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La hepatitis viral aguda es una infección generalizada que afecta sobre todo al hígado. Casi todos los casos de hepatitis viral aguda son causados por uno de estos cinco microorganismos virales: virus de la hepatitis A (HAV, hepatitis A virus), virus de la hepatitis B (HBV, hepatitis B virus), virus de la hepatitis C (HCV, hepatitis C virus), microorganismo delta asociado al HBV o virus de la hepatitis D (HDV, hepatitis D virus) y virus de la hepatitis E (HEV, hepatitis E virus). Todos estos virus de hepatitis humana son virus con RNA, salvo el de hepatitis B, que tiene DNA, pero se replica igual que un retrovirus. Aunque se caracterizan por sus propiedades antigénicas y moleculares, en términos clínicos todos los virus de la hepatitis producen enfermedades similares. Éstas oscilan, por una parte, entre la enfermedad asintomática que pasa inadvertida y la infección aguda fulminante y letal en todos los tipos y, por otra, entre las infecciones persistentes subclínicas y la hepatopatía crónica que progresa con rapidez, con cirrosis e incluso carcinoma hepatocelular, frecuente en los tipos transmitidos por vía hematológica (HBV, HCV y HDV).
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VIROLOGÍA Y ETIOLOGÍA
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El virus de la hepatitis A es un RNA virus sin envoltura, de 27 nm y resistente al calor, ácido y éter, que se integra dentro del género Hepatovirus de la familia picornavirus (fig. 360-1). Su virión contiene cuatro polipéptidos en la cápside, denominados VP1 a VP4, que se generan por escisión postraduccional a partir del producto poliproteínico de un genoma de 7 500 nucleótidos. La actividad viral se anula por medio de ebullición durante 1 min, por contacto con formaldehído o cloro o con radiación ultravioleta. A pesar de la variación en la secuencia de nucleótidos de hasta 20% entre las cepas aisladas de HAV, y a pesar de que se reconocen cuatro genotipos que afectan a los seres humanos, todas las cepas de este virus son indistinguibles en términos inmunitarios y pertenecen a un serotipo. La hepatitis A tiene un periodo de incubación aproximado de cuatro semanas. El virus sólo se reproduce en el hígado, pero está presente en hígado, bilis, heces y sangre durante la fase final del periodo de incubación y en la fase presintomática y preictérica de la enfermedad. A pesar de la persistencia del virus en el hígado, su paso a las heces, la viremia y la infecciosidad disminuyen de manera rápida una vez que la ictericia se hace evidente. El HAV puede cultivarse in vitro de manera reproducible.
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Se pueden detectar anticuerpos contra HAV (anti-HAV) durante la enfermedad aguda, cuando se incrementa la actividad de las aminotransferasas séricas y aún hay virus en las heces. Esta respuesta precoz se debe sobre todo a los anticuerpos de tipo IgM y se mantiene durante varios meses (casi tres) y, raras veces, de seis a 12. Sin embargo, durante la convalecencia los anticuerpos contra HAV que predominan son de tipo IgG (fig. 360-2). Por tanto, el diagnóstico de hepatitis A durante la fase aguda de la enfermedad se basa en la demostración de anti-HAV de tipo IgM. Una vez superada la enfermedad aguda, los anti-HAV de tipo IgG se detectan en forma indefinida y los pacientes con anti-HAV son inmunes a la reinfección. La actividad de anticuerpos neutralizantes es paralela a la aparición de anti-HAV y la IgG contra HAV presente en las inmunoglobulinas se encarga de la protección que éstas confieren contra la infección por HAV.
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El virus de la hepatitis B es un DNA virus con estructura genómica muy compacta; a pesar de su tamaño pequeño, de 3 200 pares de bases dispuestos en forma circular, el DNA del HBV codifica la síntesis de cuatro grupos de productos virales y tiene una compleja estructura multiparticulada. El HBV consigue su economía genómica gracias a una estrategia eficaz de codificación de proteínas por cuatro genes superpuestos: S, C, P y X (fig. 360-3), como se explicará más adelante. Aunque antes se consideraba que el HBV era un virus singular, ahora se incluye dentro de una familia de virus de animales, los hepadnavirus (DNA virus hepatotropos) y se clasifica como hepadnavirus tipo 1. Hay virus similares que infectan algunas especies de marmotas, ardillas terrestres y arbóreas y al pato de Pekín, por citar sólo los más conocidos. Lo mismo que el HBV, todos estos virus muestran las tres variedades morfológicas características, tienen equivalentes de los antígenos de la envoltura y de la nucleocápside del HBV, se multiplican dentro del hígado pero están presentes fuera de él, contienen su propia DNA polimerasa endógena, tienen genomas que en parte son bicatenarios y en parte monocatenarios, se asocian a hepatitis agudas y crónicas, así como a carcinoma hepatocelular, y disponen de una estrategia de multiplicación única entre los DNA virus, pero característica de los retrovirus. En lugar de reproducir en forma directa su DNA a partir de una plantilla de DNA, los hepadnavirus dependen de una transcripción inversa (efectuada por la DNA polimerasa) de una cadena de DNA de polaridad negativa a partir de un RNA pregenómico intermediario. Después, la DNA polimerasa dependiente de DNA transcribe una cadena de DNA de polaridad positiva desde la plantilla de polaridad negativa, y en el núcleo del hepatocito esa cadena positiva es convertida en DNA circular cerrado por un enlace covalente. A su vez, ese DNA circular sirve de plantilla para el RNA mensajero y el RNA pregenómico. Las proteínas virales son traducidas por el RNA mensajero y las proteínas y el genoma son empacados en viriones y secretados fuera del hepatocito. Aunque el HBV es difícil de cultivar in vitro según el procedimiento tradicional a partir de muestras clínicas, se ha conseguido transfectar varias líneas celulares con DNA del virus de la hepatitis B. Estas células transfectadas favorecen la reproducción in vitro del virus completo, así como de sus proteínas constituyentes.
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PROTEÍNAS Y PARTÍCULAS VIRALES
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De los tres tipos de partículas del HBV (cuadro 360-1), las más abundantes son las partículas de 22 nm, que pueden presentar forma esférica o de filamentos largos; antigénicamente no difieren de la proteína superficial externa o la proteína de la envoltura del HBV, y se considera que representan un exceso de proteína de la envoltura viral. En una proporción en suero 100 o 1 000 veces menor que las esferas y túbulos, se encuentran unas partículas más grandes (de 42 nm), esféricas, con doble envoltura, que son viriones íntegros del HBV (fig. 360-1). La proteína de la envoltura que se expresa en la superficie externa del virión y en las estructuras tubulares y esféricas de menor tamaño se denomina antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg, hepatitis B surface antigen). La concentración de HBsAg y de partículas virales en la sangre puede alcanzar 500 μg/mL y 10 trillones de partículas/mL, respectivamente. La proteína de la envoltura o HBsAg es el producto del gen S del virus de la hepatitis B.
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Los subdeterminantes de la envoltura de HBsAg son un antígeno común con grupo reactivo, a, que comparten todas las partículas HBsAg y uno de varios antígenos con especificidad de subtipo (d o y, w o r) y otras especificidades. Los virus de hepatitis B pertenecen por lo menos a uno de ocho subtipos y 10 genotipos (A-J). Es variable la distribución geográfica de genotipos y subtipos: los genotipos A (que corresponden al subtipo adw) y D (ayw) predominan en Estados Unidos y en Europa, en tanto que los genotipos B (adw) y C (adr) predominan en Asia. La evolución clínica y el desenlace son independientes del subtipo, pero el genotipo B al parecer ocasiona hepatopatía y cirrosis de evolución menos rápida, y una menor posibilidad de carcinoma hepatocelular, o retraso en su aparición, en comparación con los genotipos C o D. Hay mayor posibilidad de que las personas con el genotipo A eliminen la viremia circulante y alcancen la seroconversión de HBeAg y HBsAg, ambas de manera espontánea y en respuesta a fármacos antivirales. Además, las mutaciones “prenucleares” son favorecidas por determinados genotipos (véase adelante).
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En dirección 5′ del gen S se encuentran los genes pre-S (fig. 360-3), que codifican los productos génicos pre-S, entre los que figuran los receptores de superficie del HBV para la albúmina sérica humana polimerizada y para las proteínas de la membrana hepatocítica. La región pre-S en realidad está constituida por dos componentes, pre-S1 y pre-S2. Dependiendo de dónde se inicie el proceso de traducción del gen pueden sintetizarse tres productos diferentes del gen HbsAg. El producto proteínico del gen S es el HbsAg (proteína mayor), el producto de la región S más la región adyacente pre-S2 es la proteína intermedia y el producto de las regiones pre-S1 más pre-S2 más S es la proteína grande. En comparación con las partículas pequeñas, esféricas y tubulares del HBV, el virión completo de 42 nm contiene una mayor proporción de proteína grande. Durante la infección por el HBV se pueden detectar tanto las proteínas pre-S como sus respectivos anticuerpos, y el periodo de antigenemia pre-S parece coincidir con la síntesis de otros marcadores de multiplicación viral, como se explica más adelante. Sin embargo, las proteínas pre-S tienen escasa importancia clínica y no se les incluye en los repertorios habituales de pruebas serológicas.
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El virión intacto de 42 nm contiene una partícula interna de la nucleocápside, de 27 nm. La síntesis de las proteínas de la nucleocápside es codificada por el gen C. El antígeno que se expresa en la superficie de la nucleocápside se denomina antígeno central del virus de la hepatitis B (HBcAg, hepatitis B core antigen), cuyo anticuerpo correspondiente es el anti-HBc. Un tercer antígeno del HBV es el antígeno e del virus de la hepatitis B (HbeAg, hepatitis B e antigen), una proteína soluble de la nucleocápside que no forma partículas y que difiere en términos inmunitarios del HbcAg, aunque también es un producto del gen C. El gen C tiene dos codones iniciadores, una región precentral y una región central (fig. 360-3). Si la traducción se inicia en la región precentral, el producto proteínico es el HbeAg, que tiene un péptido señalizador que lo fija al retículo endoplásmico liso y permite la secreción del antígeno a la circulación. Si la traducción se inicia en la región central, el producto proteínico es el HbcAg, que carece de péptido señalizador y no se secreta, sino que se ensambla dentro de las partículas de la nucleocápside que se unen al RNA, incorporándolo y que, al final, contienen el DNA del HBV. En la nucleocápside también se acomoda una DNA polimerasa que controla la multiplicación y la reparación del DNA del HBV. Cuando se completa el empaque dentro de las proteínas virales, cesa la síntesis de cadena de polaridad positiva incompleta; este hecho explica la zona discontinua monocatenaria y las variaciones en la longitud de esta zona. Las partículas del HbcAg permanecen en el hepatocito, donde con facilidad se identifican por medio de tinciones histoquímicas y son exportadas tras su encapsulamiento por una envoltura de HbsAg. Por tanto, en el suero no circulan partículas centrales desnudas. La proteína de la nucleocápside que sí se secreta, el HbeAg, constituye un marcador cualitativo conveniente y que se detecta con facilidad de la reproducción del HBV y del grado de infectividad relativa.
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Un suero HbsAg-positivo que contenga HbeAg tiene muchas más probabilidades de ser muy infeccioso y de acompañarse de la presencia de viriones de hepatitis B y de DNA del HBV, como se explicará más adelante, que un suero HbeAg-negativo o anti-Hbe-positivo. Por ejemplo, las embarazadas portadoras de HbsAg que son HbeAg-positivas transmiten de manera casi invariable (>90%) la infección por el virus de hepatitis B a sus hijos, en tanto que las mujeres portadoras de HbsAg con anti-Hbe lo hacen en raras ocasiones (10 a 15%).
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En los primeros momentos de la evolución de la hepatitis B aguda aparece HbeAg de manera transitoria; su desaparición augura una mejoría clínica y la resolución de la infección. En una infección aguda, la persistencia del HbeAg en el suero durante >3 meses puede indicar que surgirá una infección crónica, en tanto que su presencia durante la hepatitis B crónica tiende a vincularse con reproducción viral activa, infectividad y lesión hepática inflamatoria (excepto durante los primeros decenios después de la infección por HBV adquirida en la etapa perinatal; véase más adelante).
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El tercero y más grande de los genes del HBV, el gen P (fig. 360-3), codifica la síntesis de la DNA polimerasa del HBV; como ya se señaló, esta enzima posee actividades de la DNA polimerasa dependiente de DNA y de transcriptasa inversa dependiente del RNA. El cuarto gen es el X, que codifica la síntesis de una proteína pequeña que no forma partículas, antígeno x de hepatitis B (HbxAg, hepatitis B x antigen) y que es capaz de transactivar la transcripción de genes virales y celulares (fig. 360-3). En el citoplasma, el HbxAg efectúa la liberación de calcio (tal vez de la mitocondria), que activa las vías de transducción de señales que a fin de cuentas estimulan la transcripción inversa del HBV y la replicación del DNA del HBV. Esta transactivación puede intensificar la replicación del HBV, lo cual ocasiona la asociación clínica observada entre la expresión del HbxAg y los anticuerpos contra este antígeno en individuos con hepatitis crónica grave y carcinoma hepatocelular. La actividad transactivadora puede intensificar la transcripción y la replicación de otros virus además del HBV, como el VIH. Los elementos celulares transactivados por X incluyen el gen del interferón γ humano y los genes de histocompatibilidad mayor clase I; es posible que tales efectos contribuyan a la mayor susceptibilidad de los hepatocitos infectados por HBV a la acción de linfocitos T citolíticos. La expresión de X también induce la muerte celular programada (apoptosis). Sin embargo, es escasa la importancia clínica del HBxAg y los estudios de detección no forman parte de la práctica clínica habitual.
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MARCADORES SEROLÓGICOS Y VIRALES
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Después de que una persona se infecta con HBV, el primer marcador viral detectable en el suero en las primeras 12 semanas, por lo general entre las ocho y las 12 semanas, es el HBsAg (fig. 360-4). La presencia de HbsAg circulante precede al aumento de la actividad de aminotransferasas séricas y a los síntomas clínicos por dos a seis semanas y se sigue detectando durante toda la fase ictérica o sintomática de la hepatitis B aguda e incluso después. En los casos típicos, el HbsAg deja de detectarse al cabo de uno o dos meses de la aparición de la ictericia y raras veces persiste >6 meses. Una vez que desaparece el HbsAg, se detecta en el suero el anticuerpo contra HbsAg (anti-HBs), que a partir de entonces persiste de manera indefinida. Dado que el HbcAg está enclaustrado dentro de una envoltura del HbsAg, no se detecta con los métodos habituales en el suero de los pacientes con infección por el HBV. Por otra parte, el anti-HBc es fácil de detectar en el suero al cabo de una a dos semanas de la aparición del HbsAg y semanas o meses antes de que existan concentraciones detectables de anti-HBs. Dado que varía el momento de aparición de anti-HBs después de la infección por HBV, en ocasiones hay un espacio de varias semanas o más entre la desaparición del HbsAg y la aparición de anti-HBs. En este intervalo, el anti-HBc puede constituir el único dato serológico de infección actual o reciente por HBV; de hecho, la sangre con anti-HBc en ausencia de HbsAg o de anti-HBs se ha asociado a la aparición de hepatitis B por transfusión. Sin embargo, debido en parte a que la sensibilidad de los inmunoanálisis para HbsAg y anti-HBs ha mejorado, dicho periodo de intervalo es raro en la actualidad. En algunas personas, transcurridos varios años desde la infección por HBV, el anti-HBc puede persistir en la sangre durante más tiempo que el anti-HBs. Por tanto, la detección aislada de anti-HBc no indica necesariamente reproducción viral activa; la mayor parte de las veces en que se detecta sólo anti-HBc, la infección por HBV ocurrió en un pasado lejano. En raras ocasiones, sin embargo, la presencia aislada de anti-HBc es signo de un nivel bajo de viremia de hepatitis B en el que el HbsAg está por debajo del umbral de detección; a veces el anti-HBc representa una reacción inmunitaria cruzada o positiva falsa. Para distinguir entre infección reciente y antigua por HBV, se determina el tipo de inmunoglobulina que constituye el anti-HBc. El anti-HBc tipo IgM (IgM anti-HBc) predomina más o menos los seis primeros meses después de producida la infección aguda, en tanto que la IgG anti-HBc es el tipo predominante de anti-HBc transcurrido este periodo. Por tanto, los pacientes con hepatitis B actual o reciente, incluidos los que están en la fase de intervalo de anti-HBc, tienen IgM anti-HBc en el suero. En aquellos individuos que se recuperaron de hepatitis B en un pasado lejano y en los portadores de infección crónica por HBV, el anti-HBc es sobre todo de tipo IgG. En raras ocasiones (en ≤1 al 5% de los enfermos con infección aguda por HBV), la concentración de HbsAg resulta demasiado baja para ser detectada; en estos casos, la presencia de IgM anti-HBc sirve para establecer el diagnóstico de hepatitis B aguda. En los pocos enfermos con hepatitis B crónica en los que aparece anti-HBc de forma aislada porque la concentración de HbsAg está por debajo del umbral de sensibilidad de los inmunoanálisis disponibles (portadores de bajo nivel), el anti-HBc es de tipo IgG. En general, en las personas que se han recuperado de hepatitis B persiste la positividad de anti-HBs y anti-HBc en forma indefinida.
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La relación temporal entre la aparición de anti-HBs y la resolución de la infección por HBV, junto con la observación de que las personas con anti-HBs en el suero están protegidas contra la reinfección por HBV, sugiere que el anticuerpo protector es el anti-HBs. Por tanto, las estrategias de prevención de la infección por HBV se basan en dotar a las personas vulnerables de anti-HBs circulante (véase más adelante). En ocasiones, en casi 10% de los pacientes con hepatitis B crónica se detectan anti-HBs de baja afinidad en concentraciones bajas. Este anticuerpo está dirigido contra un determinante de subtipo diferente del que representa el HbsAg del paciente; se considera que su presencia refleja el estímulo de un clon relacionado de células productoras de anticuerpos, pero carece de importancia clínica y no es un anuncio de la resolución inminente de la hepatitis B. Estos individuos con HbsAg y dichos anti-HBs no neutralizantes se deben clasificar como portadores de una infección de HBV crónica.
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El otro marcador serológico fácilmente detectable de la infección por HBV, HbeAg, aparece en forma simultánea con HbsAg o poco después. Su aparición coincide de manera temporal con los altos grados de replicación del virus y refleja la presencia de viriones intactos en la circulación y DNA de HBV detectable (con la notable excepción de pacientes con mutaciones prenucleares que no pueden sintetizar HbeAg [véase más adelante “Variantes moleculares”]). Durante los periodos de máxima replicación también se expresan las proteínas pre-S1 y pre-S2, pero los métodos de detección de estos productos génicos no están disponibles de manera sistemática. En las infecciones por HBV que se resuelven en forma espontánea, el HbeAg deja de detectarse poco tiempo después de que el aumento de la actividad de aminotransferasas alcance el máximo y antes de que desaparezca el HbsAg; a continuación aparece el anti-Hbe, lo que coincide con un periodo de infectividad relativamente más bajo (fig. 360-4). Dado que los marcadores de replicación del HBV aparecen de manera transitoria durante la infección aguda, la determinación de estos marcadores tiene poca utilidad en los casos típicos de infección aguda por HBV. Por el contrario, los marcadores de replicación viral ofrecen información valiosa en los pacientes con infecciones prolongadas.
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Si se toma como punto de partida el perfil típico de marcadores de las infecciones agudas por HBV, en la infección crónica el HbsAg continúa detectándose >6 meses, el anti-HBc es sobre todo del tipo IgG y el anti-HBs no se detecta o sólo en concentraciones bajas (véase “Datos de laboratorio”) (fig. 360-5). Durante el periodo inicial de la infección crónica por HBV se puede observar DNA de HBV tanto en el suero como en los núcleos de los hepatocitos, donde está presente en forma libre o episómica. Esta fase de replicación relativamente alta de la infección por HBV corresponde al periodo de mayor infectividad y de máxima lesión hepática; el HbeAg es un marcador cualitativo y el DNA del HBV un marcador cuantitativo de esta fase de replicación, durante la cual circulan las tres formas de HBV, incluidos los viriones íntegros. Con el tiempo, dicha fase de replicación de la infección crónica por HBV da cabida a una fase relativamente sin replicación. Esto ocurre a una velocidad de cerca de 10% anual y se acompaña de seroconversión del HbeAg-positivo a anti-Hbe-positivo. En la mayor parte de los casos, esta seroconversión coincide con un aumento agudo y transitorio, similar a una hepatitis aguda, de la actividad de las aminotransferasas, que se atribuye a la eliminación regulada por inmunidad celular de los hepatocitos infectados por el virus. En la fase sin replicación de la infección crónica, si se detecta el DNA del HBV en el núcleo de los hepatocitos, suele estar integrado en el genoma del hospedador. En esta fase, sólo circulan formas esféricas y tubulares de HBV, pero no viriones íntegros, y el daño hepático tiende a remitir. Muchos de estos pacientes serían clasificados como portadores asintomáticos de HBV. En realidad, las designaciones con replicación y sin replicación son relativas; aun en la fase sin replicación, puede detectarse replicación del HBV a niveles de cerca ≤103 viriones con sondas de amplificación muy sensibles, como la reacción en cadena de polimerasa (PCR, polymerase chain reaction); por debajo de este umbral de replicación, la lesión hepática y la infectividad del HBV se limitan a un grado insignificante. Aun así, las distinciones son significativas en términos fisiopatológicos y clínicos. En ocasiones, la infección sin replicación por HBV se convierte de nuevo en infección con replicación. Tales reactivaciones espontáneas se acompañan de la reexpresión del HbeAg y el DNA de HBV y en ocasiones IgM anti-HBc, lo mismo que por exacerbaciones de la lesión hepática. Debido a que pueden reaparecer altos títulos de IgM anti-HBc durante las exacerbaciones agudas de la hepatitis crónica B, no siempre es fiable basarse en la IgM anti-HBc por contraposición a la IgG anti-HBc para distinguir entre la infección por hepatitis B aguda y crónica, respectivamente; en tales casos, es muy útil la anamnesis del paciente para ayudar a distinguir entre la hepatitis B aguda de novo y la exacerbación aguda de una infección por hepatitis B crónica.
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VARIANTES MOLECULARES
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Ocurren variaciones en todo el genoma del HBV y las variantes del HBV aisladas en casos clínicos en que no se expresan proteínas virales típicas se han atribuido a mutaciones únicas o múltiples de diversas locaciones génicas. Por ejemplo, se han identificado variantes que carecen de proteínas de la nucleocápside o de la envoltura. Hay dos tipos de mutaciones del HBV que han merecido una atención especial. Una de ellas se identificó por primera vez en los países mediterráneos, en pacientes con una infección crónica grave por HBV y el DNA del virus era detectable, pero tenían anti-Hbe en lugar de HbeAg. Se comprobó que estos individuos estaban infectados por un HBV mutado que albergaba una mutación en la región pre-C que hacía que el virus fuera incapaz de codificar la síntesis de HbeAg. Aunque se conocen varios sitios de posible mutación en la región pre-C, la región del gen C necesaria para que se exprese el HbeAg (véase antes “Virología y etiología”), la más frecuente en estos enfermos es una sustitución de una única base, G por A, en el nucleótido 1 896 del antepenúltimo codón del gen pre-C. Esta sustitución origina el cambio de codón TGG para el triptófano por el codón de detención (TAG), que impide la traducción del HbeAg. Otra mutación en la región promotora central impide que se transcriba la región que codifica la síntesis del HbeAg y da lugar a un fenotipo negativo para el HbeAg. Los pacientes con estas mutaciones en la región precentral y que no pueden secretar HbeAg tienden a padecer una hepatopatía grave que progresa con más rapidez a cirrosis; también pueden identificarse en una fase más tardía de la evolución natural de la hepatitis B crónica, cuando la enfermedad está más avanzada. En un mismo individuo pueden coexistir un HBV “tipo natural” con un HBV con mutaciones en la región precentral o puede emerger un HBV mutado durante la infección por el HBV normal. Además, en Israel y Japón se han producido brotes epidémicos de hepatitis B fulminante atribuidos a una fuente común de infección por un mutante precentral. Sin embargo, en Estados Unidos y en Europa occidental la hepatitis B fulminante se produce en pacientes infectados por el tipo normal de HBV, sin que haya mutantes precentrales, y tanto éstos como otros virus con mutaciones en otras regiones del genoma del HBV aparecen con cierta frecuencia en los enfermos con formas más leves, típicas y de resolución espontánea de infección por HBV. La hepatitis crónica negativa para HbeAg con mutaciones en la región precentral es en la actualidad la forma de hepatitis B más frecuente en países del Mediterráneo y Europa. En Estados Unidos, donde prevalece el genotipo A del HBV (menos propenso a la mutación G1896A), el HBV mutante precentral es mucho menos frecuente; sin embargo, como resultado de la inmigración de Asia y Europa, la proporción de individuos infectados con hepatitis B negativos para HbeAg ha aumentado en Estados Unidos y hoy en día representan alrededor de 30 a 40% de los pacientes con hepatitis B crónica. Es característico de la hepatitis B crónica negativa para HbeAg la menor concentración de DNA de HBV (por lo general ≤105 copias/mL) y uno de varios tipos de actividad de aminotransferasa (incrementos persistentes, fluctuaciones periódicas por arriba del límite normal y fluctuaciones periódicas entre el límite normal y el alto).
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La segunda variedad importante de mutantes del HBV son los mutantes de escape, en los que ocurre la sustitución de un solo aminoácido, arginina por glicina, en la posición 145 del determinante inmunodominante a, compartido por todos los subtipos de HbsAg. Esta alteración del HbsAg tiene como consecuencia un cambio crucial en la conformación, que da lugar a la pérdida de la actividad neutralizante del anti-HBs. Este mutante específico HBV/a se ha observado en dos situaciones, de inmunización activa y pasiva, en las que la presión inmunitaria humoral puede favorecer una modificación evolutiva (“escape”) en el virus en un pequeño número de receptores de vacuna de la hepatitis B que adquieren la infección por HBV a pesar de la aparición previa de anti-HBs neutralizante y en receptores de un trasplante de hígado infectado por HBV que fueron tratados con una preparación muy potente de anti-HBs monoclonal humano. Aunque estas mutaciones no se han observado con frecuencia, el que ocurran hace temer que puedan complicar las estrategias de vacunación y el diagnóstico serológico.
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Diferentes tipos de mutaciones surgen durante el tratamiento antiviral de la hepatitis B crónica con análogos nucleosídicos; tal “YMDD” y otras mutaciones similares en el motivo de polimerasa de HBV se describen en el capítulo 362.
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LOCALIZACIONES EXTRAHEPÁTICAS
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Los antígenos de la hepatitis B y el DNA de HBV se han identificado fuera del hígado, en sitios como ganglios linfáticos, médula ósea, linfocitos circulantes, bazo y páncreas. Aunque el virus no parece asociarse a lesión hística en ninguna de estas localizaciones extrahepáticas, se ha aducido su presencia en estos reservorios “remotos” para explicar (pero no es necesario) la recurrencia de la infección por HBV después de un trasplante hepático ortotópico. La importancia clínica de este HBV extrahepático es limitada.
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El microorganismo de la hepatitis delta, HDV, es el único miembro del género Deltavirus; es un RNA virus defectuoso que infecta en forma simultánea con HBV y necesita la función cooperadora de este virus (u otro hepadnavirus) para replicarse y expresarse. Un poco más pequeño que el HBV (mide 35 a 37 nm), el HDV es un virus sensible al formol y tiene estructura híbrida. Su nucleocápside expresa el antígeno de HDV (HDAg), que no muestra analogía con ninguno de los antígenos del HBV y contiene el genoma viral. El núcleo del HDV está “encapsulado” dentro de una envoltura externa del HbsAg que no se diferencia del de HBV, salvo por la proporción de las proteínas mayor, intermedia y grande del HbsAg. El genoma es un RNA pequeño, de una sola cadena, circular, con 1 700 nucleótidos y polaridad negativa que no es homólogo con el DNA del HBV (salvo por una pequeña región del gen de la polimerasa), pero que tiene características y el modelo de círculo giratorio de replicación común a los genomas de los virus satélite vegetales o los viroides. El RNA de HDV contiene muchas áreas de complementariedad interna; por tanto, puede plegarse sobre sí mismo mediante pareamiento de bases internas para formar una estructura cilíndrica, inusual y muy estable que contiene una ribozima muy estable que se divide y liga a sí misma. El RNA del HDV necesita la RNA polimerasa II del hospedador para replicarse en el núcleo del hepatocito, vía la síntesis de RNA dirigida por RNA, por transcripción del RNA genómico en un RNA antigenómico complementario (cadena positiva); a su vez, el RNA antigenómico sirve de plantilla para la síntesis ulterior del RNA genómico. El RNA de HDV sólo tiene un marco de lectura abierto y el HDAg, un producto de la cadena antigenómica, es la única proteína conocida de HDV. El HDAg existe en dos formas: una especie pequeña de 195 aminoácidos que facilita la replicación del RNA del HDV, y una especie grande de 214 aminoácidos que parece suprimir la replicación, pero que es necesaria para el ensamble del antígeno en viriones. Se ha demostrado que los antígenos de HDV se unen en forma directa a la RNA polimerasa II y con ello estimulan la transcripción. Aunque el apoyo funcional del HBV resulta esencial para que se originen los viriones completos de hepatitis D y se produzca el daño hepático, la replicación intracelular del RNA del HDV es posible sin que haya HBV. Se ha descrito la existencia de heterogeneidad genómica en muestras de HDV, pero no se ha señalado que esta diversidad genética tenga algunas consecuencias fisiopatológicas o clínicas. El espectro clínico de la hepatitis D es el mismo de los ocho genotipos identificados, de entre los que predomina el genotipo 1.
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El HDV puede infectar a una persona en forma simultánea con HBV (coinfección) o sobreinfectar a un individuo que ya está infectado por HBV (sobreinfección); cuando la infección por HDV es transmitida por un individuo con un subtipo HbsAg determinado a un receptor positivo para HbsAg que tiene un subtipo diferente, el HDV asume el subtipo de HbsAg del receptor y no el del donante. Dado que el HDV depende por completo del HBV, la duración de la infección por HDV depende de la duración de la infección por HBV (y no puede rebasarla). La replicación de HDV tiende a suprimir la de HBV; en consecuencia, los individuos con hepatitis D muestran menores niveles de replicación de HBV. El antígeno del HDV se expresa sobre todo en los núcleos de los hepatocitos y a veces aparece en el suero. Durante la fase aguda de la infección por HDV predomina el anti-HDV de tipo IgM y pueden transcurrir 30 a 40 días entre la aparición de los síntomas y la detección de anti-HDV. En la infección de curación espontánea, el anti-HDV está presente en títulos bajos y de manera transitoria; raras veces continúa tras la desaparición del HBsAg y del antígeno del HDV. En la infección crónica por HDV, el anti-HDV circula en concentraciones altas y se detectan anti-HDV de tipo IgM e IgG. Durante la replicación del HDV se pueden detectar antígeno del HDV en el hígado y RNA del HDV en el suero y el hígado.
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El virus de hepatitis C, que antes de ser identificado se denominaba “de la hepatitis no A, no B”, es un RNA virus de 9 600 nucleótidos, con sentido positivo, monocatenario y lineal, cuyo genoma es semejante en organización al de los flavivirus y pestivirus; el HCV es el único integrante del género Hepacivirus en la familia Flaviviridae. El genoma del HCV contiene un solo marco de lectura abierto de gran tamaño (gen) que codifica una poliproteína viral de unos 3 000 aminoácidos, la cual es desdoblada después de la traducción para generar 10 proteínas virales. El extremo 5′ del genoma consiste en una región no traducida (que contiene un sitio de entrada en el ribosoma interno [IRES], internal ribosomal entry site) adyacente a los genes para cuatro proteínas estructurales, la proteína central de la nucleocápside, C, y dos envolturas glucoproteínicas, E1 y E2. La región 5′ no traducida y el gen central se conservan en alto grado entre los genotipos, pero las proteínas de membrana son codificadas por la región hipervariable, que varía de una cepa a otra y que permite al virus evadir la contención inmunitaria del hospedador dirigida a las envolturas proteínicas del virus que son accesibles. El extremo 3′ del genoma también incluye una región no traducida y contiene los genes de seis proteínas no estructurales (NS, nonstructural) NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B. La p7 es una proteína del conducto iónico en la membrana, necesaria para el ensamblado eficaz y la liberación de HCV. La cisteína proteasa NS2 desdobla NS3 y lo separa de NS2, y la serina proteasa de NS3-4A desdobla todas las proteínas en dirección 3′ a partir de la poliproteína. Entre las proteínas NS que son importantes en la replicación viral están la NS3 helicasa, la serina proteasa NS3-4A, la fosfoproteína NS5A, multifuncional y presente en la membrana, que es un componente esencial de la red membranosa de la replicación viral (junto con NS4B) y la RNA polimerasa que depende de RNA NS5V (fig. 360-6). Debido a que HCV no se replica por medio de un producto intermediario de RNA, no se incorpora al genoma del hospedador. HCV tiende a circular en títulos relativamente bajos de 103-107 viriones/mL, por lo que sigue siendo difícil visualizar las partículas virales de 50 a 80 nm. Aun así, la velocidad de replicación de HCV es muy alta, de 1012 viriones al día con una semivida de 2.7 h. El chimpancé es un animal modelo útil, pero difícil de tratar. Si bien no se cuenta con un modelo animal pequeño, reproducible y robusto, se ha documentado la replicación de HCV en un modelo murino inmunodeprimido que contiene trasplantes de hígado humano y en un ratón y una rata transgénicos modelos. Si bien es difícil la replicación in vitro, los replicones de líneas celulares derivadas del carcinoma hepatocelular sustentan la replicación de RNA de HCV íntegro, truncado o genéticamente manipulado (pero no viriones intactos); se ha demostrado que las partículas retrovirales de HCV pseudotipificadas e infecciosas generan proteínas funcionales de cubierta. En 2005 se describió en sistemas de cultivo celular la replicación completa de HCV y viriones intactos de 55 nm. La entrada de HCV en el interior del hepatocito se hace por un receptor que no es específico de hígado (CD81) y la claudina-1, proteína hepatoespecífica de unión firme. Una lista cada vez mayor de otros receptores del hospedador a los cuales se fija HCV al penetrar en la célula comprende ocludina, receptores de lipoproteína de baja densidad, glucosaminoglucanos, el receptor B1 con función fagocítica y el receptor del factor de crecimiento epidérmico, entre otros. El HCV, al provenir del mismo mecanismo de ensamblado y secreción de las lipoproteínas de baja densidad y muy baja densidad, es una lipoviropartícula y se disimula como lipoproteína, lo cual puede limitar su visibilidad para el sistema inmunitario adaptativo y explicar su facultad de evadir la contención y eliminación inmunitaria. Después de la penetración del virus y el desprendimiento de su cubierta, comienza la traducción por parte de IRES en la membrana del retículo endoplásmico, y la poliproteína HCV es desdoblada durante la traducción y después de ésta por proteasas celulares del hospedador, así como proteasas NS2-3 y NS3-4A de HCV. Entre los cofactores del hospedador que participan en la replicación de HCV están la ciclofilina A que se liga a NS5A y origina cambios de conformación necesarios para la replicación viral, y MiR-122 microRNA hepatoespecífico del hospedador.
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Por medio de secuenciación de nucleótidos se han identificado al menos seis genotipos diferentes del HCV y >50 subtipos. Los genotipos difieren uno de otro en su homología de secuencia en ≥30% y los subtipos lo hacen en cerca de 20%. Como las divergencias entre las cepas del HCV pertenecientes a un genotipo o un subtipo y aislados en un mismo hospedador pueden no ser suficientes para definir un genotipo diferente, estas diferencias intragenotípicas se denominan cuasiespecies y difieren en su homología de secuencia tan sólo en un pequeño porcentaje. La diversidad de genotipos y cuasiespecies del HCV, debida a su tasa alta de mutación, interfiere en una inmunidad humoral eficaz. Se ha demostrado la existencia de anticuerpos neutralizantes contra el HCV, pero suelen ser de breve duración y no se ha probado que la infección por HCV induzca inmunidad duradera contra la reinfección por diferentes especímenes virales o incluso por el mismo espécimen. Por tanto, tras la infección aguda por HCV no parece que surja inmunidad heteróloga ni homóloga. Algunos genotipos del HCV están presentes en todo el mundo, en tanto que otros muestran una mayor limitación geográfica (véase más adelante “Epidemiología y manifestaciones mundiales”). Además, hay diferencias en los genotipos en cuanto a su capacidad de reacción a los antivirales, pero no en su patogenicidad o evolución clínica (excepto el genotipo 3, en el cual la esteatosis hepática y la evolución clínica son más parecidas).
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Los inmunoanálisis de tercera generación disponibles en la actualidad, que incorporan proteínas del núcleo, NS3 y regiones NS5, detectan anticuerpos contra HCV durante la infección aguda. El indicador más sensible de la infección por HCV es la presencia de RNA del HCV, para el que se necesita amplificación molecular por medio de PCR o amplificación mediada por transcripción (TMA, transcription mediated amplification) (fig. 360-7). Para estandarizar la cuantificación de RNA del HCV en los análisis de laboratorio y comerciales, el RNA del HCV se informa en unidades internacionales (UI) por mililitro; se dispone de análisis cuantitativos con un espectro dinámico amplio que permiten detectar RNA de HCV con una sensibilidad de hasta 5 UI/mL. El RNA de HCV se puede detectar al cabo de pocos días de haber sufrido la exposición al virus, mucho antes de que aparezca el anti-HCV, y tiende a persistir mientras dure la infección por HCV. La utilización de sondas moleculares sensibles para el RNA de HCV ha puesto de manifiesto la existencia del HCV con actividad de replicación en los linfocitos de la sangre periférica de personas infectadas; sin embargo, igual que ocurre con la presencia del HBV en los linfocitos, se ignora la trascendencia clínica de la infección linfocítica por el HCV.
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La hepatitis por HEV, que antes se denominaba no A, no B, epidémica o de transmisión entérica, es una enfermedad infecciosa transmitida por vía entérica que causa hepatitis primaria con manifestaciones clínicas, sobre todo en India, Asia, África y Centroamérica; en estas zonas geográficas, el HEV es la causa más frecuente de hepatitis aguda; al parecer, 33% de la población mundial se ha infectado. Este microorganismo, que tiene características epidemiológicas que semejan a las de la hepatitis A, es un virus semejante al HAV de 27 a 34 nm, sin membrana, con un genoma de 7 200 nucleótidos, de una sola cadena de RNA de sentido positivo. El HEV tiene tres marcos de lectura (ORF, open reading frames) (genes), de los cuales el de mayor tamaño, ORF1, codifica la síntesis de proteínas no estructurales que intervienen en la replicación del virus. Un gen de tamaño mediano, ORF2, codifica la proteína de la nucleocápside, la principal proteína no estructural, y el gen más pequeño, ORF3, codifica una proteína estructural cuya función aún se desconoce. Todas las cepas de HEV al parecer pertenecen a un solo serotipo, pese a la heterogeneidad genómica de hasta 25% y la existencia de cinco genotipos, de los cuales sólo cuatro se han detectado en seres humanos; los genotipos 1 y 2 al parecer son más virulentos, en tanto que los genotipos 3 y 4 son más atenuados y contribuyen a las infecciones asintomáticas. Los reservorios animales contribuyen a perpetuar este virus, más notablemente los cerdos. Sin embargo, no existe homología genómica ni antigénica entre HEV y HAV u otros picornavirus, y HEV, a pesar de que se parece a los calicivirus, es tan diferente de cualquier microorganismo conocido que posee su propia clasificación dentro de un género propio, Hepevirus dentro de la familia Hepeviridae. El virus ha sido detectado en heces, bilis e hígado y es excretado en las heces durante la etapa final del periodo de incubación. Es posible detectar tanto IgM anti-HEV durante los comienzos de la infección aguda e IgG anti-HEV predominantemente durante los primeros tres meses. En la actualidad es poca la disponibilidad y confiabilidad de los estudios serológicos/virológicos por infección de HEV, pero se realizan en laboratorios especializados (p. ej., en Estados Unidos, en los Centers for Disease Control and Prevention).
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En circunstancias normales, no hay constancia de que ninguno de los virus de la hepatitis sea directamente citopático para los hepatocitos. Los datos disponibles sugieren que las manifestaciones clínicas y la evolución que siguen a la lesión hepática aguda propia de una hepatitis viral son determinadas por las respuestas inmunitarias del hospedador. De las hepatitis virales se ha estudiado en forma más amplia la inmunopatogénesis de las hepatitis B y C.
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En el caso del HBV, la existencia de portadores de hepatitis B inactivos con características histológicas y función hepáticas normales sugiere que el virus no es directamente citopático. El hecho de que pacientes con deficiencias en la inmunocompetencia celular sean más proclives a permanecer infectados en forma crónica que a eliminar el virus, respalda la importancia de las respuestas inmunitarias celulares en la patogenia de la lesión hepática secundaria al HBV. El modelo con mayor base experimental está constituido por linfocitos T citolíticos sensibilizados en forma específica para reconocer antígenos del hospedador y del HBV en la superficie de las células hepáticas. Algunos datos de laboratorio hacen pensar que son proteínas de la nucleocápside (HbcAg y tal vez, HbeAg), presentes en la membrana celular en mínimas cantidades, los antígenos virales blanco que, junto con antígenos del hospedador, inducen a los linfocitos T citolíticos a destruir los hepatocitos infectados por el HBV. Se han invocado diferencias en la intensidad de la respuesta de los linfocitos T citolíticos CD8+; en el nivel de linfocitos T CD4+ auxiliadores con especificidad de HBV; en la atenuación, depleción y agotamiento de linfocitos T específicos de virus; en las mutaciones de escape de epítopo de linfocitos T virales que permiten al virus evadir la contención de los linfocitos T, y en la elaboración de las citocinas antivirales por los linfocitos T, para explicar las diferencias en los desenlaces entre los pacientes que se recuperan tras sufrir una hepatitis aguda y aquellos que progresan hacia una hepatitis crónica, así como las existentes entre los que sufren una hepatitis leve y los afectados por una forma grave (fulminante) de infección aguda por el virus de hepatitis B.
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Si bien durante la hepatitis B aguda se produce una intensa reacción de los linfocitos T citolíticos que elimina las células hepáticas infectadas por el virus, en chimpancés infectados de manera experimental se ha observado que >90% del DNA de HBV desaparece del hígado y de la sangre antes de que se produzca la infiltración máxima del hígado por los linfocitos T y antes de que aparezcan la mayor parte de los indicios bioquímicos e histológicos de lesión hepática. Esta observación sugiere que las citocinas inflamatorias, sin importar los mecanismos antivirales citopáticos, participan en la respuesta inmunitaria temprana a la infección por HBV; se ha demostrado que este efecto representa la eliminación de los productos intermedios de la replicación del HBV del citoplasma y del DNA viral circular (cerrado por enlace covalente) del núcleo de los hepatocitos infectados. A su vez, la respuesta inmunitaria innata a la infección por HBV es mediada en gran medida por la citotoxicidad de los linfocitos citolíticos naturales (NK, natural killer) activados por citocinas inmunodepresoras (como interleucinas [IL] 10 y el factor de crecimiento transformante [TGF] β), señales reducidas que provienen de la expresión de un receptor inhibidor (p. ej., complejo de histocompatibilidad mayor) o incremento de señales por la activación de la expresión de receptores en los hepatocitos infectados. Además, los linfocitos NK disminuyen el número de linfocitos CD4+ auxiliadores, con lo cual disminuye el número de linfocitos CD8+ y hay agotamiento de la respuesta de linfocitos T con especificidad de virus, contra la infección por HBV. Por último, se considera que las respuestas de linfocitos T citolíticos específicos de HBV-antígeno leucocítico humano (HLA, human leukocyte antigen) del sistema inmunitario adaptativo son las que intervienen en la recuperación después de la infección por HBV.
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Continúa el debate sobre la importancia relativa de los factores virales y del hospedador en la patogenia de la lesión hepática asociada al HBV y su evolución. Como ya se dijo, las mutaciones genéticas del HBV en la región precentral se han vinculado con los desenlaces más graves de la infección por HBV (hepatitis crónica grave y hepatitis fulminante), lo que sugiere que, en determinadas circunstancias, el grado de capacidad patógena depende del virus, no del hospedador. El hecho de que la infección concomitante por HDV y HBV se asocie a una lesión hepática más grave que la infección aislada por el HBV y que las células transfectadas in vitro con el gen del antígeno del HDV expresen el antígeno del HDV y a continuación sufran necrosis en ausencia de cualquier influencia inmunitaria, son argumentos a favor de un efecto viral sobre la capacidad patógena. Del mismo modo, en los pacientes sometidos a trasplante hepático por infección crónica por HBV en fase terminal, a veces se produce una lesión hepática que progresa con rapidez en el nuevo hígado. Esta evolución clínica se asocia a un aspecto histológico poco habitual del nuevo hígado, la hepatitis colestática fibrosante que, desde el punto de vista ultraestructural, representa un rebosamiento celular por cantidades abrumadoras de HbsAg. Esta observación sugiere que, bajo la influencia de los potentes fármacos inmunodepresores necesarios para impedir el rechazo del injerto, el HBV puede tener un efecto citopático directo sobre las células del hígado, independiente del sistema inmunitario.
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Aunque no se conoce todavía el mecanismo exacto de la lesión hepática en la infección por HBV, los estudios sobre las proteínas de la nucleocápside han arrojado cierta luz sobre la profunda tolerancia inmunitaria al HBV en los niños nacidos de madres con infección crónica por HBV con tasa alta de replicación (positivas para HbeAg). En ratones transgénicos que expresan el HbeAg, la exposición intrauterina al HbeAg, que es lo suficientemente pequeña como para cruzar la placenta, induce tolerancia en los linfocitos T a las dos proteínas de la nucleocápside. A su vez, esto puede explicar por qué, cuando la infección se produce a una edad tan temprana de la vida, no tiene lugar la eliminación inmunitaria y se origina una infección larvada o indefinida.
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Es preciso establecer una distinción importante entre la infección por HBV adquirida al nacimiento, común en zonas endémicas, como el Lejano Oriente, y la infección adquirida en la vida adulta, común en Occidente. La infección en el periodo neonatal tiene relación con la adquisición de tolerancia inmunitaria al HBV, la falta de presentación de una hepatitis aguda, pero el establecimiento casi invariable de infección crónica a menudo de por vida. La infección por HBV adquirida durante el periodo neonatal puede culminar décadas más tarde en cirrosis y carcinoma hepatocelular (véase más adelante “Complicaciones y secuelas”). Por el contrario, cuando la infección por HBV se adquiere durante la adolescencia o las primeras etapas de la vida adulta, la respuesta inmunitaria del hospedador a los hepatocitos infectados por HBV tiende a ser intensa, una enfermedad semejante a la hepatitis aguda es la regla y la falta de recuperación es la excepción. Después de la infección adquirida en la vida adulta, es rara la cronicidad y el riesgo de carcinoma hepatocelular es muy bajo. Con base en estas observaciones, algunos expertos clasifican la infección por HBV en una fase “inmunotolerante”, una fase “inmunorreactiva” y una fase inactiva. Esta formulación un poco simplista no es aplicable del todo al adulto típico en Occidente con la hepatitis B aguda que se resuelve en forma espontánea, en quien no ocurre un periodo de tolerancia inmunitaria. Incluso entre aquellos con infección por HBV adquirida durante el periodo neonatal, en quienes la intolerancia inmunitaria se establece en forma definitiva, los brotes intermitentes de actividad necroinflamatoria hepática puntualizan el periodo durante los primeros decenios de vida en el cual la lesión hepática parece encontrarse quiescente (designada por algunos autores como la fase “inmunotolerante”). Además, aun cuando en los decenios ulteriores surja lesión hepática clínicamente manifiesta y fibrosis progresiva (la llamada fase inmunorreactiva o de inmunotolerancia), sigue siendo importante el grado de tolerancia inmunitaria al HBV. Con más exactitud, en los pacientes con infección por HBV adquirida durante la fase neonatal, hay un equilibrio dinámico entre la tolerancia y la intolerancia, cuyo desenlace determina la expresión clínica de la infección crónica. Las personas infectadas en el periodo neonatal tienden a tener un nivel relativamente mayor de tolerancia inmunitaria durante los primeros decenios de edad y un nivel más bajo (aunque rara vez ausente) de tolerancia en decenios de edad más avanzada.
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Las inmunorreacciones celulares y la elaboración por los linfocitos T de citocinas antivirales contribuyen a contener la infección y la patogenia de la lesión hepática asociada a la hepatitis C. El hecho de que HCV tenga tanta eficiencia para evadir tales mecanismos inmunitarios es una demostración de su capacidad tan evolucionada para transgredir las respuestas inmunitarias del hospedador y perturbarlas en múltiples niveles. Después de la exposición a HCV, las células de los hospedadores identifican los motivos de productos virales (receptores de reconocimientos de patrones) que diferencian al virus de “elementos autógenos”, con lo cual se pueden elaborar interferones y otras citocinas que activan las respuestas inmunitarias innata y adaptativa. En los pacientes con hepatitis C crónica se ha demostrado la presencia intrahepática de linfocitos T citolíticos restringidos al HLA de clase I dirigidos contra los antígenos de la nucleocápside, la envoltura y la proteína viral no estructural. Sin embargo, estas respuestas de los linfocitos T citolíticos específicas contra el virus no guardan relación con el grado de lesión hepática o con la recuperación. Aun así, ha surgido un consenso que respalda la participación, en la patogenia de la lesión de hígado vinculada con HCV, de los linfocitos T cooperadores CD4+ activados por virus, que a través de las citocinas que elaboran estimulan a los linfocitos T citotóxicos CD8+ específicos de HCV. Estas respuestas al parecer son más fuertes (mayor en número, más diversas en especificidad de antígenos virales, más efectivas en términos funcionales y más duraderas) en sujetos que se recuperan de HCV que en quienes tienen infección crónica. Como factores que contribuyen a la infección crónica están un defecto en la proliferación de CD4+ que origina la contracción rápida de las respuestas a dichos linfocitos, mutaciones en los epítopos virales dirigidos a linfocitos T CD8+ que permiten que HCV escape a los mecanismos inmunitarios de eliminación y el incremento de receptores de inhibidores en linfocitos T agotados y funcionalmente deficientes. Se ha dirigido la atención a la inmunidad adaptativa, pero se ha demostrado que las proteínas de HCV interfieren en la inmunidad innata al bloquear las respuestas de interferón tipo 1 e inhibir la señalización del interferón y las moléculas efectoras en la cascada de señales de este último. Se han vinculado algunos alelos de HLA con la hepatitis C de resolución espontánea, y de ellos el más convincente es el haplotipo CC en el gen IL28B que codifica el interferón λ3, componente de una defensa antiviral inmunitaria innata. El vínculo con IL28B es todavía más potente cuando se combina con DQD1*03:01 clase II de HLA. El vínculo entre los polimorfismos que no dependen de CC IL28B y el hecho de no eliminar la infección por HCV se ha explicado por una variante de cambio del marco de lectura del cromosoma 19q13.13, en el sentido 5′ de IL28B, el polimorfismo ΔG que crea un ORF en el nuevo gen de interferón (IFN-λ4) vinculado con una menor capacidad de eliminación de HCV. Otro factor que contribuye a limitar la infección por HCV son los linfocitos NK del sistema inmunitario innato que actúan cuando hay subexpresión de las moléculas clase I de HLA indispensables para que la inmunidad adaptativa cumpla satisfactoriamente su función. La citotoxicidad de linfocitos NK periféricos e intrahepáticos es disfuncional en la infección por HCV persistente. Además de la complejidad de la respuesta inmunitaria, se ha demostrado que el centro de HCV, NS4B y NS5B suprimen la vía del factor nuclear inmunorregulador (NF)-κB, con lo cual disminuyen las proteínas antiapoptóticas y con ello se intensifica la vulnerabilidad a la muerte celular mediada por el factor α de necrosis tumoral (TNF). Se ha demostrado que las personas con hepatitis C y alelos desfavorables IL280B (no CC vinculadas con disminución de mecanismos de eliminación de HCV) muestran depresión de la función inmunitaria de linfocitos NK/innata. Es importante señalar que el surgimiento de una diversidad importante de cuasiespecies virales y la variación en la secuencia de HCV permiten al virus evadir los intentos del hospedador de contener la infección por HCV mediante mecanismos inmunitarios humorales y celulares.
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Por último, se ha invocado la reactividad cruzada entre los antígenos virales (HCV NS3 y NS5A) y los autoantígenos del hospedador (citocromo P450 2D6) para explicar la relación entre la hepatitis C y un subgrupo de pacientes con hepatitis autoinmunitaria y anticuerpos al antígeno microsómico hepatorrenal (LKM, liver-kidney microsomal) (anti-LKM) (cap. 362).
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MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS
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La lesión hística mediada por inmunocomplejos parece tener un efecto patógeno en las manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis B aguda. El síndrome ocasional prodrómico similar a la enfermedad del suero observado en la hepatitis B aguda al parecer depende del almacenamiento de inmunocomplejos circulantes del HBsAg-anti-HBs en las paredes de vasos sanguíneos de los tejidos, lo cual activa el sistema de complemento y disminuye sus valores séricos.
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Los pacientes con hepatitis B crónica pueden sufrir otras enfermedades por inmunocomplejos. A veces se detecta una glomerulonefritis con síndrome nefrótico; en la membrana basal glomerular se han hallado depósitos de HBsAg, inmunoglobulinas y C3. Aunque la vasculitis generalizada (poliarteritis nudosa) ocurre en mucho menos de 1% de los enfermos con infección por el HBV, de 20 a 30% de los individuos con poliarteritis nudosa tienen HBsAg en el suero (cap. 385). En estos pacientes se ha comprobado que las arteriolas afectadas de mediano y pequeño tamaños contienen HBsAg, inmunoglobulinas y componentes del complemento. Otra manifestación extrahepática de la hepatitis viral, la crioglobulinemia mixta esencial (EMC, essential mixed cryoglobulinemia), al principio se consideró asociada a la hepatitis B. Este trastorno se caracteriza en términos clínicos por artritis y vasculitis cutánea (púrpura palpable) y serológicamente por la presencia de inmunocomplejos circulantes capaces de precipitar en frío, que contienen más de un tipo de inmunoglobulina (caps. 338 y 385). Muchos sujetos con el síndrome tienen hepatopatía crónica, pero es poco el vínculo con la infección por HBV; en lugar de ello, una proporción importante muestra infección crónica por HCV, con complejos inmunitarios circulantes que contienen RNA de HCV. Otra manifestación extrahepática identificada de la hepatitis C crónica es glomerulonefritis por inmunocomplejos.
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Las lesiones morfológicas típicas de todos los tipos de hepatitis viral son similares y consisten en infiltrado panlobulillar de células mononucleares, necrosis de hepatocitos, hiperplasia de las células de Kupffer y grados variables de colestasis. Hay regeneración de hepatocitos, que se pone de manifiesto por numerosas figuras de mitosis, células multinucleadas y formación de “rosetas” o “pseudoacinos”. El infiltrado mononuclear está constituido sobre todo por linfocitos pequeños, aunque en ocasiones se observan células plasmáticas y eosinófilos. La lesión celular hepática consiste en degeneración y necrosis de los hepatocitos, colapsos celulares, abombamiento de las células y degeneración acidófila de los hepatocitos (que forman los denominados cuerpos de Councilman). En la infección crónica por HBV, pero no en la aguda, pueden observarse hepatocitos grandes con citoplasma de aspecto similar al vidrio esmerilado; se ha comprobado que estas células contienen HBsAg y se les puede identificar histoquímicamente con orceína o fucsina aldehídica. En la hepatitis viral no complicada, la red de reticulina está conservada.
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En la hepatitis C, la lesión histológica destaca a menudo por la escasa presencia de inflamación, el marcado incremento de la activación de las células del revestimiento sinusoidal, la existencia de cúmulos linfoides y de grasa (frecuente en el genotipo 3 y ligado al aumento de fibrosis) y a veces, por lesiones de los conductos biliares cuyas células epiteliales parecen estar apiladas sin interrupción de la membrana basal. En la hepatitis D a veces se detecta esteatosis microvesicular. Un dato histológico frecuente en la hepatitis E es la presencia de colestasis importante. También se ha descrito una variante colestásica de hepatitis A aguda que se resuelve de manera muy lenta.
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En algunos pacientes con hepatitis aguda se observa una lesión histológica más grave, la necrosis hepática en puentes, también denominada necrosis subaguda o confluente o hepatitis de interfase. La formación de “puentes” entre los lóbulos se debe a la desaparición de amplios grupos de células hepáticas, con colapso de la red de reticulina. De manera característica, el puente está formado por retículo condensado, detritos inflamatorios y células hepáticas en degeneración y une entre sí espacios portales adyacentes, espacios portales con venas centrolobulillares o estas venas en sí. Se ha considerado que esta lesión tiene significado pronóstico; muchos de los pacientes en los que se describió por primera vez siguieron una evolución subaguda que terminó en la muerte al cabo de unas semanas o meses con una hepatitis crónica grave o en una cirrosis. Sin embargo, no se ha podido confirmar la asociación entre la necrosis en puentes y un pronóstico sombrío en los pacientes con hepatitis aguda. Por tanto, aunque la presencia de esta lesión en los pacientes con hepatitis crónica posee importancia pronóstica (cap. 362), su demostración durante la hepatitis aguda tiene menos significado y ya no se realizan biopsias hepáticas en forma sistemática para identificar esta lesión en los pacientes con hepatitis aguda. En la necrosis hepática masiva (hepatitis fulminante, atrofia aguda amarilla), el dato más llamativo en la necropsia es la presencia de un hígado pequeño, retraído y blando. El estudio histológico pone de manifiesto necrosis masiva y desaparición de hepatocitos en la mayor parte de los lobulillos, con colapso amplio y condensación de la red de reticulina. Si se necesita corroboración histológica en el tratamiento de la hepatitis fulminante o muy grave, se debe obtener tejido para biopsia por la vía transyugular guiada con angiografía, que se puede llevar a cabo incluso en presencia de alguna coagulopatía grave.
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Por medio de estudios inmunohistoquímicos y de microscopia electrónica se han localizado HBsAg en el citoplasma y la membrana plasmática de hepatocitos infectados. Por el contrario, el HBcAg predomina en el núcleo, pero en ocasiones se han identificado cantidades pequeñas en el citoplasma y en la membrana celular. El antígeno de HDV se localiza en el núcleo del hepatocito, en tanto que los antígenos de HAV, HCV y HEV se detectan en el citoplasma.
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EPIDEMIOLOGÍA Y MANIFESTACIONES MUNDIALES
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Antes de que se dispusiera de pruebas serológicas para la identificación de los virus de la hepatitis, todos los casos de hepatitis viral se etiquetaban como hepatitis “sérica” o “infecciosa”. Sin embargo, los mecanismos de transmisión se superponen y la diferenciación clara entre los distintos tipos de hepatitis viral no puede basarse sólo en las características clínicas o epidemiológicas (cuadro 360-2). La forma más segura de distinguir entre los distintos tipos de hepatitis viral se basa en los análisis serológicos específicos.
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Este microorganismo se transmite casi en forma exclusiva por la vía fecal oral. La diseminación del HAV de una persona a otra aumenta con la mala higiene personal y el hacinamiento, y se han detectado brotes epidémicos, así como casos individuales, cuyo origen tiene que ver con alimentos, agua, leche, frambuesas y fresas congeladas, cebollinos importados de México y mariscos. También es frecuente la diseminación intrafamiliar e intrainstitucional. Las primeras observaciones epidemiológicas sugirieron que la hepatitis A se manifiesta más al final del otoño y a comienzos del invierno. En las zonas templadas se han registrado brotes epidémicos cada cinco a 20 años, a medida que emergían nuevos segmentos de población no inmune; sin embargo, en los países desarrollados la incidencia de la hepatitis tipo A está disminuyendo, quizá como consecuencia de la mejoría de las condiciones sanitarias, y ya no se observa este esquema cíclico. No se ha identificado un estado de portador de HAV después de la hepatitis aguda; la perpetuación del virus en la naturaleza depende, al parecer, de la infección subclínica no epidémica y no manifiesta o de la contaminación vinculada con reservorios ambientales.
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En la población general, la prevalencia del anti-HAV, un marcador excelente de infección previa por HAV, se incrementa con la edad y el estado socioeconómico bajo. En la década de 1970 se detectaban indicios serológicos de infección previa por HAV en cerca de 40% de la población urbana de Estados Unidos sin que la mayoría de estos sujetos recordara haber padecido una hepatitis sintomática. Sin embargo, en las décadas siguientes la prevalencia de anti-HAV ha ido disminuyendo en Estados Unidos. En países en vías de desarrollo, la exposición, la infección y la consiguiente inmunidad son casi universales en la infancia. Conforme disminuye en los países desarrollados la frecuencia de infecciones subclínicas en la infancia, emerge una cohorte de adultos predispuestos. La hepatitis A tiende a ser más sintomática en los adultos; por tanto, y paradójicamente, a medida que disminuye la frecuencia de la infección por HAV, las enfermedades clínicamente evidentes e incluso graves causadas por él aumentan en la población adulta predispuesta. El viaje a áreas endémicas constituye una fuente habitual de infección en adultos de zonas no endémicas. Otros focos epidemiológicos de infección por HAV identificados en fecha más reciente son las guarderías, las unidades de cuidados intensivos neonatales, los varones que tienen relaciones sexuales con varios varones, los adictos a drogas por vía intravenosa y contactos muy cercanos no vacunados de niños de adopción internacional recién llegados, de los cuales muchos provienen de países con un grado intermedio o alto de endemicidad de hepatitis A. Aunque la hepatitis A se contagia raras veces por la sangre, se han identificado varios brotes en receptores de concentrados de factores de coagulación. En Estados Unidos, la introducción de los programas de vacunación contra la hepatitis A en los niños que radican en estados con alta frecuencia, han logrado una reducción >70% en la incidencia anual de nuevas infecciones por virus de la hepatitis A y ha modificado la prevalencia de nuevas infecciones desde niños hasta adultos jóvenes. En la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) la prevalencia de anti-HAV en la población estadounidense fue de 35%, que representó (en comparación con los datos de la encuesta de 1988/1994), una frecuencia estable de infección e inmunidad natural en adultos >19 años de edad, pero un incremento en la inmunidad inducida por vacuna en el caso de niños de seis a 19 años.
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Se sabe desde hace mucho tiempo que la vía percutánea es una de las más importantes en la transmisión de hepatitis B, pero la denominación anticuada de “hepatitis sérica” no es exacta para el espectro epidemiológico de la infección por HBV que hoy se conoce. Como se verá, gran parte de las hepatitis transmitidas por transfusión sanguínea no son causadas por el HBV; además, en cerca de dos tercios de los pacientes con hepatitis aguda tipo B no hay antecedentes de ninguna exposición percutánea identificable. En la actualidad se acepta que muchos casos de hepatitis tipo B se deben a formas menos evidentes de transmisión no percutánea o percutánea encubierta. Se ha detectado HbsAg en casi todos los líquidos corporales de las personas infectadas y al menos algunos de estos líquidos corporales (en especial semen y saliva) se han revelado infecciosos, aunque menos que el suero, cuando se administran por vía percutánea o no percutánea a animales de experimentación. Entre las vías no percutáneas de transmisión del HBV se ha demostrado que la oral es una ruta de contagio potencial pero ineficaz. Por otra parte, las dos vías no percutáneas cuyo impacto se considera más importante son el contacto íntimo (en especial si es sexual) y la transmisión perinatal.
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En el África subsahariana se considera que el contacto cercano entre los niños pequeños es un factor esencial que contribuye al mantenimiento de la frecuencia de hepatitis B en la población. La transmisión perinatal ocurre en niños nacidos de madres con hepatitis B crónica o (raro) de madres que padecen hepatitis B aguda durante el tercer trimestre del embarazo o en el puerperio inmediato. La transmisión perinatal es rara en Estados Unidos y en Europa occidental, pero muy frecuente en el Lejano Oriente y en los países en desarrollo, donde supone la principal forma de perpetuación del HBV. Aunque no se conoce el modo exacto en que se produce la transmisión perinatal y a pesar de que cerca de 10% de las infecciones puede ser de adquisición intrauterina, los datos epidemiológicos sugieren que la mayor parte de las infecciones se presenta en el momento del parto y no guarda relación con la lactancia materna. La probabilidad de transmisión perinatal del HBV depende de la presencia de HbeAg: 90% de las madres positivas para HbeAg transmite la infección a sus hijos, a diferencia de sólo 10 a 15% de las madres anti-Hbe-positivas. En casi todos los casos, la infección aguda en el recién nacido es asintomática, pero es muy probable que el niño conserve la infección crónica.
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Hay >350 a 400 millones de portadores de HbsAg en el mundo, que constituyen el principal reservorio de hepatitis B en la especie humana. La presencia de HbsAg en suero es poco frecuente (0.1 a 0.5%) en las poblaciones normales de Estados Unidos y de Europa occidental; sin embargo, en el Lejano Oriente y en algunos países tropicales se ha observado una prevalencia de 5 a 20%, lo mismo que en las personas con síndrome de Down, lepra lepromatosa, leucemias, enfermedad de Hodgkin o poliarteritis nudosa, pacientes con nefropatías crónicas en tratamiento con hemodiálisis y drogadictos que utilizan agujas.
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Otros grupos con tasas altas de infección por el HBV son cónyuges de personas con infección aguda, personas promiscuas (en especial los varones que tienen relaciones sexuales con varones), profesionales dedicados a la atención de la salud que están expuestos a sangre, personas que precisan transfusiones repetidas, en especial de concentrados obtenidos de donaciones múltiples (p. ej., hemofílicos), personas que trabajan o residen en centros para pacientes con deficiencias del desarrollo, presidiarios y, en menor medida, familiares de los pacientes con infección crónica. En los donantes altruistas de sangre, la prevalencia de anti-HBs, que refleja infección previa por el HBV, oscila entre 5 y 10%, pero esta tasa es más alta en estratos de nivel socioeconómico bajo, en ancianos y en personas (incluidas las mencionadas antes) que están expuestas a hemoderivados. Gracias a la detección sistemática del virus en la sangre de donantes que es tan sensible, el riesgo de adquirir infección por HBV a través de una transfusión sanguínea es de uno en 230 000.
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La prevalencia de la infección, sus modos de transmisión y la conducta humana cooperan para regular patrones epidemiológicos, distintos en cada región geográfica, de la infección por HBV. En el Lejano Oriente y en África, la hepatitis B es una enfermedad de recién nacidos y niños pequeños que se perpetúa por medio de un ciclo de transmisión materno-neonatal. En Estados Unidos y en Europa occidental, la hepatitis B es, en esencia, una enfermedad de la adolescencia y de las primeras etapas de la vida adulta, periodos de la vida en que suelen ser más frecuentes los contactos sexuales y la exposición percutánea recreacional o laboral. Sin embargo, en cierta medida esta dicotomía entre regiones geográficas con prevalencia alta y con prevalencia baja se ha reducido al mínimo por la migración procedente de zonas con alta prevalencia a otras con prevalencia baja. La introducción de la vacuna contra hepatitis B a principios de la década de 1980 y la adopción de políticas de vacunación universal en la infancia en muchos países ha propiciado un descenso drástico cercano a 90% en la incidencia de nuevas infecciones por HBV en esos países, además de prevenir las terribles consecuencias de la infección crónica, como el carcinoma hepatocelular. Las poblaciones y grupos en los que se recomienda la detección de la infección por HBV se enumeran en el cuadro 360-3.
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La infección por HDV tiene distribución mundial, pero existen dos patrones epidemiológicos. En los países mediterráneos (África del norte, Europa del sur y Oriente Medio), la infección por HDV es endémica en los sujetos con hepatitis B y se transmite sobre todo por rutas no percutáneas, en especial el contacto personal íntimo. En zonas no endémicas, como Estados Unidos y norte de Europa, la infección por HDV está restringida a personas con exposición frecuente a sangre y hemoderivados, en particular drogadictos y hemofílicos. La infección por HDV puede ser introducida en una población por drogadictos o por emigración desde zonas endémicas a otras que no lo son. Por tanto, los movimientos migratorios y las conductas humanas que facilitan el contacto percutáneo intervienen de modo importante en la introducción y propagación de la infección por HDV. A veces, la epidemiología migratoria de la hepatitis D se pone de manifiesto a través de brotes explosivos de hepatitis grave, como los que han ocurrido en pueblos remotos de Sudamérica o en algunas ciudades de Estados Unidos. A la larga, estos brotes de hepatitis D (ya sean en coinfección con hepatitis B aguda o por sobreinfección de sujetos ya infectados por HBV) pueden desdibujar los límites entre zonas endémicas y no endémicas. A escala mundial se observa un decremento en la frecuencia de infección por HDV al final de la década de 1990. Incluso en Italia, área endémica de esta forma de hepatitis, las medidas de salud pública introducidas para desterrar la infección por HBV originaron en la década de 1990 un descenso de 1.5%/año en la prevalencia de infección por virus de hepatitis D. Aun así, la frecuencia de la infección por HDV en la primera década del siglo xx no ha descendido por debajo de los niveles alcanzados durante la década de 1990; el reservorio se ha mantenido por los sobrevivientes infectados durante las décadas de 1970 y 1980 y por las personas que han migrado en fecha reciente de países todavía endémicos a países menos endémicos.
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La búsqueda sistemática de HbsAg en donantes de sangre y la eliminación de las donaciones retribuidas de sangre a principios de la década de 1970 redujo la frecuencia de las hepatitis secundarias a transfusiones, pero no las eliminó. Durante esa década, la probabilidad de adquirir hepatitis tras recibir sangre procedente de donantes altruistas analizada para identificar HbsAg era de casi 10% por paciente (hasta 0.9% por unidad transfundida); 90 a 95% de estos casos se clasificaba como hepatitis “no A, no B” con base en criterios de exclusión serológica de las hepatitis A y B. En los pacientes que precisaban transfusión de derivados obtenidos de múltiples donaciones, como concentrados de factores de coagulación, el riesgo era aún mayor, de hasta 20 a 30 por ciento.
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Durante la década de 1980, la autoexclusión voluntaria como donantes de sangre de las personas con factores de riesgo para el sida y la introducción del análisis de anti-VIH en los donantes redujo aún más la probabilidad de sufrir una hepatitis secundaria a transfusión hasta límites <5%. A finales de la década de 1980 y comienzos de la de 1990, la aplicación, primero de marcadores indirectos de hepatitis no A no B (aminotransferasa de alanina [ALT, alanine aminotransferase] y anti-HBc, que identifican donantes de sangre con mayor probabilidad de transmitir la hepatitis no A no B a los receptores) y después, cuando se descubrió el HCV, de los inmunoanálisis de primera generación para el anti-HCV, redujo aún más la frecuencia de hepatitis por transfusiones. Un análisis prospectivo de la hepatitis secundaria a transfusiones realizado entre 1986 y 1990 puso de manifiesto que la incidencia de hepatitis asociada a transfusión en un hospital universitario urbano había descendido de una tasa inicial de 3.8% por paciente (0.45% por unidad transfundida) hasta 1.5% por paciente (0.19% por unidad) tras introducir los marcadores indirectos y a 0.6% por paciente (0.03% por unidad) tras la aparición de los análisis para el anti-HCV de primera generación. La introducción de los análisis anti-HCV de segunda generación redujo la frecuencia de hepatitis C relacionada con transfusiones a niveles casi imperceptibles, uno en 100 000 y estos logros se complementaron con la aplicación de pruebas de PCR automatizadas en sangre donada para determinar RNA de HCV, lo cual ha traído consigo una disminución del riesgo de la infección con HCV por transfusiones a uno en 2.3 millones de transfusiones.
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Además de contagiarse por las transfusiones, la hepatitis C puede transmitirse por otras vías percutáneas, como el uso de drogas por vía intravenosa. Por otra parte, este virus también se contrae por exposición laboral a la sangre y la probabilidad de resultar infectado aumenta en las unidades de hemodiálisis. Aunque la frecuencia de hepatitis C secundaria a transfusión disminuyó gracias al control de los donantes de sangre, la frecuencia mundial de la hepatitis C permaneció estable hasta comienzos de la década de 1990, momento a partir del cual la frecuencia global disminuyó 80%, paralelamente a la disminución del número de casos nuevos entre los adictos a drogas por vía intravenosa. Luego de la eliminación de las unidades de plasma positivas para anti-HCV de la mezcla de sangre de donaciones, se han producido algunos casos esporádicos de hepatitis C en receptores de preparados de inmunoglobulinas (Ig) para uso intravenoso, aunque no intramuscular.
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Los datos serológicos de infección por HCV se presentan en 90% de los pacientes con un antecedente de hepatitis relacionada con transfusiones (casi todas ocurrieron antes de 1992, cuando se introdujeron los análisis para detección de HCV de segunda generación); en los hemofílicos y otros pacientes tratados con factores de la coagulación; en los usuarios de drogas intravenosas; en 60 a 70% de los pacientes con hepatitis “no A, no B” esporádicas que carecen de factores de riesgo identificables; en 0.5% de los donantes de sangre voluntarios, y según la encuesta más reciente realizada en Estados Unidos entre 1999 y 2002, en 1.6% de la población general en Estados Unidos, lo que se traduce en 4.1 millones de personas (3.2 millones con viremia), de los cuales la mayoría desconoce que tiene la infección. Aún más, las encuestas poblacionales de ese tipo no incluyen grupos de alto riesgo, como personas en la cárcel y usuarios activos de drogas inyectables, lo cual denota que la prevalencia real es todavía mayor. En muchos países se obtienen frecuencias de infección por HCV similares y se sabe que en todo el mundo hay 170 millones de personas infectadas, pero en algunos países como Egipto hay prevalencias de infección por dicho virus extraordinariamente altas, país en el cual >20% de la población (incluso 50% en personas que nacieron antes de 1960) en algunas ciudades está infectada. La gran frecuencia observada en Egipto es atribuible al equipo contaminado utilizado durante procedimientos médicos y prácticas de inyección riesgosas en las décadas de 1950 a 1980 (durante una campaña para erradicar la esquistosomosis con tártaro emético intravenoso). En Estados Unidos, los estadounidenses de raza negra y los de origen mexicano tienen mayores frecuencias de infección por HCV que los caucásicos. Entre 1988 y 1994, los varones adultos de 30 a 40 años de edad tenían la mayor prevalencia de infección por HCV, pero en una encuesta realizada entre 1999 y 2002, el intervalo de edad con incidencia máxima se había modificado a los de 40 a 49 años. Un aumento en la mortalidad por hepatitis C ha ido en paralelo a esta tendencia temporal; aumentó desde 1995, sobre todo en el grupo de 45 a 65 años de edad. Por eso, pese a una reducción de 80% en las nuevas infecciones por HCV durante la década de 1990, la prevalencia de la infección por HCV en la población fue mantenida por una cohorte envejecida que había adquirido sus infecciones 30 o 40 años antes, durante las décadas de 1960 y 1970, como resultado predominante de la autoinoculación con drogas. A medida que disminuyó la mortalidad por la infección por VIH después de 1999, la mortalidad ajustada a la edad causada por infecciones por HCV rebasó las de la infección por VIH en 2007; >70% de los fallecimientos vinculados con HCV ocurrieron en la cohorte de personas nacidas entre 1945 y 1965, periodo de auge de la natalidad. En comparación con la prevalencia de 1.6% de infección por HCV de la población en general, la prevalencia en la cohorte nacida entre 1945 y 1965 fue de 3.2%, que representó 75% de todas las personas infectadas. En consecuencia, en el año 2012 en Estados Unidos, los Centers for Disease and Control Prevention recomendaron someter a pruebas sistemáticas para detectar hepatitis C a toda persona nacida entre 1945 y 1965 sin valoración del riesgo, recomendación que ha sido rentable y que se espera que permita identificar 800 000 personas infectadas. Como se cuenta con tratamiento antiviral muy eficaz, estos estudios de detección podrían prevenir 200 000 casos de cirrosis y 47 000 casos de carcinoma hepatocelular e impedir 120 000 muertes por hepatitis.
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La hepatitis C compone 40% de las hepatopatías crónicas, es la indicación más frecuente para trasplante de hígado y se estima que es la causa de 8 000 a 10 000 fallecimientos al año en Estados Unidos. La distribución de los genotipos de HCV varía en las diferentes partes del mundo. En todo el mundo, el genotipo 1 es el más común. En Estados Unidos, el genotipo 1 contribuye con 70% de las infecciones por HCV, en tanto que los genotipos 2 y 3 contribuyen a 30% restante; entre los estadounidenses de raza negra, la frecuencia del genotipo 1 es aún más alta, es decir, de 90%. El genotipo 4 predomina en Egipto; el genotipo 5 está ubicado en Sudáfrica; el genotipo 6 en Hong Kong, y el genotipo 7 en África Central. La mayoría de los donantes asintomáticos de sangre que resultan tener anticuerpos contra HCV y cerca de 20 a 30% de los casos notificados de hepatitis C aguda no corresponden a algún grupo reconocido de riesgo; sin embargo, muchos donantes de sangre con esas características recordaron haber seguido comportamientos de riesgo cuando se les interrogó de manera cuidadosa.
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Por ser una infección transmitida por la sangre, el HCV se puede transmitir también por vía sexual y perinatal; sin embargo, ambos modos de transmisión son ineficaces en el caso de la hepatitis C. Aunque de 10 a 15% de los pacientes con hepatitis C aguda refieren un posible contagio sexual, la mayor parte de los estudios no han podido demostrar la transmisión sexual de este microorganismo. La posibilidad de transmisión sexual y perinatal se ha estimado en cerca de 5%, pero en estudios prospectivos parece ser sólo de 1% entre las parejas sexuales de monógamos, tasas muy por debajo de las que se observan en las infecciones por VIH y HBV. Además, la transmisión sexual parece estar limitada a subgrupos como las personas con múltiples parejas sexuales y con enfermedades de transmisión sexual. La lactancia materna no incrementa el riesgo de infección por HCV entre una madre infectada y su hijo. La infección de los trabajadores sociales no es mucho más alta que la de la población general; sin embargo, estos trabajadores tienen más probabilidades de adquirir la infección por punciones accidentales con agujas; la eficacia de esta vía es alrededor de 3%. La infección de los contactos domésticos del paciente también es rara.
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Además de las personas nacidas entre 1945 y 1965, en el cuadro 360-4 se incluyen otros grupos con una mayor frecuencia de infección por HCV. En personas con inmunodepresión posiblemente no se detecten niveles de anticuerpos contra HCV y el diagnóstico puede exigir pruebas de RNA de HCV. Los casos agudos nuevos de hepatitis C son raros, pero los casos diagnosticados en fecha reciente son frecuentes en personas por lo demás normales que tuvieron un lapso breve de experimentación con drogas inyectadas, como se señaló en párrafos anteriores, 30 a 40 años antes. Los casos de ese tipo pasaron inadvertidos durante años hasta que se pudieron identificar gracias a estudios de detección sistemática para exámenes médicos habituales, solicitudes de seguro o intentos de donación de sangre. A pesar de que en forma global ha continuado la disminución de la incidencia anual de nuevas infecciones por HCV, la tasa de nuevas infecciones ha aumentado a partir de 2002 en una nueva cohorte de usuarios jóvenes de drogas inyectables, de 15 a 24 años (que abarcaron más de 66% de todos los casos agudos) quienes, a diferencia de los miembros de antiguas cohortes, no han aprendido a tomar precauciones para evitar infecciones hematógenas.
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Este tipo de hepatitis, identificada en India, Asia, África, Oriente Medio y Centroamérica, se parece a la hepatitis A en su mecanismo de diseminación enteral. Los casos que se detectan en forma habitual se producen por contaminación del suministro de agua, como ocurre tras las lluvias monzónicas, pero también ocurren casos esporádicos aislados. Un dato epidemiológico que diferencia al HEV de otros microorganismos de transmisión entérica es la baja frecuencia de la transmisión interpersonal desde los sujetos infectados a los que están en contacto cercano con ellos. Grandes brotes de transmisión hídrica en áreas endémicas han sido vinculados con los genotipos 1 y 2 y se observan en poblaciones que son inmunes a HAV, predominan en adultos jóvenes y explican prevalencias de anticuerpos de 30 a 80%. En zonas no endémicas del mundo, como Estados Unidos, es muy rara la hepatitis E aguda con manifestaciones clínicas, según los datos de la encuesta NHANES de 1988-1994 realizada por el Public Health Service de Estados Unidos, y la prevalencia de anti-HEV fue de 21%, lo cual reflejó infecciones subclínicas, e infección por genotipos 3 y 4, predominantemente en varones >60 años de edad. En áreas no endémicas, HEV apenas si explica todos los casos de hepatitis esporádica; sin embargo, en Estados Unidos se han detectado casos importados de áreas endémicas. Los datos refuerzan la posibilidad de un reservorio zoonótico de HEV predominantemente en cerdos, que pudiera explicar gran parte de las infecciones subclínicas en áreas no endémicas.
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DE LABORATORIO
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La hepatitis viral aguda aparece tras un periodo de incubación que varía con el virus causal. Por lo general el periodo de incubación de la hepatitis A oscila entre 15 y 45 días (media de cuatro semanas), el de las hepatitis B y D entre 30 y 180 días (media de ocho a 12 semanas), el de la hepatitis C entre 15 y 160 días (media de siete semanas) y el de la hepatitis E entre 14 y 60 días (media de cinco a seis semanas). Los síntomas prodrómicos de la hepatitis viral aguda son generales y bastante variables. Los síntomas que indican afectación general, como anorexia, náusea, vómito, fatiga, malestar, artralgias, mialgias, cefalea, fotofobia, faringitis, tos y coriza, pueden preceder en una a dos semanas a la aparición de la ictericia. La náusea y el vómito, así como la anorexia, con frecuencia se acompañan de alteraciones del olfato y el gusto. La fiebre baja, de entre 38 y 39°C, es más frecuente en las hepatitis A y E que en las formas B o C, salvo cuando la hepatitis B va precedida de un síndrome similar a la enfermedad del suero; en raras ocasiones los síntomas generales se acompañan de fiebre de 39.5 a 40°C. El paciente puede observar orina oscura y heces del color de la arcilla uno a cinco días antes de que aparezca clínicamente la ictericia.
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Al aparecer la ictericia clínica suelen disminuir los síntomas generales prodrómicos, aunque algunos pacientes experimentan una ligera pérdida de peso (de 2.5 a 5 kg) que se mantiene durante toda la fase ictérica. El hígado está agrandado, es doloroso y pueden existir dolor y molestias en el cuadrante superior derecho. En raras ocasiones, los pacientes presentan colestasis que sugiera una obstrucción biliar extrahepática. De 10 a 20% de los pacientes con hepatitis viral presenta esplenomegalia y adenopatías cervicales. También en ocasiones poco comunes durante la fase ictérica aparecen algunas telangiectasias que desaparecen durante la convalecencia. Durante la fase de recuperación los síntomas generales ceden, pero aún suelen persistir una hepatomegalia leve y ciertas alteraciones en la bioquímica hepática. La duración de la fase posictérica es variable, entre dos y 12 semanas y en general es mayor en las hepatitis B y C agudas. Es de esperar la recuperación clínica y bioquímica completa uno a dos meses después de todos los casos de hepatitis A y E, y de tres a cuatro meses después del inicio de la ictericia en 75% de los casos de resolución espontánea, no complicados, de hepatitis B y C (en adultos sanos, la hepatitis B aguda cede en forma espontánea en 95 a 99% de los casos, en tanto que la hepatitis C lo hace sólo en cerca de 15%). En los restantes se retrasa la recuperación bioquímica. Una proporción sustancial de pacientes con hepatitis viral nunca experimenta ictericia.
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La infección por HDV puede ocurrir en presencia de infección aguda o crónica por HBV; la duración de la infección por el HBV determina la duración de la infección por el HDV. Cuando las infecciones agudas por HBV y HDV se establecen en forma simultánea, las manifestaciones clínicas y bioquímicas pueden no diferir de las de la infección por HBV aislada, aunque en ocasiones son más graves. Al contrario de lo que ocurre en los pacientes con infección aguda por HBV, los pacientes con infección crónica por HBV pueden mantener de manera indefinida la replicación del HDV, como cuando surge la infección aguda por HBV en presencia de una infección aguda por HBV sin resolver y más a menudo cuando se sobreañade hepatitis D aguda a una hepatitis B crónica primaria. En estos casos, la sobreinfección por HDV se parece a una exacerbación clínica o a un episodio similar a una hepatitis viral aguda en un sujeto que ya está infectado en forma crónica con HBV. La sobreinfección con HDV de un paciente con hepatitis B crónica suele inducir deterioro clínico (véase más adelante).
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Los episodios clínicos similares a una hepatitis aguda en las personas con hepatitis B crónica no sólo se deben a sobreinfecciones por otros microorganismos causantes de hepatitis, sino que pueden acompañar la seroconversión espontánea del HbeAg a anti-Hbe o ser consecuencia de una reactivación espontánea, es decir, del retroceso desde una infección sin replicación a otra con replicación. Estas reactivaciones pueden ocurrir también en los pacientes sometidos a inmunodepresión con fines terapéuticos en caso de infección crónica por HBV cuando se interrumpe la administración de los fármacos citotóxicos/inmunodepresores; en estos casos, se considera que la restauración de la competencia inmunitaria permite el restablecimiento de la citólisis regulada por células de los hepatocitos infectados por HBV, que antes estaba inhibida. En ocasiones las exacerbaciones clínicas agudas de hepatitis B crónica representan la aparición de un mutante precentral (véase antes “Virología y etiología”) y la evolución ulterior de estos enfermos puede caracterizarse por exacerbaciones periódicas. La quimioterapia con citotóxicos puede reactivar también la hepatitis C crónica, y la administración de productos contra TNF-α puede reactivar los virus de hepatitis B y C.
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Las aminotransferasas séricas aspartato aminotransferasa (AST, aspartate aminotransferase) y alanina aminotransferasa (ALT) (llamadas antes transaminasa sérica glutámica oxalacética [SGOT, serum glutamic oxalo-acetic transaminase] y transaminasa sérica glutámica pirúvica [SGPT, serum glutamic pyruvic transaminase]) muestran un incremento variable durante la fase prodrómica de la hepatitis viral aguda que precede al aumento de la concentración de bilirrubina (figs. 360-2 y 360-4). Sin embargo, el incremento de estas enzimas no guarda relación con el grado de lesión hepatocítica. La máxima elevación oscila entre 400 y 4 000 UI o más; estas concentraciones suelen alcanzarse cuando el enfermo presenta ictericia clínicamente evidente y disminuyen de manera progresiva durante la fase de recuperación de la hepatitis aguda. El diagnóstico de hepatitis anictérica se basa en las manifestaciones clínicas y en el aumento de las aminotransferasas.
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La ictericia suele apreciarse en la esclerótica o en la piel cuando la concentración sérica de bilirrubina es >43 μmol/L (2.5 mg/100 mL). Cuando aparece ictericia, lo habitual es que la concentración de bilirrubina se incremente hasta límites que fluctúan entre 85 y 340 μmol/L (5 a 20 mg/100 mL). La bilirrubina sérica puede seguir aumentando a pesar de que se inicie un descenso de las concentraciones de aminotransferasas séricas. En la mayor parte de los casos la bilirrubina total se reparte de manera equitativa entre las fracciones conjugada y no conjugada. Las concentraciones de bilirrubina >340 μmol/L (20 mg/100 mL) que persisten durante largo tiempo en el curso de la enfermedad suelen asociarse a formas graves de ésta. Sin embargo, en algunos enfermos con anemia hemolítica subyacente, como los afectados de déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o de drepanocitosis, es frecuente que se detecten concentraciones altas de bilirrubina sérica, debido a la hemólisis sobreañadida. En estos pacientes se han observado concentraciones de bilirrubina >513 μmol/L (30 mg/100 mL), que no implican necesariamente un pronóstico desfavorable.
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La neutropenia y la linfopenia son transitorias y van seguidas de linfocitosis relativa. Durante la fase aguda son frecuentes los linfocitos atípicos (entre 2 y 20%). En los pacientes con hepatitis viral aguda es importante determinar el tiempo de protrombina (PT, prothrombin time), porque un aumento puede poner de manifiesto un trastorno grave de la función de síntesis, que a su vez indica la existencia de una necrosis hepatocelular extensa e implica un pronóstico peor. A veces puede detectarse un aumento del PT con sólo ligeros aumentos de las concentraciones séricas de aminotransferasas y de bilirrubina. La náusea y el vómito prolongado, la ingestión insuficiente de carbohidratos y las reservas insuficientes de glucógeno hepático son factores que pueden contribuir a la hipoglucemia que se observa en algunos pacientes con hepatitis viral grave. La fosfatasa alcalina sérica puede ser normal o estar sólo un poco alta, en tanto que en la hepatitis viral aguda no complicada es raro que descienda la albúmina sérica. En algunos individuos se ha observado esteatorrea leve y transitoria, así como hematuria microscópica leve y proteinuria mínima.
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Durante la hepatitis viral aguda es frecuente un difuso y ligero aumento de la globulina γ. Durante la fase aguda de la hepatitis, las IgG e IgM séricas están aumentadas en alrededor de la tercera parte de los pacientes, aunque el incremento de IgM es más característico de la hepatitis A aguda. Durante el periodo agudo de la hepatitis viral pueden detectarse anticuerpos contra el músculo liso y contra otros elementos celulares y a veces se comprueban títulos bajos de factor reumatoide, anticuerpos antinucleares y anticuerpo heterófilo. En las hepatitis C y D pueden aparecer anticuerpos contra los microsomas hepáticos y renales (anti-LKM, antibodies to liver kidney microsomes); sin embargo, la clase de anticuerpos anti-LKM es diferente en cada tipo de hepatitis y en ambos casos también difiere de los que se detectan en la hepatitis crónica autoinmunitaria tipo 2 (cap. 362). Los autoanticuerpos de la hepatitis viral son inespecíficos y pueden aparecer en el curso de otras enfermedades virales y generales. Por el contrario, los anticuerpos específicos de virus, que aparecen durante la infección por virus de hepatitis o después de ésta, son marcadores serológicos con utilidad diagnóstica.
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Como ya se dijo, en la actualidad se dispone de pruebas serológicas que permiten establecer el diagnóstico de hepatitis A, B, D y C, pero en la práctica clínica habitual no se dispone de pruebas para detectar el HAV en heces o en suero. Por tanto, el diagnóstico de hepatitis tipo A se basa en la identificación de IgM del anti-HAV durante la fase aguda de la enfermedad (fig. 360-2). En este análisis, el factor reumatoide puede originar falsos positivos.
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Se puede diagnosticar una infección por HBV si se detecta HbsAg en el suero. En raras ocasiones, la concentración de HbsAg es demasiado baja para ser detectada durante la infección aguda por HBV, incluso con la actual generación de inmunoanálisis de alta sensibilidad. En estos casos, el diagnóstico puede establecerse por la presencia de IgM del anti-HBc.
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El título del HbsAg tiene poca relación con la gravedad clínica de la enfermedad. Es más, puede haber una relación inversa entre la concentración sérica de HbsAg y el grado de lesión hepatocelular. Por ejemplo, los títulos son más altos en pacientes inmunodeprimidos, más bajos en la hepatopatía crónica (aunque más altos en las formas leves de hepatitis crónica que en las graves) y muy bajos en la hepatitis aguda fulminante. Estas observaciones sugieren que, en la hepatitis B, el grado de lesión hepatocelular y la evolución clínica guardan quizá más relación con las variaciones en la respuesta inmunitaria del paciente frente al HBV que con la cantidad de HbsAg circulante. Sin embargo, en las personas con buena respuesta inmunitaria existe una correlación entre los marcadores de replicación del HBV y la lesión hepática (véase más adelante).
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Otro marcador serológico que puede ser valioso en los individuos con hepatitis B es el HbeAg, que encuentra su principal utilidad clínica como indicador del grado de infectividad. Como el HbeAg está presente de modo constante durante la fase temprana de la hepatitis B aguda, su determinación está indicada sobre todo en el seguimiento de la infección crónica.
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En los pacientes con antigenemia de superficie del HBV de duración desconocida (p. ej., donantes de sangre en los que se detecta positividad para HbsAg), la determinación de la IgM del anti-HBc puede ayudar a diferenciar entre una infección aguda o reciente (IgM del anti-HBc positiva) o una infección crónica por HBV (IgM del anti-HBc negativa, IgG del anti-HBc positiva). En los pacientes con títulos altos de factor reumatoide puede haber falsa positividad para IgM del anti-HBc. También puede haber reexpresión de IgM del anti-HBc durante la reactivación aguda de hepatitis B crónica.
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En los pacientes con hepatitis B aguda es raro detectar anti-HBs en presencia de HbsAg, pero de 10 a 20% de las personas con infección crónica por HBV puede tener concentraciones bajas de anti-HBs. Este anticuerpo no está dirigido contra el determinante a común de grupo, sino contra el determinante de subtipo heterotípico (p. ej., HbsAg del subtipo ad con anti-HBs del subtipo y). En casi todos los casos este espectro serológico no puede atribuirse a infección por dos subtipos diferentes del HBV y la presencia de este anticuerpo no puede interpretarse como un anuncio de la depuración inminente del HbsAg. Cuando se detecta este anticuerpo, su presencia carece de importancia clínica conocida (véase antes “Virología y etiología”).
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Tras la inmunización con la vacuna de la hepatitis B, que está compuesta sólo por HbsAg, el único marcador serológico que aparece es el anti-HBs. El cuadro 360-5 muestra un resumen de los patrones serológicos que suelen encontrarse en relación con la hepatitis B y sus interpretaciones. Ya se dispone de métodos para detectar DNA del HBV en el hígado y en el suero. Al igual que el HbeAg, el DNA del HBV es un indicador de replicación del HBV, pero los análisis de DNA del HBV son más sensibles y cuantitativos. Los análisis de hibridación de primera generación para DNA del HBV tuvieron una sensibilidad de 105 a 106 viriones/mL, un umbral relativo por debajo del cual la infectividad y la lesión hepática son limitadas y por lo general no es detectable HbeAg. En la actualidad, los análisis de DNA del HBV se han modificado desde la hibridación insensible hasta los análisis de amplificación, por ejemplo, el análisis basado en la PCR, que permite detectar un mínimo de 10 o 100 viriones/mL; entre los análisis de PCR disponibles en el comercio, los más útiles son aquellos con una sensibilidad más alta (5 a 10 UI/mL) y el intervalo dinámico más grande (100 a 109 UI/mL). Con el aumento de la sensibilidad, los análisis de amplificación siguen siendo positivos muy por debajo de los niveles de infectividad y lesión hepática. Estos marcadores ayudan al seguimiento de la replicación del HBV en los pacientes con hepatitis B crónica que reciben quimioterapia antiviral (cap. 362). Excepto en los primeros decenios de la vida después de una infección por HBV adquirida en fase perinatal (véase párrafos anteriores), en adultos con buena función inmunitaria y hepatitis crónica B, hay una correlación general entre el nivel de replicación de HBV, tal como se refleja por el nivel de DNA de HBV sérico y el grado de lesión hepática. Hay un paralelismo entre los títulos altos de DNA del HBV, la expresión marcada de antígenos virales y la actividad necroinflamatoria en el hígado, salvo que una inmunodepresión interfiera en las respuestas de los linfocitos T citolíticos frente a las células infectadas por el virus; la disminución de la replicación del HBV con fármacos antivirales tiende a asociarse a una mejora de la histología hepática. En los pacientes con hepatitis B crónica, la concentración alta de DNA del HBV aumenta el riesgo de cirrosis, descompensación hepática y carcinoma hepatocelular (véase más adelante “Complicaciones y secuelas”).
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En pacientes con hepatitis C es frecuente el aumento intermitente de las aminotransferasas. Se puede establecer un diagnóstico serológico específico de hepatitis C si se demuestra la presencia de anti-HCV en el suero. Si se utilizan inmunoanálisis de segunda o tercera generación, se puede detectar anti-HCV en la hepatitis C aguda ya durante la fase inicial de aumento de la actividad de las aminotransferasas y continúa siendo detectable después de la recuperación (infrecuente) de la infección crónica y durante ella (común). La falta de especificidad puede ocasionar confusión en los inmunoanálisis para anti-HCV, sobre todo en personas con una baja probabilidad de infección previa, como son los donantes de sangre voluntarios o en personas con factor reumatoide en la circulación, que puede unirse de manera no específica a los reactivos del análisis; en estas circunstancias se puede utilizar análisis para RNA de HCV el cual permitirá distinguir entre las determinaciones positivas verdaderas y las positivas falsas de anti-HCV. Éste es el análisis más sensible para detectar una infección por HCV y constituye la norma para establecer un diagnóstico de hepatitis C. El RNA del HCV puede detectarse ya antes de que se produzca el aumento de la actividad de las aminotransferasas y de la aparición del anti-HCV en los pacientes con hepatitis C aguda. Además, en los individuos con hepatitis C crónica (incluso en algunas personas con pruebas de función hepática normal, es decir, en portadores asintomáticos) el RNA del HCV sigue detectándose por tiempo indefinido, en la mayor parte de las ocasiones de modo continuo y en otras de modo intermitente. En la pequeña minoría de pacientes con hepatitis C carentes de anti-HCV, el diagnóstico puede basarse en la detección de RNA del HCV. Si todos estos análisis son negativos y el paciente presenta hepatitis tras una exposición percutánea a sangre o hemoderivados, se debe sospechar el diagnóstico de hepatitis originada por otro microorganismo aún no identificado.
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Para detectar el RNA del HCV se necesitan técnicas de amplificación; hoy en día se dispone de dos. Una es el análisis del DNA complementario de cadena ramificada (bDNA, branched-chain complementary DNA), en el que se amplifica la señal de detección (una enzima detectable colorimétricamente unida a una sonda de DNA complementario). La otra técnica consiste en la amplificación del segmento en estudio, es decir, la síntesis de múltiples copias del genoma viral con PCR o amplificación mediada por transcripción (TMA), en el cual el RNA viral es transcrito en forma inversa en DNA complementario, para ser amplificado en ciclos repetidos de síntesis de DNA. Ambos se pueden usar como análisis cuantitativos y como una medida de la “carga viral” relativa; PCR y TMA, con una sensibilidad de 10 a 102 UI/mL, son más sensibles que el bDNA, con una sensibilidad de 103 UI/mL; se dispone de análisis con un amplio intervalo dinámico (10 a 107 UI/mL). La determinación del valor del RNA del HCV no constituye un marcador fiable de la gravedad de la enfermedad ni del pronóstico, pero ayuda a anticipar la capacidad de respuesta relativa a los antivirales. Lo mismo es válido para la cuantificación del genotipo del HCV (cap. 362).
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Algunos pacientes con hepatitis C tienen anti-HBc aislado en sangre, algo que pone de manifiesto la frecuencia con que determinados grupos de población están expuestos a diversos microorganismos productores de hepatitis y transmitidos por la sangre. En estos casos, el anti-HBc es casi siempre del tipo IgG y suele indicar una infección por HBV ocurrida en un pasado remoto (DNA de HBV indetectable); esto raras veces constituye una infección actual por HBV con un nivel bajo de viremia.
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La existencia de infección por HDV puede establecerse si se demuestra en el hígado el antígeno del HDV o, lo que es más práctico, la seroconversión del anti-HDV (aumento del título o aparición de novo de anti-HDV). El antígeno del HDV circulante, también diagnóstico de infección aguda, sólo es detectable, si acaso, durante un breve periodo. Dado que el anti-HDV deja de detectarse una vez que desaparece el HBsAg, es difícil establecer un diagnóstico serológico retrospectivo de infección aguda de resolución espontánea simultánea por HBV y HDV. El diagnóstico oportuno de la infección aguda se puede obstaculizar por el retraso en la aparición de anti-HDV, que quizá sea de hasta 30 o 40 días.
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Cuando un paciente con hepatitis aguda tiene HBsAg y anti-HDV en el suero, la determinación del tipo de anti-HBc ayuda a establecer la relación entre las infecciones por HBV y HDV. Aunque la IgM anti-HBc no permite distinguir de manera absoluta entre la infección aguda por HBV y la crónica, su presencia es un indicador confiable de infección reciente, y su ausencia, de infección en un pasado remoto. En la infección aguda simultánea por HBV y HDV se detectará IgM del anti-HBc, en tanto que en la infección aguda por HDV sobreañadida a infección crónica por HBV, el anti-HBc será del tipo IgG. Los análisis para detectar RNA del HDV ayudan a establecer si existe replicación activa del HDV y la infectividad relativa.
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La evolución serológica/virológica de los episodios durante la hepatitis C aguda es por completo análoga a la observada en la hepatitis A aguda, con dispersión breve de virus por las heces y viremia, y una respuesta temprana de IgM del anti-HEV, que predomina más o menos en los primeros tres meses, pero que termina después de una temporada larga en que se detecta IgG del anti-HEV. En el comercio se dispone de métodos diagnósticos de confiabilidad diversa para identificar hepatitis C, pero se utilizan de manera habitual más bien fuera de Estados Unidos. En este país, los Centers for Disease Control and Prevention realizan los métodos serológicos/virológicos diagnósticos, así como otros laboratorios especializados.
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Muy pocas veces se necesita o está indicada la biopsia hepática en la hepatitis viral aguda, salvo cuando hay dudas diagnósticas o datos clínicos que indiquen hepatitis crónica.
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Para valorar la hepatitis viral aguda se puede aplicar un algoritmo diagnóstico. Un paciente con hepatitis aguda debe someterse a cuatro pruebas serológicas: HbsAg, IgM anti-HAV, IgM anti-HBc y anti-HCV (cuadro 360-6). La presencia de HbsAg, con o sin IgM anti-HBc, indica infección por HBV. Si hay IgM anti-HBc, la infección por HBV es aguda. Si no existe IgM anti-HBc, la infección por HBV se considera crónica. Se puede establecer el diagnóstico de hepatitis B aguda en ausencia de HbsAg si se detecta IgM anti-HBc. El diagnóstico de hepatitis A aguda se basa en la presencia de IgM anti-HAV. Si la IgM anti-HAV coexiste con HbsAg, puede establecerse el diagnóstico de infección simultánea por HAV y HBV. Si se detecta IgM del anti-HBc (con o sin HbsAg), el paciente padece de manera simultánea hepatitis A y B agudas, en tanto que si no se detecta IgM anti-HBc, el paciente padece una hepatitis A aguda sobreañadida a una infección crónica por HBV. Si se detecta y se confirma la presencia de anti-HCV hay bases para diagnosticar una hepatitis C aguda. En ocasiones, para establecer el diagnóstico es necesario determinar el RNA del HCV o repetir los análisis de anti-HCV durante la enfermedad. La ausencia de cualquier marcador serológico apoya el diagnóstico de hepatitis “no A, no B, no C” si el contexto epidemiológico es el adecuado.
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En los pacientes con hepatitis crónica, los análisis iniciales deben ser HbsAg y anti-HCV. La presencia de anti-HCV apoya y la determinación del RNA del HCV confirma el diagnóstico de hepatitis C crónica. Si se establece un diagnóstico serológico de hepatitis B crónica, para valorar el grado de infectividad está indicado realizar análisis de HbeAg y anti-Hbe. La determinación de DNA del HBV en estos pacientes constituye un método más sensible y cuantitativo de valorar la replicación viral y resulta, por tanto, muy útil durante el tratamiento antiviral (cap. 362). En pacientes con hepatitis B crónica, sin HbeAg y actividad normal de aminotransferasa, a menudo se necesitan análisis seriados para distinguir entre la portación inactiva y la hepatitis B crónica negativa para HbeAg con actividad viral y necroinflamatoria fluctuante. En los individuos con hepatitis B, la determinación de anti-HDV parece útil en las siguientes circunstancias: casos graves y fulminantes, casos crónicos graves, casos de exacerbación similar a una hepatitis aguda en los pacientes con hepatitis B crónica, personas con exposiciones percutáneas frecuentes y personas que viven en zonas donde la infección por HDV es endémica.
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Casi todos los pacientes antes sanos con hepatitis A se recuperan por completo sin ninguna secuela clínica. Del mismo modo, en la hepatitis B aguda, de 95 a 99% de los pacientes sigue una evolución favorable y se recuperan por completo. No obstante, hay determinadas manifestaciones clínicas y datos de laboratorio que anuncian una evolución más complicada y prolongada. Los pacientes ancianos y con enfermedades subyacentes graves pueden seguir una evolución prolongada y tienen más probabilidades de sufrir una hepatitis grave. Las manifestaciones clínicas iniciales de ascitis y edema periférico o síntomas de encefalopatía hepática sugieren un mal pronóstico. Además, la prolongación del PT, la concentración baja de albúmina sérica, la hipoglucemia o tasas muy altas de bilirrubina, sugieren afectación hepatocelular grave. Los pacientes con estas características clínicas y de laboratorio necesitan hospitalización inmediata. La mortalidad en las hepatitis A y B es muy baja (cerca de 0.1%), pero aumenta en pacientes ancianos o con enfermedades debilitantes subyacentes. La tasa de mortalidad en individuos con hepatitis B aguda cuya situación clínica exige su ingreso es de 1%. La hepatitis C es menos grave durante la fase aguda que la hepatitis B y la posibilidad de que sea anictérica es mayor; la mortalidad es infrecuente, pero se desconoce su tasa exacta. En epidemias de hepatitis E transmitidas a través del agua en India y en el resto de Asia, la tasa de mortalidad es de 1 a 2% y hasta de 10 a 20% en embarazadas. Como factores que contribuyen a la hepatitis E fulminante en países endémicos están los casos de hepatitis C aguda que se sobreañaden a alguna hepatopatía crónica primaria (“hepatopatía aguda sobre forma crónica”).
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Los pacientes con hepatitis B y D agudas simultáneas no presentan necesariamente una mayor tasa de mortalidad que los afectados sólo por hepatitis B aguda; sin embargo, en varios brotes epidémicos recientes de infección aguda simultánea por HBV y HDV en drogadictos, la tasa de mortalidad ha sido de cerca de 5% del total de casos. En los casos de sobreinfección por HDV en una persona con hepatitis B crónica, la probabilidad de sufrir una hepatitis fulminante y de morir aumenta en grado considerable. Aunque la tasa de mortalidad de la hepatitis D no se ha definido con exactitud, en brotes epidémicos de sobreinfección grave por HDV de poblaciones concretas con tasa alta de portadores de hepatitis B, la tasa de mortalidad es >20%.
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COMPLICACIONES Y SECUELAS
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Una pequeña proporción de pacientes con hepatitis A sufre una recaída de la hepatitis al cabo de semanas o meses de la recuperación evidente de la hepatitis aguda. Las recaídas se caracterizan por recurrencia de los síntomas, incremento de las aminotransferasas, en ocasiones ictericia y eliminación fecal del HAV. Otra forma poco habitual de hepatitis A es la hepatitis colestásica, caracterizada por ictericia colestásica prolongada y prurito. En raras ocasiones las alteraciones en los resultados de las pruebas hepáticas persisten durante muchos meses, incluso >1 año; pero aunque se produzcan estas complicaciones, la hepatitis A es una enfermedad que se resuelve en forma espontánea y no progresa a hepatopatía crónica. Durante la fase prodrómica de la hepatitis B aguda, aparece en 5 a 10% de los individuos un síndrome similar a la enfermedad del suero que se caracteriza por artralgias o artritis, erupción, angioedema y, en raras ocasiones, hematuria y proteinuria. Este síndrome se produce antes de que surja clínicamente la ictericia y con cierta frecuencia se diagnostica de manera errónea como enfermedades reumatológicas. El diagnóstico se establece con la concentración de aminotransferasas séricas, que casi siempre están altas, y el HbsAg en el suero. Como ya se dijo, la EMC es un trastorno por inmunocomplejos que complica la hepatitis C crónica y es parte del espectro de las enfermedades linfoproliferativas por linfocitos B, que en raras situaciones evolucionan hasta transformarse en linfoma de linfocitos B (cap. 134). También se ha concedido atención a los vínculos entre la hepatitis C y los trastornos cutáneos como la porfiria cutánea tardía y el liquen plano. Se desconoce si existe algún mecanismo de tales vínculos. Por último, con respecto a la dependencia de HCV de la secreción de lipoproteína y las vías de ensamble, y de las interacciones de HCV con el metabolismo de la glucosa, la infección por HCV podría complicarse con esteatosis hepática, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina (y otras manifestaciones del síndrome metabólico) y diabetes mellitus tipo 2. Tanto la esteatosis hepática como la resistencia a la insulina parecen acelerar la fibrosis hepática y disminuir la capacidad de respuesta al tratamiento antiviral (cap. 362).
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La complicación más temible de la hepatitis viral es la hepatitis fulminante (necrosis masiva del hígado), que por fortuna es rara. Se observa de manera predominante en las hepatitis B, D y E, pero algunos casos fulminantes raros de hepatitis A ocurren más a menudo en ancianos y en personas con alguna hepatopatía crónica subyacente, que incluye, según algunos informes, hepatitis B y C crónicas. La hepatitis B comprende >50% de los casos de hepatitis fulminante y una proporción considerable de ellos está vinculada con la infección por HDV, y otros casos, con la hepatitis C crónica subyacente. La hepatitis fulminante es rara en la hepatitis C, pero como ya se dijo complica 1 a 2% de todos los casos de hepatitis E y hasta 20% de los casos en embarazadas. Los pacientes suelen presentar signos y síntomas tempranos de encefalopatía hepática que puede desembocar en coma profundo. El hígado suele ser pequeño y el PT está muy aumentado. La combinación de decremento rápido del tamaño del hígado, aumento muy rápido de la concentración de bilirrubina y prolongación marcada del PT, incluso con decremento de la concentración de aminotransferasas, junto con signos clínicos de confusión, desorientación, somnolencia, ascitis y edema, indica que el paciente sufre insuficiencia hepática con encefalopatía. Es frecuente el edema cerebral. Los episodios terminales habituales son compresión del tronco del encéfalo, hemorragia de tubo digestivo, septicemia, insuficiencia respiratoria, colapso cardiovascular e insuficiencia renal. La mortalidad es muy alta (>80% en individuos en coma profundo), pero los enfermos que sobreviven pueden experimentar una recuperación bioquímica e histológica completas. Si se localiza a tiempo un hígado de donante, el trasplante hepático puede salvar la vida a los enfermos con hepatitis fulminante (cap. 368).
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Es muy importante documentar la desaparición del HbsAg después de la recuperación clínica aparente de una hepatitis B aguda. Antes de que se dispusiera de métodos de laboratorio adecuados para distinguir entre hepatitis aguda y exacerbaciones agudas de una hepatitis B crónica (reactivaciones espontáneas), los datos disponibles sugerían que alrededor de 10% de los pacientes mantenía la positividad del HbsAg durante >6 meses desde el comienzo clínicamente evidente de una hepatitis B aguda. En la mitad de estas personas, en los años siguientes se comprobaba la desaparición del antígeno de la circulación, pero el otro 5% seguía siendo HbsAg positivo de forma crónica. Observaciones más recientes sugieren que la tasa real de infección crónica posterior a una hepatitis B aguda clínicamente manifiesta es de 1% en adultos jóvenes, normales y con buena respuesta inmunitaria. Es posible que las estimaciones más altas de antes hayan estado sesgadas por la inclusión inadvertida de casos de exacerbación aguda en pacientes con infección crónica; estos individuos con positividad crónica para HbsAg antes de sufrir la exacerbación raras veces experimentan tras ella la seroconversión a la negatividad del HbsAg. Sin importar si la tasa de cronicidad es de 10 o 1%, estos pacientes tienen anti-HBc en el suero; el anti-HBs puede no detectarse o detectarse sólo en títulos bajos dirigidos contra el subtipo antigénico de especificidad opuesta (véase antes “Datos de laboratorio”). Estos individuos pueden 1) ser portadores asintomáticos; 2) presentar una hepatitis crónica leve, o 3) padecer una hepatitis moderada a grave, con o sin cirrosis. La probabilidad de convertirse en portador de HbsAg después de haber sufrido una infección aguda por HBV es muy alta en recién nacidos, personas con síndrome de Down, pacientes en hemodiálisis crónica y sujetos inmunodeprimidos, incluidos los infectados por VIH.
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La hepatitis crónica es una complicación tardía importante de la hepatitis B aguda que se presenta en una pequeña proporción de los pacientes con afectación aguda, pero que es más común en quienes presentan infección crónica sin haber experimentado una enfermedad aguda, como suele ocurrir después de una infección neonatal o de una infección en un hospedador inmunodeprimido (cap. 362). Los datos clínicos y de laboratorio que siguen sugieren la progresión de una hepatitis aguda hacia una hepatitis crónica: 1) ausencia de resolución completa de síntomas clínicos como anorexia, pérdida de peso y fatiga, así como persistencia de hepatomegalia; 2) presencia de necrosis en puentes o multilobulillar en la biopsia hepática, lo que coincide con una hepatitis prolongada y grave; 3) ausencia de normalización completa de aminotransferasas, bilirrubina y globulinas en el suero en los seis a 12 meses que siguen a la enfermedad aguda, y 4) presencia mantenida de HbeAg por >3 meses y de HbsAg durante >6 meses después de iniciada la hepatitis aguda.
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Si bien la hepatitis D aguda no aumenta la probabilidad de cronicidad de una hepatitis B aguda simultánea, la hepatitis D puede incrementar la gravedad de la hepatitis B crónica. La sobreinfección por hepatitis D puede transformar una hepatitis B crónica asintomática o leve en una hepatitis crónica grave y progresiva y cirrosis; también puede acelerar la evolución de la hepatitis B crónica. Algunas sobreinfecciones por HDV en pacientes con hepatitis B crónica originan hepatitis fulminante. Como se definió en estudios longitudinales de >30 años, las tasas anuales de cirrosis y carcinoma hepatocelular en sujetos con hepatitis D crónica son de 4 y 2.8%, respectivamente. Aunque las infecciones por HDV y HBV se asocian a hepatopatía grave, en algunos casos sólo producen una hepatitis leve e incluso un estado de portador asintomático, y la enfermedad puede volverse poco activa después de los primeros años de la infección.
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Después de infección aguda por HCV, la posibilidad de que persista en la forma de infección crónica va de 85 a 90%. Muchos pacientes con hepatitis C crónica no tienen síntomas, pero puede surgir cirrosis hasta en 20% luego de 10 a 20 años de la enfermedad aguda; en algunas series de casos se notificó cirrosis incluso en 50% de los enfermos de hepatitis C crónica. A pesar de que esta última forma de la enfermedad compone al menos 40% de los casos de hepatopatía crónica y de enfermos a quienes se realiza un trasplante de hígado por hepatopatía terminal en Estados Unidos y Europa, en la mayoría de los enfermos de hepatitis C crónica las cifras de morbilidad y mortalidad son limitadas en los primeros 20 años de haber comenzado la infección. Es posible que en la progresión de esta hepatitis influyan genotipos de la hepatitis C, fecha de contagio, duración de la infección, inmunodepresión, consumo excesivo de bebidas alcohólicas como trastorno coexistente, otras infecciones por virus de hepatitis y coinfección por VIH. De hecho, en sujetos con infección por VIH (cap. 226) se identifican con frecuencia cada vez mayor casos de hepatitis B y C crónicas de evolución rápida. En cambio, ni HAV ni HEV originan hepatopatía crónica. Sin embargo, se han observado casos de hepatitis E crónica en personas con inmunodepresión que reciben órganos en trasplante, en las que reciben quimioterapia con citotóxicos y en individuos con infección por VIH.
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Algunas complicaciones raras de la hepatitis viral son pancreatitis, miocarditis, neumonía atípica, anemia aplásica, mielitis transversa y neuropatía periférica. Las personas con hepatitis B crónica, en particular aquellas que adquirieron la infección durante los primeros años de vida y en especial quienes son portadores de HbeAg y altas concentraciones de DNA de HBV, tienen un riesgo alto de padecer carcinoma hepatocelular. El riesgo de carcinoma hepatocelular también se incrementa en los pacientes con hepatitis C crónica, casi de manera exclusiva en individuos con cirrosis y casi siempre después de al menos varias décadas, en general tres, después del comienzo de la enfermedad (cap. 111). En los niños, la hepatitis B cursa en raras ocasiones como una hepatitis anictérica con una erupción papulosa no pruriginosa en cara, nalgas y extremidades, junto con linfadenopatía (acrodermatitis papular de la infancia o síndrome de Gianotti-Crosti).
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Raras veces la hepatitis autoinmunitaria (cap. 362) es desencadenada por un ataque de hepatitis aguda que cede en forma espontánea, como sucede después de una hepatitis A, B y C agudas.
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
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Ciertas enfermedades virales, como la mononucleosis infecciosa o las debidas a citomegalovirus, herpes simple y virus coxsackie, así como la toxoplasmosis, pueden compartir determinadas características clínicas con la hepatitis viral y originar un incremento de las aminotransferasas séricas y, con menor frecuencia, de la concentración de bilirrubina sérica. Análisis como la determinación de anticuerpos heterófilos y las pruebas serológicas para identificar estos microorganismos pueden ser útiles en el diagnóstico diferencial si las determinaciones de HbsAg, anti-HBc, IgM anti-HAV y anti-HCV son negativas. Casi todas las infecciones virales generales pueden producir aumentos de las aminotransferasas; otras causas raras de lesión hepática que se confunden con hepatitis viral son las infecciones por Leptospira, Candida, Brucella, Mycobacteria y Pneumocystis. Es muy importante obtener con cuidado los antecedentes de los medicamentos administrados al paciente, puesto que muchos fármacos y algunos anestésicos pueden producir hepatitis aguda o colestasis (cap. 361). La misma importancia tienen los antecedentes inexplicables de “episodios repetidos” de hepatitis aguda, que deben alertar al médico sobre la posibilidad de que el trastorno subyacente sea una hepatitis crónica. También es necesario tener presente la hepatitis alcohólica, aunque las concentraciones de aminotransferasas séricas no suelen estar tan altas y se observan otros estigmas de alcoholismo. La presencia en la biopsia hepática de infiltración grasa, reacción inflamatoria neutrófila y “hialina alcohólica” son datos que apoyan un origen alcohólico de la lesión hepática más que viral. Dado que la hepatitis aguda puede manifestarse con dolor en el cuadrante superior derecho, náusea, vómito, fiebre e ictericia, es frecuente confundirla con colecistitis aguda, coledocolitiasis o colangitis ascendente. Los pacientes con hepatitis aguda toleran mal la cirugía y, por tanto, es importante excluir este diagnóstico, y en casos poco claros, puede ser necesario realizar una biopsia hepática percutánea antes de la laparotomía. En los pacientes ancianos, la hepatitis viral con mucha frecuencia se diagnostica como ictericia obstructiva secundaria a coledocolitiasis o a carcinoma del páncreas. Dado que la hepatitis aguda en el anciano puede ser bastante grave y que la mortalidad operatoria es alta, es necesario realizar un estudio exhaustivo que incluya análisis bioquímicos, estudios radiográficos del árbol biliar e incluso una biopsia hepática para excluir una hepatopatía parenquimatosa primaria. Otra situación clínica que puede simular una hepatitis aguda es la insuficiencia ventricular derecha con congestión hepática pasiva o los síndromes de hipoperfusión, como el que acompaña a choque, hipotensión grave o insuficiencia ventricular izquierda. En esta amplia variedad de trastornos hay que incluir también todos aquellos que interfieren en el retorno venoso al corazón, como el mixoma auricular derecho, la pericarditis constrictiva, la obstrucción de las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari) o la enfermedad venooclusiva. Las manifestaciones clínicas suelen diferenciar estos trastornos vasculares de la hepatitis viral. Durante el embarazo pueden confundirse con la hepatitis viral el hígado graso agudo del embarazo, la colestasis del embarazo, la eclampsia y el síndrome HELLP (hemólisis, alteración de los análisis hepáticos [elevated liver tests] y descenso [low] de las plaquetas). En muy raras ocasiones, los tumores con metástasis hepáticas pueden simular una hepatitis viral aguda e incluso fulminante. En ocasiones se confunden con la hepatitis viral aguda trastornos genéticos o metabólicos del hígado (como la enfermedad de Wilson o la deficiencia de antitripsina α1) y también el hígado graso no alcohólico.
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TRATAMIENTO: HEPATITIS VIRAL AGUDA
En la hepatitis B, cerca de 99% de los adultos antes sanos que presentan un cuadro clínico evidente de hepatitis aguda se recupera por completo; por tanto, es poco probable que el tratamiento antiviral mejore las tasas de recuperación y no es necesario administrarlo. En casos raros de hepatitis B aguda grave, se ha intentado con éxito el tratamiento con un análogo nucleosídico en las dosis orales usadas para tratar la hepatitis B crónica (cap. 362). Si bien no se han realizado estudios clínicos para documentar la eficacia de este método, la mayoría de los expertos recomienda instaurar tratamiento antiviral con un análogo nucleosídico (entecavir o tenofovir, que son los fármacos más potentes y con menor probabilidad de generar resistencia) contra la hepatitis B aguda y grave, pero no con la forma leve a moderada. El tratamiento debe continuar hasta que hayan transcurrido tres meses de la seroconversión de HBsAg, o seis meses de la seroconversión de HBeAg.
En los casos típicos de hepatitis C aguda, la recuperación es rara y la evolución a hepatitis crónica es la norma; los metaanálisis de pequeños estudios clínicos sugieren que el tratamiento con interferón α (tres millones de unidades por vía subcutánea tres veces por semana) es beneficioso, pues reduce en forma considerable la tasa de cronicidad al inducir respuestas mantenidas en 30 a 70% de los pacientes. En un estudio multicéntrico de 44 sujetos con hepatitis C sintomática aguda en Alemania, la administración intensiva de interferón α (cinco millones de unidades por vía subcutánea todos los días durante cuatro semanas, para seguir con la misma dosis tres veces por semana, otras 20 semanas) en un promedio de tres meses después de la infección, produjo una tasa de respuesta virológica sostenida de 98%. Si bien se recomienda tratar la hepatitis C aguda, todavía no se determina la duración del tratamiento ni el momento para iniciarlo. Muchos expertos optan por el régimen de 24 semanas (comenzando dos a tres meses después del inicio) de interferón pegilado de larga acción más el análogo nucleosídico ribavirina, aunque el beneficio de agregar ribavirina no se ha demostrado (véanse las dosis en el cap. 362). Las personas con ictericia y las mujeres tienen más probabilidades de recuperarse de la hepatitis C aguda, y ahora que se han definido marcadores genéticos que se relacionan con la recuperación espontánea (haplotipo CC IL280B) y con la persistencia (haplotipos que no pertenecen a CC), estos métodos genéticos permiten valorar la necesidad inmediata de tratar la hepatitis C aguda (mantener muchas exigencias para tratar a personas con CC y muy pocas exigencias para la intervención temprana con genotipos que no corresponden a CC). El tratamiento antiviral basado en inhibidores de proteasa, con telaprevir o boceprevir, que en Estados Unidos ha sido aprobado para tratar la hepatitis C genotipo 1 (cap. 362) no ha sido aprobado para tratar la hepatitis C aguda. Además, ante la gran eficacia de los fármacos basados en interferón pegilado contra la hepatitis C aguda, es muy probable que la adición de un inhibidor de proteasa incremente los costos y los efectos secundarios sin mejorar la eficacia. Sin embargo, cuando después de 2014 todos los regímenes antivirales orales de baja resistencia y duración breve sustituyan la norma de atención actual, las nuevas estrategias se aplicarán a la hepatitis C aguda, y existe la posibilidad (en tanto se obtienen los resultados de los estudios clínicos) de que puedan inclusive administrarse inmediatamente después de la exposición (p. ej., laboral) para evitar la infección y el comienzo de la hepatitis. Ante la notable disminución en los últimos 20 años de la frecuencia de hepatitis C aguda, son escasas las oportunidades para identificar y tratar a las personas con dicha forma de hepatitis, salvo en usuarios de drogas inyectables y personal de atención de la salud que tuvo pinchazos con agujas contaminadas con virus de hepatitis C. Después de estos accidentes laborales se comenzará el tratamiento cuando por medio de la cuantificación seriada de incrementos de ALT y la presencia de RNA de HCV se identifique hepatitis C aguda (el riesgo sólo es de cerca de 3%).
Aparte de estas consideraciones terapéuticas específicas, en gran parte de los casos de hepatitis viral aguda típica no suele ser necesario ningún tratamiento específico. Aunque las formas clínicas graves exigen hospitalización, la mayoría de los pacientes no necesita atención hospitalaria. El reposo en cama estricto y prolongado no es esencial para la recuperación total, pero muchos individuos mejoran con una restricción de la actividad física. Es deseable que la dieta sea hipercalórica y dado que muchos pacientes sienten náusea al final del día, el aporte calórico principal se tolera mejor por la mañana. La nutrición intravenosa es necesaria en la fase aguda si el paciente sufre vómito persistente y no puede alimentarse de manera adecuada por vía oral. Hay que evitar los fármacos que causan efectos secundarios como colestasis y aquellos que son metabolizados por el hígado. Si surge prurito intenso es útil la colestiramina, resina que secuestra sales biliares. El tratamiento con glucocorticoides no es de utilidad en la hepatitis viral aguda, ni siquiera en los casos graves que se acompañan de necrosis en puentes, y puede ser nocivo e incluso aumentar el riesgo de cronicidad (p. ej., para la hepatitis B aguda).
Casi nunca es necesario el aislamiento físico de los pacientes con hepatitis en una habitación y baño individual, salvo en aquellos casos de hepatitis A o E con incontinencia fecal o de hepatitis B (con o sin hepatitis D concomitante) o C con hemorragia profusa y no controlada. Debido a que la mayoría de los pacientes hospitalizados con hepatitis A no excreta el HAV por las heces o lo hace en muy pequeña cantidad, la posibilidad de que transmitan el HAV durante su hospitalización es baja. Por tanto, las incómodas precauciones enterales ya no se recomiendan. Deben utilizarse guantes para manejar los cómodos o la materia fecal de los pacientes con hepatitis A, pero estas precauciones no difieren de las que se recomiendan en todos los individuos hospitalizados. En los pacientes con hepatitis B y C hay que hacer hincapié en las precauciones con la sangre (es decir, usar guantes para evitar el contacto directo con sangre y otros líquidos corporales). No son necesarias las precauciones enterales. Nunca está de más insistir en la importancia de medidas higiénicas sencillas, como lavarse las manos. Las precauciones que se adoptan con todos los pacientes deben aplicarse a los que tienen hepatitis viral. Los pacientes hospitalizados deben ser dados de alta cuando se haya producido una mejoría clínica apreciable, acompañada de un descenso significativo de las cifras de aminotransferasas y de bilirrubina séricas y la normalización del PT. Un aumento leve de las aminotransferasas no contraindica que el paciente reanude de manera gradual su actividad normal.
En la hepatitis fulminante, el objetivo del tratamiento es mantener al paciente con vida mediante el control del equilibrio hidroelectrolítico, el apoyo circulatorio y respiratorio, el control de la hemorragia, la corrección de la hipoglucemia y el tratamiento de otras complicaciones del estado de coma, en la esperanza de que se produzca la regeneración y la recuperación del hígado. Se debe restringir el consumo de proteínas y administrar lactulosa o neomicina. Los estudios con grupo testigo han demostrado que el tratamiento con glucocorticoides no es eficaz. Asimismo, la exsanguinotransfusión, plasmaféresis, circulación cruzada, perfusión cruzada de hígado porcino, hemoperfusión y los dispositivos de asistencia hepática extracorporales, no han demostrado mejorar las tasas de sobrevida; sin embargo, los cuidados intensivos minuciosos como la antibioticoterapia profiláctica representan un factor que parece mejorarla. Se recurre al trasplante hepático ortotópico cada vez con más frecuencia, y los resultados son excelentes en pacientes con hepatitis fulminante (cap. 368).
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Ya que las posibilidades terapéuticas en la hepatitis viral aguda son limitadas y dado que el tratamiento antiviral de la hepatitis viral crónica es complicado, costoso y no resulta eficaz en todos los enfermos (cap. 362), el énfasis se centra en la prevención mediante inmunización. El planteamiento de la profilaxia es diferente para cada tipo de hepatitis viral. En el pasado, la inmunoprofilaxia se basaba sólo en la inmunización pasiva con preparaciones de globulinas que contenían anticuerpos y que habían sido sometidas a purificación por medio de fraccionamiento con etanol en frío a partir del plasma de centenares de donantes normales. En la actualidad, la inmunización activa con vacunas contra las hepatitis A y B es el método preferido de prevención.
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Se dispone de inmunización pasiva con inmunoglobulina (Ig) y de inmunización activa con una vacuna de virus muertos. Todas las preparaciones de Ig contienen una concentración suficiente de anti-HAV para ser protectoras. Cuando se administra antes de la exposición o durante la fase inicial del periodo de incubación, la Ig previene la hepatitis A clínicamente manifiesta. Para la profilaxia posexposición de contactos cercanos (en el hogar, la actividad sexual o en instituciones) de personas con hepatitis A, se recomienda administrar 0.02 mL/kg lo antes posible después de la exposición; este proceder es eficaz hasta dos semanas después de la exposición. No es necesario establecer una profilaxia para los contactos ocasionales (oficina, fábrica, colegio u hospital), en la mayoría de los ancianos, que probablemente serán inmunes, ni en los portadores conocidos de anti-HAV en suero. En guarderías infantiles, la detección de casos de hepatitis A en los niños o el personal debe estimular la aplicación de inmunoprofilaxia en la guardería y en los familiares de los niños. Cuando se detecta la mayor parte de los brotes epidémicos de hepatitis A que tienen un mismo origen, el periodo de incubación suele estar demasiado avanzado para que la Ig sea eficaz; sin embargo, la profilaxia puede reducir la frecuencia de casos secundarios. En las personas que viajan a zonas tropicales, países en desarrollo o a otras zonas que no forman parte de las rutas turísticas habituales, antes de que se dispusiera de una vacuna se recomendaba la profilaxia con Ig. Cuando el viaje duraba <3 meses, se administraban 0.02 mL/kg; para viajes más largos, o cuando la residencia se encontraba en estas zonas, se recomendaba una dosis de 0.06 mL/kg cada cuatro a seis meses. La administración de globulina derivada de plasma es inocua; todos los lotes contemporáneos de Ig se someten a procedimientos de inactivación viral y no deben tener RNA de HCV, según lo indiquen los métodos de PCR. La administración intramuscular del lote de Ig no se ha acompañado de transmisión de HBV, HCV ni VIH.
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Se ha comprobado que una vacuna inactivada con formol, obtenida de una cepa del HAV atenuada en cultivo de tejidos, es inocua, inmunógena y eficaz para prevenir la hepatitis A. Está aprobado su empleo en personas de al menos un año de edad y parece conferir protección adecuada al cabo de cuatro semanas de la primera dosis. Si puede administrarse al menos cuatro semanas antes de que se vaya a producir una posible exposición, como un viaje a una zona endémica, la vacuna contra la hepatitis A constituye el método de elección para la inmunoprofilaxia preexposición. Si el viaje es más inminente, debe administrarse Ig (0.02 mL/kg) en un sitio de inyección distinto, junto con la primera dosis de vacuna. Dado que la vacuna proporciona una protección muy duradera (pueden mantenerse concentraciones protectoras de anti-HAV hasta 20 años después de la vacunación), las personas en riesgo permanente (p. ej., que viajen con frecuencia a áreas endémicas o que residan en ellas durante periodos prolongados) deben vacunarse; la vacuna elimina la necesidad de administrar inyecciones repetidas de Ig. Poco después de su introducción, la vacuna de la hepatitis A se recomendaba en los niños que vivían en comunidades con una alta frecuencia de infección por HAV; en 1999, esta recomendación se amplió e incluyó a todos los niños que vivían en estados, países y comunidades con tasas altas de infección por HAV. Ya desde 2006, el Advisory Committee on Immunization Practices del Public Health Service de Estados Unidos recomendaba la vacunación sistemática para la hepatitis A en todos los niños. Otros pacientes elegibles para recibir la vacuna de la hepatitis A son personal militar, poblaciones con brotes epidémicos cíclicos de hepatitis A (p. ej., los nativos de Alaska), empleados de guarderías infantiles, cuidadores de primates, trabajadores de laboratorio expuestos a la hepatitis A o a muestras de heces, niños de comunidades con gran frecuencia de hepatitis A y pacientes con hepatopatía crónica. Debido al riesgo alto de hepatitis A fulminante (observada en algunas experiencias, pero no confirmada en otras) entre los pacientes con hepatitis C crónica, estas personas son elegibles para vacunación contra la hepatitis A, al igual que aquellas con hepatitis B crónica. También deben vacunarse otras poblaciones con riesgo alto conocido de hepatitis A, como los varones que tienen relaciones sexuales con varones, los consumidores de drogas inyectadas, las personas con trastornos de la coagulación que necesitan administración frecuente de concentrados de factores de coagulación; los individuos que viajan de Estados Unidos a países con nivel endémico intermedio o alto de hepatitis A; profilaxia posterior a la exposición para contactos de pacientes con hepatitis A, y personas que viven en la misma casa, así como otros contactos cercanos de niños adoptados provenientes de países en los que la hepatitis A tiene un carácter endémico alto o moderado. Las recomendaciones de dosis y frecuencia difieren para las dos vacunas aprobadas (cuadro 360-7); todas las inyecciones son intramusculares. Hay informes de que la vacuna contra hepatitis A es eficaz para prevenir los casos secundarios de hepatitis A aguda en una misma familia y en guarderías infantiles, profilaxia. En vista de que con la vacuna se obtiene protección de larga duración y es más sencilla de usar, en 2006 el Immunization Practices Advisory Committee del Public Health Service de Estados Unidos, se pronunció a favor del uso de la vacuna contra hepatitis A en vez de IG para la profilaxia después de exposición de personas sanas de dos a 40 años de vida; en el caso de personas de menor edad o de mayor edad, en pacientes con inmunodepresión y sujetos con hepatopatía crónica, se continuará el uso de inmunoglobulina concentrada (IG). En Estados Unidos, la mortalidad informada por hepatitis A disminuyó a la vez que se redujo la incidencia anual de infecciones nuevas por la vacunación contra hepatitis A.
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Hasta 1982, la prevención de la hepatitis B consistía en la inmunoprofilaxia pasiva, ya fuera con Ig ordinaria, que tenía un bajo contenido de anti-HBs, o con inmunoglobulina de la hepatitis B (HBIG, hepatitis B immunoglobulin), con título alto de anti-HBs. Nunca se ha demostrado, y sigue siendo cuestionable, la eficacia de la Ig ordinaria; se ha puesto incluso en duda la eficacia de la HBIG, demostrada en varios ensayos clínicos, y su contribución parece limitarse a reducir la frecuencia de la enfermedad clínica, no a prevenir la infección. La primera vacuna para la inmunización activa, que apareció en 1982, se obtuvo a partir de partículas esféricas de 22 nm purificadas no infecciosas de HBsAg, extraídas del plasma de portadores sanos de HBsAg. En 1987, la vacuna obtenida del plasma fue sustituida por una vacuna obtenida por ingeniería genética a partir de una levadura recombinante. Esta última vacuna está formada por partículas de HBsAg no glucosiladas, pero por lo demás indistinguibles del HBsAg natural; en Estados Unidos hay dos vacunas recombinantes autorizadas. Las recomendaciones actuales para su empleo profiláctico pueden dividirse en función de que se apliquen antes o después de la exposición.
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La profilaxia contra la hepatitis B previa a la exposición en situaciones de exposición frecuente (profesionales dedicados a la atención de la salud que están en riesgo de contacto con sangre; policías preventivos; pacientes y personal de unidades de hemodiálisis; personas que viven o trabajan en instituciones dedicadas a la atención de minusválidos; usuarios de drogas inyectadas; presos con largas condenas de reclusión; personas con múltiples parejas sexuales o que tienen enfermedades de transmisión sexual; varones que tienen relaciones sexuales con varones; enfermos que, como los hemofílicos, necesitan tratamiento prolongado con cantidades altas de hemoderivados; contactos domésticos y sexuales de personas con infección crónica con HBV; personas que viven en zonas endémicas o que viajan con frecuencia a éstas; niños menores de 18 años que no hayan sido vacunados, y niños no vacunados nativos de Alaska o de las islas del Pacífico o que convivan con inmigrantes de la primera generación procedentes de países endémicos; personas nacidas en países con prevalencia ≥2% de infección por HVB; individuos con hepatopatía crónica; sujetos <60 años de edad con diabetes mellitus [los que tengan ≥60 años, a discreción del médico]; individuos con nefropatía terminal; personas con infección por VIH), se recomiendan tres inyecciones IM (en el deltoides, no en el glúteo) de vacuna contra la hepatitis B en los meses cero, uno y seis (en el cuadro 360-8 se resumen otros programas opcionales). El embarazo no supone una contraindicación para recibir la vacuna. En zonas poco endémicas para HBV, como Estados Unidos, no se ha demostrado que la estrategia de vacunar a las personas pertenecientes a grupos de alto riesgo sea eficaz, a pesar de que se dispone de vacunas contra la hepatitis B seguras y eficaces. La incidencia de nuevos casos de hepatitis B continúa aumentando en Estados Unidos después de la introducción de las vacunas; <10% de las personas incluidas en los grupos de alto riesgo han sido vacunadas realmente y cerca de 30% de las personas que contrae hepatitis B aguda esporádica no pertenece a ningún grupo de alto riesgo. Por tanto, para influir sobre la frecuencia de la infección por HBV en una zona poco endémica, como Estados Unidos, se aconseja la vacunación universal en la infancia. En los niños no vacunados nacidos después de la implantación de la vacunación universal en la lactancia, se aconseja vacunar al comienzo de la adolescencia, a los 11 o 12 años de edad; esta recomendación se ha extendido y ahora se incluyen a todos los niños no vacunados entre los cero y 19 años. En áreas en que es hiperendémico el HBV, como Asia, la vacunación universal de los niños ha originado una disminución notable (10 a 15 años) en el índice de hepatitis B y sus complicaciones, incluido carcinoma hepatocelular.
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Hay dos vacunas recombinantes contra la hepatitis B que son semejantes. Una de ellas contiene 10 μg de HBsAg (Recombivax-HB) y la otra, 20 μg de HBsAg (Engerix-B). Las dosis recomendadas de cada inyección difieren entre ambos preparados (cuadro 360-8). También se dispone de combinaciones de vacuna de la hepatitis B con otras vacunas infantiles (cuadro 360-8).
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En las personas no vacunadas que se exponen al HBV se recomienda profilaxia después de la exposición con una combinación de HBIG (para obtener en forma rápida títulos altos de anti-HBs circulante) y de vacuna contra la hepatitis B (para conseguir una inmunidad duradera y aprovechar la posible eficacia de la vacuna para atenuar la enfermedad clínica si se administra tras el contagio). En el caso de la exposición perinatal de niños nacidos de madres HBsAg-positivas se debe administrar por vía IM una sola dosis de 0.5 mL de HBIG en el muslo inmediatamente después del nacimiento, seguida de un ciclo completo con tres inyecciones de vacuna recombinante contra la hepatitis B (véanse antes en este capítulo las dosis), la primera de las cuales se administrará dentro de las primeras 12 h de vida. En las personas que hayan sufrido una inoculación percutánea directa o una exposición transmucosa a sangre o líquidos corporales positivos para HBsAg (p. ej., punciones accidentales con aguja, otras inoculaciones a través de una mucosa o ingestión), se administrará lo antes posible una dosis única intramuscular de 0.06 mL/kg de HBIG, seguida de un ciclo completo de vacunación contra la hepatitis B que se iniciará antes de que transcurra una semana. En las personas que hayan sufrido una exposición por contacto sexual con un enfermo con hepatitis B aguda, debe administrarse una sola dosis por vía IM de 0.06 mL/kg de HBIG antes de que hayan pasado 14 días desde la exposición, seguida de un ciclo completo de vacunación. Cuando se recomienda aplicar HBIG y vacuna contra la hepatitis B, pueden administrarse al mismo tiempo, pero en distinto sitio. Es recomendable buscar anti-HBs en adultos después de un ciclo de vacunación, para corroborar que poseen inmunidad, pero dado que es casi unánime en lactantes la inmunogenicidad a la vacuna de hepatitis B, no se recomienda buscar anti-HBs después de la vacunación en niños.
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No se sabe cuánto dura exactamente la protección de la vacuna contra la hepatitis B; sin embargo, alrededor de 80 o 90% de los sujetos con buena respuesta inmunitaria que han sido vacunados conserva tasas protectoras de anti-HBs durante al menos cinco años, y de 60 a 80% durante 10 años, y se ha corroborado que los anticuerpos protectores persisten al menos 20 años después de la vacunación en la lactancia. Después, incluso si deja de detectarse el anti-HBs, persiste la protección contra la hepatitis B clínicamente manifiesta, contra la antigenemia de superficie de la hepatitis B y contra la infección crónica por HBV. En la actualidad no se recomienda administrar de forma sistemática dosis de refuerzo, salvo en las personas inmunodeprimidas en las que no se detecte anti-HBs o en aquellas con buena respuesta inmunitaria que sigan expuestas a posibles inoculaciones con material HBsAg-positivo tras la desaparición de anti-HBs. En concreto, en el caso de los pacientes en hemodiálisis se recomienda la determinación anual de anti-HBs tras la vacunación; se aconseja administrar dosis de refuerzo cuando la concentración de anti-HBs desciende <10 mUI/mL. Como ya se dijo, para personas expuestas al riesgo de sufrir hepatitis A y B, se cuenta con una vacuna combinada que contiene 720 U de enzimoinmunoanálisis de HAV inactivada y 20 μg de HBsAg obtenido por bioingeniería (se aplica en los meses cero, uno y seis).
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La infección por hepatitis D puede prevenirse si se vacuna contra la hepatitis B a las personas predispuestas. No hay un solo producto disponible para realizar inmunoprofilaxia de la sobreinfección por HDV en los portadores de HBsAg; en estos casos se recomienda evitar las exposiciones percutáneas y restringir los contactos íntimos con personas que padezcan la infección por HDV.
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Se ha comprobado que la Ig no previene de manera eficaz la hepatitis C y ya no se recomienda su uso en la profilaxia posterior a la exposición en casos de exposición perinatal, por punción o por vía sexual. Si bien se ha obtenido un prototipo de vacuna que induce anticuerpos contra las proteínas de la envoltura del HCV, actualmente en la práctica no es factible utilizar ninguna vacunación contra la hepatitis C. La heterogeneidad viral marcada por el genotipo y las cuasiespecies, así como la celeridad con que este virus evade los anticuerpos neutralizantes a consecuencia de la rapidez de sus mutaciones, hacen que este virus constituya un objetivo difícil para conseguir la inmunoprofilaxia con una vacuna. Se ha logrado prevenir la hepatitis C asociada a transfusión por medio de una serie de medidas aplicadas a lo largo del tiempo: exclusión de los donantes que venden su sangre y utilización del suministro proporcionado por donantes voluntarios; estudio sistemático de la sangre donada con marcadores sustitutos, como la ALT (que ya no se recomienda) y el anti-HBc, que son marcadores que identifican un segmento de la población de donantes con un riesgo alto de sufrir infecciones de transmisión sanguínea; exclusión de donantes pertenecientes a grupos de alto riesgo de sida y aplicación de pruebas de detección de anti-VIH y análisis cada vez más sensibles para detectar infecciones por HCV.
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En ausencia de inmunización activa o pasiva, la prevención de la hepatitis C se basa en cambios de conducta y precauciones que deben seguirse para limitar la exposición a personas infectadas. Las recomendaciones emitidas para identificar a los pacientes con hepatitis clínicamente asintomática como elegibles para recibir tratamiento médico ofrecen el beneficio secundario de que permiten identificar a las personas cuyos contactos podrían estar en riesgo de infectarse. Se ha recomendado un programa para identificar a las personas que fueron transfundidas antes de 1992 con sangre de donantes en los que después se detectó hepatitis C. Además, se recomienda la prueba de anti-HCV para personas que nacieron entre 1945 y 1965, cualquiera que haya recibido una transfusión sanguínea o un órgano trasplantado antes de la introducción de las pruebas de detección de segunda generación en 1992, los que alguna vez consumieron drogas inyectadas (u otras drogas ilegales por vías no inyectadas), los pacientes con diálisis crónica, las personas con trastornos de coagulación que recibieron factores de coagulación preparados antes de 1987 con hemoderivados mezclados, personas con concentraciones altas de aminotransferasa, trabajadores de la salud expuestos a sangre positiva para HCV o agujas contaminadas, receptores de sangre u órganos de un donante positivo para hepatitis C, sujetos infectados con VIH, personal de salud y seguridad pública después de punción con aguja u otra exposición no percutánea a material infectado con HCV, parejas sexuales de pacientes con hepatitis C y niños nacidos de mujeres positivas para HCV (cuadro 360-4).
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En el caso de las parejas sexuales monógamas y estables, la transmisión sexual de la hepatitis C es poco probable y no se recomiendan métodos preventivos de barrera. En las personas con múltiples parejas sexuales o con enfermedades de transmisión sexual, el riesgo de adquirir la hepatitis C es mayor, por lo que se recomienda el uso de métodos de barrera (preservativos de látex). Una persona con hepatitis C no debe compartir con sus parejas sexuales y los miembros de su familia instrumentos como navajas de afeitar, cepillos de dientes y cortaúñas. No se recomiendan precauciones especiales en el caso de los niños nacidos de madres con hepatitis C y no es necesario restringir la lactancia materna.
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Aún no se confirma si la IG previene la hepatitis E. Se creó una vacuna del genotipo 1 recombinante segura y eficaz, que protege también contra otros genotipos y está disponible en regiones endémicas, pero no en Estados Unidos.