signo principal de la respuesta eritropoyética de la médula ósea es la reticulocitosis (es una prueba que muy a menudo se olvida durante los estudios diagnósticos iniciales del paciente con anemia). En general, el incremento se refleja tanto en el porcentaje de reticulocitos (que es el parámetro citado con mayor frecuencia) y el recuento absoluto de reticulocitos (que es el parámetro más definitivo). La reticulocitosis se acompaña de incremento del volumen corpuscular medio (MCV, mean corpuscular volume) en la biometría hemática. En el frotis sanguíneo se refleja por la presencia de macrocitos; también aparece policromasia y algunas veces eritrocitos nucleados. Casi nunca es necesario aspirar médula ósea durante los estudios diagnósticos pero, si se necesita, muestra hiperplasia eritroide. En la práctica, una vez que se sospecha anemia hemolítica se deben realizar pruebas específicas para establecer el diagnóstico definitivo del tipo específico de anemia hemolítica.
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FISIOPATOLOGÍA GENERAL
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El eritrocito maduro es el producto de una vía de desarrollo que lleva a un extremo el fenómeno de la diferenciación. Una serie de fenómenos ordenados produce cambios sincrónicos mediante los cuales la acumulación gradual de una enorme cantidad de hemoglobina en el citoplasma (hasta una concentración final de 340 g/L, es decir, unos 5 mM) se acompaña de la pérdida gradual de organelos celulares y de las capacidades de biosíntesis. Al final, la célula eritroide experimenta un proceso que tiene las características de la apoptosis, lo que incluye picnosis nuclear y una verdadera pérdida del núcleo. Sin embargo, el resultado final es más altruista que suicida; el cuerpo citoplásmico, en vez de desintegrarse ahora puede aportar oxígeno a toda la célula en el organismo humano durante los 120 días restantes de la “vida” del eritrocito.
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Como resultado de este proceso singular de diferenciación y maduración, el metabolismo intermedio disminuye de manera drástica en los eritrocitos maduros (fig. 129-1); por ejemplo, la fosforilación oxidativa mediada por citocromos se pierde junto con las mitocondrias (mediante un proceso de autofagia fisiológica); por tanto, no existe respaldo de la glucólisis anaerobia para la producción de trifosfato de adenosina (ATP). Asimismo, se pierde la capacidad de sintetizar proteína con la pérdida de los ribosomas. Esto hace que el aparato metabólico limitado de la célula quede en riesgo ya que si se deteriora algún componente proteínico, no puede ser remplazado como en gran parte de las demás células y, de hecho, la actividad de la mayor parte de las enzimas disminuye de manera gradual conforme envejecen los eritrocitos. Al mismo tiempo, en el largo periodo que están en la circulación, inevitablemente algunos componentes eritrocíticos acumulan daños; en los eritrocitos viejos las moléculas de proteína de banda 3 de la membrana (véase más adelante y la fig. 129-1) al poseer hemicromos fijados en sus dominios intracelulares, tienden a agruparse. En ese momento se unen a anticuerpos IgG antibanda 3 (presentes en muchas personas) y fragmentos del complemento C3; de ese modo, se opsonizan y al final son eliminados por fagocitosis en el sistema reticuloendotelial.
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Otra consecuencia de la simplicidad relativa de los eritrocitos es que tienen una serie muy limitada de formas de manifestar sufrimiento ante la adversidad: en esencia, todo tipo de insuficiencia metabólica tarde o temprano lleva a lesiones estructurales de la membrana o a la incapacidad de la bomba de cationes. En cualquier caso se reduce el tiempo que vive el eritrocito, que es la definición de un trastorno hemolítico. Si la velocidad de hemólisis sobrepasa la capacidad de la médula ósea para producir más eritrocitos, el trastorno hemolítico se manifiesta como anemia hemolítica (HA, haemolytic anemia).
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Así, los procesos fisiopatológicos esenciales que son comunes de todas las HA incluyen un mayor recambio eritrocítico y en muchas de ellas, depende, cuando menos en parte, de aceleración del proceso de envejecimiento que ya se describió. La norma de referencia para demostrar que está reducido el tiempo de vida de los eritrocitos (en comparación con el valor normal de unos 120 días) es un estudio de la supervivencia del eritrocito, que puede realizarse mediante la marcación de los eritrocitos con 51Cr y cuantificación de la radiactividad residual a varios días o semanas; sin embargo, hoy en día este estudio típico se encuentra disponible en muy pocos centros y raras veces es necesario. Si el episodio hemolítico es transitorio, no genera consecuencias a largo plazo con excepción de una mayor necesidad de factores eritropoyéticos, en especial ácido fólico. Sin embargo, cuando la hemólisis es recurrente o persistente, la mayor producción de bilirrubinas favorece la formación de cálculos biliares. Cuando una proporción considerable de la hemólisis se lleva a cabo en el bazo, como suele suceder, la esplenomegalia puede ser una manifestación cada vez más frecuente y en ocasiones surge hiperesplenismo con neutropenia o trombocitopenia resultantes.
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El aumento del recambio eritrocítico también tiene consecuencias metabólicas. En los sujetos normales, el hierro de los eritrocitos agotados es reciclado con gran eficiencia por el organismo; sin embargo, con la hemólisis intravascular crónica la hemoglobinuria persistente ocasiona pérdida considerable de hierro, al grado de ser necesario el remplazo. Cuando ocurre hemólisis extravascular crónica, es más frecuente el problema opuesto, es decir, la sobrecarga de hierro, sobre todo si el paciente necesita transfusiones sanguíneas frecuentes. La sobrecarga crónica de hierro ocasiona hemocromatosis secundaria; esto resulta en lesión, sobre todo en el hígado, lo que tarde o temprano ocasiona cirrosis, y en corazón, que al final produce insuficiencia cardiaca.
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Hemólisis compensada frente a anemia hemolítica
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La destrucción de los eritrocitos es un estímulo potente para la eritropoyesis, que es regulada por la eritropoyetina (EPO) que produce el riñón. Este mecanismo es tan eficaz que en muchos casos el aumento de la producción de eritrocitos por la médula ósea puede equilibrar por completo una mayor destrucción de eritrocitos. En estas circunstancias, se dice que la hemólisis está compensada. La fisiopatología de la hemólisis compensada es similar a la descrita, excepto que no hay anemia. Esta noción es importante para el diagnóstico, porque un paciente con un trastorno hemolítico, incluso uno hereditario, puede no presentar anemia; también es importante para el tratamiento, puesto que la hemólisis compensada se puede “descompensar” (es decir, la anemia aparece de manera repentina) en determinadas circunstancias, por ejemplo, embarazo, deficiencia de folato o insuficiencia renal, que interfieren en la producción satisfactoria de EPO. Otra característica general de las anemias hemolíticas crónicas es la que se observa cuando se acompaña de otras enfermedades (p. ej., una infección aguda), que deprimen la eritropoyesis. Cuando esto sucede, en vista de que se incrementa el recambio eritrocítico, sin duda el efecto es mucho más acentuado que en una persona sin hemólisis. El ejemplo más notorio es la infección por el parvovirus B19, que causa disminución repentina de la hemoglobina; este fenómeno se denomina en ocasiones crisis aplásica.
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ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITARIAS
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El eritrocito posee tres componentes esenciales: 1) la hemoglobina; 2) el complejo de membrana-citoesqueleto, y 3) la maquinaria metabólica necesaria para que desempeñen sus funciones seriadas los dos elementos recién mencionados. En el capítulo 127 se describen las enfermedades causadas por anomalías de la hemoglobina o hemoglobinopatías. Aquí se revisan las anomalías de los otros dos componentes.
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Anemias hemolíticas causadas por anomalías del complejo membrana-citoesqueleto
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La estructura detallada de la membrana eritrocítica es compleja, pero su diseño básico es relativamente simple (fig. 129-2). La doble capa de lípidos, que incorpora fosfolípidos y colesterol, está conectada por una serie de proteínas que tienen dominios transmembrana hidrófobos embebidos en la membrana; una gran parte de estas proteínas tiene dominios hidrófilos que se extienden tanto hacia el exterior (extracelulares) como al interior de las células (citoplásmicos). Otras proteínas están unidas a la membrana a través de glucosilfosfatidilinositol (GPI, glycosylphosphatidylinositol) como medio de fijación; poseen un dominio extracelular que incluye conductos iónicos, receptores para componentes del complemento y receptores de otros ligandos. Las más abundantes de estas proteínas son las glucoforinas y la llamada banda 3, un transportador de aniones. Los dominios extracelulares de muchas de estas proteínas están muy glucosilados y transportan determinantes antigénicos que corresponden a grupos sanguíneos. Por debajo de la membrana y en sentido tangencial a la misma se encuentra una red de otras proteínas que constituyen el citoesqueleto. La principal proteína citoesquelética es la espectrina, la unidad básica de la cual es un dímero de espectrina α y espectrina β. La membrana se une en forma física con el citoesqueleto a través de un tercer grupo de proteínas (en especial la anquirina y las llamadas bandas 4.1 y 4.2), que hacen que ambas estructuras estén conectadas de una manera muy cercana.
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El complejo membrana-citoesqueleto está tan integrado que no es de sorprender que cualquier anomalía de alguno de sus componentes produzca alteraciones y ocasione deficiencias estructurales que finalmente den por resultado hemólisis. Tales anomalías casi siempre son mutaciones hereditarias y, por tanto, las enfermedades de dicho complejo corresponden a la categoría de las anemias hemolíticas hereditarias. Antes de la lisis de los eritrocitos, éstos a menudo muestran cambios morfológicos más o menos específicos que alteran la forma de disco bicóncavo normal. En consecuencia, la mayor parte de las enfermedades en este grupo se han conocido por más de un siglo como esferocitosis hereditaria (HS, hereditary spherocytosis) y eliptocitosis hereditaria (HE, hereditary elliptocytosis). En los últimos 20 años se han dilucidado sus bases moleculares; se ha sabido que ambos cuadros surgen de mutaciones en varios genes con traslape considerable (fig. 129-3).
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ESFEROCITOSIS HEREDITARIA (HS)
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Se trata de un tipo relativamente frecuente de HA determinado por un mecanismo genético con una frecuencia calculada de un caso en al menos 5 000 habitantes. Se atribuye su identificación a Minkowksy y Chauffard, quienes a finales del siglo xix señalaron los casos de familias que poseían innumerables esferocitos en sangre periférica (fig. 129-4A). Los estudios in vitro revelaron que los eritrocitos eran anormalmente susceptibles a la lisis en medios hipotónicos; de hecho, la existencia de una fragilidad osmótica se convirtió en la principal prueba diagnóstica de la esferocitosis hereditaria. En la actualidad se sabe que esta enfermedad, definida de esta manera, es genéticamente heterogénea, es decir, puede originarse por diversas mutaciones en uno de varios genes (cuadro 129-3). Si bien el patrón habitual de herencia de la esferocitosis hereditaria es autosómico dominante (y los pacientes son heterocigotos), algunas variantes graves son más bien autosómicas recesivas (el paciente es homocigoto).
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Cuadro clínico y diagnóstico
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La gravedad de la esferocitosis hereditaria varía mucho. Los casos graves pueden presentarse en la lactancia con anemia grave, en tanto que los casos leves pueden presentarse en adultos jóvenes o incluso a edad más avanzada. Los signos clínicos principales son ictericia, esplenomegalia y a menudo cálculos biliares; de hecho, el hallazgo de cálculos biliares en una persona joven es lo que propicia los estudios diagnósticos.
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Las manifestaciones clínicas variables observadas en los pacientes con HS se deben, en parte, a las diferentes lesiones moleculares subyacentes (cuadro 129-3). No sólo participan mutaciones de diversos genes, sino que mutaciones individuales del mismo gen también pueden originar manifestaciones clínicas muy distintas. En los casos más leves, la hemólisis suele ser compensada (véase antes), lo que ocasiona variaciones en el tiempo, incluso en el mismo paciente, puesto que las enfermedades concomitantes (p. ej., infecciones) causan descompensación. La anemia casi siempre es normocítica con la morfología característica que confiere su nombre a esta enfermedad. El incremento de la concentración de hemoglobina corpuscular media (MCHC, mean corpuscular hemoglobin concentration) en una biometría hemática debe despertar la sospecha de que existe HS, porque esta última prácticamente es el único trastorno con dicha anomalía. Se ha podido advertir desde hace tiempo que el bazo desempeña una función especial en HS y se vale de un mecanismo doble. Por una parte, a semejanza de otras muchas HA, el propio bazo es el sitio principal de destrucción; por otra parte, el tránsito a través de la circulación esplénica vuelve a los eritrocitos defectuosos más esferocíticos y, en consecuencia, acelera su muerte a pesar de la que puede ocurrir en cualquier otro sitio.
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En caso de existir el antecedente familiar, por lo común es fácil el diagnóstico con base en las características de la HA y la típica morfología eritrocítica. Sin embargo, es posible que no exista tal antecedente, cuando menos por dos razones. La primera, es que el paciente puede tener una mutación de novo; es decir, aquella que ha ocurrido en la célula germinativa de uno de los progenitores o en el comienzo después de que se formó el cigoto. En segundo lugar, el individuo puede tener una forma recesiva de HS (cuadro 129-3). En esos casos se necesitan estudios más extensos de laboratorio que incluyan la valoración de la fragilidad osmótica, prueba de lisis con glicerol ácido, prueba de fijación con eosina-5′-maleimida (EMA, eosin-5′-maleimide) y la electroforesis en gel de SDS de proteínas de membrana; los estudios anteriores por lo común se realizan en laboratorios con experiencia especial en ese terreno. En ocasiones se logra el diagnóstico definitivo sólo por medio de estudios moleculares que demuestran mutación en uno de los genes que rigen la aparición de HS (cuadro 129-3).
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TRATAMIENTO: ESFEROCITOSIS HEREDITARIA
Hoy día, no se cuenta con un tratamiento causal contra HS; no se ha detectado el mecanismo preciso para corregir el defecto básico en la estructura de la membrana/citoesqueleto. Ante la participación especial del bazo en HS (véase antes), desde hace mucho se pensaba que una medida terapéutica casi obligatoria era la esplenectomía. Dicha operación puede tener consecuencias graves, razón por la cual se han planteado recomendaciones más claras con base en la gravedad de la enfermedad (y en ella se observó en la medida de lo posible, lo relativo a los resultados de la esplenectomía en parientes del enfermo de HS), como se revisa adelante. En casos leves, es mejor no realizar esplenectomía. En casos moderados se difiere la práctica de ésta hasta la pubertad, o en casos graves hasta que la persona tenga cuatro a seis años de vida. Es indispensable la vacunación antineumocócica antes de la esplenectomía, en tanto que la profilaxia con penicilina después de realizada ha generado controversias. Junto con la esplenectomía, no debe considerarse como un procedimiento obligado la colecistectomía; es necesario realizarla en particular por la técnica laparoscópica sólo si está indicada sobre bases clínicas.
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ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA (HE, HEREDITARY ELLIPTOCYTOSIS)
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La HE es cuando menos tan heterogénea como la HS, ambas en términos genéticos (cuadro 129-3, fig. 129-3) y clínicos. De nuevo, la enfermedad recibe su nombre por la forma de los eritrocitos (fig. 129-4B), pero no hay una correlación directa entre la morfología eliptocítica y la gravedad clínica. De hecho, algunos casos leves e incluso asintomáticos muestran casi 100% de eliptocitos, mientras que en casos graves predominan toda clase de poiquilocitos anómalos. Las manifestaciones clínicas y el tratamiento recomendado son similares a los descritos para la HS. Si bien el bazo no siempre interviene de manera tan específica como en la HS, en los casos graves es favorable la esplenectomía. La prevalencia de HE sintomática es similar a la de la HS. Sin embargo, una deleción intraestructural de nueve aminoácidos en el gen SLC4A1 que codifica la banda 3 y que causa la llamada ovalocitosis del sudeste asiático tiene una frecuencia incluso de 7% en algunas poblaciones, tal vez como consecuencia de la mutación “selectiva” del paludismo; es un cuadro asintomático en heterocigotos y probablemente letal en homocigotos.
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Alteración del transporte de cationes
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Son padecimientos excepcionales con herencia autosómica dominante que se caracterizan por incremento del sodio intracelular en los eritrocitos con reducción concomitante del potasio; en la práctica, algunas veces se descubren de manera accidental al observar aumento de las concentraciones séricas de K+ (pseudohiperpotasemia). En algunas familias esta anomalía se asocia a un aumento del agua y como resultado los eritrocitos se sobrehidratan (disminución de la MCHC) y en el frotis sanguíneo la palidez central redonda es sustituida por una palidez central lineal, lo que confiere a esta enfermedad el nombre de estomatocitosis (fig. 129-3). En otras familias los eritrocitos se encuentran, por el contrario, deshidratados (MCHC elevada) y su rigidez ulterior confiere a esta enfermedad el nombre de xerocitosis. Cabría suponer que en tales trastornos el defecto primario residiría en un transportador catiónico; de hecho, la xerocitosis es consecuencia de mutaciones en PIEZO1. En otros pacientes con estomatocitosis aparecen mutaciones en otros genes también vinculados con el transporte de solutos (cuadro 129-3), incluidos SLC4A1 (que codifica la banda 3); el gen Rhesus RHAG y el gen SLC2A1 transportador de glucosa, que causa una forma especial llamada criohidrocitosis. La hemólisis varía de un cuadro relativamente leve a otro muy grave. En términos prácticos, es importante saber que la esplenectomía está contraindicada, porque en la mayor parte de los casos va seguida de complicaciones tromboembólicas graves.
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Anomalías enzimáticas
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Cuando hay un defecto importante en la membrana o en el citoesqueleto, la hemólisis es una consecuencia directa de la estructura anormal del eritrocito. En vez de ello, si una de las enzimas es defectuosa, sus consecuencias dependerán de la participación precisa de la misma en el aparato metabólico del eritrocito, el cual, en la primera aproximación desempeña dos funciones importantes: 1) suministrar energía en la forma de ATP y 2) evitar el daño oxidativo a la hemoglobina y otras proteínas al aportar suficiente potencial reductor; para lo anterior la molécula básica es NADPH.
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ANOMALÍAS EN LA VÍA GLUCOLÍTICA
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Como los eritrocitos durante la evolución de su diferenciación han sacrificado no sólo su núcleo y sus ribosomas sino también sus mitocondrias, dependen en forma exclusiva de la porción anaerobia de la vía glucolítica para producir energía en forma de ATP. La mayor parte del ATP que necesita el eritrocito es para el transporte de cationes contra un gradiente de concentración a través de la membrana. Si esto fracasa, por un defecto de alguna de las enzimas de la vía glucolítica (cuadro 129-4), el resultado será una enfermedad hemolítica.
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Deficiencia de piruvato cinasa
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Las anomalías en la vía glucolítica son todas hereditarias y raras. Entre ellas, la deficiencia de piruvato cinasa (PK, pyruvate kinase) es la menos rara y tiene una prevalencia estimada de 1:10 000. Sin embargo, en fecha muy reciente, en algunas poblaciones africanas se identificó una mutación polimorfa PK (E277K) con frecuencias heterocigotas de 1 a 7%, lo cual sugirió que pudiera tratarse de otro polimorfismo vinculado con el paludismo. El cuadro clínico de la deficiencia homocigota de PK (o bialélica compuesta) es el de una HA que a menudo se presenta en el recién nacido con ictericia neonatal; la ictericia persiste y suele asociarse a una reticulocitosis muy elevada. La anemia es de gravedad variable; a veces es tan grave que son indispensables transfusiones sanguíneas con regularidad; en ocasiones es leve y consiste en un trastorno hemolítico casi compensado. Como resultado, el diagnóstico puede retrasarse y en algunos casos se establece en adultos jóvenes, por ejemplo, en una mujer durante su primer embarazo, cuando la anemia puede agravarse. El retraso en el diagnóstico también puede agravarse por el hecho de que la anemia es extraordinariamente bien tolerada, porque el bloqueo metabólico en la última etapa de la glucólisis hace que aumente la cantidad de difosfoglicerato (o DPG; bisphosphoglycerate, fig. 129-1), un efector importante de la curva de disociación de hemoglobina/oxígeno; de ese modo, aumenta el aporte de oxígeno a los tejidos, lo cual constituye una situación altamente compensadora.
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TRATAMIENTO: DEFICIENCIA DE PIRUVATO CINASA
El tratamiento de la deficiencia de piruvato cinasa es en su mayor parte de sostén. En vista del notable incremento en el recambio eritrocítico, se deben administrar en forma constante complementos orales de ácido fólico. Se utilizan transfusiones sanguíneas cuando es necesario y es posible que tenga que añadirse quelación de hierro cuando las necesidades transfusionales son tan considerables que producen una sobrecarga de hierro. En estos pacientes que tienen una enfermedad más grave, puede resultar conveniente la esplenectomía. Hay un solo caso publicado en el que se logró curar la deficiencia de piruvato cinasa con un trasplante de médula ósea proveniente de un hermano con antígeno leucocítico humano (HLA, human leukocyte antigen) idéntico y con piruvato cinasa normal. Al parecer, ésta constituye una opción viable en los casos graves siempre y cuando haya un hermano donante. En ratones se han logrado buenos resultados del rescate de la deficiencia hereditaria de PK a través de la transferencia del gen PK humano mediado por lentivirus. El diagnóstico prenatal se ha realizado en una mujer que había procreado un hijo afectado.
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Otras anomalías en las enzimas glucolíticas
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Todos estos defectos son raros o muy raros (cuadro 129-4) y todos producen anemia hemolítica de gravedad variable. No es extraño que la sintomatología se encubra como una ictericia neonatal grave, la cual exige exsanguinotransfusión; cuando la anemia es menos grave puede presentarse en una etapa ulterior o incluso mantenerse asintomática o detectarse en forma incidental cuando se realiza una biometría hemática por razones no relacionadas. Suele haber esplenomegalia. Cuando ocurren otras manifestaciones generales, afectan al SNC, algunas veces con retraso mental grave (sobre todo en el caso de deficiencia de la triosa fosfato isomerasa), o al sistema neuromuscular, o ambos. Lo anterior no debe sorprender si consideramos que constituyen genes de “acción interna”. Por lo común no es difícil el diagnóstico de la anemia hemolítica, gracias a la tríada de anemia normomacrocítica, reticulocitosis e hiperbilirrubinemia. En el diagnóstico diferencial de cualquier anemia hemolítica crónica Coombs-negativa hay que considerar las enzimopatías. A diferencia de trastornos de la membrana, en que los eritrocitos presentan las características anormalidades morfológicas, en muchos casos de enzimopatías glucolíticas, un dato característico es que no surgen tales anormalidades. El diagnóstico definitivo se establece cuando se demuestra la deficiencia de una enzima por medio de análisis cuantitativos, que sólo se llevan a cabo en determinados laboratorios especializados. Cuando se sabe que hay una anomalía molecular en la familia, se realiza de manera directa una prueba de DNA, con lo que se evita la necesidad de realizar exámenes enzimáticos. Por supuesto, llegará el momento en que el paciente acudirá al médico con su secuencia de exoma y el médico deberá concentrarse en cuáles genes buscará en dicho archivo. Los principios del tratamiento de tales problemas son similares a los de la deficiencia de PK. En un caso de deficiencia de fosfoglicerato cinasa, será posible controlar las manifestaciones hematológicas por medio del trasplante alógeno de médula ósea (BMT; bone marrow transplantation), pero no se corregirá el daño neurológico.
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ANOMALÍAS DEL METABOLISMO DE OXIDACIÓN-REDUCCIÓN
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Deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)
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La glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD, glucosa-6 phosphate dehydrogenase) es una enzima de mantenimiento fundamental para el metabolismo de oxidación-reducción en las células aerobias (fig. 129-1). En los eritrocitos su función es aún más importante, puesto que constituye la única fuente de NADPH que defiende en forma directa a estas células a través del glutatión (GSH) contra la lesión oxidativa (fig. 129-5). La deficiencia de G6PD es uno de los principales ejemplos de HA por interacción entre una causa intracorpuscular y otra extracorpuscular, porque en la mayor parte de los casos la hemólisis es desencadenada por un elemento exógeno. Si bien se observa que en los individuos con deficiencia de G6PD disminuye la actividad de esta enzima en casi todos los tejidos, este fenómeno es menos pronunciado que en los eritrocitos y al parecer no tiene trascendencia en la expresión clínica.
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CONSIDERACIONES GENÉTICAS
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El gen de G6PD está ligado al cromosoma X y esto tiene importantes consecuencias. En primer lugar, dado que los varones sólo tienen un gen para G6PD (es decir, son hemicigotos para este gen), deben ser normales o tener deficiencia de G6PD. En cambio, las mujeres, que tienen dos genes para G6PD, pueden ser normales, presentar deficiencia (homocigotas) o encontrarse en un estado intermedio (heterocigotas). Como resultado del fenómeno de la desactivación del cromosoma X, las mujeres heterocigotas presentan mosaicismo genético, con proporciones muy variables de células normales y deficientes en G6PD y un grado igualmente variable de expresión clínica; algunas mujeres heterocigotas pueden ser afectadas igual que los varones hemicigotos. La forma enzimáticamente activa de G6PD es un dímero o un tetrámero de una sola subunidad de proteína de 514 aminoácidos. Se ha observado que los sujetos con deficiencia de G6PD invariablemente tienen mutaciones en la región de codificación del gen para G6PD (fig. 129-5). Casi todas las 180 diferentes mutaciones conocidas son mutaciones puntuales de aminoácidos, que comprenden sustituciones de un solo aminoácido en la proteína de G6PD. En la mayor parte de los casos, estas mutaciones provocan deficiencia de G6PD al reducir la estabilidad in vivo de la proteína; por tanto, se acelera en gran medida el deterioro fisiológico en la actividad de G6PD que tiene lugar mientras envejecen los eritrocitos. En algunos casos la sustitución de aminoácidos repercute también en la función catalítica de la enzima.
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Entre estas mutaciones, un grupo definido es el que causa anemia hemolítica no esferocítica crónica (CNSHA, chronic nonspherocytic hemolytic anemia; véase “Manifestaciones clínicas” más adelante). Este fenotipo clínico mucho más grave se puede atribuir en algunos casos a cambios cualitativos adversos (p. ej., una menor afinidad por el sustrato, glucosa-6-fosfato) o tan sólo al hecho de que la deficiencia enzimática es más exagerada porque la inestabilidad de las enzimas es más pronunciada. Por ejemplo, un grupo de mutaciones localizadas dentro o cerca de la interfaz del dímero, evidentemente comprometen en forma grave la formación de éste.
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La deficiencia de G6PD está distribuida en forma extensa en regiones tropicales y subtropicales del mundo (África, sur de Europa, Medio Oriente, sureste de Asia y Oceanía) (fig. 129-6) y donde sea que las personas de estas regiones hayan emigrado; un cálculo conservador es que por lo menos 400 millones de personas tienen un gen para la deficiencia de G6PD. En varias de estas zonas, la frecuencia de un gen de deficiencia de G6PD puede alcanzar hasta 20% o más. Sería muy extraordinario que un rasgo que produce alteraciones patológicas importantes se difundiera de manera amplia y alcanzara una frecuencia alta en muchas poblaciones sin conferir alguna ventaja biológica. De hecho, la G6PD es uno de los ejemplos mejor descritos de polimorfismos genéticos en la especie humana. Los estudios clínicos y los experimentos in vitro apoyan fuertemente la percepción de que la deficiencia de G6PD ha sido elegida por el parásito del paludismo, Plasmodium falciparum en virtud de que confiere una resistencia relativa contra esta infección, que es muy letal. Diversas variantes de G6PD subyacen a la deficiencia de G6PD en diferentes partes del mundo. Algunas de las variantes más generalizadas son G6PD mediterránea en las orillas del mar Mediterráneo, en el Medio Oriente y en la India; G6PD A en África y en el sur de Europa; G6PD Vianchan y G6PD Mahidol en el sureste de Asia; G6PD Cantón en China, y G6PD Unión en todo el mundo. La heterogeneidad de las variantes polimórficas de G6PD es prueba de su origen independiente y apoya la noción de que han sido seleccionadas por una sustancia ambiental común, en congruencia con el concepto de la evolución convergente (fig. 129-6).
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Manifestaciones clínicas
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La mayoría de las personas con deficiencia de G6PD se mantienen clínicamente asintomáticas durante toda su vida. Sin embargo, todas ellas tienen un mayor riesgo de presentar ictericia neonatal (NNJ, neonatal jaundice) y el riesgo de sufrir anemia hemolítica aguda cuando se les administran diversas sustancias oxidativas. La NNJ relacionada con deficiencia de G6PD raras veces se presenta al nacimiento; la incidencia máxima de instauración clínica es entre los días dos y tres, y en la mayor parte de los casos la anemia no es grave. En algunos lactantes con deficiencia de G6PD la ictericia neonatal es pronunciada, en especial cuando se acompaña de premadurez, infección o factores ambientales (como el uso de bolitas de naftaleno-alcanfor en la ropa y ropa de cama del bebé) y el riesgo de ictericia neonatal también aumenta cuando existe con una mutación monoalélica o bialélica en el gen de la uridiltransferasa (UGT1A1); estas mismas mutaciones se acompañan de síndrome de Gilbert. Si el tratamiento es incorrecto, la ictericia neonatal que acompaña a la deficiencia de G6PD genera kernícterus y daño neurológico permanente.
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La anemia hemolítica aguda es resultado de tres tipos de factores desencadenantes: 1) habas, 2) infecciones y 3) fármacos (cuadro 129-5). Lo habitual es que la crisis hemolítica comience con malestar general, debilidad y dolor abdominal o lumbar. Después de varias horas hasta dos o tres días, el paciente manifiesta ictericia y a menudo coloración oscura de la orina por hemoglobinuria. El principio en ocasiones es muy repentino, sobre todo en los casos de favismo infantil. La anemia es de moderada a exagerada, por lo general es normocítica y normocrómica y es secundaria en parte a hemólisis intravascular; por tanto se acompaña de hemoglobinemia, hemoglobinuria, LDH alta y haptoglobina plasmática reducida o ausente. El frotis sanguíneo muestra anisocitosis, policromasia y esferocitos típicos o anemias hemolíticas. La característica más frecuente es la presencia de poiquilocitos aberrantes con eritrocitos que parecen tener una distribución irregular de la hemoglobina (“hemifantasmas”) y eritrocitos que parecen tener partes mordidas (células mordidas o células vacuoladas) (fig. 129-7). Un método clásico rara vez practicado hoy día es la tinción supravital con violeta de metilo, la que, si se realiza en forma pronta, denotará la presencia de cuerpos de Heinz (que consisten en precipitados de hemoglobina desnaturalizada y hemicromos), considerados como un signo del daño oxidativo de los eritrocitos (también se observa en el caso de hemoglobinas inestables). La LDH se incrementa al igual que la bilirrubina no conjugada, lo que indica que también hay hemólisis extravascular. La amenaza más grave de la anemia hemolítica aguda en los adultos es la aparición de insuficiencia renal aguda (extraordinariamente rara en los niños). Una vez que se supera la amenaza de la anemia aguda y cuando no hay trastornos concomitantes, la recuperación completa después de la anemia hemolítica aguda asociada a la deficiencia de G6PD es la regla.
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La primaquina (PQ; primaquine) permitió el descubrimiento de la deficiencia de G6PD, pero más adelante el fármaco no tuvo mucha notoriedad porque no fue necesario para tratar el paludismo letal por P. falciparum. En la actualidad se ha reavivado el interés por la PQ porque constituye el único fármaco eficaz para eliminar los gametocitos de P. falciparum (de este modo se evita la transmisión ulterior) y para eliminar los hipnozoítos de Plasmodium vivax (y con ello se evita la recidiva endógena). En países que intentan eliminar el paludismo, hay reclamos para la administración masiva de PQ, situación que debe acompañarse con la práctica de métodos para valorar G6PD. En el otro extremo del espectro histórico, la adición final a la lista de posibles fármacos hemolíticos (cuadro 129-5) está la rasburicasa; una vez más, es indispensable la detección de deficiencia de G6PD antes de administrar dicho fármaco, porque se han señalado casos letales en neonatos con daño renal y en adultos con el síndrome de lisis tumoral.
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Una pequeña minoría de los sujetos con deficiencia de G6PD tiene CNSHA de gravedad variable. El paciente casi siempre es varón, por lo general con antecedente de ictericia neonatal, que puede presentar anemia, ictericia inexplicable o a causa de cálculos biliares a una edad más avanzada. Puede haber esplenomegalia. La gravedad de la anemia fluctúa desde indeterminada hasta dependiente de la transfusión. La anemia suele ser normocítica o macrocítica, con reticulocitosis. Hay un aumento de la bilirrubina y de la LDH. Aunque la hemólisis, por definición, es crónica en estos pacientes, también son vulnerables a la lesión oxidativa aguda y, por tanto, las mismas sustancias que pueden ocasionar anemia hemolítica aguda en las personas con el tipo ordinario de deficiencia de G6PD producirán exacerbaciones graves en individuos con la variante grave de la deficiencia de G6PD. En algunos casos de CNSHA, la deficiencia de G6PD es tan grave en los granulocitos que limita la tasa de su estallido oxidativo, con el consecutivo aumento en la susceptibilidad a las infecciones bacterianas.
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Diagnóstico de laboratorio
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La sospecha de deficiencia de G6PD se confirma con métodos semicuantitativos conocidos como estudios de detección sistemática, que son apropiados para aplicarse en la población y que permiten clasificar de manera correcta a los varones, en estado de equilibrio, como normales para G6PD o con deficiencia de G6PD. Sin embargo, en la práctica, suele necesitarse un estudio diagnóstico cuando el paciente ha tenido un ataque hemolítico; esto implica que se han destruido en forma selectiva los eritrocitos más viejos y más deficientes en G6PD y que los eritrocitos jóvenes, al tener una mayor actividad de G6PD, se están liberando a la circulación sanguínea. En estas circunstancias, sólo un estudio cuantitativo permite dar un resultado definitivo. En los varones, esta prueba permitirá identificar hemicigotos normales y hemicigotos con deficiencia de G6PD; entre las mujeres se pasará por alto a algunas heterocigotas, pero se identificará a las que tienen más riesgo de hemólisis. Por supuesto, la deficiencia de G6PD también se diagnostica con pruebas de DNA.
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TRATAMIENTO: DEFICIENCIA DE G6PD
La anemia hemolítica aguda en la deficiencia de G6PD en gran parte es prevenible si se evita la exposición a factores desencadenantes en sujetos detectados con anterioridad. Desde luego, la aplicabilidad y la rentabilidad de la detección sistemática dependen de la prevalencia de deficiencia de G6PD en cada comunidad. En los individuos con deficiencia de G6PD, el favismo se previene si se evita el consumo de habas. La hemólisis farmacológica se previene mediante la realización de pruebas para detectar deficiencia de G6PD antes de prescribir medicamentos. En la mayor parte de los casos es posible utilizar otro fármaco. Ante un caso de anemia hemolítica aguda y una vez que se diagnostica su causa, no suele ser necesario administrar tratamiento específico, pero algunas anemias pronunciadas constituyen urgencias médicas, sobre todo en los niños, y es indispensable emprender acciones inmediatas, incluidas transfusiones sanguíneas. Éste fue el caso con la combinación de fármacos antipalúdicos que contienen dapsona (llamado Lapdap, introducido en el año 2003) que causó episodios hemolíticos agudos graves en niños con paludismo en varios países de África; después de unos años se retiró del mercado. En caso de insuficiencia renal aguda se realiza hemodiálisis, pero en ausencia de nefropatía previa el paciente casi siempre se recupera. El tratamiento de la ictericia neonatal que acompaña a la deficiencia de G6PD es el mismo que el de la ictericia neonatal por cualquier otra causa.
En los casos de CNSHA, si la anemia no es grave, basta con los complementos de ácido fólico administrados en forma periódica y la vigilancia hematológica con regularidad. Es importante evitar la exposición a fármacos potencialmente hemolíticos y está indicada la transfusión sanguínea cuando ocurren exacerbaciones, sobre todo en forma concomitante a infecciones intercurrentes. En ocasiones se necesitan transfusiones sanguíneas periódicas y se instaura la quelación de hierro apropiada en estos casos. A diferencia de la esferocitosis hereditaria, no hay datos de destrucción selectiva de eritrocitos en el bazo; sin embargo, en la práctica la esplenectomía ha resultado beneficiosa en los casos graves.
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Otras anormalidades en el sistema redox
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Como se mencionó, la GSH es importante en la defensa frente a la tensión oxidativa. Los defectos hereditarios en el metabolismo de la GSH son muy raros, pero cualquiera da origen a anemia hemolítica crónica (cuadro 129-4). Una anemia hemolítica grave rara y peculiar, que por lo general cede en forma espontánea y que ocurre en el primer mes de vida, denominada poiquilocitosis infantil, se asocia a deficiencia de glutatión peroxidasa (GSHPx) debido no a una anomalía hereditaria sino a una deficiencia nutricional transitoria de selenio, un elemento esencial para la actividad de la glutatión peroxidasa.
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DEFICIENCIA DE PIRIMIDINA 5’-NUCLEOTIDASA (P5N)
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La P5N es una enzima fundamental para el catabolismo de los nucleótidos que se forman por la degradación de ácidos nucleicos durante las últimas fases de la maduración de las células eritroides. Se desconoce la manera exacta cómo esta deficiencia provoca anemia hemolítica, pero una de sus características más distintivas es la anomalía morfológica de los eritrocitos conocida como punteado basófilo. Este fenómeno es raro, pero ocupa quizá el tercer lugar en frecuencia entre los defectos enzimáticos de los eritrocitos (después de la deficiencia de G6PD y PK). La anemia perdura durante toda la vida, su gravedad es variable y algunas veces responde a la esplenectomía.
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Síndrome hemolítico urémico familiar (atípico)
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El término de síndrome hemolítico urémico familiar (atípico) se utiliza para referirse a un grupo de enfermedades infrecuentes, sobre todo en niños, que se caracterizan por anemia hemolítica microangiopática con eritrocitos fragmentados en el frotis de sangre periférica, trombocitopenia (casi siempre leve) e insuficiencia renal aguda. (La palabra atípica forma parte de la frase porque el síndrome hemolítico urémico típico es el que es producido por la infección con Escherichia coli productora de toxina Shiga.) Hace poco se descubrió la base genética del HUS (aHUS). Al estudiar a más de 100 familias se observó que los miembros que padecían HUS tenían mutaciones en varios genes que codifican proteínas reguladoras del complemento: factor H del complemento (CFH), CD46 o proteína cofactor de membrana (MCP), factor I del complemento (CFI), componente C3 del complemento, factor B del complemento (CFB) y trombomodulina. Por tanto, mientras que las demás anemias hemolíticas hereditarias son causadas por anomalías intrínsecas de los eritrocitos, en este grupo la hemólisis es resultado de un defecto hereditario extrínseco a los eritrocitos (cuadro 129-1). La regulación de la secuencia del complemento se repite en forma considerable, por lo que en un estado estable es posible tolerar cualquiera de las anomalías antes descritas. No obstante, cuando una infección simultánea o algún otro factor desencadenante activa el complemento a través de la vía alterna, la deficiencia de alguno de los reguladores del complemento se vuelve trascendental. Las células endoteliales se lesionan, sobre todo en el riñón y al mismo tiempo y en parte como resultado de este fenómeno, se produce una hemólisis rápida [de ahí que el HUS por toxina Shiga (cap. 149) se considere como fenocopia del aHUS]. El HUS atípico es una enfermedad grave con una letalidad que alcanza 15% durante la fase aguda y de hasta 50% en los casos que degeneran en nefropatía terminal. En ocasiones, los pacientes con aHUS presenta remisión espontánea, pero dado que tiene su origen en una anormalidad hereditaria, no cabe la sorpresa de que ante la exposición renovada a un elemento desencadenante tienda a reaparecer el síndrome; cuando así acaece, el pronóstico siempre es grave. El tratamiento corriente ha sido el intercambio plasmático, que aportará el complemento regulador, en deficiencia. El eculizumab, inhibidor anti-C5 del complemento (véase adelante), según algunos estudios, mejoró enormemente el cuadro microangiopático con mejoría en el número de plaquetas y en la función renal y con ello eliminó la necesidad de plasmaféresis. Queda por corroborar la forma en que la administración de dicho fármaco tendrá que continuarse en pacientes individuales o si influirá en el dilema controvertido del trasplante de riñones (e hígado).
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ANEMIA HEMOLÍTICA ADQUIRIDA
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Destrucción mecánica de los eritrocitos
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Los eritrocitos se caracterizan por su capacidad plástica extraordinaria, es decir, su facultad de deformación que les permite transcurrir a través de capilares más angostos que ellos mismos, miles de veces en su vida; cuando menos hay dos situaciones en que se rompen como consecuencia de la fuerza tangencial y tal vez del desgaste; el resultado es la hemólisis intravascular que culmina en hemoglobinuria (cuadro 129-6). Una situación es aguda y provocada, la hemoglobinuria de la marcha. No se conoce la razón por la que un corredor de maratón padece esta complicación en una ocasión y en otra no lo hace (quizá debe cambiar su calzado). Existe otro síndrome similar que aparece después de bailar descalzo durante un tiempo prolongado o tocar frenéticamente los bongós. La otra situación es yatrógena y crónica (se le denomina anemia hemolítica microangiopática). Se observa en pacientes con prótesis valvulares cardiacas, en especial en caso de insuficiencia previa a la cirugía. Si la hemólisis ulterior al traumatismo mecánico de los eritrocitos es leve y el suministro de hierro es suficiente, la anemia se compensa en gran parte. Cuando la anemia es más pronunciada, muchas veces es necesario operar de nuevo para corregir la insuficiencia.
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Con mucho, la causa infecciosa más frecuente de anemia hemolítica en zonas endémicas es el paludismo (cap. 248). En otras partes del mundo es probable que la causa más frecuente sea Escherichia coli 0157:H7 productora de toxina Shiga, que en la actualidad se reconoce como la principal causa del HUS, más en niños que en adultos (cap. 149). La hemólisis intravascular grave producida por una toxina con actividad de lecitinasa, tiene lugar con la septicemia por Clostridium perfringens, sobre todo después de una herida abierta, aborto séptico o como un accidente catastrófico por la administración de una unidad de sangre contaminada. En contadas ocasiones o quizá nunca en los niños, se observa HA junto con infecciones o endocarditis por diversos microorganismos. Además, las infecciones por bacterias y virus ocasionan HA por un mecanismo indirecto (consúltese la sección anterior sobre deficiencia de G6PD y el cuadro 129-6).
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Anemias hemolíticas inmunitarias
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Las anemias de esta categoría surgen gracias a dos mecanismos distintos: 1) surgen autoanticuerpos verdaderos dirigidos contra el antígeno eritrocítico, es decir, una molécula presente en la superficie de dichas células; 2) cuando un anticuerpo dirigido contra una molécula particular (como un fármaco) reacciona con ella, quedan atrapados los eritrocitos en la reacción y, con ello, son dañados o destruidos. Los anticuerpos afectados difieren en sus temperaturas de reactividad óptima y por ello se les clasifica en las antiguas categorías de “crioanticuerpos” y “termoanticuerpos” (cuadro 129-7). Las HA mediadas por autoanticuerpos pueden surgir en forma aislada (situación en la cual se le denomina idiopáticas), o como parte de un trastorno autoinmunitario sistémico como el lupus eritematoso sistémico. En este apartado nos ocuparemos de los cuadros clínicos más característicos.
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ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA (AIHA)
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Una vez que el eritrocito queda cubierto por un autoanticuerpo (consúltese el paso 1 en párrafos anteriores) quedará destruido por uno o más mecanismos. En casi todos los casos, la porción Fc del anticuerpo será reconocida por el receptor Fc de los macrófagos, lo cual inducirá la eritrofagocitosis. Por ello, se producirá la destrucción eritrocítica siempre que abunden los macrófagos, por ejemplo, en el bazo, el hígado o la médula ósea, situación llamada hemólisis extravascular (fig. 129-8). Gracias a la anatomía especial del bazo, éste es particularmente eficaz para atrapar eritrocitos revestidos de anticuerpos y a menudo constituye el sitio predominante de destrucción eritrocítica (hemocatéresis). En determinadas circunstancias la naturaleza del anticuerpo (casi siempre IgM) es tal que el complejo antígeno-anticuerpo en la superficie de los eritrocitos activa al complemento (C). En consecuencia, se forma gran cantidad de complejo de ataque de membrana y los eritrocitos se destruyen directamente; esto se conoce como hemólisis intravascular.
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Manifestaciones clínicas
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AIHA es un cuadro grave y sin tratamiento apropiado, genera una mortalidad aproximadamente de 10%. El comienzo de la AIHA a menudo es repentino y manifiesto. La concentración de hemoglobina desciende en un lapso de varios días hasta 4 g/100 mL; la eliminación masiva de eritrocitos provoca ictericia y algunas veces se acompaña de esplenomegalia. Ante esta tríada, se sospecha fuertemente de AIHA. Cuando la hemólisis es (en parte) intravascular, el signo característico es la hemoglobinuria, que el paciente refiere o el médico debe averiguar. La prueba diagnóstica para AIHA es el análisis de la antiglobulina, creado en 1945 por R. R. A. Coombs y conocido desde entonces por su nombre. La ventaja de esta prueba es que detecta en forma directa al mediador patogénico de la enfermedad, es decir, la presencia del anticuerpo en los propios eritrocitos. Cuando la prueba es positiva, confirma el diagnóstico y cuando es negativa el diagnóstico es poco probable. Sin embargo, la sensibilidad de la prueba de Coombs varía con la técnica utilizada y en los casos dudosos vale la pena repetir el análisis en un laboratorio especializado; el término AIHA con prueba de Coombs negativa es el último recurso. En algunos casos el autoanticuerpo tiene una identidad definida: puede ser específico para un antígeno que pertenezca al sistema Rhesus (a menudo es anti-e). En muchos casos se le considera “inespecífico” porque reacciona con casi todos los tipos de eritrocitos.
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Al aparecer AIHA en una persona que desde antes sabía que tenía lupus sistémico o leucemia linfocítica crónica, por ejemplo (cuadro 129-7), tal situación tendrá el nombre de complicación; por lo contrario, si AIHA se presenta aisladamente, podría ser un dato de que existe un cuadro de fondo que es importante identificar. En ambos casos, no hay certeza de lo que ocasiona AIHA tal como ocurre con otros trastornos autoinmunitarios. En algunos casos, durante la primera presentación o después, la AIHA se asocia a trombocitopenia autoinmunitaria (síndrome de Evans).
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TRATAMIENTO: ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA
La AIHA aguda grave es una urgencia médica. El tratamiento inmediato casi siempre incluye transfusión de eritrocitos. Esto plantea un problema especial debido a que si el anticuerpo que interviene es “inespecífico”, todas las unidades de sangre que se sometan a pruebas de compatibilidad cruzada serán incompatibles. En estos casos, a menudo es correcto, paradójicamente, aplicar transfusión de sangre incompatible y la justificación es que los eritrocitos administrados por transfusión serán destruidos igual que los propios eritrocitos del paciente y, mientras tanto, el paciente se mantiene vivo. La situación mencionada obliga a establecer una relación cercana y comprensión entre la unidad médica que trata al paciente y el laboratorio de serología/transfusiones de sangre. En la medida en que la anemia no causa inmediatamente la muerte, habrá que diferir la transfusión de sangre (porque los problemas de compatibilidad pueden agravarse con cada unidad de sangre transfundida), e iniciar inmediatamente el tratamiento médico a base de prednisona (1 mg/kg de peso al día), con el cual se logrará una remisión rápidamente cuando menos en la mitad de los pacientes. Se consideró al rituximab (anti-CD20) como tratamiento de segunda línea, pero cada vez es más probable que una dosis relativamente pequeña (100 mg/semana × 4) de dicho fármaco, junto con prednisona, terminen por constituir un tratamiento normativo de primera línea. Es muy alentador que con tal estrategia al parecer disminuya la cifra de recidivas, situación común en AIHA. En el caso de personas que muestran recidiva o que son rebeldes al tratamiento médico habrá que considerar la extirpación del bazo, la cual, a pesar de que no cura la enfermedad, puede producir beneficio significativo al eliminar el sitio principal de hemólisis y con ello mejorar la anemia, disminuir la necesidad de otros tratamientos o ambos fines (p. ej., la dosis de prednisona). Desde la introducción del rituximab se han tornado agentes de segunda o tercera línea fármacos como azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina y concentrado inmunoglobulínico intravenoso. En casos rebeldes y graves muy raros habrá que pensar en el trasplante de eritroblastos autólogos o alógenos.
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CRIOHEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA
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La criohemoglobinuria paroxística (PCH, paroxysmal cold hemoglobinuria) es una forma bastante rara de AIHA que se presenta sobre todo en los niños, en general desencadenada por una infección viral, que casi siempre cede en forma espontánea y se caracteriza por la implicación del llamado anticuerpo de Donath-Landsteiner. Este anticuerpo in vitro tiene características serológicas singulares: tiene especificidad anti-P y se une a los eritrocitos sólo a una baja temperatura (la óptima es de 4°C), pero cuando la temperatura se eleva a 37°C ocurre hemólisis en presencia de complemento. En consecuencia, in vivo ocurre una hemólisis intravascular que produce hemoglobinuria. En términos clínicos, el diagnóstico diferencial debe incluir otras causas de hemoglobinuria (cuadro 129-6), pero la presencia del anticuerpo Donath-Landsteiner demostrará PCH. Se necesita tratamiento de apoyo activo, en especial transfusión sanguínea, para controlar la anemia; después, la recuperación es la regla.
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Este término se utiliza para una forma de AIHA crónica que suele afectar a los ancianos y que tiene características clínicas y patológicas especiales. En primer lugar, el término crio alude al hecho de que el autoanticuerpo que interviene reacciona mal o no reacciona siquiera con los eritrocitos a temperaturas de 37°C, pero su reacción es intensa a temperaturas más bajas. En consecuencia, la hemólisis es más notable cuanto más se exponga el cuerpo al frío. El anticuerpo suele ser una IgM, por lo general tiene una especificidad anti-I (el antígeno I se presenta en los eritrocitos de casi todas las personas) y puede tener un título muy elevado (se ha observado 1:100 000 o más). En segundo lugar, el anticuerpo es producido por un clon expandido de linfocitos B y a veces su concentración plasmática es tan alta que se manifiesta como una espiga en la electroforesis de proteínas plasmáticas, es decir, como una gammapatía monoclonal. En tercer lugar, puesto que el anticuerpo es IgM, la crioaglutininemia (CAD, cold agglutinin disease) guarda relación con la macroglobulinemia de Waldenström ([WM, Waldenström macroglobulinemia]; cap. 136), aunque en gran parte de los casos no se presentan las demás manifestaciones clínicas de esta enfermedad. Por consiguiente, la CAD debe considerarse como una forma de WM, es decir, un linfoma de linfocitos B maduros de baja malignidad que se manifiesta en una etapa anterior debido a que las propiedades biológicas singulares de la IgM que produce originan el cuadro clínico de la HA crónica.
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En las formas leves de CAD, el evitar la exposición al frío puede ser todo lo que se necesite para que el paciente tenga una calidad de vida razonablemente cómoda, pero en las formas más graves el tratamiento de la CAD no es fácil. La transfusión sanguínea no es muy eficaz porque los eritrocitos de donante son I-positivos y se eliminarán con rapidez. El tratamiento inmunodepresor/citotóxico con azatioprina o ciclofosfamida reduce la concentración de anticuerpos, pero su eficacia clínica es limitada y, en vista de la naturaleza crónica de esta enfermedad, los efectos secundarios llegan a ser inaceptables. A diferencia de la AIHA, la prednisona y la esplenectomía no surten efecto. Con la plasmaféresis se eliminarán anticuerpos y en teoría es una estrategia racional, pero es una técnica laboriosa y debe realizarse a intervalos frecuentes para que se obtengan beneficios. El tratamiento de CAD ha cambiado significativamente con el advenimiento del rituximab; su utilidad en CAD no es tan grande como en el caso de AIHA, pero reaccionan a él 60% de los pacientes y las remisiones pueden durar más con la combinación de rituximab-fludarabina. Ante la evolución clínica larga de CAD queda por corroborar el calendario o periodicidad con que deben administrarse tales agentes.
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Agentes tóxicos y fármacos
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Diversas sustancias químicas con capacidad oxidativa, medicinales o no, originan hemólisis incluso en personas que no muestran deficiencia de G6PD (véase párrafos anteriores). Entre los ejemplos están el oxígeno hiperbárico (o el oxígeno al 100%), nitratos, cloratos, azul de metileno, dapsona, cisplatino e innumerables compuestos aromáticos (cíclicos). Otras sustancias químicas pueden ser hemolíticas a través de mecanismos no oxidativos desconocidos en gran medida y entre los ejemplos están arsano, estibano, cobre y plomo. La HA causada por saturnismo se caracteriza por moteado basófilo; de hecho es una fenocopia la que se observa en la deficiencia de P5N (consúltese párrafos anteriores), lo cual sugiere que es mediada, cuando menos en parte, por la inhibición de la enzima por acción del plomo.
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En los casos anteriores la hemólisis al parecer es mediada por una acción química directa en los eritrocitos; sin embargo, los medicamentos que ocasionan hemólisis lo hacen a través de otros dos mecanismos, como mínimo. 1) Un fármaco puede comportarse como hapteno e inducir la producción de anticuerpos; en casos poco comunes ocurre con la penicilina. Con la exposición ulterior quedan atrapados los eritrocitos como “espectadores inocentes”, en la reacción entre la penicilina y los anticuerpos antipenicilina. La hemólisis cederá tan pronto se interrumpa la administración del antibiótico. 2) Un fármaco puede desencadenar tal vez a través de la “simulación”, la producción de un anticuerpo contra un antígeno eritrocítico. El ejemplo mejor conocido es el de la metildopa, antihipertensor que no se usa ya, el que, en una pequeña fracción de pacientes, estimulaba la producción del anticuerpo Rhesus anti-e. En sujetos con el antígeno comentado, el anti-e es un autoanticuerpo verdadero que en esa situación origina HA autoinmunitaria (véase más adelante). Por lo común la situación anterior cede poco a poco una vez que se interrumpe el uso de metildopa.
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La hemólisis intravascular grave es causada por el veneno de algunas serpientes (cobras y víboras) y HA también puede aparecer después de picaduras de arañas.
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Hemoglobinuria paroxística nocturna
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Se trata de una anemia hemolítica crónica adquirida caracterizada por hemólisis intravascular persistente sujeta a exacerbaciones recurrentes. Además de hemólisis, a menudo se acompaña de pancitopenia y clara tendencia hacia la formación de trombosis venosas. Esta tríada convierte a la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) en un trastorno clínico singular; sin embargo, cuando no se manifiestan estas tres características al inicio del cuadro clínico, el diagnóstico suele retrasarse, aunque casi siempre se establece mediante los estudios de laboratorio apropiados (véase más adelante en este capítulo).
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La PNH tiene más o menos la misma frecuencia en varones que en mujeres y se encuentra en todas las poblaciones del mundo, pero es una enfermedad rara; su prevalencia es de cinco casos por millón de habitantes (puede ser un poco menos rara en el sureste asiático y en el Lejano Oriente). No hay datos de susceptibilidad hereditaria. Nunca se ha comunicado la PNH como una enfermedad congénita, pero puede presentarse en niños pequeños o en personas que se encuentran en su séptimo decenio de vida, aunque la mayoría de los pacientes son adultos jóvenes.
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
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El paciente puede buscar atención médica porque por la mañana ha expulsado “sangre en vez de orina” (fig. 129-9). Este episodio perturbador o temible se considera el cuadro clásico, pero muy a menudo este síntoma pasa desapercibido o se oculta. De hecho, muy a menudo el problema es el diagnóstico diferencial de la anemia, ya sea sintomática o descubierta en forma accidental. Algunas veces, la anemia se acompaña desde el principio de neutropenia, trombocitopenia o ambas, lo que indica la presencia de insuficiencia medular (véase más adelante). Otros enfermos manifiestan crisis recurrentes de dolor abdominal intenso, lo que dificulta el establecimiento de un diagnóstico específico y al final se descubre que es secundario a trombosis. Cuando la trombosis afecta las venas hepáticas puede ocasionar hepatomegalia aguda y ascitis, es decir, un síndrome clásico de Budd-Chiari, el cual, cuando no se acompaña de una hepatopatía, hará pensar en la posibilidad de una hemoglobinuria paroxística nocturna.
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La evolución natural de la PNH puede prolongarse por décadas. Sin tratamiento, la mediana de supervivencia es de unos ocho a 10 años; la causa más común de defunción es la trombosis venosa seguida de infección secundaria a neutropenia grave y hemorragia consecutiva a trombocitopenia grave. Raras veces (cerca de 1 a 2% de los casos), la PNH termina en una leucemia mieloide aguda. Por otra parte, está bien documentada la recuperación espontánea completa después de la PNH, aunque raras veces ocurre.
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ESTUDIOS DE LABORATORIO Y DIAGNÓSTICO
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El dato más constante en el análisis sanguíneo es la anemia, que puede fluctuar de leve o moderada a muy grave. La anemia suele ser normomacrocítica, con morfología eritrocítica normal y sin mayores datos; si el MCV está elevado, suele deberse en gran medida a la reticulocitosis, que puede ser muy intensa (hasta 20% o hasta 400 000/µL). La anemia puede volverse microcítica si se le permite al paciente caer en ferropenia como resultado de la hematuria crónica (hemoglobinuria). La bilirrubina no conjugada está leve o moderadamente alta, la LDH casi siempre está muy elevada (son comunes valores del orden de millares) y la haptoglobina no suele ser detectable. Todos estos datos permiten el diagnóstico de HA. La hemoglobinuria muchas veces se observa en una muestra aleatoria de orina; de lo contrario, vale la pena obtener varias muestras de orina porque la hemoglobinuria cambia de forma sorprendente de un día a otro, incluso de una hora a otra. Por lo general la médula ósea es celular, con hiperplasia eritroide pronunciada o masiva, a menudo con características diseritropoyéticas leves o moderadas (esto no justifica confundir PNH con síndrome mielodisplásico). En alguna etapa de la enfermedad, la médula puede volverse hipocelular o incluso definitivamente aplásica (véase más adelante).
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El diagnóstico definitivo de PNH debe basarse en la demostración de una proporción sustancial de los eritrocitos del paciente con una mayor susceptibilidad al complemento (C), por la deficiencia de proteínas en su superficie (en particular CD59 y CD55) que en condiciones normales protegen a los eritrocitos del complemento activado. La prueba de hemólisis con sacarosa no es fiable y la prueba del suero acidificado (Ham) se lleva a cabo en pocos laboratorios. La norma de referencia en la actualidad es la citometría de flujo, que puede realizarse en granulocitos lo mismo que en eritrocitos. Una distribución bimodal de las células, con una población definida que es negativa para CD59 y CD55, es diagnóstica de PNH. En general, esta población representa por lo menos 5% del total en el caso de los eritrocitos y un mínimo de 20% del total en lo referente a los granulocitos.
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La hemólisis en la PNH se debe a una anomalía intrínseca del eritrocito, que lo vuelve muy sensible al complemento activado, sea activado por medio de la vía alternativa o a través de una reacción antígeno-anticuerpo. El mecanismo anterior interviene sobre todo en la hemólisis intravascular en la PNH. Este último mecanismo explica por qué la hemólisis puede exacerbarse bastante durante el curso de una infección viral o bacteriana. La hipersusceptibilidad al complemento se debe a la deficiencia de varias proteínas de membrana protectoras (fig. 129-10), de las cuales CD59 es la más importante ya que dificulta la inserción de polímeros de C9 en la membrana. El fundamento molecular de la deficiencia de estas proteínas se ha atribuido no a un defecto en alguno de los genes respectivos, sino más bien a la escasez de una molécula de glucolípido singular, glucosilfosfatidilinositol (GPI) (fig. 129-2), la cual, a través de un enlace peptídico fija estas proteínas a la membrana superficial de las células. La escasez de GPI se debe, a su vez, a una mutación en un gen ligado al cromosoma X, el denominado PIG-A, que se necesita en un paso inicial en la biosíntesis de GPI. Casi en todos los pacientes la mutación de PIG-A es diferente. Esto no es sorprendente porque estas mutaciones no son hereditarias: por el contrario, cada una tiene lugar en una célula madre hematopoyética (es decir, son mutaciones somáticas). Como resultado, la médula del paciente es un mosaico de células mutantes y no mutantes y la sangre periférica siempre contiene células tanto de PNH como normales (no de PNH). Una de las complicaciones de la PNH que pone en peligro la vida en forma más inmediata es la trombosis, pero su patogenia aún se desconoce. Quizá la deficiencia de CD59 en la plaqueta de la PNH ocasiona la activación incorrecta de las plaquetas; sin embargo, puede haber otros mecanismos.
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INSUFICIENCIA DE MÉDULA ÓSEA Y RELACIÓN ENTRE PNH Y ANEMIA APLÁSICA
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No es raro que los pacientes con PNH establecida tengan antecedente de anemia aplásica demostrada. Por otro lado, algunos individuos con PNH exhiben menos hemólisis y más pancitopenia y al final el cuadro se diagnostica como anemia aplásica. Puesto que es probable que esta última sea una enfermedad autoinmunitaria específica de ciertos órganos, donde los linfocitos T dañan a las células madre hematopoyéticas, quizá sucede lo mismo con la PNH, con la salvedad específica de que la lesión pasa por alto a las células madre de PNH. Las mutaciones PIG-A se demuestran en personas normales y hay datos obtenidos de modelos murinos de que las células madre de PNH no se expanden cuando el resto de la médula ósea es normal. De ese modo, es posible visualizar PNH como un fenómeno que posee siempre dos componentes: ineficacia de la hematopoyesis normal y expansión masiva de una clona de PNH. Los hallazgos en favor de tal idea incluyen desviaciones del repertorio de leucocitos T y la demostración de linfocitos T reactivos a GPI en individuos con PNH.
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TRATAMIENTO: HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA
A diferencia de otras anemias hemolíticas adquiridas, la PNH puede ser un trastorno de toda la vida; antes el tratamiento era sólo paliativo y consistía en transfusiones de eritrocitos1 filtrados siempre que se necesitaba, lo que, para algunos pacientes era muy frecuente. Los complementos de ácido fólico (cuando menos 3 mg/día) son indispensables y es importante medir en forma periódica el hierro sérico y administrar complementos del mismo cuando se necesitan. No está indicada la administración a largo plazo de los glucocorticoides, porque no hay pruebas de que ejerzan efecto alguno en la hemólisis crónica; de hecho, están contraindicados, porque son importantes sus reacciones adversas y pueden ser peligrosas. Un progreso grande en el tratamiento de PNH ha sido la obtención del eculizumab, anticuerpo monoclonal humanizado que se une a la fracción C5 del complemento cerca del sitio después de ser separado, y que induce a la porción final de la cascada del complemento, que culminará con la formación de un complejo de ataque a la membrana (MAC; membrane attack complex). En un estudio clínico internacional, con asignación al azar, con grupo testigo que recibió placebo y que incluyó a 87 pacientes (hasta la fecha el único estudio terapéutico comparativo en PNH), que fueron seleccionados por el hecho de que tenían hemólisis intensa que los tornaron dependientes de transfusiones, el eculizumab resultó eficaz y se aprobó su uso general en 2007. Dicho anticuerpo, al anular la hemólisis intravascular que depende de complemento, mejoró enormemente la calidad de vida de pacientes de PNH. Cabría esperar que también se evitara la necesidad de transfusiones de sangre; de hecho es lo que ocurre en casi la mitad de los pacientes y en muchos de ellos se advirtió aumento de las concentraciones de hemoglobina. Sin embargo, en los pacientes restantes la anemia sigue siendo lo suficientemente grave como para obligar a transfusiones de sangre. Una razón de lo anterior sería que una vez que queda bloqueada la porción distal del complemento no se destruyen los eritrocitos por acción de MAC, que terminan por ser opsonizados por otro componente del complemento (C3) y experimentan hemólisis extravascular (fig. 129-10). La magnitud en que el fenómeno anterior acaece depende en parte del polimorfismo genético del receptor del complemento CR1.
Con base en su semivida, el eculizumab se administra por vía intravenosa cada 14 días. El único tipo de tratamiento que cura en forma definitiva la PNH es el alotrasplante de médula ósea. Si se tiene un hermano con HLA idéntico, se debe ofrecer esta modalidad terapéutica a cualquier paciente joven con PNH grave; es probable que el eculizumab haya reducido en forma considerable la cantidad de individuos que reciben trasplante de médula ósea (BMT).
En el caso de pacientes del síndrome PNH-AA, pudiera estar indicado el tratamiento inmunodepresor a base de globulina antitimocítica y ciclosporina A, en particular para aliviar la trombocitopenia grave, la neutropenia o ambas, en individuos en que las dos constituían los principales problemas; por supuesto, el tratamiento anterior ejerció escaso o nulo efecto en la hemólisis. Todo paciente que tuvo trombosis venosa o muestra un estado trombófilo de origen genético, además de PNH, debe recibir regularmente anticoagulantes con fines profilácticos. Ante el caso de las complicaciones trombóticas que no muestran resolución, en tales circunstancias pudiera convenir la administración de trombolíticos, con el activador del plasminógeno hístico.
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ANEMIA POR HEMORRAGIA AGUDA
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La hemorragia provoca anemia por dos mecanismos principales: 1) por la pérdida inmediata de eritrocitos y 2) por agotamiento de los depósitos de hierro cuando la hemorragia es prolongada, lo que termina por generar ferropenia. La anemia ferropénica se describe en el capítulo 126. Aquí se describirá el primer tipo, es decir, la anemia poshemorrágica después de una hemorragia aguda. Puede ser externa (como sucede después de un traumatismo o hemorragia obstétrica) o interna (p. ej., por hemorragia de tubo digestivo, rotura de bazo, embarazo ectópico roto, hemorragia subaracnoidea). En cualquiera de estos casos, es decir, después de una hemorragia repentina abundante, hay tres etapas clínicas/fisiopatológicas. 1) En primer lugar, la característica predominante es la hipovolemia, que constituye un peligro en especial para los órganos con irrigación abundante, como encéfalo y riñones; por consiguiente, los peligros principales son síncope e insuficiencia renal aguda. Es importante advertir que durante esta etapa la biometría hemática no muestra anemia porque la concentración de hemoglobina no se modifica. 2) Como respuesta de urgencia, los barorreceptores y receptores de estiramiento causan la liberación de vasopresina y otros péptidos y el líquido se desplaza del compartimiento extravascular al intravascular, lo que genera hemodilución; por eso, la hipovolemia se convierte de manera gradual en anemia. El grado de anemia refleja la magnitud de la hemorragia: si tres días después la hemoglobina es de unos 7 g/100 mL, significa que se ha perdido cerca de 50% de la sangre total. 3) Siempre y cuando la hemorragia se detenga, la respuesta de la médula ósea mejora en forma gradual la anemia.
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El diagnóstico de anemia poshemorrágica aguda (APHA, acute posthemorrhagic anemia) suele ser sencillo; sin embargo, algunos episodios de hemorragia interna, como después de un traumatismo u otra lesión, no se manifiestan de inmediato, ni siquiera los abundantes. Cuando se observa un descenso repentino de la hemoglobina, sin importar los antecedentes que ofrezca el paciente, se debe sospechar APHA: la información complementaria se obtendrá con las preguntas correctas y los estudios correspondientes (p. ej., una ecografía o endoscopia).
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TRATAMIENTO: ANEMIA POR HEMORRAGIA AGUDA
Respecto del tratamiento, el método que debe seguirse consta de dos partes. 1) En muchos casos es necesario sustituir de inmediato la sangre perdida. A diferencia de muchas anemias crónicas, en las que la prioridad es encontrar y corregir la causa de la anemia y no siempre es necesario administrar una transfusión porque el organismo se adapta a la anemia, con la anemia aguda sucede lo contrario; es decir, puesto que el cuerpo no se adapta a la anemia, la prioridad es administrar una transfusión. 2) Mientras se resuelve la urgencia, es fundamental detener la hemorragia y eliminar su origen.
Un tipo especial de APHA, la hemorragia que surge durante una cirugía e inmediatamente después, puede ser muy abundante (p. ej., hasta 2 L en el caso de una prostatectomía radical). Sin duda, con la cirugía programada puede disponerse de sangre almacenada del paciente (por medio de una donación autóloga preoperatoria) y en cualquier caso se vigila la hemorragia en forma escrupulosa. El hecho de que dicha pérdida sanguínea es yatrógena, es el elemento que rige intentos más decididos para optimizar el tratamiento.
Un objetivo muy anhelado de la medicina de urgencias ha sido durante mucho tiempo el contar con un sustituto de la sangre del que pudiera disponerse en todo el mundo, adecuado para cualquier receptor, fácil de almacenar y transportar, inocuo y tan eficaz como la sangre misma. Se han investigado dos vías principales: 1) las sustancias químicas sintéticas a base de fluorocarburo que fijan oxígeno en forma reversible y 2) las hemoglobinas modificadas en forma artificial, conocidas como transportadores de oxígeno basados en hemoglobina (HBOC, hemoglobin-based oxygen carriers). Si bien hay numerosos informes anecdóticos sobre la aplicación de ambos métodos en seres humanos y aunque los HBOC ya llegaron a la etapa de los estudios clínicos de fases 2 y 3, todavía no hay un “sustituto de la sangre” que se haya convertido en el tratamiento de referencia.
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