SECCIÓN 9: ENFERMEDADES CAUSADAS POR ESPIROQUETAS

DEFINICIÓN

La sífilis es una infección crónica generalizada causada por Treponema pallidum, subespecie pallidum, la cual suele transmitirse por vía sexual y se caracteriza por episodios de actividad separadas por periodos de latencia. Después de un periodo de incubación de dos a seis semanas aparece una lesión primaria, a menudo acompañada de linfadenopatía regional, que desaparece sin tratamiento. La fase de bacteriemia secundaria, que por lo general se vincula con lesiones mucocutáneas diseminadas y linfadenopatías generalizadas, va seguida de una fase latente de infección subclínica que dura años o décadas. Es posible que se presente afectación del sistema nervioso central (SNC) en una fase temprana de la infección, que puede ser sintomática o asintomática. En la era previa a los antibióticos, cerca de 33% de los pacientes sin tratamiento avanzaba a la fase terciaria, caracterizada por lesiones mucocutáneas, musculoesqueléticas o parenquimatosas destructivas y progresivas, aortitis o manifestaciones tardías del SNC.

ETIOLOGÍA

La familia Spirochaetales comprende cuatro géneros que son patógenos para el ser humano y para algunos animales: Leptospira, que induce leptospirosis (cap. 208); Borrelia, que causa la fiebre recurrente y la enfermedad de Lyme (caps. 209 y 210); Brachyspira, que origina infecciones intestinales, y Treponema, que ocasiona las enfermedades llamadas treponematosis (cap. 207e). Entre las especies de Treponema se encuentran T. pallidum subespecie pallidum, causante de la sífilis venérea; T. pallidum subespecie pertenue, que produce el pian o frambesia; T. pallidum subespecie endemicum, que ocasiona el bejel o la sífilis endémica, y T. carateum, que es el microorganismo causal de la pinta. Hasta fecha reciente, las subespecies se diferenciaban de manera predominante por los síndromes clínicos que generaban. Ahora los investigadores identificaron firmas moleculares que permiten distinguir las tres subespecies de T. pallidum con métodos sin cultivo, basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction), pero en algunas cepas otras firmas de secuencias cruzan los límites de las subespecies. Otras especies de Treponema observadas en la boca, la mucosa de genitales y el tubo digestivo de seres humanos se han vinculado con enfermedades (p. ej., periodontitis), pero no hay certeza de que sean microorganismos etiológicos primarios.

Treponema pallidum subespecie pallidum (en todo el texto que sigue se menciona sólo como T. pallidum), el cual es una espiroqueta fina cuyo cuerpo celular está circundado por una membrana citoplásmica trilaminar, una capa delicada de peptidoglucanos que le confiere rigidez estructural, así como una membrana exterior con abundantes lípidos que contiene una cantidad relativamente pequeña de proteínas integrales de membrana. El microorganismo se desplaza gracias a endoflagelos que lo rodean en forma espiral en el espacio periplásmico.

Treponema pallidum no puede cultivarse in vitro y se sabía poco de su metabolismo hasta que en 1998 se definió la secuencia de su genoma. Este microorganismo posee muy pocas capacidades metabólicas porque no tiene los genes necesarios para la síntesis de novo de muchos aminoácidos, nucleótidos o lípidos. Además, tampoco posee los genes que codifican las enzimas del ciclo de Krebs y la fosforilización oxidativa. El microorganismo contiene numerosos genes compensadores que se prevé que codifiquen transportadores de aminoácidos, hidratos de carbono y lípidos. Asimismo, gracias al análisis del genoma y a otros estudios, se descubrió que hay una familia de genes (tpr), formada por 12 integrantes, que tiene semejanzas con los antígenos variables de la membrana externa de otras espiroquetas. Un miembro, TprK, tiene regiones variables (V) circunscritas que genera modificaciones antigénicas en el curso de la infección, quizá como un mecanismo de evasión inmunitaria.

El único hospedador natural de T. pallidum es el ser humano. T. pallidum puede infectar a innumerables animales, pero sólo los seres humanos, los simios superiores y unas cuantas especies de laboratorio presentan de manera regular lesiones sifilíticas. Se utilizan conejos para propagar cepas virulentas de T. pallidum y sirven como el modelo animal que mejor refleja la enfermedad y la inmunopatología de los seres humanos.

TRANSMISIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA

Casi todos los casos de sífilis se adquieren por contacto sexual con personas portadoras de lesiones contagiosas (es decir, chancro, placas mucosas, exantemas cutáneos o condilomas planos [fig. 25e-20]). Es menos frecuente el contagio por contactos no venéreos o transfusión de sangre contaminada, así como infección intrauterina o trasplante de órgano.

SÍFILIS EN ESTADOS UNIDOS

Con el advenimiento de la penicilina, el número total de casos de sífilis notificados al año en Estados Unidos descendió hasta apenas 31 575 casos en el año 2000, reducción de 95% desde 1943, con <6 000 casos de sífilis contagiosa primaria y secundaria (esta última es mejor indicador de la actividad de la enfermedad que los casos totales de sífilis). Desde el año 2000, el número de casos de sífilis infecciosa primaria y secundaria (un indicador más preciso de la actividad de la enfermedad) aumentó hasta más del doble y, en 2008 se notificaron 14 000 casos (fig. 206-1). Cerca de 70% de estos casos fueron en varones que tienen relaciones sexuales con varones (MSM, men who have sex with men), 20 a 70% de los cuales padecía infección concomitante con VIH (dependiendo de la ubicación geográfica). El número de casos primarios y secundarios entre mujeres en Estados Unidos aumentó entre el año 2004 y 2008, pero desde entonces ha descendido al mismo tiempo que la sífilis congénita. La vigilancia del número de casos nuevos de sífilis primaria y secundaria reveló ciclos múltiples de siete a 10 años, que se atribuyen a una inmunidad gregaria en poblaciones en riesgo, así como a cambios de los comportamientos sexuales y de los esfuerzos realizados para controlar el proceso.

Con el tiempo, las poblaciones con mayor riesgo de adquirir sífilis han cambiado y hubo brotes entre MSM antes del VIH a fines de la década de 1970 y principios de 1980, y los hay también en la actualidad. Se ha especulado que el aumento reciente de sífilis y otras enfermedades de transmisión sexual en MSM se debe al sexo sin protección entre personas con VIH y a que se abandonaron las restricciones por la alta eficacia del tratamiento antirretroviral. La epidemia que alcanzó su punto máximo en 1990 afectó de modo predominante a varones y mujeres heterosexuales estadounidenses de raza negra y se produjo más bien en áreas urbanas, en las cuales la sífilis infecciosa guardó relación importante con el intercambio de favores sexuales por crack (cocaína). La frecuencia de sífilis primaria y secundaria entre estadounidenses de raza negra casi se duplicó entre los años 2003 y 2009, pero sigue siendo mayor que la observada en otros grupos raciales/étnicos, aunque ha descendido un poco desde entonces (fig. 206-1).

La frecuencia de sífilis congénita es muy similar a la de la sífilis contagiosa en la mujer. En el año 2011 se notificaron 360 casos de lactantes <1 año de edad, lo que demuestra un descenso de 20% respecto de 2008. La definición de casos de sífilis congénita se amplió en 1989 y ahora incluye a todos los productos vivos o mortinatos nacidos de mujeres con sífilis no tratada o tratada de forma inadecuada.

Se sabe que de 33 a 50% de las personas señaladas como contactos sexuales de individuos con sífilis infecciosa terminaron por infectarse. Muchos contactos de ese tipo ya habrán manifestado signos de sífilis cuando sean atendidos por primera vez y cerca de 30% de los contactos asintomáticos revisados en el transcurso de 30 días de la exposición en realidad se encuentra en un lapso de incubación de la enfermedad y luego presentará sífilis infecciosa si no reciben tratamiento. Así, la identificación y el tratamiento de todas las parejas sexuales con exposición reciente siguen siendo aspectos importantes para el control de la sífilis.

SÍFILIS EN TODO EL MUNDO

La sífilis sigue siendo un grave problema de salud en todo el mundo y el número de casos de infección nueva se calcula cada año en 11 millones. Las regiones más afectadas son los países subsaharianos de África, Sudamérica, China y el sudeste de Asia. En la última década, la frecuencia de distribución en China se ha incrementado casi ocho veces y en muchos países de Europa se habla de una mayor frecuencia de sífilis contagiosa entre los MSM. En el mundo, se calcula que hay 1.4 millones de casos de sífilis entre embarazadas, con 500 000 desenlaces adversos del embarazo cada año (p. ej., óbito, muerte fetal neonatal y precoz, premadurez/bajo peso al nacer e infección en el recién nacido). En China, las tasas de sífilis congénita es de cerca de 150 casos por 100 000 nacidos vivos.

EVOLUCIÓN NATURAL Y PATOGENIA DE LA SÍFILIS NO TRATADA

Treponema pallidum penetra rápidamente en las mucosas íntegras o las erosiones microscópicas de la piel y, en pocas horas, entra en los vasos linfáticos y en la sangre y produce una infección generalizada con focos metastásicos alejados antes de que aparezca la lesión primaria. La sangre de un paciente con sífilis temprana o en fase de incubación es contagiosa. Se calcula que el tiempo de reproducción in vivo de T. pallidum durante la fase activa de la sífilis temprana es de casi 30 h y el periodo de incubación de la sífilis es inversamente proporcional al número de microorganismos inoculados. Se ha calculado que la dosis infectante (50%) para inoculación intradérmica en seres humanos es de 57 microorganismos y la concentración de treponemas por lo común llega a 10⁷/g de tejido antes de que surja la lesión clínica. La mediana de incubación en los seres humanos (cerca de 21 días) sugiere que para que aparezca una enfermedad adquirida por mecanismos naturales se necesita que el inóculo tenga entre 500 y 1 000 microorganismos infecciosos; el periodo de incubación rara vez excede de seis semanas.

La lesión primaria aparece en el sitio de inoculación, persiste cuatro a seis semanas y después cura de manera espontánea. En el análisis histopatológico, se observa infiltración perivascular, en particular con linfocitos T CD4+ y CD8+, plasmacitos y macrófagos, con proliferación del endotelio capilar y obliteración de vasos finos. La infiltración por células muestra un perfil de citocinas de tipo linfocitos T colaboradores (T_H1, helper T), el cual es compatible con la activación de macrófagos. La fagocitosis de microorganismos opsonizados por macrófagos activados al final los destruye, con lo cual el chancro muestra involución espontánea.

Las manifestaciones parenquimatosas, generales y mucocutáneas generalizadas de sífilis secundaria aparecen entre seis y ocho semanas después de que cicatriza el chancro, pero en ocasiones, las manifestaciones primarias y secundarias se superponen. Por el contrario, algunos pacientes entran en la fase de latencia sin siquiera advertir sus lesiones secundarias. Los signos histopatológicos de las lesiones cutáneas maculopapulosas del periodo secundario incluyen hiperqueratosis de la epidermis, proliferación capilar con tumefacción endotelial en la dermis superficial y afluencia de leucocitos polimorfonucleares en las papilas dérmicas, en tanto que en la dermis profunda hay infiltración perivascular por linfocitos T CD8+ y CD4+, macrófagos y células plasmáticas. Los microorganismos se encuentran en muchos tejidos, incluidos el humor acuoso y el líquido cefalorraquídeo (LCR). La invasión del SNC por T. pallidum se produce en las primeras semanas o meses de la infección y hasta 40% de los pacientes muestra alteraciones de la composición del LCR durante el periodo secundario. Las manifestaciones clínicas de hepatitis y de glomerulonefritis inducida por inmunocomplejos son raras, pero bien conocidas durante la sífilis secundaria; las pruebas de función hepática pueden ser anormales hasta en 25% de los pacientes con sífilis temprana. Se observan linfadenopatías generalizadas no dolorosas en 85% de los pacientes con sífilis secundaria. Algunas veces el aspecto paradójico de las manifestaciones secundarias no obstante la gran concentración de anticuerpos (incluidos anticuerpos inmovilizantes) contra T. pallidum es resultado de la evasión inmunitaria por variaciones antigénicas o cambios en la expresión de los antígenos de superficie. Las lesiones secundarias remiten en dos a seis semanas y después la infección pasa por una fase latente que sólo se detecta con las pruebas serológicas. Antes de que existieran los antibióticos, 25% de los pacientes no tratados experimentaba por lo menos una recurrencia de las lesiones mucocutáneas generalizadas o circunscritas, casi siempre durante el primer año. Por eso era de máxima importancia identificar y explorar a las parejas sexuales de los pacientes que padecían sífilis de <1 año de duración.

Como ya se mencionó, cerca de 33% de los pacientes con sífilis latente sin tratamiento progresaba a sífilis terciaria en la época anterior a los antibióticos, cuando los tipos más frecuentes de sífilis terciaria eran gomas (lesión granulomatosa casi siempre benigna); sífilis cardiovascular (por lo general del vasa vasorum de la aorta ascendente, con la formación resultante de un aneurisma), y neurosífilis sintomática tardía (tabes dorsal y paresias). En la actualidad, en los países occidentales el tratamiento específico de la sífilis temprana y latente y el tratamiento casual (es decir, el tratamiento con antibióticos por otra enfermedad, pero que también son activos contra Treponema) prácticamente han eliminado la sífilis terciaria. Sin embargo, todavía es posible demostrar lesiones asintomáticas del SNC hasta en 40% de las personas con sífilis temprana y 25% de los pacientes con sífilis latente; además, en China se han notificado casos de paresias generales y tabes dorsal. Se desconocen los factores que favorecen la aparición y el empeoramiento progresivo de la sífilis terciaria.

La evolución de la sífilis no tratada se estudió de manera retrospectiva en un grupo de casi 2 000 pacientes con sífilis primaria o secundaria que se había diagnosticado clínicamente (el Oslo Study, 1891-1951) y de manera prospectiva en 431 varones estadounidenses de raza negra con sífilis latente seropositiva de ≥3 años de duración (el famoso Tuskegee Study, 1932-1972). En el Oslo Study, 24% de los pacientes sufrió lesiones secundarias recurrentes en los cuatro años siguientes y 28% padeció al final una o varias manifestaciones de sífilis terciaria. Se detectó sífilis cardiovascular, incluida la aortitis, en 10% de los casos; 7% de los enfermos manifestó neurosífilis sintomática y 16% presentó sífilis terciaria benigna con gomas. La sífilis fue la principal causa de muerte en 15% de los varones y 8% de las mujeres. La sífilis cardiovascular se comprobó en la necropsia de 35% de los varones y en 22% de las mujeres. En general, las complicaciones tardías graves fueron casi dos veces más frecuentes en los varones que en las mujeres.

En el Tuskegee Study se demostró que la tasa de mortalidad de los varones estadounidenses de raza negra (de 25 a 50 años de edad) enfermos de sífilis no tratados era 17% mayor que la de sujetos sin infección y que 30% de todas las muertes podía atribuirse a sífilis cardiovascular o, en menor grado, del SNC. Se observaron lesiones anatómicas de aortitis en 40 a 60% de las necropsias de los sujetos sifilíticos (en comparación con 15% en el grupo de referencia), pero sólo se detectó 4% de casos con sífilis del SNC. Las tasas de hipertensión arterial fueron más altas en los sujetos infectados. Por último, los problemas éticos que planteó este estudio, iniciado en la época preantibiótica pero que continuó hasta comienzos de 1970, influyeron de forma importante en la elaboración de las guías actuales para la experimentación médica con seres humanos. La historia del estudio tal vez siga contribuyendo a que algunos estadounidenses de raza negra se nieguen a participar en investigaciones clínicas.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Sífilis primaria

El chancro primario típico suele comenzar con una sola pápula indolora que pronto se erosiona y endurece, cuyo borde así como la base de la úlcera luego adquieren una consistencia cartilaginosa, muy característica a la palpación. Se observan lesiones primarias múltiples en una minoría de pacientes. En varones heterosexuales, el chancro suele ubicarse en el pene (fig. 206-2; véase también la fig. 25e-17), en tanto en los varones homosexuales podría encontrarse en el conducto anal, el recto, la boca o los genitales externos. En algunos MSM se ha identificado el sexo oral como fuente de la infección. En las mujeres, las localizaciones más frecuentes son el cuello uterino y los labios vulvares. Por consiguiente, la sífilis primaria pasa inadvertida con mayor frecuencia en las mujeres y los varones homosexuales que en los varones heterosexuales.

A menudo, las lesiones primarias son atípicas. Su aspecto depende del número de treponemas inoculados y del estado inmunitario del paciente. En voluntarios no inmunes, un inóculo grande produce una lesión ulcerosa cuyo análisis en campo oscuro resulta positivo, pero en los individuos con antecedentes de sífilis ese mismo inóculo puede generar una pequeña pápula que resulta negativa en el estudio sobre campo oscuro, una infección latente asintomática pero seropositiva o una ausencia completa de respuesta. Los inóculos pequeños pueden originar sólo una lesión papulosa, incluso en las personas no inmunes. Por tanto, la sífilis debe sospecharse siempre que se valora una lesión genital atípica, aunque sea negativa en el análisis en campo oscuro y por banal que sea. Entre las lesiones de los genitales que deben distinguirse con mayor frecuencia de las de la sífilis primaria, están las causadas por el virus del herpes simple (cap. 216), chancroide (cap. 182), traumatismos y donovanosis (cap. 198e). La lesión sifilítica primaria por lo general se acompaña de linfadenopatías regionales (casi siempre inguinales) que aparecen en la primera semana tras el comienzo de la infección. Los ganglios son indoloros, de consistencia firme y no supuran. Estas linfadenopatías inguinales son bilaterales y pueden aparecer tanto en el chancro anal como en el chancro de los genitales externos. El chancro se cura casi siempre en cuatro a seis semanas (límites de dos a 12 semanas), pero las linfadenopatías pueden persistir meses.

Sífilis secundaria

Entre las manifestaciones múltiples de la sífilis secundaria suelen contarse lesiones mucocutáneas y linfadenopatía generalizada no dolorosa. El chancro primario en fase de cicatrización puede persistir incluso en 15% de los enfermos y a menudo las fases se traslapan en individuos que también tienen infección por VIH, en comparación con quienes no la tienen. El exantema cutáneo consiste en lesiones maculosas, papulosas, papuloescamosas y, a veces, pustulosas llamadas sifílides; con frecuencia coexisten varias lesiones de distinta morfología. El exantema puede ser muy leve y alrededor de 25% de los pacientes con un exantema visible de sífilis secundaria puede ignorar la existencia de estas lesiones cutáneas. Las lesiones iniciales incluyen máculas de color rojo pálido o rosa, circunscritas y no pruriginosas repartidas en el tronco y la zona proximal de las extremidades, que evolucionan a lesiones papulosas distribuidas de manera extensa, las cuales a menudo afectan palmas de las manos y plantas de los pies (fig. 206-3; véanse también las figs. 25e-18 y 25e-19). En ocasiones excepcionales surgen lesiones necróticas graves (lues maligna); se detectan con más frecuencia en individuos con infección por VIH. La alteración de los folículos pilosos puede originar alopecia irregular en la piel cabelluda, los párpados o la barba incluso en 5% de los casos.

En áreas intertriginosas calientes y húmedas (por lo común en la zona perianal, la vulva y el escroto) las pápulas se pueden agrandar hasta originar lesiones amplias, húmedas, de color rosa o gris blanquecinas muy infectantes (condilomas planos [fig. 25e-20]) en 10% de las personas con sífilis secundaria. Las erosiones de la mucosa superficial (placas mucosas) aparecen en 10 a 15% de los enfermos y casi siempre lo hacen en la mucosa de la boca o los genitales (fig. 25e-21). La típica placa mucosa es una erosión indolora de color gris plateado, con la periferia roja.

Los síntomas generales que pueden preceder o acompañar a la sífilis secundaria son: dolor faríngeo (15 a 30%), fiebre (5 a 8%), pérdida de peso (2 a 20%), malestar general (25%), anorexia (2 a 10%), cefalea (10%) y meningismo (5%). Sólo en 1 a 2% de los casos se observa meningitis aguda, pero hasta en 40% de los pacientes se detecta aumento del recuento celular, así como de la concentración de proteínas en el LCR y, en 30% de los casos de sífilis primaria y secundaria, se aísla T. pallidum en dicho líquido; este último dato muchas veces, aunque no siempre, se vincula con otras alteraciones del LCR.

Las complicaciones menos frecuentes de la sífilis secundaria comprenden hepatitis, nefropatía, lesiones gastrointestinales (gastritis hipertrófica, placas de proctitis o una tumoración rectosigmoidea), artritis y periostitis. Los signos oculares que sugieren sífilis secundaria son alteraciones pupilares y neuritis óptica, así como las clásicas iritis o uveítis. El diagnóstico de sífilis secundaria suele plantearse sólo cuando se advierte que el paciente no responde al tratamiento con esteroides. Se han publicado casos de uveítis anterior en 5 a 10% de los pacientes con sífilis secundaria y se ha aislado T. pallidum en el humor acuoso de estos enfermos. La afectación del hígado es más frecuente en la sífilis; si bien por lo general se mantienen asintomáticos, hasta 25% de los enfermos puede tener anomalías en las pruebas de función hepática. Quizá se observe hepatitis sifilítica evidente. La afectación renal suele deberse al depósito de complejos inmunitarios y desencadena proteinuria vinculada con un síndrome nefrótico agudo. A semejanza de lo que ocurre con la sífilis primaria, las manifestaciones de la sífilis secundaria muestran involución espontánea en uno a seis meses.

Sífilis latente

El diagnóstico de sífilis latente se establece en una persona sin tratamiento cuando las pruebas serológicas son positivas, con resultados normales en el análisis del líquido cefalorraquídeo y ninguna manifestación clínica de esta enfermedad. El proceso suele sospecharse por los antecedentes de lesiones de la sífilis primaria o secundaria, por el antecedente de una exposición a la sífilis o por el nacimiento de un neonato afectado de sífilis congénita. La duración de la infección latente, que determina la selección del tratamiento apropiado, se puede averiguar cuando existe una prueba serológica anterior que dio un resultado negativo o si se conocen las fechas de aparición de las lesiones o del contacto sospechoso. La sífilis latente temprana se limita al primer año después de la infección, en tanto que la modalidad tardía, persiste ≥1 año (o un lapso desconocido). Treponema pallidum puede aparecer de forma intermitente en la sangre durante la fase de latencia y, en la embarazada, la enfermedad puede infectar al feto. Además, se ha transmitido la espiroqueta y contagiado la enfermedad por transfusiones de sangre u órganos donados de individuos con sífilis latente. Se pensaba que la forma latente tardía sin tratamiento tendría tres desenlaces posibles: 1) infección permanente y persistente; 2) aparición de sífilis tardía, o 3) curación espontánea con reversión de los resultados de las pruebas serológicas a negativos. Sin embargo, se sabe ahora que rara vez, si acaso, las pruebas basadas en anticuerpos contra treponema más sensibles se tornan negativas, sin tratamiento. Hoy en día, es muy inusual la evolución hasta la forma clínica tardía, pero hay duda en cuanto a la curación espontánea de la enfermedad.

Afectación del SNC

De modo tradicional, se ha considerado que la neurosífilis es una manifestación tardía de la sífilis, lo cual constituye un concepto inexacto. La sífilis del SNC sigue un proceso que abarca desde la invasión temprana (por lo común las primeras semanas o meses de la infección), hasta una afectación asintomática que dura meses o años y, en algunos casos, hasta el surgimiento de manifestaciones neurológicas tempranas o tardías.

NEUROSÍFILIS ASINTOMÁTICA

El diagnóstico de ésta se establece en personas sin síntomas ni signos del sistema nervioso, pero que muestran anomalías del LCR, como pleocitosis por mononucleares, aumento de las concentraciones de proteínas o reactividad del LCR en la prueba Venereal Disease Research Laboratory (VDRL). Pueden demostrarse anomalías en el LCR hasta en 40% de los casos de sífilis primaria o secundaria y en 25% de los pacientes con sífilis latente. Se ha aislado T. pallidum con la inoculación de LCR en conejos hasta de 30% de pacientes con sífilis primaria o secundaria, pero con menos frecuencia mediante la inoculación de LCR de pacientes con sífilis latente. La presencia de T. pallidum en el LCR suele relacionarse con otras anomalías del mismo; no obstante, es posible obtener microorganismos de LCR por lo demás normal. Si bien las implicaciones en cuanto al pronóstico de estos datos en la sífilis temprana son inciertas, tal vez sea apropiado concluir que incluso los pacientes con sífilis temprana que presentan este tipo de datos cursan de hecho con neurosífilis asintomática y deben ser tratados en consecuencia; este tratamiento es en particular importante en individuos con coinfección por VIH. Antes del advenimiento de la penicilina, el riesgo de padecer neurosífilis clínica entre las personas asintomáticas que no recibían tratamiento era más o menos proporcional a la intensidad de los cambios del LCR, con una probabilidad acumulada de evolución a neurosífilis clínica cercana a 20% durante los primeros 10 años, pero que se incrementaba con el transcurso del tiempo. La mayoría de los expertos coincide en que la neurosífilis es más frecuente en personas con infección por VIH, en tanto es probable que los individuos sin trastornos inmunitarios, con sífilis latente, que no reciben tratamiento y con un análisis normal del LCR corran un riesgo muy bajo de padecer neurosífilis de forma subsiguiente. En varios estudios recientes, la neurosífilis se relacionó con un título de reagina plasmática rápida de ≥1:32, de manera independiente al estadio clínico o a la coexistencia de infección por VIH.

NEUROSÍFILIS SINTOMÁTICA

Las principales categorías clínicas de la neurosífilis sintomática son la sífilis meníngea, la meningovascular y la parenquimatosa. Esta última comprende parálisis general y tabes dorsal. El inicio de los síntomas suele tener lugar <1 año después de la infección en el caso de la sífilis meníngea, hasta 10 años después de adquirida la infección en la sífilis meningovascular, cerca de 20 años en el caso de la parálisis general y entre 25 y 30 años en la tabes dorsal. La neurosífilis es sintomática con mayor frecuencia en los pacientes con infección simultánea por VIH, principalmente cuando el recuento de linfocitos T CD4+ es bajo. Además, la evidencia más reciente sugiere que la sífilis agrava el deterioro cognitivo que se observa en personas con VIH y que este efecto persiste incluso después del tratamiento de la sífilis.

La sífilis meníngea puede manifestarse por cefalea, náusea, vómito, rigidez de nuca, afectación de pares craneales, convulsiones y cambios en el estado psíquico. El cuadro clínico anterior coincide cronológicamente con la etapa secundaria o aparece después de ella. Las personas que se presentan por uveítis, iritis o hipoacusia con frecuencia padecen sífilis meníngea, pero estos datos clínicos también pueden observarse en individuos con LCR normal.

La sífilis meningovascular corresponde a un cuadro clínico de meningitis aunada a vasculitis que afecta vasos de pequeño, mediano o grueso calibre. La manifestación más frecuente es un estado de choque por afectación de la arteria cerebral media en un adulto relativamente joven; sin embargo, a diferencia de los estados de choque habituales de origen trombótico o embólico que son de comienzo súbito, es frecuente que la sífilis meningovascular se manifieste después de unos pródromos de encefalitis subaguda (con cefalea, vértigo, insomnio y trastornos psicológicos) que van seguidos gradualmente de un síndrome vascular progresivo.

Las manifestaciones de la parálisis general indican la existencia de una lesión parenquimatosa extensa y corresponden mnemotécnicamente a la palabra inglesa paresis: personalidad, afectos, reflejos (exaltados), eye (ojo en español; p. ej., pupilas de Argyll-Robertson), sensorio (ilusiones, ideas delirantes, alucinaciones), intelecto (disminución de la memoria reciente y de la capacidad de orientación, cálculo, juicio y razonamiento) y speech (el habla, en español). La tabes dorsal produce los signos y los síntomas correspondientes a la desmielinización de los cordones posteriores, las raíces y los ganglios dorsales. Los síntomas consisten en ataxia de la marcha con ampliación de la base de sustentación y caída del pie, parestesias, trastornos vesicales, impotencia, arreflexia y pérdida de sensibilidad a la posición, el dolor profundo y la temperatura. La reducción de sensibilidad al dolor puede ir seguida de una degeneración trófica articular (articulaciones de Charcot) y de úlceras perforantes de los pies. Las pupilas de Argyll-Robertson, pequeñas e irregulares, que es un signo propio de tabes y la parálisis general, conservan la reacción a la acomodación, pero no al estímu-lo de la luz. En la tabes también es frecuente la atrofia óptica.

Otras manifestaciones de la sífilis tardía

La enfermedad inflamatoria de evolución lenta que culmina con signos de sífilis terciaria comienza al inicio de la infección, aunque quizá no se manifieste clínicamente durante años o décadas. La aortitis sifilítica temprana se hace evidente poco después de que desaparecen las lesiones secundarias y es probable que años antes los tejidos hayan quedado infectados con treponemas que desencadenaron la aparición de gomas.

SÍFILIS CARDIOVASCULAR

Las manifestaciones cardiovasculares que suelen aparecer 10 a 40 años después de la infección, son atribuibles a la endarteritis obliterante de los vasa vasorum que se encargan de llevar sangre a los grandes vasos. Ha sido posible detectar el DNA de T. pallidum mediante PCR en el tejido aórtico. La afectación cardiovascular da origen a aortitis no complicada, insuficiencia aórtica, aneurisma sacular (casi siempre en la aorta ascendente) o estenosis en los orificios coronarios. Antes de existir los antibióticos, las complicaciones cardiovasculares aparecían en cerca de 10% de los individuos con sífilis tardía no tratada. Hoy en día, en países desarrollados rara vez se identifica esta forma de sífilis tardía. La calcificación lineal de la aorta ascendente en las radiografías de tórax sugiere aortitis sifilítica asintomática, dado que la sola aterosclerosis rara vez ocasiona tal signo. Sólo en uno de 10 casos de aneurismas aórticos de origen sifilítico está afectada la aorta abdominal.

SÍFILIS BENIGNA TARDÍA (GOMAS)

Las gomas suelen ser lesiones solitarias muy pequeñas o de varios centímetros de diámetro. En el estudio histopatológico, se observa inflamación granulomatosa con una zona necrótica central por endarteritis obliterante. Si bien es inusual detectar T. pallidum mediante microscopia, ha sido posible identificarlo por medio de PCR o aislarlo en estas lesiones, al tiempo que el tratamiento con penicilina permite su eliminación rápida, lo cual confirma que el treponema estimuló la inflamación. Entre los sitios más habituales están la piel y el esqueleto; sin embargo, puede afectar cualquier órgano (incluso el encéfalo). Las gomas cutáneas originan lesiones nodulares o ulcerosas indoloras, inconstantes e induradas que se asemejan a otros cuadros granulomatosos crónicos, como los de tuberculosis, sarcoidosis, lepra y micosis profundas. Las gomas en esqueleto a menudo afectan huesos largos, aunque pueden hacerlo en cualquier hueso. Las gomas en las vías respiratorias altas pueden perforar el tabique nasal o el paladar.

Sífilis congénita

La transmisión de T. pallidum de una mujer sifilítica al feto a través de la placenta puede producirse en cualquier momento del embarazo, pero las lesiones de la sífilis congénita aparecen por lo general pasado el cuarto mes de la gestación, cuando el feto comienza a generar inmunidad. Esta cronología sugiere que la patogenia de la sífilis congénita, al igual que la del adulto, depende más de la respuesta inmunitaria del hospedador que del efecto tóxico directo de T. pallidum. Se calcula que el riesgo de infección del feto de una madre con sífilis temprana no tratada se acerca a 75 a 95% y que desciende alrededor de 35% en las madres con sífilis de >2 años de duración. El tratamiento adecuado de la mujer antes de la decimosexta semana de embarazo debe prevenir el daño fetal y el tratamiento de la madre antes del tercer trimestre debe ser suficiente para el producto infectado. Las infecciones maternas no tratadas tal vez causen la pérdida fetal hasta en 40% de los casos (con mayor frecuencia de mortinatos, que de abortos, porque las lesiones fetales son tardías), premadurez, muerte neonatal o sífilis congénita si el lactante sobrevive. La sífilis congénita fulminante es la única que se manifiesta clínicamente en el momento del parto, cuando el lactante nace vivo y su pronóstico es muy desfavorable. El problema clínico más frecuente es el del lactante con aspecto sano que nace de una madre con pruebas serológicas positivas.

Se considera que las pruebas serológicas sistemáticas realizadas al comienzo del embarazo son útiles y rentables en casi todas las poblaciones, incluso en zonas con escasa prevalencia de sífilis prenatal. Se han creado pruebas de cabecera con tecnología sencilla que se están aplicando de manera generalizada para facilitar las pruebas prenatales en lugares de bajos recursos. En un estudio reciente se demostró la rentabilidad de estas pruebas para detectar (y luego tratar) esta enfermedad en el África subsahariana. Los resultados adversos fueron menores, con una reducción de 64 000 muertes fetales, 25 000 muertes neonatales y hasta 25 000 nacidos vivos con sífilis. La intervención seguiría siendo rentable aun cuando la seroprevalencia actual de sífilis en las embarazadas descendiera de 3.1% actual a 0.4%. Si la prevalencia de sífilis es alta o si la paciente tiene riesgo alto de reinfección, las pruebas serológicas de la sífilis deben repetirse en el tercer trimestre y en el momento del parto. Es indispensable distinguir entre sífilis congénita neonatal y otras infecciones congénitas generalizadas, como rubeola, infección por citomegalovirus o herpes simple y toxoplasmosis, así como eritroblastosis fetal.

Las manifestaciones de la sífilis congénita son: 1) manifestaciones tempranas, que aparecen en los dos primeros años de la vida (a menudo entre las dos y las 10 semanas de vida), son contagiosas y similares a las manifestaciones de la sífilis secundaria del adulto; 2) manifestaciones tardías, que aparecen después de dos años y no son contagiosas, y 3) los estigmas residuales. Las primeras manifestaciones de la sífilis congénita son rinitis o “coriza” (23%), lesiones mucocutáneas (35 a 41%), cambios óseos (61%) que incluyen osteocondritis, osteítis y periostitis detectable con estudios radiográficos de huesos largos, hepatoesplenomegalia (50%), linfadenopatía (32%), anemia (34%), ictericia (30%), trombocitopenia y leucocitosis. En 22% de los recién nacidos infectados, se puede detectar invasión del SNC por T. pallidum. La muerte neonatal es causada por hemorragia pulmonar, infección bacteriana secundaria o hepatitis grave.

La sífilis congénita tardía (no tratada después de los dos años de edad) es subclínica en 60% de los casos; el espectro clínico en el resto de los pacientes puede incluir queratitis intersticial (que aparece entre los cinco y los 25 años de edad), hipoacusia del par VIII y artropatía recurrente. Los derrames bilaterales de la rodilla se denominan articulaciones de Clutton. En la época preantimicrobiana se observaba neurosífilis en 25% de los pacientes con sífilis congénita tardía sin tratamiento. La periostitis gomosa aparece entre los cinco y los 20 años de edad e igual que en la sífilis endémica no venérea, tiende a originar lesiones destructivas del paladar y del tabique nasal.

Los estigmas clásicos comprenden dientes de Hutchinson (incisivos superiores centrales muy espaciados con una muesca en el centro y en forma de clavija); los molares en “mora” (molares del sexto año con múltiples cúspides mal desarrolladas); el puente nasal en “silla de montar” y las tibias en sable.

ESTUDIOS DE LABORATORIO

Demostración del microorganismo

No se puede detectar T. pallidum con cultivos. Antes se utilizaba la microscopia de campo oscuro y la tinción con anticuerpos inmunofluorescentes para identificar esta espiroqueta en muestras de lesiones húmedas, como chancros o condilomas planos. Hoy en día, casi no se practican estas pruebas fuera de los laboratorios de investigación. Se han creado estudios más sensibles de PCR, pero no se encuentran en el comercio, no obstante algunos laboratorios llevan a cabo pruebas internas de PCR.

Treponema pallidum puede identificarse en los tejidos con las tinciones argénticas apropiadas, pero hay que interpretar con cautela los resultados porque suelen surgir artefactos similares a T. pallidum. Los treponemas en los tejidos se pueden demostrar con mayor certeza en los laboratorios de investigación por medio de PCR o métodos de inmunofluorescencia o inmunohistoquímica en los que se utilizan anticuerpos monoclonales o policlonales específicos contra T. pallidum.

Pruebas serológicas de la sífilis

Hay dos clases de pruebas serológicas para investigar la sífilis: treponémicas y no treponémicas. Ambas son positivas en las personas que presentan cualquier infección causada por treponemas, como pian, pinta y sífilis endémica.

Las pruebas más usadas para identificar sífilis por medio de anticuerpos no treponémicos son la reagina plasmática rápida (RPR, rapid plasma reagin) y el VDRL, que cuantifican la concentración de IgG e IgM contra un complejo antigénico de cardiolipina-lecitina y colesterol. La prueba RPR es más fácil de usar y se realiza con suero o plasma no calentado; es el método de elección para el diagnóstico serológico rápido en el entorno clínico. La prueba VDRL sigue siendo la norma para el estudio del LCR y es mejor que RPR para este propósito. Las pruebas RPR y VDRL se recomiendan para la detección inicial o para la cuantificación de los anticuerpos séricos. El título obtenido manifiesta la actividad de la enfermedad, aumenta durante la evolución de la sífilis temprana y a menudo rebasa la concentración de 1:32 en la sífilis secundaria, y desciende después sin tratamiento. Después del tratamiento de la sífilis temprana, una reducción persistente de cuatro diluciones o más (p. ej., una disminución de 1:32 a 1:8) se considera una respuesta adecuada. Los títulos de VDRL no tienen correspondencia directa con los de RPR y es necesario emplear como prueba única la cuantificación seriada (como para la respuesta al tratamiento). Como se analiza más adelante (en la sección “Valoración de la neurosífilis”), el título de RPR puede ayudar a determinar qué pacientes pueden beneficiarse del análisis del LCR.

Las pruebas treponémicas cuantifican los anticuerpos con antígenos nativos o recombinantes de T. pallidum y entre ellas se encuentran la prueba fluorescente de absorción de anticuerpos antitreponémicos (FTA-ABS, fluorescent treponemal antibody-absorbed) y la aglutinación de partículas de T. pallidum (TPPA, T. pallidum particle agglutination), ambas más sensibles para la sífilis primaria que las pruebas de hemaglutinación que se utilizaban antes. La prueba de hemaglutinación de T. pallidum (TPHA, T. pallidum hemagglutination) se usa de forma generalizada en Europa, pero no se encuentra disponible en Estados Unidos. Cuando se utiliza para confirmar resultados positivos con estudios no treponémicos, los métodos treponémicos tienen un valor predictivo positivo muy alto para el diagnóstico de la enfermedad. También se crearon inmunoanálisis enzimáticos o de quimioluminiscencia (EIA/CIA) para Treponema basados en gran medida en la reactividad a antígenos recombinantes y ahora se usan de manera generalizada en laboratorios grandes como estudios de detección. Sin embargo, en el entorno de la detección primaria, estos métodos originan resultados positivos falsos incluso en 1 a 2% de los sujetos estudiados, y la tasa es mayor con las pruebas EIA/CIA. Es probable que las pruebas treponémicas sigan presentando reactividad inclusive después del tratamiento adecuado y no permiten distinguir entre una infección previa por T. pallidum y una activa. La figura 206-4 muestra un algoritmo sugerido para el tratamiento de dichos casos.

Tanto las pruebas no treponémicas como las treponémicas pueden generar resultados negativos en la sífilis primaria temprana, si bien las segundas son un tanto más sensibles (85 a 90%) durante esta fase que las primeras (cerca de 80%). Todas las pruebas son reactivas en la sífilis secundaria (<1% de los pacientes con títulos altos tiene alguna prueba no treponémica sin reactividad o con reactividad débil con el suero sin dilución, aunque muestra reactividad con el suero diluido: el fenómeno de prozona). La sensibilidad y los títulos del VDRL y la RPR podrían declinar en personas con sífilis latente o tardía, pero las pruebas treponémicas retienen su sensibilidad en estas fases. Ya sea que los títulos de la prueba no treponémica disminuyan o la prueba pierda su reactividad tras el tratamiento de la sífilis temprana, las pruebas treponémicas muchas veces conservan su reactividad luego del tratamiento y no permiten determinar el estado de infección en sujetos con sífilis previa.

Para fines prácticos, la mayoría de los médicos deben conocer tres usos de los estudios serológicos de sífilis recomendados por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC): 1) detección inicial o diagnóstico (RPR o VDRL); 2) medición cuantitativa de anticuerpos para evaluar la actividad de la sífilis clínica o vigilar la respuesta al tratamiento (RPR o VDRL), y 3) confirmación del diagnóstico de sífilis en individuos con reactividad a las pruebas RPR o VDRL (FTA-ABS, TPPA, EIA/CIA). Los estudios no demostraron la utilidad de las pruebas de IgM en adultos con sífilis. En tanto los títulos de IgM parecen declinar tras el tratamiento, la presencia o la ausencia de IgM específica no guarda relación cercana con la infección por T. pallidum. Además, no se recomienda ninguna de las pruebas de IgM disponibles en el comercio para la valoración de recién nacidos con sospecha de sífilis congénita.

Métodos serológicos con resultados positivos falsos para sífilis

Los antígenos lípidos de los métodos no treponémicos son similares a los observados en los tejidos humanos y estas pruebas pueden ser reactivas, es decir, generar resultados positivos (por lo común, con títulos ≤1:8) en personas sin infección treponémica. Entre los individuos en quienes se lleva a cabo la detección de la sífilis debido a la existencia de factores de riesgo, sospecha clínica o antecedente de exposición, cerca de 1% de los estudios reactivos correspondió a pruebas positivas falsas. Las pruebas VDRL y RPR modernas son muy específicas y las reacciones positivas falsas se limitan en gran medida a sujetos con cuadros autoinmunitarios o consumo de fármacos inyectables. La prevalencia de resultados positivos falsos aumenta con la edad y se acerca a 10% en individuos >70 años de edad. En un sujeto en que la prueba no treponémica fue positiva falsa, se descarta la sífilis mediante un método treponémico no reactivo.

Con las pruebas treponémicas puede haber reacciones positivas falsas, en especial con las nuevas EIA/CIA, que son muy sensibles. Cuando se realiza la detección en una población donde la prevalencia de sífilis es baja, muchas veces el número de reacciones positivas falsas supera a las positivas verdaderas, lo que conduce a tratamientos innecesarios. Aunque no se conoce la razón precisa, se ha demostrado que el suero de los pacientes con enfermedad periodontal reacciona con los antígenos utilizados en las pruebas EIA/CIA, al parecer como resultado de epítopos con reacciones cruzadas en los muchos treponemas que infectan las grietas gingivales durante la enfermedad periodontal.

Valoración de la neurosífilis

La afectación del SNC se detecta con el examen de pleocitosis del LCR (>5 leucocitos/µL), el aumento en la concentración de proteínas (>45 mg/100 mL) o la reactividad en la prueba VDRL. El incremento del recuento celular y la concentración de proteínas en el LCR no son específicos de la neurosífilis y pueden generar confusión con la coinfección por VIH. Debido a que la pleocitosis en el LCR también puede deberse a VIH, algunos estudios sugieren un valor de corte de leucocitos en el LCR de 20 células/µL para el diagnóstico de neurosífilis en pacientes con coinfección por VIH y sífilis. La prueba de VDRL en el LCR es muy específica y, si muestra reactividad, se considera diagnóstica de neurosífilis; a pesar de esto, la prueba es insensible y puede carecer de reactividad incluso en personas con neurosífilis sintomática. La prueba de FTA-ABS en el LCR es reactiva con mucho más frecuencia que el VDRL en todas las fases de la sífilis, pero su reactividad tal vez corresponda a la transferencia pasiva del anticuerpo sérico al LCR. A pesar de esto, una prueba de FTA-ABS sin reactividad en el LCR puede servir para descartar neurosífilis asintomática. Se ha demostrado la conveniencia de medir CXCL13 en el LCR para distinguir entre neurosífilis y anomalías del LCR relacionadas con VIH.

Es evidente que todos los pacientes con infección por T. pallidum que muestran signos o síntomas que indican afectación neurológica (p. ej., meningitis, hipoacusia) u oftálmica (p. ej., uveítis, iritis) deben someterse a análisis del LCR, sin importar la fase de la enfermedad. La atención apropiada de los individuos asintomáticos no está tan bien definida. La punción lumbar en todos los pacientes asintomáticos que no han recibido tratamiento por sífilis resulta impráctica e innecesaria. Debido a que el tratamiento estándar con penicilina G benzatínica no permite la obtención de concentraciones treponemicidas del fármaco en el LCR, es importante identificar a las personas con más riesgo de padecer o generar neurosífilis para que se les administre el tratamiento apropiado. Se ha obtenido T. pallidum viable del LCR de varios pacientes (con y sin VIH simultáneo) después de administrar penicilina G benzatínica para sífilis temprana. Gracias a estudios prospectivos a gran escala, se cuenta ahora con guías basadas en la evidencia para determinar cuáles pacientes con sífilis podrían beneficiarse más del análisis del LCR en búsqueda de datos de neurosífilis. De manera específica, los sujetos con títulos de RPR ≥1:32 se encuentran en riesgo más alto de padecer neurosífilis (11 veces más en personas con infección por VIH y seis veces más en individuos sin tal infección), al igual que los pacientes con infección por VIH y recuento de linfocitos T CD4+ ≤350 células/µL. Las guías para el análisis del LCR se muestran en el cuadro 206-1.

Valoración de la sífilis en pacientes infectados por el VIH

Como las personas más expuestas a contraer la sífilis son también las más expuestas a adquirir la infección por VIH, es frecuente que estas dos infecciones coexistan en el mismo paciente. Hay pruebas de que la sífilis y otras enfermedades causantes de úlceras genitales pueden ser factores de riesgo importantes para adquirir y transmitir la infección por VIH. Algunas manifestaciones de la sífilis pueden alterarse en los pacientes con una infección simultánea por VIH y muchas de las recurrencias neurológicas después del tratamiento habitual se han informado en estos pacientes.

Es importante efectuar estudios para la detección de sífilis en toda persona con infección por VIH recién diagnosticada y, a la inversa, investigar infección por este virus en todo sujeto con sífilis recién diagnosticada. Algunos autores, convencidos por los informes que indican la persistencia de T. pallidum en el LCR de los sujetos infectados por VIH después del tratamiento habitual de la sífilis temprana, recomiendan analizar el LCR en busca de indicios de neurosífilis en todos los pacientes con ambas infecciones, sea cual fuere el periodo clínico de la sífilis, y administrar tratamiento de la neurosífilis si el LCR presenta anomalías. Otros, con base en su propia experiencia clínica, consideran que las medidas terapéuticas estándar (sin análisis del LCR) son suficientes en todos los casos de sífilis temprana en los pacientes con infección por VIH y sin manifestaciones neurológicas. Como ya se describió, la concentración de RPR y el recuento de linfocitos T CD4+ permiten identificar a los pacientes con mayor riesgo de padecer neurosífilis para realizar una punción lumbar, aunque incluso con estos criterios algunos casos de neurosífilis se pasarán por alto. En el cuadro 206-1, se resumen las guías que sugieren los estudios publicados. Es importante llevar a cabo pruebas serológicas tras el tratamiento en todos los pacientes con sífilis, en particular los afectados también por VIH.

INMUNIDAD A LA SÍFILIS

La rapidez de la aparición y la evolución de la resistencia adquirida a T. pallidum después de infección natural o experimental depende de la magnitud del estímulo antigénico, el cual a su vez obedece al tamaño del inóculo infectante (cantidad de microorganismos) y la duración de la infección antes del tratamiento. Se considera que tanto la reacción humoral como la celular tienen importancia central para la aparición de inmunidad y para la cicatrización de las lesiones tempranas. La infiltración celular, sobre todo por linfocitos T y macrófagos, genera un entorno de citocinas T_H1 compatible con la eliminación de microorganismos por parte de los macrófagos activados. Los anticuerpos específicos intensifican la fagocitosis, que es indispensable para la destrucción de T. pallidum mediada por macrófagos. Algunos datos recientes revelan variación antigénica de la proteína TprK, que quizá permita la persistencia de la infección y determine cierta susceptibilidad a la reinfección por otra cepa. Estudios comparativos del genoma detectaron algunas variaciones de secuencia entre las cepas de T. pallidum. Las cepas pueden diferenciarse por medio de métodos de tipificación molecular y se está estudiando una correlación potencial entre el tipo molecular y las manifestaciones clínicas.

INTRODUCCIÓN

Las treponematosis endémicas son enfermedades crónicas que se transmiten por contacto directo, casi siempre durante la infancia, y como la sífilis, pueden causar manifestaciones tardías graves años después de la infección inicial. Estas enfermedades se producen por organismos muy relacionados con Treponema pallidum subespecie pallidum, el agente etiológico de la sífilis venérea (cap. 206). La frambesia, la pinta y la sífilis endémica se distinguen de la sífilis venérea por su modo de transmisión, edad de contagio, distribución geográfica y manifestaciones clínicas. Sin embargo, existe cierta superposición de los factores de cada una. Por lo general, la frambesia prolifera en las zonas tropicales húmedas de varias regiones, la sífilis endémica se encuentra sobre todo en climas áridos y la pinta se localiza en focos templados en América (fig. 207e-1). Por lo general, estas infecciones se limitan a áreas rurales de países en desarrollo y se observan en los países desarrollados sólo entre los inmigrantes recientes de regiones endémicas. El “conocimiento” (que hay en Estados Unidos) sobre las treponematosis endémicas se basa en observaciones realizadas por trabajadores de la salud que han visitado zonas endémicas; no existen estudios bien diseñados sobre la evolución natural, diagnóstico o tratamiento de estas infecciones. Las infecciones treponémicas se comparan y contrastan en el cuadro 207e-1.

EPIDEMIOLOGÍA

En la campaña masiva de erradicación patrocinada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 1852 a 1969, se examinaron más de 160 millones de personas en África, Asia y Sudamérica en busca de infecciones treponémicas, y se trataron más de 50 millones de casos, contactos y personas con infecciones latentes. Esta campaña redujo la prevalencia de frambesia activa de >20 a <1% en muchas áreas. En décadas recientes, la falta de vigilancia enfocada y la desviación de recursos han permitido el resurgimiento documentado de estas infecciones en algunas regiones. La estimación mundial más reciente de la OMS (1995) sugirió que hay 460 000 nuevos casos por año (sobre todo de frambesia) y una prevalencia de 2.5 millones de personas infectadas; durante los años subsiguientes se documentó un aumento en la incidencia en algunos países. Las zonas con resurgimiento reciente de la morbilidad incluyen el oeste de África (Costa de Marfil, Ghana, Togo, Benín), la República Centroafricana, Nigeria y las zonas rurales de la República Democrática del Congo. Se calcula que la prevalencia de la sífilis endémica es >10% en algunas regiones del norte de Ghana, Mali, Níger, Burkina Faso y Senegal. En Asia y Oceanía, los reportes sugestivos de brotes activos de frambesia en Indonesia, Papúa Nueva Guinea, las Islas Salomón, Timor Oriental, Vanuatu, Laos y Kampuchea. India revisó de manera activa su enfoque sobre el control de la frambesia en 1996, alcanzó un estado con cero casos en 2003 y declaró su eliminación en 2006. En América, se cree que persisten focos de frambesia en Haití y otras islas del Caribe, Perú, Colombia, Ecuador, Brasil, Guyana y Surinam, aunque no hay datos recientes. La pinta se limita a Centroamérica y el norte de Sudamérica, donde es raro encontrarla, y sólo en villas muy remotas. La evidencia de enfermedades semejantes a frambesia y venéreas, con reactividad serológica para treponemas, en gorilas y babuinos salvajes en África dio origen a la especulación de que podría haber un reservorio para frambesia.

MICROBIOLOGÍA

Los agentes etiológicos de las treponematosis endémicas se listan en el cuadro 207e-1. Estos organismos poco estudiados tienen morfología idéntica a T. pallidum subespecie pallidum (el agente de la sífilis venérea) y hasta ahora no se han identificado diferencias antigénicas definitivas entre ellos. Existe una controversia acerca de si los treponemas patógenos en realidad son organismos separados, ya que la secuenciación genómica indica que los treponemas de la frambesia y la sífilis son 99.8% idénticos. Tres de los cuatro organismos se clasifican como subespecies de T. pallidum; la cuarta (T. carateum) se mantiene como especie separada sólo porque no se han tenido organismos para su estudio genético. Con base en el análisis del pequeño número de cepas disponibles en la actualidad, se identificaron las firmas moleculares, valoradas mediante amplificación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) de los genes tpr (translocated promoter region) y por digestión de restricción, que permiten diferenciar las subespecies de T. pallidum. Aún no se confirma si estas diferencias genéticas se relacionan con características clínicas distintivas de estas enfermedades. La secuenciación del genoma completo de una cepa no clasificada (Fribourg-Blanc) aislada de un babuino en 1966 muestra un grado muy alto de homología con las cepas disponibles de T. pallidum subespecie pertenue. Esta observación es consistente con un reporte previo de que la cepa Fribourg-Blanc puede causar infección experimental en humanos. Los análisis moleculares de muestras adicionales de babuinos infectados sugieren que las muestras de primates no humanos difieren del árbol evolutivo previo a la filogénesis o clado que contiene los aislados humanos, pero persiste la incertidumbre sobre la importancia del reservorio primate no humano para la infección humana.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Todas las infecciones treponémicas, incluida la sífilis, son crónicas y se caracterizan por etapas de enfermedad bien definidas, con una lesión primaria localizada, lesiones secundarias diseminadas, periodos de latencia y posibles lesiones tardías. Las etapas primaria y secundaria se superponen más a menudo en la frambesia y la sífilis endémica que en la sífilis venérea, y las manifestaciones tardías de la pinta son muy leves en comparación con las lesiones destructivas de las otras treponematosis. Hoy en día se prefiere dividir la evolución clínica de las treponematosis endémicas en etapas “temprana” y “tardía”.

Las principales distinciones clínicas que se hacen entre la sífilis venérea y las infecciones no venéreas son la falta aparente de transmisión congénita y de compromiso del sistema nervioso central (SNC) en las infecciones no venéreas. No se sabe si estas diferencias son del todo precisas. Debido a la estrecha relación genética entre los organismos, existen pocas razones biológicas para pensar que T. pallidum subespecie endemicun y T. pallidum subespecie pertenue son incapaces de cruzar la barrera hematoencefálica o de invadir la placenta. Estos organismos son como T. pallidum subespecie pallidum, ya que es obvio que se diseminan desde el sitio de infección inicial y pueden persistir por décadas. La falta de infección congénita reconocida puede deberse al hecho de que las infecciones en la infancia a menudo llegan a una fase latente (baja carga bacteriana) antes que las niñas alcancen la madurez sexual. Es posible que el compromiso neurológico pase inadvertido por la falta de personal médico entrenado en las regiones endémicas, el retraso de muchos años entre la infección y las posibles manifestaciones del SNC, o una baja tasa de enfermedad sintomática del SNC. Cierta evidencia publicada respalda la transmisión congénita, así como el compromiso cardiovascular, oftálmico y del SNC en la frambesia y la sífilis endémica. Aunque los estudios publicados son pequeños, han fracasado en controlar otras causas de alteraciones del SNC y en algunos casos no incluyen confirmación serológica, sería erróneo aceptar sin cuestionamientos la creencia tan repetida de que estos organismos no producen estas manifestaciones.

Frambesia

También conocida como pian o buba; la frambesia se caracteriza por el desarrollo de una o varias lesiones primarias (“frambesia madre”) seguidas de múltiples lesiones cutáneas diseminadas. Todas las lesiones cutáneas tempranas son infecciosas y pueden persistir por muchos meses; las recaídas cutáneas son frecuentes en los primeros cinco años. Las manifestaciones tardías, que afectan a ~10% de las personas infectadas, son destructivas y comprometen la piel, hueso y articulaciones.

La infección se transmite por contacto directo con las lesiones infecciosas, a menudo durante el juego o al dormir en grupo, y puede intensificarse por la interrupción de la barrera cutánea, como las picaduras de insectos o abrasiones. Después de tres a cuatro semanas en promedio, la primera lesión comienza como una pápula, casi siempre en una extremidad, y luego crece (sobre todo en el clima cálido y húmedo) hasta convertirse en una lesión papilomatosa “semejante a una frambuesa” (de ahí el nombre de frambesia) (fig. 207e-2A). Se desarrolla linfadenopatía regional y la lesión casi siempre cura en seis meses; se cree que la diseminación ocurre durante las primeras semanas de infección. Al mismo tiempo o después de la lesión primaria aparece una erupción secundaria generalizada (fig. 207e-2B), acompañada de linfadenopatía general; la lesión puede adquirir varias formas (macular, papular o papilomatosa), y puede desarrollar una infección secundaria por otras bacterias. Las lesiones papilomatosas dolorosas en las plantas producen una marcha parecida a la de un cangrejo (“frambesia de cangrejo”) y la periostitis puede causar dolor óseo nocturno y polidactilitis. La frambesia tardía se manifiesta por gomas en la piel y huesos largos; hiperqueratosis de palmas y plantas; osteítis y periostitis; e hidrartrosis. Las lesiones gomatosas tardías suelen ser extensas. La destrucción de la nariz, maxilar, paladar y faringe se denomina gangosa y es similar a las lesiones destructivas de la lepra y la leishmaniosis.

Sífilis endémica

Las lesiones tempranas de la sífilis endémica (bejel, siti, dichuchwa, njovera, skerljevo) se localizan sobre todo en las superficies mucocutáneas y mucosas. Se supone que la infección se transmite por contacto directo, mediante besos, por masticación previa del alimento o al compartir utensilios para comer o beber. Se ha sugerido la participación de los insectos en la transmisión, pero no está comprobada. La lesión inicial, por lo general una pápula intraoral, a menudo pasa inadvertida y va seguida de parches mucosos (fig. 207e-2C) en la mucosa oral y lesiones mucocutáneas parecidas a los condilomas planos de la sífilis secundaria. Esta erupción puede durar meses, incluso años, y es fácil demostrar los treponemas en las lesiones tempranas. Son frecuentes la periostitis y linfadenopatía regional. Después de un periodo de latencia variable, pueden aparecer las manifestaciones tardías, que incluyen gomas óseos y cutáneos. Las gomas destructivas, la osteítis y la gangosa son más frecuentes en la sífilis endémica que en la frambesia.

Pinta

La pinta (mal del pinto, carate, azul, purupuru) es la más benigna de las infecciones treponémicas. Esta enfermedad tiene tres etapas que se caracterizan por cambios marcados en el color de la piel (fig. 207e-2D), pero no parece causar lesiones destructivas ni afectar otros tejidos aparte de la piel. Por lo general, la pápula inicial se localiza en las extremidades o la cara y es pruriginosa. Después de uno a muchos meses de infección aparecen numerosas lesiones secundarias diseminadas (píntides). Al principio, estas lesiones son rojas, pero adquieren una pigmentación profunda y al final toman un color azul pizarra oscuro. Las lesiones secundarias son infecciosas y muy pruriginosas, y pueden persistir por años. Las lesiones pigmentadas tardías se llaman máculas discrómicas y contienen treponemas. Con el tiempo, la mayoría de las lesiones pigmentadas muestran grados variables de despigmentación, se vuelven pardas y al final, blancas, lo que da a la piel una apariencia moteada. Las lesiones blancas acrómicas son características de la etapa tardía.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la treponematosis endémica se basa en las manifestaciones clínicas y, cuando están disponibles, en el examen microscópico en campo oscuro y las pruebas serológicas. Las mismas pruebas serológicas que se usan para la sífilis venérea (cap. 206) se vuelven reactivas durante todas las infecciones treponémicas. Aunque se han evaluado varias moléculas para el diagnóstico serológico específico, hasta ahora no hay una prueba de anticuerpos que permita discriminar entre las distintas infecciones. Las infecciones treponémicas no venéreas deben considerarse en la evaluación de un resultado reactivo en la serología para sífilis en una persona que emigró de una zona endémica. Pueden usarse pruebas sensibles de PCR para confirmar la infección treponémica e identificar el agente etiológico en laboratorios de investigación.

CONTROL

Alentada por la eliminación exitosa de la frambesia en India en 2006 y por la disponibilidad de un fármaco oral barato en dosis única para el tratamiento, en 2012 la OMS renovó sus esfuerzos para erradicar la frambesia del mundo para 2020. Existe un gran entusiasmo, se han realizado varias reuniones para desarrollar planes de acción específicos para cada país y se buscan los recursos para aplicarlos. Es preciso tener cierta cautela, será necesario evaluar el posible reservorio animal. Es factible que sólo haya una ventana temporal durante la cual los países puedan usar azitromicina con éxito para erradicar la frambesia antes que la resistencia comience a aparecer en las bacterias causantes. Debido a las campañas terapéuticas masivas en proceso con dosis menores de azitromicina contra el tracoma, a menudo en poblaciones que también tienen riesgo de frambesia, es probable que se desarrolle resistencia a los macrólidos en algún momento. La cobertura farmacológica completa y la vigilancia cuidadosa y continua por parte de los centros de salud (el eslabón débil en los esfuerzos de control previos) serán esenciales para el éxito.

INTRODUCCIÓN

La leptospirosis es una enfermedad zoonótica de importancia mundial cuyo evidente resurgimiento se ilustra en los brotes recientes en todos los continentes. La enfermedad se debe a especies patógenas de Leptospira y se caracteriza por una amplia variedad de manifestaciones clínicas, que van desde la infección asintomática hasta la fulminante y letal. En su forma leve, la leptospirosis puede manifestarse con síntomas inespecíficos, como fiebre, cefalea y mialgia. La leptospirosis grave, caracterizada por ictericia, disfunción renal y diátesis hemorrágica, a menudo se denomina síndrome de Weil. Con o sin ictericia, la hemorragia pulmonar grave se reconoce cada vez más como una forma de presentación de la enfermedad grave.

ETIOLOGÍA

Las especies Leptospira son espiroquetas de la orden Spirochaetales y la familia Leptospiraceae. Antes, el género Leptospira incluía dos especies: la L. interrogans patógena y la L. biflexa, de vida libre, ahora llamadas L. interrogans sensu lato y L. biflexa sensu lato, respectivamente. En la actualidad se han descrito 22 especies de Leptospira de estado patógeno (10 especies), intermedio (cinco especies) y no patógenas (siete especies) con base en el análisis filogenético y de virulencia (fig. 208-1).

Ya se publicaron las secuencias genómicas de cinco especies Leptospira (L. biflexa, L. interrogans, L. santarosai, L. borgpetersenii y L. licerasiae) y no hay duda que la disponibilidad de las secuencias genómicas de una amplia variedad de cepas Leptospira permitirán comprender mejor la patogenia de la leptospirosis. Sin embargo, la clasificación por diferencias serológicas es la más útil para fines clínicos, diagnósticos y epidemiológicos. Las especies patógenas de Leptospira se dividen en serotipos según su composición antigénica. Más de 250 serotipos conforman los 26 serogrupos.

Las leptospiras son microorganismos helicoidales, delgados, muy móviles con extremos en gancho y dos flagelos periplásmicos, con extrusiones polares de la membrana citoplásmica que permiten la movilidad (fig. 208-2). Estos microorganismos miden 6-20 µm de largo y cerca de 0.1 µm de ancho; captan poco la tinción, pero pueden verse al microscopio en campo oscuro y después de la tinción de tejidos por impregnación con plata. Las leptospiras necesitan medios y condiciones especiales para proliferar; pueden pasar semanas o meses para que los cultivos se vuelvan positivos.

EPIDEMIOLOGÍA

La leptospirosis tiene distribución mundial, pero es más frecuente en las zonas tropicales y subtropicales porque el clima y las malas condiciones de higiene favorecen la supervivencia y distribución del patógeno. En muchos países, la leptospirosis es un problema subestimado. La mayoría de los casos ocurre en varones, con una incidencia máxima en el verano y otoño en ambos hemisferios, norte y sur, y durante la estación lluviosa en los trópicos.

Poco a poco han empezado a surgir datos confiables sobre la mortalidad y morbilidad por leptospirosis. La información actual sobre la leptospirosis humana mundial varía, pero indica que cada año ocurren cerca de un millón de casos graves, con una tasa media de mortalidad por casos cercana a 10 por ciento.

Como zoonosis, la leptospirosis afecta casi a todas las especies de mamíferos y genera una carga veterinaria significativa. Los roedores, en particular las ratas, son el reservorio más importante, aunque este microorganismo también puede alojarse en otros mamíferos, así como en animales domésticos y de granja. Las leptospiras establecen una relación simbiótica con su hospedador y pueden persistir en el aparato urogenital por años. Algunos serotipos tienen una relación general con animales particulares; por ejemplo, Icterohaemorrhagiae y Copenhageni con las ratas, Grippotyphosa con ratones de campo, Hardjo con el ganado, Canicola con perros y Pomona con cerdos, aunque pueden encontrarse también en otros animales.

La leptospirosis se manifiesta como enfermedad endémica y también como epidémica. La transmisión de las leptospiras puede producirse por contacto directo con orina, sangre o tejido de un animal infectado o, más a menudo, por exposición a la contaminación ambiental. La afirmación de que la transmisión entre seres humanos es muy rara se pone en duda por los hallazgos recientes sobre hacinamientos en viviendas, colonización renal asintomática y excreción prolongada de leptospiras. (Estos dos últimos mecanismos implican fuentes de infección humana no reconocidas.) Como estos microorganismos pueden sobrevivir muchos meses en un ambiente húmedo, el agua es un vehículo importante en su transmisión. Las epidemias de leptospiras no se comprenden bien. Los brotes pueden producirse por exposición al agua anegada contaminada con orina de animales infectados, como se ha informado en varios países. Sin embargo, también es cierto que los brotes pueden ocurrir sin inundaciones y a menudo existen inundaciones sin brotes.

La gran mayoría de las infecciones con Leptospira no enferma a los seres humanos o sólo les produce una enfermedad leve. Un pequeño porcentaje de infecciones (cerca de 1%) tiene complicaciones graves que pueden ser letales. Se desconoce la proporción de casos de leptospirosis que son leves porque los pacientes no buscan atención médica, no tienen acceso a la misma o porque los síntomas inespecíficos se interpretan como una enfermedad semejante a influenza. Es seguro que los casos informados representan una subestimación del total. Ciertos grupos laborales tienen un riesgo alto particular, como los veterinarios, trabajadores agrícolas, trabajadores del drenaje, empleados de mataderos y los que trabajan la industria pesquera. Algunos factores de riesgo son el contacto directo o indirecto con animales, incluida la exposición al agua y tierra contaminadas con orina animal. También se ha identificado la leptospirosis en las zonas urbanas y suburbanas deterioradas en las que crecen las poblaciones de ratas.

La exposición recreativa y el contacto con animales domésticos son fuentes importantes de leptospirosis. Las actividades recreativas en agua dulce, como el canotaje, windsurf, natación y esquí acuático, ponen a las personas en riesgo de infección. Varios brotes han aparecido después de eventos deportivos. Por ejemplo, hubo un brote en 1998 entre los deportistas después de un triatlón en Springfield, Illinois. La ingestión de uno o más tragos de agua lacustre durante el segmento de natación del triatlón fue un factor de riesgo prominente para la enfermedad. Es probable que las lluvias intensas que precedieron al evento, con el deslave agrícola consecuente, hayan aumentado la magnitud de la contaminación por leptospira en el agua del lago. En otro brote, 42% de los participantes contrajo leptospirosis durante la carrera de resistencia multideportiva Eco-Challenge-Sabah de 2000 en la región malasia de Borneo. Se demostró que la natación en el río Segama era un factor de riesgo independiente.

Además, la leptospirosis es una enfermedad de viajeros. Un alto porcentaje de los pacientes adquiere la infección durante un viaje a países tropicales, casi siempre durante actividades de aventura como canotaje en rápidos, caminatas por la selva y recorridos en cavernas. Hay informes de transmisión por accidentes de laboratorio, pero son raros. Los nuevos datos indican que la leptospirosis puede desarrollarse después de la inmersión imprevista en agua contaminada (p. ej., en accidente automovilístico) con mayor frecuencia de lo que se pensaba, también puede ser resultado de una mordedura animal.

PATOGENIA

La transmisión ocurre a través de cortaduras, abrasiones cutáneas o por las mucosas, en particular la conjuntival y bucal. Después de su ingreso, los microorganismos proliferan, cruzan barreras hísticas y se diseminan por vía hematógena a todos los órganos (fase leptospirémica). Durante este periodo inicial de incubación, las leptospiras pueden aislarse de la sangre (fig. 208-3). Las bacterias son capaces de sobrevivir en el hospedador no inmune: evaden la destrucción mediada por el complemento mediante la unión del factor H en su superficie, un potente inhibidor del sistema del complemento. Además, las leptospiras patógenas resisten la ingestión y destrucción por neutrófilos, monocitos y macrófagos. Durante la fase inmunitaria, la aparición de anticuerpos coincide con la desaparición de las leptospiras de la sangre. Sin embargo, las bacterias persisten en varios órganos, como hígado, pulmones, riñones, corazón y cerebro. Los hallazgos de la necropsia ilustran la afectación de múltiples sistemas orgánicos en la enfermedad grave. El examen patológico renal muestra daño tubular y nefritis intersticial. Las lesiones tubulares agudas evolucionan hasta el edema intersticial y necrosis tubular aguda. Hay nefritis grave en los pacientes que sobreviven lo suficiente para padecerla, y parece ser una respuesta secundaria al daño epitelial agudo. La pérdida de la regulación de la expresión de varios transportadores de la nefrona, incluidos el intercambiador proximal 3 de sodio-hidrógeno (NHE3), acuaporinas 1 y 2 (AQP1 y AQP2), Na⁺-K⁺ ATP-asa y el cotransportador Na-K-2Cl (NKCC2), contribuye a la pérdida tubular de potasio, hipopotasemia y poliuria. El examen histopatológico del hígado muestra necrosis focal, focos de inflamación y oclusión de los canalículos biliares. No hay necrosis hepatocelular diseminada. Se observan petequias y hemorragias en corazón, pulmones (fig. 208-4), riñones (y suprarrenales), páncreas, hígado, tubo digestivo (incluso en la grasa retroperitoneal, mesenterio y epiplón), músculos, próstata, testículos y encéfalo (hemorragia subaracnoidea). Varios estudios muestran una relación entre la hemorragia y trombocitopenia. Aunque no se han aclarado los mecanismos subyacentes de la trombocitopenia, es probable que el consumo de plaquetas tenga una participación importante. Puede haber coagulopatía de consumo, con aumento de los marcadores de la activación de la coagulación (complejos trombina-antitrombina, fragmentos 1 y 2 de protrombina, dímero D), descenso de los marcadores anticoagulantes (antitrombina, proteína C) y actividad fibrinolítica alterada. Se ha documentado coagulopatía intravascular diseminada (DIC, disseminated intravascular coagulation) en pacientes de Tailandia e Indonesia. La concentración plasmática alta de selectina E soluble y factor de Von Willebrand en individuos con leptospirosis refleja la activación de las células endoteliales. Los modelos experimentales muestran que las leptospiras patógenas o sus proteínas son capaces de activar las células endoteliales in vitro y de alterar la función de barrera de estas células, lo que favorece la diseminación. Las plaquetas se agregan en el endotelio activado en los pulmones humanos, en tanto que el examen histológico revela edema de las células endoteliales activadas, pero sin evidencia de vasculitis o necrosis. Se ha demostrado el depósito de inmunoglobulina y complemento en el tejido pulmonar afectado por hemorragia pulmonar.

Las especies de Leptospira tienen una estructura típica con pared celular y doble membrana que alojan diversas proteínas relacionadas con la membrana, incluido un número alto inusual de lipoproteínas. La capa de peptidoglucano se localiza cerca de la membrana citoplásmica. El lipopolisacárido (LPS) de la membrana externa tiene una estructura inusual con una potencia endotóxica relativamente baja. Las leptospiras patógenas contienen diversos genes que codifican proteínas participantes en la motilidad, en la adhesión celular hística y en la invasión que representan factores de virulencia potenciales. Muchas de éstas son proteínas de la membrana externa (OMP, outer-membrane proteins) expuestas en la superficie. Hasta ahora, el único factor de virulencia de las leptospiras que satisface los postulados moleculares de Koch es loa22, que codifica una proteína expuesta en la superficie con función desconocida. Sin embargo, el gen no se limita a las especies patógenas de Leptospira.

La inmunidad contra Leptospira depende de la producción de anticuerpos circulantes contra LPS específicos de un serotipo. No se sabe si otros antígenos tienen una función importante en la inmunidad humoral protectora. Además, es posible que la inmunidad no esté limitada a las respuestas de anticuerpos; ya se demostró la participación del receptor 2 semejante a toll (TLR2, toll-like receptor 2) de la inmunidad innata y las vías de activación de TLR4 para controlar la infección, mientras que en el ganado vacunado una respuesta inmunitaria mediada por células se relaciona con la protección.

Es probable que varias proteínas expuestas en la superficie medien las interacciones entre leptospira y la célula hospedadora, y estas proteínas son posibles componentes de vacunas. Aunque los estudios de modelos animales muestran que varias OMP relacionadas con virulencia putativa tienen distintos grados de eficacia de vacuna, no está claro si tales proteínas inducen grados aceptables de inmunidad esterilizadora.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Aunque la leptospirosis es una enfermedad que puede ser letal, con hemorragia y falla de múltiples órganos como manifestaciones clínicas distintivas, se cree que la mayoría de los casos es relativamente leve y se manifiestan por inicio súbito de una enfermedad febril. El periodo de incubación habitual es de una a dos semanas, pero varía entre uno y 30 días. (La figura 208-3 indica un intervalo un poco distinto, pero ya se documentó un periodo de incubación de hasta un mes.) La leptospirosis por lo general se describe como bifásica. La fase leptospirémica aguda se caracteriza por fiebre tres a 10 días, durante los cuales el microorganismo puede cultivarse de la sangre. Durante la fase inmunitaria, la resolución de los síntomas puede coincidir con la aparición de anticuerpos y es posible cultivar las leptospiras de la orina. La diferencia entre la primera y la segunda fases no siempre es clara; los casos más leves no siempre incluyen la segunda fase, y la enfermedad grave puede ser monofásica y fulminante. Ya se refutó la idea de que los síndromes clínicos distintivos se relacionan con serogrupos específicos, aunque algunos serotipos tienden a causar una enfermedad más grave que otros.

Leptospirosis leve

La mayoría de los pacientes es asintomática o sólo padece una enfermedad leve y no busca atención médica. Con frecuencia se encuentra evidencia serológica de una infección pasada no evidente en personas expuestas, pero que no se enfermaron. Por lo general, la leptospirosis sintomática leve se manifiesta como una enfermedad semejante a la gripe de inicio súbito con fiebre, escalofrío, cefalea, náusea, vómito, dolor abdominal, sufusión conjuntival (enrojecimiento sin exudado) y mialgia. El dolor muscular es intenso y afecta en particular las pantorrillas, espalda y abdomen. La cefalea es intensa, localizada en la región frontal o retroorbitaria (semejante a la del dengue), a veces acompañada de fotofobia. Es posible que haya meningitis aséptica, más frecuente en niños que en adultos. Aunque la Leptospira puede cultivarse del líquido cefalorraquídeo (LCR) en la fase temprana, la mayoría de los casos tiene una evolución benigna con respecto al sistema nervioso central; los síntomas desaparecen en unos cuantos días, aunque pueden persistir por semanas.

La exploración física puede incluir cualquiera de los hallazgos siguientes, ninguno de los cuales es patognomónico de leptospirosis: fiebre, sufusión conjuntival, inyección faríngea, sensibilidad muscular, linfadenopatía, exantema, meningismo, hepatomegalia y esplenomegalia. Si existe, el exantema a menudo es transitorio; puede ser macular, maculopapular, eritematoso o hemorrágico (petequial o equimótico), y puede diagnosticarse de manera errónea como tifo de los arbustos o una infección viral. La auscultación pulmonar puede revelar estertores y puede haber ictericia leve.

La evolución natural de la leptospirosis leve casi siempre conduce a la resolución espontánea en siete a 10 días, aunque se han documentado síntomas persistentes. En ausencia de un diagnóstico clínico y tratamiento antimicrobiano, la tasa de mortalidad de la leptospirosis leve es baja.

Leptospirosis grave

Aunque es probable que el inicio de la leptospirosis grave sea semejante al de la forma leve, la enfermedad grave a menudo evoluciona con rapidez y se acompaña de una mortalidad que varía de 1 a 50%. Las tasas de mortalidad más altas se relacionan con edad >40 años, alteración del estado mental, insuficiencia renal aguda, insuficiencia respiratoria, hipotensión y arritmias. El cuadro clínico típico, a menudo llamado síndrome de Weil, consiste en la tríada de hemorragia, ictericia y nefropatía aguda.

Los pacientes mueren por choque séptico con falla de múltiples órganos y complicaciones hemorrágicas graves, que por lo general afectan los pulmones (hemorragia pulmonar), tubo digestivo (melena, hemoptisis), aparato urogenital (hematuria) y piel (petequias, equimosis y hemorragia en los sitios de punción venosa). La hemorragia pulmonar (con o sin ictericia) ahora se reconoce como un problema de salud pública extendido, se manifiesta con tos, dolor torácico, dificultad respiratoria y hemoptisis que puede no ser evidente hasta que el paciente está intubado.

La ictericia se observa en 5 a 10% de todos los pacientes con leptospirosis; puede ser intensa y dar un tono anaranjado a la piel, pero casi nunca se relaciona con necrosis hepática fulminante. La exploración física puede revelar crecimiento y sensibilidad hepáticos.

La nefropatía aguda es frecuente en la enfermedad grave, se presenta después de varios días de enfermedad y puede ser oligúrica o no oligúrica. Las alteraciones electrolíticas típicas incluyen hipopotasemia e hiponatremia. La pérdida de magnesio en la orina es un fenómeno único de la nefropatía por leptospiras. La hipotensión se relaciona con necrosis tubular aguda, oliguria o anuria; exige reanimación con líquidos y a veces tratamiento vasopresor. La hemodiálisis puede salvar la vida; por lo general la función renal se normaliza en los sobrevivientes.

Otros síndromes consisten en pancreatitis (necrosante), colecistitis, afectación del músculo esquelético, rabdomiólisis (con aumento moderado de la creatina cinasa sérica) y manifestaciones neurológicas que incluyen meningitis aséptica. La afectación cardiaca a menudo se refleja en el electrocardiograma como cambios inespecíficos en ST y la onda T. Las alteraciones de la repolarización y las arritmias se consideran factores de pronóstico adverso. Hay descripciones de miocarditis. Las complicaciones hematológicas raras incluyen hemólisis, púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome hemolítico urémico.

Los síntomas de largo plazo después de la leptospirosis grave son fatiga, mialgia, malestar y cefalea, y pueden persistir por años. Una secuela reconocida de la leptospirosis es la uveítis autoinmunitaria, la cual puede volverse crónica.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico clínico de la leptospirosis debe basarse en un antecedente de exposición pertinente combinado con cualquiera de las manifestaciones diversas de la enfermedad. Los viajeros que regresan de zonas endémicas casi siempre tienen antecedente de actividades recreativas en agua dulce u otro contacto mucoso o percutáneo con aguas superficiales o suelo contaminados. Entre los sujetos que no hicieron un viaje, debe explorarse algún antecedente de contacto recreativo con agua y riesgos laborales, que incluyen el contacto directo o indirecto con animales (véase “Epidemiología”, antes).

Si bien los hallazgos bioquímicos, hematológicos y urinarios en la leptospirosis aguda son inespecíficos, ciertos patrones pueden sugerir el diagnóstico. Los resultados de laboratorio casi siempre muestran signos de una infección bacteriana, incluida leucocitosis con desviación a la izquierda y aumento de los marcadores de inflamación (proteína C reactiva y velocidad de eritrosedimentación). La trombocitopenia (recuento plaquetario ≤100 × 10⁹/L) es frecuente y se relaciona con hemorragia e insuficiencia renal. En la enfermedad grave puede haber signos de activación de la coagulación, que van desde anomalías limítrofes hasta trastornos graves compatibles con DIC, definida por los criterios internacionales. La leptospirosis siempre afecta los riñones. Los hallazgos relacionados van de cambios en el sedimento urinario (leucocitos, eritrocitos y cilindros hialinos o granulares) y proteinuria ligera en la enfermedad leve, a insuficiencia renal e hiperazoemia en la forma grave. La insuficiencia renal hipopotasémica no oligúrica (véase “Manifestaciones clínicas”, antes) es característica de la leptospirosis temprana. La concentración de bilirrubina sérica puede ser alta, pero el incremento de aminotransferasa y fosfatasa alcalina casi siempre es moderado. Aunque no son frecuentes los síntomas clínicos de pancreatitis, la concentración de amilasa a menudo es alta. Cuando aparecen síntomas de meningitis aséptica, el examen del LCR muestra pleocitosis, que va de unas cuantas células a >1 000 células/µL, con predominio de polimorfonucleares. La concentración de proteína en el LCR puede ser alta; la de glucosa es normal.

En la leptospirosis grave, las anomalías pulmonares radiográficas son más frecuentes de lo que podría esperarse con base en la exploración física (fig. 208-4). El hallazgo radiográfico más frecuente es un patrón alveolar bilateral en parches que corresponde a hemorragia alveolar dispersa. Estas alteraciones afectan sobre todo los lóbulos inferiores. Otros hallazgos incluyen densidades pleurales (representan zonas hemorrágicas) y atenuación difusa en vidrio despulido, típica del síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS, acute respiratory distress syndrome).

El diagnóstico definitivo de la leptospirosis se basa en el aislamiento de la bacteria, en un resultado positivo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) o en la seroconversión o aumento del título de anticuerpo. En casos con evidencia clínica sólida de infección, se necesita un solo título de 1:200 a 1:800 (depende de que el caso ocurra en una zona poco endémica o muy endémica) en la prueba de aglutinación microscópica (MAT, microscopic agglutination test). Lo preferible es detectar un aumento de cuatro veces o más en el título entre las muestras séricas de la fase aguda y la convaleciente. Por lo general, los anticuerpos no alcanzan cifras detectables hasta la segunda semana de la enfermedad. La respuesta de anticuerpos puede alterarse con el tratamiento antibiótico temprano.

Los procedimientos serológicos estándar son la MAT, que emplea una batería de cepas vivas de leptospira, y el enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA, enzime-linked immunosorbent assay), que emplea un antígeno muy reactivo. Por lo general, la MAT está disponible sólo en labo-ratorios especializados; se usa para determinar el título de anticuerpos y para la identificación tentativa del serogrupo de leptospira implicado,y cuando se cuenta con información epidemiológica de fondo, el serotipo putativo. Este punto subraya la importancia de las pruebas para los antígenos representativos de los serotipos prevalentes en el área geográfica particular. Sin embargo, las reacciones cruzadas son frecuentes, por lo que la identificación definitiva del serotipo o serogrupo infectante no es posible sin aislar el microorganismo causal. Como las pruebas serológicas carecen de sensibilidad en la fase aguda temprana de la enfermedad (hasta el día cinco), no sirve de base para decidir de manera oportuna el inicio del tratamiento.

Además de MAT y ELISA, ya se crearon varias pruebas rápidas con valor diagnóstico y algunas están disponibles en el comercio. Estas pruebas rápidas aplican sobre todo metodología de flujo lateral, aglutinación (de látex) o ELISA, y son bastante sensibles y específicas, aunque los resultados publicados en la bibliografía varían, quizá como consecuencia de las diferencias en la interpretación de la prueba, riesgos de (re)exposición, distribución de serotipos y el uso de paneles séricos con sesgos. Estos métodos no necesitan cultivo ni instalaciones para MAT y son útiles en instituciones que carecen de infraestructura médica sólida. Las metodologías de PCR, en particular la PCR en tiempo real, se ponen en marcha cada vez más. En comparación con la serología, la PCR ofrece una gran ventaja: la capacidad para confirmar el diagnóstico de leptospirosis con un alto grado de exactitud durante los primeros cinco días de la enfermedad.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial de la leptospirosis es amplio, reflejo de las manifestaciones clínicas diversas de la enfermedad. Aunque la transmisión de la leptospirosis es más frecuente en regiones tropicales y subtropicales, la ausencia del antecedente de un viaje no descarta el diagnóstico. Cuando predominan la fiebre, cefalea y mialgia, deben considerarse la influenza y otras infecciones virales menos frecuentes (p. ej., dengue y chikungunya). El paludismo, fiebre tifoidea, ehrlichiosis, hepatitis viral e infección aguda por VIH pueden simular las etapas iniciales de la leptospirosis y es importante identificarlas. Las enfermedades por rickettsias, infecciones hantavirales (fiebre hemorrágica con síndrome renal o síndrome cardiopulmonar por hantavirus) y el dengue comparten características epidemiológicas y clínicas de la leptospirosis. Hay informes de infecciones dobles. En vista de esto, es recomendable realizar pruebas serológicas para hantavirus, rickettsias y virus del dengue cuando se sospecha leptospirosis. En caso de hemorragia, deben considerarse la fiebre hemorrágica del dengue y otras fiebres hemorrágicas virales, como la infección por hantavirus, fiebre amarilla, fiebre del Valle del Rift, infecciones por filovirus y fiebre de Lassa.

PRONÓSTICO

La mayoría de los pacientes con leptospirosis se recupera. Sin embargo, puede haber síntomas posteriores a la enfermedad, en particular los semejantes a la depresión, que persisten años después de la enfermedad aguda. Las tasas de mortalidad son más altas entre pacientes ancianos y los que tienen la forma grave de la enfermedad (hemorragia pulmonar, síndrome de Weil). La leptospirosis durante el embarazo conlleva tasas altas de mortalidad fetal. El seguimiento de largo plazo de los pacientes con insuficiencia renal y disfunción hepática documenta una recuperación adecuada de las funciones renal y hepática.

PREVENCIÓN

Las personas que pueden exponerse a Leptospira por su ocupación o su participación en actividades recreativas en agua dulce deben estar informadas de los riesgos. Las medidas para controlar la leptospirosis consisten en evitar la exposición a orina y tejidos de animales infectados con el uso de gafas, calzado y equipo protectores. Deben considerarse estrategias dirigidas al control de roedores.

En general, se dispone de vacunas para ganado y animales de compañía y debe fomentarse su empleo. La vacuna veterinaria usada en una zona determinada debe contener los serotipos conocidos en esa área. Por desgracia, algunos animales vacunados excretan leptospiras en la orina. En algunos países europeos y asiáticos se ha vacunado a seres humanos contra el serotipo específico prevalente en una región, y esta medida ha sido efectiva. Aunque se publicó un estudio a gran escala de vacunación humana en Cuba, no pueden inferirse conclusiones sobre la eficacia y reacciones adversas debido a los detalles insuficientes sobre el diseño del estudio. La eficacia de la quimioprofilaxia con doxiciclina (200 mg una vez a la semana) o azitromicina (en embarazadas y niños) está en discusión, pero la administración enfocada antes y después de la exposición está indicada en casos de exposición corta bien definida (cuadro 208-1).

INTRODUCCIÓN

La borreliosis o fiebre recurrente es la infección por cualquiera de las espiroquetas de la especie Borrelia. Desde la antigua Grecia los médicos distinguían entre la fiebre recurrente y otros cuadros febriles por sus signos iniciales característicos: dos episodios de fiebre o más separados por periodos variables de bienestar. En el siglo XIX la fiebre recurrente constituyó una de las primeras enfermedades en ser vinculada con un microbio específico, gracias a un hallazgo característico de laboratorio: la presencia de gran número de espiroquetas del género Borrelia en la sangre.

El hospedador reacciona con una inflamación sistémica que origina cuadros que van de un síndrome similar a gripe, a septicemia. Otras manifestaciones son las consecuencias de la afectación del sistema nervioso central (SNC) y coagulopatías. La variación antigénica de las proteínas de superficie de las espiroquetas explica la infección con su evolución recurrente. La inmunidad adquirida surge después de la aparición seriada de anticuerpos contra cada una de las variantes que surgen durante la infección. El tratamiento con antibióticos permite la cura rápida, aunque con el peligro de que aparezca una reacción de Jarisch-Herxheimer moderada o grave.

La fiebre recurrente transmitida por piojos causó grandes epidemias ya entrado el siglo XX y aparece en la actualidad en la zona noreste de África. Sin embargo, hoy día muchos de los casos de dicha fiebre son transmitidos por garrapatas. Los casos esporádicos y los brotes pequeños se distribuyen en forma focal en casi todos los continentes y el más afectado es África. En América del Norte la mayor parte de los señalamientos de fiebre recurrente ha provenido de la zona occidental de Estados Unidos y de Canadá. A pesar de ello, el descubrimiento reciente de que otra especie en el grupo de fiebre recurrente origina enfermedad en seres humanos con la misma distribución geográfica que la enfermedad de Lyme (cap. 210) ha confundido las diferenciaciones epidemiológicas entre los dos tipos principales de borreliosis.

ETIOLOGÍA

Se observaron originalmente en la sangre de personas con fiebre recurrente en la década de 1880 (www.youtube.com/watch?v=VxDPV2lBd9U) finos filamentos microscópicos ondulados que se desplazaban en una dirección para después asumir la forma espiral y desplazarse en sentido contrario. Tales microorganismos fueron clasificados como espiroquetas y agrupados en varias especies del género Borrelia. Fue apenas en la década de 1960 en que se aislaron los microorganismos en cultivo puro. El medio novedoso de cultivo y sus derivados poseía abundantes ingredientes que iban de sencillos (como aminoácidos y N-acetilglucosamina), a más complejos (como hidrolizados de suero y proteínas). La escasa capacidad de biosíntesis de las borrelias se explica porque su genoma tiene un contenido que equivale a 25% del de Escherichia coli.

A semejanza de otras espiroquetas, las borrelias en forma ondulada tienen dos membranas: la anterior que está adosada con mayor laxitud que en otras bacterias de doble membrana como E. coli. En consecuencia, los microorganismos fijos con membranas dañadas pueden asumir formas muy diversas en las extensiones y las preparaciones histológicas. Los flagelos de las espiroquetas se disponen entre las dos membranas y no en la superficie del microorganismo. A pesar de que en lo que se refiere a sus propiedades de tinción son técnicamente gramnegativas, las borrelias de 10 a 20 µm de longitud con diámetro de 0.1 a 0.2 µm son demasiado finas como para ser detectadas por el microscopio de campo brillante, en muestras teñidas con tinción de Gram.

EPIDEMIOLOGÍA

Borrelia sp. que ocasionan borreliosis (fiebre recurrente) muestran distribuciones geográficas circunscritas y precisas (cuadro 209-1). La excepción es Borrelia recurrentis, que constituye también la única especie transmitida por piojos. La borreliosis transmitida por piojos (LBRF; louse-borne relapsing fever) suele ser transmitida por el piojo corporal (Pediculus humanus corporis), del que los seres humanos constituyen el reservorio. El contagio no se produce con la propia picadura, sino cuando el portador frota las heces del insecto en el sitio de la picadura con sus dedos en respuesta a la irritación, o por la inoculación de heces en las conjuntivas o en una herida abierta. La transmisión de LBRF se limita a Etiopía y países vecinos, pero antes la enfermedad tenía una distribución global y subsiste esa posibilidad. En casos de hambruna, desastres naturales, migración de refugiados y guerras, surgen las circunstancias idóneas para que se produzcan epidemias con miles de casos de LBRF.

Todas las demás especies identificadas de microorganismos de borreliosis son transportadas por garrapatas y en la mayor parte de los casos por las garrapatas blandas del género Ornithodoros (fig. 209-1). En muchos de los continentes aparece la borreliosis por picadura de garrapata (TBRF, tick-borne relapsing fever), pero no se le identifica en entornos tropicales, de desierto bajo, ártico o alpinos, o en ellos es rara. En casi todas las especies, el reservorio de la infección son los mamíferos de tamaño pequeño o mediano, por lo común roedores, pero a veces cerdos y otros animales domésticos que viven en hábitat de seres humanos o en sus alrededores. Sin embargo, una especie, Borrelia duttonii, en países subsaharianos de África se conserva en gran medida por transmisión de garrapatas entre hospedadores humanos. En América del Norte, TBRF se observa en la forma de casos aislados o pequeños grupos a través de la exposición transitoria de personas a edificios o cavernas infestadas en zonas menos pobladas en que los roedores reservorios tienen sus nidos. Las dos especies de Borrelia principales que están distribuidas en América del Norte son Borrelia hermsii (en la zona occidental montañosa) y Borrelia turicatae (en la región suboccidental y sur/central). Las garrapatas suaves vectoras se alimentan típicamente durante 30 minutos pero no más, por lo común sin que la víctima se percate mientras está dormida. La transmisión transovárica de una generación de garrapatas a la siguiente denota que el riesgo de infección puede persistir en zonas mucho después de que se han erradicado los mamíferos reservorios a los que se achaca el trastorno.

Borrelia miyamotoi, un patógeno recién identificado, pertenece a la clase de especies de fiebre recurrente, pero es transmitida a los seres humanos desde otros mamíferos por garrapatas duras (como Ixodes scapularis en la zona oriental de Estados Unidos), que también transmite la enfermedad de Lyme, babesiosis, anaplasmosis, ehrlichiosis y la encefalitis por arbovirus. B. miyamotoi se adquiere en actividades al aire libre y por contacto con garrapatas en zonas boscosas y con matorrales durante lapsos de recreo, trabajo o actividades alrededor del hogar. En personas que residen en zonas en que coexisten B. miyamotoi y Borrelia burgdorferi, la prevalencia de anticuerpos contra la primera es cercana a un tercio de la de la segunda.

PATOGENIA E INMUNIDAD

A diferencia de las espiroquetas de LBRF, las transmitidas por TBRF penetran en el cuerpo en la saliva de la garrapata desde que comienza a succionar. A partir del inóculo de unas cuantas espiroquetas, éstas proliferan en la sangre y su número se duplica cada 6 h hasta llegar a 10⁶-10⁷/mL o más. Las especies de Borrelia son patógenos extracelulares; su presencia en el interior de las células posiblemente representa el final y muerte de la bacteria después de la fagocitosis. La unión de las espiroquetas con los eritrocitos culmina en la agregación de estos últimos, su secuestro en el bazo y el hígado, y la aparición de hepatoesplenomegalia y anemia. Es probable que alguna hemopatía sea la consecuencia de la trombocitopenia, menor producción hepática de factores de coagulación o bloqueo de vasos finos por cúmulos de espiroquetas, eritrocitos y plaquetas. Algunas especies son neurotrópicas y a menudo penetran en el encéfalo, donde están amparadas relativamente de los mecanismos inmunitarios del hospedador. Las espiroquetas de la borreliosis cruzan la barrera maternofetal y dañan e inflaman la placenta, lo cual origina retraso del crecimiento intrauterino e infección congénita.

Las especies de Borrelia no tienen exotoxinas potentes ni una endotoxina de lipopolisacárido, pero poseen abundantes lipoproteínas en la membrana, cuyo reconocimiento y unión por parte de los receptores tipo Toll en las células del hospedador puede ocasionar cuadros proinflamatorios similares a las de una endotoxemia, con mayores concentraciones del factor α de la necrosis tumoral, e interleucinas 6 y 8.

Los anticuerpos IgM que son específicos de la lipoproteína de superficie que define el serotipo aparecen después de unos cuantos días de la infección y pronto alcanzan una concentración que origina lisis de las bacterias en la sangre, por su acción bactericida directa o por opsonización. La liberación de grandes cantidades de lipoproteínas y otros productos bacterianos en las bacterias en fase de muerte provoca una “crisis”, durante la cual aumenta la temperatura, hay hipotensión y surgen otros signos de choque. Aparece un fenómeno similar en algunos pacientes poco después de comenzar la antibioticoterapia, y se caracteriza por el empeoramiento repentino del trastorno, situación llamada reacción de Jarisch-Herxheimer (JHR; Jarisch-Herxheimer reaction).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La borreliosis se manifiesta en un principio por fiebre de inicio repentino. Los periodos febriles se caracterizan por alternar con lapsos afebriles intermedios de unos cuantos días; esta distribución se produce cuando menos dos veces. La temperatura del paciente es ≥39°C y puede llegar a 43°C. El primer episodio febril suele terminar en una crisis que dura de 15 a 30 min y comprende escalofríos, nuevo aumento de la temperatura, aceleración del pulso y aumento de presión arterial. Después de la fase de crisis surge diaforesis profusa, disminución de la temperatura e hipotensión, que por lo regular persiste varias horas. En LBRF el primer episodio de fiebre no es remitente durante tres a seis días, y poco después aparece un solo episodio de menor intensidad. En TBRF, surgen múltiples periodos febriles que duran uno a tres días cada uno. En ambas formas, el intervalo entre las crisis febriles va de cuatro a 14 días, a veces con síntomas de malestar general y fatiga.

Los síntomas que acompañan a las fiebres suelen ser inespecíficos. El primer episodio febril y los siguientes pueden acompañarse de cefalea, rigidez del cuello, artralgia, mialgia y náusea. La esplenomegalia y la hepatomegalia causan dolor abdominal. Durante LBRF es frecuente que surja tos no productiva, y en combinación con la fiebre y las mialgias, dicha situación puede sugerir la presencia de influenza. Durante TBRF a veces surge el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda.

En la exploración física la persona puede mostrar delirio o apatía. Puede haber piojos corporales en las ropas del paciente o signos de picaduras de insectos en el cuerpo. En regiones en que priva la infección por B. miyamotoi, en la piel se detecta incrustada una garrapata dura. Son frecuentes durante LBRF epistaxis, petequias y equimosis, pero no en TBRF. La esplenomegalia o el dolor del bazo a la palpación son frecuentes en ambas formas de borreliosis. La mayoría de los pacientes de LBRF y cerca de 10% de enfermos con TBRF muestran hepatomegalia discernible.

Los signos neurológicos de localización son más frecuentes en TBRF que en LBRF. En América del Norte, la infección por B. turicatae genera manifestaciones neurológicas con más frecuencia que la infección por B. hermsii. La meningoencefalitis origina a veces hemiplejia o afasia residuales. Surgen en ocasiones mielitis y radiculopatía. Las formas más frecuentes de neuritis craneal son parálisis de Bell unilateral o bilateral e hipoacusia por afectación de los pares craneales VII u VIII, y aparecen típicamente en el segundo o tercer episodio febril, pero no en el primero. Las deficiencias visuales por iridociclitis o panoftalmitis en uno o ambos lados pueden ser permanentes. En LBRF, se piensa que las manifestaciones neurológicas, como alteraciones del estado psíquico o cuello rígido, son consecuencias de la espiroquetemia y de la inflamación sistémica, y no de la invasión directa del sistema nervioso.

La miocarditis al parecer es frecuente con las dos formas de borreliosis y causa algunas muertes. Muy a menudo, dicho signo se manifiesta por ritmos de galope en la auscultación del corazón, prolongación del intervalo QT_c y cardiomegalia y edema pulmonar en la radiografía de tórax.

Los estudios de laboratorio general generan resultados inespecíficos. Es frecuente que haya anemia normocítica leve o moderada, pero no surgen hemólisis franca ni hemoglobinuria. El número de leucocitos suele estar en límites normales o hay moderada leucocitosis y la leucopenia aparece durante la crisis. El número de plaquetas disminuye a <50 000 células/µL. Aparecen a veces signos de hepatitis en los estudios de laboratorio y hay mayores concentraciones séricas de bilirrubina no conjugada y aminotransferasas; a veces hay prolongación moderada de los tiempos de protrombina y tromboplastina parcial.

El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) está indicado en casos en que se sospeche borreliosis con signos de meningitis o meningoencefalitis. La presencia de pleocitosis a base de mononucleares e incremento moderado o leve de proteína justifica la antibioticoterapia intravenosa en casos de TBRF.

Las manifestaciones y la evolución de la infección por B. miyamotoi no se han definido por completo, pero las notificaciones hasta la fecha indican que el signo señalado con más frecuencia por los pacientes al acudir por primera vez al médico, es la fiebre sin síntomas respiratorios, que comenzó una o dos semanas después de la picadura de una garrapata o que reapareció una o dos veces en algunos casos. En el adulto con inmunodepresión se han corroborado meningoencefalitis con espiroquetas en LCR.

DIAGNÓSTICO

El personal de salud debe pensar en la posibilidad de borreliosis cuando un paciente tiene el patrón característico de fiebre y el antecedente de exposición reciente (en término de una o dos semanas anteriores al comienzo de la fiebre) a piojos corporales o garrapatas blandas en áreas geográficas en que hay transmisión pasada o actual corroborada. Ante la longevidad de las garrapatas y la transmisión transovárica del patógeno en ellas, es posible que se diagnostique algún caso de borreliosis años después del último caso notificado en la localidad.

El elemento básico para el diagnóstico por medio de estudios de laboratorio sigue siendo el mismo de hace 100 años: detección directa de las espiroquetas con el estudio microscópico de la sangre. El recuento diferencial manual de leucocitos por tinción de Wright o Giemsa suele revelar la presencia de espiroquetas en frotis finos si su concentración es ≥10⁵/mL y se exploran algunos de los campos con inmersión en aceite (fig. 209-2). El momento preferido para obtener una muestra de sangre se sitúa entre el comienzo de la fiebre y su punto máximo. Pueden revelarse menores concentraciones de espiroquetas en un frotis de gota gruesa de sangre teñida directamente con naranja de acridina y después explorada con microscopio por fluorescencia, tratada con ácido acético al 0.5% antes de utilizar la tinción de Giemsa o Wright. Un método que puede usarse en vez del frotis fijo de sangre es el frotis húmedo de sangre con anticoagulante mezclado con solución salina y examinado por medio del microscopio con contraste de fase o campo oscuro en busca de espiroquetas móviles.

Se utilizan con frecuencia cada vez mayor para revisar un extracto de sangre, la reacción en cadena de polimerasa (PCR, polimerase chain reaction) y técnicas similares con amplificación de DNA. El uso de PCR puede indicar la presencia de espiroquetas entre uno y otro episodios febriles porque ya hay variantes de escape en la población cuando se neutraliza la primera oleada de bacterias.

El cultivo de sangre o de LCR en el caldo de Barbour-Stoenner-Kelly es una opción para aislar especies de Borrelia, excepto B. miyamotoi, que no es cultivable o apenas lo es. Sin embargo, son pocos los laboratorios que realizan tal técnica. Otro método en el caso de especies de Borrelia transmitida por garrapatas incluido B. miyamotoi es la inoculación de sangre o LCR en ratones inmunodeprimidos y estudiar la sangre del animal después de unos días.

Son pocas las opciones para la confirmación serológica de la infección. Casi todas las pruebas que se consiguen en el comercio o de laboratorios especializados se basan en microorganismos completos de una sola especie de Borrelia. Dichos procedimientos posiblemente no detecten las principales variantes antigénicas a las cuales el paciente reacciona principalmente o pueden generar resultados positivos falsos a causa de anticuerpos contra antígenos en reacciones cruzadas, provenientes de bacterias similares, incluida B. burgdorferi. Las técnicas más promisorias nuevas en fases de perfeccionamiento se basan en antígenos obtenidos por bioingeniería como GlpQ, un antígeno proteínico de todas las especies de Borrelia de fiebre recurrente (incluidas B. miyamotoi), pero no de especie alguna de enfermedad de Lyme.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

De acuerdo con los datos de exposición residencial, laboral, de viajes y recreo del paciente, el diagnóstico diferencial de borreliosis comprende una o más de las infecciones siguientes que poseen características de periodicidad de la fiebre o un solo periodo febril extenso sin síntomas de orden general, inespecíficos: fiebre de garrapatas de Colorado (las que, junto con el dengue, tienen un ciclo febril en “silla de montar”); la fiebre exantemática de las Montañas Rocosas y otras rickettsiosis, ehrlichiosis, anaplasmosis, infecciones por arbovirus transmitidas por garrapatas y babesiosis en Norteamérica, Europa, Rusia y el Noreste Asiático. En diversas zonas del continente americano, de Asia y en gran parte de África, hay que considerar la posibilidad de que intervengan paludismo, fiebre tifoidea, tifus y otras rickettsiosis, dengue, brucelosis y leptospirosis. Con base en el área geográfica y tipos de exposición, la borreliosis puede complicarse por paludismo, tifus transmitido por piojos, fiebre tifoidea o enfermedad de Lyme.

PRONÓSTICO

Las tasas de mortalidad en LBRF y TBRF sin tratamiento están entre 10 a 70% y 4 a 10%, respectivamente, y dependen en gran medida de cuadros intercurrentes como desnutrición y deshidratación. Es más frecuente que la persona fallezca de borreliosis no tratada durante el primer episodio de fiebre. Con la antibioticoterapia expedita, la tasa de mortalidad es de 2 a 5% en el caso de LBRF y <2% en el de TBRF. Los signos que denotan un mal pronóstico incluyen coexistencia de paludismo, tifus o tifoidea; embarazo; estupor o coma en la hospitalización; hemorragia difusa, función hepática deficiente, miocarditis y bronconeumonía. La tasa de mortalidad por JHR en casos de LBRF, si no realiza vigilancia adecuada ni medidas de reanimación, es cercana a 5%. Algunos pacientes han sobrevivido la crisis o JHR sólo para fallecer en forma repentina después ese mismo día o el día siguiente. La borreliosis durante el embarazo a menudo culmina en aborto o muerte fetal, pero no se han señalado malformaciones congénitas. Es posible que persistan las espiroquetas en SNC u otros sitios secuestrados después que mostró resolución la bacteriemia, pero la enfermedad crónica o la discapacidad por una infección persistente no han sido atribuidas a la borreliosis. Al parecer, en personas que residen en áreas endémicas surge inmunidad parcial contra la reinfección.

PREVENCIÓN

No se cuenta con ninguna vacuna contra LBRF ni TBRF. La estrategia fundamental para la prevención es disminuir la exposición a piojos y garrapatas. LBRF puede ser evitada si se mejora la higiene personal, se disminuye el hacinamiento, si hay un mayor acceso a instalaciones de lavado y baños y se usan determinados plaguicidas. Las ropas infestadas constituyen un factor importante para perpetuar a los piojos del cuerpo. El riesgo de TBRF disminuye con la construcción de casas con suelos de concreto o planchas selladas y sin techos de palma o paredes de barro. Las cabañas de troncos conllevan un riesgo particular en América del Norte cuando los roedores fabrican su nido en el techo o debajo de la casa o el porche. El interior de edificios infestados por garrapatas Ornithodoros se trata con plaguicidas. Las personas que residen en un entorno de alto riesgo no deben dormir en el suelo, y hay que alejar los lechos de la pared. Con una exposición a TBRF, el tratamiento después de ella con doxiciclina (200 mg en el día uno, seguido de 100 mg/día durante cuatro días) fue eficaz para evitar la infección, en un estudio con grupo testigo.

DEFINICIÓN

La borreliosis de Lyme es causada por una espiroqueta, Borrelia burgdorferi sensu lato, transmitida por las garrapatas del complejo Ixodes ricinus. La infección suele comenzar con alguna lesión cutánea en expansión característica, el eritema migratorio (EM, erythema migrans; etapa 1, infección circunscrita). Tras varios días o semanas, la espiroqueta puede diseminarse por vía hematógena a muchos lugares (estadio 2, infección diseminada). Las posibles manifestaciones de la infección diseminada comprenden lesiones cutáneas anulares, meningitis, neuritis craneal o periférica, carditis, bloqueo del nódulo auriculoventricular o dolor musculoesquelético migratorio. Meses o años después, casi siempre después de periodos de infección latente, puede aparecer una artritis intermitente o crónica, encefalopatía o polineuropatía crónicas o acrodermatitis (estadio 3, infección persistente). La mayoría de los enfermos presenta los síntomas iniciales de la enfermedad durante el verano, pero la infección no produce síntomas hasta que alcanza el estadio 2 o 3.

La enfermedad de Lyme se reconoció como una entidad patológica independiente en 1976, después de observar a un grupo de niños de la población de Lyme, Connecticut, que en ese momento se creía tenían artritis reumatoide juvenil. Pronto se observó que era una enfermedad generalizada que afectaba sobre todo la piel, el sistema nervioso, el corazón y las articulaciones. Estudios epidemiológicos en sujetos con EM han atribuido a algunas garrapatas del género Ixodes la función de vectores de la enfermedad. En los comienzos del siglo XX se describió el EM en Europa, que se atribuyó a las mordeduras de las garrapatas I. ricinus. En 1982, una espiroqueta desconocida, la ahora llamada Borrelia burgdorferi, se aisló de garrapatas Ixodes scapularis y después en seres humanos con enfermedad de Lyme. El padecimiento se denomina ahora enfermedad o borreliosis de Lyme.

ETIOLOGÍA

Borrelia burgdorferi, el microorganismo causal de la enfermedad de Lyme, es una bacteria microaerófila trofoespecífica. Su genoma es muy pequeño (alrededor de 1.5 Mb) y está conformado por un cromosoma lineal muy peculiar de 950 kb, a la vez que por 17 a 21 plásmidos lineales y circulares. El aspecto más notable del genoma de B. burgdorferi es que incluye secuencias que tienen más de 100 lipoproteínas identificadas o previstas, que constituye un número mayor que en cualquier otro microorganismo. La espiroqueta tiene pocas proteínas con actividad biosintética y depende de su hospedador para satisfacer gran parte de sus necesidades nutricionales. No posee secuencias de toxinas reconocibles.

Hoy en día, se conoce en conjunto como Borrelia burgdorferi sensu lato (B. Burgdorferi en sentido general) a unas 13 especies de Borrelia muy relacionadas entre sí. La borreliosis de Lyme, infección de seres humanos, es originada de manera predominante por tres genoespecies patógenas: B. burgdorferi sensu stricto (B. burgdorferi en sentido estricto, que se le llamará a partir de este momento, B. burgdorferi), Borrelia garinii y Borrelia afzelii. B. burgdorferi es la única causa de la infección en Estados Unidos; las tres genoespecies se identifican en Europa y las últimas dos en Asia.

Las cepas de B. burgdorferi se subdividen según diversos esquemas de tipificación: uno basado en las variaciones de secuencia de la proteína de la superficie externa C (OspC), otro en las diferencias en la región espaciadora intergénica entre el 16S-23S rRNA (RST o IGS) y una tercera llamada tipificación de secuencias multilocus. Con estos sistemas de tipificación, resulta evidente que las cepas de B. burgdorferi difieren en cuanto a patogenicidad. Las cepas con OspC tipo A (RST1) parecen ser en particular virulentas y podrían guardar relación con el surgimiento de la variante epidémica de la enfermedad de Lyme al final del siglo XX.

EPIDEMIOLOGÍA

Las 13 genoespecies conocidas de B. burgdorferi sensu lato viven en la naturaleza en ciclos enzoóticos, observados en 14 especies de garrapatas que son parte del complejo I. ricinus. Ixodes scapularis (fig. 475-1) es el principal vector en la región nororiental de Estados Unidos, de Maine a Georgia, y en los estados del Medio Oeste, como Wisconsin, Minnesota y Michigan. I. pacificus es el vector en los estados occidentales, como California y Oregon. La enfermedad se transmite en toda Europa (desde Gran Bretaña hasta la península escandinava y los países de la porción europea de Rusia) donde I. ricinus es el vector, y en la región asiática de Rusia, China y Japón, donde el vector es I. persulcatus. Estas garrapatas también transmiten otros microorganismos. En Estados Unidos, I. scapularis también transmite Babesia microti; Anaplasma phagocytophilum; especies Wisconsin de Ehrlichia; Borrelia miyamotoi y, en raras ocasiones, el virus de la encefalitis de Powassan (virus de la garrapata de venado) (véase “Diagnóstico diferencial”, más adelante). En Europa y Asia, I. ricinus e I. persulcatus transmiten la encefalitis por garrapatas.

Las garrapatas del complejo I. ricinus pasan por las fases de larva, ninfa y adulta; en cada una de ellas necesitan sangre para alimentarse. El riesgo de infección en una zona particular depende en gran medida del número de garrapatas en el entorno, así como de sus hábitos de alimentación y de los animales que las hospedan, que evolucionaron de manera diferente en cada región. El ratón de patas blancas y algunos otros roedores es el hospedador preferido de las larvas inmaduras y las ninfas de las garrapatas I. scapularis en el noreste. Es fundamental que la garrapata se alimente del mismo hospedador en estos dos estadios inmaduros, porque el ciclo vital de la espiroqueta depende de la transmisión horizontal: al comienzo del verano pasa de las ninfas infectadas a los ratones y al final del mismo de los ratones infectados a las larvas, que luego mudan y se transforman en ninfas infectadas que reinician el ciclo al año siguiente. Es la diminuta ninfa de la garrapata la principal fuente de transmisión de la enfermedad en el ser humano durante los primeros meses del verano. El venado cola blanca, que no participa en el ciclo de vida de la espiroqueta, es el hospedador favorito de la fase adulta de I. scapularis y al parecer resulta determinante para la supervivencia de la garrapata.

En la actualidad, la enfermedad de Lyme constituye la infección más frecuente en Estados Unidos y Europa propagada por un vector. Desde que los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) comenzaron la vigilancia en 1982, el número de casos en Estados Unidos se incrementó de manera notable. En la actualidad, se notifican >30 000 casos nuevos cada verano, pero es probable que el número real de casos se acerque más a 300 000 anuales. En Europa, las frecuencias notificadas de la enfermedad son más altas en la zona central del continente y en la península escandinava.

PATOGENIA E INMUNIDAD

Borrelia burgdorferi, para conservar su ciclo enzoótico complejo, debe adaptarse a dos entornos muy diferentes: la garrapata y el mamífero hospedador. La espiroqueta expresa la proteína A de superficie externa (OspA, outer-surface protein A) en el intestino medio de la garrapata, en tanto que la OspC presenta regulación positiva al tiempo que el microorganismose desplaza hacia la glándula salival del artrópodo. En ese sitio, la OspC se une a una proteína de la glándula salival del insecto (Salp15), indispensable para infectar al mamífero hospedador. La garrapata suele permanecer adherida durante 24 h, como mínimo, para que sea posible la transmisión de B. burgdorferi. Después de ser inyectada en la piel del ser humano, la espiroqueta modera la OspC y aumenta la lipoproteína V1sE. Esta proteína experimenta variaciones antigénicas extensas, que son necesarias para que la espiroqueta sobreviva. Después de varios días o semanas, B. burgdorferi emigra hacia la parte externa de la piel y produce EM y, a veces, se disemina por vía hematógena o en los ganglios linfáticos hacia otros órganos. Los únicos factores conocidos de virulencia de este microorganismo son las proteínas de superficie, que permiten a la espiroqueta unirse a proteínas, integrinas, glucosaminoglucanos o glucoproteínas del mamífero. Por ejemplo, la propagación por la piel y otras matrices hísticas se facilita por la unión de plasminógeno humano y sus activadores a la superficie de la espiroqueta. Algunas especies de Borrelia se ligan a proteínas de superficie que adquieren regulador de complemento (FHL-1/reconectina o factor H), que ayudan a proteger a la espiroqueta de la lisis mediada por el complemento. La diseminación del microorganismo por la sangre se facilita al unirse al receptor de fibrinógeno sobre plaquetas activadas (α_IIbβ₃) y al receptor de la vitronectina (α_vβ₃) en las células del endotelio. Como su nombre lo indica, las proteínas A y B de unión a la decorina de la espiroqueta se unen a esa sustancia, un glucosaminoglucano que se ubica en las fibrillas de colágena; esta unión quizás explique por qué el microorganismo suele estar alineado con estas fibrillas en la matriz extracelular en el corazón, el sistema nervioso o las articulaciones.

Para controlar y erradicar a B. burgdorferi, el hospedador activa sus respuestas inmunitarias innata y adaptativa, con lo cual la espiroqueta es destruida por macrófagos y por mediación de anticuerpos. Como parte de la respuesta inmunitaria innata, el complemento puede causar lisis de la espiroqueta en la piel. Las células en los sitios lesionados liberan citocinas proinflamatorias potentes, como interleucina 6, factor α de necrosis tumoral, interleucina 1β e interferón γ. Los pacientes que son homocigotos para un polimorfismo de receptor 1 tipo Toll (1805GG), principalmente cuando la infección es causada por cepas RST1 altamente inflamatorias de B. burgdorferi, tienen una concentración excesiva de citocinas proinflamatorias. La finalidad de esta respuesta inmunitaria adaptativa al parecer es la producción de anticuerpos específicos que opsonizan a la espiroqueta (un paso necesario para su destrucción óptima). Los estudios realizados con matrices proteínicas que expresaban cerca de 1 200 proteínas de B. burgdorferi, detectaron respuestas mediadas por anticuerpos contra un total de 120 proteínas de la espiroqueta (en particular, las lipoproteínas de la parte externa de la superficie) en una población de pacientes con artritis de Lyme. La exploración histológica de todos los tejidos afectados revela infiltración por linfocitos, macrófagos y células plasmáticas, con algún grado de daño vascular (que incluye vasculitis leve u oclusión con hipervascularidad). Los datos anteriores sugieren que la espiroqueta quizás estuvo presente en el interior de los vasos sanguíneos o en torno a ellos.

En la infección endozoótica, las espiroquetas B. burgdorferi deben sobrevivir este asalto inmunitario sólo durante los meses del verano y antes de regresar a las larvas de garrapata para reiniciar el ciclo al año siguiente. Por el contrario, la infección del ser humano constituye un evento terminal para la espiroqueta. En el transcurso de meses o años, los mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos (incluso sin tratamiento antibiótico) controlan en gran medida la infección diseminada y los síntomas sistémicos desaparecen. A pesar de esto, si no se administra un tratamiento antibiótico, las espiroquetas podrían sobrevivir en nichos circunscritos durante varios años más. Por ejemplo, en Estados Unidos la infección por B. burgdorferi puede provocar artritis persistente o, en casos aislados, encefalopatía leve o polineuropatía. Por eso, al parecer los mecanismos inmunitarios a la larga logran erradicar casi por completo B. burgdorferi de ciertos nichos, como articulaciones o sistema nervioso, y los síntomas desaparecen en la mayoría de los casos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Infección temprana: Fase 1 (infección localizada)

Ante la pequeñez de las ninfas de las garrapatas ixódidas, muchos enfermos no recuerdan las mordeduras previas. Después de un periodo de incubación de tres a 32 días, suele observarse el eritema migratorio en el sitio de mordedura de la garrapata, que suele aparecer como una mácula o pápula roja que se extiende poco a poco hasta formar una lesión anular grande (fig. 210-1). Al tiempo que el diámetro de la lesión aumenta, suele generar un borde externo rojo vivo con palidez central parcial. A veces, el centro de las lesiones se vuelve intensamente eritematoso e indurado, vesiculoso o necrótico. Otras veces, la lesión expansiva conserva un color rojo intenso uniforme, se observan varios anillos rojos por dentro del más externo o la zona central se vuelve azulada antes de que desaparezca la lesión. Aunque el EM puede aparecer en cualquier lugar, se ubica con más frecuencia en muslos, ingles y axilas. La lesión se palpa caliente, pero suele ser indolora. Hasta 20% de los pacientes carece de esta manifestación cutánea característica.

Infección temprana: Fase 2 (infección diseminada)

En pacientes de Estados Unidos, B. burgdorferi suele propagarse por vía hematógena a diversos sitios, en el transcurso de días o semanas de haber comenzado el EM. En estos casos, los individuos presentan con frecuencia lesiones cutáneas anulares secundarias que tienen un aspecto similar al de la lesión inicial. La afectación cutánea a menudo se acompaña de cefalalgia intensa, rigidez leve del cuello, fiebre, escalofríos, dolor musculoesquelético migratorio, artralgias, profundo malestar general y fatiga. Manifestaciones menos frecuentes son linfadenopatía generalizada, esplenomegalia, hepatitis, dolor faríngeo, tos seca, conjuntivitis, iritis o edema testicular. Excepto la fatiga y el letargo, que suelen ser constantes, los signos y los síntomas tempranos de la enfermedad de Lyme son intermitentes y cambiantes. Estos síntomas suelen mejorar o desaparecer en varias semanas, incluso en pacientes no tratados. En cerca de 15% de los casos, la infección se manifiesta por estos síntomas sistémicos inespecíficos.

En la enfermedad de Lyme, los síntomas que sugieren irritación meníngea pueden aparecer en una fase incipiente cuando hay EM, pero no suelen acompañarse de pleocitosis del líquido cefalorraquídeo (LCR) ni de déficit neurológico objetivo. Varias semanas o meses después, en cerca de 15% de los enfermos aparecen alteraciones neurológicas importantes, como meningitis, signos leves de encefalitis, neuritis de los pares craneales (como parálisis facial bilateral), radiculoneuropatía sensitiva o motora, neuropatía periférica, mononeuritis múltiple, ataxia cerebelosa o mielitis, de manera aislada o en diversas combinaciones. En los niños quizá se observe afectación del nervio óptico por la inflamación o la hipertensión intracraneal, lo cual culmina a veces en ceguera. El cuadro clínico habitual en Estados Unidos consiste en síntomas fluctuantes de meningitis acompañados de parálisis facial y radiculoneuropatía periférica. En el LCR, suele haber pleocitosis linfocitaria cerca de 100 células/µL), que con frecuencia coincide con aumento de proteínas y glucosa normal o con reducción leve. En Europa y Asia, el primer signo neurológico es de forma característica el dolor radicular, al que sigue la aparición de pleocitosis en el LCR (lo cual se denomina meningopolineuritis o síndrome de Bannwarth), aunque no suele haber signos meníngeos o encefalíticos. Esas anomalías neurológicas tempranas suelen desaparecer por completo en meses, pero en casos raros se presenta después alguna neuropatía crónica.

Unas semanas después del comienzo de la enfermedad, cerca de 8% de los enfermos genera un trastorno cardiaco. La alteración más frecuente consiste en distintos grados de bloqueo auriculoventricular (de primer grado, de Wenckebach, o bloqueo cardiaco completo). Algunos enfermos tienen una afectación cardiaca más difusa, con cambios electrocardiográficos de miopericarditis aguda, trastornos de la función del ventrículo izquierdo en la gammagrafía isotópica o, rara vez, cardiomegalia o pancarditis letal. El deterioro cardiaco persiste por unas cuantas semanas en la mayoría de los casos, pero en los pacientes que no reciben tratamiento muchas veces recurre. En Europa, se han observado casos de miocardiopatía crónica causada por B. burgdorferi.

En esta fase es frecuente el dolor musculoesquelético. Lo típico es el carácter migratorio del dolor en articulaciones, tendones, bolsas serosas, músculos o huesos, por lo general sin edema articular, que dura horas o días en una o dos ubicaciones al mismo tiempo.

Infección tardía: Fase 3 (infección persistente)

Meses después del comienzo de la infección, cerca de 60% de los pacientes en Estados Unidos que no han recibido tratamiento antibiótico presenta una artritis notable. La sintomatología típica la constituyen los episodios intermitentes de artritis oligoarticular de grandes articulaciones, en particular las rodillas, que duran semanas o meses en una misma articulación. También pueden afectarse unas pocas articulaciones pequeñas o sitios periarticulares, en especial durante los primeros episodios. El número de enfermos que siguen teniendo crisis recurrentes disminuye cada año. Sin embargo, en un pequeño porcentaje de personas, la afectación de las grandes articulaciones, casi siempre una o ambas rodillas, se torna crónica y puede producir erosiones del cartílago y del hueso.

El recuento de leucocitos en el líquido articular varía entre 500 y 110 000/µL (en promedio, 25 000/µL); la mayor parte son leucocitos polimorfonucleares. Las pruebas del factor reumatoide o los anticuerpos antinucleares suelen ser negativas. La biopsia sinovial muestra depósitos de fibrina, hipertrofia de vellosidades, proliferación vascular, lesiones microangiopáticas y una densa infiltración por linfocitos y células plasmáticas.

Si bien la mayoría de los pacientes con artritis de Lyme responde bastante bien a los antibióticos, un porcentaje pequeño en el noreste de Estados Unidos padece artritis persistente (resistente a antibióticos) durante varios meses o incluso años después de haber recibido antibióticos por VO e IV durante dos o tres meses. Casi todas estas personas al principio fueron infectadas por cepas RST1 de B. burgdorferi, pero no se cree que esta complicación sea resultado de una infección persistente. Los resultados de los cultivos y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para B. burgdorferi en tejido sinovial obtenido después de administrar antibióticos han sido negativos. Lo más probable es que la autoinmunidad inducida por la infección o los antígenos retenidos de la espiroqueta repercutan en este resultado. La artritis resistente a antibióticos se acompaña de una frecuencia más alta de ciertas moléculas de la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (principalmente HLA-DRBI*0401 o -*0101); el polimorfismo 1805GG del receptor 1 tipo Toll, que provoca una concentración excesiva de citocinas y quimiocinas en las articulaciones dañadas; y menor frecuencia de linfocitos reguladores T FoxP3+ en el líquido sinovial, que guarda relación con una artritis posterapéutica más prolongada. La identificación reciente de un autoantígeno humano nuevo, factor de crecimiento de células endoteliales, como destinatario de las respuestas de los linfocitos T y B en los pacientes con enfermedad de Lyme, proporcionó la primera evidencia directa de las respuestas autoinmunitarias de los linfocitos T y B en esta enfermedad. Sin embargo, es posible que múltiples autoantígenos de la espiroqueta u otros que todavía se desconocen repercutan en la artritis resistente a los antibióticos.

La afectación neurológica crónica, aunque menos frecuente, también puede manifestarse meses o años después de que comenzó la infección, a veces después de largos periodos de infección latente. La forma más habitual de alteración crónica del SNC es la encefalopatía leve que afecta la memoria, el estado de ánimo o el sueño, en tanto la variante más común de neuropatía periférica es la polineuropatía axónica que se manifiesta por parestesias distales o dolor radicular. Los pacientes con encefalopatía tienen con frecuencia datos de disfunción de la memoria en las pruebas neuropsicológicas y resultados anormales en los análisis del LCR. El estudio electromiográfico por lo general muestra alteraciones extensas de los segmentos nerviosos proximales y distales en los casos de polineuropatía. La encefalomielitis o leucoencefalitis, una rara manifestación de la borreliosis de Lyme que se vincula en especial con la infección por B. garinii en Europa, es un trastorno neurológico grave que puede ocasionar paraparesia espástica, disfunción vesical por lesión de la motoneurona superior y, raras veces, lesiones en la sustancia blanca periventricular.

La acrodermatitis crónica atrófica, que es la manifestación cutánea tardía de la enfermedad, se relaciona sobre todo con la infección por B. afzelii en Europa y Asia. Se observa con frecuencia especial en mujeres ancianas. Las lesiones cutáneas, que suelen localizarse en la superficie acral de la extremidad superior o la inferior, comienzan de manera inconstante con un cambio de coloración (rojizo-violáceo) y se tornan escleróticas o atróficas con el paso de los años.

Las características básicas de la borreliosis de Lyme son semejantes en todo el mundo, pero se han detectado variaciones regionales, que predominan entre la enfermedad que aparece en Norteamérica, causada de manera exclusiva por B. burgdorferi y, la variante de Europa, que se debe en especial a B. afzelii y B. garinii. Con cada una de las especies de Borrelia, la infección suele comenzar con el EM. Sin embargo, las cepas de B. burgdorferi suelen diseminarse con amplitud en el este de Estados Unidos; son una especie con potencial singular para la inducción de artritis y puede inducir enfermedad resistente a antibióticos. De modo típico, B. garinii muestra una diseminación menos amplia, pero manifiesta gran neurotropismo y puede originar encefalomielitis por Borrelia. Muchas veces, B. Afzelii sólo infecta la piel, pero puede persistir en la misma y provocar diferentes dermatoborreliosis, entre las cuales se encuentra la acrodermatitis crónica atrófica.

Síndrome posterior a la enfermedad de Lyme (enfermedad de Lyme crónica)

A pesar de la resolución de las manifestaciones objetivas de la infección con la antibioticoterapia, cerca de 10% de los pacientes (aunque los porcenta-jes publicados varían mucho) se quejan de dolor subjetivo, manifestaciones neurocognitivas o fatiga. Estos síntomas suelen mejorar y desaparecer en el transcurso de varios meses, pero en ocasiones duran años. En el extremo del espectro, los síntomas se asemejan o son idénticos al síndrome de fatiga crónica (cap. 464e) y la fibromialgia (cap. 396). En comparación con los síntomas de la enfermedad de Lyme activa, los que se presentan después tienden a ser más generalizados o discapacitantes. Éstos incluyen fatiga intensa, cefalea grave, dolor musculoesquelético difuso, dolor a la palpación de puntos simétricos múltiples con ubicación característica, dolor y rigidez de muchas articulaciones, parestesias difusas, dificultad para la concentración y trastornos del sueño. Los pacientes con este trastorno carecen de inflamación articular, cuentan con resultados normales en las pruebas neurológicas y quizá padezcan ansiedad y depresión. En cambio, las manifestaciones tardías de la enfermedad de Lyme, entre las que se encuentran artritis, encefalopatía y neuropatía, suelen vincularse con síntomas sistémicos mínimos. Hoy en día, no se cuenta con evidencia que indique que los síntomas subjetivos persistentes tras los ciclos terapéuticos antibióticos recomendados se deban a una infección activa.

DIAGNÓSTICO

La identificación de B. burgdorferi en el cultivo con medio de Barbour-Stoenner-Kelly (BSK) permite el diagnóstico definitivo, pero este método se ha utilizado sólo en estudios de investigación. Además, con escasas excepciones, los cultivos han sido positivos sólo en una fase temprana de la enfermedad (en particular en muestras de biopsia de lesiones cutáneas del EM, con menos frecuencia en muestras de plasma y, en ocasiones, en las de LCR). En etapa ulterior de la infección, la prueba de PCR es mucho mejor que el cultivo, para detectar el DNA de B. burgdorferi en el líquido sinovial (en la enfermedad de Lyme, la PCR tiene su principal aplicación). El DNA de B. burgdorferi muchas veces persiste varias semanas después de aniquilar a las espiroquetas con antibióticos, por lo que la detección de DNA de la espiroqueta en el líquido articular no constituye un hallazgo riguroso de infección articular activa en la enfermedad de Lyme y no se puede utilizar en forma confiable para establecer el éxito del tratamiento con antibióticos. La sensibilidad de la PCR en el LCR de los pacientes con neuroborreliosis es mucho menor que en el líquido articular. La PCR parece tener escasa o nula utilidad en la detección del DNA de B. burgdorferi en muestras de sangre o de orina. Además, el procedimiento debe controlarse de forma cuidadosa para evitar la contaminación.

Debido a los problemas que plantea la detección directa de B. burgdorferi, la enfermedad de Lyme suele diagnosticarse por medio de la identificación de un cuadro clínico característico, con confirmación serológica. En los métodos serológicos, los resultados pueden ser negativos en las primeras semanas de la infección, pero en muchos enfermos hay una respuesta de anticuerpos positiva a B. burgdorferi después de esa fecha. La limitación que tienen los métodos serológicos es que no permiten distinguir con claridad entre la infección activa y la inactiva. En pacientes con antecedente de enfermedad de Lyme, en particular los que evolucionaron hasta las etapas tardías, con frecuencia la seropositividad persiste varios años, incluso después de administrar una antibioticoterapia adecuada. Además, cerca de 10% de individuos es seropositivo a causa de una infección asintomática. Si después aparece otra enfermedad, la prueba positiva para la enfermedad de Lyme puede originar confusión diagnóstica. De acuerdo con un algoritmo publicado por el American College of Physicians (cuadro 210-1), se recomienda usar los métodos serológicos para detección de la enfermedad de Lyme sólo en pacientes que tienen por lo menos una probabilidad intermedia de padecerla antes de la prueba, como quienes además padecen artritis oligoarticular. El método no debe utilizarse como técnica de detección en personas con síndromes de dolor o fatiga. En ellas, la probabilidad de que un resultado serológico sea positivo falso es mayor que la posibilidad de obtener un resultado positivo verdadero.

En lo que se refiere al análisis serológico de la enfermedad de Lyme en Estados Unidos, los CDC recomiendan seguir una estrategia bifásica, en la cual en primer lugar las muestras se someten a un enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay) para después aplicar la técnica de inmunotransferencia (Western blot) en caso de que los resultados sean dudosos o positivos. Durante el primer mes de la infección, se deben valorar las respuestas de anticuerpos IgM e IgG contra la espiroqueta, de preferencia en muestras de suero de fases aguda y de convalecencia. Se ha observado que cerca de 20 a 30% de los pacientes tiene una respuesta positiva detectable en muestras de suero de fase aguda, en tanto que alrededor de 70 a 80% presenta esta respuesta durante la convalecencia (dos a cuatro semanas después). Luego de cuatro a ocho semanas de la infección, periodo tras el cual casi todos los individuos con enfermedad activa de Lyme tienen infección diseminada, son muy altas la sensibilidad y la especificidad de la respuesta de IgG contra las espiroquetas (99%), según se ha establecido mediante la estrategia dual con ELISA y técnica de inmunotransferencia. En ese momento y más adelante, suele bastar una sola prueba (casi siempre para detectar IgG). En personas que han estado enfermas >2 meses, un resultado positivo de la sola prueba de IgM posiblemente constituya un resultado positivo falso, por lo cual no debe utilizarse para respaldar el diagnóstico.

Según los criterios actuales adoptados por los CDC, se considera que el método de inmunotransferencia de IgM es positivo si aparecen dos de las tres bandas siguientes: 23, 39 y 41 kDa. Sin embargo, incluso la combinación de las bandas de 23 y 41 kDa podría representar un resultado positivo falso. El uso o la interpretación inadecuados de la inmunotransferencia para IgM han influido para el diagnóstico incorrecto de la enfermedad de Lyme en pacientes con otras anomalías. Se considera positiva una prueba de inmunotransferencia de IgG si aparecen cinco de las 10 bandas siguientes: 18, 23, 28, 30, 39, 41, 45, 58, 66 y 93 kDa. En los casos de Europa, no hay un solo conjunto de criterios para interpretar los datos de inmunotransferencia que genere niveles altos de sensibilidad y especificidad en todos los países.

La prueba serológica de segunda generación más promisoria es el ELISA para IgG contra el péptido C6, que utiliza un 26-mero de la sexta región constante de la lipoproteína VlsE de B. burgdorferi. Los resultados que se obtienen con esta prueba son similares a los que derivan de la estrategia estándar con dos pruebas (IgM insonada y ELISA para IgG con inmunotransferencia). La ventaja principal del ELISA para péptido C6 es la detección temprana de una respuesta mediada por IgG, que hace innecesaria la prueba de IgM. Sin embargo, no todos los pacientes con enfermedad de Lyme en fase avanzada tienen una respuesta contra el péptido C6 y esta prueba no es tan específica como la técnica de inmunotransferencia insonada. Por eso, hoy en día sigue recomendándose una estrategia dual que incluya dicha técnica. La inmunotransferencia también ayuda a valorar la duración de la infección actual o antigua.

Después del tratamiento satisfactorio con antibióticos, la concentración de anticuerpos disminuye en forma lenta, pero las respuestas (incluida la del péptido V1sE C6) persisten durante varios años. Asimismo, la respuesta de la IgG e IgM también perdura varios años después del tratamiento. Por tanto, incluso una respuesta positiva de IgM no se puede interpretar como confirmación de una infección reciente o reinfección, a menos que el cuadro clínico corresponda.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El EM clásico es un exantema de expansión lenta, muchas veces con lesiones que presentan aclaramiento central. Cuando la lesión se extiende poco, puede ser una pápula roja generada por una mordedura no infectada de la garrapata. Si la lesión se extiende con rapidez, quizá sea la manifestación de una celulitis (p. ej., celulitis estreptocócica) o una reacción alérgica, tal vez por la saliva de la garrapata. En los pacientes con lesiones anulares secundarias, se puede considerar la posibilidad de un eritema multiforme, pero la infección por B. burgdorferi no suele acompañarse de lesiones mucosas ampollosas ni de afectación de palmas de las manos o plantas de los pies. En el este de Estados Unidos, puede aparecer una lesión cutánea similar al EM, que en ocasiones conlleva síntomas generalizados leves, en casos de mordedura por la garrapata Amblyomma americanum. Sin embargo, no se ha identificado la causa de esta enfermedad exantematosa vinculada con garrapatas del sur (STARI, Southern tick-associated rash illness). Esta garrapata también transmite Ehrlichia chaffeensis, una riquetsia (cap. 211).

Como ya se mencionó, las garrapatas I. scapularis en Estados Unidos transmiten no sólo B. burgdorferi, sino también B. microti, parásito de los eritrocitos (cap. 249); A. phagocytophilum, microorganismo causal de la anaplasmosis granulocitotrópica del ser humano (cap. 211); la especie Winsconsin de Ehrlichia; B. miyamotoi, espiroqueta de la borreliosis (cap. 209) o (en raras ocasiones) el virus de la encefalitis de Powassan (virus de la garrapata de venado, similar al virus de la encefalitis europea por garrapatas (cap. 233). Si bien la babesiosis y la anaplasmosis suelen ser asintomáticas, la infección por cualquiera de estos microorganismos puede ocasionar síntomas generalizados inespecíficos, sobre todo en jóvenes o ancianos; en caso de coexistencia de las infecciones, puede haber síntomas más graves o persistentes que en el individuo con un solo microorganismo infectante. Las biometrías hemáticas habituales pueden aportar datos en cuanto a la presencia de infección concomitante con Anaplasma o Babesia. La anaplasmosis puede ocasionar leucopenia o trombocitopenia y la babesiosis quizás origine trombocitopenia o, en casos graves, anemia hemolítica. La respuesta serológica de tipo IgM puede confundir el diagnóstico. Por ejemplo, A. phagocytophilum tal vez desencadene una respuesta de IgM positiva contra B. burgdorferi. La frecuencia de infecciones coexistentes en estudios diferentes ha sido variable. En una investigación prospectiva, 4% de los sujetos con EM mostró signos de una infección concomitante.

La parálisis facial causada por B. burgdorferi que aparece al principio de la fase diseminada de la infección (con frecuencia en julio, agosto o septiembre), por lo general se identifica por acompañarse de EM. Sin embargo, en casos aislados, la parálisis sin el eritema quizá sea la manifestación inicial de la enfermedad de Lyme. En esos casos, las respuestas de IgM e IgG a la espiroqueta suelen ser positivas. Los microorganismos infecciosos que con más frecuencia originan la parálisis facial son el virus del herpes tipo 1 (parálisis de Bell; cap. 216) y el virus de varicela-zóster (síndrome de Ramsay Hunt; cap. 217).

En una fase posterior de la infección, la artritis monoarticular de Lyme muy a menudo se asemeja a la artritis reactiva en un adulto o a la forma oligoarticular de la artritis juvenil idiopática en un niño. Por lo regular, las personas con artritis de Lyme muestran las respuestas máximas de anticuerpos IgG que se observan en esta borreliosis y son reactivas a muchas proteínas de la espiroqueta.

El problema diagnóstico más frecuente es confundir la enfermedad tardía de Lyme con el síndrome de fatiga crónica (cap. 464e) o la fibromialgia (cap. 396). Este problema se complica porque un pequeño porcentaje de enfermos experimenta estos síndromes de dolor o fatiga crónicos a la par de la enfermedad de Lyme o poco tiempo después. Por otra parte, surgió una tendencia contraria que adscribe los síndromes de dolor y fatiga a la enfermedad de Lyme crónica cuando existe poca o nula evidencia de infección por B. burgdorferi. En estos casos, el término enfermedad de Lyme crónica, que se equipara a la infección crónica por B. burgdorferi, es erróneo y no se justifica el uso de antibioticoterapia prolongada, que conlleva riesgos y es costosa.

PRONÓSTICO

La respuesta a las medidas terapéuticas es mejor al inicio de la enfermedad. El tratamiento de la borreliosis de Lyme en una fase tardía del trastorno también es útil, pero la convalecencia en este caso quizá sea más prolongada. Por último, la mayoría de los pacientes alcanza la recuperación completa sin secuelas.

INFECCIÓN RECURRENTE

Puede surgir tras un episodio de EM cuando los pacientes recibieron tratamiento con antimicrobianos. En estos casos, la respuesta inmunitaria no es suficiente para proteger contra una nueva infección. Sin embargo, los pacientes que presentan una respuesta inmunitaria suficiente frente a la espiroqueta durante un periodo de varios meses (como los que padecen artritis de Lyme) mantienen una inmunidad con carácter protector durante varios años y no vuelven a adquirir la infección.

PREVENCIÓN

Algunas medidas protectoras para prevenir la enfermedad de Lyme son evitar las zonas infestadas por garrapatas, usar repelentes y acaricidas, hacer revisiones en busca de los artrópodos y modificar los entornos que rodean las zonas residenciales o que están en su interior. Se contaba con una vacuna contra la enfermedad, pero el fabricante dejó de producirla. Por tanto, no existe en el mercado ninguna vacuna para prevenir esta infección.