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La sífilis es una infección crónica generalizada causada por Treponema pallidum, subespecie pallidum, la cual suele transmitirse por vía sexual y se caracteriza por episodios de actividad separadas por periodos de latencia. Después de un periodo de incubación de dos a seis semanas aparece una lesión primaria, a menudo acompañada de linfadenopatía regional, que desaparece sin tratamiento. La fase de bacteriemia secundaria, que por lo general se vincula con lesiones mucocutáneas diseminadas y linfadenopatías generalizadas, va seguida de una fase latente de infección subclínica que dura años o décadas. Es posible que se presente afectación del sistema nervioso central (SNC) en una fase temprana de la infección, que puede ser sintomática o asintomática. En la era previa a los antibióticos, cerca de 33% de los pacientes sin tratamiento avanzaba a la fase terciaria, caracterizada por lesiones mucocutáneas, musculoesqueléticas o parenquimatosas destructivas y progresivas, aortitis o manifestaciones tardías del SNC.
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La familia Spirochaetales comprende cuatro géneros que son patógenos para el ser humano y para algunos animales: Leptospira, que induce leptospirosis (cap. 208); Borrelia, que causa la fiebre recurrente y la enfermedad de Lyme (caps. 209 y 210); Brachyspira, que origina infecciones intestinales, y Treponema, que ocasiona las enfermedades llamadas treponematosis (cap. 207e). Entre las especies de Treponema se encuentran T. pallidum subespecie pallidum, causante de la sífilis venérea; T. pallidum subespecie pertenue, que produce el pian o frambesia; T. pallidum subespecie endemicum, que ocasiona el bejel o la sífilis endémica, y T. carateum, que es el microorganismo causal de la pinta. Hasta fecha reciente, las subespecies se diferenciaban de manera predominante por los síndromes clínicos que generaban. Ahora los investigadores identificaron firmas moleculares que permiten distinguir las tres subespecies de T. pallidum con métodos sin cultivo, basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction), pero en algunas cepas otras firmas de secuencias cruzan los límites de las subespecies. Otras especies de Treponema observadas en la boca, la mucosa de genitales y el tubo digestivo de seres humanos se han vinculado con enfermedades (p. ej., periodontitis), pero no hay certeza de que sean microorganismos etiológicos primarios.
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Treponema pallidum subespecie pallidum (en todo el texto que sigue se menciona sólo como T. pallidum), el cual es una espiroqueta fina cuyo cuerpo celular está circundado por una membrana citoplásmica trilaminar, una capa delicada de peptidoglucanos que le confiere rigidez estructural, así como una membrana exterior con abundantes lípidos que contiene una cantidad relativamente pequeña de proteínas integrales de membrana. El microorganismo se desplaza gracias a endoflagelos que lo rodean en forma espiral en el espacio periplásmico.
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Treponema pallidum no puede cultivarse in vitro y se sabía poco de su metabolismo hasta que en 1998 se definió la secuencia de su genoma. Este microorganismo posee muy pocas capacidades metabólicas porque no tiene los genes necesarios para la síntesis de novo de muchos aminoácidos, nucleótidos o lípidos. Además, tampoco posee los genes que codifican las enzimas del ciclo de Krebs y la fosforilización oxidativa. El microorganismo contiene numerosos genes compensadores que se prevé que codifiquen transportadores de aminoácidos, hidratos de carbono y lípidos. Asimismo, gracias al análisis del genoma y a otros estudios, se descubrió que hay una familia de genes (tpr), formada por 12 integrantes, que tiene semejanzas con los antígenos variables de la membrana externa de otras espiroquetas. Un miembro, TprK, tiene regiones variables (V) circunscritas que genera modificaciones antigénicas en el curso de la infección, quizá como un mecanismo de evasión inmunitaria.
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El único hospedador natural de T. pallidum es el ser humano. T. pallidum puede infectar a innumerables animales, pero sólo los seres humanos, los simios superiores y unas cuantas especies de laboratorio presentan de manera regular lesiones sifilíticas. Se utilizan conejos para propagar cepas virulentas de T. pallidum y sirven como el modelo animal que mejor refleja la enfermedad y la inmunopatología de los seres humanos.
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TRANSMISIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA
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Casi todos los casos de sífilis se adquieren por contacto sexual con personas portadoras de lesiones contagiosas (es decir, chancro, placas mucosas, exantemas cutáneos o condilomas planos [fig. 25e-20]). Es menos frecuente el contagio por contactos no venéreos o transfusión de sangre contaminada, así como infección intrauterina o trasplante de órgano.
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SÍFILIS EN ESTADOS UNIDOS
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Con el advenimiento de la penicilina, el número total de casos de sífilis notificados al año en Estados Unidos descendió hasta apenas 31 575 casos en el año 2000, reducción de 95% desde 1943, con <6 000 casos de sífilis contagiosa primaria y secundaria (esta última es mejor indicador de la actividad de la enfermedad que los casos totales de sífilis). Desde el año 2000, el número de casos de sífilis infecciosa primaria y secundaria (un indicador más preciso de la actividad de la enfermedad) aumentó hasta más del doble y, en 2008 se notificaron 14 000 casos (fig. 206-1). Cerca de 70% de estos casos fueron en varones que tienen relaciones sexuales con varones (MSM, men who have sex with men), 20 a 70% de los cuales padecía infección concomitante con VIH (dependiendo de la ubicación geográfica). El número de casos primarios y secundarios entre mujeres en Estados Unidos aumentó entre el año 2004 y 2008, pero desde entonces ha descendido al mismo tiempo que la sífilis congénita. La vigilancia del número de casos nuevos de sífilis primaria y secundaria reveló ciclos múltiples de siete a 10 años, que se atribuyen a una inmunidad gregaria en poblaciones en riesgo, así como a cambios de los comportamientos sexuales y de los esfuerzos realizados para controlar el proceso.
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Con el tiempo, las poblaciones con mayor riesgo de adquirir sífilis han cambiado y hubo brotes entre MSM antes del VIH a fines de la década de 1970 y principios de 1980, y los hay también en la actualidad. Se ha especulado que el aumento reciente de sífilis y otras enfermedades de transmisión sexual en MSM se debe al sexo sin protección entre personas con VIH y a que se abandonaron las restricciones por la alta eficacia del tratamiento antirretroviral. La epidemia que alcanzó su punto máximo en 1990 afectó de modo predominante a varones y mujeres heterosexuales estadounidenses de raza negra y se produjo más bien en áreas urbanas, en las cuales la sífilis infecciosa guardó relación importante con el intercambio de favores sexuales por crack (cocaína). La frecuencia de sífilis primaria y secundaria entre estadounidenses de raza negra casi se duplicó entre los años 2003 y 2009, pero sigue siendo mayor que la observada en otros grupos raciales/étnicos, aunque ha descendido un poco desde entonces (fig. 206-1).
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La frecuencia de sífilis congénita es muy similar a la de la sífilis contagiosa en la mujer. En el año 2011 se notificaron 360 casos de lactantes <1 año de edad, lo que demuestra un descenso de 20% respecto de 2008. La definición de casos de sífilis congénita se amplió en 1989 y ahora incluye a todos los productos vivos o mortinatos nacidos de mujeres con sífilis no tratada o tratada de forma inadecuada.
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Se sabe que de 33 a 50% de las personas señaladas como contactos sexuales de individuos con sífilis infecciosa terminaron por infectarse. Muchos contactos de ese tipo ya habrán manifestado signos de sífilis cuando sean atendidos por primera vez y cerca de 30% de los contactos asintomáticos revisados en el transcurso de 30 días de la exposición en realidad se encuentra en un lapso de incubación de la enfermedad y luego presentará sífilis infecciosa si no reciben tratamiento. Así, la identificación y el tratamiento de todas las parejas sexuales con exposición reciente siguen siendo aspectos importantes para el control de la sífilis.
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SÍFILIS EN TODO EL MUNDO
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La sífilis sigue siendo un grave problema de salud en todo el mundo y el número de casos de infección nueva se calcula cada año en 11 millones. Las regiones más afectadas son los países subsaharianos de África, Sudamérica, China y el sudeste de Asia. En la última década, la frecuencia de distribución en China se ha incrementado casi ocho veces y en muchos países de Europa se habla de una mayor frecuencia de sífilis contagiosa entre los MSM. En el mundo, se calcula que hay 1.4 millones de casos de sífilis entre embarazadas, con 500 000 desenlaces adversos del embarazo cada año (p. ej., óbito, muerte fetal neonatal y precoz, premadurez/bajo peso al nacer e infección en el recién nacido). En China, las tasas de sífilis congénita es de cerca de 150 casos por 100 000 nacidos vivos.
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EVOLUCIÓN NATURAL Y PATOGENIA DE LA SÍFILIS NO TRATADA
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Treponema pallidum penetra rápidamente en las mucosas íntegras o las erosiones microscópicas de la piel y, en pocas horas, entra en los vasos linfáticos y en la sangre y produce una infección generalizada con focos metastásicos alejados antes de que aparezca la lesión primaria. La sangre de un paciente con sífilis temprana o en fase de incubación es contagiosa. Se calcula que el tiempo de reproducción in vivo de T. pallidum durante la fase activa de la sífilis temprana es de casi 30 h y el periodo de incubación de la sífilis es inversamente proporcional al número de microorganismos inoculados. Se ha calculado que la dosis infectante (50%) para inoculación intradérmica en seres humanos es de 57 microorganismos y la concentración de treponemas por lo común llega a 107/g de tejido antes de que surja la lesión clínica. La mediana de incubación en los seres humanos (cerca de 21 días) sugiere que para que aparezca una enfermedad adquirida por mecanismos naturales se necesita que el inóculo tenga entre 500 y 1 000 microorganismos infecciosos; el periodo de incubación rara vez excede de seis semanas.
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La lesión primaria aparece en el sitio de inoculación, persiste cuatro a seis semanas y después cura de manera espontánea. En el análisis histopatológico, se observa infiltración perivascular, en particular con linfocitos T CD4+ y CD8+, plasmacitos y macrófagos, con proliferación del endotelio capilar y obliteración de vasos finos. La infiltración por células muestra un perfil de citocinas de tipo linfocitos T colaboradores (TH1, helper T), el cual es compatible con la activación de macrófagos. La fagocitosis de microorganismos opsonizados por macrófagos activados al final los destruye, con lo cual el chancro muestra involución espontánea.
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Las manifestaciones parenquimatosas, generales y mucocutáneas generalizadas de sífilis secundaria aparecen entre seis y ocho semanas después de que cicatriza el chancro, pero en ocasiones, las manifestaciones primarias y secundarias se superponen. Por el contrario, algunos pacientes entran en la fase de latencia sin siquiera advertir sus lesiones secundarias. Los signos histopatológicos de las lesiones cutáneas maculopapulosas del periodo secundario incluyen hiperqueratosis de la epidermis, proliferación capilar con tumefacción endotelial en la dermis superficial y afluencia de leucocitos polimorfonucleares en las papilas dérmicas, en tanto que en la dermis profunda hay infiltración perivascular por linfocitos T CD8+ y CD4+, macrófagos y células plasmáticas. Los microorganismos se encuentran en muchos tejidos, incluidos el humor acuoso y el líquido cefalorraquídeo (LCR). La invasión del SNC por T. pallidum se produce en las primeras semanas o meses de la infección y hasta 40% de los pacientes muestra alteraciones de la composición del LCR durante el periodo secundario. Las manifestaciones clínicas de hepatitis y de glomerulonefritis inducida por inmunocomplejos son raras, pero bien conocidas durante la sífilis secundaria; las pruebas de función hepática pueden ser anormales hasta en 25% de los pacientes con sífilis temprana. Se observan linfadenopatías generalizadas no dolorosas en 85% de los pacientes con sífilis secundaria. Algunas veces el aspecto paradójico de las manifestaciones secundarias no obstante la gran concentración de anticuerpos (incluidos anticuerpos inmovilizantes) contra T. pallidum es resultado de la evasión inmunitaria por variaciones antigénicas o cambios en la expresión de los antígenos de superficie. Las lesiones secundarias remiten en dos a seis semanas y después la infección pasa por una fase latente que sólo se detecta con las pruebas serológicas. Antes de que existieran los antibióticos, 25% de los pacientes no tratados experimentaba por lo menos una recurrencia de las lesiones mucocutáneas generalizadas o circunscritas, casi siempre durante el primer año. Por eso era de máxima importancia identificar y explorar a las parejas sexuales de los pacientes que padecían sífilis de <1 año de duración.
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Como ya se mencionó, cerca de 33% de los pacientes con sífilis latente sin tratamiento progresaba a sífilis terciaria en la época anterior a los antibióticos, cuando los tipos más frecuentes de sífilis terciaria eran gomas (lesión granulomatosa casi siempre benigna); sífilis cardiovascular (por lo general del vasa vasorum de la aorta ascendente, con la formación resultante de un aneurisma), y neurosífilis sintomática tardía (tabes dorsal y paresias). En la actualidad, en los países occidentales el tratamiento específico de la sífilis temprana y latente y el tratamiento casual (es decir, el tratamiento con antibióticos por otra enfermedad, pero que también son activos contra Treponema) prácticamente han eliminado la sífilis terciaria. Sin embargo, todavía es posible demostrar lesiones asintomáticas del SNC hasta en 40% de las personas con sífilis temprana y 25% de los pacientes con sífilis latente; además, en China se han notificado casos de paresias generales y tabes dorsal. Se desconocen los factores que favorecen la aparición y el empeoramiento progresivo de la sífilis terciaria.
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La evolución de la sífilis no tratada se estudió de manera retrospectiva en un grupo de casi 2 000 pacientes con sífilis primaria o secundaria que se había diagnosticado clínicamente (el Oslo Study, 1891-1951) y de manera prospectiva en 431 varones estadounidenses de raza negra con sífilis latente seropositiva de ≥3 años de duración (el famoso Tuskegee Study, 1932-1972). En el Oslo Study, 24% de los pacientes sufrió lesiones secundarias recurrentes en los cuatro años siguientes y 28% padeció al final una o varias manifestaciones de sífilis terciaria. Se detectó sífilis cardiovascular, incluida la aortitis, en 10% de los casos; 7% de los enfermos manifestó neurosífilis sintomática y 16% presentó sífilis terciaria benigna con gomas. La sífilis fue la principal causa de muerte en 15% de los varones y 8% de las mujeres. La sífilis cardiovascular se comprobó en la necropsia de 35% de los varones y en 22% de las mujeres. En general, las complicaciones tardías graves fueron casi dos veces más frecuentes en los varones que en las mujeres.
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En el Tuskegee Study se demostró que la tasa de mortalidad de los varones estadounidenses de raza negra (de 25 a 50 años de edad) enfermos de sífilis no tratados era 17% mayor que la de sujetos sin infección y que 30% de todas las muertes podía atribuirse a sífilis cardiovascular o, en menor grado, del SNC. Se observaron lesiones anatómicas de aortitis en 40 a 60% de las necropsias de los sujetos sifilíticos (en comparación con 15% en el grupo de referencia), pero sólo se detectó 4% de casos con sífilis del SNC. Las tasas de hipertensión arterial fueron más altas en los sujetos infectados. Por último, los problemas éticos que planteó este estudio, iniciado en la época preantibiótica pero que continuó hasta comienzos de 1970, influyeron de forma importante en la elaboración de las guías actuales para la experimentación médica con seres humanos. La historia del estudio tal vez siga contribuyendo a que algunos estadounidenses de raza negra se nieguen a participar en investigaciones clínicas.
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
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El chancro primario típico suele comenzar con una sola pápula indolora que pronto se erosiona y endurece, cuyo borde así como la base de la úlcera luego adquieren una consistencia cartilaginosa, muy característica a la palpación. Se observan lesiones primarias múltiples en una minoría de pacientes. En varones heterosexuales, el chancro suele ubicarse en el pene (fig. 206-2; véase también la fig. 25e-17), en tanto en los varones homosexuales podría encontrarse en el conducto anal, el recto, la boca o los genitales externos. En algunos MSM se ha identificado el sexo oral como fuente de la infección. En las mujeres, las localizaciones más frecuentes son el cuello uterino y los labios vulvares. Por consiguiente, la sífilis primaria pasa inadvertida con mayor frecuencia en las mujeres y los varones homosexuales que en los varones heterosexuales.
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A menudo, las lesiones primarias son atípicas. Su aspecto depende del número de treponemas inoculados y del estado inmunitario del paciente. En voluntarios no inmunes, un inóculo grande produce una lesión ulcerosa cuyo análisis en campo oscuro resulta positivo, pero en los individuos con antecedentes de sífilis ese mismo inóculo puede generar una pequeña pápula que resulta negativa en el estudio sobre campo oscuro, una infección latente asintomática pero seropositiva o una ausencia completa de respuesta. Los inóculos pequeños pueden originar sólo una lesión papulosa, incluso en las personas no inmunes. Por tanto, la sífilis debe sospecharse siempre que se valora una lesión genital atípica, aunque sea negativa en el análisis en campo oscuro y por banal que sea. Entre las lesiones de los genitales que deben distinguirse con mayor frecuencia de las de la sífilis primaria, están las causadas por el virus del herpes simple (cap. 216), chancroide (cap. 182), traumatismos y donovanosis (cap. 198e). La lesión sifilítica primaria por lo general se acompaña de linfadenopatías regionales (casi siempre inguinales) que aparecen en la primera semana tras el comienzo de la infección. Los ganglios son indoloros, de consistencia firme y no supuran. Estas linfadenopatías inguinales son bilaterales y pueden aparecer tanto en el chancro anal como en el chancro de los genitales externos. El chancro se cura casi siempre en cuatro a seis semanas (límites de dos a 12 semanas), pero las linfadenopatías pueden persistir meses.
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Entre las manifestaciones múltiples de la sífilis secundaria suelen contarse lesiones mucocutáneas y linfadenopatía generalizada no dolorosa. El chancro primario en fase de cicatrización puede persistir incluso en 15% de los enfermos y a menudo las fases se traslapan en individuos que también tienen infección por VIH, en comparación con quienes no la tienen. El exantema cutáneo consiste en lesiones maculosas, papulosas, papuloescamosas y, a veces, pustulosas llamadas sifílides; con frecuencia coexisten varias lesiones de distinta morfología. El exantema puede ser muy leve y alrededor de 25% de los pacientes con un exantema visible de sífilis secundaria puede ignorar la existencia de estas lesiones cutáneas. Las lesiones iniciales incluyen máculas de color rojo pálido o rosa, circunscritas y no pruriginosas repartidas en el tronco y la zona proximal de las extremidades, que evolucionan a lesiones papulosas distribuidas de manera extensa, las cuales a menudo afectan palmas de las manos y plantas de los pies (fig. 206-3; véanse también las figs. 25e-18 y 25e-19). En ocasiones excepcionales surgen lesiones necróticas graves (lues maligna); se detectan con más frecuencia en individuos con infección por VIH. La alteración de los folículos pilosos puede originar alopecia irregular en la piel cabelluda, los párpados o la barba incluso en 5% de los casos.
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En áreas intertriginosas calientes y húmedas (por lo común en la zona perianal, la vulva y el escroto) las pápulas se pueden agrandar hasta originar lesiones amplias, húmedas, de color rosa o gris blanquecinas muy infectantes (condilomas planos [fig. 25e-20]) en 10% de las personas con sífilis secundaria. Las erosiones de la mucosa superficial (placas mucosas) aparecen en 10 a 15% de los enfermos y casi siempre lo hacen en la mucosa de la boca o los genitales (fig. 25e-21). La típica placa mucosa es una erosión indolora de color gris plateado, con la periferia roja.
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Los síntomas generales que pueden preceder o acompañar a la sífilis secundaria son: dolor faríngeo (15 a 30%), fiebre (5 a 8%), pérdida de peso (2 a 20%), malestar general (25%), anorexia (2 a 10%), cefalea (10%) y meningismo (5%). Sólo en 1 a 2% de los casos se observa meningitis aguda, pero hasta en 40% de los pacientes se detecta aumento del recuento celular, así como de la concentración de proteínas en el LCR y, en 30% de los casos de sífilis primaria y secundaria, se aísla T. pallidum en dicho líquido; este último dato muchas veces, aunque no siempre, se vincula con otras alteraciones del LCR.
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Las complicaciones menos frecuentes de la sífilis secundaria comprenden hepatitis, nefropatía, lesiones gastrointestinales (gastritis hipertrófica, placas de proctitis o una tumoración rectosigmoidea), artritis y periostitis. Los signos oculares que sugieren sífilis secundaria son alteraciones pupilares y neuritis óptica, así como las clásicas iritis o uveítis. El diagnóstico de sífilis secundaria suele plantearse sólo cuando se advierte que el paciente no responde al tratamiento con esteroides. Se han publicado casos de uveítis anterior en 5 a 10% de los pacientes con sífilis secundaria y se ha aislado T. pallidum en el humor acuoso de estos enfermos. La afectación del hígado es más frecuente en la sífilis; si bien por lo general se mantienen asintomáticos, hasta 25% de los enfermos puede tener anomalías en las pruebas de función hepática. Quizá se observe hepatitis sifilítica evidente. La afectación renal suele deberse al depósito de complejos inmunitarios y desencadena proteinuria vinculada con un síndrome nefrótico agudo. A semejanza de lo que ocurre con la sífilis primaria, las manifestaciones de la sífilis secundaria muestran involución espontánea en uno a seis meses.
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El diagnóstico de sífilis latente se establece en una persona sin tratamiento cuando las pruebas serológicas son positivas, con resultados normales en el análisis del líquido cefalorraquídeo y ninguna manifestación clínica de esta enfermedad. El proceso suele sospecharse por los antecedentes de lesiones de la sífilis primaria o secundaria, por el antecedente de una exposición a la sífilis o por el nacimiento de un neonato afectado de sífilis congénita. La duración de la infección latente, que determina la selección del tratamiento apropiado, se puede averiguar cuando existe una prueba serológica anterior que dio un resultado negativo o si se conocen las fechas de aparición de las lesiones o del contacto sospechoso. La sífilis latente temprana se limita al primer año después de la infección, en tanto que la modalidad tardía, persiste ≥1 año (o un lapso desconocido). Treponema pallidum puede aparecer de forma intermitente en la sangre durante la fase de latencia y, en la embarazada, la enfermedad puede infectar al feto. Además, se ha transmitido la espiroqueta y contagiado la enfermedad por transfusiones de sangre u órganos donados de individuos con sífilis latente. Se pensaba que la forma latente tardía sin tratamiento tendría tres desenlaces posibles: 1) infección permanente y persistente; 2) aparición de sífilis tardía, o 3) curación espontánea con reversión de los resultados de las pruebas serológicas a negativos. Sin embargo, se sabe ahora que rara vez, si acaso, las pruebas basadas en anticuerpos contra treponema más sensibles se tornan negativas, sin tratamiento. Hoy en día, es muy inusual la evolución hasta la forma clínica tardía, pero hay duda en cuanto a la curación espontánea de la enfermedad.
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De modo tradicional, se ha considerado que la neurosífilis es una manifestación tardía de la sífilis, lo cual constituye un concepto inexacto. La sífilis del SNC sigue un proceso que abarca desde la invasión temprana (por lo común las primeras semanas o meses de la infección), hasta una afectación asintomática que dura meses o años y, en algunos casos, hasta el surgimiento de manifestaciones neurológicas tempranas o tardías.
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NEUROSÍFILIS ASINTOMÁTICA
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El diagnóstico de ésta se establece en personas sin síntomas ni signos del sistema nervioso, pero que muestran anomalías del LCR, como pleocitosis por mononucleares, aumento de las concentraciones de proteínas o reactividad del LCR en la prueba Venereal Disease Research Laboratory (VDRL). Pueden demostrarse anomalías en el LCR hasta en 40% de los casos de sífilis primaria o secundaria y en 25% de los pacientes con sífilis latente. Se ha aislado T. pallidum con la inoculación de LCR en conejos hasta de 30% de pacientes con sífilis primaria o secundaria, pero con menos frecuencia mediante la inoculación de LCR de pacientes con sífilis latente. La presencia de T. pallidum en el LCR suele relacionarse con otras anomalías del mismo; no obstante, es posible obtener microorganismos de LCR por lo demás normal. Si bien las implicaciones en cuanto al pronóstico de estos datos en la sífilis temprana son inciertas, tal vez sea apropiado concluir que incluso los pacientes con sífilis temprana que presentan este tipo de datos cursan de hecho con neurosífilis asintomática y deben ser tratados en consecuencia; este tratamiento es en particular importante en individuos con coinfección por VIH. Antes del advenimiento de la penicilina, el riesgo de padecer neurosífilis clínica entre las personas asintomáticas que no recibían tratamiento era más o menos proporcional a la intensidad de los cambios del LCR, con una probabilidad acumulada de evolución a neurosífilis clínica cercana a 20% durante los primeros 10 años, pero que se incrementaba con el transcurso del tiempo. La mayoría de los expertos coincide en que la neurosífilis es más frecuente en personas con infección por VIH, en tanto es probable que los individuos sin trastornos inmunitarios, con sífilis latente, que no reciben tratamiento y con un análisis normal del LCR corran un riesgo muy bajo de padecer neurosífilis de forma subsiguiente. En varios estudios recientes, la neurosífilis se relacionó con un título de reagina plasmática rápida de ≥1:32, de manera independiente al estadio clínico o a la coexistencia de infección por VIH.
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NEUROSÍFILIS SINTOMÁTICA
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Las principales categorías clínicas de la neurosífilis sintomática son la sífilis meníngea, la meningovascular y la parenquimatosa. Esta última comprende parálisis general y tabes dorsal. El inicio de los síntomas suele tener lugar <1 año después de la infección en el caso de la sífilis meníngea, hasta 10 años después de adquirida la infección en la sífilis meningovascular, cerca de 20 años en el caso de la parálisis general y entre 25 y 30 años en la tabes dorsal. La neurosífilis es sintomática con mayor frecuencia en los pacientes con infección simultánea por VIH, principalmente cuando el recuento de linfocitos T CD4+ es bajo. Además, la evidencia más reciente sugiere que la sífilis agrava el deterioro cognitivo que se observa en personas con VIH y que este efecto persiste incluso después del tratamiento de la sífilis.
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La sífilis meníngea puede manifestarse por cefalea, náusea, vómito, rigidez de nuca, afectación de pares craneales, convulsiones y cambios en el estado psíquico. El cuadro clínico anterior coincide cronológicamente con la etapa secundaria o aparece después de ella. Las personas que se presentan por uveítis, iritis o hipoacusia con frecuencia padecen sífilis meníngea, pero estos datos clínicos también pueden observarse en individuos con LCR normal.
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La sífilis meningovascular corresponde a un cuadro clínico de meningitis aunada a vasculitis que afecta vasos de pequeño, mediano o grueso calibre. La manifestación más frecuente es un estado de choque por afectación de la arteria cerebral media en un adulto relativamente joven; sin embargo, a diferencia de los estados de choque habituales de origen trombótico o embólico que son de comienzo súbito, es frecuente que la sífilis meningovascular se manifieste después de unos pródromos de encefalitis subaguda (con cefalea, vértigo, insomnio y trastornos psicológicos) que van seguidos gradualmente de un síndrome vascular progresivo.
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Las manifestaciones de la parálisis general indican la existencia de una lesión parenquimatosa extensa y corresponden mnemotécnicamente a la palabra inglesa paresis: personalidad, afectos, reflejos (exaltados), eye (ojo en español; p. ej., pupilas de Argyll-Robertson), sensorio (ilusiones, ideas delirantes, alucinaciones), intelecto (disminución de la memoria reciente y de la capacidad de orientación, cálculo, juicio y razonamiento) y speech (el habla, en español). La tabes dorsal produce los signos y los síntomas correspondientes a la desmielinización de los cordones posteriores, las raíces y los ganglios dorsales. Los síntomas consisten en ataxia de la marcha con ampliación de la base de sustentación y caída del pie, parestesias, trastornos vesicales, impotencia, arreflexia y pérdida de sensibilidad a la posición, el dolor profundo y la temperatura. La reducción de sensibilidad al dolor puede ir seguida de una degeneración trófica articular (articulaciones de Charcot) y de úlceras perforantes de los pies. Las pupilas de Argyll-Robertson, pequeñas e irregulares, que es un signo propio de tabes y la parálisis general, conservan la reacción a la acomodación, pero no al estímu-lo de la luz. En la tabes también es frecuente la atrofia óptica.
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Otras manifestaciones de la sífilis tardía
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La enfermedad inflamatoria de evolución lenta que culmina con signos de sífilis terciaria comienza al inicio de la infección, aunque quizá no se manifieste clínicamente durante años o décadas. La aortitis sifilítica temprana se hace evidente poco después de que desaparecen las lesiones secundarias y es probable que años antes los tejidos hayan quedado infectados con treponemas que desencadenaron la aparición de gomas.
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SÍFILIS CARDIOVASCULAR
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Las manifestaciones cardiovasculares que suelen aparecer 10 a 40 años después de la infección, son atribuibles a la endarteritis obliterante de los vasa vasorum que se encargan de llevar sangre a los grandes vasos. Ha sido posible detectar el DNA de T. pallidum mediante PCR en el tejido aórtico. La afectación cardiovascular da origen a aortitis no complicada, insuficiencia aórtica, aneurisma sacular (casi siempre en la aorta ascendente) o estenosis en los orificios coronarios. Antes de existir los antibióticos, las complicaciones cardiovasculares aparecían en cerca de 10% de los individuos con sífilis tardía no tratada. Hoy en día, en países desarrollados rara vez se identifica esta forma de sífilis tardía. La calcificación lineal de la aorta ascendente en las radiografías de tórax sugiere aortitis sifilítica asintomática, dado que la sola aterosclerosis rara vez ocasiona tal signo. Sólo en uno de 10 casos de aneurismas aórticos de origen sifilítico está afectada la aorta abdominal.
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SÍFILIS BENIGNA TARDÍA (GOMAS)
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Las gomas suelen ser lesiones solitarias muy pequeñas o de varios centímetros de diámetro. En el estudio histopatológico, se observa inflamación granulomatosa con una zona necrótica central por endarteritis obliterante. Si bien es inusual detectar T. pallidum mediante microscopia, ha sido posible identificarlo por medio de PCR o aislarlo en estas lesiones, al tiempo que el tratamiento con penicilina permite su eliminación rápida, lo cual confirma que el treponema estimuló la inflamación. Entre los sitios más habituales están la piel y el esqueleto; sin embargo, puede afectar cualquier órgano (incluso el encéfalo). Las gomas cutáneas originan lesiones nodulares o ulcerosas indoloras, inconstantes e induradas que se asemejan a otros cuadros granulomatosos crónicos, como los de tuberculosis, sarcoidosis, lepra y micosis profundas. Las gomas en esqueleto a menudo afectan huesos largos, aunque pueden hacerlo en cualquier hueso. Las gomas en las vías respiratorias altas pueden perforar el tabique nasal o el paladar.
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La transmisión de T. pallidum de una mujer sifilítica al feto a través de la placenta puede producirse en cualquier momento del embarazo, pero las lesiones de la sífilis congénita aparecen por lo general pasado el cuarto mes de la gestación, cuando el feto comienza a generar inmunidad. Esta cronología sugiere que la patogenia de la sífilis congénita, al igual que la del adulto, depende más de la respuesta inmunitaria del hospedador que del efecto tóxico directo de T. pallidum. Se calcula que el riesgo de infección del feto de una madre con sífilis temprana no tratada se acerca a 75 a 95% y que desciende alrededor de 35% en las madres con sífilis de >2 años de duración. El tratamiento adecuado de la mujer antes de la decimosexta semana de embarazo debe prevenir el daño fetal y el tratamiento de la madre antes del tercer trimestre debe ser suficiente para el producto infectado. Las infecciones maternas no tratadas tal vez causen la pérdida fetal hasta en 40% de los casos (con mayor frecuencia de mortinatos, que de abortos, porque las lesiones fetales son tardías), premadurez, muerte neonatal o sífilis congénita si el lactante sobrevive. La sífilis congénita fulminante es la única que se manifiesta clínicamente en el momento del parto, cuando el lactante nace vivo y su pronóstico es muy desfavorable. El problema clínico más frecuente es el del lactante con aspecto sano que nace de una madre con pruebas serológicas positivas.
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Se considera que las pruebas serológicas sistemáticas realizadas al comienzo del embarazo son útiles y rentables en casi todas las poblaciones, incluso en zonas con escasa prevalencia de sífilis prenatal. Se han creado pruebas de cabecera con tecnología sencilla que se están aplicando de manera generalizada para facilitar las pruebas prenatales en lugares de bajos recursos. En un estudio reciente se demostró la rentabilidad de estas pruebas para detectar (y luego tratar) esta enfermedad en el África subsahariana. Los resultados adversos fueron menores, con una reducción de 64 000 muertes fetales, 25 000 muertes neonatales y hasta 25 000 nacidos vivos con sífilis. La intervención seguiría siendo rentable aun cuando la seroprevalencia actual de sífilis en las embarazadas descendiera de 3.1% actual a 0.4%. Si la prevalencia de sífilis es alta o si la paciente tiene riesgo alto de reinfección, las pruebas serológicas de la sífilis deben repetirse en el tercer trimestre y en el momento del parto. Es indispensable distinguir entre sífilis congénita neonatal y otras infecciones congénitas generalizadas, como rubeola, infección por citomegalovirus o herpes simple y toxoplasmosis, así como eritroblastosis fetal.
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Las manifestaciones de la sífilis congénita son: 1) manifestaciones tempranas, que aparecen en los dos primeros años de la vida (a menudo entre las dos y las 10 semanas de vida), son contagiosas y similares a las manifestaciones de la sífilis secundaria del adulto; 2) manifestaciones tardías, que aparecen después de dos años y no son contagiosas, y 3) los estigmas residuales. Las primeras manifestaciones de la sífilis congénita son rinitis o “coriza” (23%), lesiones mucocutáneas (35 a 41%), cambios óseos (61%) que incluyen osteocondritis, osteítis y periostitis detectable con estudios radiográficos de huesos largos, hepatoesplenomegalia (50%), linfadenopatía (32%), anemia (34%), ictericia (30%), trombocitopenia y leucocitosis. En 22% de los recién nacidos infectados, se puede detectar invasión del SNC por T. pallidum. La muerte neonatal es causada por hemorragia pulmonar, infección bacteriana secundaria o hepatitis grave.
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La sífilis congénita tardía (no tratada después de los dos años de edad) es subclínica en 60% de los casos; el espectro clínico en el resto de los pacientes puede incluir queratitis intersticial (que aparece entre los cinco y los 25 años de edad), hipoacusia del par VIII y artropatía recurrente. Los derrames bilaterales de la rodilla se denominan articulaciones de Clutton. En la época preantimicrobiana se observaba neurosífilis en 25% de los pacientes con sífilis congénita tardía sin tratamiento. La periostitis gomosa aparece entre los cinco y los 20 años de edad e igual que en la sífilis endémica no venérea, tiende a originar lesiones destructivas del paladar y del tabique nasal.
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Los estigmas clásicos comprenden dientes de Hutchinson (incisivos superiores centrales muy espaciados con una muesca en el centro y en forma de clavija); los molares en “mora” (molares del sexto año con múltiples cúspides mal desarrolladas); el puente nasal en “silla de montar” y las tibias en sable.
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ESTUDIOS DE LABORATORIO
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Demostración del microorganismo
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No se puede detectar T. pallidum con cultivos. Antes se utilizaba la microscopia de campo oscuro y la tinción con anticuerpos inmunofluorescentes para identificar esta espiroqueta en muestras de lesiones húmedas, como chancros o condilomas planos. Hoy en día, casi no se practican estas pruebas fuera de los laboratorios de investigación. Se han creado estudios más sensibles de PCR, pero no se encuentran en el comercio, no obstante algunos laboratorios llevan a cabo pruebas internas de PCR.
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Treponema pallidum puede identificarse en los tejidos con las tinciones argénticas apropiadas, pero hay que interpretar con cautela los resultados porque suelen surgir artefactos similares a T. pallidum. Los treponemas en los tejidos se pueden demostrar con mayor certeza en los laboratorios de investigación por medio de PCR o métodos de inmunofluorescencia o inmunohistoquímica en los que se utilizan anticuerpos monoclonales o policlonales específicos contra T. pallidum.
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Pruebas serológicas de la sífilis
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Hay dos clases de pruebas serológicas para investigar la sífilis: treponémicas y no treponémicas. Ambas son positivas en las personas que presentan cualquier infección causada por treponemas, como pian, pinta y sífilis endémica.
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Las pruebas más usadas para identificar sífilis por medio de anticuerpos no treponémicos son la reagina plasmática rápida (RPR, rapid plasma reagin) y el VDRL, que cuantifican la concentración de IgG e IgM contra un complejo antigénico de cardiolipina-lecitina y colesterol. La prueba RPR es más fácil de usar y se realiza con suero o plasma no calentado; es el método de elección para el diagnóstico serológico rápido en el entorno clínico. La prueba VDRL sigue siendo la norma para el estudio del LCR y es mejor que RPR para este propósito. Las pruebas RPR y VDRL se recomiendan para la detección inicial o para la cuantificación de los anticuerpos séricos. El título obtenido manifiesta la actividad de la enfermedad, aumenta durante la evolución de la sífilis temprana y a menudo rebasa la concentración de 1:32 en la sífilis secundaria, y desciende después sin tratamiento. Después del tratamiento de la sífilis temprana, una reducción persistente de cuatro diluciones o más (p. ej., una disminución de 1:32 a 1:8) se considera una respuesta adecuada. Los títulos de VDRL no tienen correspondencia directa con los de RPR y es necesario emplear como prueba única la cuantificación seriada (como para la respuesta al tratamiento). Como se analiza más adelante (en la sección “Valoración de la neurosífilis”), el título de RPR puede ayudar a determinar qué pacientes pueden beneficiarse del análisis del LCR.
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Las pruebas treponémicas cuantifican los anticuerpos con antígenos nativos o recombinantes de T. pallidum y entre ellas se encuentran la prueba fluorescente de absorción de anticuerpos antitreponémicos (FTA-ABS, fluorescent treponemal antibody-absorbed) y la aglutinación de partículas de T. pallidum (TPPA, T. pallidum particle agglutination), ambas más sensibles para la sífilis primaria que las pruebas de hemaglutinación que se utilizaban antes. La prueba de hemaglutinación de T. pallidum (TPHA, T. pallidum hemagglutination) se usa de forma generalizada en Europa, pero no se encuentra disponible en Estados Unidos. Cuando se utiliza para confirmar resultados positivos con estudios no treponémicos, los métodos treponémicos tienen un valor predictivo positivo muy alto para el diagnóstico de la enfermedad. También se crearon inmunoanálisis enzimáticos o de quimioluminiscencia (EIA/CIA) para Treponema basados en gran medida en la reactividad a antígenos recombinantes y ahora se usan de manera generalizada en laboratorios grandes como estudios de detección. Sin embargo, en el entorno de la detección primaria, estos métodos originan resultados positivos falsos incluso en 1 a 2% de los sujetos estudiados, y la tasa es mayor con las pruebas EIA/CIA. Es probable que las pruebas treponémicas sigan presentando reactividad inclusive después del tratamiento adecuado y no permiten distinguir entre una infección previa por T. pallidum y una activa. La figura 206-4 muestra un algoritmo sugerido para el tratamiento de dichos casos.
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Tanto las pruebas no treponémicas como las treponémicas pueden generar resultados negativos en la sífilis primaria temprana, si bien las segundas son un tanto más sensibles (85 a 90%) durante esta fase que las primeras (cerca de 80%). Todas las pruebas son reactivas en la sífilis secundaria (<1% de los pacientes con títulos altos tiene alguna prueba no treponémica sin reactividad o con reactividad débil con el suero sin dilución, aunque muestra reactividad con el suero diluido: el fenómeno de prozona). La sensibilidad y los títulos del VDRL y la RPR podrían declinar en personas con sífilis latente o tardía, pero las pruebas treponémicas retienen su sensibilidad en estas fases. Ya sea que los títulos de la prueba no treponémica disminuyan o la prueba pierda su reactividad tras el tratamiento de la sífilis temprana, las pruebas treponémicas muchas veces conservan su reactividad luego del tratamiento y no permiten determinar el estado de infección en sujetos con sífilis previa.
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Para fines prácticos, la mayoría de los médicos deben conocer tres usos de los estudios serológicos de sífilis recomendados por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC): 1) detección inicial o diagnóstico (RPR o VDRL); 2) medición cuantitativa de anticuerpos para evaluar la actividad de la sífilis clínica o vigilar la respuesta al tratamiento (RPR o VDRL), y 3) confirmación del diagnóstico de sífilis en individuos con reactividad a las pruebas RPR o VDRL (FTA-ABS, TPPA, EIA/CIA). Los estudios no demostraron la utilidad de las pruebas de IgM en adultos con sífilis. En tanto los títulos de IgM parecen declinar tras el tratamiento, la presencia o la ausencia de IgM específica no guarda relación cercana con la infección por T. pallidum. Además, no se recomienda ninguna de las pruebas de IgM disponibles en el comercio para la valoración de recién nacidos con sospecha de sífilis congénita.
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Métodos serológicos con resultados positivos falsos para sífilis
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Los antígenos lípidos de los métodos no treponémicos son similares a los observados en los tejidos humanos y estas pruebas pueden ser reactivas, es decir, generar resultados positivos (por lo común, con títulos ≤1:8) en personas sin infección treponémica. Entre los individuos en quienes se lleva a cabo la detección de la sífilis debido a la existencia de factores de riesgo, sospecha clínica o antecedente de exposición, cerca de 1% de los estudios reactivos correspondió a pruebas positivas falsas. Las pruebas VDRL y RPR modernas son muy específicas y las reacciones positivas falsas se limitan en gran medida a sujetos con cuadros autoinmunitarios o consumo de fármacos inyectables. La prevalencia de resultados positivos falsos aumenta con la edad y se acerca a 10% en individuos >70 años de edad. En un sujeto en que la prueba no treponémica fue positiva falsa, se descarta la sífilis mediante un método treponémico no reactivo.
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Con las pruebas treponémicas puede haber reacciones positivas falsas, en especial con las nuevas EIA/CIA, que son muy sensibles. Cuando se realiza la detección en una población donde la prevalencia de sífilis es baja, muchas veces el número de reacciones positivas falsas supera a las positivas verdaderas, lo que conduce a tratamientos innecesarios. Aunque no se conoce la razón precisa, se ha demostrado que el suero de los pacientes con enfermedad periodontal reacciona con los antígenos utilizados en las pruebas EIA/CIA, al parecer como resultado de epítopos con reacciones cruzadas en los muchos treponemas que infectan las grietas gingivales durante la enfermedad periodontal.
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Valoración de la neurosífilis
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La afectación del SNC se detecta con el examen de pleocitosis del LCR (>5 leucocitos/µL), el aumento en la concentración de proteínas (>45 mg/100 mL) o la reactividad en la prueba VDRL. El incremento del recuento celular y la concentración de proteínas en el LCR no son específicos de la neurosífilis y pueden generar confusión con la coinfección por VIH. Debido a que la pleocitosis en el LCR también puede deberse a VIH, algunos estudios sugieren un valor de corte de leucocitos en el LCR de 20 células/µL para el diagnóstico de neurosífilis en pacientes con coinfección por VIH y sífilis. La prueba de VDRL en el LCR es muy específica y, si muestra reactividad, se considera diagnóstica de neurosífilis; a pesar de esto, la prueba es insensible y puede carecer de reactividad incluso en personas con neurosífilis sintomática. La prueba de FTA-ABS en el LCR es reactiva con mucho más frecuencia que el VDRL en todas las fases de la sífilis, pero su reactividad tal vez corresponda a la transferencia pasiva del anticuerpo sérico al LCR. A pesar de esto, una prueba de FTA-ABS sin reactividad en el LCR puede servir para descartar neurosífilis asintomática. Se ha demostrado la conveniencia de medir CXCL13 en el LCR para distinguir entre neurosífilis y anomalías del LCR relacionadas con VIH.
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Es evidente que todos los pacientes con infección por T. pallidum que muestran signos o síntomas que indican afectación neurológica (p. ej., meningitis, hipoacusia) u oftálmica (p. ej., uveítis, iritis) deben someterse a análisis del LCR, sin importar la fase de la enfermedad. La atención apropiada de los individuos asintomáticos no está tan bien definida. La punción lumbar en todos los pacientes asintomáticos que no han recibido tratamiento por sífilis resulta impráctica e innecesaria. Debido a que el tratamiento estándar con penicilina G benzatínica no permite la obtención de concentraciones treponemicidas del fármaco en el LCR, es importante identificar a las personas con más riesgo de padecer o generar neurosífilis para que se les administre el tratamiento apropiado. Se ha obtenido T. pallidum viable del LCR de varios pacientes (con y sin VIH simultáneo) después de administrar penicilina G benzatínica para sífilis temprana. Gracias a estudios prospectivos a gran escala, se cuenta ahora con guías basadas en la evidencia para determinar cuáles pacientes con sífilis podrían beneficiarse más del análisis del LCR en búsqueda de datos de neurosífilis. De manera específica, los sujetos con títulos de RPR ≥1:32 se encuentran en riesgo más alto de padecer neurosífilis (11 veces más en personas con infección por VIH y seis veces más en individuos sin tal infección), al igual que los pacientes con infección por VIH y recuento de linfocitos T CD4+ ≤350 células/µL. Las guías para el análisis del LCR se muestran en el cuadro 206-1.
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Valoración de la sífilis en pacientes infectados por el VIH
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Como las personas más expuestas a contraer la sífilis son también las más expuestas a adquirir la infección por VIH, es frecuente que estas dos infecciones coexistan en el mismo paciente. Hay pruebas de que la sífilis y otras enfermedades causantes de úlceras genitales pueden ser factores de riesgo importantes para adquirir y transmitir la infección por VIH. Algunas manifestaciones de la sífilis pueden alterarse en los pacientes con una infección simultánea por VIH y muchas de las recurrencias neurológicas después del tratamiento habitual se han informado en estos pacientes.
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Es importante efectuar estudios para la detección de sífilis en toda persona con infección por VIH recién diagnosticada y, a la inversa, investigar infección por este virus en todo sujeto con sífilis recién diagnosticada. Algunos autores, convencidos por los informes que indican la persistencia de T. pallidum en el LCR de los sujetos infectados por VIH después del tratamiento habitual de la sífilis temprana, recomiendan analizar el LCR en busca de indicios de neurosífilis en todos los pacientes con ambas infecciones, sea cual fuere el periodo clínico de la sífilis, y administrar tratamiento de la neurosífilis si el LCR presenta anomalías. Otros, con base en su propia experiencia clínica, consideran que las medidas terapéuticas estándar (sin análisis del LCR) son suficientes en todos los casos de sífilis temprana en los pacientes con infección por VIH y sin manifestaciones neurológicas. Como ya se describió, la concentración de RPR y el recuento de linfocitos T CD4+ permiten identificar a los pacientes con mayor riesgo de padecer neurosífilis para realizar una punción lumbar, aunque incluso con estos criterios algunos casos de neurosífilis se pasarán por alto. En el cuadro 206-1, se resumen las guías que sugieren los estudios publicados. Es importante llevar a cabo pruebas serológicas tras el tratamiento en todos los pacientes con sífilis, en particular los afectados también por VIH.
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TRATAMIENTO: SÍFILIS TRATAMIENTO DE LA SÍFILIS ADQUIRIDA
Las guías de los CDC para 2010 en cuanto al tratamiento de la sífilis se resumen en el cuadro 206-2 y se exponen en los párrafos siguientes. El mejor fármaco para todos los periodos de la sífilis es la penicilina G que, en concentraciones bajas, destruye a T. pallidum, aunque se necesita un lapso prolongado de contacto con el antibiótico debido a la lentitud con que se multiplica este microorganismo. La eficacia de la penicilina contra la sífilis permanece intacta después de 60 años, y no hay datos de resistencia de T. pallidum a la penicilina. Otros antibióticos eficaces en la sífilis son las tetraciclinas y las cefalosporinas. Los aminoglucósidos y la espectinomicina inhiben T. pallidum sólo en dosis muy altas, y ni las sulfonamidas ni las quinolonas son eficaces. La azitromicina ha sido muy promisoria como fármaco oral contra T. pallidum; sin embargo, las cepas que alojan mutaciones del rRNA 23S que confieren resistencia a macrólidos están muy extendidas; estas cepas constituyen >80% de los aislamientos recientes en Seattle y San Francisco y se han identificado en distintas regiones de Norteamérica y Europa. Las mutaciones de resistencia a macrólidosse identifican en casi todas las muestras obtenidas en algunas regiones de China. Por el contrario, en un estudio realizado en Madagascar se demostró la equivalencia de la penicilina benzatínica y la azitromicina para el tratamiento de la sífilis temprana, aunque una muestra de un fracaso clínico con azitromicina en este estudio mostró la presencia de una mutación de resistencia del 23S rRNA. En otro estudio más recien-te realizado en Sudáfrica se observó una frecuencia muy baja (1%) de mutaciones de resistencia en el gen 23S rRNA. En resumen, la prevalencia de cepas resistentes varía mucho con la región geográfica y no se recomienda el tratamiento sistemático de la sífilis con azitromicina. Siempre que se administra azitromicina como tratamiento de la sífilis es necesario vigilar al paciente de manera rigurosa.
Pacientes con sífilis temprana y sus contactos La penicilina G benzatínica es el fármaco más utilizado para esta modalidad de sífilis; se recomienda una sola dosis de 2.4 millones de unidades. También son recomendables medidas preventivas en sujetos que han estado expuestos en los 90 días anteriores a sífilis infectante. Los regímenes recomendados para profilaxia son iguales a los que se indican para la sífilis temprana. La penicilina G benzatínica cura >95% de los casos de sífilis temprana; no obstante, puede haber recurrencia clínica después del tratamiento, en particular en individuos con infección concomitante por VIH. Debido a que el riesgo de recurrencia neurológica quizá sea mayor en pacientes con infección por VIH, se recomienda el análisis del LCR en los sujetos seropositivos al virus y con sífilis en cualquier fase, sobre todo aquéllos con un título de RPR en suero ≥1:32 o un recuento de linfocitos T CD4+ ≤350 células/µL. Debe administrarse un tratamiento apropiado contra la neurosífilis si hay alguna evidencia de infección del SNC.
Sífilis latente tardía o de duración indeterminada Cuando el LCR es normal o no se analizó, el tratamiento recomendado consiste en penicilina G benzatínica (7.2 millones de unidades en total; cuadro 206-2). Si se identifican anomalías en el LCR, habrá que instituir medidas terapéuticas contra neurosífilis.
Sífilis terciaria Se debe examinar el LCR. Si el LCR es normal, el tratamiento recomendado es penicilina G benzatínica (7.2 mU en total; cuadro 206-2). En caso de observar anomalías en el LCR, se administrará tratamiento para la neurosífilis. La respuesta clínica al tratamiento de la sífilis terciaria benigna suele ser impresionante. Sin embargo, los resultados de las medidas terapéuticas contra sífilis cardiovascular no son notables porque los antibióticos no revierten la aparición del aneurisma ni de la insuficiencia aórticos.
Sífilis en pacientes alérgicos a la penicilina En caso que el sifilítico sea alérgico a la penicilina, se recomienda un ciclo de dos semanas (sífilis temprana) o cuatro semanas (sífilis tardía o latente tardía) con doxiciclina o tetraciclina (cuadro 206-2). Estos regímenes al parecer son eficaces en la sífilis temprana, pero no se han probado en sífilis tardía ni latente tardía, además de que puede haber problemas con el cumplimiento del tratamiento. Unos cuantos estudios sugieren que la administración intramuscular (IM) o intravenosa (IV) de 1 g/día de ceftriaxona durante ocho o 10 días es eficaz contra la sífilis temprana. Estos regímenes que no incluyen penicilina no se han evaluado con detenimiento en sujetos infectados por VIH y hay que utilizarlos con cautela. Si no hay seguridad de que se cumplirá el tratamiento y la consulta de vigilancia, habrá que desensibilizar a todo individuo infectado por VIH y alérgico a penicilina y que tiene las formas latente tardía o tardía de la sífilis y después administrarle penicilina.
Neurosífilis La penicilina G benzatínica en dosis totales de hasta 7.2 mU no produce concentraciones detectables del fármaco en LCR y será mejor no utilizarlas para tratar la neurosífilis. El episodio neurológico asintomático puede reaparecer después de usar penicilina benzatínica y el riesgo de recurrencia quizá sea mayor en individuos infectados con VIH. Tanto los pacientes con neurosífilis sintomática como asintomática deben recibir tratamiento con penicilina acuosa (cuadro 206-2). Al parecer, con la administración por vía IV de las dosis recomendadas de penicilina cristalina G acuosa o penicilina G procaínica acuosa más probenecid oral, se puede asegurar la aparición de concentraciones treponemicidas del fármaco en el LCR. La respuesta clínica a la penicilina en la sífilis meníngea es impresionante, pero el tratamiento de la neurosífilis en que existe daño del parénquima, quizá sólo detenga la evolución de la enfermedad. No hay datos que sugieran que el tratamiento adicional (p. ej., penicilina G benzatínica durante tres semanas) sea benéfico tras el tratamiento de la neurosífilis.
El uso de antibióticos distintos a la penicilina G para el tratamiento de neurosífilis no se ha estudiado, no obstante que datos muy limitados sugieren que la ceftriaxona quizá sea una opción. En individuos con alergia a la penicilina demostrada con pruebas cutáneas, se recomiendan la desensibilización y el uso de penicilina.
Tratamiento de la sífilis en el embarazo En la primera visita prenatal, toda embarazada deberá someterse a una prueba no treponémica, misma que habrá de repetirse en el tercer trimestre y en el parto en toda paciente con riesgo alto de exposición. En la embarazada no tratada en quien se sospeche sífilis, resulta esencial la valoración expedita y el comienzo de un tratamiento acorde a la fase de la enfermedad. Habrá que indicar por anticipado a la mujer el riesgo de una reacción de Jarisch-Herxheimer, que puede traer consigo contracciones uterinas prematuras leves que en ocasiones excepcionales culminan en parto prematuro.
La penicilina es el único fármaco recomendado contra la sífilis en el embarazo. Si la mujer tiene alergia corroborada a dicho antibiótico, habrá que efectuar desensibilización y administrar penicilina según las guías terapéuticas de los CDC de 2010. Después del tratamiento, hay que repetir cada mes una prueba no treponémica cuantitativa durante todo el embarazo para valorar la eficacia terapéutica. Las mujeres tratadas cuyos títulos se incrementan cuatro veces o no se reducen a la cuarta parte durante un periodo de tres meses, deben recibir un nuevo tratamiento.
VALORACIÓN Y TRATAMIENTO DE LA SÍFILIS CONGÉNITA Los recién nacidos (infectados o no) nacidos de una madre con pruebas serológicas reactivas, por sí solos pueden mostrar reactividad a ellas, debido a la transferencia transplacentaria del anticuerpo IgG de la madre. En el lactante asintomático nacido de una mujer que fue tratada de modo adecuado con penicilina durante el primero o segundo trimestre del embarazo, se pueden practicar cada mes estudios cuantitativos no treponémicos para evaluar la disminución apropiada de los títulos de anticuerpos. Los títulos crecientes o persistentes denotan infección y el lactante debe recibir tratamiento. La detección de anticuerpo IgM en fase neonatal puede ser útil, pero hoy en día no se recomienda ningún método comercial.
El lactante debe ser tratado desde su nacimiento en las situaciones siguientes: si se desconoce la situación terapéutica de la mujer seropositiva; si ella recibió tratamiento insuficiente o fármacos no penicilínicos; si se le aplicó tratamiento con penicilina en el tercer trimestre o si es difícil vigilar de modo seriado al niño. El LCR debe estudiarse para obtener valores de referencia antes del tratamiento. La penicilina es el único fármaco recomendado para tratar la sífilis en lactantes. En las guías de 2010 de los CDC se incluyen recomendaciones específicas para tratar a lactantes y niños de mayor edad.
REACCIÓN DE JARISCH-HERXHEIMER Al comenzar el tratamiento contra la sífilis puede surgir una reacción impresionante, aunque por lo regular benigna, que comprende fiebre, escalofríos, mialgias, cefaleas, taquicardia, taquipnea, aumento del recuento de neutrófilos circulantes y vasodilatación con hipotensión leve. Se cree que esta reacción es una respuesta a las lipoproteínas liberadas por T. pallidum en fase de muerte. La reacción de Jarisch-Herxheimer aparece en cerca de 50% de los pacientes con sífilis primaria, en 90% de los que tienen la enfermedad secundaria y en una proporción menor de aquéllos con enfermedad en etapa ulterior. El cuadro clínico se reduce en un lapso de 12 a 24 h. El eritema y el edema de las lesiones mucocutáneas se acentúan en los sujetos con sífilis secundaria. Es necesario advertir a los pacientes sobre la posible aparición de estas molestias y que pueden tratarse de manera sintomática. Para atender esta respuesta, que es leve y transitoria, no se necesitan esteroides ni otros antiinflamatorios.
VIGILANCIA DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO La eficacia de las medidas terapéuticas debe valorarse por medios clínicos, al tiempo que se vigila que el título determinado mediante VDRL o RPR disminuya a la cuarta parte (p. ej., de 1:32 a 1:8). Los individuos con sífilis primaria o secundaria deben valorarse seis y 12 meses después de recibir tratamiento, y las personas con sífilis latente a los seis, 12 y 24 meses. Se recomienda una revisión clínica y serológica más frecuente (tres, seis, nueve, 12 y 24 meses) en aquéllos con infección concomitante por VIH, sin importar la fase en que se encuentre la sífilis.
Después del tratamiento correcto de la sífilis primaria o secundaria seropositiva, en su primer episodio, disminuyen poco a poco los títulos de VDRL o RPR y se vuelven negativos a los 12 meses en 40 a 75% de los casos primarios seropositivos y en 20 a 40% de los casos secundarios. Los individuos con infección por VIH o antecedente de algún cuadro previo de sífilis tienen menos probabilidad de perder la reactividad en las pruebas de VDRL o RPR. La velocidad de decremento de los títulos serológicos parece ser menor y los fracasos terapéuticos definidos con la serología son más frecuentes en pacientes con infección por VIH que entre quienes no la presentan. Sin embargo, es posible que el tratamiento antirretroviral eficaz reduzca estas diferencias. Hay que pensar en repetir el tratamiento si las respuestas serológicas no son adecuadas o si persisten o reaparecen los signos clínicos. Es difícil diferenciar el fracaso terapéutico de una reinfección, por lo que es indispensable estudiar el LCR y administrar tratamiento de la neurosífilis si hay anomalías; pero si éste es normal, se administran medidas contra la sífilis latente tardía. Una minoría de pacientes que recibe tratamiento por sífilis temprana experimenta un aumento de la concentración de una dilución en los primeros 14 días después del tratamiento; sin embargo, este aumento no repercute en el resultado serológico a los seis meses del tratamiento. A menudo los individuos con sífilis latente tardía al inicio tienen títulos bajos de VDRL o RPR y algunos no tienen la disminución cuádruple después de recibir penicilina. En estos pacientes no está justificado repetir el tratamiento, salvo que aumente el título o aparezcan signos y síntomas de sífilis. Las pruebas treponémicas pueden seguir siendo positivas a pesar de tratar la sífilis seropositiva, por lo que estos estudios no sirven para vigilar la respuesta al tratamiento.
La actividad de la neurosífilis (sintomática o asintomática) guarda una mejor relación con la pleocitosis en el LCR y tal variable constituye el índice más sensible de respuesta al tratamiento. El análisis del LCR debe repetirse cada seis meses hasta que el recuento celular sea normal. La pleocitosis en el LCR disminuye a valores normales después de tres a 12 meses en personas tratadas de manera adecuada que no tengan infección por VIH. La persistencia de pleocitosis leve en personas infectadas por VIH quizá se deba a la presencia de éste en el LCR; a veces es difícil distinguir entre esta situación y la ineficacia terapéutica. Los niveles altos de proteínas en el LCR disminuyen con más lentitud y el título de VDRL en dicho líquido disminuye poco a poco en el transcurso de varios años. En personas tratadas por neurosífilis, una reducción a la cuarta parte del título de RPR en suero guarda una relación positiva con la desaparición de las anomalías del LCR; esta relación es más fuerte en personas sin infección por VIH y en quienes sí la presentan, pero reciben tratamiento antirretroviral eficaz.
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INMUNIDAD A LA SÍFILIS
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La rapidez de la aparición y la evolución de la resistencia adquirida a T. pallidum después de infección natural o experimental depende de la magnitud del estímulo antigénico, el cual a su vez obedece al tamaño del inóculo infectante (cantidad de microorganismos) y la duración de la infección antes del tratamiento. Se considera que tanto la reacción humoral como la celular tienen importancia central para la aparición de inmunidad y para la cicatrización de las lesiones tempranas. La infiltración celular, sobre todo por linfocitos T y macrófagos, genera un entorno de citocinas TH1 compatible con la eliminación de microorganismos por parte de los macrófagos activados. Los anticuerpos específicos intensifican la fagocitosis, que es indispensable para la destrucción de T. pallidum mediada por macrófagos. Algunos datos recientes revelan variación antigénica de la proteína TprK, que quizá permita la persistencia de la infección y determine cierta susceptibilidad a la reinfección por otra cepa. Estudios comparativos del genoma detectaron algunas variaciones de secuencia entre las cepas de T. pallidum. Las cepas pueden diferenciarse por medio de métodos de tipificación molecular y se está estudiando una correlación potencial entre el tipo molecular y las manifestaciones clínicas.