SECCIÓN 6: ENFERMEDADES CAUSADAS POR BACTERIAS GRAMNEGATIVAS

DEFINICIÓN

La infección por Neisseria meningitidis se manifiesta muy a menudo por la colonización asintomática de la nasofaringe en adolescentes y adultos sanos. En contadas ocasiones se desarrolla la enfermedad invasora, cuyo cuadro inicial es la meningitis bacteriana o la septicemia meningocócica. Dicho cuadro clínico también puede ser por bacteriemia oculta, neumonía, artritis séptica, conjuntivitis y meningococemia crónica.

ETIOLOGÍA Y MICROBIOLOGÍA

Neisseria meningitidis es un diplococo aerobio gramnegativo que coloniza únicamente a los seres humanos y que causa enfermedad después de que es transmitido a una persona susceptible. Se han identificado algunos microorganismos similares que incluyen N. gonorrhoeae patógena y los comensales N. lactamica, N. flavescens, N. mucosa, N. sicca y N. subflava. El agente patógeno N. meningitidis es un microorganismo catalasa y oxidasa positivo, que utiliza la glucosa y la maltosa para producir ácido.

Los meningococos que suelen causar enfermedad invasora casi siempre tienen una cápsula compuesta de polisacáridos y precisamente la naturaleza antigénica de ella es el elemento que rige el serogrupo del meningococo (cuadro 180-1). En total, se han identificado 13 serogrupos (A-D, X-Z, 29E, W, H-J y L), pero la mayor parte de los casos del trastorno invasor la causan cinco serogrupos que son A, B, C, X, Y y W (antes W135). En estudios en busca de portadores, se han aislado meningococos acapsulares de la nasofaringe y la ausencia de cápsula suele ser producto de una variación fásica de expresión de la cápsula, pero incluso 16% de las cepas aisladas no tiene los genes de síntesis y ensamblado de la cápsula. Dichos meningococos “acapsulares” y los que expresan cápsulas, distintos de A, B, C, X, Y y W rara vez ocasionan enfermedad invasora y se les identifica muy a menudo en la nasofaringe de portadores asintomáticos.

Por debajo de la cápsula, el meningococo está rodeado de una membrana de fosfolípido externa que contiene lipopolisacárido (LPS, lipopolysacharide; endotoxina) y múltiples proteínas de la membrana externa (figs. 180-1 y 180-2). El serotipo (PorB) y el serosubtipo (PorA) del microorganismo se definen por la variabilidad antigénica de las porinas expresadas en la membrana externa; las diferencias estructurales en los lipopolisacáridos son las que rigen el inmunotipo. Los métodos serológicos para tipificar los meningococos están restringidos por la limitada disponibilidad de reactivos serológicos que pueden diferenciar entre las proteínas superficiales extraordinariamente variables de cada microorganismo. Cuando está disponible, la definición de las secuencias del gen del antígeno, con una técnica selectiva ultrarrápida, sustituye los métodos serológicos para la tipificación de los meningococos. En Internet (www.neisseria.org) existe una gran base de datos de las secuencias del gen de antígenos relacionados con las proteínas de membrana externa PorA, PorB, FetA, Opa y proteína que se une al factor H. El número de proteínas especializadas reguladas por hierro que están en la membrana externa del meningococo (p. ej., proteínas FetA y de unión a transferrina) resalta la importancia que tiene el hierro proveniente del ser humano para los microorganismos. Una fina pared de peptidoglucano separa la membrana externa de la membrana citoplásmica.

La estructura de las poblaciones de meningococos que participan en la propagación local y global se ha estudiado por medio de electroforesis enzimática de múltiples loci (MLEE, multilocus enzyme electrophoresis), que identifica las cepas con base en las diferencias en la movilidad electroforética de las enzimas citoplásmicas. Sin embargo, dicha técnica se ha sustituido en gran parte con la llamada tipificación de secuencias de múltiples loci (MLST, multilocus sequence typing) en la que los meningococos se definen con base en los tipos de secuencias asignados con base en la secuencia o sucesiones de fragmentos internos de siete genes de acción interna. La base de datos de la MLST de acceso directo incluye más de 27 000 cepas de meningococos (aislados) y 10 500 tipos de secuencias propias (únicas) (http://pubmlst.org/neisseria/). Se ha reconocido un número limitado de “linajes” hiperinvasores de N. meningitidis y son los que causan la mayor parte de los casos de enfermedad invasora por dicho microorganismo en el ámbito mundial. La estabilidad genética que muestran estos clones de meningococos durante decenios y en el curso de la propagación geográfica amplia denota que están perfectamente adaptados al entorno nasofaríngeo del hospedador y a la transmisión eficaz. En el último decenio, varios laboratorios han instituido a la MLST como el método principal para la genotipificación del meningococo, pero seguramente la definición de las secuencias del genoma completo sustituirá a este método; en la biblioteca nacional del Reino Unido ya existen casi 1 000 genomas (www.meningitis.org/genome-library).

El genoma de meningococos del grupo B tiene más de dos megabases de longitud e incluye 2 158 regiones codificadoras. Muchos genes muestran variación de fase que permite controlar su expresión; es posible que tal capacidad sea importante en la adaptación del meningococo al entorno del hospedador y la capacidad que tienen de evadir la respuesta inmunitaria. Los meningococos obtienen DNA de su entorno y también adquieren nuevos genes (incluido el operón capsular), de manera que se observa el cambio de un serogrupo a otro.

EPIDEMIOLOGÍA

Características de la enfermedad

Según cálculos, se piensa que cada año a escala mundial ocurren incluso medio millón de casos de enfermedad meningocócica y fallecen alrededor de 10% de las personas afectadas. La enfermedad presenta algunas características particulares: epidémica, brotes (grupos pequeños de casos), hiperendémica y esporádica o endémica.

Las epidemias han continuado desde las descripciones originales de enfermedad meningocócica, que afectan en particular el llamado cinturón meningítico de países subsaharianos en África y pueden notificarse, en una estación, decenas a centenas de millares de casos (causados sobre todo por el serogrupo A, pero también por los serogrupos W y X) y las tasas pueden llegar a 1 000 casos por 100 000 personas. Las epidemias por el serogrupo A acaecieron en Europa y Estados Unidos después de la Primera y la Segunda Guerras Mundiales y en los últimos 30 años se han corroborado brotes por el serogrupo mencionado en Nueva Zelanda, China, Nepal, Mongolia, India, Pakistán, Polonia y Rusia.

Cuando surge la oportunidad de que sea mayor la transmisión, por ejemplo, en comunidades semicerradas como escuelas, instituciones de enseñanza superior, universidades, centros de entrenamiento militar y campamentos de refugiados, aparecen grupos de casos. En fecha reciente, los grupos en cuestión guardaron un vínculo neto con un clon particular (secuencia de tipo 11) que está relacionado de manera predominante con la cápsula del serogrupo C o W pero se describió primero en relación con el serogrupo B. Se sabe que ≥10 casos por 100 000 personas se presentan en brotes extrahospitalarios más amplios y prolongados (enfermedad hiperendémica) por clones solos de meningococos del serogrupo B. Las regiones afectadas en los últimos 10 años comprenden la zona noroeste de la Costa del Pacífico en Estados Unidos, Nueva Zelanda (las dos islas) y la provincia de Normandía en Francia.

Hoy en día, un número importante de países muestra sobre todo casos esporádicos (0.3 a cinco casos por 100 000 personas), en que participan muy diversos clones patógenos y casi nunca se define un vínculo epidemiológico entre un caso y otro. El índice de enfermedad y la distribución de las cepas de meningococos varían en regiones diferentes del mundo y también en un sitio, con el paso del tiempo. Por ejemplo, en Estados Unidos, dicho índice por meningococos disminuyó de 1.2 casos por 100 000 personas en 1997 a <0.15 casos por 100 000 personas en 2012 (fig. 180-3). En tal país, la enfermedad meningocócica se originaba de modo predominante por los serogrupos B y C; sin embargo, en el decenio de 1990 surgió el serogrupo Y, el cual, en 2007, rebasó en frecuencia al serogrupo C. En contraste, los índices de enfermedad en Inglaterra y Gales aumentaron a más de cinco casos por 100 000 sujetos en el decenio de 1990, porque se incrementaron los casos originados por el clon ST11 del serogrupo C. Como consecuencia de un programa de vacunación masiva contra el serogrupo C en 1999, casi todos los casos del Reino Unido se han atribuido al serogrupo B (fig. 180-4). En el último decenio, la mayor parte de los países industrializados ha sido testigo de un descenso general de las infecciones por meningococo; este descenso es secundario a la vacunación contra meningococo del serogrupo C en Europa, Canadá y Australia y a los programas de vacunación en adolescentes contra los serogrupos A, C, Y y W en Estados Unidos. Sin embargo, existen otros factores como cambios en la inmunidad de las poblaciones (quizá la explicación de la naturaleza cíclica del índice de infecciones por meningococo) así como la reducción del tabaquismo y el contacto pasivo con el humo del tabaco (al prohibir fumar en edificios y espacios públicos) en los países ricos probablemente también ha contribuido a la disminución de casos.

Factores relacionados con el riesgo y la susceptibilidad a la enfermedad

El principal factor determinante de la susceptibilidad a padecer la enfermedad es la edad; la incidencia máxima se sitúa en el primer año de vida (fig. 180-5). La susceptibilidad de los sujetos de muy corta edad posiblemente es consecuencia de falta de inmunidad adaptativa específica, a lo cual se suma el contacto muy cercano con individuos colonizados, que incluyen los progenitores. Los lactantes, en comparación con otros grupos de edad, al parecer son particularmente susceptibles a la infección por el serogrupo B: se sabe que >30% de los casos por dicho serogrupo en Estados Unidos, ocurre durante el primer año de vida. En los comienzos del decenio de 1990, en dicho país las medianas de edad de personas con enfermedad causada por los serogrupos B, C, Y y W fueron 6, 17, 24 y 33 años, respectivamente.

Después de los primeros años de la infancia, ocurre un segundo punto máximo de la enfermedad en adolescentes y adultos jóvenes (15 a 25 años de vida) en Europa y Estados Unidos; se piensa que dicho punto máximo depende de comportamientos sociales y exposiciones ambientales en tal grupo de edad, como se expone más adelante. En el presente, casi todos los casos de infección por N. meningitidis en países desarrollados son esporádicos y la rareza del padecimiento sugiere que puede ser importante la susceptibilidad de cada persona. Es probable que diversos factores contribuyan a la susceptibilidad individual, los cuales incluyen la constitución genética del hospedador, el entorno y el contacto con un portador o un enfermo.

El vínculo genético mejor documentado con la enfermedad por meningococos es la deficiencia de complemento, sobre todo de sus componentes terminales (C5-9), properdina o factor D; la deficiencia en cuestión agrava el riesgo de enfermedad incluso 600 veces y puede culminar en episodios repetitivos. Se piensa que los componentes del complemento son importantes para la actividad bactericida del suero, considerada como el principal mecanismo de inmunidad contra la enfermedad meningocócica invasora. Sin embargo, en investigaciones se observó que la deficiencia del complemento se desarrolla sólo en una proporción muy pequeña de personas con entidad patológica por meningococos (0.3%). Por el contrario, tiene deficiencia de complemento siete a 20% de personas cuya enfermedad es causada por serogrupos menos frecuentes, como W, X, Y, Z y 29E. Sólo en raras ocasiones al parecer existe un vínculo entre la deficiencia de complemento y el desarrollo de la enfermedad por serogrupo B. Es importante buscar la deficiencia mencionada en personas que muestran repetición del padecimiento por meningococos, en particular el que no se origina por serogrupos B, lo cual se hace al medir la actividad total del complemento hemolítico. Hay escasas pruebas de que el hipoesplenismo (por medio de la disminución de la capacidad fagocítica) y la hipogammaglobulinemia (por la ausencia de anticuerpos específicos) agraven el riesgo de enfermedad por meningococos. Estudios genéticos han revelado vínculos diversos con la susceptibilidad a mostrar la enfermedad, como la deficiencia de complemento y de lectina que se une a manosa; polimorfismos de un solo nucleótido en el receptor tipo Toll 4 (TLR, Toll-like receptor) y el factor H de complemento, así como variantes de los receptores γ de Fc.

Los factores que incrementan la posibilidad de que las personas susceptibles se contagien de N. meningitidis por las vías respiratorias también agravan el riesgo de que se desarrolle enfermedad por meningococos. El contagio se realiza por medio del contacto muy cercano con portadores como resultado de hacinamiento (p. ej., en medios socioeconómicos muy pobres, en campamentos de refugiados y en las peregrinaciones en la festividad Hajj a la Mecca y durante la residencia en un dormitorio universitario por alumnos de primer año) y algunos comportamientos sociales (p. ej., frecuentar cantinas y clubes nocturnos, besos). Los casos secundarios ocurren a veces en personas en contacto muy cercano con el caso inicial (p. ej., miembros del círculo familiar y personas que besan al sujeto infectado); el riesgo que tienen tales contactos puede llegar a 1 000 veces el índice general o de fondo en la población. Los factores que dañan el epitelio nasofaríngeo también agravan el peligro de colonización por N. meningitidis y enfermedad invasora. Entre los factores en cuestión, los más importantes son el tabaquismo (cigarrillos) (razón de probabilidades, 4.1) y el tabaquismo pasivo por inhalación del humo de cigarrillos. Además, con la enfermedad meningocócica también se han vinculado infecciones recientes de vías respiratorias por virus; infección por Mycoplasma y el invierno o estaciones secas; todos los factores comentados probablemente incrementan la expresión de las moléculas de adherencia en la nasofaringe y con ello intensifican la adhesión del meningococoo facilitan la invasión del torrente sanguíneo por dicho microorganismo.

PATOGENIA

N. meningitidis ha evolucionado como colonizador eficaz de la nasofaringe del ser humano y se han descrito tasas de infección asintomática >25% en algunas series de adolescentes y adultos jóvenes, así como residentes de comunidades muy pobladas. Los estudios de prevalencia puntual indican tasas muy diferentes de estado de portador en lo que se refiere a tipos distintos de meningococos; dicha variación sugiere que algunos tipos pueden adaptarse a un lapso corto de “portador” con transmisión frecuente, para conservar la población de microorganismos, en tanto que otros pueden transmitirse con menor eficiencia, pero pueden superar tal ventaja al colonizar por tiempo prolongado. A pesar de las grandes tasas de portadores entre adolescentes y adultos jóvenes, sólo cerca de 10% de los adultos es portador de meningococos; es muy inusual la colonización en los niños de poca edad. Muchos de los mismos factores que agravan el riesgo de presentar enfermedad por meningococos también incrementan el peligro de que se desarrolle el estado de portador; éstos incluyen tabaquismo, hacinamiento e infección viral de vías respiratorias. La colonización de la nasofaringe comprende una serie de interacciones de adhesinas meningocócicas (p. ej., las proteínas Opa y los pelos), con sus ligandos en la mucosa epitelial. N. meningitidis produce una proteasa de IgA1 que posiblemente aminore la interrupción de la colonización por parte de la inmunoglobulina A de la mucosa.

Hay que pensar que la colonización es el estado normal de la infección meningocócica y el mayor peligro de invasión constituye la consecuencia desafortunada (para el hospedador y el microorganismo) de adaptaciones de linajes de meningococos hiperinvasores. La cápsula del microorganismo es un factor importante de virulencia y, cuando falta, el meningococo rara vez ocasiona enfermedad invasora. La cápsula opone resistencia a la fagocitosis y quizá sea importante para impedir la desecación durante la transmisión entre hospedadores. Es probable que la diversidad antigénica de las estructuras superficiales y la habilidad para variar los niveles de expresión hayan evolucionado como factores importantes para la conservación de poblaciones de meningococos en el interior de hospedadores individuales y entre unos y otros.

Sólo en infrecuentes ocasiones el microorganismo invade la sangre a través de la mucosa, casi siempre en días luego del contagio con una cepa invasora, por parte de una persona susceptible. Sólo se han corroborado casos ocasionales de colonización prolongada antes de la invasión. Una vez que el meningococo está en el torrente sanguíneo, su proliferación puede frenarse si la persona posee inmunidad parcial, aunque la bacteriemia puede sembrar el microorganismo en otro sitio, como las meninges o las articulaciones. Otra posibilidad corresponde a la persistencia ocasional de la colonización irrestricta, con lo cual se desarrollan números grandes de bacterias en la circulación. En la fase de proliferación, los meningococos liberan vesículas de la membrana externa (fig. 180-1), que contienen proteínas de dicha membrana y endotoxina (LPS); esta última se fija a CD14 unido a células, en colaboración con TLR4 para desencadenar una cascada inflamatoria, con la liberación de grandes cantidades de diversos mediadores que incluyen el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α, tumor necrosis factor-alpha), el receptor soluble de TNF, las interleucinas (IL) 1, IL-1β, IL-6, IL-8 e IL-10, el antagonista del receptor de IL-1, el inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1, plasminogen-activator inhibitor) y el factor inhibidor de la leucemia. La endotoxina soluble ligada a CD14 funciona como mediadora de la activación endotelial. La gravedad de la enfermedad por meningococos depende de las concentraciones que muestre la endotoxina en la sangre y de la magnitud de la respuesta inflamatoria. Esta última obedece en cierta medida a los polimorfismos de los genes de la respuesta inflamatoria (y sus inhibidores); la liberación de la cascada inflamatoria anticipa el desarrollo de la septicemia por meningococos (meningococemia). La lesión del endotelio es un elemento fundamental para la presentación de muchos signos clínicos de la meningococemia, incluidos mayor permeabilidad vascular, cambios patológicos en el tono vascular, pérdida de la tromborresistencia, coagulación intravascular y disfunción del miocardio. La lesión del endotelio hace que se intensifique la permeabilidad vascular (atribuida a la pérdida de los glucosaminoglucanos y las proteínas de dicha capa) y, en consecuencia, surja proteinuria manifiesta. La fuga de líquidos y electrolitos a los tejidos desde los capilares (“síndrome de fuga capilar”) origina hipovolemia, así como edema hístico y pulmonar. La compensación inicial genera vasoconstricción y taquicardia, aunque al final disminuye el gasto cardiaco. Con soluciones se puede restaurar el volumen circulante, pero no desaparece el edema hístico y, en los pulmones, el punto final puede ser la insuficiencia respiratoria.

En algunos pacientes con enfermedad meningocócica, se desarrolla trombosis intravascular (causada por activación de las vías procoagulantes, acompañada de un incremento en la concentración del factor hístico en el endotelio) y, como resultado, se presenta púrpura fulminante e infarto de zonas de la piel o incluso de la de todas las extremidades. Al mismo tiempo, disminuyen las vías anticoagulantes múltiples, por la pérdida de los receptores de trombomodulina y proteína C endoteliales y menores concentraciones de antitrombina III, proteínas C y S e inhibidor de la vía del factor hístico. También hay deficiencia profunda de la trombólisis en la septicemia por meningococos por la liberación de grandes cantidades de PAI-I.

Al parecer, el estado de choque en la septicemia por meningococos se atribuye a una combinación de factores que incluyen hipovolemia, la cual es consecuencia del síndrome de fuga capilar, a su vez consecutivo al daño endotelial, así como depresión del miocardio, desencadenada por factores como hipovolemia, hipoxia, trastornos metabólicos (p. ej., hipocalcemia) y citocinas (p. ej., IL-6). La disminución de la perfusión a los tejidos como resultado de trombosis intravascular, vasoconstricción, edema hístico y disminución del gasto cardiaco en la septicemia meningocócica causan muy amplia disfunción de órganos, incluido daño renal y, en etapas ulteriores, reducción del nivel del estado de conciencia por afectación del sistema nervioso central (SNC).

Las bacterias que llegan a las meninges generan una respuesta inflamatoria local, con liberación de muy diversas citocinas semejantes a las que se identifican en la septicemia que, desde el punto de vista clínico, asume la forma inicial de meningitis y, según se piensa, es el factor que rige la gravedad del daño neuronal. La lesión local del endotelio puede originar edema cerebral y, en algunos casos, hipertensión intracraneal de comienzo rápido.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

En comentarios anteriores, se señaló que la modalidad más común de infección por N. meningitidis es el transporte asintomático del microorganismo en la nasofaringe. A pesar de que la infección se localiza en la zona alta de las vías respiratorias, rara vez se señala el desarrollo de faringitis por meningococos; sin embargo, es frecuente que antes de que surja la enfermedad invasora se presenten síntomas de las vías respiratorias altas. No se sabe si tales manifestaciones provienen de la infección viral anterior (que tal vez induzca el contagio con el meningococo) o del propio contagio del microorganismo. Una vez adquirido este último, las personas susceptibles terminan por presentar manifestaciones de la enfermedad en uno a 10 días (casi siempre menos de cuatro días, aunque se ha corroborado colonización en 11 semanas).

Junto con la diversidad de manifestaciones iniciales de la enfermedad por meningococos, los síndromes clínicos más frecuentes son meningitis y septicemia generados por dichos microorganismos. En casos fulminantes, el sujeto puede fallecer luego de horas de haber surgido los primeros síntomas. También se detecta bacteriemia oculta, la cual, sin tratamiento, en 66% de los casos evoluciona hasta la infección focal, la cual incluye meningitis o septicemia. El cuadro clínico inicial de la enfermedad por meningococos puede ser neumonía, artritis u osteomielitis piógena, pericarditis purulenta, endoftalmitis, conjuntivitis, peritonitis primaria o, en contadas ocasiones, uretritis. Tal vez porque es difícil diagnosticar la neumonía por neumococos, casi nunca se notifica, pero se vincula con los serogrupos Y, W y Z y al parecer afecta con mayor frecuencia a personas >10 años.

Exantemas

En >80% de los sujetos con enfermedad por meningococos, se presenta un exantema que no palidece al tacto (petequial o purpúrico); sin embargo, dicho exantema no se detecta en los comienzos de la enfermedad. El exantema de la infección por meningococos casi siempre palidece inicialmente (máculas, maculopápulas o urticaria) y es idéntico a muchos de los exantemas virales comunes, pero se torna petequial o evidentemente purpúrico unas horas después el comienzo. En los casos más graves, surgen grandes lesiones purpúricas (púrpura fulminante). Algunos pacientes (incluidos los que tienen septicemia contundente) tal vez no muestren exantema. El exantema petequial y la fiebre son signos importantes de la enfermedad por meningococos, pero <10% de los niños (en algunas situaciones clínicas, <1% de los pacientes) con este cuadro clínico inicial, tienen enfermedad por meningococos. Muchos de los individuos cuyas primeras manifestaciones corresponden a un exantema petequial o purpúrico tienen una infección viral (cuadro 180-2). Las lesiones de la piel muestran necrosis endotelial muy amplia y oclusión de vasos finos de la dermis y los tejidos subcutáneos y un infiltrado de neutrófilos.

Meningitis

El inicio de la meningitis meningocócica incluye manifestaciones inespecíficas, como fiebre, vómito, y (en particular, en lactantes y niños de poca edad), irritabilidad y es prácticamente idéntica a otras modalidades de meningitis bacteriana, salvo que se acompañe de exantemas petequiales o purpúricos, como se observa en 66% de los pacientes. En raras ocasiones, algunos niños de poca edad señalan la presencia de cefalea, pero es más frecuente en etapas ulteriores de la infancia y en la vida adulta. Al presentarse la cefalea, las manifestaciones siguientes, con fiebre o el antecedente de la misma, sugieren meningitis bacteriana: rigidez del cuello, fotofobia, disminución del estado de conciencia, convulsiones o estado epiléptico y signos neurológicos focales. Los signos clásicos de meningitis, como rigidez de cuello y fotofobia no se desarrollan en lactantes y niños de poca edad con meningitis bacteriana, quienes manifiestan por lo general fiebre e irritabilidad y exhiben una fontanela abombada.

A pesar de que 30 a 50% de los pacientes presentan sólo el síndrome de meningitis, incluso 40% de enfermos de meningitis también tienen como manifestaciones iniciales algunos signos de septicemia. Muchos de los fallecimientos por meningitis meningocócica sola (la cual no incluye septicemia), se acompañan de hipertensión intracraneal cuya manifestación inicial es disminución del estado de conciencia, bradicardia e hipertensión relativas, signos neurológicos focales, posturas anormales y signos de afectación del tronco del encéfalo, es decir, pupilas desiguales, midriáticas o con poca reactividad; movimiento anormal de los ojos y disminución de las respuestas corneales (cap. 328).

Septicemia

La septicemia meningocócica sola comprende incluso 20% de los casos de enfermedad por meningococos. El trastorno puede evolucionar desde síntomas iniciales inespecíficos hasta el fallecimiento en cuestión de horas. Las tasas de mortalidad infantil por dicho síndrome han sido elevadas (25 a 40%), pero el tratamiento intensivo (que se expone más adelante) pueden disminuir dicha cifra a <10%). Los primeros síntomas son inespecíficos y sugieren el desarrollo de un cuadro clínico similar al de la gripe (influenza), con fiebre, cefalea y mialgias acompañadas de vómito y dolor abdominal. Como se describió, si se presenta exantema, éste quizá tenga el aspecto de un cuadro viral en los inicios de la evolución, hasta que surgen petequias o lesiones purpúricas. En casos graves, se manifiesta púrpura fulminante en que hay múltiples lesiones purpúricas de gran tamaño y signos de isquemia periférica. Las encuestas de enfermos han indicado que pueden sobresalir algunos signos, como dolor de extremidades, palidez (que incluye zonas con máculas y cianosis) y frialdad de manos y pies. El estado de choque se manifiesta por taquicardia, perfusión periférica deficiente, taquipnea y oliguria. La disminución del riego cerebral origina confusión, agitación y un decremento en el estado de conciencia. Con el estado de choque progresivo hay insuficiencia de múltiples órganos; la hipotensión es un signo tardío en niños, quienes con mayor frecuencia presentan el estado de choque compensado (taquicardia, perfusión periférica deficiente y presión arterial normal). La culminación letal incluye ausencia de meningismo, hipotensión, poca edad, coma, temperatura relativamente baja (<38°C), leucopenia y trombocitopenia. Las hemorragias espontáneas (pulmonares, del tubo digestivo o cerebrales) pueden ser consecuencia del agotamiento de los factores de coagulación y de trombocitopenia.

Meningococemia crónica

Esta entidad patológica, que muy pocas veces se identifica, tiene como manifestaciones iniciales episodios repetidos de petequias, acompañados de fiebre, artralgias, signos de artritis y esplenomegalia; si este trastorno no se trata, a veces evoluciona a septicemia meningocócica aguda. En la modalidad recurrente, la bacteriemia desaparece de manera característica sin tratamiento, pero luego reaparece. Entre las entidades patológicas por considerar en el diagnóstico diferencial están la endocarditis bacteriana, la fiebre reumática aguda, la púrpura de Henoch-Schönlein, la mononucleosis infecciosa, la infección gonocócica diseminada y la vasculitis por complejos inmunitarios. El trastorno se ha atribuido a deficiencias del complemento en algunos casos y, en otros, al tratamiento inadecuado con sulfonamidas.

En un estudio de los Países Bajos, se observó que 50% de las cepas aisladas a partir de pacientes con meningococemia crónica mostraba lípido A subacetilado (parte de la superficie de la molécula de superficie LPS) por una mutación en el gen lpxL1, lo que reducía de forma considerable la respuesta inflamatoria a la endotoxina.

Enfermedad posmeningocócica reactiva

En una fracción pequeña de enfermos, cuatro a 10 días después de comenzar la enfermedad meningocócica surge una enfermedad por complejos inmunitarios cuyas manifestaciones incluyen maculopápulas o exantema vasculítico (2% de los casos), artritis (incluso 8% de los casos), iritis (1%), pericarditis y poliserositis acompañada de fiebre o ambas. Los complejos inmunitarios están formados por un antígeno polisacárido de meningococos y originan el depósito de inmunoglobulinas y complemento, con un infiltrado inflamatorio. Los signos anteriores muestran curación espontánea sin dejar secuelas. Es importante identificar el trastorno, porque la fiebre y el exantema de comienzo reciente pueden despertar preocupación de que haya recurrencia de la enfermedad meningocócica y, con ello, prolongar de manera innecesaria el tratamiento antibiótico.

DIAGNÓSTICO

A semejanza de otras infecciones bacterianas invasoras, en la enfermedad meningocócica se puede observar elevación del recuento de leucocitos (WBC, white blood cell) y de las cifras de los marcadores de inflamación (p. ej., las concentraciones de proteína C reactiva y de procalcitonina o de la velocidad de eritrosedimentación). Los valores pueden ser normales o estar en límites bajos si la enfermedad evoluciona rápidamente, pero el hecho de que tales incrementos no se detecten no descarta el diagnóstico. Sin embargo, en presencia de fiebre y petequias, los aumentos sugieren enfermedad meningocócica. En individuos con septicemia meningocócica grave, entre los datos habituales de las pruebas de laboratorio están hipoglucemia, acidosis, hipopotasemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia, anemia y coagulopatía.

La enfermedad meningocócica suele diagnosticarse de acuerdo con sus manifestaciones clínicas, pero si se sospecha meningitis meningocócica o meningococemia, hay que enviar sangre de manera sistemática para llevar a cabo cultivo y con ello confirmar el diagnóstico y facilitar los estudios de salud pública; los hemocultivos son positivos incluso en 75% de los casos. Es importante no usar medios para cultivo que contengan sulfonato de polianetol sódico, dado que pueden inhibir la proliferación de los meningococos. La viabilidad de los microorganismos disminuye si hay retrasos en el transporte de la muestra hasta el laboratorio de microbiología para cultivo o para inoculación de las muestras en líquido cefalorraquídeo (LCR). En países en que se recomienda el tratamiento antibiótico contra la enfermedad meningocócica antes de la hospitalización, la mayor parte de los casos sospechosos desde el punto de vista clínico muestra resultados negativos en los cultivos. La tasa de confirmación diagnóstica aumenta >40% en el análisis de muestras de sangre completa por medio de la reacción en cadena de polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) de tiempo real y los resultados obtenidos con dicho método pueden conservar su positividad varios días después de administrar antibióticos. Por tal razón, en el Reino Unido, hoy en día se identifica por PCR más de 50% de los casos sospechosos desde el punto de vista clínico.

Salvo que existan contraindicaciones (hipertensión intracraneal, estado de choque no corregido, trastornos de la coagulación, trombocitopenia, insuficiencia respiratoria, infección local, convulsiones persistentes), habrá que practicar la punción lumbar para identificar y confirmar el origen de la meningitis meningocócica sospechada, cuyo cuadro inicial puede ser idéntico al de la meningitis por otras bacterias. Algunos expertos en la materia han recomendado practicar tomografía computarizada (CT, computed tomography) del cerebro antes de la punción lumbar, porque existe el peligro de hernia cerebral en sujetos con hipertensión intracraneal. Sin embargo, no es inusual que la CT sea normal en presencia de hipertensión intracraneal en la meningitis meningocócica y la decisión de practicar la punción debe sustentarse en datos clínicos. Los datos de meningitis meningocócica en LCR (aumento de la concentración de proteínas y del recuento de leucocitos, así como disminución de la concentración de glucosa) son idénticos a los observados en otros tipos de meningitis bacteriana, salvo que se identifique un diplococo gramnegativo (la tinción de Gram tiene una susceptibilidad incluso de 80% para identificar meningitis por meningococos). Es necesario enviar el LCR para efectuar cultivo (sensibilidad, 90%) y, si está disponible, análisis de PCR. La aglutinación de látex es ineficaz para la detección del antígeno de LCR y, en la medida de lo posible, es mejor sustituirla por un diagnóstico molecular.

En general, es preferible no llevar a cabo punción lumbar en la septicemia meningocócica, porque la adopción de la posición adecuada para la realización de aquélla puede hacer que disminuya a niveles críticos la circulación del enfermo en el contexto del estado de choque hipovolémico. La punción diferida quizá sea útil todavía si el diagnóstico no es esclarecedor, en particular si se cuenta con tecnología molecular.

En otros tipos de infección focal, el diagnóstico se puede facilitar con la práctica de cultivo y el análisis de líquidos corporales normalmente estériles, como el sinovial, por la PCR. Algunos expertos han recomendado cultivar el material de raspado o aspiración de lesiones cutáneas, pero dichos métodos no mejoran la tasa de confirmación diagnóstica en comparación con la combinación del hemocultivo y el análisis por medio de PCR. El estudio del antígeno en orina tampoco es sensible y no se han investigado con detenimiento las pruebas serológicas en caso de infección por meningococos. N. meningitidis es componente de la flora normal de la nasofaringe en seres humanos, razón por la cual la identificación de dicho microorganismo en el material de faringe obtenido por aplicador carece de utilidad diagnóstica.

COMPLICACIONES

En promedio, 10% de los pacientes con enfermedad meningocócica fallece a pesar de contar con antibióticos y otras intervenciones intensivas de tipo médico. La complicación más frecuente de dicha enfermedad (10% de los casos) es la cicatriz después de necrosis de las lesiones purpúricas de la piel, en las cuales se necesita a veces colocar injertos cutáneos. Las extremidades inferiores son las afectadas con mayor frecuencia y le siguen en ese orden las superiores, el tronco y la cara. En promedio, hay afectación de 13% en la superficie cutánea. Se necesitan las amputaciones en cerca de 2% de quienes sobreviven después de enfermedad meningocócica por la pérdida de viabilidad hística luego de isquemia periférica o síndromes compartimentales. Salvo que exista infección local, habrá que diferir la amputación para permitir que surja un límite entre el tejido viable y el no viable. En promedio, 5% de los individuos con enfermedad meningocócica presenta hipoacusia y 7% tiene complicaciones neurológicas. En una investigación, 21% de los sobrevivientes señalaron dolor, y en un análisis reciente de infecciones por meningococo del serogrupo B (estudio MOSAIC) se observaron alteraciones psicológicas hasta en 25% de sobrevivientes. En algunos estudios, la tasa de complicaciones fue mayor en la enfermedad por serogrupo C (casi siempre vinculada con el clon ST11) en comparación con la enfermedad por serogrupo B. En personas con choque hipovolémico grave, tal vez disminuya la perfusión renal y es frecuente la insuficiencia prerrenal, pero rara vez se necesitan métodos de depuración extrarrenales de forma permanente.

Algunos estudios han generado datos que sugieren resultados psicosociales secundarios después de enfermedad por meningococos por deterioro de la calidad de vida, disminución de la autoestima y desarrollo neurológico más deficiente, incluidas mayores tasas del trastorno de déficit de atención e hiperactividad y necesidades educativas especiales. En otros estudios, no se han obtenido datos de tales resultados.

PRONÓSTICO

Se han elaborado algunos sistemas de cuantificación pronóstica para identificar a los pacientes con enfermedad meningocócica que tienen menos posibilidades de sobrevivir. Entre los factores que conllevan un diagnóstico más insatisfactorio están estado de choque; los extremos del espectro de edad, así como la adolescencia; coma; púrpura fulminante; coagulación intravascular diseminada; trombocitopenia; leucopenia; ausencia de meningitis; acidosis metabólica; concentraciones plasmáticas menores de antitrombina y proteínas S y C; mayores niveles sanguíneos de PAI-1 y decremento de la velocidad de eritrosedimentación o de la concentración de proteína C reactiva. Es probable que el mejor sistema funcional de cuantificación estudiado hasta la fecha sea el Glasgow Meningococcal Septicaemia Prognostic Score (GMSPS) y puede ser útil en clínica para valorar la gravedad de la enfermedad por dichos microorganismos. Sin embargo, los sistemas cuantitativos no orientan al clínico hacia intervenciones específicas y el aspecto prioritario en el tratamiento debe ser la identificación del deterioro de la ventilación, la respiración o la circulación y emprender intervenciones directas y urgentes. Muchos enfermos mejoran a corto plazo con antibióticos apropiados y medidas de apoyo. Hay mayor posibilidad de que la meningococemia fulminante culmine en muerte o isquemia con pérdida de la piel en comparación con la meningitis; el tratamiento óptimo de urgencia puede disminuir las tasas de mortalidad entre los enfermos afectados con mayor gravedad.

PROFILAXIA

Las tasas de mortalidad en sujetos con enfermedad por meningococos siguen siendo elevadas a pesar de que han mejorado los métodos de cuidados intensivos y, por ello, la vacunación es la única estrategia racional de prevención a nivel de población. Los casos secundarios son frecuentes entre contactos del círculo familiar y por “besarse” y, en estas situaciones, se recomienda ampliamente la profilaxia secundaria con tratamiento antibiótico (véase más adelante).

Vacunas de polisacáridos

Desde el decenio de 1960, se ha utilizado el polisacárido capsular purificado para elaborar vacunas. Se dispone de vacunas con dicha sustancia en la modalidad bivalente (serogrupos A y C) o tetravalente (serogrupos A, C, Y y W), las cuales tienen 50 μg de cada polisacárido por dosis. Incluso en 40% de los vacunados, pueden surgir reacciones locales (eritema, induración y dolor al tacto), pero sólo en contadas ocasiones se notifican efectos secundarios graves (que incluyen convulsiones de origen febril en niños de poca edad). En adultos, las vacunas son inmunógenas, pero la inmunidad al parecer es relativamente corta (con concentraciones de anticuerpos por arriba de la línea basal sólo dos a 10 años) y dosis de refuerzo no inducen un nuevo incremento en la concentración de ellos. Por tal razón, se ha señalado de manera amplia un estado de hiporreactividad inmunitaria después de dosis de refuerzo con vacunas de polisacárido simple. Las unidades repetitivas de dichas vacunas establecen enlaces cruzados con los receptores de linfocitos B para inducir a los linfocitos B de memoria a transformarse en plasmacitos y producir anticuerpos. Los polisacáridos son antígenos que no dependen de linfocitos T, razón por la cual no se producen linfocitos B de memoria después de la vacunación y el conjunto de dichos linfocitos se agota al grado de que son pocas las células con especificidad de polisacáridos con que se cuenta para reaccionar a alguna nueva dosis de vacuna (fig. 180-6). Se desconoce la importancia clínica de la hiporreactividad. En general, las vacunas de polisacárido simples no son inmunógenas en la primera infancia, quizá porque participan linfocitos B de zonas marginales en las respuestas de polisacáridos y la maduración de la zona marginal del bazo se completa después de los 18 meses hasta los dos años de vida. La eficacia del componente del serogrupo C meningocócico es >90% en adultos jóvenes; no se cuenta con datos de eficacia del serogrupo Y y de los polisacáridos W correspondientes a dicho grupo de edad.

Los polisacáridos de meningococos del grupo A tienen como carácter excepcional su eficacia para evitar la enfermedad en todas las edades. Se ha logrado una tasa de eficacia protectora >95% con dos dosis, con una diferencia de dos a tres meses en niños de tres a 18 meses de edad o una sola dosis administrada a niños de mayor edad o adultos. La vacuna se ha utilizado ampliamente para erradicar la enfermedad meningocócica en el llamado cinturón de meningitis en África. La duración de la protección al parecer es sólo de tres a cinco años.

No se cuenta con una vacuna de polisacáridos simples del serogrupo B meningocócico porque el ácido α-2,8-N-acetilneuramínico se expresa en la superficie de las células nerviosas del feto, al grado que el polisacárido B es percibido como “autóctono” y, en consecuencia, no es inmunógeno en los seres humanos.

Vacunas de conjugados

La escasa inmunogenicidad de las vacunas de polisacáridos simples en los lactantes se ha podido superar por medio de la conjugación química de los polisacáridos con una proteína portadora (CRM₁₉₇ o toxoides tetánico o diftérico). Se han elaborado conjugados que contienen el polisacárido del serogrupo C monovalente y vacunas tetravalentes con polisacáridos A, C, Y y W, y también vacunas que incluyen los antígenos en diversas combinaciones (p. ej., conjugados tetánicos con polisacáridos de los serogrupos C o Y con polisácarido del tipo b de Haemophilus influenzae). Después de la vacunación, se piensa de manera habitual que los péptidos provenientes de la proteína transportadora se presentan a linfocitos T específicos para péptido, en relación con moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase II (MHC, major histocompatibility complex) (algunos datos recientes sugieren que el péptido de la proteína transportadora en realidad puede ser presentado junto con un oligosacárido y con MHCII) por los linfocitos B específicos de polisacárido; el resultado es una respuesta inmunitaria que depende del linfocito T, la cual permite la generación de anticuerpos y de un conjunto más amplio de linfocitos B de memoria. A diferencia de las respuestas a las dos dosis de refuerzo de vacunas con polisacáridos simples, las respuestas a las dosis de refuerzo de vacunas de conjugados poseen las características de las respuestas de memoria. Por tal razón, las vacunas de conjugados han superado la hiporreactividad inducida por polisacáridos simples al reponer el fondo común de linfocitos de memoria. La capacidad de generar reacciones, propias de las vacunas de conjugados, es similar a la que poseen las vacunas de polisacáridos simples.

En el Reino Unido, en 1999 por primera vez se utilizó ampliamente la vacuna elaborada con conjugado del serogrupo C de meningococos (MenC, serogroup C meningococcal comjugate vaccine) después de un incremento en la tasa de enfermedad por el serogrupo C. Se emprendió una campaña de vacunación masiva que abarcó a todas las personas >19 años de edad y el número de casos del serogrupo C confirmados por laboratorio fluctuó entre 955 en 1998 y 1999 a sólo 29 en 2011 y 2012. La eficacia del programa de vacunación se atribuyó a la protección directa de las personas vacunadas (inmunizadas) y a la disminución en la transmisión del microorganismo en la población, como consecuencia de la reducción en las tasas de colonización entre los inmunizados (inmunidad gregaria). Los datos sobre inmunogenicidad y eficacia han indicado que la protección es corta cuando la vacuna se aplica en la primera infancia; por tal razón, se necesitan dosis de refuerzo para conservar la inmunidad poblacional. A diferencia de ello, al parecer es duradera la inmunidad después de aplicar una dosis de vacuna en la adolescencia.

En el comienzo, se recomendó usar la primera vacuna tetravalente de conjugado meningocócico que contenía polisacáridos A, C, Y y W conjugados con toxoide diftérico, para todos los niños >11 años en Estados Unidos en 2005. En 2007, la licencia y la aprobación se amplió para niños de alto riesgo de dos a 10 años. En ese mismo año, se aprobó la vacuna en Canadá para usar en personas de dos a 55 años de edad. La captación fue lenta, pero datos actuales sugieren que la tasa de eficacia fue 82% en el primer año de vacunación y descendió a 59% tres a seis años después. Los pocos datos obtenidos del Vaccine Adverse Events Reporting System de Estados Unidos señalaron que podría haber un incremento a corto plazo en el riesgo de que se desarrolle síndrome de Guillain-Barré después de la vacunación con la vacuna a base del conjugado diftérico; sin embargo, nuevas investigaciones no han confirmado tal dato. Actualmente en varios países existen vacunas conjugadas cuadrivalentes con tétanos o CRM₁₉₇ como proteína transportadora.

En el año 2010, se aprobó una vacuna monovalente contra el serogrupo A elaborada en India y se aplicó en diversos países dentro del cinturón de meningitis del África subsahariana. Existe evidencia que demuestra la efectividad de esta vacuna para contener la epidemia de meningococo en la región, además existe cierta evidencia de que la enfermedad ha disminuido >90% en las poblaciones vacunadas. Sin embargo, aún persiste la enfermedad causada por los serogrupos X y W.

Vacunas elaboradas con antígenos subcapsulares

La ausencia de inmunogenicidad de la cápsula del serogrupo B ha hecho que se elaboren vacunas con una base de antígenos subcapsulares. Se estudiaron diversos componentes superficiales en estudios de fase inicial en seres humanos. Las vesículas de la membrana externa (OMV, outer-membrane vesicles) contienen proteínas de esa membrana, así como fosfolípidos y lipopolisacáridos, los cuales pueden extraerse de cultivos de N. meningitidis al tratarlos con un detergente (fig. 180-7). Las OMV preparadas con esa técnica se utilizaron en estudios de eficacia con una cepa de un brote en Noruega y disminuyeron 53% la incidencia de enfermedad por grupo B en escolares de 14 a 16 años de edad. De forma similar, las vacunas de tipo OMV elaboradas a base de cepas de brotes locales en Cuba y Nueva Zelanda han generado, según informes, tasas de eficacia >70%. Dichas vacunas al parecer generan respuestas inmunitarias específicas de las cepas y sólo hay una protección cruzada escasa; por tal razón, aquellas son más idóneas para usar en brotes clonales (como los ocurridos en Cuba y Nueva Zelanda, así como en otros brotes en Noruega y la provincia de Normandía en Francia).

Se han valorado algunas proteínas purificadas de superficie en estudios clínicos de fase I, pero su obtención cesó por su variabilidad o escasa inmunogenicidad (p. ej., proteínas que se unen a transferrina, proteína A de superficie de Neisseria). Otras vacunas posibles de elegir se han identificado desde que se estableció la secuencia del genoma de meningococos. La vacuna por combinación que incluye OMV de Nueva Zelanda y tres proteínas por bioingeniería (adhesina A de Neisseria, proteína que se une al factor H y antígeno que se une a la heparina de Neisseria) es inmunógena en lactantes y ha recibido licencia en Europa y Australia. Aún no se dispone de sus recomendaciones de uso. Por último, está en fase de valoración en seres humanos una vacuna altamente inmunógena que se basa en dos variantes de la proteína que se liga al factor H.

TRATAMIENTO DE CONTACTOS

Los contactos cercanos (del círculo familiar y quienes se besan) de personas con enfermedad por meningococos están expuestos a un mayor peligro (1 000 veces mayor que la tasa correspondiente a la población general) de presentar enfermedad secundaria; el caso secundario se desarrolla después, incluso en 3% de los casos esporádicos. En promedio, 20% de los casos secundarios en realidad son coprimarios, es decir, casos que surgen poco después del caso primario en los que se supone que la transmisión o contagio se originó de la misma tercera persona. La tasa de casos secundarios alcanza su máximo durante la semana que sigue al cuadro inicial del primer caso. El riesgo disminuye rápidamente, pero persiste por arriba de la cifra basal incluso hasta un año después del caso inicial; 30% de los casos secundarios se desarrollan en la primera semana; 20%, en la segunda y el resto, en su mayor parte, en las seis semanas subsiguientes. En brotes de enfermedad por meningococos, se ha recurrido a la profilaxia masiva; sin embargo, son escasos los datos que refuerzan la intervención a nivel poblacional y han surgido dudas graves en relación con efectos secundarios y el desarrollo de resistencia. Por estas razones, la profilaxia suele circunscribirse a: 1) personas en riesgo máximo que tengan relación íntima, contactos del círculo familiar del caso original o sujetos que poseen ambas características; y 2) personal de atención a la salud que ha estado expuesto de manera directa a secreciones de vías respiratorias. En casi todos los casos, no se ofrece profilaxia a miembros de comunidades más amplias (p. ej., escuelas o instituciones de educación superior).

El objetivo de la profilaxia es erradicar la colonización de contactos muy cercanos que tienen la cepa que causó la enfermedad invasora en el caso inicial. Habrá que emprender la profilaxia en todos los contactos de forma simultánea para evitar la nueva colonización por parte de meningococos transmitidos de contactos no tratados y también debe utilizarse tan pronto sea posible para combatir la enfermedad incipiente en casos secundarios. Si el paciente inicial recibe antibióticos que no eliminan con certeza la colonización (p. ej., penicilina), debe recibir un fármaco profiláctico al final del tratamiento para evitar la recurrencia o la transmisión repetida. La rifampicina se ha utilizado de modo muy amplio y estudiado, pero no es el medicamento óptimo porque no erradica el estado de portador en 15 a 20% de los casos, pero las cifras de efectos secundarios con ella ha sido grande, no hay cumplimiento de órdenes médicas porque se necesitan cuatro dosis y se han señalado casos de resistencia nueva. La ceftriaxona en una sola inyección IM o IV es muy eficaz (97%) para la erradicación del estado de portador y se puede utilizar en personas de cualquier edad y en embarazadas. En ocasiones, se ha señalado menor susceptibilidad de las cepas a dicho antibiótico. En algunos países, se prefiere la ciprofloxacina o la ofloxacina; dichos fármacos son muy eficaces y pueden administrarse VO pero no se recomienda su utilización en embarazadas. En Estados Unidos, Europa y Asia, se ha notificado resistencia de algunos meningococos a las fluoroquinolonas.

En enfermedad corroborada por serogrupos A, C, Y y W, se planeará la vacunación a los contactos (de preferencia con una vacuna a base de conjugados) además de la profilaxia farmacológica para lograr protección más allá de la duración del tratamiento antibiótico. La vacunación masiva se ha utilizado con buenos resultados para erradicar enfermedad durante brotes en comunidades cerradas (establecimientos educativos y militares) y también durante epidemias en comunidades abiertas.

DEFINICIÓN

La gonorrea es una infección de transmisión sexual (STI, sexually transmitted infection) del epitelio que suele manifestarse como cervicitis, uretritis, proctitis y conjuntivitis. Si no se tratan, las infecciones de estas zonas pueden ocasionar complicaciones locales, como endometritis, salpingitis, absceso tuboovárico, bartolinitis, peritonitis y perihepatitis en la mujer; periuretritis y epididimitis en el varón y conjuntivitis gonocócica en el recién nacido. La gonococemia diseminada es un fenómeno infrecuente, cuyas manifestaciones comprenden lesiones cutáneas, tenosinovitis, artritis y, en casos raros, endocarditis o meningitis.

MICROBIOLOGÍA

Neisseria gonorrhoeae es un microorganismo gramnegativo, no móvil, que no forma esporas y crece aislado o en pares (es decir, en forma de monococo y diplococo, de manera respectiva). Es un agente patógeno exclusivo de seres humanos y posee en promedio tres copias de genoma por unidad cócica; esta poliploidía permite un alto nivel de variaciones antigénicas y de supervivencia del microorganismo en un hospedador. Los gonococos, como todas las restantes especies de Neisseria, son oxidasa positivos. Se diferencian de otras neisserias por su capacidad de crecer en medios selectivos y de utilizar glucosa, pero no maltosa, sacarosa o lactosa.

EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia de la gonorrea ha disminuido de manera significativa en Estados Unidos, pero en 2012 todavía había 311 000 nuevos casos confirmados. La gonorrea continúa siendo un problema importante de salud pública mundial, es una causa importante de morbilidad en los países en desarrollo y puede desempeñar una función facilitadora de la transmisión del virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

La gonorrea afecta de manera predominante a los miembros jóvenes de las poblaciones urbanas, no caucásicos, solteros y con menor nivel educativo. Probablemente el número de casos informados constituye 50% de la cifra real; la discrepancia es consecuencia de muchos casos no informados, de la automedicación por parte del paciente y de los tratamientos inespecíficos sin confirmar el diagnóstico por cultivo. El número de casos informados de gonorrea en Estados Unidos aumentó de aproximadamente 250 000 a principios del decenio de 1960 a 1.01 millones en 1978. El máximo de incidencia de gonorrea registrado en los tiempos modernos se observó en 1975, con 468 casos por 100 000 habitantes en Estados Unidos. Este máximo se atribuyó a la interacción de unas cuantas variables, como la mejoría en la precisión diagnóstica y los cambios de hábitos en el empleo de anticonceptivos y la conducta sexual. La incidencia de la enfermedad ha disminuido de modo gradual y en la actualidad se calcula que es de unos 120 casos por 100 000, cifra que sigue siendo la más alta en los países industrializados. La continuación del declive de la incidencia global de la gonorrea en Estados Unidos puede ser reflejo de una mayor utilización del preservativo a causa del esfuerzo de salud pública realizado para disminuir la transmisión del VIH en los últimos 20 años. A la fecha, la tasa de infección en Estados Unidos es más alta en mujeres de 15 a 19 años de edad y en varones de 20 a 24 años; 60% de los casos notificados ocurre en los dos grupos antes mencionados. La distribución étnica muestra máximas tasas en estadounidenses de raza negra y mínimas en personas de ascendencia asiática o de las islas del Pacífico.

La incidencia de gonorrea es mayor en países en desarrollo que en naciones industrializadas. Es difícil establecer en los países pobres la incidencia exacta de cualquier STI por la limitada vigilancia y por criterios diagnósticos variables. Estudios en África han demostrado con claridad que las enfermedades de transmisión sexual no ulcerosas, como gonorrea (además de las STI que producen úlceras) son un factor de riesgo independiente para la transmisión de VIH (cap. 226).

La gonorrea se transmite con más eficacia de los varones a las mujeres que a la inversa. La tasa de transmisión a la mujer tras un único contacto sexual sin protección con un varón infectado es del orden cerca de 50 a 70%. La gonorrea bucofaríngea se da en alrededor de 20% de las mujeres que ejercen la felación con parejas infectadas. La transmisión en cualquiera de las dos direcciones con la estimulación vulvobucal es inusual.

En cualquier población, hay una minoría de individuos que tienen una alta tasa de nuevas parejas. Estos “miembros de grupo nuclear” o “transmisores de alta frecuencia” son vitales para mantener la transmisión de las STI en la población. Otro instrumento de conservación de la gonorrea en la población es el gran número de individuos infectados asintomáticos o con síntomas leves a los que no se concede importancia. Estas personas, a diferencia de las sintomáticas, no interrumpen la actividad sexual, por lo cual continúan la transmisión. Esta situación subraya la importancia de rastrear los contactos y del tratamiento empírico de las parejas sexuales de los casos iniciales.

PATOGENIA, INMUNOLOGÍA Y RESISTENCIA ANTIBIÓTICA

Proteínas de la membrana externa

FIMBRIAS (PILI)

Los aislamientos clínicos recientes de N. gonorrhoeae forman al principio colonias con fimbrias distinguibles en el agar translúcido. La expresión de las fimbrias se desactiva pronto en el subcultivo no seleccionado a causa de reordenamientos de los genes de las fimbrias. Esta variación es el sustrato de la modificación de fase de los gonococos. Las cepas con fimbrias se adhieren mejor a las células derivadas de las superficies mucosas humanas y son más virulentas en modelos de cultivo de órganos y en experimentos de inoculación en seres humanos en comparación con las variantes que carecen de ellas. En un modelo de explante de trompa de Falopio, las fimbrias median el anclaje de los gonococos a las células no ciliadas del epitelio cilíndrico. Este suceso inicia la fagocitosis de los gonococos y el transporte a través de estas células a los espacios intercelulares próximos a la membrana basal o directamente a los tejidos subepiteliales. Las fimbrias son también fundamentales para la competencia genética y la transformación de N. gonorrhoeae, que permite la transferencia horizontal in vivo de material genético entre diferentes estirpes de gonococos.

PROTEÍNA RELACIONADA CON OPACIDAD

Otra proteína importante de la superficie gonocócica en la adherencia a las células epiteliales es la proteína relacionada con opacidad (Opa, denominada anteriormente proteína II). La Opa contribuye a la adherencia intergonocócica, determinante del carácter opaco de las colonias de gonococos en el agar translúcido y de la adherencia del microorganismo a diversas células eucariotas, entre ellas, los leucocitos polimorfonucleares [PMN, polymorphonuclear neutrophils (leukocytes)]. Ciertas variantes de Opa promueven la invasión de células epiteliales y este efecto se ha relacionado con la capacidad de Opa de unirse a vitronectina, glucosaminoglucanos y a varios miembros de la familia de receptores de la molécula de adhesión celular relacionada con antígeno carcinoembrionario (CEACAM, carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule). Las proteínas Opa de N. gonorrhoeae que enlazan CEACAM1, la cual se expresa en los linfocitos T primarios CD4+, suprimen la activación y la proliferación de estos linfocitos. Dicho fenómeno explica la reducción transitoria del linfocito T CD4+ con las infecciones gonocócicas. Ciertas proteínas Opa pueden acoplar a CEACAM3, que se expresa en los neutrófilos, con fagocitosis no opsónica consecuente, es decir, fagocitosis independiente de anticuerpos y complemento y aniquilación de bacterias.

PORINA

Denominada en el pasado proteína I, es la proteína más abundante de la superficie gonocócica y supone >50% del total de proteína de la membrana externa del agente patógeno. Las moléculas de porina existen en forma de trímeros que proporcionan conductos acuosos aniónicos a través de la membrana externa, por lo demás hidrófoba. La porina muestra una variación antigénica estable entre cepas y forma la base de la serotipificación gonocócica. Se han identificado dos serotipos principales: las cepas PorB.1A se vinculan con frecuencia con infección gonocócica diseminada (DGI, disseminated gonococcal infection), mientras que las cepas PorB.1B suelen provocar sólo infecciones genitales circunscritas. Las cepas de la DGI son, en general, resistentes a la acción bactericida del suero humano normal, no desencadenan una reacción inflamatoria local importante y, por tanto, tal vez no originen síntomas genitales. Estas características quizá se encuentren relacionadas con la habilidad de las cepas PorB.1A de unirse a moléculas reguladoras del complemento en el sentido de la regulación a la baja cuya consecuencia es mitigar la reacción inflamatoria. La porina puede trasladarse a la membrana citoplásmica de las células del hospedador, un proceso que podría iniciar la endocitosis y la invasión gonocócica.

OTRAS PROTEÍNAS DE LA MEMBRANA EXTERNA

Otra proteína importante de la membrana externa es la H.8, una lipoproteína que abunda en la superficie de todas las cepas de gonococo y que constituye un objetivo excelente para las pruebas de diagnóstico basadas en anticuerpos. Las proteínas de unión de transferrina (Tbp1 y Tbp2) y la proteína de unión de lactoferrina son necesarias para obtener el hierro de la transferrina y la lactoferrina in vivo. Se ha demostrado que la transferrina y el hierro aumentan la adherencia de N. gonorrhoeae privado de hierro a las células endometriales del ser humano. N. gonorrhoeae produce la proteasa IgA1 y quizá lo protege de la acción de la IgA mucosa.

Lipooligosacárido

El LOS (lipooligosaccharide) gonocócico consta de lípido A y de un núcleo de oligosacárido que carece de la cadena lateral antigénica de repeticiones de O-carbohidrato que se ve en otras bacterias gramnegativas (cap. 145e). El LOS gonocócico posee una actividad notable de endotoxina y contribuye a los efectos citotóxicos locales del modelo de trompa de Falopio. Los carbohidratos del núcleo del LOS experimentan una gran variación antigénica en diferentes condiciones de crecimiento; esta variación es un reflejo de la regulación genética y de la expresión de genes de glucotransferasa que dirigen la estructura hidrocarbonada del LOS. Estas variantes fenotípicas pueden afectar las interacciones de N. gonorrhoeae con elementos del sistema inmunitario humoral (anticuerpos y complemento) y también pueden influir en la unión directa de los microorganismos a fagocitos facultativos y no facultativos (células epiteliales). Por ejemplo, los gonococos sializados en sus lugares LOS se unen al factor H del complemento y modulan a la baja la vía alternativa del complemento. La sialización del LOS puede encubrir también los epitopos de unión de anticuerpos de la superficie del LOS y porina, así como disminuir la opsonofagocitosis e inhibir la explosión oxidativa en los PNM. El residuo terminal de lactosamina del LOS carente de ácido siálico se une a un receptor de asialoglucoproteína de las células epiteliales que de otro modo facilitaría la unión y la posterior invasión gonocócica de estas células. Además, las estructuras con oligosacáridos LOS modulan las respuestas inmunitarias del hospedador. Por ejemplo, el monosacárido terminal expresado por LOS dispone cuál de los receptores de lectina tipo C en las células dendríticas es el destinatario de las bacterias. A su vez, cada receptor de lectina tipo C contribuye al tipo de respuesta que produce, ya sea T_H1 o T_H2; esta última respuesta es menos favorable para eliminar la infección gonocócica.

Factores del hospedador

Además de las estructuras gonocócicas que interactúan con las células epiteliales, los factores del hospedador parecen ser importantes en la mediación de la entrada de los gonococos en las células no fagocíticas. La activación de la fosfolipasa C específica de fosfatidilcolina y de una esfingomielinasa ácida por N. gonorrhoeae, cuyo resultado es la liberación de diacilglicerol y ceramida, es un requisito esencial para la entrada de N. gonorrhoeae en las células epiteliales. La acumulación de ceramida en el interior de las células origina la apoptosis, que puede quebrar la integridad epitelial y facilitar la entrada de gonococos en el tejido subepitelial. La liberación de factores quimiotácticos por efecto de la activación del complemento contribuye a la inflamación, al igual que el efecto tóxico del LOS, que provoca la liberación de citocinas inflamatorias.

La mejor forma de ilustrar la importancia de la inmunidad humoral en la defensa del hospedador contra las infecciones por Neisseria es la predisposición de las personas con déficit de componentes terminales del complemento (C5 a C9) a sufrir infecciones gonocócicas bacteriémicas recurrentes y meningitis y meningococemia recidivante. La porina gonocócica induce respuestas proliferativas de linfocitos T en personas con afectación gonocócica genitourinaria. En sujetos con enfermedad gonocócica de las mucosas, se observa un aumento importante de los linfocitos T CD4+ productores de interleucina (IL) 4 y de linfocitos T CD8+. Una parte de estos linfocitos que muestran una respuesta T_H2 específica de porina podría dirigirse a las superficies mucosas y participar en la protección inmunitaria contra la enfermedad. Se cuenta con pocos datos que indiquen de manera clara que una infección gonocócica previa genere inmunidad protectora, aunque los anticuerpos bactericidas y opsonofagocíticos contra porina y LOS podrían brindar una protección parcial. Por otra parte, las mujeres infectadas con altas concentraciones de anticuerpos contra otra proteína de la membrana externa, Rmp (proteína modificable por reducción [reduction modifiable protein], denominada en el pasado como proteína III), son especialmente propensas a la reinfección gonocócica, porque los anticuerpos Rmp bloquean el efecto de los anticuerpos bactericidas contra porina y LOS. La Rmp muestra, si acaso, poca variación antigénica entre una y otra cepas; por tanto, los anticuerpos contra Rmp pueden ser antagonistas potenciales de la destrucción de todos los gonococos mediada por anticuerpos. El mecanismo antagónico no ha sido caracterizado del todo, pero los anticuerpos contra Rmp no competitivos inhiben la unión de anticuerpos contra porina y LOS debido a la proximidad de tales estructuras en la membrana externa gonocócica. En varones voluntarios sin antecedentes de gonorrea, el efecto neto de estos sucesos puede influir en la evolución de la infección experimental por N. gonorrhoeae. Como la Rmp posee una estrecha homología con la OmpA de las enterobacterias y las proteínas de clase 4 meningocócicas, es posible que estos anticuerpos antagónicos sean una consecuencia de la exposición previa a proteínas de estas especies con reactividad cruzada y también pueden desempeñar una función en la primera infección por N. gonorrhoeae.

Resistencia del gonococo a los antibióticos

No es de extrañar que N. gonorrhoeae, con su notable capacidad de alterar su estructura antigénica y adaptarse a los cambios en el microambiente, haya adquirido resistencia a varios antibióticos. Los primeros fármacos eficaces contra la gonorrea fueron las sulfonamidas, las cuales se introdujeron en el decenio de 1930 y que se tornaron ineficaces en el mismo lapso. Más tarde, se utilizó penicilina como fármaco preferente en el tratamiento de la gonorrea. Hacia 1965, 42% de las cepas clínicas de gonococo ya había generado cierta resistencia a la penicilina G. Más tarde, surgió resistencia a causa de la producción de penicilinasa.

El gonococo adquirió resistencia contra los antibióticos, ya sea por mutaciones cromosómicas o al adquirir factores R (plásmidos). Se han descrito dos tipos de mutaciones cromosómicas. En el primero, que es específico de cada fármaco, hay una mutación de un solo paso que origina una gran resistencia. La segunda variedad comprende mutaciones en varios loci cromosómicos que se combinan para definir tanto el grado como el modelo de resistencia. La primera vez que se observaron cepas con mutaciones en genes cromosómicos fue a fines del decenio de 1950. En el año 2007, se encontraron mutaciones cromosómicas para resistencia a penicilinas, tetraciclina o ambas en cerca de 16% de las cepas analizadas en Estados Unidos.

Las cepas de N. gonorrhoeae productoras de penicilinasas (PPNG, Penicillinase-producing N. gonorrhoeae) que portan plásmidos con el determinante Pc^r tuvieron rápida diseminación mundial al inicio del decenio de 1980. Las cepas de N. gonorrhoeae con resistencia a las tetraciclinas (TRNG, tetracycline resistance N. gonorrhoeae) pueden movilizar algunos plásmidos de lactamasas beta y presentarse en conjunto PPNG y TRNG, en ocasiones con algunas cepas que muestran resistencia mediada por cromosomas (CMRNG, chromosomally mediated resistance N. gonorrhoeae). Penicilina, ampicilina y tetraciclina ya no son confiables como tratamiento de la gonorrea y no deben utilizarse.

También se recomienda utilizar tratamientos con quinolonas en la gonorrea; las fluoroquinolonas tienen la ventaja de su actividad contra clamidia cuando se administran durante siete días. No obstante, N. gonorrhoeae resistente a quinolonas (QRNG, quinolone resistant N. gonorrhoeae) apareció poco después de que estos fármacos se utilizaron por primera vez para el tratamiento de la gonorrea; QRNG es en particular común en islas del Pacífico (incluida Hawái) y Asia, donde en ciertas áreas todas las cepas de gonococo son resistentes a las quinolonas. A la fecha, QRNG es también común en zonas de Europa y del Medio Oriente. En Estados Unidos, este microorganismo se ha identificado en regiones del Medio Oeste y del este, así como en estados de la costa del Pacífico, donde se observaron por primera vez las cepas resistentes. Como mecanismo de la resistencia a las fluoroquinolonas se han implicado alteraciones en la DNA girasa y en la topoisomerasa IV.

Se ha notificado resistencia a la espectinomicina, la cual con anterioridad se utilizaba como medicamento alternativo. Este fármaco ya no suele vincularse con resistencia a otros antibióticos y, por tanto, se puede utilizar para cepas de N. gonorrhoeae resistentes a múltiples antibióticos. No obstante, los brotes epidémicos por cepas resistentes a la espectinomicina se han documentado en Corea e Inglaterra, donde el fármaco se utilizó como tratamiento de primera elección para la gonorrea.

Las cefalosporinas de tercera generación siguen siendo eficaces como tratamiento en una sola dosis de la gonorrea, pero es preocupante el hecho de haber aislado recientemente cepas altamente resistentes a la ceftriaxona (concentraciones inhibidoras mínimas [MIC] de 2 μg/mL) en Japón y otros países de Europa. Si bien las MIC de la ceftriaxona contra ciertas cepas son hasta de 0.015 a 0.125 μg/mL (mayores que las MIC de 0.0001 a 0.008 μg/mL para las cepas susceptibles), esta concentración se encuentra en exceso en la sangre, la uretra y el cuello uterino cuando se administra la dosis parenteral recomendada de ceftriaxona. Las MIC ascendentes de la cefixima oral (que era la cefalosporina de tercera generación más recomendada como alternativa) contra N. gonorrhoeae, aunadas a su potencial reducido para alcanzar una concentración más elevada que las MIC en sangre, uretra, cuello uterino y especialmente faringe, han provocado la eliminación de la cefixima de la lista de fármacos de primera línea para el tratamiento de la gonorrea no complicada. Las cepas de N. gonorrhoeae con susceptibilidad reducida a la ceftriaxona y la cefixima (llamadas cepas con resistencia intermedia a la cefalosporina) contienen: 1) un alelo penA mosaico, principal determinante de la resistencia y codifica una proteína 2 de unión de penicilina (PBP 2, penicillin-binding protein 2), cuya secuencia difiere casi en 60 aminoácidos de la PBP 2 tipo silvestre, y 2) otros factores que determinan la resistencia genética y que también son necesarios para una resistencia pronunciada a la penicilina.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Infección gonocócica en varones

La uretritis aguda es la manifestación clínica más frecuente de la gonorrea en los varones. El periodo de incubación habitual después de la exposición es de dos a siete días, aunque el intervalo puede ser mayor y algunos varones permanecen asintomáticos. Las cepas de serotipo PorB.1A tienden a causar mayor proporción de casos de uretritis leve y asintomática que las cepas PorB.1B. La secreción uretral y la disuria, por lo general sin polaquiuria o urgencia urinaria, son los principales síntomas. La secreción al inicio es escasa y mucoide y más tarde se torna profusa y purulenta en uno o dos días. La tinción de Gram de la secreción uretral puede revelar polimorfonucleares, así como monococos y diplococos intracelulares gramnegativos (fig. 181-1). Las manifestaciones clínicas de la uretritis gonocócica suelen ser más intensas y evidentes que las de la uretritis no gonocócica, que comprende la debida a Chlamydia trachomatis (cap. 213); sin embargo, son frecuentes las excepciones y a menudo resulta imposible distinguirlas sólo con base en el cuadro clínico. Hoy en día, la mayor parte de los casos de uretritis que ocurren en Estados Unidos no se originan por N. gonorrhoeae ni por C. trachomatis. Aunque la causa puede corresponder a muchos otros microorganismos, por lo general es imposible identificar ninguno específico.

La mayoría de los varones sintomáticos solicita tratamiento y deja de ser infeccioso. El resto de los varones, quienes en gran medida se encuentran asintomáticos, aumentan en número a lo largo del tiempo y en cualquier momento constituyen cerca de 66% de los varones infectados. Este grupo, junto con los varones que están incubando el agente patógeno (que liberan el microorganismo, pero están asintomáticos) sirven como fuente de propagación de la infección. Antes de la era antibiótica, los síntomas de la uretritis persistían durante unas ocho semanas. En el presente, la epididimitis es una complicación infrecuente y la prostatitis gonocócica es rara, si es que ocurre alguna vez. Otras complicaciones locales de la uretritis gonocócica fuera de lo común son el edema del pene por linfangitis o tromboflebitis dorsal, la infiltración submucosa inflamatoria “blanda” de la pared uretral, el absceso o las fístulas periuretrales, la inflamación o el absceso de la glándula de Cowper y la vesiculitis seminal. En varones no circuncidados, quizá surja una balanitis.

Infecciones gonocócicas en mujeres

CERVICITIS GONOCÓCICA

La cervicitis mucopurulenta es el diagnóstico de STI más frecuente en las mujeres estadounidenses y puede deberse a N. gonorrhoeae, C. trachomatis y otros microorganismos, entre ellos Mycoplasma genitalium (cap. 212). La cervicitis puede coexistir con vaginitis por Candida o tricomonas. N. gonorrhoeae infecta sobre todo el epitelio cilíndrico del orificio del cuello uterino. En ocasiones, se infectan las glándulas de Bartholin.

Las mujeres infectadas por N. gonorrhoeae suelen presentar síntomas. No obstante, aquellas que permanecen asintomáticas o que sólo tienen síntomas leves pueden tardar en pedir atención médica. Estos síntomas menores comprenden secreción escasa de la vagina que proviene del cuello uterino inflamado (no por vaginitis o vaginosis) y disuria (a menudo sin urgencia ni frecuencia) acompañadas de uretritis gonocócica. Aunque el periodo de incubación de la gonorrea sigue siendo menos definido en las mujeres que en los varones, suelen desarrollarse síntomas en el transcurso de los 10 días siguientes a la infección y son más agudos e intensos que en el caso de la cervicitis por clamidia.

La exploración física puede revelar una secreción mucopurulenta (mucopus) que sale del orificio del cuello uterino. Como la tinción de Gram carece de susceptibilidad para el diagnóstico de gonorrea en las mujeres, las muestras deben enviarse para cultivo o un análisis sin cultivo (véase más adelante). La ectopia del cuello uterino edematosa y friable, así como la hemorragia endocervical inducida al pasar suavemente el hisopo, son más frecuentes en la infección por clamidia. La infección gonocócica puede extenderse a los tejidos profundos para producir dispareunia, dolor hipogástrico o dolor lumbar. En tales casos, es imperativo considerar el diagnóstico de enfermedad inflamatoria pélvica (PID, pelvic inflammatory disease) e iniciar tratamiento para el padecimiento (caps. 163 y 213).

Se puede recuperar N. gonorrhoeae de la uretra o del recto de las mujeres con cervicitis, pero rara vez son los únicos lugares infectados. En la paciente, la uretritis puede producir síntomas de disuria interna, que a menudo se atribuyen a “cistitis”. La presencia de piuria en ausencia de bacteriuria en una tinción de Gram de orina no centrifugada, acompañada de urocultivos en los cuales no se produce crecimiento >10² colonias de bacterias, como suele suceder en las infecciones urinarias, indica la posibilidad de uretritis por C. trachomatis. En este contexto, también puede haber infección uretral por N. gonorrhoeae, pero en este caso los cultivos uretrales suelen ser positivos.

VAGINITIS GONOCÓCICA

La mucosa vaginal de las mujeres sanas está revestida de un epitelio escamoso estratificado que no suele infectarse por N. gonorrhoeae. Sin embargo, puede darse una vaginitis gonocócica en anestrogénicas (p. ej., prepubescentes y posmenopáusicas), en quienes las capas de epitelio escamoso estratificado vaginal se adelgazan hasta el nivel basal, vulnerable a la infección por N. gonorrhoeae. Esta intensa inflamación de la vagina determina que la exploración física (con espéculo y tacto bimanual) resulte dolorosa en sumo grado. La mucosa vaginal está roja y edematosa y existe una profusa secreción purulenta. La vaginitis gonocócica se acompaña muchas veces de infección de la uretra y de las glándulas de Skene y de Bartholin. También puede haber erosión inflamatoria del cuello uterino o absceso de los quistes de Naboth. La cervicitis coexistente puede producir pus en el orificio endocervical.

Gonorrea anorrectal

Como la anatomía femenina permite la propagación del exudado del cuello uterino al recto, a veces se recupera N. gonorrhoeae del recto de mujeres con cervicitis gonocócica sin complicaciones. Sólo 5% de las mujeres con gonorrea presenta infección circunscrita exclusivamente al recto. Estas pacientes suelen estar asintomáticas, pero en ocasiones presentan proctitis aguda que se manifiesta por dolor o prurito anorrectal, tenesmo, secreción rectal purulenta y hemorragia rectal. La frecuencia de infección gonocócica, incluida la afectación del recto, descendió ≥90% en los varones que tienen relaciones sexuales con varones (MSM, men who have sex with men) en la totalidad de Estados Unidos a principios del decenio de 1980, pero a lo largo de la década de 1990 se observó un resurgimiento de gonorrea en los varones homosexuales en varias ciudades. Los aislados de gonococo del recto en MSM tienden a ser más resistentes a los antibióticos que los gonococos aislados de otros sitios. Los gonococos aislados con una mutación en mtrR (represor transferible múltiple de resistencia [multiple transferable resistance repressor]) o en la región promotora del gen que codifica este represor de transcripción, generan mayor resistencia a los antibióticos hidrófobos, como ácidos biliares y ácidos grasos en las heces fecales, por lo cual son más frecuentes en los MSM. Esta situación ha podido ser causa de la mayor frecuencia de fracasos terapéuticos de la gonorrea rectal con los tratamientos anteriores con penicilina o tetraciclinas.

Gonorrea faríngea

La gonorrea faríngea suele ser leve o asintomática, aunque en ocasiones se produce faringitis sintomática con linfadenitis del cuello uterino. La forma de contagio es la exposición sexual bucogenital y la felación es más eficaz en la propagación que la estimulación vulvobucal. En ciertas poblaciones de adolescentes de sexo femenino en Estados Unidos, la gonorrea faríngea es tan frecuente como la gonorrea genital. La mayor parte de los casos se cura de manera espontánea y es rara la transmisión desde la faringe a los contactos sexuales. La infección faríngea casi siempre coexiste con infección genital. El exudado faríngeo debe sembrarse de manera directa sobre medios selectivos para gonococos. La colonización faríngea con Neisseria meningitidis debe diferenciarse de otros tipos de Neisseria.

Gonorrea ocular en adultos

Esta entidad patológica en un adulto suele ser resultado de la autoinoculación de N. gonorrhoeae a partir de una zona genital infectada. Como sucede en la infección genital, aquella puede manifestarse como un cuadro clínico grave o, en ocasiones, leve o asintomático. La variabilidad de las manifestaciones tal vez obedezca a diferencias en la capacidad de la cepa infecciosa de desencadenar una reacción inflamatoria. La infección llega a provocar un llamativo edema palpebral, intensa hiperemia y quemosis, así como una profusa secreción purulenta. La conjuntiva inflamada de forma masiva puede cubrir la córnea y el limbo. En ocasiones, las enzimas líticas de los PMN que infiltran pueden provocar úlceras corneales y, rara vez, perforación.

La detección y el tratamiento inmediatos de este trastorno tienen una importancia capital. La tinción de Gram y el cultivo de la secreción purulenta establecen el diagnóstico. También se deben realizar cultivos genitales.

Gonorrea en embarazadas, recién nacidos y niños

En el embarazo, la gonorrea puede tener graves consecuencias para la madre y el lactante. La identificación de una gonorrea en las fases iniciales de la gestación señala además una población de riesgo de otras STI, en especial de infección por Chlamydia, sífilis y tricomonosis. El riesgo de salpingitis y PID (trastornos relacionados con altas tasas de muerte fetal) es más elevado durante el primer trimestre. La infección faríngea, que más a menudo es asintomática, puede ser más común durante el embarazo por la modificación de las prácticas sexuales. Complicaciones frecuentes de la infección gonocócica materna al término del embarazo incluyen rotura prolongada de membranas, parto prematuro, corioamnionitis, funiculitis (infección del muñón del cordón umbilical) y septicemia en el lactante (con detección de N. gonorrhoeae en el aspirado gástrico del recién nacido durante el parto). Otros microorganismos y situaciones, como Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, C. trachomatis y vaginosis bacteriana, se han relacionado con complicaciones similares.

La modalidad más habitual de gonorrea en los lactantes es la oftalmía neonatal, consecuencia de la exposición a las secreciones infectadas del cuello uterino durante el parto. La instilación en los ojos del recién nacido de un fármaco profiláctico (p. ej., gotas de nitrato de plata al 1% o colirios con eritromicina o tetraciclina) evita la oftalmía neonatal, pero no resulta eficaz para tratarla, para lo cual son necesarios antibióticos por vía sistémica. Las manifestaciones clínicas son agudas y comienzan a los dos a cinco días del nacimiento. Una conjuntivitis inespecífica inicial con una secreción serosanguinolenta va seguida de un edema tenso de los dos párpados, quemosis y secreción purulenta, espesa y profusa. Las úlceras corneales pueden provocar nébulas o, en caso de perforación, sinequias anteriores, estafiloma anterior, panoftalmitis y ceguera. Las infecciones descritas en otros sitios de las mucosas en lactantes, como la vaginitis, la rinitis y la infección anorrectal, pueden evolucionar sin síntomas. Se ha demostrado colonización faríngea en 35% de los lactantes con conjuntivitis gonocócica y, en esos casos, la tos es la manifestación más destacada. La artritis séptica (véase más adelante) es la manifestación más frecuente de la infección gonocócica general (infección gonocócica diseminada [DGI, disseminated gonococcal infection]) en el recién nacido. El inicio suele ser a los tres a 21 días de vida y es frecuente la afectación poliarticular. En casos infrecuentes, se producen septicemia, meningitis y neumonía.

Cualquier STI en niños, una vez superado el periodo neonatal, suscita la posibilidad de abuso sexual. La manifestación más frecuente de infección gonocócica en pediatría, pasada la lactancia, es la vulvovaginitis gonocócica. Las infecciones anorrectales y faríngeas son habituales y a menudo asintomáticas en estos niños. En ciertos casos están afectados la uretra, las glándulas de Bartholin o de Skene y el aparato genital superior. En todos los niños con infección gonocócica, se debe valorar la posibilidad de infección por clamidias, sífilis y posiblemente VIH.

Artritis gonocócica

La artritis gonocócica es consecuencia de la bacteriemia por gonococo. En el decenio de 1970, este tipo de artritis ocurría en casi 0.5 a 3% de las personas con una infección gonocócica de las mucosas sin tratamiento. La frecuencia reducida actual puede atribuirse probablemente al descenso en la prevalencia de ciertas cepas que suelen diseminarse. Las cepas de la artritis gonocócica son resistentes a la acción bactericida del suero humano y no suelen suscitar inflamación en la región genital, quizá por la producción limitada de factores quimiotácticos. Las cepas recuperadas de casos de DGI en el decenio de 1970 a menudo provenían del serotipo PorB.1A, eran muy susceptibles a la penicilina y tenían requerimientos especiales de crecimiento (entre otros, arginina, hipoxantina y uracilo) que hacían que el microorganismo tuviera crecimiento lento y fuera más difícil de aislar.

La menstruación es un factor de riesgo de diseminación y cerca de 66% de los casos de DGI se da en mujeres. En casi 50% de los casos femeninos de DGI, los síntomas empiezan en el transcurso de los siete días siguientes al inicio de la menstruación. La falta de complemento, en especial de los componentes que participan en el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (C5 a C9), predisponen a la bacteriemia por neisserias y, en las personas con más de un episodio de DGI, se debe realizar una prueba de detección de la actividad de complemento hemolítico total.

Las manifestaciones clínicas de la artritis gonocócica se han clasificado en dos fases: una fase bacteriémica, menos frecuente hoy en día, y otra circunscrita a las articulaciones, con artritis supurativa. El avance no suele ser manifiesto. Los pacientes en fase bacteriémica tienen una temperatura más alta y la fiebre suele acompañarse de escalofríos. También es frecuente el dolor articular que a menudo conlleva tenosinovitis y lesiones cutáneas. La poliartralgia afecta casi siempre las rodillas, los codos y las articulaciones más distales; por lo general, elude los huesos de la cabeza y el tronco. Las lesiones cutáneas se presentan en cerca de 75% de los pacientes y se caracterizan por pápulas y pústulas, a menudo con un componente hemorrágico (figs. 181-2 y 25e-44). Se han descrito otras manifestaciones de dermatitis no infecciosa, como lesiones nodulares, urticaria y eritema multiforme. Por lo general, estas lesiones se observan en las extremidades; su número varía entre cinco y 40. El diagnóstico diferencial de la etapa de bacteriemia de DGI incluye artritis reactiva, artritis reumatoide aguda, sarcoidosis, eritema nudoso, artritis farmacoinducida e infecciones virales (p. ej., hepatitis B e infección aguda por VIH). La distribución de los síntomas articulares en la artritis reactiva difiere de la que se observa en la DGI (fig. 181-3), al igual que las manifestaciones cutáneas y genitales (cap. 384).

La artritis supurativa afecta una o dos articulaciones, más a menudo (en frecuencia decreciente) rodillas, muñecas, tobillos y codos; en ocasiones, se afectan otras articulaciones. En la mayoría de los pacientes con artritis séptica gonocócica, no hay antecedente de poliartralgias o lesiones cutáneas previas; en ausencia de infección genital sintomática, esta enfermedad es indistinguible de la artritis séptica causada por otros microorganismos patógenos. El diagnóstico diferencial de la artritis aguda en adultos jóvenes se describe en el capítulo 157. A veces, la artritis séptica se complica con osteomielitis de las articulaciones pequeñas de las manos.

La endocarditis gonocócica, aunque inusual en el presente, era relativamente frecuente en la época preantibiótica y fue la causa de 25% de los casos publicados de endocarditis. Otra complicación fuera de lo común de la DGI es la meningitis.

Infección gonocócica en personas infectadas por VIH

La relación entre la gonorrea y la adquisición del VIH se ha demostrado en varios estudios bien controlados, sobre todo en Kenia y Zaire. Las STI no ulcerativas facilitan tres a cinco veces la transmisión del VIH; la transmisión de células inmunitarias infectadas con este virus y el aumento de la eliminación de virus en personas con uretritis o cervicitis pueden contribuir (cap. 226). Se ha detectado VIH mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) con mayor frecuencia en el eyaculado de varones VIH positivos con uretritis gonocócica que en los varones VIH positivos con uretritis no gonocócica. Los resultados positivos de la PCR disminuyen a la mitad después de un tratamiento apropiado de la uretritis. La gonorrea no sólo facilita la transmisión del VIH, también puede aumentar el riesgo del sujeto de contraer la infección. Se ha propuesto que el mecanismo de este último hecho es un aumento relevante de linfocitos T CD4+ y de células dendríticas que se pueden infectar por VIH en las secreciones endocervicales de las mujeres con STI no ulcerativas, comparadas con las que sufren STI ulcerativas.

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

Se puede obtener un diagnóstico rápido de infección gonocócica en los varones mediante la tinción de Gram del exudado uretral (fig. 181-1). La detección de diplococos gramnegativos intracelulares suele ser muy específica y susceptible en el diagnóstico de la uretritis gonocócica en varones sintomáticos, pero su susceptibilidad para el diagnóstico de la cervicitis gonocócica sólo es alrededor de 50%. Las muestras se deben obtener con torundas de dacrón o de rayón. Parte de la muestra se inocula en una placa de medio de Thayer-Martin modificado u otro medio selectivo de cultivo. Es importante procesar de inmediato todas las muestras, porque los gonococos no soportan la desecación. Si las placas no se pueden incubar de inmediato, se pueden mantener de manera segura durante varias horas a temperatura ambiental en recipientes de extinción de bujía antes de la incubación. Si la muestra se ha de procesar en 6 h o menos, su transporte se facilita con el empleo de sistemas de transporte de torundas no nutritivos, como el medio de Stuart o de Amies. Para periodos más prolongados (p. ej., cuando se deben remitir por correo las muestras para cultivo) se pueden emplear medios de cultivo con producción autónoma de CO₂, disponibles de manera comercial. También se deben obtener muestras para el diagnóstico de infección por clamidias (cap. 213).

En la tinción de Gram del área endocervical, con frecuencia se observan PMN y su número excesivo (≥30 PMN por campo en cinco campos microscópicos de inmersión en aceite a 1 000×) confirma la presencia de un exudado inflamatorio. Por desgracia, la presencia o la ausencia de diplococos gramnegativos intracelulares en los frotis del cuello uterino no establece con precisión qué pacientes padecen gonorrea y el diagnóstico en estas circunstancias se debe hacer por medio de un cultivo o algún otro método apropiado de diagnóstico. La susceptibilidad de un único cultivo del área endocervical es cerca de 80 a 90%. Si hay antecedentes de sexo anal, se debe cultivar una extensión de la pared rectal (no contaminada con heces). Es imposible establecer un diagnóstico de presunción de gonorrea basado en la presencia de diplococos gramnegativos en el exudado faríngeo, porque otras especies de Neisseria forman parte de la microbiota normal.

Cada vez es más frecuente que las sondas de ácidos nucleicos sustituyan al cultivo para la detección directa de N. gonorrhoeae en muestras genitourinarias. Un análisis común emplea una sonda de DNA quimioluminiscente no isotópica que produce hibridación específica con el RNA ribosómico 16S gonocócico; este análisis es tan sensible como las técnicas convencionales de cultivo. Una desventaja de los análisis no basados en cultivo es que no puede recuperarse N. gonorrhoeae para cultivo a partir de los sistemas de transporte. Así, si se necesita una prueba de confirmación con cultivo y realización de pruebas formales de susceptibilidad a antibióticos, éstas no podrán llevarse a cabo. Las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT, nucleic acid amplification tests) también detectan C. trachomatis y son más sensibles que el cultivo tanto para N. gonorrhoeae como para C. trachomatis. Las pruebas de Gen-Probe y BD ofrecen la ventaja de analizar las muestras de orina con una sensibilidad similar o mayor a la que se obtiene cuando se estudian muestras uretrales o de cuello uterino por medio de otros análisis, excepto NAAT o cultivo, respectivamente. En la actualidad existen diversas pruebas de amplificación en plataformas semiautomáticas o completamente automatizadas.

En vista de los problemas legales, el método que se prefiere utilizar para el diagnóstico de infección gonocócica en niños es el cultivo habitual. La presencia de dos NAAT positivas, cada una con una secuencia distinta de ácidos nucleicos como objetivo, pueden sustituirse con un cultivo del cuello uterino o la uretra como prueba legal de infección en niños.

Si bien la U.S. Food and Drug Administration ha aprobado algunas pruebas sin cultivo para demostrar infección por gonococo en muestras obtenidas de faringe y recto de niños infectados, se prefiere utilizar las NAAT de estos sitios para fines de diagnóstico en los adultos que sufrieron abuso sexual, especialmente si las NAAT se han valorado en el laboratorio local y resultaron superiores. Los cultivos se deben tomar de la faringe y el ano de niñas y niños, la uretra de niños y la vagina de niñas; los especímenes del cuello uterino no se recomiendan para niñas prepúberes. Para los niños con secreción uretral, basta con una muestra de la secreción del meato urinario para el cultivo. Las supuestas colonias de N. gonorrhoeae deben identificarse de manera definitiva por lo menos a través de dos procedimientos independientes.

En los casos en los que se sospecha DGI, es indispensable obtener hemocultivos. El empleo de tubos de hemocultivo Isolator puede aumentar el rendimiento. La probabilidad de positividad del hemocultivo disminuye pasadas las primeras 48 h de enfermedad. El líquido sinovial se debe inocular en caldo de hemocultivo y sembrar en agar achocolatado, en lugar de hacerlo en medio selectivo, porque es improbable que este líquido esté contaminado con bacterias comensales. Es infrecuente recuperar gonococos de derrames articulares iniciales que contienen <20 000 leucocitos/μL, pero se pueden recuperar de derrames que contengan >80 000 leucocitos/μL. Es raro hallar el agente patógeno en la sangre y el líquido sinovial del mismo paciente.

PROFILAXIA Y CONTROL

Los preservativos, si se emplean de manera adecuada, confieren una protección eficaz contra la transmisión y la adquisición de gonorrea, así como de otras infecciones transmitidas desde las superficies mucosas genitales o hacia ellas. Los espermicidas que se emplean con el diafragma o las esponjas del cuello uterino que contienen nonoxinol 9 ofrecen cierta protección contra la gonorrea y las infecciones por clamidias. Sin embargo, la utilización frecuente de preparados que contienen nonoxinol 9 conlleva trastornos de la mucosa que, de manera paradójica, pueden facilitar el riesgo de infección por VIH en caso de exposición. Se debe aleccionar a todos los pacientes a que envíen a sus parejas sexuales para valoración y tratamiento. En todos los contactos sexuales de las personas con gonorrea, es indispensable estudiar y tratar las infecciones por N. gonorrhoeae y C. trachomatis si el contacto con el paciente se produjo <60 días antes del inicio de los síntomas o del diagnóstico de la infección en el enfermo. Si el último contacto sexual del paciente tuvo lugar >60 días antes del inicio de los síntomas o del diagnóstico, es necesario tratar al contacto sexual más reciente. Los fármacos suministrados por la pareja sexual o la emisión de prescripciones para obtener medicamentos para tratar la gonorrea y la clamidiosis, disminuyen la probabilidad de reinfección (o recurrencia) en sujetos infectados. En estados donde lo permite la ley, este método es una opción para el tratamiento de las parejas sexuales. Se debe inducir a los afectados a la abstinencia sexual hasta terminar las medidas terapéuticas y que desaparezcan los síntomas tanto en ellos como en los contactos. Es necesario hacer hincapié en la prevención mediante educación para la salud, la asesoría individual y la modificación de conductas. Es importante ofrecer a las personas con vida sexual activa, en especial a los adolescentes, una prueba para detectar STI. En varones, la presencia de NAAT en orina o una muestra uretral sirve para la detección. Prevenir la propagación de la gonorrea puede ayudar a reducir la transmisión del VIH. Todavía no se cuenta con una vacuna eficaz contra la gonorrea, pero se están probando inmunizaciones experimentales.

AGRADECIMIENTOS

Los autores reconocen las contribuciones de los doctores King K. Holmes y Stephen A. Morse al capítulo dedicado a esta materia en las ediciones precedentes.

HAEMOPHILUS INFLUENZAE

MICROBIOLOGÍA

Haemophilus influenzae se identificó por vez primera en 1892 por Pfeiffer, quien llegó a la conclusión errónea que esta bacteria era la causa de la gripe (influenza). Este microorganismo es pequeño (1 × 0.3 μm), gramnegativo, de forma variable; por ello, se describe con frecuencia como cocobacilo pleomorfo. En las muestras clínicas, como la del líquido cefalorraquídeo (LCR) y la de esputo, a menudo captan muy poco la safranina como colorante y por ello con facilidad no se identifica.

Haemophilus influenzae crece en medios aerobios y anaerobios. Su crecimiento aerobio requiere dos factores: hemina (factor X) y dinucleótido de nicotinamida y adenina (factor V). Estos requisitos se utilizan en el laboratorio clínico para identificar la bacteria. Debe tenerse cuidado al distinguir H. influenzae de H. haemolyticus, un comensal del aparato respiratorio cuyas necesidades de crecimiento son idénticas. De manera clásica, se ha distinguido H. haemolyticus de H. influenzae por la hemólisis de las principales especies en agar de sangre de caballo. Sin embargo, una proporción importante de las cepas de H. haemolyticus recientemente se ha reconocido como no hemolíticas. Un análisis de varios marcadores genotípicos y fenotípicos, incluidos las secuencias ribosómicas 16S, dismutasa de superóxido, proteína P6 de membrana exterior, proteína D y fuculosa cinasa, es un método fiable para distinguir estas dos especies.

Se han descrito seis serotipos principales de H. influenzae, designados por las letras a hasta f, con base en las cápsulas de polisacárido diferentes desde el punto de vista antigénico. Además, algunas cepas carecen de cápsula de polisacárido y se denominan cepas no tipificables. Las cepas tipo b y las no tipificables son las que presentan mayor relevancia clínica (cuadro 182-1), aunque también pueden causar enfermedad otras cepas encapsuladas diferentes de las del tipo b. H. influenzae fue el primer microorganismo de vida independiente cuyo genoma se secuenció en su totalidad.

La cápsula de tipo b característica desde el punto de vista antigénico es un polímero lineal constituido por fosfato de ribosilribitol. Las cepas de H. influenzae tipo b (Hib) afectan principalmente a lactantes y niños menores de seis años de edad. Las cepas no tipificables son de modo fundamental patógenas de las mucosas, aunque en ocasiones causan enfermedad invasora.

EPIDEMIOLOGÍA Y TRANSMISIÓN

Haemopilus influenzae es un agente patógeno exclusivamente humano; se transmite por pequeñas gotas de saliva a través del aire o por contacto directo con secreciones o fómites. La colonización por H. influenzae no tipificable es un proceso dinámico; se adquieren nuevas cepas y otras se sustituyen de manera periódica.

El uso tan extendido de vacunas a base de conjugado de Hib en países desarrollados ha generado una reducción notable en la frecuencia de colonización nasofaríngea con Hib y de infección por este microorganismo (fig. 182-1). Sin embargo, la mayoría de los niños de todo el mundo sigue sin inmunizarse. La infección invasora por Hib ocurre a escala mundial de manera predominante en niños no inmunizados y en aquellos que no han completado la serie primaria de inmunización. Algunos grupos tienen mayor incidencia de enfermedad invasora por Hib, en comparación con la población general, e incluyen niños estadounidenses de raza negra y estadounidenses nativos. Hasta la fecha no se ha explicado dicho incremento en la incidencia, pero algunos factores que pueden ser importantes incluyen la edad en la fecha de exposición a la bacteria, la situación socioeconómica y las diferencias genéticas.

PATOGENIA

Las cepas de Hib causan enfermedad de orden general por invasión y propagación hematógena a partir de las vías respiratorias hasta sitios distantes, como las meninges, los huesos y las articulaciones. El polisacárido tipo b capsular es un factor importante en la virulencia que influye en la capacidad de la bacteria para no opsonizarse y ocasionar enfermedad de tipo general.

Las cepas no tipificables originan enfermedad por invasión local de superficies mucosas. Se desarrolla otitis media cuando la bacteria llega al oído medio a través de la trompa de Eustaquio. Los adultos con bronquitis crónica muestran recurrencias de infección en vías respiratorias bajas por cepas no tipificables. Además, la colonización persistente por H. influenzae no tipificable de las vías respiratorias bajas de adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), contribuye a la inflamación de dichas vías, signo característico de la enfermedad. Las cepas no tipificables que causan infección en adultos con EPOC difieren en su potencial patógeno y el contenido del genoma de otras que originan otitis media. En el oído medio, las cepas no tipificables forman biopelículas. Éstas son más resistentes a más mecanismos de eliminación del hospedador y a los antibióticos, a diferencia de las bacterias planctónicas; además provocan otitis media crónica y recidivante. Es poca la incidencia de enfermedad invasora causada por las cepas no tipificables. Las cepas que generan enfermedad invasora muestran diversidad genética y fenotípica.

RESPUESTA INMUNITARIA

Los anticuerpos frente a la cápsula son importantes como mecanismo de protección ante la infección por cepas de Hib. La concentración de anticuerpos séricos (adquiridos de la madre) frente al polisacárido capsular, que es un polímero de fosfato de ribosa de polirribitol (PRP, polyribitol ribose phosphate), disminuye desde el nacimiento hasta los seis meses de edad; en ausencia de vacunación, esta concentración sigue siendo baja hasta aproximadamente los dos o tres años de vida. La edad a la que se observa el nivel más bajo de anticuerpos coincide con la de máxima incidencia de la enfermedad tipo b. Los anticuerpos frente al PRP aparecen más tarde debido en parte a la exposición a Hib, o debido a antígenos de reacción cruzada. La enfermedad sistémica por Hib es infrecuente después de los seis años de edad a causa de la presencia de anticuerpos protectores. Se han elaborado vacunas en las que el PRP está conjugado con moléculas proteínicas transportadoras; hoy en día, estas vacunas se utilizan con mucha frecuencia. Ellas generan una respuesta de anticuerpos frente al PRP en los lactantes y son eficaces para evitar las infecciones invasoras en lactantes y niños.

Debido a que las cepas no tipificables carecen de cápsula, la respuesta inmunitaria frente a la infección está dirigida contra antígenos no capsulares. Éstos han generado un interés considerable como objetivos de la respuesta inmunitaria humana y como posibles componentes de vacunas. La respuesta inmunitaria del ser humano a las cepas no tipificables parece ser específica de cada cepa, lo cual explica en parte la tendencia que muestran éstas a producir otitis media recidivante y exacerbaciones periódicas de bronquitis crónica en hospedadores con inmunodepresión.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Hib

La manifestación más grave de la infección por Hib es la meningitis (cap. 164), la cual afecta de modo predominante a niños menores de dos años de vida. Las manifestaciones clínicas de la meningitis producida por Hib son similares a las de la meningitis por cualquier otra bacteria patógena. Las características de inicio más frecuentes son la fiebre y las alteraciones funcionales del sistema nervioso central. La rigidez de nuca puede ser evidente o estar ausente. La complicación más habitual es el derrame subdural que se debe sospechar cuando, a pesar de dos o tres días de tratamiento antibiótico apropiado, el lactante presenta convulsiones, hemiparesia o embotamiento sostenido. La mortalidad global por meningitis causada por Hib es casi 5% y la tasa de morbilidad es elevada. Hasta 6% de los pacientes que sobreviven presenta sordera sensorial permanente y aproximadamente 25% queda con alguna discapacidad relevante. Cuando se incluyen las discapacidades más leves, hasta 50% de los pacientes que sobreviven presenta algún tipo de secuela neurológica, como hipoacusia parcial y retraso en el desarrollo del lenguaje.

La epiglotitis (cap. 44) es una infección potencialmente fatal que conlleva celulitis de la epiglotis y los tejidos supraglóticos y que puede causar obstrucción de las vías respiratorias altas. Sus características epidemiológicas típicas son el desarrollo en un grupo de mayor edad (dos a siete años) en comparación con otras infecciones por Hib y su inexistencia en los indios navajos y esquimales de Alaska. El cuadro clínico de laringitis y fiebre evoluciona pronto hacia disfagia, babeo y obstrucción de las vías respiratorias. También ocurre epiglotitis en adultos.

La celulitis (cap. 156) por Hib afecta a niños pequeños. La localización más frecuente es la cabeza o el cuello y las zonas afectadas adquieren en ocasiones una coloración azul rojiza característica. La mayoría de los pacientes presenta bacteriemia y 10% muestra un foco adicional de infección.

La Hib causa neumonía en los lactantes. La infección es clínicamente indistinguible de otros tipos de neumonía bacteriana (p. ej., neumonía neumocócica) excepto por el hecho de que tiene mayor tendencia a afectar la pleura. Algunos otros procesos invasores menos frecuentes pueden generar manifestaciones clínicas importantes de la infección por Hib en niños. Entre aquellos se encuentran osteomielitis, artritis séptica, pericarditis, celulitis orbitaria, endoftalmitis, infección del aparato urinario, abscesos y bacteriemia sin foco identificable.

Las cepas encapsuladas no tipo B de H. influenzae (tipos a, c, d, e y f) son causa rara de infección invasora manifestada principalmente por bacteremia y neumonía. La mayor parte de estas infecciones se desarrolla con otras enfermedades subyacentes.

Haemophilus influenzae no tipificable

La bacteria que con mayor frecuencia origina las exacerbaciones de EPOC es H. influenzae no tipificable; tales exacerbaciones se caracterizan por incremento de la tos, producción de esputo y disnea. Surge febrícula y, en las radiografías de tórax, no se identifican infiltrados. Las cepas no tipificables también causan neumonía bacteriana de origen extrahospitalario en los adultos, en particular en pacientes de EPOC o sida. El cuadro clínico de la neumonía por H. influenzae es similar al que generan otros tipos de neumonía bacteriana, incluida la causada por neumococos.

Haemophilus influenzae no tipificable es una de las tres causas más frecuentes de otitis media en niños (las otras dos son Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis) (cap. 44). Los lactantes tienen fiebre y están irritables, en tanto que los niños de mayor edad señalan dolor en el oído. Antes de la otitis media, surgen síntomas de infección de las vías respiratorias altas por virus. El diagnóstico se hace por otoscopia neumática. En lo que toca al diagnóstico etiológico, a pesar de no buscarlo de modo sistemático, se puede corroborar por timpanocentesis y cultivo del líquido del oído medio. Los signos clínicos que surgen en la otitis media por H. influenzae comprenden el antecedente de episodios repetitivos, ineficacia del tratamiento, conjuntivitis concomitante, otitis media bilateral y, en fecha reciente, tratamiento con antibióticos. El empleo cada vez mayor de vacunas hechas con conjugado del polisacárido de neumococos en lactantes ha generado un aumento relativo de la proporción de casos de otitis media causados por H. influenzae.

Haemophilus influenzae no tipificable también ocasiona infección puerperal y es causa importante de bacteriemia neonatal. Estas cepas no tipificables, con semejanza esencial a H. haemolyticus, tienden a ser del biotipo IV y originan enfermedad invasora después de colonizar el aparato genital de la mujer.

Haemophilus influenzae no tipificable causa sinusitis (cap. 44) en adultos y niños. Además, la bacteria es una fuente menos frecuente de algunas infecciones invasoras; éstas comprenden empiema, epiglotitis del adulto, pericarditis, celulitis, artritis séptica, osteomielitis, endocarditis, colecistitis, infecciones intraabdominales, infecciones del aparato urinario, mastoiditis, infección de un injerto de aorta y bacteriemia sin un foco detectable. Muchas de las infecciones invasoras por H. influenzae en países donde se usan ampliamente vacunas contra VIH se generan sobre todo por cepas no tipificables; no existe evidencia convincente que demuestre mayor frecuencia de infección por H. influenzae no tipificable como resultado de las vacunas contra Hib. Es importante la vigilancia constante. Muchos pacientes con bacteriemia por H. influenzae tienen un trastorno subyacente, como infección por VIH, enfermedad cardiopulmonar, alcoholismo o cáncer.

DIAGNÓSTICO

El método más fiable para establecer el diagnóstico de infección por Hib es la recuperación del microorganismo en cultivo. La presencia de cocobacilos gramnegativos en muestras de LCR teñidas con Gram es un indicio fuerte de meningitis por Hib. La obtención del microorganismo en el LCR confirma el diagnóstico. Los cultivos de otros líquidos corporales normalmente estériles, como la sangre, el líquido articular, el líquido pleural, el líquido pericárdico y el derrame subdural, confirman otras infecciones.

La detección de PRP constituye un método auxiliar del cultivo para el diagnóstico rápido de meningitis por Hib. Las pruebas de inmunoelectroforesis, aglutinación del látex, coaglutinación y enzimoinmunoanálisis de adsorción son eficaces para detectar PRP. Estos análisis son de particular utilidad cuando los pacientes han recibido previamente tratamiento antibiótico y, por tanto, es probable que presenten cultivos negativos.

H. influenzae no tipificable es básicamente un agente patógeno de mucosas, razón por la cual forma parte de la flora mixta; así, es muy difícil el diagnóstico etiológico. Un fuerte argumento a favor de la infección por H. influenzae no tipificable es el predominio de cocobacilos gramnegativos entre abundantes leucocitos polimorfonucleares en una muestra de esputo teñida con Gram procedente de un paciente con sospecha de neumonía. Aunque en una pequeña proporción de enfermos con neumonía por H. influenzae no tipificable se puede detectar bacteriemia, la mayoría de estos individuos presenta hemocultivos negativos.

El diagnóstico de otitis media se realiza por la detección de líquido en el oído medio mediante otoscopia neumática. El diagnóstico etiológico requiere la timpanocentesis, pero no se realiza de manera sistemática. También es necesario un procedimiento con penetración corporal para identificar la causa de la sinusitis; por tanto, el tratamiento suele ser empírico una vez que se sospecha el diagnóstico por los síntomas clínicos y los datos en las radiografías sinusales.

PROFILAXIA

Vacunación

(Véase también el cap. 148) En Estados Unidos, se ha aprobado el uso de dos vacunas a base de conjugados que impiden las infecciones invasoras por Hib en lactantes y niños. Además de inducir la producción de anticuerpos protectores, las vacunas en cuestión impiden la enfermedad al disminuir las tasas de colonización faríngea por Hib. El empleo generalizado de vacunas conjugadas ha reducido de modo considerable la frecuencia de infección por Hib en países desarrollados. Aun cuando la producción de las vacunas de Hib sea costosa, la vacunación es rentable. La Global Alliance for Vaccines and Immunizations ha reconocido el uso insuficiente de vacunas conjugadas de Hib.

Se ha reducido la prevalencia de la enfermedad en los países en desarrollo que han implementado la vacunación sistemática (p. ej., en Gambia y Chile). Un obstáculo importante para la vacunación más generalizada es la falta de datos sobre las características epidemiológicas y la prevalencia de la infección por Hib en muchos países en desarrollo.

Todos los niños deben inmunizarse con una vacuna conjugada contra Hib; la primera dosis de ésta ha de administrarse hacia los dos meses de edad, el resto de la primera serie entre los dos y seis meses y una dosis de refuerzo a los 12 a 15 meses de edad. Las recomendaciones específicas presentan variaciones según las diferentes vacunas conjugadas. El lector debe remitirse a las recomendaciones de la American Academy of Pediatrics (cap. 148 y www.cispimmunize.org).

Hoy en día, no se dispone de vacunas para la profilaxia de la enfermedad causada por H. influenzae no tipificable. Sin embargo, una vacuna que contiene proteína D, una proteína superficial de H. influenzae conjugada con polisacáridos de neumococo está aprobada en otros países y se utilizan ampliamente en Europa. La vacuna ha demostrado eficacia parcial para evitar la otitis media por H. influenzae en varios estudios clínicos. Se prevé que se conseguirán mayores adelantos en la obtención de vacunas contra H. influenzae no tipificable.

Quimioprofilaxia

El riesgo de enfermedad secundaria es mayor del habitual en los contactos en el hogar de pacientes con infección por Hib. Por tanto, todos los miembros de la familia (niños y adultos con excepción de las embarazadas) que sean contactos con un caso inicial y al menos un contacto inmunizado de forma incompleta <4 años de edad, deben recibir profilaxia con rifampicina oral. Cuando se han producido dos casos o más de enfermedad invasora por Hib, en un lapso de 60 días, en una guardería a la que acuden niños con vacunación incompleta, está indicado administrar rifampicina a todos los niños y al personal, como se ha descrito para los contactos domésticos. La quimioprofilaxia no está indicada en las guarderías ni en las personas que tienen contacto con un caso inicial aislado. Se remite al lector a las recomendaciones de la American Academy of Pediatrics.

HAEMOPHILUS DUCREYI

Este microorganismo es el agente causal del chancroide (cap. 163), una enfermedad de transmisión sexual caracterizada por úlceras genitales y linfadenitis inguinal. Además de ser una causa de morbilidad en sí mismo, el chancroide se vincula con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) debido a su participación en la ulceración genital y la transmisión de VIH. El chancroide intensifica la eficacia, la transmisión y el grado de susceptibilidad a la infección por VIH.

MICROBIOLOGÍA

Haemophilus ducreyi es una bacteria gramnegativa de tipo cocobacilo altamente trofoespecífica, cuyo crecimiento y proliferación necesita del factor X (hemina). A la luz de tal exigencia, dicha bacteria se ha clasificado dentro del género Haemophilus, pero la homología con el DNA y los estudios quimiotaxonómicos han identificado de manera probada diferencias sustanciales entre H. ducreyi y otras especies de Haemophilus. Es posible que en el futuro se haga una reclasificación taxonómica del microorganismo, pero se necesitan más estudios al respecto. Las úlceras contienen de forma predominante linfocitos T. El que los pacientes que hayan tenido un chancroide puedan mostrar infecciones repetitivas, denota que la infección no confirió protección.

EPIDEMIOLOGÍA Y PREVALENCIA

En Estados Unidos y el resto del mundo, la prevalencia de chancroide ha disminuido. Sin embargo, los datos de prevalencia se deben interpretar con cautela por la dificultad para establecer el diagnóstico. Al parecer esta infección es más frecuente en los países subdesarrollados. La transmisión es básicamente heterosexual y los casos en hombres superan a los de mujeres en proporción de 3:1 a 25:1 durante los brotes. El contacto con trabajadores sexuales y drogadictos está muy vinculado a esta enfermedad.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

La infección se adquiere debido a la rotura del epitelio durante el contacto sexual con una persona infectada. Tras un periodo de incubación de cuatro a siete días, se presenta la lesión inicial, que consiste en una pápula rodeada por eritema. A los dos a tres días, la pápula se convierte en una pústula que se rompe de manera espontánea y da lugar a una úlcera bien circunscrita que casi nunca presenta induración (fig. 182-2). Las úlceras son dolorosas y sangran fácilmente; la piel adyacente muestra inflamación escasa o nula. Alrededor de 50% de los pacientes presenta linfadenopatía inguinal hipersensible que con frecuencia genera fluctuación y se rompe de forma espontánea. Por lo general, los pacientes buscan atención médica después de una a tres semanas de síntomas dolorosos.

La presentación del chancroide casi nunca incluye todas las características clínicas clásicas y, en ocasiones, éstas son atípicas. Las úlceras múltiples pueden confluir y formar úlceras gigantes. Las úlceras suelen aparecer y después desaparecer, con linfadenitis inguinal (fig. 182-2) y supuración al cabo de una a tres semanas; el cuadro clínico se puede confundir con el propio del linfogranuloma venéreo (cap. 213). Las úlceras múltiples de menor tamaño pueden imitar una foliculitis. Otras consideraciones en el diagnóstico diferencial son las infecciones que conllevan ulceración genital, como la sífilis primaria, el condiloma plano de la sífilis secundaria, el herpes genital y la donovanosis. En casos infrecuentes, las lesiones del chancroide se infectan de modo secundario por bacterias y el resultado es una inflamación muy extendida.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico clínico de chancroide suele ser impreciso y siempre se debe intentar la confirmación analítica en los casos de sospecha. El diagnóstico preciso del chancroide se realiza mediante el cultivo de H. ducreyi a partir de la lesión, o de una muestra que se aspira de un ganglio linfático supurante. El microorganismo es difícil de cultivar, por lo que es necesario utilizar medios selectivos y complementarios. No existe de manera comercial un análisis de reacción en cadena de la polimerasa para H. ducreyi; estas pruebas se llevan a cabo en laboratorios clínicos certificados por la Clinical Laboratory Improvement Amendment (CLIA) que han diseñado sus propios análisis.

El diagnóstico probable de chancroide se establece cuando se satisfacen los criterios siguientes: 1) una o más úlceras genitales; 2) no hay evidencia de infección por Treponema pallidum en el análisis de campo oscuro del exudado de una úlcera o por pruebas serológicas negativas para sífilis que se realizan cuando menos siete días después de que aparece la úlcera; 3) el cuadro clínico típico de chancroide, y 4) una prueba negativa para virus de herpes simple en el exudado de la úlcera.

MORAXELLA CATARRHALIS

MICROBIOLOGÍA

M. catarrhalis es un diplococo gramnegativo no encapsulado, cuyo nicho ecológico son las vías respiratorias de seres humanos. Al principio, se le dio el nombre de Micrococcus catarrhalis, pero en 1970 se cambió a Neisseria catarrhalis por semejanzas fenotípicas con especies comensales de Neisseria. Con base en análisis más rigurosos de las afinidades genéticas, el nombre aceptado para estas especies es Moraxella catarrhalis.

EPIDEMIOLOGÍA

La colonización nasofaríngea por M. catarrhalis es común en la lactancia, con tasas de colonización que varían entre 33 y 100% y dependiendo de la ubicación geográfica. Varios factores probablemente expliquen esta variación geográfica, lo que incluye condiciones de vida, asistencia a guarderías, higiene, tabaquismo en el hogar y genética de la población. La prevalencia de colonización disminuye de manera estable con la edad.

En algunos países, el empleo generalizado de vacunas elaboradas de conjugados neumocócicos ha alterado las características de la colonización nasofaríngea en poblaciones originales residentes. Se ha observado un incremento relativo de la colonización por serotipos del neumococo que no están en la vacuna, H. influenzae no tipificable y M. catarrhalis. Los cambios anteriores en los perfiles de colonización posiblemente alteren la distribución de agentes patógenos en la otitis media y la sinusitis en niños.

PATOGENIA

M. catarrhalis causa infecciones respiratorias por diseminación contigua desde el sitio que coloniza en las vías respiratorias altas. A menudo una infección viral de las vías respiratorias altas induce la otitis media. En las exacerbaciones de la EPOC, la adquisición de cepas nuevas es fundamental para la patogenia. Las cepas exhiben una diversidad genética considerable y diferencias en cuanto a sus propiedades de virulencia.

La expresión de algunas moléculas de adhesina con especificidades diversas, por algunos receptores de las células del hospedador, traduce la importancia de la adherencia a la superficie del epitelio de vías respiratorias en la patogenia de la infección. M. catarrhalis invade múltiples tipos celulares. Al estar dentro de las células de tejidos linfoides, se convierte en un reservorio potencial, para su persistencia en las vías respiratorias del ser humano. Al igual que muchas bacterias gramnegativas, M.catarrhalis desprende vesículas hacia el ambiente circundante. Éstas se fagocitan por las células hospedadoras y controlan diversos mecanismos de virulencia, incluidas la inducción de la inflamación y el suministro de lactamasa beta, que promueve la supervivencia de los microorganismos patógenos concomitantes.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

En niños, M. catarrhalis causa de manera predominante infecciones de mucosas cuando la bacteria emigra de la nasofaringe al oído medio o los senos paranasales (cap. 44). El fenómeno inductor de la otitis media y la sinusitis suele ser una infección viral previa. De forma global, los cultivos del líquido de oído medio obtenido por timpanocentesis señalan que M. catarrhalis causa 15 a 20% de los casos de otitis media aguda; esta modalidad de la enfermedad causada por dicho microorganismo o por H. influenzae no tipificable, es menos grave desde el punto de vista clínico que la otitis media originada por S. pneumoniae, pues presenta una fiebre menos intensa y menor prevalencia de abombamiento y rubor de la membrana del tímpano. Sin embargo, muchos puntos comunes hacen imposible anticipar el origen del problema en un niño individual, con base sólo en el cuadro clínico.

Una proporción pequeña de infecciones de las vías respiratorias altas por virus se complica por sinusitis bacteriana. Los cultivos del material sinusal aspirado por punción indican que M. catarrhalis es la fuente de cerca de 20% de los casos de sinusitis bacteriana aguda en niños y de una proporción menor en adultos.

M. catarrhalis es una causa frecuente de exacerbaciones en adultos con EPOC. No se le ha concedido importancia a esta bacteria en el entorno clínico porque desde hace mucho se le consideró una comensal y porque con facilidad se le confunde con especies comensales de Neisseria en cultivos de secreciones de vías respiratorias (véase más adelante el apartado de “Diagnóstico”). Algunas pautas independientes de pruebas han definido que M. catarrhalis es un agente patógeno en caso de EPOC; aquéllas incluyen: 1) demostración de la presencia de M. catarrhalis en vías respiratorias bajas durante las exacerbaciones; 2) vínculo de la exacerbación con la colonización por nuevas cepas; 3) incremento del número de marcadores inflamatorios vinculados con M. catarrhalis, y 4) desarrollo de respuestas inmunitarias específicas después de la infección. M. catarrhalis ocupa el segundo lugar en frecuencia como bacteria que causa exacerbaciones de EPOC (después de H. influenzae), como lo demuestran los datos de un estudio decenal prospectivo. En la figura 182-3 se señala la distribución de colonizaciones por nuevas cepas. No se incluyen los casos en que no se presentan tales microorganismos en cultivo (negativos) y otros en los que con anterioridad se aisló dicho agente patógeno. Con la aplicación de criterios clínicos rigurosos para definir el origen de las exacerbaciones (cultivos positivos y cultivos negativos), se supo que cerca de 10% de todas las exacerbaciones en el mismo estudio se produjeron por M. catarrhalis. El cuadro clínico de una exacerbación por dicho microorganismo es semejante al observado en las exacerbaciones por otras bacterias patógenas que incluyen H. influenzae y S. pneumoniae. Los síntomas más notables son tos con mayor producción de esputo, esputo purulento y disnea, en comparación con los síntomas iniciales.

La neumonía por M. catarrhalis afecta a personas de edad avanzada, en particular dentro del marco de enfermedad cardiopulmonar subyacente, pero es poco frecuente. Son raras las infecciones invasoras, como bacteriemia, endocarditis, meningitis neonatal y artritis séptica.

DIAGNÓSTICO

La timpanocentesis se necesita para el diagnóstico etiológico de la otitis media, pero dicha técnica no se realiza de modo habitual. Por esta razón, el tratamiento de dicha infección suele ser empírico. De forma similar, para el diagnóstico causal de la sinusitis se necesita una técnica con penetración corporal que no suele practicar el clínico. El aislamiento de M. catarrhalis de una muestra de esputo expectorado de un adulto que presenta los síntomas clínicos de una exacerbación, sugiere que M. catarrhalis es la causa, pero no confirma el diagnóstico.

En los cultivos, las colonias de M. catarrhalis tienen semejanza a las neisserias comensales que son parte de la microbiota de las vías respiratorias altas. Como se mencionó, la dificultad para diferenciar entre las colonias de M. catarrhalis y las colonias de Neisseria en cultivos de secreciones de vías respiratorias, explica en parte el hecho de que no se identifique a este último microorganismo como un agente patógeno. A diferencia de estas especies de Neisseria, las colonias de M. catarrhalis se deslizan con la superficie de agar sin perder su forma (el “signo de disco de goma en el hockey sobre hielo”). Además, después de 48 h de proliferación, las colonias de M. catarrhalis adquieren un color rosa y tienden a ser de mayor tamaño que las de Neisseria. Por medio de diversos métodos bioquímicos, se puede diferenciar entre M. catarrhalis y Neisseria. De manera comercial, se obtienen los estuches con los cuales se realizan dichas reacciones bioquímicas.

EL GRUPO HACEK

Los organismos HACEK son un grupo de bacterias gramnegativas de cultivo difícil y crecimiento lento que requiere una atmósfera de dióxido de carbono. Las especies que pertenecen a este grupo incluyen varias del género Haemophilus, Aggregatibacter sp. (antes Actinobacillus), Cardiobacterium hominis sp., Eikenella corrodens sp. y Kingella kingae sp. En condiciones normales, las bacterias HACEK residen en la cavidad bucal y se les relaciona con infecciones locales de la boca. También se sabe que causan infecciones sistémicas graves, por lo general endocarditis bacteriana, que puede desarrollarse en válvulas protéticas o naturales (cap. 155).

En una serie extensa, 0.8 a 6% de los casos de endocarditis infecciosa se atribuyen a organismos HACEK, por lo general a Aggregatibacter sp., Haemophilus sp. y C. hominis. La infección invasora casi siempre ocurre en pacientes con antecedentes de cardiopatía valvular, a menudo con antecedente de un procedimiento dental o infección rinofaríngea recientes. Las válvulas afectadas con mayor frecuencia son la aórtica y la mitral. La endocarditis por HACEK, a diferencia de la que no incluye estos microorganismos, ocurre en pacientes más jóvenes y se relaciona más a menudo con manifestaciones embólicas, vasculares e inmunitarias, pero menos con insuficiencia cardiaca congestiva. La evolución clínica de la endocarditis HACEK tiende a ser subaguda, en particular con Aggregatibacter o Cardiobacterium. Sin embargo, la endocarditis por K. kingae a veces tiene una forma de presentación más agresiva. Es frecuente la embolización sistémica. La prevalencia general de embolia mayor relacionada con endocarditis HACEK varía entre 28 y 71% en distintas series. En la ecocardiografía se observan vegetaciones valvulares hasta en 85% de los pacientes. Las especies de Aggregatibacter y Haemophilus producen vegetaciones en la válvula mitral con mayor frecuencia; Cardiobacterium se relaciona con vegetaciones valvulares aórticas. Debe alertarse al laboratorio de microbiología cuando se consideren organismos HACEK. Sin embargo, la mayoría de los cultivos que generarán un organismo HACEK se vuelven positivos en la primera semana, sobre todo con los sistemas de cultivo mejorado, como BACTEC. Además, las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) (p. ej., de válvulas cardiacas) y otras herramientas, como el tiempo de volatilidad de iones por absorción de láser asistida con una matriz (MALDI-TOF, matrix assisted laser desorption ionization-time of flight) realizada de manera directa en las colonias del agar, facilitan el diagnóstico de las infecciones HACEK. Por el lento crecimiento de estos microorganismos, las pruebas de antibióticos pueden ser difíciles y es posible que no se detecte la producción de lactamasa β. La resistencia es más frecuente en Haemophilus sp. y Aggregatibacter. El pronóstico general de la endocarditis HACEK es excelente, mucho mejor que el de la endocarditis por patógenos distintos a HACEK.

Haemophilus sp

Haemophilus parainfluenzae es la especie que se aísla más a menudo en los casos de endocarditis HACEK. De los pacientes con dicho trastorno por Haemophilus sp. 60% ha estado enfermo menos de dos meses antes de su valoración, y 19 a 50% desarrolla insuficiencia cardiaca congestiva. En las series antiguas se informaban tasas de mortalidad de hasta 30 a 50%, pero los estudios más recientes documentan tasas de mortalidad <5%. H. parainfluenzae se ha aislado en otras infecciones, como meningitis; absceso cerebral, dental, pélvico y hepático; neumonía; infección urinaria, y septicemia.

Aggregatibacter sp

Las Aggregatibacter sp. que con mayor frecuencia causan endocarditis infecciosa son A. actinomycetemcomitans, A. (antes Haemophilus) aphrophilus y A. paraphrophilus. Aggregatibacter causa endocarditis de válvulas protéticas más a menudo que Haemophilus sp. A. actinomycetemcomitans puede aislarse de infecciones del tejido blando y abscesos en relación con Actinomyces israelii. Por lo general, los pacientes que desarrollan endocarditis por Aggregatibacter tienen enfermedad periodontal o se sometieron poco antes a procedimientos dentales en presencia de algún daño valvular cardiaco subyacente. La enfermedad es insidiosa; es probable que los sujetos estén enfermos varios meses antes del diagnóstico. Las complicaciones frecuentes incluyen fenómenos embólicos, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal. A. actinomycetemcomitans se ha aislado de pacientes con absceso cerebral, meningitis, endoftalmitis, parotitis, osteomielitis, infección urinaria, neumonía y empiema, entre otras infecciones, mientras que A. aphrophilus a menudo se relaciona con infecciones óseas y articulares.

Cardiobacterium hominis

C. hominis produce sobre todo endocarditis en personas con cardiopatía valvular subyacente o con válvulas protésicas. Esta bacteria afecta con mayor frecuencia la válvula aórtica. Muchos pacientes tienen signos y síntomas de infección prolongada antes del diagnóstico, con evidencia de embolización arterial, vasculitis, apoplejías, glomerulonefritis por complejos inmunitarios o artritis al momento de la valoración inicial. Las complicaciones frecuentes son embolización, aneurismas micóticos e insuficiencia cardiaca congestiva. Ya se describió una segunda especie en casos de endocarditis: C. valvarum.

Eikenella corrodens

E. corrodens se recupera por lo general de sitios infectados junto con otras especies bacterianas. Las fuentes clínicas de E. corrodens incluyen sitios de mordeduras humanas (lesiones en el puño cerrado), endocarditis, infecciones de tejido blando, osteomielitis, infecciones en la cabeza y cuello, infecciones respiratorias, corioamnionitis, infecciones ginecológicas relacionadas con dispositivos intrauterinos, meningitis, abscesos cerebrales y abscesos viscerales. Esta bacteria es la causa menos frecuente de endocarditis HACEK.

Kingella kingae

Gracias a la mejora en la metodología microbiológica y los métodos moleculares, como la PCR en tiempo real, el aislamiento de K. kingae es cada vez más frecuente. La inoculación de muestras clínicas (p. ej., líquido sinovial) en frascos de cultivo aeróbico en sangre aumenta la recuperación de este organismo. Más de la mitad de los casos de infección por K. kingae se localizan en hueso o articulaciones, casi todas las infecciones restantes son endocarditis infecciosa y bacteriemia. Los análisis por PCR del líquido articular permiten identificar K. kingae en casos con cultivos negativos. Algunos estudios actuales demuestran que K. kingae rebasa a Staphylococcus aureus como causa principal de artritis séptica en niños. Las infecciones invasivas por K. kingae con bacteriemia se relacionan con infecciones respiratorias superiores y estomatitis en 80% de los casos. Las tasas de colonización bucofaríngea con esta bacteria son más altas en los primeros tres años de edad (se detecta en casi 10% de los niños), lo que coincide con una mayor incidencia de infecciones esqueléticas por este organismo. La bacteriemia por K. kingae puede manifestarse con exantema petequial similar al que se observa en la septicemia por Neisseria meningitidis.

A diferencia de las otras infecciones con K. kingae, la endocarditis ocurre en niños mayores y adultos. La mayoría de los pacientes tiene valvulopatía preexistente. La incidencia de complicaciones es alta, incluyen embolia arterial, apoplejías, insuficiencia tricuspídea e insuficiencia cardiaca congestiva con colapso cardiovascular.

OTRAS BACTERIAS GRAMNEGATIVAS

Achromobacter xylosoxidans

Es probable que Achromobacter (antes Alcaligenes) xylosoxidans sea parte de la flora intestinal nativa, también se ha aislado de diversas fuentes acuáticas, como agua de pozo, soluciones IV y humidificadores. Los hospedadores inmunocomprometidos, incluidos los que tienen cáncer y neutropenia posterior a quimioterapia, cirrosis, insuficiencia renal crónica y fibrosis quística, tienen mayor riesgo. Se han atribuido brotes intrahospitalarios y pseudobrotes de infección por A. xylosoxidans a líquidos contaminados, y la enfermedad clínica se relaciona con aislados de muchos sitios, incluso sangre (a menudo en presencia de dispositivos intravasculares). La bacteriemia por A. xylosoxidans adquirida en la comunidad casi siempre ocurre en presencia de neumonía. En 20% de los casos existen lesiones cutáneas metastásicas. La tasa de mortalidad publicada es de hasta 67%, cifra similar a las tasas en otras neumonías bacteriémicas por gramnegativos.

Aeromonas sp

Más de 85% de las infecciones por Aeromonas se deben a A. hydrophila, A. caviae y A, veronii variedad sobria. Aeromonas prolifera en agua potable, agua dulce y en el suelo. Aún se discute si es causa de gastroenteritis bacteriana; es frecuente la colonización asintomática del intestino con esta bacteria. Sin embargo, está demostrado que algunos casos raros de síndrome hemolítico urémico posterior a diarrea sanguinolenta son secundarios a Aeromonas.

Aeromonas produce septicemia y bacteriemia en lactantes con múltiples problemas médicos y en sujetos inmunocomprometidos, sobre todo los que tienen cáncer o enfermedad hepatobiliar. A. caviae causa bacteriemia relacionada con atención médica. La infección y septicemia por Aeromonas pueden ocurrir en pacientes traumatológicos (incluido el traumatismo grave con mionecrosis) y en sujetos quemados expuestos a este género bacteriano por contaminación ambiental (agua dulce o tierra) de sus lesiones. Las tasas de mortalidad publicadas van desde 25% entre los adultos inmunocomprometidos con septicemia hasta >90% en pacientes con necrosis muscular. Aeromonas produce ectima gangrenoso (vesículas hemorrágicas rodeadas por un borde de eritema con necrosis y ulceración centrales (fig. 25e-35), lesiones semejantes a las de la infección por Pseudomonas aeruginosa. Este organismo causa infecciones intrahospitalarias relacionadas con catéteres, incisiones quirúrgicas o el uso de sanguijuelas. Otras manifestaciones incluyen fascitis necrosante, meningitis, peritonitis, neumonía e infecciones oculares.

Capnocytophaga sp

Este género de cocobacilos gramnegativos fusiformes de difícil cultivo es anaerobio facultativo y requiere una atmósfera enriquecida con dióxido de carbono para su crecimiento óptimo. C. ochracea, C. gingivalis, C. haemolytica y C. sputigena causan septicemia en hospedadores inmunocomprometidos, sobre todo pacientes neutropénicos con ulceraciones bucales. Estas especies se han aislado también de muchos otros sitios, casi siempre como parte de una infección polimicrobiana. La mayoría de las infecciones por Capnocytophaga son contiguas a la bucofaringe (p. ej., enfermedad periodontal, infecciones respiratorias, abscesos cervicales y endoftalmitis).

C. canimorsus y C. cynodegmi son endógenos del hocico canino (cap. 167e). Los pacientes infectados con estas especies a menudo tienen antecedente de mordeduras caninas o exposición a perros sin rasguños ni mordeduras. La asplenia, tratamiento glucocorticoide y abuso de alcohol son factores predisponentes que pueden relacionarse con septicemia grave, choque y coagulopatía intravascular diseminada. Por lo general, los pacientes tienen un exantema petequial que puede evolucionar de lesiones purpúricas a gangrena. Estas bacterias se han relacionado con meningitis, endocarditis, celulitis, osteomielitis y artritis séptica.

Elizabethkingia/Chryseobacterium sp

Elizabethkingia meningoseptica (antes llamada Chryseobacterium meningosepticum) es una causa relevante de infecciones intrahospitalarias, incluidos brotes por líquidos contaminados (p. ej., desinfectantes y antibióticos en aerosol) e infecciones esporádicas causadas por dispositivos permanentes, sondas de alimentación y otros catéteres relacionados con líquidos. La infección intrahospitalaria por E. meningoseptica casi siempre afecta a recién nacidos o personas con inmunosupresión subyacente (p. ej., por neoplasias malignas o diabetes). Hay informes de E. meningoseptica como causa de meningitis (sobre todo en recién nacidos), neumonía, septicemia, endocarditis, bacteriemia e infecciones de tejidos blandos. La mayoría de los reportes publicados pro-vienen de Taiwán. Chryseobacterium indologenes produce bacteriemia, septicemia y neumonía, casi siempre en pacientes inmunodeprimidos con dispositivos permanentes.

Pasteurella multocida

Es un cocobacilo gramnegativo con tinción bipolar que coloniza las vías respiratorias y el tubo digestivo de animales domésticos; las tasas de colonización bucofaríngea son de 70 a 90% en gatos, y de 50 a 65% en perros. P. multocida puede transmitirse a los humanos mediante mordeduras o rasguños, a través de las vías respiratorias por el contacto con polvo contaminado o gotitas infecciosas, o por depósito del organismo en las superficies cutáneas o mucosas lesionadas durante la lamida. La mayoría de las infecciones humanas se localizan en piel y tejido blando; casi dos tercios de estas infecciones son provocadas por gatos. Las personas en extremos de edad o con enfermedades subyacentes graves (p. ej., cirrosis, diabetes) tienen mayor riesgo de manifestaciones sistémicas, que incluyen meningitis, peritonitis, osteomielitis, artritis séptica, endocarditis y choque séptico, pero también se han informado casos en personas sanas de todas las edades. Si se inhala, P. multocida puede causar infección respiratoria aguda, sobre todo en personas con enfermedad sinusal y pulmonar subyacente.

ORGANISMOS DIVERSOS

Rhizobium (antes Agrobacterium) radiobacter por lo general se relaciona con infecciones en presencia de dispositivos médicos, como un catéter intravascular, prótesis articular y válvulas protésicas, así como peritonitis causada por catéteres para diálisis. También se han descrito casos de endoftalmitis después de cirugía para catarata. La mayoría de las infecciones por R. radiobacter ocurre en pacientes inmunodeprimidos, sobre todo individuos con neoplasias malignas o infectados con VIH. Por lo general, las cepas son susceptibles a fluoroquinolonas, cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones y carbapenémicos (cuadro 183e-2).

Shewanella putrefaciens y S. algae son organismos ubicuos que se encuentran sobre todo en agua marina. Los tejidos desvitalizados pueden colonizarse con Shewanella y sirven como nido para la infección sistémica. Las especies de Shewanella causan infecciones de la piel y tejido blando, úlceras crónicas de las extremidades inferiores, infecciones óticas, infecciones de las vías biliares, neumonía, fascitis necrosante, bacteriemia y septicemia. Es posible la evolución fulminante en presencia de cirrosis, diabetes mellitus, neoplasia maligna u otras enfermedades subyacentes graves. Las bacterias a menudo son susceptibles a fluoroquinolonas, cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones, lactámicos β/inhibidores de lactamasa β, carbapenémicos y aminoglucósidos (cuadro 183e-2).

Chromobacterium violaceum es causa de infecciones que ponen en peligro la vida, con septicemia grave y abscesos metastásicos, sobre todo en niños con disfunción de los neutrófilos (p. ej., aquellos con una enfermedad granulomatosa crónica). Ochrobactrum anthropi causa infecciones relacionadas con catéteres venosos centrales en hospedadores inmunodeprimidos; se han descrito otras infecciones invasivas. Otras bacterias implicadas en infecciones humanas incluyen especies de Weeksella; varios grupos de CDC, como Ve-1 y Ve-2; especies de Flavimonas; especies Sphingobacterium, y Oligella urethralis. Se recomienda al lector consultar textos especializados y referencias para obtener una mejor guía sobre estos organismos.

INTRODUCCIÓN

El término legionelosis se refiere a los dos síndromes clínicos causados por las bacterias del género Legionella. La fiebre de Pontiac es un proceso agudo, febril y de evolución limitada que se ha relacionado, desde el punto de vista serológico, con especies de Legionella, mientras que la enfermedad de los legionarios es el término que designa la neumonía producida por estas especies. La legionelosis se identificó inicialmente en 1976, cuando se produjo un brote de neumonía en un hotel de Filadelfia en el que se celebraba una reunión de la American Legion.

MICROBIOLOGÍA

La familia Legionellaceae comprende más de 50 especies con más de 70 serogrupos. Legionella pneumophila causa 80 a 90% de las infecciones en el ser humano e incluye por lo menos 16 serogrupos; los serogrupos 1, 4 y 6 son los implicados con mayor frecuencia en las infecciones del ser humano. Hasta el momento, aparte de L. pneumophila, otras 18 especies se han vinculado con infecciones en el ser humano, entre las cuales las más frecuentes son L. micdadei (agente de la neumonía de Pittsburgh), L. bozemanii, L. dumoffii y L. longbeachae. Los miembros de la familia Legionellaceae son bacilos aerobios, finos y gramnegativos que no crecen en los medios microbiológicos habituales. El medio que se utiliza para el crecimiento de Legionella es agar taponado con carbón y extracto de levadura (BCYE, buffered charcoal yeast extract).

ECOLOGÍA Y TRANSMISIÓN

Los hábitat naturales de L. pneumophila son las grandes masas de agua que incluyen lagos y corrientes. L. longbeachae se ha aislado de la tierra natural. Se ha sugerido que la tierra para maceta es el resorvorio de infecciones por L. longbeachae en Australia y Nueva Zelanda. Las legionelas sobreviven en muy diversos medios externos; por ejemplo, viven años en muestras de agua refrigerada. Los cúmulos naturales de agua contienen sólo un escaso número de legionelas. Sin embargo, una vez que ellas penetran en reservorios acuáticos construidos por seres humanos (p. ej., los sistemas de agua potable), se multiplican y proliferan. Factores que inducen la colonización y la amplificación de legionelas incluyen temperaturas tibias (25 a 42°C), y la presencia de escamas y sedimentos. L. pneumophila puede formar microcolonias dentro de las biocapas; su erradicación de los sistemas de agua potable obliga a usar desinfectantes que penetren la biocapa. La presencia de microorganismos simbióticos como algas, amebas, protozoos ciliados y otras bacterias acuículas inducen la proliferación de legionelas. Los microorganismos en cuestión invaden y se multiplican dentro de protozoos de vida libre.

La lluvia abundante y las inundaciones provocan la entrada de gran número de Legionella en los sistemas de distribución del agua, provocando un aumento de los casos. Los edificios grandes de más de tres pisos muchas veces están colonizados por Legionella. Algunos casos esporádicos de legionelosis extrahospitalaria se han vinculado con la colonización de hoteles e industrias, e incluso casas privadas. Los sistemas de agua potable en hospitales e instituciones de atención extendida se han relacionado también con legionelosis vinculada con los servicios de atención a la salud.

En cambio, se han sobreestimado las torres de enfriamiento y los condensadores por evaporación como fuentes de Legionella causantes de enfermedad humana. Las investigaciones iniciales que achacaron el problema a dichas torres se hicieron antes de que se supiera que el microorganismo también podía existir en agua potable. En muchos brotes atribuidos a las torres de enfriamiento, siguieron apareciendo casos de legionelosis a pesar de haber desinfectado las torres; el origen real fue el agua potable. Nunca se cumplieron los postulados de Koch en el caso de brotes vinculados con las torres de enfriamiento tal como se corroboró en el caso de la enfermedad mencionada adquirida en hospitales. Sin embargo, en ocasiones se ha identificado dichas torres en brotes de origen extrahospitalario, incluido el que ocurrió en Murcia, España. Como se mencionó, las infecciones por L. longbeachae se han vinculado con la tierra para maceta, pero no se ha dilucidado el mecanismo de transmisión.

Hay múltiples mecanismos de transmisión de Legionella al ser humano, entre los cuales están la dispersión de aerosoles, la aspiración y la instilación directa hacia los pulmones durante las manipulaciones del aparato respiratorio. Hoy en día, se sabe que la aspiración es un mecanismo de transmisión predominante, pero no se ha esclarecido si Legionella ingresa a los pulmones mediante la colonización bucofaríngea o directamente por beber agua contaminada. Se ha demostrado la colonización bucofaríngea en pacientes sometidos a trasplante. Se ha relacionado a las sondas nasogástricas y la legionelosis hospitalaria; la microaspiración de agua contaminada se consideró como una posible forma de transmisión. La intervención quirúrgica con anestesia general es un factor de riesgo conocido, compatible con aspiración. Un dato apremiante es la incidencia notificada de 30% de legionelosis en el posoperatorio de individuos en quienes se practicó cirugía de cabeza y cuello en un hospital con abasto de agua contaminada; en tales casos, una de las secuelas identificadas fue la broncoaspiración. Un estudio observacional mostró que los pacientes con legionelosis hospitalaria fueron objeto de intubación endotraqueal con una frecuencia bastante mayor y una duración también muy alta en comparación con lo que corresponde a aquellos con neumonía hospitalaria de otras causas.

La aerosolización de Legionella por aparatos o máquinas que utilizan agua corriente, como remolinos, nebulizadores y humidificadores, ha originado casos en pacientes. Un nebulizador ultrasónico de agua, en la sección de producción de un almacén de comestibles, se consideró como origen de un brote extrahospitalario. La fiebre de Pontiac se ha relacionado con aerosoles de maquinaria que contiene agua, torres de refrigeración, sistemas de aire acondicionado y piscinas de hidromasaje que contienen Legionella.

EPIDEMIOLOGÍA

Neumonía extrahospitalaria

La incidencia de legionelosis depende del grado de contaminación del depósito de agua, la predisposición y las características inmunitarias de las personas expuestas al mismo, la intensidad de exposición y la disponibilidad de pruebas de laboratorio especializadas para realizar el diagnóstico. En múltiples estudios prospectivos, se ha observado que Legionella figura entre las cuatro causas más frecuentes de neumonía microbiana adquirida en el medio extrahospitalario, que causa 2 a 13% de los casos. (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Chlamydophila pneumoniae se ubican en primer, segundo y tercer lugares de manera respectiva.) Con base en un estudio multicéntrico de neumonía extrahospitalaria en Ohio, el Center for Disease Control and Prevention (CDC) estimó que 3% de estos casos se diagnostica de manera correcta. En varios estudios de observación sobre neumonía extrahospitalaria se advirtió que la legionelosis pasa desapercibida a menos que se realicen pruebas para el diagnóstico de Legionella en todos los pacientes con neumonía; en España y Alemania, estos estudios tuvieron como resultado un mayor número de casos en Europa. Probablemente estos estudios de observación en Taiwán y Australia tendrán un resultado similar, identificando más casos en Asia conforme aumenta el índice de sospecha.

Neumonía hospitalaria

Legionella causa entre 10 y 50% de los casos de neumonía hospitalaria cuando el sistema de agua del hospital se encuentra colonizado por este microorganismo. La frecuencia de legionelosis hospitalaria depende del grado de contaminación del agua potable, que se define por el índice de resultados positivos en los puntos distales donde se obtiene agua; por el contrario, el uso de criterios cuantitativos sobre el número de unidades formadoras de colonias por mililitro carece de utilidad.

El cultivo proactivo del sistema de distribución de agua de los hospitales ha mejorado la detección de la legionelosis, lo que permite al mismo tiempo el diagnóstico precoz y administración oportuna de antibióticos. Durante los primeros años después de ser reconocida, la legionelosis se diagnosticó principalmente en Estados Unidos. Conforme se utilizaron más ampliamente los métodos para el diagnóstico (especialmente la prueba del antígeno urinario) se diagnosticaron casos en hospitales europeos. Asimismo, después de promulgar las normas de salud pública en Taiwán, se diagnosticaron varios casos atribuibles al agua potable de varios hospitales. Algunos factores de riesgo vinculados a la legionelosis son tabaquismo, neumopatía crónica, edad avanzada, hospitalización previa con baja 10 días antes de iniciarse los síntomas de neumonía e inmunodepresión. Las circunstancias inmunodepresoras que predisponen a presentar legionelosis son trasplantes, infección por VIH y tratamiento con glucocorticoides o antagonistas del factor α de necrosis tumoral. Sin embargo, en un gran estudio prospectivo de neumonía extrahospitalaria, 28% de los pacientes con legionelosis no poseía ninguno de estos factores de riesgo clásicos. Actualmente se están diagnosticando casos hospitalarios en neonatos y niños inmunodeprimidos.

Neumonía en receptores de trasplantes

Al parecer, los receptores de trasplantes tienen un riesgo excesivamente elevado de padecer neumonía por Legionella. Este riesgo elevado quizá sea secundario a un sesgo diagnóstico, dado el gran número de estudios que se realizan en busca de microorganismos patógenos oportunistas y que generan síntomas de neumonía además de la inmunosupresión tan prolongada a que se someten estos sujetos. La legionelosis casi siempre se desarrolla tres meses después del trasplante. En esta población se observa con más frecuencia una cavitación en la radiografía de tórax y su mortalidad es mayor.

Fiebre de Pontiac

La fiebre de Pontiac ocurre en epidemias. Su gran índice de ataque (>90 %) refleja transmisión por vía aérea.

PATOGENIA E INMUNIDAD

Legionella penetra a los pulmones por aspiración o inhalación directa. La adherencia a las células del hospedador es mediada por las fimbrias de tipo IV de las bacterias; por proteínas propias del estado de choque térmico, una importante proteína del exterior de la membrana, así como el complemento. Debido a que los microorganismos poseen fimbrias que median la adherencia a células del epitelio de las vías respiratorias, situaciones que dificultan la purificación mucociliar, las cuales incluyen fumar cigarrillos, neumopatía o alcoholismo, predisponen a la legionelosis.

Las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas intervienen netamente en las defensas del hospedador. Los receptores tipo Toll median el reconocimiento de L. pneumophila por parte de los macrófagos alveolares e inducen el reclutamiento inmediato de neutrófilos en el sitio de la infección. Tales macrófagos fagocitan a las legionelas por un mecanismo corriente o de espiral. Después de la fagocitosis, L. pneumophila escapa de la destrucción intracelular al inhibir la fusión del fagosoma y el lisosoma. Aunque muchas legionelas se destruyen, algunas proliferan en el medio intracelular hasta que se rompen las células; las bacterias luego se fagocitan de nuevo por fagocitos recién alistados y comienza de nuevo el ciclo. La contribución de los neutrófilos a la inmunidad parece ser mínima: los pacientes con neutropenia no muestran predisposición a la legionelosis. Aunque L. pneumophila es sensible in vitro a los sistemas microbiológicos dependientes del oxígeno, resiste la destrucción por parte de los neutrófilos. El sistema inmunitario humoral es activo frente a Legionella. Los anticuerpos IgM e IgG con especificidad de tipo se detectan a las pocas semanas de la infección. In vitro, los anticuerpos facilitan la destrucción de los microorganismos por parte de los fagocitos (neutrófilos, monocitos y macrófagos alveolares). Los animales inmunizados generan una respuesta específica de anticuerpos con resistencia luego de la inoculación de Legionella. Sin embargo, los anticuerpos no incrementan la lisis inducida por el complemento ni tampoco inhiben la multiplicación intracelular en los fagocitos.

Se ha determinado la secuencia del genoma de L. pneumophila. Se considera que una amplia gama de transportadores de membrana dentro del genoma optimiza la utilización de nutrientes en el agua y la tierra.

Algunas cepas de L. pneumophila son claramente más virulentas que otras, aunque todavía no se conocen con precisión los factores que median la virulencia. Por ejemplo, aunque muchas cepas pueden colonizar los sistemas de distribución de agua, sólo unas pocas causan enfermedad en los pacientes expuestos a agua contaminada. Por lo menos un epitopo de superficie de L. pneumophila serogrupo 1 se vincula con la virulencia. Asimismo, tal vinculación se ha atribuido al anticuerpo monoclonal subtipo mAb2. L. pneumophila serogrupo 6 está implicada con mayor frecuencia en la legionelosis hospitalaria y se relaciona con una evolución desfavorable.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y DE LABORATORIO

Fiebre de Pontiac

La fiebre de Pontiac es un padecimiento agudo, de evolución limitada y de tipo gripal que tiene un periodo de incubación de 24 a 48 h. En la fiebre de Pontiac, no se produce neumonía. Los síntomas más frecuentes son malestar, fatiga y mialgias, que se observan en 97% de los casos. La fiebre (por lo regular, con escalofríos) se presenta en 80 a 90% de los pacientes, mientras que en 80% se produce cefalea. Otros síntomas (observados en <50% de los casos) son artralgias, náusea, tos, dolor abdominal y diarrea. En ocasiones, se detecta una ligera leucocitosis con predominio de neutrófilos. Después de unos días, el paciente se recupera del todo y no se necesita el tratamiento farmacológico. Unos cuantos pacientes experimentan lasitud durante semanas después de recuperarse. El diagnóstico se confirma mediante seroconversión de anticuerpos. Se han publicado casos de fiebre de Pontiac por L. longbeachae en individuos que tienen contacto con tierra para maceta.

Legionelosis (neumonía)

Esta entidad patológica suele incluirse en el diagnóstico diferencial de la “neumonía atípica”, junto con las infecciones por C. pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetii y algunos virus. Las similitudes clínicas entre estos tipos de neumonía incluyen tos relativamente no productiva e incidencia baja de eliminación de esputo purulento desde el punto de vista macroscópico. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad de los legionarios suelen ser más graves que las de la mayor parte de las neumonías “atípicas” y su evolución y pronóstico son más parecidos a los de la neumonía neumocócica bacteriémica que a los de la neumonía por otros agentes patógenos “atípicos”. Los pacientes con legionelosis extrahospitalaria tienen una probabilidad bastante mayor, comparados con aquellos con neumonía de otras causas, de ser internados en una unidad de cuidados intensivos (ICU, intensive care unit) tras el inicio del cuadro.

El periodo de incubación de la legionelosis suele ser de dos a 10 días, si bien se han documentado periodos de incubación más prolongados. La fiebre es casi siempre universal. En un estudio de observación, 20% de los pacientes mostró temperatura mayor de 40°C. Los signos y síntomas incluyen desde tos leve con febrícula hasta estupor con infiltrados pulmonares diseminados y falla múltiple de órganos. La tos leve de la legionelosis es ligeramente productiva. A veces el esputo se tiñe de sangre. Otras veces el dolor torácico, ya sea pleurítico o no pleurítico, es intenso y, combinado con hemoptisis, muchas veces provoca el diagnóstico erróneo de embolia pulmonar. Entre 33 y 50% de los pacientes manifiesta disnea. Las dificultades digestivas son notables; entre 10 y 20% de los pacientes se queja de dolor abdominal, náusea y vómito. Entre 25 y 50% de los casos manifiesta diarrea (líquida más que sanguinolenta). Las anomalías neurológicas más frecuentes son confusión o cambios mentales; sin embargo, los numerosos síntomas neurológicos van desde cefalea hasta letargia y encefalopatía. Al principio de la enfermedad, los síntomas son inespecíficos (malestar general, fatiga, anorexia y cefalea). Las mialgias y artralgias son poco frecuentes pero pronunciadas en unos cuantos pacientes. Es raro observar síntomas de las vías respiratorias altas, incluida coriza.

La bradicardia relativa se ha exagerado como signo diagnóstico útil; se observa principalmente en ancianos con neumonía grave. Al principio se detectan estertores en la exploración de tórax y conforme la enfermedad avanza se advierten datos de consolidación. La exploración abdominal revela hipersensibilidad generalizada o circunscrita.

El cuadro clínico que se considera clásico de legionelosis (cuadro 184-1) sugiere el diagnóstico, pero se ha demostrado en estudios prospectivos y comparativos que estos datos suelen ser inespecíficos y que la legionelosis en realidad es idéntica a la neumonía por otras causas. En una revisión de 13 estudios de neumonía extrahospitalaria, los datos clínicos que fueron más frecuentes en la legionelosis fueron diarrea, signos neurológicos (incluso confusión) y temperatura >39°C. Asimismo, se observó hiponatremia, valores elevados en las pruebas de función hepática y hematuria, con mayor frecuencia en la legionelosis. Otras anomalías de laboratorio son incremento de la creatina fosfocinasa, hipofosfatemia, elevación de la creatinina sérica y proteinuria.

Los casos esporádicos de legionelosis al parecer son más graves que los que surgen en brotes o los adquiridos en nosocomios, quizá porque el diagnóstico no es inmediato y se torna tardío. Los resultados del estudio alemán CAPNETZ indicaron que entre los casos de neumonía por Legionella de origen extrahospitalario, hubo igual frecuencia de enfermos ambulatorios en comparación con los que necesitaron hospitalización.

Legionelosis extrapulmonar

Debido a que la puerta de entrada para Legionella es el pulmón en casi todos los casos, las manifestaciones extrapulmonares se deben casi siempre a la diseminación sanguínea del microorganismo desde el pulmón. Legionella se ha identificado en el bazo, hígado y riñones en casos de legionelosis estudiados mediante necropsia. Se ha observado sinusitis, peritonitis, pielonefritis, infecciones cutáneas y de los tejidos blandos, artritis séptica y pancreatitis principalmente en pacientes con inmunodepresión. La secuela más grave, que es la disfunción neurológica, es rara pero debilitante. Las deficiencias neurológicas más frecuentes a largo plazo (ataxia y dificultades para el lenguaje) son resultado de la disfunción cerebelosa.

Los autores especulan que las anormalidades cardiacas en los pacientes sin neumonía son secundarias a la penetración de agua contaminada con Legionella a través del sitio de punción intravenosa, la sonda pleural o herida quirúrgica y de ahí los microorganismos se propagan hacia una prótesis valvular, el miocardio o pericardio. Este escenario es avalado por una serie de casos que ocurrieron en el hospital de la Universidad de Stanford donde se observaron infecciones de la herida esternal y endocarditis de las prótesis valvulares por L. pneumophila. El origen fue un lavabo en la sala de recuperación del quirófano.

Radiografía torácica

Casi todos los sujetos con legionelosis presentan alteraciones en la radiografía del tórax, en la cual se pueden observar infiltrados pulmonares en el momento de la presentación clínica. En algunos casos de enfermedad nosocomial, la fiebre y los síntomas del aparato respiratorio preceden al desarrollo de los infiltrados en la radiografía torácica. Los signos radiográficos son inespecíficos. Es evidente el derrame pleural en 28 a 63% de los enfermos al ingreso. En los pacientes inmunodeprimidos, en particular en quienes reciben tratamiento con glucocorticoides, se visualizan imágenes nodulares opacas redondeadas muy características; estas lesiones quizá se extiendan y se caviten (fig. 184-1). Asimismo, pueden presentarse abscesos pulmonares en personas con inmunodepresión. Es frecuente el avance de los infiltrados en la radiografía torácica, a pesar del tratamiento antibiótico y la mejoría clínica precede a la mejoría radiográfica en varios días. La completa purificación de los infiltrados radiográficos requiere uno a cuatro meses. La CT es más sensible que la radiografía de tórax, muchas veces exhibe una enfermedad más extensa y se debe realizar cuando la fiebre persiste durante el tratamiento con antibióticos supuestamente efectivos (fig. 184-2).

DIAGNÓSTICO

Ante las manifestaciones clínicas inespecíficas de la legionelosis y las altas tasas de mortalidad cuando no se trata, se recomienda practicar pruebas para identificar Legionella, en particular la búsqueda del antígeno del microorganismo en orina, en todo paciente con neumonía extrahospitalaria, incluidos aquellos con neumonía de tipo ambulatorio y niños hospitalizados. Es importante realizar cultivos en busca de Legionella de la forma más amplia porque con la prueba de antígeno en orina se diagnostica sólo el serotipo 1 de L. pneumophila. En los hospitales donde se haya corroborado la colonización del agua potable por Legionella, deben practicarse cultivos de manera sistemática en busca de dicho microorganismo.

Para el diagnóstico de la legionelosis, se necesitan pruebas microbiológicas especiales (cuadro 184-2). La sensibilidad de las muestras obtenidas por broncoscopio es semejante a la de las muestras de esputo en lo que toca al cultivo en medios selectivos; si no se dispone de esputo, en las muestras obtenidas por broncoscopia, se puede identificar el microorganismo. El líquido de lavado broncoalveolar genera tasas mayores de identificación del microorganismo que las muestras del lavado bronquial. Si se detecta derrame pleural, habrá que efectuar toracocentesis y valorar dicho líquido por medio de la tinción con anticuerpos fluorescentes directos (DFA, direct fluorescent antibody), cultivos y el método en busca de antígenos diseñado para utilizar en la orina.

Tinción

En ocasiones, la tinción de Gram del material procedente de sitios normalmente estériles, como el líquido pleural o el tejido pulmonar, sugiere el diagnóstico. La tinción de Gram del esputo para detectar Legionella revela de modo normal gran cantidad de leucocitos, pero no de microorganismos. Cuando se pueden observar, los agentes patógenos aparecen como bacilos pequeños, pleomorfos, gramnegativos y tenues. Los microorganismos de L. micdadei se pueden hallar como bacilos acidorresistentes débiles o parciales en las muestras clínicas.

La prueba con DFA es rápida y específica, pero tiene una sensibilidad menor que el cultivo debido a que es necesaria una gran concentración de microorganismos para su observación microscópica. Esta prueba resulta positiva con mayor frecuencia en las fases avanzadas de la enfermedad que en los estadios iniciales.

Cultivo

La técnica definitiva para diagnosticar infección por Legionella es aislar el microorganismo de las secreciones de vías respiratorias, aunque se necesita el cultivo que dura tres a cinco días. Los antibióticos agregados al medio de cultivo suprimen la proliferación de la microbiota competitiva de sitios no estériles y, por medio de colorantes, se advierte el color de las colonias, el cual es un dato útil para la identificación. Para obtener susceptibilidad máxima, se necesita usar múltiples medios selectivos de BCYE. Cuando las placas de cultivo presentan un crecimiento excesivo de otra microbiota, el tratamiento previo de la muestra con ácido o calor puede incrementar en sumo grado la posibilidad de alcanzar el diagnóstico. L. pneumophila se aísla a menudo a partir de esputo que no es purulento ni desde el punto de vista macroscópico ni microscópico; el esputo que contiene más de 25 células epiteliales por campo de gran aumento (un dato que de manera característica sugiere contaminación) todavía puede resultar útil para la demostración de L. pneumophila.

Detección de anticuerpos

Es necesario realizar pruebas de anticuerpos en suero de la fase aguda y de convalecencia. Si la concentración se cuadruplica, el resultado es positivo; para encontrar una respuesta de anticuerpos, deben transcurrir unas 12 semanas. Una sola concentración de 1:128 en un paciente con neumonía constituye un dato de sospecha (no de carácter definitivo) de legionelosis. Los CDC utilizan una concentración de 1:256 como evidencia probable para legionelosis. La serología tiene aplicación principalmente en estudios epidemiológicos. La especificidad de la serología para las especies distintas de L. pneumophila no se ha esclarecido; hay reactividad cruzada con L. pneumophila y algunos bacilos gramnegativos. La serología sirve como criterio para el diagnóstico de fiebre de Pontiac.

Antígeno urinario

La concentración del antígeno soluble de Legionella en la orina queda por detrás de la del cultivo en términos de sensibilidad y especificidad. Existe un análisis inmunocromatográfico rápido, disponible de manera comercial. Este análisis es relativamente económico y fácil de llevar a cabo. Su inconveniente es que la prueba del antígeno urinario es confiable únicamente para L. pneumophila subgrupo 1, que genera cerca de 80% de las legionelosis. Incluso en 22% de las muestras de orina obtenidas de individuos cuya enfermedad se corroboró por medio de datos de cultivo, se ha detectado reactividad cruzada con otros serogrupos de L. pneumophila y otras especies de Legionella. El antígeno en orina se detecta tres días después del comienzo de la enfermedad clínica y desaparece en el curso de dos meses; la positividad puede durar más si el enfermo recibió glucocorticoides. El método no se altera por la administración de antibióticos.

Métodos moleculares

Por medio de la tinción para DFA, se identifican diversas especies de Legionella. En el comercio es posible conseguir tinciones para anticuerpos policlonales y monoclonales. La reacción en cadena de polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) con sondas de DNA se ha aplicado en hospitales seleccionados pero no está disponible aún en el mercado. La PCR ha sido bastante útil para identificar a Legionella en las muestras de agua del ambiente. No es posible establecer vínculos epidemiológicos con la PCR puesto que el microorganismo patógeno no se encuentra disponible para una subtipificación molecular.

La procalcitonina se puede utilizar como indicador de la gravedad de la enfermedad en los pacientes hospitalizados en la ICU. La respuesta clínica a los antibióticos también se puede vigilar por medio de la concentración de procalcitonina.

PRONÓSTICO

Las tasas de mortalidad de la legionelosis varían con el padecimiento subyacente del enfermo y su gravedad, su situación inmunitaria, la gravedad de la neumonía y el momento de administración de los antibióticos apropiados. Las tasas de mortalidad son máximas (80%) en inmunodeprimidos que no reciben tratamiento antibiótico apropiado al principio de la enfermedad. Con un tratamiento antibiótico apropiado y las pautas recomendadas, la mortalidad en los sujetos sin trastornos inmunitarios con legionelosis extrahospitalaria varía entre 0 y 11%; sin tratamiento, puede elevarse a 31%. En un estudio en el cual se mantuvo bajo observación a los sobrevivientes de un brote extrahospitalario de legionelosis, se advirtió fatiga, síntomas neurológicos y debilidad en 63 a 75% de los pacientes, 17 meses después de recibir el tratamiento.

PROFILAXIA

Como medida profiláctica de la legionelosis hospitalaria, se recomienda realizar cultivos sistemáticos ambientales del suministro de agua del hospital. En toda Europa y en algunos estados de Estados Unidos, se han adoptado guías que obligan a esta estrategia proactiva. Los cultivos positivos del suministro de agua obligan a la utilización de pruebas de laboratorio especializadas (sobre todo cultivo en medios selectivos y la prueba de antígeno urinario) en pacientes con neumonía hospitalaria. El índice de sospecha es mayor cuando la presencia de Legionella en agua en diversos sitios del hospital rebasa 30%. Cuando excede este punto, se realizan pruebas diagnósticas en busca de Legionella en los casos de neumonía hospitalaria y se contempla la posibilidad de llevar a cabo las medidas necesarias para eliminar al microorganismo del sistema de distribución de agua. Los criterios cuantitativos en determinado sitio de este sistema de distribución (unidades formadoras de colonias [CFU, colony-forming units]/mL) son poco confiables y poco constantes como para poder pronosticar la enfermedad.

Los estudios han demostrado que ni el alto grado de limpieza en la salida del sistema de distribución de agua ni la aplicación sistemática de medidas de mantenimiento reducen la frecuencia o intensidad de la contaminación por Legionella. Por tanto, las normas de ingeniería y construcción, aunque se mencionan casi siempre como medidas preventivas, repercuten muy poco en la presencia de este microorganismo.

Los cultivos ambientales para Legionella de agua corriente fría, agua corriente caliente, agua caliente recirculante y tanques donde se almacena agua revelan el origen de la infección hospitalaria. Una medida preventiva para los casos hospitalarios de legionelosis es desinfectar el sistema de agua potable, puesto que es el reservorio de Legionella. En las regiones geográficas donde el clima es semitropical, muchas veces los circuitos de agua fría se encuentran colonizados por Legionella.

Un método confiable para erradicar a Legionella es la ionización con cobre-plata. A diferencia de lo que sucede con la eficacia de la descontaminación con dióxido de cloro y cloración, la ionización no se modifica por la temperatura elevada del agua. Los sistemas de ionización son fáciles de instalar y los iones son inodoros y con efectos secundarios mínimos. Ya se ha demostrado la eficacia de la ionización con cobre-plata en diversos hospitales de todo el mundo. En una revisión completa de 10 estudios publicados, se concluyó que la ionización con cobre-plata es efectiva para contener a Legionella siempre y cuando se vigile la concentración de iones. Si el origen de un brote es la colonización del agua fría por Legionella, el dióxido de cloro y la monocloramina ofrecen varias ventajas. El dióxido de cloro, a menudo la opción más económica, penetra mejor en las biopelículas y es menos corrosivo que el cloro. Su desventaja principal es la necesidad de mantener un residuo efectivo en todo el sistema de agua potable, especialmente en el de agua caliente. La erradicación de Legionella por medio de dióxido de cloro tarda varios meses, un inconveniente en caso de un brote. La monocloramina es una estrategia prometedora para la desinfección. Ya no se recomienda la hipercloración por ser costosa, con efectos carcinógenos, consecuencias corrosivas en las tuberías y eficacia poco confiable.

Una opción económica y efectiva en las regiones de alto riesgo son los filtros desechables (0.2 μm) colocados en ciertos puntos (p. ej., en la UCI y las unidades de trasplantes). Estos filtros se utilizan en situaciones de brotes y durante un periodo limitado.

Otros métodos que son ineficaces y costosos pero mencionados con frecuencia son la eliminación del estancamiento (“piernas muertas”) en el sistema de distribución de agua y la sustitución o desinfección/limpieza de las salidas distales. Es importante que alguna persona especializada en contención de infecciones supervise la selección de la técnica utilizada para desinfectar y aplique criterios basados en evidencia cuando hacen su elección. La responsabilidad principal para seleccionar y vigilar las medidas utilizadas para eliminar y contener a Legionella no debe recaer en los administradores de los hospitales.

INTRODUCCIÓN

La tos ferina es una infección aguda de las vías respiratorias causada por Bordetella pertussis. La denominación tos ferina, que significa “tos violenta”, denota de manera adecuada el signo más constante y destacado de la enfermedad. El sonido inspiratorio emitido al final de un paroxismo de tos se denomina “gallo (canto de gallo)”; sin embargo, esta característica es variable, infrecuente en lactantes de seis meses de edad o menos y a menudo falta en niños mayores y adultos. El nombre chino de la tos ferina es “la tos de los 100 días”, que indica con precisión la evolución clínica de la enfermedad. Después de que Bordet y Gengou identificaron a B. pertussis, en 1906, se produjeron vacunas durante las dos décadas siguientes.

MICROBIOLOGÍA

De las 10 especies identificadas del género Bordetella, sólo cuatro tienen importancia médica. B. pertussis infecta sólo al ser humano y es la Bordetella más importante que ocasiona enfermedad en las personas. B. parapertussis genera una entidad patológica del ser humano que es similar a la tos ferina, pero que suele ser más leve; se han documentado infecciones concomitantes con B. parapertussis y B. pertussis.

Gracias al perfeccionamiento de la tecnología diagnóstica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) se ha observado que hasta 20% de los pacientes con un síndrome similar a tos ferina padece infección por B. holmesii, que antes se consideraba una causa rara de bacteriemia.

Bordetella bronchiseptica es un microorganismo patógeno importante de animales domésticos que origina tos en los perros, rinitis atrófica y neumonía en los cerdos, así como neumonía en los gatos. De forma ocasional se han notificado infecciones respiratorias y oportunistas por B. bronchiseptica en seres humanos. B. petrii, B. hinzii y B. ansorpii se han aislado de pacientes con inmunodepresión.

Las especies de Bordetella son bacilos aerobios gramnegativos pleomórficos que comparten características genotípicas. B. pertussis y B. parapertussis son las especies más similares, pero difieren en que la segunda no expresa el gen que codifica la toxina de la tos ferina; B. pertussis es un microorganismo de crecimiento lento y exigente para el cultivo, que requiere un medio selectivo y que forma pequeñas colonias brillantes bifurcadas. Las colonias sospechosas se identifican de manera provisional como B. pertussis con la prueba de anticuerpo fluorescente directo o mediante la aglutinación con antisuero específico de especie. B. pertussis se diferencia de las demás especies de Bordetella por sus características bioquímicas y de motilidad.

Bordetella pertussis produce una variedad amplia de toxinas y productos biológicamente activos de importancia en su patogenia y en la inmunidad. La mayor parte de estos factores de virulencia se encuentra bajo el control de un único locus genético que regula su producción, lo cual va seguido de modulación antigénica y variación de fase. Aunque estos procesos ocurren tanto in vitro como in vivo, se ignora su importancia en la biopatología del microorganismo; tales procesos quizá desempeñen una función en la persistencia intracelular y en la propagación de una persona a otra. El factor de virulencia más importante del microorganismo es la toxina de la tos ferina, compuesta de una subunidad fijadora, el oligómero B, así como un protómero A activo en términos enzimáticos que genera una ADP-ribosilación de una proteína reguladora de unión a nucleótidos de guanina (proteína G) en las células objetivo, cuya consecuencia son diversos efectos biológicos. La toxina de la tos ferina posee una importante actividad mitógena, afecta la circulación de los linfocitos y actúa como adhesina para la fijación bacteriana a las células ciliadas del epitelio respiratorio. Otros factores de virulencia y adhesinas de importancia son la hemaglutinina filamentosa, un componente de la pared celular, así como la pertactina, una proteína de la membrana externa. Las fimbrias son apéndices bacterianos que también participan en la fijación bacteriana y constituyen los principales antígenos contra los que se dirigen los anticuerpos aglutinantes. Estos últimos han sido, históricamente, el método fundamental de serotipificación de las cepas de B. pertussis. Otros factores de virulencia son la citotoxina traqueal, que daña el epitelio respiratorio; la toxina de la ciclasa de adenilato, que altera la función de las células inmunitarias del hospedador; la toxina dermonecrótica, que puede contribuir al daño de la mucosa respiratoria, así como el lipooligosacárido, de propiedades análogas a las de otras bacterias gramnegativas.

EPIDEMIOLOGÍA

La tos ferina es una infección muy contagiosa, con tasas de afectación de 80 a 100% en contactos domésticos no vacunados y de 20% en los hogares de poblaciones bien inmunizadas. La infección se distribuye por todo el mundo y se producen brotes cíclicos cada tres a cinco años (un patrón que ha persistido a pesar de la vacunación generalizada). La tos ferina se presenta mensualmente, aunque en Norteamérica la actividad alcanza su máximo en verano y otoño.

En los países en vías de desarrollo, la tos ferina sigue siendo una causa importante de morbilidad y defunciones en lactantes. La frecuencia comunicada de esta enfermedad en todo el mundo ha disminuido gracias a una mejor protección con vacunas. Sin embargo, las tasas de protección todavía son <50% en muchas naciones en desarrollo fig. 185-1; la Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que 90% de la prevalencia de la tos ferina ocurre en los países en vías de desarrollo. Además, como se informa más sobre las inmunizaciones que sobre la aparición de la enfermedad, hay una subestimación sustancial de la prevalencia global de la tos ferina. La OMS calcula que hubo 195 000 muertes de niños por esta enfermedad en 2008.

Antes de la puesta en marcha de programas amplios de inmunización en países desarrollados, la tos ferina era una de las causas infecciosas más frecuentes de morbilidad y muerte. En Estados Unidos, antes de la década de 1940 se informaban entre 115 000 y 270 000 casos de esta enfermedad cada año, con un promedio anual de 150 casos por 100 000 habitantes. Con la inmunización infantil universal, el número de casos notificados se redujo un promedio >95% y las tasas de mortalidad disminuyeron aún más. Sólo se comunicaron 1 010 casos de tos ferina en 1976 fig. 185-2. Después de ese decremento histórico, las tasas de la infección aumentaron en forma lenta. En los últimos años se han notificado epidemias de tos ferina cada vez con más frecuencia en todo el mundo. En Estados Unidos se observaron brotes extendidos de tos ferina en los años 2005, 2010 y 2012, con una magnitud que no se veía desde hace 40 o 50 años (>40 000 casos notificados en 2012).

Aunque se considera una enfermedad de la infancia, la tos ferina puede afectar a personas de todas las edades y se identifica cada vez más a menudo como causa de tos prolongada en adolescentes y adultos. En poblaciones no inmunizadas, la incidencia llega a su nivel máximo durante la edad preescolar y más de la mitad de los niños presenta la enfermedad antes de llegar a la etapa adulta. En poblaciones con inmunización intensa, como las de Norteamérica, la incidencia máxima se observa entre los lactantes <1 año de edad que no han concluido la serie de inmunización primaria de tres dosis. A finales de la década de 1990 aumentó la frecuencia de tos ferina entre adolescentes y adultos, lo que provocó la aplicación de refuerzos en adolescentes en Norteamérica en el año 2006. La carga de la enfermedad entre adolescentes ha empezado a disminuir, pero en fecha reciente los niños de siete a 10 años de edad se han convertido en un grupo de alto riesgo. En los grandes brotes de 2010 y 2012 la frecuencia de tos ferina en niños de 10 años de edad, la mayoría de los cuales está vacunado, fue tan alta como la de los lactantes <6 meses de edad. Los adultos componen una menor proporción de los casos notificados de tos ferina que los niños y adolescentes, pero esta diferencia quizá se debe a que no se diagnostica ni notifica lo suficiente. Algunos estudios sobre cuadros clínicos de tos prolongada sugieren que la tos ferina puede ser la causa de 12 a 30% de los casos de tos en adultos que no mejoran en el transcurso de dos semanas. En un estudio sobre la eficacia de la vacuna acelular contra tos ferina en adolescentes y adultos, la frecuencia de ésta en el grupo que recibió placebo fue de 3.7 a 4.5 casos por 1 000 personas por año. Si bien en este estudio prospectivo de cohortes se obtuvo un cálculo inferior al de los estudios sobre enfermedades acompañadas de tos, sus resultados de todas formas corresponden a 600 000 a 800 000 casos de tos ferina en adultos por año en Estados Unidos.

Sin embargo, la morbilidad y la mortalidad graves se limitan prácticamente a los lactantes. En Canadá, se produjeron 16 fallecimientos por tos ferina entre 1991 y 2001; todos los que murieron eran lactantes de seis meses de edad o menos. De igual forma, en Estados Unidos entre 1993 y 2004, todas las muertes por tos ferina y 86% de las hospitalizaciones por esta causa fueron en lactantes ≤3 meses de edad. Aunque los niños en edad escolar son la fuente de infección en la mayor parte de los hogares, los adultos constituyen la fuente probable en lactantes de alto riesgo y pueden actuar como reservorio de la infección entre los años de epidemia.

PATOGENIA

La infección por B. pertussis se inicia por la unión del microorganismo a las células epiteliales ciliadas de la nasofaringe. La fijación está mediada por las adhesinas superficiales (p. ej., pertactina y hemaglutinina filamentosa), que se unen a proteínas de la superficie celular de la familia de la integrina, probablemente en conjunción con la toxina de la tos ferina. No se ha esclarecido por completo la contribución de las fimbrias en la adhesión o el mantenimiento de la infección. En el lugar de fijación, el microorganismo se multiplica, con generación de otras toxinas diversas que dañan localmente la mucosa (citotoxina traqueal, toxina dermonecrótica). B. pertussis altera las defensas del hospedador mediante la toxina de la tos ferina y la toxina de la adenilato-ciclasa. Se presenta invasión celular local, con persistencia intracelular de la bacteria; sin embargo, no se produce la diseminación generalizada. Las manifestaciones sistémicas (linfocitosis) son el resultado de los efectos de las toxinas.

Se conoce mal la patogenia de las manifestaciones clínicas de la tos ferina. Se desconoce qué produce la tos paroxística que constituye la característica fundamental de esta enfermedad. Se ha propuesto que la toxina de la tos ferina tiene una participación esencial. Quienes defienden este punto de vista señalan la eficacia de la prevención de los síntomas clínicos con una vacuna que contenga sólo toxoide de tos ferina. Los detractores argumentan que la toxina de la tos ferina no es el factor clave, porque también se produce tos paroxística en pacientes infectados por B. parapertussis, que no genera esta toxina. Se piensa que los procesos neurológicos observados en la tos ferina, como las convulsiones y la encefalopatía, son consecuencia de la hipoxia por los paroxismos de tos o la apnea, más que el efecto de productos bacterianos específicos. La neumonía por B. pertussis, la cual se da hasta en 10% de los lactantes con tos ferina, suele ser una infección primaria bilateral difusa. En niños mayores y en adultos con tos ferina, la neumonía se debe con frecuencia a infección bacteriana secundaria por estreptococos o estafilococos. Las muertes por tos ferina en lactantes pequeños a menudo se acompañan de gran leucocitosis e hipertensión pulmonar.

INMUNIDAD

En la tos ferina, se piensa que son importantes tanto la inmunidad humoral como la celular. Los anticuerpos contra la toxina de dicha enfermedad, contra la hemaglutinina filamentosa, la pertactina y las fimbrias son protectores en modelos animales. En los estudios iniciales con vacunas antitosferínicas de células enteras, se observó relación de las aglutininas antitosferínicas con la protección. No se han identificado los correlativos serológicos de la protección que confieren las vacunas de la tos ferina acelulares, aunque en los estudios de eficacia de dos vacunas acelulares, la mejor correlación con la protección la mostraban los anticuerpos contra la pertactina y las fimbrias y, en menor medida, contra la toxina de la tos ferina. La duración de la inmunidad después de la vacunación contra la tos ferina con células enteras es breve y es poca la inmunidad que queda al cabo de 10 o 12 años. Los estudios recientes demuestran que la inmunidad disminuye pronto, es decir, en los primeros dos a cuatro años después de aplicar la quinta dosis de la vacuna acelular antipertussis, en niños que recibieron la vacuna para su esquema primario durante la infancia. Esta información sugiere que quizá es necesario aplicar refuerzos antes de cada 10 años, como se pensaba antes. Aunque se pensaba que la inmunidad después de la infección natural podía durar toda la vida, la evidencia serológica y epidemiológica demuestra que no es así y que los episodios subsiguientes de tos ferina clínica se previenen con la infección subclínica intermitente.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La tos ferina es una enfermedad tusígena prolongada con manifestaciones clínicas que varían con la edad cuadro 185-1. Aunque no es rara en adolescentes y adultos, la tos ferina clásica muy a menudo se presenta en niños preescolares y en edad escolar. Transcurrido un periodo de incubación que dura entre siete y 10 días, surge un cuadro clínico que no se diferencia del resfriado común y que se caracteriza por coriza, lagrimeo, tos leve, febrícula y malestar. Al cabo de una o dos semanas, esta fase catarral evoluciona a la fase paroxística: la tos se hace más frecuente y espasmódica con accesos repetidos de cinco a 10 golpes de tos, a veces en el transcurso de una única espiración. Es frecuente el vómito después de la tos y, en ocasiones, se expele un tapón de moco al final de un episodio. Los accesos pueden terminar con un “gallo” audible, que se produce en la inspiración rápida, con la glotis cerrada, al final del paroxismo. En el transcurso del espasmo, puede producirse una impresionante distensión de las venas del cuello, ojos saltones, protusión lingual y cianosis. Los paroxismos se pueden desencadenar por el ruido, al comer o por el contacto físico. Entre los episodios el aspecto del paciente es normal, pero se hace evidente una fatiga creciente. La frecuencia de los paroxismos es muy variable, desde varios por hora hasta cinco a 10 en todo el día. Los episodios empeoran a menudo por la noche y pueden trastornar el sueño. No es inusual la pérdida de peso, por la interferencia con la ingestión de alimentos. La mayor parte de las complicaciones se produce durante la fase paroxística. La fiebre es infrecuente y sugiere la existencia de sobreinfección bacteriana.

Transcurridas dos a cuatro semanas, los episodios de tos se tornan menos frecuentes e intensos y esta variación anuncia el comienzo de la fase de convalecencia. Esta fase puede durar de uno a tres meses y se caracteriza por la desaparición gradual de los episodios de tos. Durante seis meses a un año, las infecciones virales intercurrentes se pueden vincular con el recrudecimiento de la tos paroxística.

No todos los niños que presentan tos ferina tienen la enfermedad clásica. Las manifestaciones clínicas en los adolescentes y los adultos son con mayor frecuencia atípicas. En un estudio alemán de tos ferina en adultos, más de dos tercios tenía tos paroxística y más de un tercio emitía el gallo. La enfermedad del adulto en Norteamérica difiere de esta experiencia: la tos puede ser intensa y prolongada, pero con menor frecuencia es paroxística y el gallo es infrecuente. El vómito con la tos es el mejor parámetro de predicción de tos ferina en la tos prolongada del adulto. Otras características que predicen la enfermedad son la tos por la noche, episodios de sudación entre paroxismos y la exposición a otros sujetos con un trastorno tusígeno prolongado.

COMPLICACIONES

La tos ferina conlleva a menudo complicaciones, más frecuentes en lactantes que en niños mayores y adultos. A causa del aumento de la presión intratorácica que ocasionan los accesos de tos intensa, pueden producirse hemorragias subconjuntivales, hernias abdominales e inguinales, neumotórax y petequias en la cara y el tronco. Es posible la pérdida de peso por la disminución del aporte calórico. En una serie de más de 1 100 niños <2 años de edad hospitalizados por tos ferina, 27.1% tuvo apnea, 9.4% neumonía, 2.6% convulsiones y 0.4% encefalopatía; 10 niños (0.9%) fallecieron. La neumonía tiene una frecuencia <5% entre adolescentes y adultos y aumenta después de los 50 años de edad. A diferencia de la neumonía primaria por B. pertussis en lactantes, la neumonía de adolescentes y adultos suele deberse a una infección secundaria por microorganismos encapsulados, como Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae. También se han publicado casos de neumotórax, reducción importante de peso, hernia inguinal, fractura costal, aneurisma carotídeo y síncope por tos en adolescentes y adultos con tos ferina.

DIAGNÓSTICO

Si se observan los síntomas clásicos de tos ferina, el diagnóstico no resulta difícil. Sin embargo, sobre todo en niños mayores y adultos, no es fácil diferenciar las infecciones por B. pertussis y B. parapertussis de otras infecciones respiratorias mediante el cuadro clínico. Por tanto, habría que procurar obtener la confirmación del laboratorio en todos los casos. La linfocitosis (recuento absoluto de linfocitos >10⁸ a 10⁹/L) es frecuente en niños pequeños (en los cuales aquélla es inusual en otras infecciones), pero no en adolescentes o adultos. El cultivo de las secreciones nasofaríngeas sigue siendo la norma estándar para el diagnóstico, si bien la detección de DNA mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) está sustituyendo al cultivo en muchos laboratorios debido a su mayor sensibilidad y en virtud de que los resultados se obtienen con más rapidez. La técnica correcta de la PCR debe incluir cebadores para distinguir entre B. pertussis, B. parapertussis y B. holmesii. La mejor muestra se obtiene mediante aspiración nasofaríngea, en la cual un catéter de plástico flexible fino adaptado a una jeringa de 10 mL se introduce en la nasofaringe y se retira mientras se aplica succión con suavidad. Puesto que B. pertussis es muy sensible a la sequedad, las secreciones para cultivo habrán de inocularse sin demora en el medio apropiado (de Bordet-Gengou o de Regan-Lowe) y se irrigará el catéter con una solución salina amortiguada con fosfato para cultivo o para PCR. Una alternativa al aspirado es un frotis nasofaríngeo con dacrón o rayón; de nuevo, la inoculación de las placas de cultivo debe ser inmediata o se utilizará un medio de transporte apropiado (p. ej., medio de carbón activado de Regan-Lowe). Los resultados de la PCR pueden obtenerse al cabo de algunas horas; los cultivos se vuelven positivos hacia el día cinco de la incubación. Es posible diferenciar B. pertussis y B. parapertussis mediante la aglutinación con antisueros específicos o con inmunofluorescencia directa.

Los cultivos nasofaríngeos en pacientes con tos ferina no tratada permanecen positivos durante una media de tres semanas después que comienza la enfermedad; estos cultivos se tornan negativos a los cinco días de instaurar tratamiento antimicrobiano apropiado. Se desconoce la duración de una PCR positiva en la tos ferina no tratada o después del tratamiento, pero sobrepasa a la de los cultivos positivos. Puesto que gran parte del periodo durante el cual el microorganismo puede obtenerse de la nasofaringe se encuentra en la fase catarral, cuando no se sospecha la causa de la infección, sólo hay una pequeña ventana de oportunidad para el diagnóstico demostrado mediante cultivo. Los cultivos de lactantes y niños pequeños son positivos con más frecuencia que los de niños de mayor edad y adultos; esta diferencia refleja la presentación más rápida del primer grupo de edad para recibir atención médica. Aunque en algunos laboratorios quizá se cuente todavía con las pruebas de anticuerpo fluorescente directo para el análisis directo de las secreciones nasofaríngeas, no se deben emplear por su baja sensibilidad y especificidad. Se conocen informes de pseudoepidemias de tos ferina debido a resultados positivos en la PCR. La mejor estandarización de la metodología para PCR tal vez resuelva este problema. Ante las dificultades para el diagnóstico de laboratorio de la tos ferina en adolescentes y adultos, así como en cualquier paciente que haya tenido síntomas más de cuatro semanas, hoy se presta cada vez más atención al diagnóstico serológico. Se han perfeccionado enzimoinmunoanálisis que detectan anticuerpos IgA e IgG contra la toxina de la tos ferina, la hemaglutinina filamentosa, la pertactina y las fimbrias, y se está valorando su reproducibilidad. Los aumentos de dos a cuatro veces en el anticuerpo sugieren tos ferina, aunque por la existencia de cierto grado de reactividad cruzada entre algunos antígenos (como la hemaglutinina filamentosa y la pertactina) en las diferentes especies de Bordetella se hace difícil depender para el diagnóstico de la seroconversión de un solo tipo de anticuerpo. La presentación tardía en busca de atención médica y la inmunización previa complican también el diagnóstico serológico, porque la primera muestra obtenida puede ser de hecho una muestra de la convalecencia. Los criterios para el diagnóstico serológico basado en la comparación de resultados de una sola muestra de suero con los valores establecidos de la población tienen cada vez más aceptación y es probable que la medición serológica de anticuerpos contra la toxina tosferínica se convierta en un recurso estandarizado difundido y accesible para fines diagnósticos, sobre todo en brotes y vigilancia.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Un niño que se presenta con tos paroxística, vómito posterior a la tos y el “gallo” típico es probable que tenga una infección por B. pertussis o B. parapertussis; la linfocitosis aumenta la probabilidad de que la causa sea B. pertussis. Se han aislado virus, como el sincicial respiratorio y adenovirus en pacientes con tos ferina clínica, pero es probable que correspondan a una infección concomitante.

En adolescentes y adultos que a menudo no tienen tos paroxística o el “gallo” característico, el diagnóstico diferencial de la enfermedad prolongada con tos es más amplio. Debe sospecharse tos ferina cuando cualquier paciente con tos no mejora en 14 días, en presencia de tos paroxística de cualquier duración, tos seguida de vómito (en adolescentes y adultos) o cualquier síntoma respiratorio después del contacto con un caso de tos ferina confirmado por laboratorio. Otras causas que deben considerarse son infecciones por Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, adenovirus, virus de la influenza y otros virus respiratorios. El uso de inhibidores del enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting enzyme), la presencia de enfermedad reactiva de las vías respiratorias y enfermedad por reflujo gastroesofágico son causas no infecciosas bien descritas de tos prolongada en adultos.

PROFILAXIA

Quimioprofilaxia

Como el riesgo de transmisión de B. pertussis en los hogares es alto, se recomienda en general quimioprofilaxia para los contactos domésticos de los casos de tos ferina. Aunque no está demostrada su eficacia, varios estudios epidemiológicos de brotes de tos ferina en centros y en la comunidad apoyan el empleo de la quimioprofilaxia. En el único estudio con asignación al azar controlado con placebo, el estolato de eritromicina (en dosis de 50 mg/kg/día repartidos en tres dosis; dosis máxima, 1 g/día) resultó eficaz para disminuir la tos ferina confirmada desde el punto de vista bacteriológico en 67%; sin embargo, no hubo disminución de los casos clínicos de enfermedad. A pesar de estos resultados decepcionantes, muchas autoridades todavía recomiendan la quimioprofilaxia, sobre todo en viviendas en las que habitan personas con alto riesgo de enfermedad grave (niños <1 año de edad, embarazadas). No se dispone de datos sobre la utilización de los macrólidos más recientes en la quimioprofilaxia, pero estos fármacos suelen administrarse debido a su mayor tolerancia y eficacia.

Inmunización

(cap. 148) La clave de la prevención de la tos ferina es la inmunización activa. Después de 1940, la vacuna contra la tos ferina se utilizó de manera generalizada en Norteamérica; después, el número de casos notificados de tos ferina descendió >90%. La vacuna antitos ferina de células enteras se prepara por medio del calentamiento, desactivación química y purificación de B. pertussis completos. No obstante su eficacia (promedio 85%; intervalo para los distintos promedios de 5 a 100%), las vacunas contra la tos ferina de células enteras tienen efectos adversos, tanto frecuentes (fiebre; dolor en el sitio de la inyección, eritema y edema; irritabilidad), como raros (convulsiones febriles, episodios hipotónicos e hiporreatividad). Las supuestas relaciones entre la vacuna contra la tos ferina de células enteras y la encefalopatía, el síndrome de muerte súbita del lactante y el autismo, aunque no se han demostrado, han generado un activo grupo de presión contra la inmunización. La creación de las vacunas acelulares contra la tos ferina, que son eficaces pero que generan menos reacciones, ha aliviado de modo notable las preocupaciones respecto de la inclusión de la vacuna contra la tos ferina en el calendario de vacunación infantil.

Aunque en el mundo todavía se utilizan vacunas de células enteras de manera generalizada, para la vacunación infantil se administran sólo vacunas antitosferínicas acelulares en gran parte de los países desarrollados. En Norteamérica, estas vacunas se administran en una serie primaria de tres dosis a los dos, cuatro y seis meses de edad, con una más de refuerzo entre las edades de 15 y 18 meses y una complementaria entre los cuatro y seis años de edad.

Si bien se ha creado una amplia variedad de vacunas acelulares de la tos ferina, sólo algunas todavía se comercializan de manera general; todas contienen toxoide de B. pertussis y hemaglutinina filamentosa. Una vacuna de B. pertussis acelular también contiene pertactina, en tanto que otra porta pertactina y dos tipos de fimbrias. En vista de los análisis de los estudios de eficacia de fase 3, la mayoría de los expertos ha concluido que las vacunas de B. pertussis acelulares de dos componentes son más eficaces que las vacunas de monocomponente y que la adición de pertactina incrementa todavía más la eficacia. La ulterior adición de fimbrias parece proporcionar algo de protección contra la enfermedad más leve. En dos estudios, la protección contra la tos ferina por las vacunas guardaba una relación máxima con la producción de anticuerpo contra pertactina, fimbrias y toxina de tos ferina.

Está demostrado que las formulaciones de vacunas acelulares de tos ferina para adultos son seguras, inmunógenas y eficaces en estudios clínicos con adolescentes y adultos; ya se recomiendan para la inmunización habitual en estos grupos en varios países, incluido Estados Unidos. En ese país, los adolescentes deben recibir una dosis de la formulación para adultos de la vacuna para difteria-tétanos-tos ferina acelular en la consulta médica previa a la adolescencia, y todos los adultos no vacunados deben recibir una sola dosis de esta vacuna combinada. Además, se recomienda que todos los trabajadores de la salud de ese país se vacunen contra tos ferina, así como las mujeres durante cada embarazo para incrementar la transferencia pasiva de anticuerpos maternos al feto. La vacunación contra la tos ferina entre adolescentes estadounidenses fue de 78.2% en el año 2011, pero entre los adultos es baja (2.1% en el año 2007). Probablemente, si mejora la cobertura de vacunación entre adultos sea posible regular mejor la tos ferina en el espectro de edades, con protección colateral de los lactantes que son demasiado pequeños como para ser vacunados. Sin embargo, a la larga será necesario crear vacunas más efectivas con protección más prolongada para contener esta enfermedad.

CARACTERÍSTICAS Y PRINCIPIOS GENERALES

Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Morganella, Providencia, Cronobacter y Edwardsiella son bacilos entéricos gramnegativos que forman parte de la familia enterobacterias. Salmonella, Shigella y Yersinia también forman parte de esta familia y se revisan en los capítulos 190, 191 y 196, respectivamente. Estos patógenos producen una amplia variedad de infecciones en diversos sitios anatómicos, tanto en sujetos sanos como inmunocomprometidos. La resistencia antibiótica creciente de este grupo lo ha situado al frente de una crisis de salud pública en evolución. Además han surgido nuevos síndromes infecciosos. Por tanto, es necesario tener un conocimiento minucioso de los cuadros clínicos y las opciones terapéuticas apropiadas para obtener los resultados óptimos.

EPIDEMIOLOGÍA

E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Morganella, Providencia, Cronobacter y Edwardsiella son componentes de la microflora colónica normal de animales y seres humanos, y de la flora de diversos hábitats ambientales, como las instituciones de cuidados a largo plazo (LTCF, long-term care facilities) y hospitales. Como resultado, salvo por ciertos tipos patógenos de E. coli enteropatógena, estos géneros son patógenos globales. La incidencia de infección por estas bacterias va en aumento por la combinación de una población que envejece y el incremento en la resistencia antibiótica. En los humanos sanos, E. coli es la especie predominante de bacilo gramnegativo (GNB, gram-negative bacilli) en la flora colónica; Klebsiella y Proteus son menos prevalentes. Los GNB (en particular E. coli, Klebsiella y Proteus) sólo colonizan de manera transitoria la bucofaringe y la piel de sujetos sanos. En cambio, en las LTCF y los hospitales diversos GNB emergen como los microbios predominantes en las superficies mucosas y cutáneas, sobre todo en relación con el uso de antibióticos, enfermedad grave y estancia prolongada. Las LTCF se están convirtiendo en un importante reservorio de GNB resistentes. Esta colonización puede derivar en infecciones subsiguientes; por ejemplo, la colonización bucofaríngea puede causar neumonía. Como dato interesante, el uso de ampicilina o amoxicilina se relacionó con un mayor riesgo de infección subsiguiente por la variante hipervirulenta de Klebsiella pneumoniae en Taiwán; esta relación sugiere que pueden ser relevantes los cambios en la cantidad o prevalencia de las bacterias colonizadoras. La infección por Serratia y Enterobacter puede adquirirse por diversas infusiones (p. ej., fármacos, hemoderivados). Las infecciones por Edwardsiella se contraen por exposición a ambientes de agua dulce o marinos y son más frecuentes en el sureste de Asia.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN

Los GNB entéricos tienen una membrana externa extracitoplásmica consistente en una bicapa lipídica con proteínas, lipoproteínas y polisacáridos relacionados (cápsula, lipopolisacárido). La membrana externa está en contacto con el ambiente externo, incluido el hospedador humano. Diversos componentes de la membrana externa son determinantes para la patogenia (p. ej., la cápsula) y la resistencia antibiótica (p. ej., permeabilidad de la barrera, bombas de salida).

PATOGENIA

Se requieren múltiples factores de virulencia bacteriana para la patogenia de los GNB causantes de enfermedad. La presencia de genes de virulencia especializados define a los patógenos y les permite infectar al hospedador de manera eficiente. Los hospedadores y sus patógenos conocidos se han adaptado durante su historia evolutiva. Con el tiempo, durante el “juego de estrategia” entre el hospedador y el patógeno, han surgido estrategias diversas y redundantes en ambas partes (cuadro 186-1).

A continuación se explican los mecanismos patógenos intestinales. La mayoría de los miembros de la familia enterobacterias que causan infecciones extraintestinales son patógenos extracelulares, por lo que comparten ciertos rasgos patogénicos. La inmunidad innata (incluidas las actividades del complemento, péptidos antimicrobianos y fagocitos especializados) y la inmunidad humoral son los principales elementos de la defensa del hospedador. Tanto la susceptibilidad como la gravedad de la infección aumentan en caso de disfunción o deficiencia de estos componentes. En cambio, los rasgos de virulencia de E. coli enteropatógena, como las cepas distintivas que pueden causar diarrea, son distintos a los de E. coli patógena extraintestinal (ExPEC) y otros GNB que causan infecciones fuera del intestino. Esta distinción refleja las diferencias por sitio específico en los ambientes del hospedador y los mecanismos de defensa.

Una cepa determinada casi siempre tiene múltiples adhesinas para unirse con diversas células del hospedador (p. ej., en E. coli, fimbrias tipo 1, S y F1C; pelos P). La adquisición de nutrientes (p. ej., de hierro a través de los sideróforos) requiere muchos genes que son necesarios, pero no suficientes, para la patogenia. La capacidad para resistir la actividad bactericida del complemento y los fagocitos en ausencia de anticuerpos (p. ej., la conferida por la cápsula o el antígeno O de lipopolisacárido) es uno de los rasgos que definen a un patógeno extracelular. El daño hístico (p. ej., mediado por hemolisina en el caso de E. coli) facilita la diseminación en el hospedador. No hay duda que aún hay muchos genes de virulencia importantes por identificar (cap. 145e).

La capacidad para producir choque séptico es otra característica de estos géneros. Los GNB son los causantes más frecuentes de este síndrome que puede ser letal. Los modelos moleculares asociados a microorganismos patógenos (PAMP, pathogen-associated molecular pattern molecules; p. ej., la fracción lipídica A del lipopolisacárido) estimulan una respuesta proinflamatoria en el hospedador mediante receptores de reconocimiento de patrón (p. ej., receptores tipo toll o para lectina tipo C) que activan las vías de señalización de defensa del hospedador; si esta respuesta es excesiva, produce estado de choque (cap. 325). El daño bacteriano directo al tejido del hospedador (p. ej., por toxinas) o el daño colateral por la respuesta del hospedador puede inducir la liberación de modelos moleculares asociados a la lesión (DAMP, damage-associated molecular pattern molecules; p. ej., HMGB1) que propagan la respuesta proinflamatoria nociva del hospedador.

Existen muchas variantes antigénicas (serotipos) en la mayoría de los géneros de GNB. Por ejemplo, E. coli tiene más de 150 antígenos específicos O y más de 80 antígenos capsulares. Esta variabilidad antigénica que permite evadir al sistema inmunitario y permite la infección recurrente por distintas cepas de la misma especie, ha impedido el desarrollo de una vacuna (cap. 148).

SÍNDROMES INFECCIOSOS

E. coli puede causar infección intestinal o extraintestinal, según el tipo patológico particular, y Edwardsiella tarda puede producir infección intestinal y extraintestinal. Klebsiella ocasiona sobre todo infecciones extraintestinales, aunque una variante de Klebsiella oxytoca productora de toxina se relaciona con colitis hemorrágica. Según el hospedador y el patógeno, casi cualquier órgano o cavidad corporal puede infestarse con GNB. E. coli y en menor medida Klebsiella causan la mayoría de las infecciones intestinales por GNB y son los patógenos más virulentos en este grupo; dicha virulencia se demuestra por la capacidad de E. coli y Klebsiella pneumoniae (sobre todo la variante virulenta) para causar infecciones graves en personas sanas y ambulatorias que viven en su comunidad. Sin embargo, los otros géneros también son importantes, sobre todo entre los residentes de LTCF y pacientes hospitalizados, en gran medida por la resistencia antimicrobiana intrínseca o adquirida de estos organismos, y el número creciente de personas con defensas disminuidas. La tasa de mortalidad es sustancial con muchas infecciones por GNB y se relaciona con la gravedad de la enfermedad. La neumonía y la bacteriemia (de cualquier origen) representan problemas especiales, sobre todo cuando se complican con falla orgánica (septicemia grave) o estado de choque, en cuyo caso la mortalidad es de 20 a 50 por ciento.

DIAGNÓSTICO

El aislamiento de GNB de sitios estériles casi siempre indica infección, mientras que su aislamiento de sitios no estériles, sobre todo de heridas abiertas en tejido blando y las vías respiratorias, requiere un cuadro clínico compatible para distinguir entre la colonización y la infección. La identificación tentativa por medio del laboratorio con base en la fermentación de la lactosa y la producción de indol (descrita para cada género a continuación), que casi siempre es posible antes de la identificación final del organismo y la determinación de su susceptibilidad antibiótica, ayuda a guiar la antibioticoterapia empírica.

PREVENCIÓN

(cap. 168) Evitar el uso inadecuado de antibióticos es una medida clave para prevenir infecciones por cepas resistentes a antibióticos y el desarrollo de resistencia adicional. Deben adoptarse programas de regulación de antibióticos para facilitar el logro de este objetivo. Se implementa el cumplimiento diligente de los protocolos de higiene de manos por parte del personal de salud; la limpieza/desinfección de objetos que entran en contacto con los pacientes (p. ej., estetoscopios y manguitos para medir la presión sanguínea), y las precauciones de contacto para pacientes colonizados o infectados con GNB resistentes a carbapenémicos (y quizá otra XDR). Se omite el uso de dispositivos permanentes (p. ej., catéteres urinarios e intravasculares, cánulas endotraqueales) y cuando son necesarios, su colocación se realiza acorde con un protocolo apropiado para disminuir el riesgo de infección. De igual manera, deben implementarse protocolos para valorar diario el uso y el retiro lo más pronto posible. La posición del paciente (p. ej., cabecera de la cama a ≥30°) y la higiene bucal apropiada reducen la incidencia de neumonía entre los pacientes con ventilador. Los datos emergentes apoyan la implementación de la descolonización universal para evitar la infección en pacientes de la ICU.

INFECCIONES POR ESCHERICHIA COLI

Las cepas de E. coli comparten un genoma central de casi 2 000 genes. La capacidad de una cepa para causar infecciones y la naturaleza de tales infecciones se definen por los genes auxiliares que codifican diversos factores de virulencia. Este experimento de la naturaleza es fluido y está en proceso, como demostró la reciente evolución de la E. coli enteroagregante productora de toxina Shiga.

CEPAS COMENSALES

Por lo general, las variantes comensales de E. coli que constituyen la mayor parte de la flora intestinal facultativa normal en la mayoría de los humanos, confieren beneficios al hospedador (p. ej., resistencia a la colonización con organismos patógenos). Estas cepas casi siempre carecen de los rasgos de virulencia especializados que permiten a las cepas de E. coli patógenas extraintestinales e intestinales generar enfermedad fuera y dentro del intestino, respectivamente. Sin embargo, incluso las cepas comensales de E. coli pueden participar en infecciones extraintestinales en presencia de algún factor agravante, como un cuerpo extraño (p. ej., un catéter urinario), compromiso del hospedador (p. ej., anomalías anatómicas locales o funcionales, como la obstrucción urinaria o biliar, o el compromiso inmunitario sistémico) o cuando el inóculo es grande o contiene una mezcla de especies bacterianas (p. ej., contaminación fecal de la cavidad peritoneal).

CEPAS PATÓGENAS EXTRAINTESTINALES

Las cepas ExPEC son los GNB entéricos que con mayor frecuencia causan infecciones bacterianas adquiridas en la comunidad y relacionadas con la atención médica. La propensión emergente de estas cepas para adquirir nuevos mecanismos de resistencia antibiótica (p. ej., ESBL y producción de carbapenemasa) ha dificultado el tratamiento de la infección por ExPEC. Ya hay un grupo clonal que se diseminó por el mundo: ST131, cuyos miembros casi siempre son resistentes a las fluoroquinolonas y expresan ESBL (CTX-M) cada vez más.

Como la E. coli comensal (pero a diferencia de E. coli enteropatógena), las cepas ExPEC a menudo se encuentran en la flora intestinal de personas sanas y no causan gastroenteritis en humanos. La entrada desde su sitio de colonización (p. ej., el colon, vagina o bucofaringe) hacia un sitio extraintestinal estéril en condiciones normales (p. ej., la vía urinaria, cavidad peritoneal o pulmones) es el paso que limita la rapidez de la infección. Las cepas ExPEC adquirieron genes que codifican diversos factores de virulencia extraintestinal y permiten a las bacterias producir infecciones fuera del tubo digestivo en hospedadores normales y comprometidos (cuadro 186-1). Estos genes de virulencia definen a ExPEC y en su mayoría son distintos de los que permiten a las cepas enteropatógenas causar enfermedad diarreica (cuadro 186-2). Todos los grupos de edad, todos los tipos de hospedadores y casi todos los órganos y sitios anatómicos pueden enfermar de gravedad o morir cuando se infectan con ExPEC. Sin embargo, los resultados adversos son más frecuentes entre los hospedadores con enfermedades concomitantes y defensas anormales. La diversidad y el impacto médico y económico de las infecciones por ExPEC son evidentes si se consideran los siguientes síndromes específicos.

Síndromes infecciosos extraintestinales

INFECCIÓN URINARIA

Las vías urinarias son el sitio que ExPEC infecta con mayor frecuencia. Es una infección en extremo frecuente entre pacientes ambulatorios, la UTI causa 1% de las consultas ambulatorias en Estados Unidos y ocupa el segundo sitio después de la infección de vías respiratorias bajas entre las infecciones que obligan a la hospitalización. Es mejor considerar las UTI por síndrome clínico (p. ej., cistitis no complicada, pielonefritis y UTI relacionadas con catéter) y en el contexto de los hospedadores específicos (p. ej., mujeres premenopáusicas, hospedadores comprometidos, cap. 162). E. coli es el patógeno individual más frecuente en todas las combinaciones de síndromes de UTI/grupo de hospedadores. Cada año, en Estados Unidos esta bacteria causa 80 a 90% de un estimado de 6 a 8 millones de episodios de cistitis no complicada en mujeres premenopáusicas. Además, 20% de las mujeres con un episodio inicial de cistitis experimentan recurrencias frecuentes.

La cistitis no complicada, el síndrome más frecuente de UTI aguda, se caracteriza por disuria, polaquiuria y dolor suprapúbico. La fiebre y el dolor en la espalda sugieren progresión a pielonefritis. Incluso con el tratamiento adecuado de la pielonefritis, la fiebre puede tardar cinco a siete días en resolverse del todo. La fiebre persistente o ascendente y las tasas altas de neutrófilos obligan a valorar en busca de un absceso intrarrenal o perinéfrico, u obstrucción. El daño al parénquima renal y la pérdida de la función renal durante la pielonefritis ocurren sobre todo en la obstrucción urinaria, que puede ser preexistente, o raras veces ocurre como fenómeno nuevo en pacientes diabéticos que desarrollan necrosis papilar renal como resultado de la infección renal. Las mujeres embarazadas tienen un riesgo alto inusual de desarrollar pielonefritis, que puede afectar el resultado del embarazo. Por tanto, la norma indica la detección prenatal y el tratamiento de la bacteriuria asintomática. La infección prostática es una posible complicación de la UTI en varones. El diagnóstico y tratamiento de la UTI, como se revisa en el capítulo 162, debe ajustarse al individuo; la naturaleza y sitio de la infección, y los patrones locales de susceptibilidad antibacteriana.

INFECCIÓN ABDOMINAL Y PÉLVICA

El abdomen/pelvis es el segundo sitio más frecuente de infección extraintestinal por E. coli. En esta región se desarrolla una amplia variedad de síndromes clínicos que incluyen peritonitis aguda secundaria a contaminación fecal, peritonitis bacteriana espontánea, peritonitis relacionada con diálisis, diverticulitis, apendicitis, abscesos intraperitoneales o viscerales (hepático, pancreático, esplénico), pseudoquistes pancreáticos infectados y colangitis o colecistitis séptica. En las infecciones intraabdominales, E. coli puede aislarse sola o, como sucede a menudo, en combinación con otros miembros facultativos o anaerobios de la flora intestinal o ambos (cap. 159).

NEUMONÍA

Por lo general, E. coli no se considera causa de neumonía (cap. 153). En realidad, los GNB entéricos sólo producen 1 a 3% de los casos de neumonía adquirida en la comunidad, en parte porque estos organismos sólo colonizan de manera transitoria la bucofaringe en una minoría de las personas sanas. Sin embargo, las tasas de colonización oral con E. coli y otros GNB aumenta con la gravedad de la enfermedad y el uso de antibióticos. Por consiguiente, los GNB son la causa más frecuente de neumonía entre los residentes de LTCF y de la neumonía intrahospitalaria (60 a 70%) (cap. 168), sobre todo entre pacientes sometidos a cirugía y los internados en la ICU (p. ej., neumonía relacionada con ventilador). La infección pulmonar casi siempre se adquiere por una aspiración de pequeño volumen, aunque en ocasiones ocurre por diseminación hematógena, en cuyo caso puede haber infiltrados nodulares multifocales. Es frecuente la necrosis hística, quizá por citotoxinas bacterianas. A pesar de la variación institucional significativa, E. coli casi siempre es el tercero o cuarto GNB aislado más frecuente en la neumonía intrahospitalaria, produce 5 a 8% de los episodios en los estudios estadounidenses y europeos. Sin importar el hospedador, la neumonía por ExPEC es una enfermedad grave, con tasas de mortalidad neta y atribuible de 20 a 60% y 10 a 20%, respectivamente.

MENINGITIS

(cap. 164) E. coli es una de las dos principales causas de meningitis neonatal, la otra es el estreptococo del grupo B. la mayoría de las cepas de E. coli que causan meningitis neonatal tiene el antígeno capsular K1 y proviene de un número limitado de grupos clonales relacionados con meningitis. Con frecuencia hay ventriculomegalia. Después del primer mes de edad, la meningitis por E. coli es poco común, ocurre sobre todo en caso de interrupción quirúrgica o traumática de las meninges o en presencia de cirrosis. En pacientes con cirrosis que desarrollan meningitis, es probable que las meninges estén contaminadas como resultado de la eliminación hepática deficiente de la bacteriemia en la vena porta.

CELULITIS/INFECCIÓN MUSCULOESQUELÉTICA

E. coli contribuye a menudo a infecciones de úlceras por decúbito y a veces a infecciones de úlceras y heridas de la extremidad inferior en pacientes diabéticos y otros con compromiso neurovascular. También produce celulitis o infecciones en sitios de quemaduras y heridas quirúrgicas (representa casi 10% de las infecciones en sitios quirúrgicos), sobre todo cuando la infección se origina cerca del perineo. La osteomielitis de origen hematógeno, sobre todo en los cuerpos vertebrales, se debe a E. coli con mayor frecuencia de lo que antes se pensaba; esta bacteria genera hasta 10% de los casos en algunas series (cap. 158). En ocasiones, produce infección relacionada con dispositivos ortopédicos o artritis séptica, y rara vez causa miositis hematógena. La miositis o fascitis en el muslo por E. coli obliga a valoración en busca de una fuente abdominal con diseminación contigua.

INFECCIÓN ENDOVASCULAR

A pesar de ser una de las causas más frecuentes de bacteriemia, E. coli rara vez se instala en las válvulas cardiacas naturales. Cuando esto ocurre, casi siempre es en presencia de valvulopatía previa. Las infecciones por E. coli de los aneurismas, la vena porta (pileflebitis) y los injertos vasculares son muy infrecuentes.

INFECCIONES DIVERSAS

E. coli puede infectar casi cualquier órgano y sitio anatómico. A veces ocasiona mediastinitis posoperatoria o sinusitis complicada, y pocas veces genera endoftalmitis, ectima gangrenoso o absceso cerebral.

BACTERIEMIA

La bacteriemia por E. coli pude derivar de una infección primaria en cualquier sitio extraintestinal. Además, la bacteriemia primaria por E. coli puede ser resultado de dispositivos intravasculares percutáneos o biopsia prostática transrectal, así como del aumento en la permeabilidad de la mucosa intestinal presente en los recién nacidos y en casos de neutropenia, mucositis por quimioterapia, traumatismo y quemaduras. Una cantidad semejante de casos de bacteriemia por E. coli se origina en la comunidad y en instituciones de salud. En la mayoría de los estudios, E. coli y Staphylococcus aureus son los dos aislados sanguíneos con relevancia clínica más frecuentes. El aislamiento de E. coli en sangre casi siempre tiene relevancia clínica y por lo general se acompaña de síndrome séptico, septicemia grave (disfunción de al menos un órgano o sistema causada por la septicemia) o choque séptico (cap. 325).

La vía urinaria es la fuente más frecuente de la bacteriemia por E. coli, representa casi la mitad a dos tercios de los episodios. La bacteriemia originada en las vías urinarias es muy frecuente en pacientes con pielonefritis, obstrucción de vías urinarias o instrumentación urinaria en presencia de orina infectada. El abdomen es el segundo origen más frecuente, causa 25% de los episodios. Aunque la obstrucción biliar (cálculos, tumor) y la interrupción intestinal franca, que casi siempre son evidentes, son la causa de muchos de estos casos, algunas fuentes abdominales (p. ej., abscesos) son asintomáticos y es necesario identificarlos en estudios de imágenes (p. ej., CT). Por tanto, el médico debe ser cauteloso para señalar a las vías urinarias como el origen de la bacteriemia por E. coli en ausencia de signos y síntomas característicos de UTI. Las infecciones de tejido blando, hueso, pulmones y catéteres intravasculares son otras fuentes de la bacteriemia por E. coli.

Diagnóstico

Las cepas de E. coli que causan infecciones extraintestinales casi siempre crecen en medios aeróbicos y anaeróbicos antes de 24 h en medios diagnósticos estándar y son fáciles de identificar en el laboratorio de microbiología clínica con base en los criterios bioquímicos habituales. Más de 90% de las cepas ExPEC son fermentadores rápidos de la lactosa y son positivos al indol.

CEPAS ENTEROPATÓGENAS

Tipos patológicos

Ciertas cepas de E. coli son capaces de causar diarrea. Otros patógenos intestinales relevantes se describen en los capítulos 160, 161 y 190-193. Al menos en países industrializados, las cepas enteropatógenas de E. coli rara vez se encuentran en la flora fecal de personas sanas; aparecen como patógenos obligados. Estas cepas desarrollan una capacidad especial para causar enteritis, enterocolitis y colitis cuando un hospedador no expuesto antes las ingiere en cantidades suficientes. Existen al menos cinco tipos patógenos distintos de E. coli enteropatógena: 1) E. coli productora de toxina Shiga (STEC), que incluye los subgrupos de E. coli enterohemorrágica (EHEC) y la recién evolucionada E. coli enteroagregante productora de toxina Shiga (STEAEC); 2) E. coli enterotoxigénica (ETEC); 3) E. coli enteropatógena (EPEC); 4) E. coli enteroinvasiva (EIEC), y 5) E. coli enteroagregante (EAEC). La E. coli con adherencia difusa (DAEC) y E. coli separadora celular son otros tipos patógenos putativos. Por último, una variante llamada E. coli invasiva adherente (AIEC) se ha vinculado con la enfermedad de Crohn (aunque aún no se demuestra una relación causal), pero no produce enfermedad diarreica. La transmisión ocurre sobre todo por alimento y agua contaminados por ETEC, STEC/EHEC/STEAEC, EIEC y EAEC, así como por diseminación de una persona a otra de EPEC (y a veces de STEC/EHEC/STEAEC). La acidez gástrica confiere cierta protección contra la infección; por tanto, las personas con disminución del ácido gástrico son muy susceptibles. Los humanos son el principal reservorio (salvo por STEC/EHEC, en cuyo caso la preocupación principal se refiere a los bovinos); la variedad de hospedadores parece depender de los factores de adhesión específicos de la especie. Aunque existe cierta superposición, cada patógeno tiene una combinación casi única de rasgos de virulencia que da lugar a un mecanismo patogénico intestinal distintivo (cuadro 186-2). En su mayoría, estas cepas son incapaces de causar enfermedad fuera del intestino. Excepto por los casos de STEC/EHEC/STEAEC y EAEC, la enfermedad provocada por este grupo de patógenos ocurre sobre todo en países en vías de desarrollo.

E. COLI ENTEROHEMORRÁGICA/E. COLI ENTEROAGREGANTE PRODUCTORA DE TOXINA SHIGA

Las cepas STEC/EHEC/STEAEC constituyen un grupo emergente de patógenos que causan colitis hemorrágica y el síndrome hemolítico urémico (HUS, hemolytic-uremic syndrome). Varios brotes grandes producidos por consumo de vegetales crudos (p. ej., lechuga, espinaca, germinados) y de carne de res poco cocida recibieron mucha atención en los medios de comunicación. Un brote en Europa central en 2011 causado por STEAEC (O104:H4) al parecer transmitido por germinados, con cierta transmisión subsiguiente entre humanos, generó más de 800 casos de HUS y 54 muertes. En este grupo de organismos, O157:H7 es el serotipo más prominente, aunque muchos otros serotipos también se han relacionado con estos síndromes, incluidos O6, O26, O45, O55, O91, O103, O111, O113, O121, O145 y OX3.

La capacidad de STEC/EHEC/STEAEC para producir toxina Shiga (Stx2, Stx1, o ambos) o toxinas relacionadas es un factor crítico en la generación de la enfermedad clínica. Las cepas de Shigella dysenteriae que producen la toxina Shiga relacionada Stx pueden causar el mismo síndrome. Stx2 y su variante Stx2C (que puede estar o no combinada con Stx2 y/o Stx1) parece más importante que Stx1 para el desarrollo de HUS. Todas las toxinas Shiga estudiadas hasta ahora son multímeros que incluyen una subunidad A con actividad enzimática y cinco subunidades B idénticas que median la unión con las globosil ceramidas, que son glucolípidos relacionados con la membrana expresados en ciertas células del hospedador. Como en el ricino, la subunidad A divide una adenina del 28S rRNA de las células hospedadoras, lo que inhibe de manera irreversible la función ribosómica y puede conducir a la apoptosis. Es posible que la activación del complemento mediada por Stx2 también participe en el desarrollo del HUS.

Se requieren propiedades adicionales, como la tolerancia al ácido y la adherencia a la célula epitelial, para alcanzar la capacidad patogénica total de las cepas STEC. La mayoría de los aislados causantes de enfermedad tienen un locus cromosómico para el borramiento del enterocito (LEE, locus for enterocyte effacement). Esta isla de patogenicidad se describió por primera vez en las cepas EPEC y contiene genes que median la adherencia a las células epiteliales intestinales y un sistema que trastoca las células hospedadoras mediante la traslocación de proteínas bacterianas (sistema de secreción tipo III). Las cepas EHEC conforman un subgrupo de STEC que tienen stx₁ y/o stx₂, además de LEE. Las cepas STEAEC (LEE-negativas) evolucionaron a partir de EAEC mediante la adquisición de varios genes, incluidos los que codifican Stx2, la adhesina Iha, la resistencia a la telurita, un sistema de secreción tipo VI y la ESBL CTX-M-15.

Los rumiantes domesticados, en particular el ganado y los terneros, son el principal reservorio para STEC/EHEC. La carne molida, la fuente alimentaria más frecuente de cepas STEC/EHEC, a menudo se contamina durante su procesamiento. Además, el estiércol del ganado o de otros animales (incluido el que se usa como fertilizante) puede contaminar los vegetales (papas, lechuga, espinaca, germinados, frutas caídas, nueces, fresas) y el deslave fecal de esta fuente puede contaminar los sistemas de agua. En cambio, parece que los humanos son el reservorio de STEAEC. Se calcula que <10² unidades formadoras de colonias (CFU, colony-forming units) de STEC/EHEC/STEAEC pueden causar enfermedad. Por tanto, no sólo las pequeñas cantidades en alimentos o la contaminación ambiental (p. ej., en agua deglutida al nadar) generan enfermedad, también la transmisión entre personas (p. ej., en guarderías infantiles e instituciones) es una vía importante para la diseminación secundaria. Asimismo, pueden ocurrir infecciones en el laboratorio. Las enfermedades por este grupo de patógenos se presentan como brote y como casos esporádicos, con una incidencia máxima durante el verano.

A diferencia de otros tipos patológicos intestinales, STEC/EHEC/STEAEC causa infecciones con mayor frecuencia en países industrializados que en las regiones en desarrollo. Las cepas de O157:H7 son la cuarta causa más frecuente informada de diarrea bacteriana en Estados Unidos (después de Campylobacter, Salmonella y Shigella). La colonización del colon y quizá del íleon produce síntomas después de un periodo de incubación de tres a cuatro días. El edema colónico y una diarrea secretoria no sanguinolenta inicial puede convertirse en el síndrome distintivo de STEC/EHEC/STEAEC de diarrea sanguinolenta (identificada en la anamnesis o la exploración) en >90% de los casos. Son frecuentes el dolor abdominal considerable y la presencia de leucocitos en las heces (70% de los casos), pero no la fiebre. La ausencia de fiebre puede llevar a considerar de manera errónea que se trata de un trastorno no infeccioso (p. ej., intususcepción y enfermedad intestinal inflamatoria o isquémica). En ocasiones, las infecciones por C. difficile, K. oxytoca (véase “Infecciones por Klebsiella” más adelante), Campylobacter y Salmonella se manifiestan de manera similar. La enfermedad por STEC/EHEC casi siempre se autolimita, dura cinco a 10 días. Una complicación infrecuente, pero temida, es el HUS, que ocurre dos a 14 días después de la diarrea en 2 a 8% de los casos, por lo general en pacientes muy jóvenes o ancianos. Las características distintivas de la infección por STEAEC, a diferencia de la enfermedad típica por STEC/EHEC incluyen una mayor incidencia entre los adultos, sobre todo en mujeres jóvenes, y una tasa más elevada de HUS (casi 20%). Se calcula que >50% de todos los casos de HUS en Estados Unidos y 90% de los casos pediátricos se deben a STEC/EHEC. Esta complicación está mediada por la traslocación sistémica de las toxinas Shiga. Los eritrocitos pueden servir como portadores de Stx hacia las células endoteliales situadas en los vasos pequeños de los riñones y el cerebro. El desarrollo subsiguiente de microangiopatía trombótica (quizá con efectos directos de la toxina en diversas células no endoteliales) a menudo genera cierta combinación de fiebre, trombocitopenia, insuficiencia renal y encefalopatía. Aunque la tasa de mortalidad con el apoyo de diálisis es <10%, es probable que persista la disfunción renal y neurológica residual.

E. COLI ENTEROTOXIGÉNICA

En países tropicales o en desarrollo, ETEC es una causa principal de diarrea endémica. Después del destete, los niños de estas regiones a menudo experimentan episodios de infección por ETEC durante los primeros tres años de edad. La incidencia de la infección disminuye con la edad, un patrón que se relaciona con el desarrollo de inmunidad mucosa a los factores de colonización (o sea, adhesinas). En países industrializados, la infección casi siempre es posterior a un viaje a zonas endémicas, aunque ocurren brotes ocasionales transmitidos por alimentos. ETEC es el causante más frecuente de la diarrea del viajero, 25 a 75% de los casos. La incidencia de la infección puede reducirse con la evitación prudente de los líquidos y alimentos potencialmente contaminados, en particular alimentos poco cocidos, con cáscara o no refrigerados (cap. 149). La infección por ETEC es infrecuente en Estados Unidos, pero han existido brotes secundarios al consumo de alimentos importados de zonas endémicas. Se necesita un inóculo grande (10⁶-10¹⁰ CFU) para producir enfermedad, que casi siempre se manifiesta después de un periodo de incubación de 12 a 72 h.

Después de la adhesión de ETEC mediante los factores de colonización (p. ej., CFA/I, CS1-6), la enfermedad está mediada sobre todo por una toxina termolábil (LT-1), una toxina termoestable (STa), o ambas que causa secreción neta de líquido por activación de la adenilato ciclasa (LT-1) y la guanilato ciclasa (STa) en el yeyuno y el íleon. El resultado es diarrea acuosa acompañada de cólicos. LT-1 consiste en una subunidad A y una B, con estructura y función similares a la toxina del cólera. La unión sólida de la subunidad B con el gangliósido GM₁ en las células del epitelio intestinal induce la traslocación intracelular de la subunidad A, que funciona como ADP-ribosiltransferasa. La STa madura es un péptido de 18 o 19 aminoácidos secretados cuya actividad biológica está mediada por la unión con la guanilato ciclasa C que se encuentra en la membrana del borde en cepillo de los enterocitos y produce un aumento en la concentración intracelular de GMP cíclico. Se producen cambios histopatológicos en el intestino delgado que siempre están ausentes en la infección por ETEC; hay moco, sangre y células inflamatorias en las heces, y fiebre. El espectro de la enfermedad varía desde un trastorno leve hasta un síndrome semejante al cólera que pone en peligro la vida. Aunque los síntomas casi siempre se autolimitan (por lo general duran tres días), la infección puede causar morbilidad significativa y la muerte (sobre todo por hipovolemia grave) cuando el acceso a la atención médica o los líquidos adecuados para rehidratación son limitados, y cuando afecta a niños pequeños o desnutridos.

E. COLI ENTEROPATÓGENA

La EPEC genera enfermedad sobre todo en niños pequeños, incluso en recién nacidos. EPEC fue el primer tipo patológico de E. coli reconocido como agente de enfermedad diarreica, y fue la causa de brotes de diarrea infantil (incluidos algunos en cuneros de hospitales) en países industrializados entre las décadas de 1940 y 1950. En la actualidad, la infección por EPEC es causa infrecuente de diarrea en los países desarrollados, pero es una causa relevante de diarrea (esporádica y epidémica) en los lactantes de países en desarrollo. La lactancia disminuye la incidencia de esta infección. Es posible la diseminación rápida entre personas. Con la colonización del intestino delgado, los síntomas se desarrollan después de un breve periodo de incubación (uno o dos días). La adherencia localizada inicial mediante pelos dispuestos en grupos conduce al borramiento característico de las microvellosidades con formación de pedestales parecidos a copas, ricos en actina, mediada por factores del LEE. La patogenia de la diarrea es un proceso complejo y regulado en el que la modulación celular del hospedador tiene una función importante mediante un sistema de secreción tipo III. Las cepas que carecen de pelos formadores de grupos se clasifican como EPEC atípicas (aEPEC); cada vez hay más datos que apoyan la participación de estas cepas como patógenos intestinales. Las heces diarreicas a menudo contienen moco, pero no sangre. Aunque la diarrea por EPEC casi siempre se limita por sí sola (dura cinco a 15 días), puede persistir por semanas.

E. COLI ENTEROINVASIVA

(EIEC), una causa relativamente frecuente de diarrea, se identifica raras veces en Estados Unidos, aunque están algunos brotes relacionados con alimentos. En países en vías de desarrollo, la enfermedad esporádica se ve pocas veces en niños y viajeros. La cepa EIEC comparte muchas características genéticas y clínicas con Shigella, ambas evolucionaron de un ancestro común. Sin embargo, a diferencia de Shigella, EIEC sólo produce enfermedad con un inóculo grande (10⁸ a 10¹⁰ CFU), y comienza después de un periodo de incubación de uno a tres días. Se cree que al principio las toxinas generan diarrea secretoria por efecto en el intestino delgado. Más tarde, la colonización e invasión de la mucosa colónica, seguida por replicación en ella y por diseminación entre las células, conduce al desarrollo de colitis inflamatoria caracterizada por fiebre, dolor abdominal, tenesmo y heces escasas que contienen moco, sangre y células inflamatorias. Por lo general, los síntomas se limitan por sí solos (siete a 10 días).

E. COLI ENTEROAGREGANTE Y CON ADHERENCIA DIFUSA

La cepa EAEC se ha descrito sobre todo en países en desarrollo y en niños pequeños. Sin embargo, estudios recientes indican que puede ser una causa relativamente frecuente de diarrea en todos los grupos de edad en países industrializados. EAEC también se identifica cada vez más como causa relevante de diarrea del viajero. Está muy adaptada a los humanos, el reservorio probable. Se requiere un inóculo grande para la infección, que casi siempre se manifiesta por diarrea acuosa, a veces persistente, en personas sanas, desnutridas o infectadas con VIH. In vitro, las bacterias muestran un patrón de adherencia difuso o en “ladrillos apilados” a las células epiteliales del intestino delgado. Los factores de virulencia que parecen necesarios para producir enfermedad están regulados en parte por el activador de la transcripción AggR, e incluyen fimbrias de adherencia agregante (AAF/I-III); la adhesina Hda; la mucinasa Pic; las enterotoxinas Pet, EAST-1, ShET1 y HlyE, y dispersina, una proteína antiagregante que favorece la diseminación mucosa. Algunas cepas de DAEC son capaces de causar diarrea, sobre todo en niños de dos a seis años de edad en algunos países en desarrollo, y es posible que cause diarrea del viajero. Es factible que las adhesinas Afa/Dr contribuyan a la patogenia de tales infecciones.

Diagnóstico

En la valoración de la diarrea se deben distinguir los casos no inflamatorios de los inflamatorios; los primeros se sugieren por la presencia de sangre o moco en las heces, o por una prueba positiva para leucocitos fecales (cap. 160). ETEC, EPEC y DAEC producen diarrea no inflamatoria y son infrecuentes en Estados Unidos; es probable que en este país, la incidencia de infección por EAEC, que también causa diarrea no inflamatoria, sea menor a los casos reales. El diagnóstico de estas infecciones requiere pruebas especializadas (p. ej., reacción en cadena de la polimerasa para genes específicos del tipo patógeno) que no siempre están disponibles y rara vez se necesitan porque las enfermedades se autolimitan. ETEC causa la mayoría, y EAEC una minoría, de los casos de diarrea del viajero no inflamatoria. Casi nunca es necesario un diagnóstico definitivo. La antibioticoterapia empírica (o sintomática), junto con la rehidratación, es una conducta razonable. Si la diarrea persiste >10 días a pesar del tratamiento, deben buscarse Giardia y Cryptosporidium (o en pacientes inmunodeprimidos, otros patógenos). La infección por EIEC, causa rara de diarrea inflamatoria en Estados Unidos, también requiere pruebas especializadas. Los CDC ahora recomiendan que en todos los pacientes con diarrea adquirida en la comunidad, inflamatoria o no, se busque infección por STEC/EHEC/ STEAEC mediante cultivo simultáneo (importante para la detección y control de un brote) y prueba para detección de toxina Shiga o sus genes relacionados. Las razones para esta recomendación es que no siempre hay diarrea sanguinolenta y la detección de leucocitos fecales no tiene una sensibilidad óptima para el diagnóstico de la infección por STEC/EHEC/STEAEC. El uso de ambas pruebas aumenta la tasa de identificación de la infección sobre las tasas obtenidas con cualquiera de esas pruebas sola. STEC/EHEC O157 puede identificarse mediante cultivo, al seleccionar las cepas de E. coli que no fermentan el sorbitol, con serotipificación subsiguiente y prueba para toxina Shiga. No existen medios selectivos o de detección para el cultivo de cepas distintas a O157. La detección de toxinas Shiga o genes de la toxina mediante pruebas de enzimoinmunoabsorción del DNA y de citotoxicidad ofrece las ventajas de la rapidez más la detección de cepas de STEC/EHEC/STEAEC distintas a O157.

INFECCIONES POR KLEBSIELLA

Desde el punto de vista médico, K. pneumoniae es la principal especie de Klebsiella, causa infecciones adquiridas en la comunidad, en la LTCF y en hospitales. Klebsiella sp. son muy abundantes en el ambiente y colonizan las superficies mucosas de los mamíferos. En los humanos sanos, la prevalencia de colonización con K. pneumoniae es de 5 a 35% en el colon y de 1 a 5% en la bucofaringe; por lo general, la piel se coloniza sólo de manera transitoria. La principal forma de adquisición es por diseminación entre personas. La mayoría de las infecciones por Klebsiella en países occidentales se debe a la “típica” K. pneumoniae (cKP), y ocurre en hospitales y LTCF. Los síndromes clínicos comunes de cKP son neumonía, UTI, infección abdominal, infección de dispositivo intravascular, infección de sitio quirúrgico, infección de tejido blando y bacteriemia subsiguiente. Las cepas de cKP han ganado notoriedad porque su propensión a adquirir determinantes de resistencia antibiótica la vuelve difícil de tratar. El grupo clonal ST258, muchos miembros del cual producen carbapenemasa KPC, está en proceso de diseminarse por el mundo. La diseminación de cepas productoras de carbapenemasa NMD-1 a partir de India a causa del turismo médico ha captado la atención de médicos y de la prensa lega.

Las cepas de cKP parecen tener diferencias fenotípicas y clínicas de la K. pneumoniae hipervirulenta (hvKP), una variante emergente que se identificó por primera vez en Taiwán en 1986. Aunque ha habido infecciones por hvKP en todo el mundo y en todos los grupos étnicos, la mayoría se informa en la zona Asia Pacífico. Esta concentración de casos genera la pregunta sobre si existe una distribución geográfica específica de la bacteria o si la causa es una mayor susceptibilidad de los hospedadores asiáticos. A diferencia de la situación usual del vínculo con la atención médica para las infecciones por cKP en Occidente, hvKP provoca infecciones graves que ponen en peligro un órgano o la vida en personas jóvenes sanas de la comunidad, y puede diseminarse como metástasis de los sitios de infección primaria. Al principio, la infección por hvKP se caracterizaba y distinguía de las infecciones habituales por cKP por 1) manifestación como absceso hepático piógeno adquirido en la comunidad (fig. 186-1, arriba); 2) presencia en pacientes sin antecedente de enfermedad hepatobiliar, y 3) propensión a la diseminación metastásica a sitios distantes (p. ej., ojos, sistema nervioso central, pulmones), que ocurre en 11 a 80% de los casos. En fecha más reciente, esta variante se reconoció como la causa de diversos abscesos/infecciones extrahepáticos graves adquiridos en la comunidad en ausencia de compromiso hepático, como neumonía, meningitis, endoftalmitis (fig. 186-1, intermedia), absceso esplénico y fascitis necrosante. Las personas afectadas a menudo tienen diabetes mellitus y son de origen asiático. Sin embargo, puede afectar a personas sin diabetes y de todos los grupos étnicos. Los sobrevivientes a menudo sufren morbilidad catastrófica, como la pérdida de la visión o secuelas neurológicas.

K. pneumoniae subespecie rhinoscleromatis es el agente causal del rinoescleroma, una infección granulomatosa de la vía mucosa respiratoria superior que evoluciona despacio (durante meses o años), y causa necrosis y obstrucción ocasional de las cavidad nasal. K. pneumoniae subespecie ozaenae se ha implicado como causa de rinitis atrófica crónica y rara vez de enfermedad invasora en hospedadores comprometidos. Estas dos subespecies de K. pneumoniae casi siempre se aíslan de pacientes en climas tropicales y tienen un genoma distinto de cKP y hvKP.

SÍNDROMES INFECCIOSOS

Neumonía

Aunque cKP sólo produce un pequeño porcentaje de casos de neumonía adquirida en la comunidad en países occidentales (cap. 153), cKP y K. oxytoca son causas frecuentes de neumonía entre los residentes de LTCF y pacientes hospitalizados por el aumento en las tasas de colonización bucofaríngea. La ventilación mecánica es un factor de riesgo importante. En Asia y Sudáfrica, la neumonía por hvKP adquirida en la comunidad es cada vez más frecuente y a menudo ocurre en pacientes jóvenes sin enfermedades subyacentes. Klebsiella también es causa frecuente de neumonía en niños con desnutrición grave en países en desarrollo.

Como en todas las neumonías causadas por GNB entéricos, son típicas la producción de esputo purulento y la evidencia de enfermedad respiratoria. Ahora, la forma con infección más temprana y menos extensa es más frecuente que la descrita como típica con infiltrados lobulares y fisuras abultadas. La infección pulmonar por hvKP que se diseminó de otros sitios (p. ej., de un absceso hepático) casi siempre incluye densidades nodulares bilaterales, más a menudo en los lóbulos inferiores. La progresión de la enfermedad puede incluir necrosis pulmonar, derrame pleural y empiema.

UTI

cKP causa sólo 1 a 2% de los episodios de infección urinaria entre adultos por lo demás sanos, pero 5 a 17% de los episodios de UTI complicada, incluidas las infecciones relacionadas con catéteres urinarios permanentes. La UTI por hvKP se manifiesta más a menudo como absceso renal o prostático por diseminación bacteriémica que como infección ascendente.

Infección abdominal

cKP causa un espectro de infecciones abdominales similares a las producidas por E. coli, pero es menos frecuente que aislarla en estos casos. hvKP es causa frecuente de absceso hepático piógeno monobacteriano adquirido en la comunidad y en el área Asia Pacífico se ha recuperado con frecuencia cada vez mayor durante los últimos 20 años en sustitución de E. coli como el patógeno más frecuente en este síndrome. hvKP se describe cada vez más a menudo como causa de peritonitis bacteriana espontánea y absceso esplénico.

Otras infecciones

La celulitis e infección del tejido blando mediada por cKP y K. oxytoca por lo general afecta tejido desvitalizado (p. ej., úlceras por decúbito y diabéticas, sitios de quemaduras) y a pacientes inmunodeprimidos. cKP y K. oxytoca son los causantes de casos ocasionales de osteomielitis contigua a una infección de tejidos blandos, miositis no tropical y meningitis (tanto en el periodo neonatal como después de neurocirugía). En cambio, hvKP se ha convertido en una causa frecuente de fascitis necrosante monobacteriana adquirida en la comunidad; meningitis; abscesos cerebral, subdural y epidural, y endoftalmitis (fig. 186-1, intermedia), en todo el mundo, pero sobre todo en la Cuenca Pacífico Asia. Las cepas de K. oxytoca productoras de citotoxina se han implicado como causa de colitis hemorrágica relacionada con antibióticos no provocada por C. difficile.

Bacteriemia

La infección por Klebsiella en cualquier sitio produce bacteriemia; las infecciones de las vías urinarias, respiratorias y abdominales (en particular el absceso hepático) representan 15 a 30% cada uno de los episodios de bacteriemia. Las infecciones relacionadas con dispositivos intravasculares ocasionan otro 5 a 15%, y las infecciones en sitios quirúrgicos y diversas representan el resto. Klebsiella produce septicemia en recién nacidos y bacteriemia en pacientes neutropénicos. Como los GNB entéricos en general, Klebsiella rara vez causa endocarditis o infección endovascular.

DIAGNÓSTICO

Klebsiella es fácil de aislar e identificar en el laboratorio; casi siempre fermenta la lactosa, aunque las subespecies rhinoscleromatis y ozaenae no son fermentadoras y son negativas para el indol. Por lo general, hvKP tiene un fenotipo hipermucoviscoso (fig. 186-1, inferior), aunque la sensibilidad y especificidad de esta prueba no están definidas y es probable que no sean óptimas. Es conveniente una mejor prueba diagnóstica para hvKP.

INFECCIONES POR PROTEUS

P. mirabilis causa 90% de las infecciones por Proteus ocurridas en la comunidad, LTCF y hospitales. P. vulgaris y P. penneri se relacionan sobre todo con infecciones adquiridas en LTCF u hospitales. Las especies de Proteus son parte de la flora colónica de una amplia variedad de mamíferos, aves, peces y reptiles. La capacidad de estos GNB para generar histamina a partir del pescado contaminado los implica en la patogenia de la intoxicación escombroidea (por pescado) (cap. 474). P. mirabilis coloniza a los humanos sanos (prevalencia, 50%) mientras que P. vulgaris y P. penneri se aíslan sobre todo de personas con enfermedades subyacentes. Las vías urinarias son por mucho el sitio más frecuente de infección por Proteus; las adhesinas, flagelos, proteasa IgA-IgG, sistemas de adquisición de hierro y ureasa son los principales factores conocidos de virulencia urinaria. Es menos frecuente que Proteus infecte otros sitios extraintestinales.

SÍNDROMES INFECCIOSOS

UTI

La mayoría de las infecciones por Proteus se originan en las vías urinarias. P. mirabilis produce sólo 1 a 2% de las UTI en mujeres sanas, y las especies de Proteus en conjunto causan sólo 5% de las UTI hospitalarias. Sin embargo, este género bacteriano es la causa de 10 a 15% de los casos de UTI complicada, sobre todo las relacionadas con cateterización; en realidad, entre los aislados de UTI de pacientes con catéteres crónicos, la prevalencia de Proteus es de 20 a 45%. Esta elevada prevalencia se debe en parte a la síntesis bacteriana de ureasa, que hidroliza la urea hasta amoniaco y alcaliniza la orina. A su vez, la alcalinización de la orina induce la precipitación de compuestos orgánicos e inorgánicos, que contribuyen a la formación de cristales de estruvita y carbonato-apatita; desarrollo de biopelículas en los catéteres, y desarrollo de cálculos. Con el tiempo, es posible que se formen cálculos en astas de ciervo dentro de la pelvis renal, con obstrucción e insuficiencia renal. Por tanto, las muestras urinarias con alcalinidad inexplicable deben cultivarse en busca de Proteus, y la identificación de estas bacterias en la orina obliga a considerar la búsqueda de litiasis.

Otras infecciones

En ocasiones, Proteus causa neumonía (sobre todo en residentes de LTCF o pacientes hospitalizados), sinusitis hospitalaria, abscesos intraabdominales, infección de vías biliares, infección de sitio quirúrgico, infección de tejido blando (en particular úlceras por decúbito y diabética) y osteomielitis (casi siempre contigua); en casos raros produce miositis no tropical. Además, en ocasiones Proteus produce meningitis neonatal, a menudo complicada por un absceso cerebral. También es causa de absceso cerebral originado en el oído.

Bacteriemia

La mayoría de los episodios de bacteriemia por Proteus se origina en las vías urinarias; sin embargo, cualquiera de los sitios menos frecuentes de infección, así como los dispositivos intravasculares son fuentes potenciales. La infección endovascular es rara. Las especies de Proteus son los causantes ocasionales de septicemia en recién nacidos y de bacteriemia en pacientes neutropénicos.

DIAGNÓSTICO

Estos patógenos son fáciles de aislar e identificar en el laboratorio. La mayoría de las cepas son negativas a lactosa, producen H₂S y tienen motilidad pululante característica en las placas de agar. P. mirabilis y P. penneri son negativos al indol, mientras que P. vulgaris es positivo. La incapacidad para producir ornitina descarboxilasa distingue a P. penneri de P. mirabilis.

INFECCIONES POR ENTEROBACTER Y CRONOBACTER

E. cloacae y E. aerogenes son causa de la mayoría de las infecciones por Enterobacter (65 a 75% y 15 a 25%, respectivamente); Cronobacter sakazakii (antes Enterobacter sakazakii) y E. gergoviae se aíslan con menor frecuencia (1% cada uno). Enterobacter sp. producen sobre todo infecciones relacionadas con la atención médica. Estas bacterias tienen alta prevalencia en alimentos, fuentes ambientales (incluido el equipo de las instituciones de salud) y diversos animales. Pocos humanos sanos están colonizados, pero el porcentaje aumenta de manera significativa con la residencia en LTCF y la hospitalización. Aunque la colonización es un preámbulo importante para la infección, también existe la introducción directa a través de catéteres IV (p. ej., líquidos IV o monitores de presión contaminados). Las especies de Enterobacter han desarrollado extensa resistencia a antibióticos y es probable que esto haya contribuido al surgimiento de estos organismos como patógenos intrahospitalarios relevantes. Las personas que recibieron tratamiento antibiótico antes, con alguna enfermedad concomitante y que están internados en la ICU tienen el riesgo más alto de infección. Enterobacter genera un espectro de infecciones extraintestinales similar al descrito para otros GNB.

SÍNDROMES INFECCIOSOS

Los síndromes más frecuentes son neumonía, UTI (sobre todo relacionada con catéter), infecciones relacionadas con dispositivos intravasculares, sitio quirúrgico y abdominal (en particular posoperatoria o relacionada con dispositivos como endoprótesis biliares). Son menos frecuentes la sinusitis hospitalaria, meningitis relacionada con procedimientos quirúrgicos (incluido el uso de monitores de presión intracraneal), osteomielitis y endoftalmitis posterior a cirugía ocular. C. sakazakii causa bacteriemia neonatal, enterocolitis necrosante y meningitis (que a menudo se complica por absceso cerebral o ventriculitis); se ha implicado la fórmula infantil contaminada como fuente de tales infecciones. La bacteriemia por Enterobacter puede ser resultado de la infección en cualquier sitio anatómico. En la bacteriemia de origen desconocido deben considerarse la contaminación de líquidos o fármacos IV, componentes sanguíneos o derivados de plasma, líquidos para irrigación de catéteres, monitores de presión y equipo para diálisis, sobre todo en caso de un brote. Enterobacter también causa bacteriemia en pacientes neutropénicos. La endocarditis por Enterobacter es rara, ocurre sobre todo con el consumo de drogas ilegales IV o en presencia de válvulas protésicas.

DIAGNÓSTICO

Enterobacter se aísla e identifica con facilidad en el laboratorio. La mayoría de las cepas es positiva para lactosa y negativa para indol.

INFECCIONES POR SERRATIA

S. marcescens produce la mayoría (>90%) de las infecciones por Serratia; S. liquefaciens, S. rubidaea, S. fonticola, S. grimesii, S. plymutjica y S. odorifera se aíslan sólo en ocasiones. Este género de bacterias se encuentra sobre todo en el ambiente (incluidas las instituciones de salud), en particular en los sitios húmedos; se ha aislado de diversos animales, insectos y plantas, pero los humanos sanos rara vez están colonizados. En las LTCF y hospitales, los reservorios de las bacterias incluyen las manos y uñas de las manos del personal de salud, alimentos, leche (en las unidades neonatales), vertederos, equipo respiratorio y equipo o dispositivos médicos de otro tipo, monitores de presión, soluciones IV o fármacos parenterales (en particular los provenientes de farmacias que los preparan), jeringas precargadas y los viales de medicamentos con accesos múltiples (p. ej., heparina, solución salina), hemoderivados (p. ej., plaquetas), jabones y lociones para manos, soluciones para irrigación e incluso desinfectantes. La infección se produce por inoculación directa (p. ej., por un líquido IV) o por colonización (sobre todo de la vía respiratoria). Es más frecuente la infección esporádica, pero también existen epidemias (a menudo por cepas MDR en ICU de adultos y neonatales) y brotes por una fuente común. El espectro de infecciones extraintestinales causadas por Serratia es similar al de otros GNB. Las especies de este género casi siempre se consideran agentes causales de infección relacionada con atención médica y representan 1 a 3% de todas las infecciones hospitalarias. Sin embargo, los estudios de vigilancia de laboratorio poblacionales en Canadá y Australia demostraron que las infecciones adquiridas en la comunidad son más frecuentes de lo que se pensaba.

SÍNDROMES INFECCIOSOS

Las vías respiratorias, las vías urinarias, los dispositivos intravasculares, el ojo (queratitis por lente de contacto y otras infecciones oculares), heridas quirúrgicas y el torrente sanguíneo (por infusiones contaminadas) son los sitios más frecuentes de infección por Serratia; los primeros cinco sitios son las fuentes más frecuentes de bacteriemia por estas bacterias. Las infecciones de tejido blando (incluidas miositis, fascitis, mastitis), osteomielitis, infección abdominal y de vías biliares (posterior a procedimientos) y la artritis séptica (sobre todo por inyecciones intraarticulares) son menos frecuentes. Serratia sp. son causa frecuente de meningitis neonatal o posoperatoria y de bacteriemia en pacientes neutropénicos. La endocarditis es rara.

DIAGNÓSTICO

Las bacterias del género Serratia se cultivan e identifican con facilidad en el laboratorio, por lo general son negativas para lactosa e indol. Algunas cepas de S. marcescens y S. rubidaea tienen pigmento rojo.

INFECCIONES POR CITROBACTER

Citrobacter freundii y Citrobacter koseri producen la mayoría de las infecciones humanas por este género bacteriano, que tiene similitudes epidemiológicas y clínicas con Enterobacter. A menudo existen especies de Citrobacter en el agua, alimentos, suelo y ciertos animales. Citrobacter es parte de la flora fecal normal en una minoría de humanos sanos, pero las tasas de colonización son más altas en las LTCF y hospitales, instituciones en las que ocurren casi todas las infecciones por Citrobacter. Las especies de este género causan 1 a 2% de las infecciones intrahospitalarias. Por lo general, los hospedadores afectados están inmunodeprimidos o tienen enfermedades concomitantes. Citrobacter causa infecciones extraintestinales similares a las descritas para otros GNB.

SÍNDROMES INFECCIOSOS

Entre 40 y 50% de las infecciones por Citrobacter ocurre en las vías urinarias. Los sitios afectados con menor frecuencia incluyen las vías biliares (sobre todo en presencia de cálculos u obstrucción), peritoneo y dispositivos intravasculares. La osteomielitis (casi siempre de un foco contiguo), infección del sistema nervioso central del adulto (por neurocirugía u otra causa de disrupción meníngea) y miositis son raras. Citrobacter (en particular C. koseri) también causa 1 a 2% de las meningitis neonatales, 50 a 80% de los cuales se complica por un absceso cerebral. Además, los reportes de casos en adultos sugieren que la infección por C. koseri tiende a formar abscesos. Por lo general, la bacteriemia se debe a UTI, infección biliar o abdominal, o infección de un dispositivo intravascular. En ocasiones, Citrobacter produce bacteriemia en pacientes neutropénicos. La endocarditis y las infecciones endovasculares son raras.

DIAGNÓSTICO

Las especies de Citrobacter son fáciles de aislar e identificar; 35 a 50% de los aislados es positivo para lactosa, y 100% es negativo para oxidasa. C. freundii es indol-negativo, pero C. koseri es positivo.

INFECCIONES POR MORGANELLA Y PROVIDENCIA

M. morganii, P. stuartii y con menor frecuencia P. rettgeri son miembros de sus géneros respectivos que causan infecciones en el humano. Las relaciones epidemiológicas, propiedades patogénicas y manifestaciones clínicas de estas bacterias se parecen a las de Proteus sp. Sin embargo, Morganella y Providencia son más frecuentes entre los residentes de LTCF; en menor medida afectan a pacientes hospitalizados. En instituciones donde se usan mucho polimixinas y tigeciclina, estos organismos pueden volverse cada vez más frecuentes por su resistencia intrínseca a estos fármacos.

SÍNDROMES INFECCIOSOS

Estas especies son patógenos urinarios, sobre todo, causan UTI por lo general vinculadas con la cateterización prolongada (>30 días). Tales infecciones a menudo generan una biopelícula e incrustaciones en el catéter (a veces lo obstruyen), o inducen el desarrollo de cálculos de estruvita en la vejiga o riñones (a veces con obstrucción renal, y sirven como focos para recidivas). Morganella también se aísla a menudo en infecciones por mordedura de serpiente. Otros síndromes infecciosos menos frecuentes incluyen infecciones del sitio quirúrgico, de tejidos blandos (sobre todo de úlceras por decúbito o diabética), de sitios con quemaduras, neumonía (en particular vinculada con ventilador), de dispositivo intravascular e intraabdominal. Raras veces ocurren también infecciones extraintestinales descritas para los GNB. La bacteriemia es infrecuente; cualquier sitio infectado puede servir como fuente, pero las vías urinarias representan la mayoría de los casos, las siguientes fuentes en frecuencia son los sitios quirúrgicos, tejidos blandos, hígado y vías biliares.

DIAGNÓSTICO

M. morganii y Providencia son fáciles de aislar e identificar. Casi todos los aislados son negativos para lactosa y positivos para indol.

INFECCIONES POR EDWARDSIELLA

E. tarda es el único miembro del género Edwardsiella que se vincula con enfermedad humana. Esta bacteria se encuentra sobre todo en ambientes de agua dulce y marinos, y en las especies animales acuáticas relacionadas. El contagio humano ocurre durante la interacción con estos reservorios y la ingestión de animales acuáticos poco cocidos. La infección por E. tarda es rara en Estados Unidos; los casos publicados recientes provienen sobre todo del sureste de Asia. Este patógeno produce manifestaciones clínicas similares a las de Salmonella (como patógeno intestinal, cap. 190), Vibrio vulnificus (como patógeno extraintestinal, cap. 193) y Aeromonas hydrophila (como patógeno intestinal y extraintestinal, cap. 183e).

SÍNDROMES INFECCIOSOS

La gastroenteritis es el principal síndrome infeccioso (50 a 80% de las infecciones). La manifestación más frecuente es la diarrea acuosa autolimitada, pero también produce colitis grave. La infección extraintestinal más frecuente es la de heridas por inoculación directa, a menudo relacionada con lesiones en agua dulce, marina o causadas por serpientes. Otros síndromes infecciosos se deben a la invasión del tubo digestivo y la bacteriemia subsiguiente. La mayoría de los hospedadores afectados tiene enfermedades concomitantes (p. ej., trastorno hepatobiliar, sobrecarga de hierro, cáncer o diabetes mellitus). Un síndrome con bacteriemia primaria, a veces complicado con meningitis, conlleva una mortalidad por casos del 40%. También causa abscesos viscerales (sobre todo hepático) e intraperitoneales. Se han descrito casos de endocarditis y empiema.

DIAGNÓSTICO

Aunque E. tarda puede aislarse e identificarse con facilidad, la mayoría de los laboratorios no busca esta bacteria de manera habitual en muestras fecales. Un rasgo bioquímico característico es la producción de sulfuro de hidrógeno.

INFECCIONES CAUSADAS POR GÉNEROS DIVERSOS

En ocasiones se aíslan especies de Hafnia, Kluyvera, Cedecea, Pantoea, Ewingella, Leclercia y Photorhabdus en diversas muestras clínicas, como sangre, esputo, orina, líquido cefalorraquídeo, líquido articular, bilis y muestras de heridas. Estas bacterias son raras y casi siempre producen infección en hospedadores comprometidos, en caso de un procedimiento invasivo o en presencia de un cuerpo extraño. Las cefalosporinasas de Kluyvera se han considerado como antecesoras de las ESBL CTX-M.

INTRODUCCIÓN

Las infecciones por bacterias del género Acinetobacter se han convertido en un grave problema a nivel mundial. En este sentido, Acinetobacter baumannii es excepcional en particular por su propensión a adquirir determinantes de resistencia a antibióticos. Las infecciones endémicas causadas por cepas de A. baumannii resistente a múltiples clases de antibióticos, incluidos los carbapenémicos, plantean graves problemas en muchas unidades nosocomiales especializadas, en especial las unidades de cuidados intensivos (ICU, intensive care unit). Las consecuencias más importantes de la infección por A. baumannii resistente a carbapenémicos es la necesidad de utilizar antibióticos de “última elección”, como colistina, polimixina B o tigeciclina, lo cual conlleva la posibilidad de tornar a las bacterias de este género resistentes a todos los antibióticos disponibles.

DEFINICIÓN

Las especies de Acinetobacter son bacilos oxidasa negativos, no fermentadores, cortos y gramnegativos. Se les consideraba inmóviles, característica de la que se deriva el nombre del género (del griego akineto, que significa “inmóvil”). Sin embargo, en una investigación reciente se demostró que los bacilos Acinetobacter se mueven bajo ciertas condiciones de cultivo. Estas bacterias crecen a 37°C en un ambiente aerobio y en diversos medios de laboratorio (p. ej., agar-sangre). Ciertas especies no crecen en agar de MacConkey. Es difícil distinguir a las especies de Acinetobacter con los medios con que cuenta la mayor parte de los laboratorios microbiológicos, incluidos los sistemas semiautomatizados comerciales para identificación. En la actualidad se está evaluando la espectrometría de masas con tiempo de volatilidad de iones por absorción de láser asistida con una matriz (MALDI-TOF MS) para identificar las especies de Acinetobacter. Un método que se utiliza en los laboratorios de referencia es la hibridación del DNA. En varias especies de Acinetobacter se han identificado genes naturales de oxacilinasa (bla_OXA) y su detección por medio de reacción en cadena de la polimerasa ayuda a identificar la especie.

ETIOLOGÍA

Acinetobacter está ampliamente distribuido en la naturaleza y se detecta en el agua, la tierra y las verduras. Acinetobacter es un componente de la flora de la piel del ser humano y, a veces, se identifica como contaminante de muestras de sangre obtenidas para cultivo. El estado de portador fecal se detecta en sujetos sanos y también en los hospitalizados. Sin embargo, a pesar de la enorme distribución de algunas especies de Acinetobacter, no se ha definido con certeza el hábitat natural de A. baumannii.

EPIDEMIOLOGÍA

Se han diagnosticado infecciones por A. baumannii en personas de todos los continentes habitados. La mayor parte de tales infecciones se produjo en sujetos hospitalizados y en otros pacientes en contacto cercano con personal de salud. Los brotes causados por A. baumannii resistente a carbapenémicos plantean problemas graves en particular, de los cuales uno notable es la introducción de este microorganismo en los hospitales como consecuencia de transferencia del personal de salud, en especial procedentes de hospitales en lugares donde es altamente endémico.

América

En 1991 y 1992, en un hospital de la ciudad de Nueva York, se generaron brotes de infección por A. baumannii resistente a carbapenémicos. Después, surgieron otros brotes por el mismo microorganismo en diversos hospitales de Estados Unidos y Sudamérica. Desde el año 2002 se han identificado infecciones por A. baumannii entre los soldados de Estados Unidos y Canadá heridos en Irak o Afganistán. Acinetobacter resultó ser una de las causas más frecuentes de infecciones hematológicas e infecciones de hueso y tejidos blandos después de una herida de guerra. Una investigación epidemiológica reveló que es posible cultivar A. baumannii en algunos sitios del ambiente en hospitales de campo y que las cepas ambientales tenían un genotipo muy similar al de las cepas aisladas en la clínica.

Europa

Las infecciones por A. baumannii han planteado graves problemas clínicos en muchas zonas de Europa desde el comienzo de la década de 1980. Las causas predominantes de la infección por dicho microorganismo en hospitales europeos fueron tres clonas (clonas europeas I, II y III). Un grave problema en muchos países de Europa, en particular el Reino Unido, Grecia, Italia, España y Turquía, ha sido la aparición de A. baumannii resistente a carbapenémicos.

Asia, Australia, el Medio Oriente y África

Si bien los datos de vigilancia son escasos en muchas de las naciones de estas regiones, abundan los problemas con A. baumannii resistente a carbapenémicos. En el norte de Australia y algunas zonas de Asia se han descrito en detalle infecciones de origen extrahospitalario. Se ha observado que estas infecciones tienen mayor probabilidad de aparecer en varones >45 años de edad con antecedentes de tabaquismo (cigarrillos), alcoholismo, diabetes mellitus o enfermedad obstructiva crónica de vías respiratorias. Las cepas de origen extrahospitalario son más susceptibles a la acción de antimicrobianos que las de origen hospitalario, pero el cuadro clínico de la enfermedad extrahospitalaria es muy distinto y se caracteriza por una infección grave que consta de neumonía, choque séptico y falla de órganos múltiples.

PATOGENIA

A. baumannii prolifera en personas expuestas a entornos hospitalarios muy contaminados o en las manos del personal de salud que trabaja en tales sitios. Los datos preliminares indican que el microorganismo se encuentra presente en el aire de las habitaciones de los pacientes infectados por Acinetobacter. La colonización de las vías respiratorias altas en individuos con respirador mecánico puede ocasionar neumonía de origen hospitalario. La colonización en la piel puede ocasionar septicemia vinculada con la presencia de un catéter en vía central, así como infección de vías urinarias (UTI, urinary tract infection) asociada a la sonda, infección de heridas o meningitis posterior a procedimientos neuroquirúrgicos. El estado de portador faríngeo y la microaspiración pueden participar en la patogenia de la neumonía extrahospitalaria y causada por A. baumannii.

Poco se conoce acerca de los mecanismos de virulencia y las respuestas del hospedador a A. baumannii, en comparación con lo que se sabe al respecto en relación a otras bacterias patógenas gramnegativas. Debido a la aparición de cepas resistentes a múltiples fármacos, incluidas las resistentes a todos los antibióticos de que se dispone, ha aumentado el interés por estudiar la patogenia de este microorganismo. Es apremiante encontrar nuevos objetivos para la creación de antibacterianos, y los fármacos que tienen mecanismos contra la virulencia pueden constituir nuevas opciones terapéuticas. Entre los mecanismos de virulencia específicos de A. baumannii están la captación de hierro y los sistemas de transporte; la proteína A de la membrana externa (OmpA, outer-membrane protein A), que en los mamíferos media la adhesión celular, la invasión y la citotoxicidad a través del daño de mitocondrias, y también el inicio de la apoptosis que depende de caspasa; lipopolisacárido (LPS, lipopolysaccharide), así como proteínas importantes en la formación de una biocapa en superficies abióticas y bióticas. La formación de la biocapa en superficies abióticas depende del sistema de ensamblado de pilosidades, a su vez controlado por un sistema regulador tradicional de dos componentes, mediado por bfmR. También son importantes para la formación de la biopelícula un gen que codifica una proteína asociada a la biopelícula (Bap); OmpA; el gen que percibe el quórum abaL, que regula la secreción de 3-hidroxi-C₁₂-homoserina lactona y el locus pga, que es fundamental para la producción del polisacárido poli-β-1,6-N-acetilglucosamina. En fecha reciente se describió un regulador global de la virulencia conocido como GacSA como un factor importante para regular las biopelículas de A. baumannii, su motilidad, su crecimiento en el suero humano y su virulencia en un modelo de infección de mamífero.

Se han descrito nuevos modelos para el estudio de la infección por A. baumannii que incluyen tanto los que no utilizan mamíferos (invertebrados) como los que sí lo hacen. Más aún, el empleo de bibliotecas de mutantes generados por transposones de A. baumannii en busca de mutantes del crecimiento atenuado en líquidos biológicos humanos (suero y líquido de ascitis) ha permitido la identificación de nuevos mecanismos de virulencia. Éstos incluyen fosfolipasa D; producción de cápsula mediada por ptk y epsA; proteína 7/8 que se une a penicilina codificada por el gen pbpG, y una glucosiltransferasa importante para la biosíntesis de LPS codificada por el gen lpsB.

El LPS de A. baumannii al parecer interviene de modo importante en la inducción de las respuestas del hospedador. En estudios en ratones con genes inactivados, se demostró que el receptor 4 tipo-Toll y CD14 eran importantes para que el hospedador reconociera las señales y produjera citocinas en respuesta a A. baumannii. También se han descrito respuestas de tipo humoral orientadas a las proteínas de la membrana exterior, reguladas por hierro y el componente de O-polisacárido de LPS.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Neumonía

A veces es difícil distinguir entre la colonización de las vías respiratorias altas por A. baumannii y la neumonía de origen hospitalario. Se ha calculado que 5 a 10% de los casos de neumonía por uso del respirador mecánico es causado por dicho microorganismo, aunque se advierte notable variación regional. En general, los individuos con neumonía por A. baumannii asociada al respirador tienen una estancia duradera en las unidades de cuidados intensivos; sin embargo, en caso de brotes, la persona puede contagiarse del microorganismo en un lapso de días tras su ingreso en la UCI.

En regiones tropicales de Australia y de Asia, se ha descrito la neumonía de origen extrahospitalario causada por A. baumannii. De manera característica, la enfermedad aparece durante la estación lluviosa en personas con el antecedente de alcoholismo. La infección a veces origina neumonía fulminante que obliga al traslado a una UCI, con una tasa de mortalidad de ~50 por ciento.

Septicemia

A. baumannii causa sólo 1 a 2% de las septicemias hospitalarias, pero las tasas brutas de mortalidad por tales infecciones pueden llegar al 40%. En general, la infección de la corriente sanguínea proviene de un catéter en vena central, de neumonía primaria subyacente, UTI o infección de una herida.

Traumatismos de tipo bélico y otras heridas

A. baumannii es un agente patógeno perfectamente identificado en unidades de atención a quemados. Casi siempre se le aísla de heridas de personal herido en combate; aquél constituyó el microorganismo aislado con mayor frecuencia en una valoración de las víctimas de guerra con fracturas tibiales abiertas, pero al parecer no contribuyó de forma directa a la falta de consolidación o a la necesidad de amputación.

Meningitis

A. baumannii puede causar meningitis después de procedimientos neuroquirúrgicos. De manera típica, el paciente tiene un drenaje ventricular externo in situ.

Infección de vías urinarias

En ocasiones, A. baumannii causa UTI asociada a sondas. Es muy poco frecuente que el microorganismo origine UTI no complicadas en mujeres sanas.

Otras manifestaciones clínicas

En un pequeño número de pacientes, se han señalado casos de endocarditis de prótesis valvulares y endoftalmitis/queratitis por Acinetobacter. Esta última a veces guarda relación con el uso de lentes de contacto o de intervención quirúrgica ocular.

DIAGNÓSTICO

El médico debe sospechar infección por Acinetobacter cuando en la tinción de Gram se observen cocobacilos gruesos en muestras de secreciones de vías respiratorias, hemocultivos, o líquido cefalorraquídeo. A veces resulta difícil teñir dichos microorganismos. Dado su tamaño pequeño, se pueden identificar de modo erróneo como cocos gramnegativos o grampositivos.

COMPLICACIONES Y PRONÓSTICO

Dada la tendencia de A. baumannii a causar infecciones en individuos muy graves, atendidos en las UCI, no sorprende que dicho tipo de infecciones conlleve tasas altas de mortalidad. Por esa razón, una pregunta pertinente es saber si se pueden atribuir a las infecciones por A. baumannii tasas altas de mortalidad después de controlar la gravedad de la afección. Algunos estudios se han ocupado de este problema, pero sus resultados han sido desiguales. No se sabe si las diferencias metodológicas podrían ser la única explicación de los resultados discrepantes.

PROFILAXIA

A. baumannii multirresistente provoca brotes de infección y luego establece endemia. En situaciones endémicas, predomina un pequeño número de tipos de cepas. Por ejemplo, en los brotes de Nueva York de 1991-1992, dos tipos de cepas provocaron más de 80% de las cepas aisladas resistentes a carbapenem. Esta “oligoclonalidad” demuestra la importancia potencial de las acciones destinadas a contener la infección en respuesta a los brotes de A. baumannii multirresistente.

El entorno hospitalario es un reservorio importante de microorganismos capaces de proliferar en enfermos y ocasionar infección. La fuente medioambiental de A. baumannii abarca teclados de ordenadores, glucómetros, frascos con múltiples dosis de fármacos, equipos de nutrición intravenosa, transductores de presión arterial no desechables y mal esterilizados, tubos de respirador, catéteres o sondas de aspiración, humidificadores, recipientes de agua destilada, orinales y artículos de cama húmedos. Un brote de infección por A. baumannii también se ha vinculado con el tratamiento de heridas por lavados pulsátiles (sistema de irrigación a gran presión, para desbridar heridas).

Es importante alejar del ambiente de la atención de la salud los objetos inanimados contaminados, o someterlos a una limpieza exhaustiva. A pesar de que son de importancia capital los métodos de aislamiento de contactos (uso de guantes y batas al atender a enfermos infectados o trabajar en su entorno), el alojamiento de los pacientes en habitaciones individuales y el mejoramiento de la higiene de manos, quizá sea la atención al entorno en el que se atiende al paciente la única medida que permita desterrar los brotes de infección por A. baumannii. En un estudio se observó que Acinetobacter se puede cultivar en el aire de las habitaciones de los pacientes con infección por A. baumannii; aún no se conocen las repercusiones de contener la infección.

DEFINICIÓN

Helicobacter pylori coloniza el estómago en cerca de 50% de la población humana del planeta, esencialmente durante toda la vida, a menos que se erradique con antibioticoterapia. Esta colonización constituye el principal factor de riesgo de que surjan úlceras pépticas (cap. 348) y también adenocarcinoma gástrico y tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT, mucosa-associated lymphoid tissue) gástrica (cap. 109). El tratamiento contra H. pylori ha revolucionado la erradicación de la enfermedad ulcerosa péptica y, en muchos casos, ha permitido la curación permanente. Este tratamiento también constituye una estrategia de primera elección en sujetos con linfoma MALT gástrico de baja malignidad. El tratamiento de H. pylori no brinda beneficio en la erradicación del adenocarcinoma gástrico, pero en alguna medida ayuda a evitar la colonización por dicho microorganismo y, con ello, evitar neoplasias gástricas y úlceras pépticas. A diferencia de lo señalado, un número cada vez mayor de datos indican que la colonización permanente por H. pylori puede brindar alguna protección contra complicaciones de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD, gastroesophageal reflux disease), incluido el adenocarcinoma gastroesofágico. Investigaciones recientes han intentado dilucidar si la colonización por H. pylori constituye un factor de riesgo de que surjan algunas enfermedades extragástricas y si brinda protección contra algunos trastornos médicos de aparición reciente, como asma y obesidad.

ETIOLOGÍA

H. pylori

Es un bacilo gramnegativo que de forma natural ha colonizado a los seres humanos durante al menos 50 000 años y probablemente durante toda su evolución. Vive en el moco gástrico, con una proporción pequeña de las bacterias adheridas a la mucosa y tal vez un número todavía menor de ellas que penetran en las células o en la mucosa; su distribución nunca es sistémica. Su forma espiral y sus flagelos hacen que H. pylori sea móvil en el entorno mucoso. El microorganismo posee algunos mecanismos de resistencia al ácido, en particular una ureasa altamente expresada que cataliza la hidrólisis de la urea para generar amoniaco amortiguador. H. pylori es microaerófilo (es decir, necesita concentraciones bajas de oxígeno), su proliferación es lenta y necesita medios complejos para proliferar in vitro.

Otras especies de Helicobacter

Una fracción muy pequeña de infecciones gástricas por Helicobacter es causada por H. pylori tal vez adquirida como zoonosis. No se sabe si dichas helicobacterias gástricas diferentes de pylori se relacionan con inflamación de grado bajo y en ocasiones con enfermedad. En hospedadores inmunodeprimidos, algunas especies de Helicobacter extragástricas (intestinales) originan enfermedad con manifestaciones clínicas similares a las de las infecciones por Campylobacter; la información sobre dichas especies se incluye en el capítulo 192.

EPIDEMIOLOGÍA

Prevalencia y factores de riesgo

La prevalencia de H. pylori en adultos es de casi 30% en la mayor parte de Estados Unidos y otros países desarrollados, en comparación con >80% en muchas naciones en desarrollo. En dicho país, la prevalencia varía con la edad: cerca de 50% en personas de 60 años, alrededor de 20% en personas de 30 años y <10% en niños muestran colonización. H. pylori suele contagiarse en la infancia. La asociación a la edad se debe, sobre todo, a un efecto de cohortes natales por el cual los individuos que en la actualidad tienen 60 años de edad se colonizaban con mayor frecuencia cuando eran niños que los niños de hoy. Muy pocas veces la adquisición o la pérdida espontánea de H. pylori sucede en la vida adulta. El contagio durante la infancia explica por qué los principales factores de riesgo de adquirir la infección son marcadores de hacinamiento y privación social durante la niñez.

Transmisión

Los seres humanos constituyen el único reservorio importante de H. pylori. Los niños pueden contagiarse con esta bacteria de los progenitores (muy a menudo de la madre) o de otros niños. El primero es más frecuente en los países desarrollados y el segundo en los países subdesarrollados. No se sabe si la transmisión se genera por las vías fecal-bucal o bucal-bucal, pero es fácil identificar H. pylori del cultivo del material vomitado y del que es expulsado por reflujo gastroesofágico; la identificación es menos fácil si se cultivan las heces.

ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO Y PATOGENIA

La colonización por H. pylori induce gastritis superficial crónica, una respuesta hística en el estómago que consiste en infiltración de la mucosa por mononucleares y polimorfonucleares (el término gastritis debe usarse de manera específica para describir características histológicas; se ha utilizado también para describir imágenes endoscópicas e incluso síntomas que no guardan relación con los signos microscópicos o ni siquiera con la presencia de H. pylori). Este microorganismo puede mostrar adaptaciones numerosas que impiden la estimulación excesiva del sistema inmunitario, pero la colonización se acompaña de una respuesta inmunitaria local y sistémica persistente e importante, que incluye la producción de anticuerpos locales y sistémicos, así como respuestas mediadas por células. Sin embargo, estas respuestas no bastan para eliminar la bacteria. Este mecanismo ineficaz al parecer proviene en parte de que H. pylori menoscaba los elementos del sistema inmunitario, situación que permite su persistencia.

Muchas de las personas colonizadas por H. pylori no padecen secuelas clínicas; el hecho de que algunas presenten enfermedad evidente en tanto que otras no lo hacen depende de una combinación de factores: diferencias de las cepas bacterianas, susceptibilidad del hospedador a la enfermedad y factores del entorno.

Factores de virulencia bacteriana

Algunos factores de virulencia de H. pylori son más comunes entre cepas que generan enfermedad que en aquellas que no la producen. La isla cag es un grupo de genes que codifican un sistema de secreción bacteriana tipo IV. A través de este sistema, la proteína efectora CagA es traslocada hacia las células epiteliales, donde se transforma por fosforilación e induce transducción de señales en las células del hospedador; el resultado son cambios proliferativos, citoesqueléticos e inflamatorios en la célula. La proteína en la punta del aparato secretor, CagL, se adhiere a las integrinas en la superficie celular, con la transducción ulterior de señales. Por último, los componentes solubles del peptidoglucano de la pared celular penetran en la célula, gobernados por el mismo sistema secretor. Estos componentes son reconocidos por el receptor bacteriano intracelular Nod1, que estimula una respuesta proinflamatoria de citocinas que tiene como resultado mayor inflamación gástrica. La presencia de cepas con cag aumenta el riesgo de padecer úlcera péptica o adenocarcinoma gástrico. Otro factor importante de virulencia es la citotoxina vacuolizante VacA, que forma poros en las membranas celulares. VacA es polimórfica y la presencia de formas más activas también incrementa el riesgo de padecer la enfermedad. Otros factores bacterianos que aumentan el riesgo son las adhesinas, como BabA (que se adhiere a los antígenos del grupo sanguíneo en las células epiteliales) y factores de caracterización incompleta, como otro sistema de secreción bacteriana tipo 4 descrito en fecha reciente.

Factores del hospedador genético y ambientales

Los determinantes mejor definidos de enfermedad en el hospedador son los polimorfismos genéticos que conducen en una mayor activación de la respuesta inmunitaria innata, como los polimorfismos en los genes de citocina o los que codifican las proteínas de reconocimiento bacteriano, como los receptores tipo Toll. Por ejemplo, las personas colonizadas con polimorfismos en el gen de interleucina 1 (IL) que origina la producción de grandes cantidades de dicha citocina en reacción a la infección por H. pylori, están expuestas a mayor peligro de presentar adenocarcinoma gástrico. Además, los cofactores ambientales son importantes en la patogenia. El tabaquismo agrava los peligros de úlceras duodenales y de neoplasias malignas en personas que tienen H. pylori. Los alimentos en conserva y los que tienen mucha sal incrementan el riesgo de cáncer, en tanto que las dietas con abundantes antioxidantes y vitamina C son protectoras.

Distribución de la gastritis y riesgo de enfermedad diferencial

El patrón de la inflamación gástrica guarda relación con el riesgo de enfermedad: la gastritis que se presenta de manera predominante en el antro guarda una relación muy cercana con úlceras duodenales, en tanto que la pangastritis quizá sea el antecedente de úlceras y adenocarcinoma gástricos. Es probable que dicha diferencia explique el hecho de que los pacientes con úlceras duodenales no tengan gran riesgo de padecer adenocarcinoma gástrico en etapas ulteriores de la vida, a pesar de estar colonizados por H. pylori.

PATOGENIA DE LA ULCERACIÓN DUODENAL

Ahora se conoce mejor la forma en que la colonización del estómago origina úlceras duodenales. La inflamación del antro gástrico inducida por H. pylori disminuye el número de linfocitos T que producen somatostatina. Esta última sustancia inhibe la liberación de gastrina y, por tal razón, las concentraciones de gastrina son mayores que en las personas sin H. pylori, y estas concentraciones más altas hacen que se incremente la secreción de ácido estimulada por alimentos, en el cuerpo gástrico. No hay certeza de la forma en que el cuadro anterior agrava el riesgo de úlcera duodenal, pero la mayor secreción de ácido puede contribuir a la formación de metaplasia gástrica, que puede ser protectora y que se observa en el duodeno de individuos con úlcera duodenal. La metaplasia gástrica en el duodeno puede ser colonizada por H. pylori y luego inflamarse y ulcerarse.

PATOGENIA DE LA ULCERACIÓN GÁSTRICA Y ADENOCARCINOMA GÁSTRICO

No se conocen en detalle las patogenias de las úlceras gástricas ni del adenocarcinoma gástrico, a pesar de que ambos trastornos tienen como antecedente concomitante la gastritis que predomina en el cuerpo o en todo el estómago. Aún suceden los cambios hormonales descritos, pero la inflamación del cuerpo gástrico denota que produce menos ácido (hipoclorhidria), a pesar de la hipergastrinemia. Por lo regular, las úlceras gástricas aparecen en la unión de la mucosa antral y la del cuerpo del estómago y dicha región muestra inflamación parcial. El cáncer gástrico quizá surge por daño progresivo del DNA y la supervivencia de clones de células epiteliales anómalas. Según expertos, el daño del DNA proviene principalmente de especies de oxígeno reactivas y de nitrógeno que son producidas por células de inflamación, y tal vez en relación con las demás bacterias que sobreviven en el estómago hipoclorhídrico. Análisis longitudinales de muestras de biopsia gástrica, obtenidas con diferencias de años del mismo paciente, indican que el tipo intestinal común del adenocarcinoma gástrico presenta cambios graduales que van desde la gastritis sencilla hasta la atrofia gástrica, la metaplasia de tipo entérico y la displasia. Un segundo tipo difuso de adenocarcinoma gástrico observado más a menudo en pacientes jóvenes puede surgir de manera directa de la sola gastritis crónica.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

En esencia, todas las personas colonizadas por H. pylori tienen gastritis histológica, pero sólo entre 10 a 15% termina por mostrar enfermedades asociadas, como úlcera péptica, adenocarcinoma o linfoma gástricos fig. 188-1. La frecuencia entre mujeres es <50% de la de los varones para ambas enfermedades.

Enfermedad ulcerosa péptica

En todo el mundo, >80% de las úlceras duodenales y >60% de las úlceras gástricas tienen que ver con la colonización por H. pylori (cap. 348). Sin embargo, en particular, va en aumento la proporción de úlceras causadas por ácido acetilsalicílico y por antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs), y en muchos países desarrollados estos fármacos han sobrepasado a H. pylori como causa de úlcera gástrica. Las principales evidencias que respaldan la participación de H. pylori en la formación de úlceras son: 1) la presencia del microorganismo constituye un factor de riesgo para que aparezcan las úlceras; 2) las úlceras no inducidas por NSAID rara vez aparecen en caso de no haber H. pylori; 3) la erradicación de H. pylori anula virtualmente la recurrencia de úlceras en el largo plazo, y 4) la infección experimental por H. pylori de los jerbos origina úlceras gástricas.

Adenocarcinoma y linfoma gástricos

Estudios prospectivos anidados de casos con grupo testigo indicaron que la colonización por H. pylori constituye un factor de riesgo para que surjan adenocarcinomas de la zona distal gástrica (fuera del cardias) (cap. 109). La infección experimental de largo plazo de los jerbos también puede ocasionar adenocarcinoma gástrico. Aún más, H. pylori puede inducir linfoma gástrico primario, si bien tal trastorno es mucho menos frecuente. Muchos linfomas de linfocitos B gástricos de baja malignidad dependen de H. pylori para su crecimiento y proliferación, y estos tumores sufren regresión ya sea completa o parcial después de erradicar H. pylori. Sin embargo, se deben vigilar tanto a corto como a largo plazo, y en algunos casos se necesita tratamiento complementario con quimioterapia.

Dispepsia funcional

Muchos sujetos tienen manifestaciones del tubo digestivo alto, pero en la endoscopia los resultados son normales (la llamada dispepsia funcional o no ulcerosa; cap. 348). La presencia de H. pylori es frecuente, por lo cual estos pacientes serán colonizados por el microorganismo. La erradicación de H. pylori permite la curación sintomática con un poco más frecuencia (de 0 a 7% en diferentes estudios) que el placebo. No se sabe si estos enfermos tendrán úlceras pépticas en fase de remisión al momento de la endoscopia o si un subgrupo pequeño de individuos con dispepsia funcional “verdadera” reaccionará al tratamiento de H. pylori.

Protección contra enfermedad péptica esofágica, incluido el adenocarcinoma esofágico

Se ha prestado mucho interés en la posible participación protectora de H. pylori contra la enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD, gastroesophageal reflux disease) (cap. 347), el esófago de Barrett (cap. 347) y el adenocarcinoma esofágico y el cardias gástrico (cap. 109). Las principales pruebas en este sentido son: 1) que se advierte una relación cronológica entre el descenso de la prevalencia de colonización gástrica por H. pylori y el aumento de la incidencia de estos padecimientos; 2) que en muchos estudios, la prevalencia de colonización por H. pylori (en particular cepas proinflamatorias cagA⁺) es mucho menor en personas con dichas enfermedades esofágicas que en sujetos testigo, y 3) que en los estudios prospectivos anidados (véase arriba), la presencia de H. pylori es inversamente proporcional a estas neoplasias malignas. El mecanismo que explica dicho efecto protector al parecer consiste en la hipoclorhidria inducida por H. pylori. En vista de que cada uno de los síntomas de GERD puede disminuir, empeorar o no cambiar después del tratamiento contra H. pylori, la preocupación respecto de GERD no debe modificar las decisiones de tratamiento de H. pylori, cuando existe tal indicación.

Otros trastornos

Se ha identificado con frecuencia cada vez mayor la participación de H. pylori en otros cuadros patológicos gástricos. Tal vez este microorganismo sea el factor desencadenante inicial de la gastritis autoinmunitaria y de la anemia perniciosa, y quizá también predisponga a algunos enfermos a la ferropenia por la pérdida oculta de sangre o la hipoclorhidria y la menor absorción de hierro. Además, algunas anomalías fuera del tubo digestivo han sido vinculadas con la colonización por H. pylori, aunque la evidencia es menos contundente. Algunos estudios pequeños del tratamiento de H. pylori en la púrpura trombocitopénica idiopática han descrito siempre mejoría en el recuento plaquetario e incluso su normalización. Entre los vínculos que pueden ser importantes, aunque más controvertidos, están los que guarda con la cardiopatía isquémica y la apoplejía. Sin embargo, el peso y la potencia de estas últimas relaciones disminuye si se tienen en cuenta los factores de confusión, y muchas autoridades consideran que tales vínculos no son causales. Estudios recientes han señalado una relación inversa de H. pylori que posee cagA⁺ con asma infantil, rinitis alérgica primaveral y trastornos atípicos. No se ha dilucidado si la presencia y la actividad de H. pylori es simplemente un marcador de enfermedad o guarda un vínculo causal con la protección contra estos padecimientos. Se ha demostrado que estas relaciones son causales en los modelos animales, pero en el ser humano no se ha estudiado ni la relación causal ni la magnitud de cualquier efecto.

DIAGNÓSTICO

Los métodos para identificar H. pylori se dividen en dos grupos: los que necesitan de la endoscopia del tubo digestivo alto y los métodos que pueden realizarse en la clínica cuadro 188-1.