SECCIÓN 2: ENFERMEDAD HEPÁTICA Y DEL ÁRBOL BILIAR

INTRODUCCIÓN

El diagnóstico exacto de una hepatopatía se puede establecer con una anamnesis cuidadosa, exploración física y algunas pruebas de laboratorio. En ciertas circunstancias, los estudios radiológicos son útiles o incluso diagnósticos. La biopsia hepática sigue siendo el criterio de referencia en el estudio de la hepatopatía, pero ahora es menos necesaria para el diagnóstico que para la determinación del grado y el estadio de la enfermedad. En este capítulo se presentan el diagnóstico y el tratamiento de la hepatopatía, y se revisa en forma breve la estructura y la función del hígado, así como las principales manifestaciones clínicas de la hepatopatía y la aplicación de anamnesis, exploración física, pruebas de laboratorio, estudios radiográficos y biopsia hepática.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL HÍGADO

El hígado es el órgano más grande del organismo, con un peso que oscila entre 1 y 1.5 kg, por lo que representa de 1.5 a 2.5% de la masa corporal magra. Su tamaño y aspecto varían y normalmente se ajustan a la forma general del cuerpo (largo y estrecho o corto y ancho). Este órgano se localiza en el cuadrante superior derecho del abdomen, por debajo de la parrilla costal derecha y apoyado sobre el diafragma, y se proyecta de modo variable en el cuadrante superior izquierdo. Es mantenido en su posición por fijaciones ligamentarias al diafragma, peritoneo, grandes vasos y órganos gastrointestinales superiores. El hígado recibe un doble aporte sanguíneo: cerca de 20% del flujo sanguíneo es sangre rica en oxígeno procedente de la arteria hepática y 80% es sangre rica en nutrimentos que proviene de la vena porta que se origina en estómago, intestino, páncreas y bazo.

Gran parte de las células del hígado son hepatocitos, que constituyen dos tercios de la masa hepática. Las restantes son células de Kupffer (miembros del sistema reticuloendotelial), células estrelladas (de Ito o almacenadoras de grasa), células endoteliales y vasos sanguíneos, células de los conductillos biliares y estructuras de soporte. Observado al microscopio de luz, el hígado aparece bien organizado en lobulillos, con áreas portales en la periferia y venas centrales en el centro de cada lobulillo. Sin embargo, en términos funcionales el hígado está organizado en acinos que reciben sangre de la arteria hepática y de la vena porta procedente de las áreas portales o porta (zona 1), que luego fluye por los sinusoides hasta las venas hepáticas terminales (zona 3); los hepatocitos que están en el área intermedia constituyen la zona 2. La ventaja de considerar al acino como unidad fisiológica del hígado es que ayuda a entender los patrones morfológicos de muchas enfermedades vasculares y biliares, que no se explican con la disposición lobulillar.

Las áreas portales del hígado están formadas por pequeñas venas, arterias y conductos biliares y linfáticos, organizados en un estroma formado por una matriz de soporte y pequeñas cantidades de colágena. La sangre que fluye por las áreas portales es distribuida a través de los sinusoides, pasando de la zona 1 a la zona 3 de los acinos y drenando en las venas hepáticas terminales (“venas centrales”). La bilis secretada fluye en sentido opuesto, en un patrón de contracorriente de la zona 3 a la zona 1. Los sinusoides están tapizados por células endoteliales únicas, las cuales tienen prominentes fenestraciones de tamaño variable, lo que permite el flujo libre de plasma pero no de elementos celulares. Por eso, el plasma puede ponerse en contacto directo con los hepatocitos en el espacio subendotelial de Disse.

Los hepatocitos tienen polaridades diferentes. El lado basolateral de los hepatocitos se alinea en el espacio de Disse y presenta en su superficie gran cantidad de microvellosidades; tiene actividad endocítica y pinocítica con captación pasiva y activa de nutrimentos, proteínas y otras moléculas. El polo apical del hepatocito forma las membranas canaliculares a través de las cuales se secretan los componentes de la bilis. Los canalículos de los hepatocitos forman una fina red, que se funde con los elementos de los conductillos biliares cerca de las áreas portales. En general, las células de Kupffer se sitúan en el interior del espacio vascular sinusoidal y representan el principal grupo de macrófagos fijos en el cuerpo. Las células estrelladas están localizadas en el espacio de Disse, pero no son prominentes a menos que estén activadas y entonces producen colágena y matriz. Los eritrocitos se mantienen en el espacio sinusoidal en tanto que la sangre fluye por los lobulillos, pero los leucocitos pueden migrar a través de las células endoteliales o alrededor de ellas hacia el espacio de Disse y de ahí a las áreas portales, de donde pueden volver a la circulación a través del sistema linfático.

Los hepatocitos desempeñan funciones numerosas y vitales para mantener la homeostasis y la salud. Estas funciones son la síntesis de muchas de las proteínas séricas esenciales (albúmina, proteínas transportadoras, factores de coagulación, muchos factores hormonales y de crecimiento), la producción de bilis y sus transportadores (ácidos biliares, colesterol, lecitina, fosfolípidos), la regulación de los nutrimentos (glucosa, glucógeno, lípidos, colesterol, aminoácidos) y el metabolismo y conjugación de los compuestos lipófilos (bilirrubina, cationes, fármacos) para excretarlos por la bilis o la orina. Medir estas actividades para valorar la función hepática es complicado por la multiplicidad y variabilidad de estas funciones. Las pruebas de “funcionamiento” hepático más utilizadas son las determinaciones séricas de bilirrubina, albúmina y tiempo de protrombina. El valor sérico de bilirrubina representa una medida de la conjugación y excreción hepáticas, en tanto que las concentraciones séricas de albúmina y el tiempo de protrombina miden la síntesis de proteínas. Las alteraciones en cualquiera de estos tres parámetros son típicas de la disfunción hepática. La insuficiencia hepática manifiesta es incompatible con la vida, y las funciones del hígado son demasiado complejas y diversas para poder ser sustituidas por una bomba mecánica, una membrana de diálisis o una infusión de una mezcla de hormonas, proteínas y factores de crecimiento.

HEPATOPATÍAS

Aunque son muchas las causas de hepatopatía (cuadro 357-1), en la clínica por lo general se presentan agrupadas sólo en unos cuantos patrones, que suelen clasificarse como hepatocelulares, colestásicos (obstructivos) o mixtos. En las enfermedades hepatocelulares (como las hepatitis virales o la hepatopatía alcohólica) predominan lesión, inflamación y necrosis hepáticas. En las enfermedades colestásicas (como colelitiasis, obstrucción maligna, cirrosis biliar primaria o muchas hepatopatías inducidas por fármacos) predominan las características de inhibición del flujo biliar. En la forma mixta se observan signos de lesiones hepatocelular y colestásica (como en las formas colestásicas de la hepatitis viral y en muchos trastornos del hígado inducidos por fármacos). El patrón de inicio y la importancia de los síntomas pueden sugerir con rapidez el diagnóstico, en especial si se tienen en cuenta los principales factores de riesgo, como edad y género del paciente y sus antecedentes de exposición o de conductas de riesgo.

Los síntomas típicos de presentación de la hepatopatía son ictericia, astenia, prurito, dolor en el cuadrante superior derecho, náusea o poco apetito, distensión abdominal y hemorragia intestinal. No obstante, en la actualidad en muchos casos se establece el diagnóstico de hepatopatía antes de que se manifiesten los síntomas porque se observan alteraciones en las pruebas de bioquímica hepática realizadas como parte de la exploración física sistemática o como técnica de detección para donaciones de sangre, contratación de seguros o solicitudes de empleo. La amplia disponibilidad de pruebas hepáticas hace relativamente sencillo demostrar la presencia de una lesión en el hígado, así como descartarla en alguien en quien se sospeche.

La valoración de los pacientes con hepatopatía debe dirigirse a: 1) establecer el diagnóstico etiológico; 2) determinar la gravedad de la enfermedad (grado), y 3) establecer el estadio de la enfermedad (estadificación). El diagnóstico debe centrarse en el tipo de enfermedad, por ejemplo, lesión hepatocelular, colestásica o mixta, así como en el diagnóstico etiológico específico. El grado se refiere a la valoración de la gravedad o actividad de la enfermedad: activa o inactiva y leve, moderada o grave. En la estadificación se estima el momento en el curso de la evolución natural de la enfermedad, si es aguda o crónica, precoz o tardía, precirrótica, cirrótica o terminal. El objetivo de este capítulo es introducir los conceptos generales más importantes en la valoración de un paciente con hepatopatía que pueden ayudar a entender los diagnósticos que se exponen en capítulos posteriores.

ANAMNESIS

La anamnesis debe centrarse en los síntomas de la hepatopatía (su naturaleza, patrón de aparición y avance) y en los posibles factores de riesgo. Las manifestaciones de enfermedad hepática pueden ser generales, como astenia, debilidad, náusea, pérdida de apetito y malestar general, o más específicas del hígado, como ictericia, coluria, heces claras, prurito, dolor abdominal y meteorismo. Los síntomas pueden sugerir también la presencia de cirrosis, hepatopatía terminal o complicaciones de la cirrosis, como hipertensión portal. En términos generales, el conjunto de síntomas y su patrón de inicio, más que un síntoma específico, son los que orientan hacia la causa.

La fatiga es el síntoma más frecuente y característico de la hepatopatía. Se describe de forma variable como letargo, debilidad, falta de atención, malestar general, aumento de la necesidad de dormir, falta de resistencia y poca energía. La astenia en la hepatopatía generalmente aparece después de la actividad o el ejercicio y rara vez se presenta o es grave por la mañana luego de un descanso adecuado (fatiga por la tarde en lugar de matinal). La fatiga en la hepatopatía suele ser intermitente y su intensidad varía de una hora a otra y de un día a otro. En algunos pacientes no queda claro si la fatiga se debe a la enfermedad hepática o a otros problemas, como estrés, ansiedad, alteraciones del sueño o una enfermedad concurrente.

La náusea aparece en la hepatopatía más grave y puede acompañar a la fatiga o ser provocada por olores de los alimentos o por la ingestión de comidas grasosas. Puede haber vómito, pero rara vez es persistente o importante. La falta de apetito con pérdida de peso es habitual en las hepatopatías agudas, pero rara en las crónicas, excepto en la cirrosis avanzada. La diarrea es poco frecuente en la enfermedad hepática, excepto cuando hay ictericia grave, en cuyo caso la falta de ácidos biliares en el intestino puede provocar esteatorrea.

La molestia o el dolor en el cuadrante superior derecho (“dolor de hígado”) aparece en muchas hepatopatías y suele estar marcado por dolor con la palpación sobre el área hepática. El dolor se origina por la distensión o irritación de la cápsula de Glisson, que rodea el hígado y tiene muchas inervaciones. El dolor intenso es más frecuente en enfermedades de la vesícula biliar, abscesos hepáticos y enfermedad venooclusiva grave, aunque algunas veces acompaña a la hepatitis aguda.

El prurito aparece con la hepatopatía aguda, de manera rápida en el caso de la ictericia obstructiva (producida por obstrucción biliar o por colestasis inducida por fármacos) y algo más tardíamente en la enfermedad hepatocelular (hepatitis aguda). También hay prurito en las hepatopatías crónicas, por lo general en las formas colestásicas, como la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante, en las que muchas veces es el síntoma de presentación, incluso antes que la ictericia. No obstante, puede haber prurito en cualquier hepatopatía, en especial una vez que se ha establecido la cirrosis.

La ictericia es el síntoma fundamental de la hepatopatía y quizás el marcador más fiable de la gravedad. Los pacientes suelen referir un oscurecimiento de la orina antes de que aparezca una ictericia evidente de la esclerótica. La ictericia rara vez es detectable cuando el valor de bilirrubina es <43 μmol/L (2.5 mg/100 mL). Con la colestasis grave ocurre también depuración del color de las heces y esteatorrea. La ictericia con coluria suele indicar hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) y es típica de la anemia hemolítica y de los trastornos genéticos de la conjugación de la bilirrubina, de los que la forma benigna y más frecuente es el síndrome de Gilbert, y la más rara y grave, el síndrome de Crigler-Najjar. El síndrome de Gilbert afecta hasta a 5% de la población; la ictericia es más notable después del ayuno y con el estrés.

Los principales factores de riesgo de hepatopatía que deben buscarse en la anamnesis son alcohol, fármacos (incluidos plantas medicinales, píldoras anticonceptivas y medicamentos de venta sin receta), hábitos personales, actividad sexual, viajes, exposición a personas ictéricas o con otros factores de riesgo, empleo de drogas inyectadas, cirugía reciente, transfusiones antiguas o recientes de sangre y hemoderivados, ocupación, exposición accidental a sangre o a agujas y antecedentes familiares de hepatopatía.

Para valorar el riesgo de hepatitis aguda, tiene particular importancia una anamnesis cuidadosa de la actividad sexual, en la que se debe incluir el número de parejas sexuales a lo largo de la vida y, en los varones, los antecedentes de relaciones homosexuales. La exposición sexual es una vía frecuente de transmisión de la hepatitis B, aunque rara para la hepatitis C. También es importante el antecedente familiar de hepatitis, hepatopatía y cáncer hepático. Ocurre la transmisión maternofetal en los dos tipos de hepatitis. La transmisión vertical de la hepatitis B puede ahora prevenirse con inmunización pasiva y activa del lactante en el momento del nacimiento. Por el contrario, la transmisión vertical de la hepatitis C es poco frecuente, aunque no hay un solo método confiable para evitarla. La transmisión es más común en madres que también están infectadas con VIH y, asimismo, guarda relación con el trabajo de parto prolongado y difícil, la rotura prematura de membranas y la vigilancia fetal con dispositivos internos. Los antecedentes de drogas inyectadas, incluso en un pasado remoto, son de gran importancia para valorar el riesgo de hepatitis B y C. La inyección de drogas es en la actualidad el factor de riesgo más frecuente de hepatitis C. La transfusión con sangre o hemoderivados ya no es un factor de riesgo importante para la hepatitis viral aguda. Sin embargo, las transfusiones sanguíneas recibidas antes de la introducción de inmunoanálisis enzimáticos sensibles para los anticuerpos del virus de hepatitis C (anti-HCV, antibody to hepatitis C virus) en 1992 constituyen un factor de riesgo importante de hepatitis crónica C. Las transfusiones de sangre anteriores a 1986, cuando se introdujo la detección de anticuerpos contra el antígeno central de hepatitis B, son también un factor de riesgo de la hepatitis B. El viaje a una región subdesarrollada del mundo, la exposición a personas con ictericia y la exposición a niños pequeños en guarderías son factores de riesgo para la hepatitis A. Los tatuajes y las perforaciones (factores de riesgo para las hepatitis B y C) y la ingestión de mariscos (factor de riesgo para la hepatitis A) se mencionan muchas veces, pero en realidad son formas poco frecuentes de exposición a las hepatitis adquiridas.

La hepatitis E es una de las causas más frecuentes de ictericia en Asia y África, pero se observa poco en los países desarrollados. En fecha reciente se describieron en países desarrollados, incluido Estados Unidos, casos de hepatitis E sin relación con viajes (autóctonos), y al parecer se debieron a cepas del virus de hepatitis E endémicos en ganado porcino y algunos animales salvajes (genotipos 3 y 4). Si bien algunos casos se han relacionado con el consumo de carne de cerdo, venado o jabalí cruda o mal cocida, casi todos los casos de hepatitis E surgen sin exposición identificada, sobre todo en ancianos varones sin los factores de riesgo típicos de la hepatitis viral. La infección por hepatitis E se puede tornar crónica en personas con inmunodepresión (como las que reciben trasplantes o quimioterapia, o pacientes infectados por VIH), en quienes se manifiesta con anomalías de enzimas séricas, en ausencia de marcadores de hepatitis B o C.

Los antecedentes de abuso de alcohol son importantes para valorar la causa de la hepatopatía, al igual que para planificar el tratamiento y las recomendaciones. En Estados Unidos, por ejemplo, al menos 70% de los adultos bebe algo de alcohol, aunque el consumo abundante es menos frecuente; en los estudios de población sólo 5% toma más de dos copas al día y el consumo promedio se sitúa entre 11 y 15 g. La cantidad de alcohol asociada a un incremento de la tasa de hepatopatía alcohólica probablemente sea de más de dos copas (22 a 30 g) al día en las mujeres y tres copas (33 a 45 g) en los varones. La mayoría de los pacientes con cirrosis alcohólica tiene un consumo diario mucho mayor y ha bebido en exceso durante ≥10 años antes de que apareciera la hepatopatía. Para valorar el consumo de alcohol, la anamnesis debe centrarse también en si existe abuso o dependencia. El alcoholismo se define, en general, por los patrones de comportamiento y las consecuencias del consumo de alcohol, no en función de la cantidad de alcohol ingerida. El abuso se define por un patrón repetitivo de consumo de alcohol que repercute en las actividades sociales, familiares, laborales o en la salud del individuo. Por su parte, la dependencia se define como una conducta de búsqueda de alcohol, a pesar de sus efectos adversos. Muchos alcohólicos muestran tanto dependencia como abuso y la dependencia se considera la forma más grave y avanzada de alcoholismo. Una estrategia de utilidad clínica para diagnosticar dependencia y abuso de alcohol es el cuestionario CAGE (cuadro 357-2), que se recomienda aplicar en todas las anamnesis.

Los antecedentes familiares pueden ayudar a valorar la hepatopatía. Las causas familiares de enfermedad hepática son enfermedad de Wilson, hemocromatosis y déficit de antitripsina α₁, y hepatopatías pediátricas hereditarias poco frecuentes, como colestasis intrahepática familiar, colestasis intrahepática recurrente benigna y síndrome de Alagille. La aparición de hepatopatía grave en la infancia o la adolescencia, con antecedentes familiares de enfermedad hepática o trastornos neuropsiquiátricos, debe llevar a investigar una posible enfermedad de Wilson. Antecedentes familiares de cirrosis, diabetes o insuficiencias endocrinas y la aparición de hepatopatía en la edad adulta deben sugerir hemocromatosis y obligan a investigar el estado del hierro. En los pacientes adultos con estudios anormales del hierro se justifica un genotipo del gen HFE para buscar las mutaciones C282Y y H63D típicas de la hemocromatosis familiar. En los niños y adolescentes con sobrecarga de hierro, es necesario buscar otras causas de hemocromatosis distintas de HFE. Los antecedentes familiares de enfisema deben llevar a investigar los valores de antitripsina α₁ y, si son bajos, el fenotipo del inhibidor de proteasa (Pi).

EXPLORACIÓN FÍSICA

La exploración física rara vez muestra signos de disfunción hepática en un paciente sin síntomas o datos de laboratorio, y pocos signos de hepatopatía son específicos de un diagnóstico. Por ello, la exploración física más que sustituir, complementa otras pruebas diagnósticas. En muchos pacientes, la exploración física es normal a menos que la enfermedad sea aguda o grave y avanzada. En cualquier caso, la exploración física es muy importante porque puede ser la primera prueba que indique insuficiencia hepática, hipertensión portal o descompensación hepática. Además, la exploración física puede revelar signos, vinculados con factores de riesgo o con enfermedades acompañantes, que apunten a un diagnóstico específico.

Los datos físicos típicos de hepatopatía son ictericia, hepatomegalia, hiperestesia hepática, esplenomegalia, hemangiomas aracniformes, eritema palmar y excoriaciones. Los signos de enfermedad avanzada son pérdida de masa muscular, ascitis, edema, dilatación de las venas abdominales, hedor hepático, asterixis, confusión mental, estupor y coma. En varones con cirrosis, en particular la relacionada con el consumo de alcohol, se identifican a veces signos de hiperestrogenemia, como ginecomastia, atrofia testicular y pérdida de la distribución capilar masculina.

La ictericia se aprecia mejor si se explora la esclerótica del ojo bajo luz natural. En individuos de piel clara el color amarillo de la piel puede ser evidente, en tanto que en los sujetos de piel oscura es posible detectar la ictericia en las mucosas debajo de la lengua. La ictericia pocas veces es detectable si la concentración sérica de bilirrubina es <43 μmol/L (2.5 mg/100 mL), aunque sí suele serlo por debajo de este valor durante el periodo de recuperación (por la unión a las proteínas y los tejidos de la bilirrubina conjugada).

Los hemangiomas aracniformes y el eritema plantar se producen tanto en la hepatopatía aguda como en la crónica; estas manifestaciones son muy notorias en las personas con cirrosis, aunque pueden aparecer en individuos normales y son frecuentes durante el embarazo. Los hemangiomas aracniformes son arteriolas superficiales y tortuosas y, a diferencia de las telangiectasias simples, en general se llenan desde el centro hacia la periferia. Aparecen sólo en brazos, cara y parte superior del torso; pueden ser pulsátiles y difíciles de detectar en individuos con piel oscura.

La hepatomegalia no es un signo muy confiable de hepatopatía por la variabilidad del tamaño y forma del hígado y las dificultades físicas para valorar el tamaño hepático por medio de percusión y palpación. La hepatomegalia evidente es típica de cirrosis, enfermedad venooclusiva, metástasis o neoplasias malignas primarias de hígado y hepatitis alcohólica. La valoración cuidadosa del borde hepático también puede mostrar dureza inusual, irregularidad en su superficie o nódulos evidentes. Quizás el dato físico más fiable en la exploración sea la hiperestesia hepática. Es importante que el médico busque con cuidado mediante comparación percusiva de los cuadrantes superiores derecho e izquierdo, molestias cuando el hígado es comprimido o tocado.

La esplenomegalia, que se presenta en muchos trastornos médicos, puede ser un signo físico sutil pero importante en la hepatopatía. La disponibilidad actual de la ecografía para la valoración esplénica permite confirmar el dato físico.

Los signos de hepatopatía avanzada son pérdida de masa muscular y de peso, así como hepatomegalia, hematomas, ascitis y edema. La ascitis se aprecia mejor cuando se intenta detectar la matidez cambiante por medio de percusión. La ecografía permite confirmar la ascitis en los casos dudosos. Los edemas periféricos pueden aparecer con o sin ascitis. En los pacientes con hepatopatía avanzada otros factores que contribuyen con frecuencia al edema son hipoalbuminemia, insuficiencia venosa, insuficiencia cardiaca y fármacos.

La insuficiencia hepática se define como la aparición de signos y síntomas de encefalopatía hepática en la persona con hepatopatía aguda o crónica grave. El primer signo de encefalopatía puede ser sutil e inespecífico: cambios en el patrón de sueño, modificaciones de la personalidad, irritabilidad y torpeza mental. Después aparecen confusión, desorientación, estupor y, finalmente, coma. En la insuficiencia hepática aguda puede haber hiperexcitabilidad y manía. Los datos físicos comprenden asterixis y temblor involuntario del cuerpo y la lengua. El hedor hepático hace referencia a un olor un poco dulce y amoniacal que es frecuente en los pacientes con insuficiencia hepática, en especial si hay un cortocircuito portal-venoso o sangre alrededor del hígado. Es necesario excluir otras causas de coma y desorientación, en especial desequilibrios electrolíticos, empleo de sedantes e insuficiencia respiratoria o renal. La aparición de encefalopatía hepática durante la hepatitis aguda es el principal criterio para el diagnóstico de hepatitis fulminante e indica un pronóstico desfavorable. En la hepatopatía crónica, la encefalopatía suele ser desencadenada por una complicación médica, como hemorragia de tubo digestivo, diuresis excesiva, uremia, deshidratación, desequilibrio electrolítico, infección, estreñimiento o empleo de analgésicos narcóticos.

Una medida útil en la encefalopatía hepática es hacer un examen cuidadoso del estado mental y utilizar una prueba de formación de series, que consiste en una serie de 25 círculos numerados que el paciente debe conectar entre sí lo más rápido posible con un lápiz. En condiciones normales, la prueba se realiza en 15 a 30 s y se prolonga en forma considerable en pacientes con encefalopatía hepática precoz. Otras pruebas son dibujar objetos abstractos o comparar una firma con otras previas. Estudios más complejos, por ejemplo la electroencefalografía y los potenciales evocados visuales permiten detectar formas leves de encefalopatía, pero pocas veces son de utilidad clínica.

Otros signos de hepatopatía avanzada son hernia umbilical por ascitis, venas prominentes en el abdomen y cabeza de medusa, que son venas colaterales que se irradian desde el ombligo como consecuencia de la recanalización de la vena umbilical. En los pacientes con cirrosis a veces se observa ensanchamiento de la presión diferencial y signos de circulación hiperdinámica como consecuencia de retención de líquido y sodio, aumento del gasto cardiaco y reducción de las resistencias periféricas. Las personas con cirrosis e hipertensión portal prolongadas son propensas a padecer el síndrome hepatopulmonar, definido por la tríada de hepatopatía, hipoxemia y cortocircuitos arteriovenosos pulmonares. Este síndrome se caracteriza por platipnea y ortodesoxia, que representan disnea y desaturación de oxígeno que, de manera paradójica, se presentan cuando el sujeto asume la posición erecta. La medición de la saturación de oxígeno por medio de oximetría de pulso constituye una prueba confiable de la presencia de síndrome hepatopulmonar.

En la hepatopatía son frecuentes diversos trastornos y cambios cutáneos. La hiperpigmentación es típica en las enfermedades colestásicas crónicas avanzadas, como la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante. En estos mismos trastornos, como consecuencia de la retención y el incremento de los valores séricos de lípidos y colesterol se producen xantelasma y xantomas del tendón. En la hemocromatosis, si los valores de hierro permanecen altos durante un periodo prolongado se produce también una pigmentación gris pizarra. Las vasculitis mucocutáneas con púrpura palpable, en especial de las extremidades inferiores, son típicas de la crioglobulinemia de la hepatitis C crónica, pero también pueden ocurrir en la hepatitis B crónica.

Algunos signos físicos apuntan a hepatopatías específicas. Los anillos de Kayser-Fleischer se producen en la enfermedad de Wilson y consisten en un pigmento de cobre color dorado-marrón que se deposita en la membrana de Descemet en la periferia de la córnea; se observa mejor con lámpara de hendidura. La contractura de Dupuytren y el crecimiento de la parótida sugieren alcoholismo crónico y hepatopatía alcohólica. En el hígado metastásico o en el carcinoma hepatocelular primario, los síntomas de caquexia y consunción pueden ser notables, al igual que una hepatomegalia dura o un soplo hepático.

DIAGNÓSTICO DE HEPATOPATÍA

En el cuadro 357-3 se muestran las causas principales de hepatopatía y los signos diagnósticos básicos, y en la figura 357-1, un algoritmo para la valoración del paciente en quien se sospecha enfermedad del hígado. Aspectos específicos del diagnóstico se exponen en capítulos posteriores. Las causas más frecuentes de hepatopatía aguda son hepatitis viral (en particular A, B y C), lesión hepática inducida por fármacos, colangitis y hepatopatía alcohólica. Por lo común es necesaria la biopsia de hígado para el diagnóstico y tratamiento de hepatopatía aguda, y las excepciones son situaciones en que no hay certeza del diagnóstico, a pesar de estudios clínicos y de laboratorio. La biopsia de hígado ayuda a establecer el diagnóstico de hepatopatía inducida por fármacos y hepatitis alcohólica aguda.

Las causas más frecuentes de hepatopatía crónica, en orden general de frecuencia, son hepatitis C crónica, hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, hepatitis B crónica, hepatitis autoinmunitaria, colangitis esclerosante, cirrosis biliar primaria, hemocromatosis y enfermedad de Wilson. El virus de hepatitis E es una causa rara de hepatitis crónica y los casos surgen más a menudo en personas con inmunodeficiencia o inmunodepresión. Para casi ninguna hepatopatía se han elaborado criterios diagnósticos estrictos, pero la biopsia de hígado puede asumir enorme importancia en el diagnóstico de hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, esteatohepatitis no alcohólica y alcohólica y enfermedad de Wilson (en este último caso, medir en forma cuantitativa el nivel de cobre en hígado).

Pruebas de laboratorio

El diagnóstico de hepatopatía se facilita en gran medida con las pruebas sensibles y fiables de función y lesión hepáticas disponibles en la actualidad. Una típica batería de pruebas sanguíneas utilizada como valoración inicial de hepatopatía es la determinación de los valores de alanina y aspartato aminotransferasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina directa y total, albúmina y tiempo de protrombina. En general, el patrón de las anomalías apunta a una enfermedad hepática hepatocelular o colestásica y ayuda a decidir si la alteración es aguda o crónica y si hay cirrosis e insuficiencia hepática. Con base en estos resultados se pueden solicitar otras pruebas diagnósticas. Otras pruebas de laboratorio de gran utilidad son determinación de glutamiltranspeptidasa γ, para establecer si los incrementos de la fosfatasa alcalina se deben a hepatopatía; serología de hepatitis, para definir el tipo de hepatitis viral, y marcadores autoinmunitarios, para diagnosticar cirrosis biliar primaria (anticuerpo antimitocondrial), colangitis esclerosante (anticuerpo anticitoplasma de neutrófilos perinuclear) y hepatitis autoinmunitaria (anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso y antimicrosomas hepáticos-renales). En el cuadro 357-3 se enumeran alteraciones de laboratorio y hepatopatías frecuentes.

En el capítulo 358 se resume el uso e interpretación de las pruebas de función hepática.

Diagnóstico por estudios de imagen

Se han logrado grandes adelantos en la visualización del hígado, aunque ningún método es tan exacto para demostrar una cirrosis subyacente. De las muchas modalidades para visualizar el hígado, la ecografía, tomografía computarizada (CT, computed tomography) e imágenes por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) son las más utilizadas y se complementan entre sí. En general, la ecografía y la CT tienen gran sensibilidad para detectar dilataciones de las vías biliares y son las técnicas de elección para estudiar al paciente en quien se sospeche una ictericia obstructiva. Las tres modalidades permiten detectar hígado graso, cuyo aspecto es brillante en los estudios de imágenes. También se pueden utilizar modificaciones de la CT y MRI para medir la cantidad de grasa hepática, lo que ayuda a vigilar el tratamiento de los pacientes con hígado graso. Los métodos de elección para visualizar el árbol biliar son la colangiopancreatografía por resonancia magnética (MRCP, magnetic resonance cholangiopancreatography) y la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP, endoscopic retrograde cholangiopancreatography). La primera posee algunas ventajas en relación con la segunda; no necesita medio de contraste ni aplicación de radiación ionizante, las imágenes se generan con mayor rapidez, depende menos de los operadores y no conlleva el riesgo de pancreatitis. La MRCP es mejor que la ecografía y la CT para detectar coledocolitiasis, aunque es menos específica. La MRCP ayuda al diagnóstico de obstrucción de conductos biliares y anomalías congénitas de estas vías, pero la ERCP es más útil para valorar las lesiones de la ampolla de Vater y la colangitis esclerosante primaria. La ERCP permite visualizar la ampolla y el colédoco y obtener muestras de biopsia en forma directa y también realizar ecografía intraductal. Asimismo, permite realizar diversas técnicas terapéuticas en pacientes con ictericia obstructiva, como esfinterotomía, extracción de cálculos y colocación de catéteres nasobiliares y endoprótesis biliares. La ecografía Doppler y la MRI se utilizan para estudiar la vascularización y la hemodinámica hepática, así como para vigilar las derivaciones vasculares colocadas con técnicas quirúrgicas o radiológicas, como las derivaciones portosistémicas intrahepáticas transyugulares. La CT con multidetector o técnica espiral y la MRI con medio de contraste son los métodos de elección para identificar y valorar tumoraciones en el hígado, estadificar tumores hepáticos y hacer una valoración preoperatoria. En lo que respecta a las tumoraciones, la sensibilidad de los estudios de imágenes hepáticas es cada vez mayor; por desgracia, persiste el problema de la especificidad y a menudo se necesitan dos o incluso tres estudios para confirmar el diagnóstico. En fecha reciente, se aprobó el uso de la elastografía transitoria ecográfica para medir la rigidez del hígado, y así contar con una valoración indirecta de la cirrosis; esta técnica elimina la necesidad de obtener tejido hepático para biopsia si la única indicación es la valoración de la etapa de la enfermedad. Está en fase de valoración la elastografía por resonancia magnética en cuanto a su capacidad de detectar diferentes grados de fibrosis hepática. Están en marcha estudios para conocer si la elastografía del hígado es un instrumento adecuado para vigilar la fibrosis y la evolución de la enfermedad. Por último, las técnicas radiológicas intervencionistas permiten obtener fragmentos de biopsia de lesiones solitarias, la ablación por radiofrecuencia y la quimioembolización de lesiones cancerosas, la colocación de drenes en abscesos hepáticos, la medición de la tensión portal y la creación de derivaciones vasculares en individuos con hipertensión portal. La modalidad se elige en función de factores como disponibilidad, costo y experiencia del radiólogo con cada técnica.

Biopsia hepática

Continúa siendo la piedra angular en la valoración de los pacientes con hepatopatía, en particular con hepatopatías crónicas. En casos seleccionados, la biopsia hepática es necesaria para establecer el diagnóstico, pero casi siempre es más útil para valorar la gravedad (grado) y el estadio de la lesión hepática, predecir el pronóstico y vigilar la respuesta al tratamiento. El tamaño de la biopsia hepática es un factor importante que determina su fiabilidad; se necesitan 1.5 a 2 cm para la valoración exacta de la fibrosis. En lo futuro, los medios sin penetración corporal para valorar la actividad de la enfermedad (estudios sanguíneos) y fibrosis (elastografía y marcadores de fibrosis) sustituirán la biopsia hepática en la valoración de la etapa y el grado de la enfermedad.

DETERMINACIÓN DEL GRADO Y ESTADIFICACIÓN DE LA HEPATOPATÍA

El grado hace referencia a la valoración de la gravedad o actividad de la hepatopatía y la divide en aguda o crónica, activa o inactiva y leve, moderada o grave. La biopsia hepática es el método más exacto para valorar la gravedad, sobre todo en la hepatopatía crónica. Se han utilizado los valores séricos de aminotransferasas como una forma conveniente y sin penetración corporal de vigilar la actividad de la enfermedad, pero no siempre reflejan de manera confiable su gravedad. Por ello, un valor sérico normal de aminotransferasas en pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg, hepatitis B surface antigen) en suero puede indicar el estado de portador inactivo del HBsAg o reflejar una hepatitis B crónica leve o una hepatitis B con actividad fluctuante. Las pruebas serológicas para el antígeno e de la hepatitis B y para el DNA del virus de la hepatitis B pueden ayudar a aclarar estos diferentes patrones, aunque estos marcadores también pueden fluctuar y cambiar con el tiempo. De modo similar, en la hepatitis C crónica, las aminotransferasas séricas pueden ser normales a pesar de que exista una actividad moderada de la enfermedad. Por último, tanto en la esteatohepatitis alcohólica como en la no alcohólica, las aminotransferasas son poco fiables como reflejo de la gravedad. En estos trastornos la biopsia hepática orienta el tratamiento y las recomendaciones terapéuticas, en particular si el tratamiento es difícil, prolongado y costoso, como sucede en el caso de las hepatitis virales crónicas. De las diversas escalas numéricas bien verificadas para estadificar la actividad de la hepatopatía crónica, las más utilizadas son el índice de actividad histológica y la escala histológica de Ishak.

La biopsia hepática es también el método más exacto para valorar el estadio de la enfermedad como incipiente o avanzada, precirrótica y cirrótica. La estadificación es aplicable sobre todo a las hepatopatías crónicas, en las que es posible el avance a cirrosis y hepatopatía terminal, lo que puede tardar años o décadas. Las manifestaciones clínicas, los estudios bioquímicos y las técnicas de imagen ayudan a determinar el estadio, pero en general sólo son anormales en los estadios intermedios o finales de la cirrosis. Los métodos sin penetración corporal que sugieren la presencia de fibrosis avanzada incluyen incrementos pequeños de la bilirrubina; prolongación del tiempo de protrombina; disminuciones leves de la albúmina sérica, y trombocitopenia moderada (que suele ser el primer signo que denota el agravamiento de la fibrosis). Se han utilizado combinaciones de resultados de análisis de sangre para crear modelos que permitan predecir la hepatopatía avanzada, pero éstos no son tan fiables para utilizarse con regularidad y sólo distinguen la afectación avanzada de la incipiente. En fecha reciente se propuso la elastografía y las pruebas del aliento, sin penetración corporal, con compuestos marcados con ¹³C para detectar las fases incipientes de fibrosis y disfunción hepática, pero no se ha comprobado su confiabilidad y reproducibilidad. Por consiguiente, por el momento las etapas incipientes de la fibrosis son detectables sólo con biopsia hepática. Para valorar el estadio de la enfermedad, el grado de fibrosis suele usarse como un índice cuantitativo. Este grado suele clasificarse en 0 a 4+ (índice de actividad histológica) o 0 a 6+ (escala de Ishak). La estadificación es importante en mayor medida para el pronóstico y para orientar el tratamiento de las complicaciones. Los pacientes con cirrosis son elegibles para métodos de detección sistemática y vigilancia en busca de varices esofágicas y carcinoma hepatocelular. Los que no tienen cirrosis avanzada no necesitan someterse a detección.

La cirrosis también se puede estadificar en forma clínica. Un sistema fiable es la clasificación modificada de Child-Pugh, que consiste en un sistema de puntuación de 5 a 15: puntuaciones de 5 y 6 corresponden a la clase A de Child-Pugh (“cirrosis compensada”), las puntuaciones de 7 a 9 indican clase B y las puntuaciones de 10 a 15, clase C (cuadro 357-4). Este sistema de puntuación se diseñó en un principio para clasificar a los pacientes en grupos de riesgo antes de cirugía descompresiva portal. El sistema de puntuación de Child-Pugh es un método pronóstico bastante confiable de sobrevida en muchas hepatopatías y predice la probabilidad de complicaciones graves de la cirrosis, como hemorragias por varices y peritonitis bacteriana espontánea. Este esquema de clasificación se utilizó para valorar el pronóstico en la cirrosis y como criterio estándar para determinar si el paciente era elegible para trasplante de hígado (clase B, Child-Pugh). En fechas recientes ha sido sustituido por el modelo de hepatopatía en etapa terminal (MELD, model for end-stage liver disease) para este último propósito. La puntuación MELD es un sistema obtenido en forma prospectiva cuya finalidad es anticipar el pronóstico de individuos con hepatopatía e hipertensión portal. Se calcula a partir de tres variables obtenidas por métodos sin penetración corporal: el tiempo de protrombina expresado como Razón internacional normalizada (INR, international normalized ratio) y las concentraciones de bilirrubina y creatinina séricas (http://optn.trasplant.hrsa.gov/resources/MeldPeldCalculator.asp?index=98).

El MELD constituye un procedimiento más objetivo para valorar la gravedad de la enfermedad, tiene menor variación interinstitucional que la puntuación de Child-Pugh y presenta un intervalo más amplio de valores. Se le utiliza en la actualidad para definir las prioridades en la lista de espera de trasplante de hígado en Estados Unidos. PELD (pediatric end-stage liver disease [hepatopatía terminal en niños]), que es un sistema similar, se basa en mediciones de bilirrubina, INR, albúmina sérica, edad y estado nutricional, y se utiliza en niños <12 años de edad.

Por eso, la biopsia hepática es útil no sólo para establecer el diagnóstico, sino también para planificar el tratamiento de las hepatopatías crónicas y para determinar el pronóstico. Dado que la biopsia hepática es una técnica con penetración corporal y no carente de complicaciones, sólo debe realizarse cuando vaya a contribuir al tratamiento y a la decisión terapéutica.

ASPECTOS INESPECÍFICOS DEL TRATAMIENTO DE INDIVIDUOS CON HEPATOPATÍA

En capítulos posteriores se consideran aspectos específicos del tratamiento de formas diferentes de hepatopatía aguda o crónica, pero algunos puntos son aplicables por igual a cualquier individuo con hepatopatía; comprenden recomendaciones en cuanto al consumo de bebidas alcohólicas, fármacos, vacunas y vigilancia en busca de las complicaciones de la hepatopatía. La persona con hepatopatía debe consumir muy poco o nada de alcohol. Todos los individuos cuya hepatopatía fue causada por el alcohol, cirróticos y pacientes que reciben tratamiento con interferón contra hepatitis B o C deben abstenerse del consumo de bebidas alcohólicas. En lo que se refiere a inmunizaciones, todo individuo con hepatopatía debe recibir la vacuna contra hepatitis A y los que presenten factores de riesgo, la vacuna contra hepatitis B. También se deben prescribir las vacunas contra gripe (influenza) y neumococos, de conformidad con las recomendaciones de los Centers for Disease Control and Prevention. Las personas con hepatopatía deben tener mucho cuidado de no tomar cualquier fármaco, salvo los más necesarios. Los efectos tóxicos inducidos por fármacos en el hígado pueden simular muchas formas de hepatopatía y originar exacerbaciones de hepatitis y cirrosis crónicas; hay que sospechar el efecto de fármacos en cualquier situación en que se desconozca el origen de la exacerbación. Por último, hay que vigilar la aparición de complicaciones de la hepatopatía crónica, como hemorragia de varices y carcinoma hepatocelular. En los cirróticos está justificada la endoscopia de tubo digestivo alto para valorar la presencia de varices y recibirán por tiempo prolongado antagonistas β en caso que se detecten varices de grueso calibre. Sin embargo, en los cirróticos también se justifica la detección y la vigilancia a largo plazo para detectar la aparición de carcinoma hepatocelular. No se ha definido el régimen óptimo de esta vigilancia, pero una estrategia adecuada es realizar ecografía del hígado a intervalos de seis a 12 meses.

INTRODUCCIÓN

Diversas pruebas bioquímicas permiten estudiar y tratar a los pacientes con disfunción hepática. Estas pruebas sirven para: 1) detectar la presencia de hepatopatía; 2) distinguir entre los diferentes tipos de trastornos del hígado; 3) valorar la magnitud de una lesión hepática conocida, y 4) vigilar la respuesta al tratamiento.

Las pruebas hepáticas tienen sus limitaciones. Pueden ser normales en los pacientes con hepatopatías graves y anormales en individuos con trastornos que no afectan el hígado. Rara vez sugieren un diagnóstico específico, más bien hacen pensar en un grupo general de hepatopatías, como la hepatocelular o la colestásica, lo que sirve para dirigir estudios posteriores.

El hígado lleva a cabo miles de funciones bioquímicas, aunque la mayor parte no pueden medirse con facilidad con las pruebas sanguíneas. Las pruebas de laboratorio tan sólo miden algunas de estas funciones. De hecho, muchas de estas pruebas, como las de aminotransferasas o la de fosfatasa alcalina, no miden la función hepática, sino que detectan la presencia de lesión celular hepática o interferencias en el flujo biliar. Por eso, no hay una sola prueba que permita al médico valorar con exactitud la capacidad funcional total del hígado.

Para incrementar tanto la sensibilidad como la especificidad de las pruebas de laboratorio para la detección de hepatopatías, es preferible utilizarlas como una batería. Las más utilizadas en la práctica clínica son las pruebas de bilirrubina, aminotransferasas, fosfatasa alcalina, albúmina y tiempo de protrombina. Cuando más de una de estas pruebas es anormal o cuando la alteración persiste en determinaciones seriadas, la probabilidad de que exista una hepatopatía es alta. Si todos los resultados son normales, la probabilidad de haber pasado por alto una hepatopatía oculta es baja.

Cuando se valora a un paciente con un trastorno hepático es conveniente agrupar estas pruebas en categorías generales, como se describe más adelante.

PRUEBAS BASADAS EN LAS FUNCIONES DE DESINTOXICACIÓN Y EXCRETORA

Bilirrubina sérica

(Véase también el cap. 58) La bilirrubina, un producto de la rotura del anillo de porfirina de las proteínas que contienen hemo, se encuentra en la sangre en forma de dos fracciones: conjugada y no conjugada. La fracción no conjugada, también conocida como fracción indirecta, es insoluble en agua y se une a la albúmina en sangre. La fracción de bilirrubina conjugada (directa) es hidrosoluble y, por tanto, puede excretarse por el riñón. Cuando se mide por medio de alguna modificación del método original de Van den Bergh, se han informado concentraciones normales de bilirrubina sérica total de 1 a 1.5 mg/100 mL, y 95% de la población sana tiene entre 0.2 y 0.9 mg/100 mL. Si la fracción directa es <15% del total, se considera que toda la bilirrubina es indirecta. El límite superior normal de la bilirrubina conjugada que se informa con más frecuencia es de 0.3 mg/100 mL.

El aumento de la fracción no conjugada de la bilirrubina rara vez se debe a una hepatopatía. Un incremento aislado puede observarse sobre todo en los trastornos hemolíticos y en algunas enfermedades genéticas, como los síndromes de Gilbert y Crigler-Najjar (cap. 58). La hiperbilirrubinemia no conjugada aislada (bilirrubina alta, aunque <15% de la directa) obliga a investigar la presencia de hemólisis (fig. 358-1). En ausencia de hemólisis, una hiperbilirrubinemia no conjugada aislada en un paciente por lo demás sano puede atribuirse a síndrome de Gilbert y no se necesitan más estudios.

Por el contrario, la hiperbilirrubinemia conjugada casi siempre implica enfermedad hepática o de las vías biliares. El paso que limita la velocidad en el metabolismo de la bilirrubina no es la conjugación, sino el transporte de la bilirrubina conjugada al interior de los canalículos biliares. Por eso, el aumento de la fracción conjugada puede observarse en cualquier tipo de hepatopatía. En muchas de ellas se incrementan tanto la fracción conjugada como la no conjugada. Excepto cuando existe hiperbilirrubinemia no conjugada pura, el fraccionamiento de la bilirrubina rara vez ayuda a determinar la causa de la ictericia.

Si bien el grado de incremento de la bilirrubina sérica no se ha valorado de manera crítica como indicador pronóstico, es importante en diversas enfermedades. En la hepatitis viral, entre más alta es la bilirrubina sérica, mayor es el daño hepatocelular. La bilirrubina sérica total guarda relación con un desenlace sombrío en la hepatitis alcohólica. También constituye un componente fundamental de la calificación del Model for End Stage Liver Disease (MELD), recurso utilizado para calcular la sobrevida de los pacientes con hepatopatía terminal y valorar el riesgo quirúrgico de los pacientes con cirrosis. La bilirrubina sérica total alta en un paciente con hepatopatía farmacológica indica un daño más grave.

Bilirrubina urinaria

La bilirrubina no conjugada se une siempre a la albúmina sérica y no es filtrada por el riñón. Por tanto, cualquier cantidad de bilirrubina que aparezca en la orina es conjugada; su presencia implica que existe hepatopatía. En teoría, una prueba de orina con tira reactiva puede aportar la misma información que el fraccionamiento de la bilirrubina sérica. Esta prueba tiene exactitud de casi 100%. Las fenotiazinas pueden dar una lectura falsa positiva en la prueba con comprimidos Ictotest. En pacientes que se recuperan de ictericia, la bilirrubina urinaria desaparece antes que la bilirrubina sérica.

Amoniaco sanguíneo

El amoniaco es producido por el organismo durante el metabolismo normal de las proteínas y también por las bacterias intestinales, sobre todo las del colon. El hígado es esencial para la desintoxicación de amoniaco, que convierte en urea y se elimina por los riñones. El músculo estriado también participa en la desintoxicación de amoniaco, que se combina con ácido glutámico para formar glutamina. Los pacientes con hepatopatía avanzada por lo general tienen pérdida de masa muscular, lo que tal vez contribuya a su hiperamonemia. Algunos médicos utilizan el amoniaco sanguíneo para detectar encefalopatía o vigilar la función de síntesis hepática, aunque emplearlo para cualquiera de estas indicaciones plantea algunos problemas. Apenas hay relación entre la presencia o el grado de encefalopatía aguda y el incremento del amoniaco sanguíneo; a veces permite identificar hepatopatía oculta en pacientes con trastornos del estado mental. También hay poca relación entre el amoniaco sérico en sangre y la función hepática. El amoniaco puede aumentar en los pacientes con hipertensión portal grave y cortocircuitos portales que evitan el hígado, incluso con una función hepática normal o casi normal. Se ha demostrado que las concentraciones altas de amoniaco en sangre arterial guardan relación con el desenlace en la insuficiencia hepática fulminante.

Enzimas séricas

El hígado contiene miles de enzimas, algunas de las cuales están presentes en el suero en concentraciones muy bajas. Estas enzimas no tienen una función conocida en el suero y actúan como otras proteínas séricas. Están distribuidas en el plasma y en el líquido intersticial y presentan semividas características, en general de días. Se sabe muy poco sobre el catabolismo de las enzimas séricas, aunque es probable que sean eliminadas por las células del sistema reticuloendotelial. El incremento de la actividad de una enzima determinada en el suero se considera, sobre todo, un reflejo del incremento de su velocidad de entrada en el suero desde las células hepáticas dañadas.

Las pruebas de enzimas hepáticas se pueden agrupar en tres grupos: 1) enzimas cuyo incremento sérico refleja lesión de los hepatocitos; 2) enzimas cuyo incremento sérico refleja colestasis, y 3) enzimas que no siguen con exactitud ninguno de estos patrones.

ENZIMAS QUE REFLEJAN DAÑO DE LOS HEPATOCITOS

Las aminotransferasas (transaminasas) son indicadores sensibles de lesión de los hepatocitos y son muy útiles para detectar enfermedades hepatocelulares agudas, como las hepatitis. Éstas son la aspartato aminotransferasa (AST, aspartate aminotransferase) y la alanina aminotransferasa (ALT, alanine aminotransferase). La AST se encuentra en hígado, músculo cardiaco, músculo esquelético, riñones, encéfalo, páncreas, pulmones, leucocitos y eritrocitos, en orden decreciente de concentración. La ALT se encuentra sobre todo en el hígado y, por tanto, constituye un indicador más específico de daño hepático. Las aminotransferasas suelen estar presentes en el suero en concentraciones bajas. Estas enzimas son liberadas a la sangre en mayores cantidades cuando se lesiona la membrana del hepatocito, lo que provoca aumento de su permeabilidad. No es necesario que se produzca necrosis de las células hepáticas para que se liberen las aminotransferasas, por lo que hay poca relación entre el grado de lesión de los hepatocitos y el valor de las aminotransferasas. Por ello, su incremento absoluto no tiene ninguna importancia para el pronóstico de trastornos hepatocelulares agudos.

Los límites normales de aminotransferasas varían mucho entre los laboratorios, pero por lo general son de 10 a 40 UI/L. Estas variaciones se deben a razones técnicas; no hay estándares de referencia que permitan establecer el límite superior normal de ALT y AST. Algunos autores recomiendan revisar los límites normales de las aminotransferasas según el género y el índice de masa corporal, pero otros tienen en cuenta los costos potenciales y los beneficios inciertos de este cambio.

Cualquier tipo de lesión de los hepatocitos puede producir incrementos leves de las aminotransferasas séricas. Valores de hasta 300 UI/L son inespecíficos y pueden aparecer en cualquier trastorno hepático. Los aumentos mínimos de ALT en donantes de sangre asintomáticos raras veces indican hepatopatía grave; los estudios han demostrado que la esteatosis hepática es la explicación más probable. Los aumentos pronunciados (es decir, >1 000 UI/L) se producen casi de manera exclusiva en los trastornos donde hay lesión hepatocelular extensa, como: 1) hepatitis virales, 2) lesión hepática isquémica (hipotensión prolongada o insuficiencia cardiaca aguda) o 3) lesiones hepáticas inducidas por toxinas o fármacos.

El patrón de incremento de las aminotransferasas puede ayudar a establecer el diagnóstico. En la mayor parte de los trastornos hepatocelulares agudos la ALT es más alta o igual que la AST. El cociente AST:ALT suele ser <1 en los pacientes con hepatitis viral crónica y esteatosis hepática no alcohólica, pero se ha observado que a medida que aparece cirrosis, esta proporción se incrementa a >1. Una relación AST:ALT >2:1 es sugerente, en tanto que una >3:1 hace muy probable una hepatopatía alcohólica. La AST rara vez supera las 300 UI/L en la hepatopatía alcohólica, en tanto que la ALT con frecuencia es normal. Un valor bajo de ALT en suero se debe al déficit de fosfato de piridoxal inducido por el alcohol.

En la ictericia obstructiva, las aminotransferasas no suelen estar muy altas. Una excepción notable ocurre durante la fase aguda de la obstrucción biliar provocada por el paso de un cálculo al colédoco. En esta situación, las aminotransferasas pueden aumentar por un lapso breve hasta las 1 000 a 2 000 UI/L. Sin embargo, estos valores disminuyen con rapidez y las pruebas de función hepática evolucionan hacia un patrón típico de colestasis.

ENZIMAS QUE REFLEJAN COLESTASIS

En la colestasis, las actividades de las enzimas fosfatasa alcalina, 5′-nucleotidasa y glutamiltranspeptidasa γ (GGT, gamma glutamyl transpeptidase) suelen aumentar. Las dos primeras se encuentran en la membrana canalicular biliar de los hepatocitos o cerca de ella, en tanto que la GGT se localiza en el retículo endotelial y en las células epiteliales de los conductos biliares. Como reflejo de su localización más difusa en el hígado, el incremento sérico de la GGT es menos específico de colestasis que el de las otras dos enzimas. Algunos han recomendado el empleo de la GGT para identificar a los pacientes que beben alcohol de manera oculta. Su falta de especificidad hace que su aplicación en este contexto sea cuestionable.

La fosfatasa alcalina sérica normal está formada por muchas isoenzimas distintas procedentes de hígado, hueso, placenta y, menos a menudo, intestino delgado. Los pacientes de >60 años de edad pueden tener un aumento leve de la fosfatasa alcalina (1 a 1.5 veces el valor normal), en tanto que los individuos con los grupos sanguíneos O y B a veces presentan incrementos de la fosfatasa alcalina sérica después de ingerir una comida grasosa a causa del paso de la fosfatasa alcalina intestinal a la sangre. También aumenta de manera no patológica en los niños y adolescentes que experimentan crecimiento óseo rápido y en la última etapa de los embarazos normales por el influjo de fosfatasa alcalina placentaria.

El aumento de la fosfatasa alcalina de origen hepático no es por completo específico de colestasis y un incremento inferior a tres veces el valor normal puede observarse en casi cualquier tipo de hepatopatía. Los aumentos superiores a cuatro veces el valor normal se producen sobre todo en individuos con trastornos hepáticos colestásicos, hepatopatías infiltrativas, como neoplasias malignas, y trastornos óseos caracterizados por un rápido recambio de hueso (p. ej., enfermedad de Paget). En las osteopatías el incremento se debe al aumento de las isoenzimas óseas. En las enfermedades hepáticas, el incremento casi siempre es secundario al aumento de la isoenzima hepática.

Si una fosfatasa alcalina sérica alta es el único dato anormal en una persona con aspecto sano o si el grado de aumento es mayor de lo esperado por el contexto clínico, es conveniente identificar el origen de la isoenzima alta (fig. 358-1). Este problema se puede abordar de dos formas. La primera, y la más precisa, es el fraccionamiento de la fosfatasa alcalina por medio de electroforesis. La segunda, la mejor corroborada y que está más disponible, consiste en medir la 5′-nucleotidasa en suero o GGT. Estas enzimas rara vez se incrementan en otros trastornos que no sean las hepatopatías.

En ausencia de ictericia o aminotransferasas altas, un incremento de la fosfatasa alcalina de origen hepático con frecuencia sugiere colestasis temprana y con menor frecuencia, infiltración hepática por tumor o granulomas. Otros trastornos que causan aumentos aislados de la fosfatasa alcalina son enfermedad de Hodgkin, diabetes, hipertiroidismo, insuficiencia cardiaca congestiva y enfermedad intestinal inflamatoria.

El valor sérico de fosfatasa alcalina no ayuda a distinguir entre colestasis intrahepática y extrahepática. En esencia, no hay diferencias entre los valores que se encuentran en la ictericia obstructiva producida por cáncer, un cálculo en el colédoco, colangitis esclerosante o estenosis del conducto biliar. Los valores aumentan de manera similar en los pacientes con colestasis intrahepática producida por hepatitis secundaria a fármacos, cirrosis biliar primaria, rechazo de trasplante hepático y, con mucho menos frecuencia, esteatohepatitis inducida por alcohol. Los valores también están muy altos en los trastornos hepatobiliares que se observan en los pacientes con sida (p. ej., colangiopatía del sida a causa de citomegalovirus o infección por criptosporidiosis y tuberculosis con afectación hepática).

PRUEBAS QUE MIDEN LA FUNCIÓN BIOSINTÉTICA DEL HÍGADO

Albúmina sérica

La albúmina sérica se sintetiza casi de manera exclusiva en los hepatocitos. Es una proteína con semivida larga, de 18 a 20 días, y se degrada alrededor de 4% por día. Dado su recambio lento, la albúmina sérica no es un buen indicador de disfunción hepática aguda o leve; en los trastornos hepáticos agudos, como las hepatitis virales, en la hepatotoxicidad producida por fármacos y en la ictericia obstructiva, se observan cambios mínimos de la albúmina sérica. En la hepatitis, los valores de albúmina <3 g/100 mL deben hacer pensar en la posibilidad de hepatopatía crónica. La hipoalbuminemia es más frecuente en los trastornos hepáticos crónicos, como cirrosis, y por lo general refleja lesión hepática grave y descenso de la síntesis de albúmina. La excepción la constituyen los pacientes con ascitis, en quienes la síntesis puede ser normal o incluso incrementarse, pero los valores son bajos por el incremento del volumen de distribución. Sin embargo, la hipoalbuminemia no es específica de hepatopatía y puede producirse en la desnutrición proteínica de cualquier causa, así como en las enteropatías con pérdida de proteínas, el síndrome nefrótico y las infecciones crónicas que se asocian a incrementos prolongados de la interleucina 1 o el factor de necrosis tumoral en suero, que inhiben la síntesis de albúmina. La albúmina sérica no debe utilizarse como prueba de detección en los individuos en quienes no se sospecha hepatopatía. Un estudio clínico de pacientes consecutivos en los que no había indicaciones para medir la albúmina sérica determinó que si bien 12% tenía pruebas anormales, tan sólo se observaron datos de importancia clínica en 0.4% de los casos.

Globulinas séricas

Son un grupo de proteínas formadas por globulinas γ (inmunoglobulinas), producidas por los linfocitos B y por globulinas α y β, producidas sobre todo en los hepatocitos. Las gammaglobulinas están altas en las hepatopatías crónicas, como hepatitis crónica y cirrosis. En ésta, el incremento de la concentración sérica de globulina γ se debe a un aumento de la síntesis de anticuerpos, algunos de los cuales están dirigidos contra las bacterias intestinales. Esto se debe a que el hígado cirrótico es incapaz de eliminar los antígenos bacterianos que normalmente llegan al hígado por la circulación hepática.

Los incrementos en la concentración de isotipos específicos de globulinas γ con frecuencia ayudan a detectar determinadas hepatopatías crónicas. Los aumentos policlonales difusos de IgG son frecuentes en la hepatitis autoinmunitaria; los incrementos >100% deben alertar al médico sobre esta posibilidad. El incremento de los valores de IgM es frecuente en la cirrosis biliar primaria, en tanto que la IgA aumenta en la hepatopatía alcohólica.

FACTORES DE LA COAGULACIÓN

Con excepción del factor VIII, que es producido por las células endoteliales vasculares, los factores de la coagulación sanguínea se elaboran de manera exclusiva en los hepatocitos. Sus semividas séricas son mucho más cortas que las de la albúmina, pues oscilan entre 6 h para el factor VII y cinco días para el fibrinógeno. A causa de este rápido recambio, la determinación de los factores de la coagulación es la mejor técnica para medir la función de la síntesis hepática y ayuda tanto a establecer el diagnóstico como a determinar el pronóstico de las hepatopatías parenquimatosas agudas. Para este propósito es útil la determinación del tiempo de protrombina sérico, que mide en conjunto los factores II, V, VII y X. La biosíntesis de los factores II, VII, IX y X depende de la vitamina K. La razón internacional normalizada (INR, international normalized ratio) permite expresar el grado de anticoagulación durante el tratamiento con warfarina. La INR estandariza el tiempo de protrombina según las características del reactivo de tromboplastina utilizado en cada laboratorio y se expresa en forma de índice internacional de sensibilidad (ISI, International Sensitivity Index); por tanto, para calcular la INR se utiliza el ISI.

El tiempo de protrombina puede aumentar en la hepatitis y en la cirrosis, al igual que en los trastornos que provocan un déficit de vitamina K, como la ictericia obstructiva o la malabsorción de grasas de cualquier causa. En las hepatitis virales agudas y en otras hepatopatías agudas y crónicas, una prolongación considerable del tiempo de protrombina (>5 s) por encima del testigo y que no se corrige con la administración parenteral de vitamina K, es un signo de mal pronóstico. La INR, la bilirrubina sérica total y la creatinina forman parte de la calificación MELD, que se utiliza para medir la descompensación hepática y para asignar los órganos para trasplante hepático.

OTRAS PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

Aunque las pruebas pueden guiar al médico hacia un determinado grupo de hepatopatías, para realizar el diagnóstico correcto son necesarias otras pruebas radiográficas y de otro tipo, como se muestra en la figura 358-1. A continuación se revisan las pruebas más utilizadas, así como las que no conllevan penetración corporal y permiten valorar la fibrosis hepática.

Biopsia hepática percutánea

La biopsia hepática percutánea es un procedimiento inocuo que se lleva a cabo con facilidad a la cabecera del paciente con anestesia local y guía ecográfica. La biopsia del hígado tiene utilidad demostrada en las siguientes situaciones: 1) enfermedad hepatocelular de causa incierta; 2) hepatitis prolongada con posibilidad de transformación en hepatitis autoinmunitaria; 3) hepatomegalia no explicada; 4) esplenomegalia no explicada; 5) defectos de llenado hepático en las técnicas radiográficas; 6) fiebre de origen desconocido, y 7) estadificación del linfoma maligno. La biopsia hepática es más exacta en los trastornos que producen cambios difusos en todo el hígado y es susceptible de errores de muestreo en los trastornos infiltrativos focales, como las metástasis hepáticas. La biopsia hepática no debe ser la primera técnica diagnóstica en el estudio de la colestasis. Primero es necesario valorar la situación del árbol biliar en busca de signos de obstrucción. Las contraindicaciones para llevar a cabo una biopsia hepática percutánea incluyen ascitis grave y prolongación de la INR. En estas circunstancias se puede realizar la biopsia por medio de una vía de acceso transyugular.

Métodos sin penetración corporal para detectar fibrosis hepática

Si bien la biopsia de hígado es la norma para valorar la fibrosis hepática, se han creado métodos sin penetración corporal para medir la fibrosis hepática, y parecen promisorios. Estos métodos comprenden pruebas multiparamétricas orientadas a detectar y clasificar en etapas el grado de fibrosis hepática, así como técnicas de imagen. De las pruebas de sangre multiparamétricas, el estudio llamado FibroTest (que se distribuye con el nombre de FibroSure en Estados Unidos) es el que ha recibido las mejores evaluaciones. Este método incorpora haptoglobina, bilirrubina, GGT, apoliproteína A-I y macroglobulina-α2, y se ha observado que tiene valores predictivos positivo y negativo altos para el diagnóstico de fibrosis avanzada en sujetos con hepatitis C, B crónica y hepatopatía alcohólica, así como en individuos que reciben metotrexato contra la psoriasis. La elastografía transitoria (TE), que se comercializa con el nombre de FibroScan, y la elastografía por resonancia magnética (MRE, magnetic resonance elastography), han obtenido la aprobación de la Food and Drug Administration de Estados Unidos para utilizarse en la atención de personas con hepatopatía. TE mide sin penetración corporal la rigidez del hígado, por medio de ondas ecográficas; se ha demostrado su exactitud para identificar fibrosis avanzada en personas con hepatitis C crónica, cirrosis biliar primaria, hemocromatosis, esteatosis grasa no alcohólica y hepatitis crónica recurrente después de trasplante de hígado. Se ha observado que MRE es mejor que TE para el establecimiento de etapas de fibrosis hepática en individuos con diversas hepatopatías crónicas, pero se necesita contar con un escáner de resonancia magnética.

Ecografía

La ecografía es la primera prueba diagnóstica que debe utilizarse en los pacientes en quienes se sospeche colestasis con base en las pruebas hepáticas, en busca de dilatación de vías biliares intrahepáticas o extrahepáticas o de cálculos. Además, esta técnica revela lesiones expansivas en el interior del hígado, permite al médico distinguir entre lesiones quísticas y tumoraciones sólidas y facilita la realización de biopsias percutáneas. La ecografía con Doppler permite determinar la permeabilidad de la vena porta, la arteria hepática y las venas hepáticas, así como la dirección del flujo sanguíneo. Es la primera prueba que se debe realizar en individuos en quienes se sospeche síndrome de Budd-Chiari.

APLICACIÓN DE LAS PRUEBAS HEPÁTICAS

Por tanto, la mejor manera de mejorar la sensibilidad y la especificidad de las pruebas de laboratorio en la determinación de las hepatopatías es realizar una serie de pruebas que incluya las de aminotransferasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, albúmina y tiempo de protrombina, así como el empleo prudente de las demás pruebas descritas en este capítulo. En el cuadro 358-1 se muestra cómo los parámetros de las pruebas hepáticas pueden conducir al médico hacia una categoría de enfermedades, a partir de la cual realizar otros estudios. Sin embargo, es importante recordar que ningún grupo de pruebas hepáticas proporcionará necesariamente un diagnóstico. Con frecuencia, para que surja un patrón diagnóstico es necesario repetir estas pruebas en diferentes ocasiones a lo largo de días o semanas. La figura 358-1 es un algoritmo para la valoración de las pruebas hepáticas que siempre son anormales.

CONSIDERACIONES GLOBALES

Los métodos y principios presentados en este capítulo se pueden aplicar en todo el mundo. Las causas de anomalías de las pruebas hepáticas varían con cada región. En los países en desarrollo, las enfermedades infecciosas son más a menudo la causa de las anomalías en las pruebas de función hepática que en las naciones desarrolladas.

Agradecimiento

Este capítulo constituye una versión revisada del que corresponde a la edición anterior, del cual fue coautor Marshall M. Kaplan.

METABOLISMO DE LAS BILIRRUBINAS

Los detalles del metabolismo de la bilirrubina se describen en el capítulo 58. Sin embargo, las hiperbilirrubinemias se entienden mejor si se les considera como alteraciones de aspectos específicos del metabolismo y transporte de la bilirrubina, lo que aquí se revisa de manera somera como se ilustra en la figura 359-1.

La bilirrubina es el producto final de la degradación del grupo hemo. Se ha observado que de 70 a 90% proviene de la degradación de la hemoglobina de eritrocitos viejos. La bilirrubina producida en la periferia es transportada al hígado en el interior del plasma; aquí, debido a su insolubilidad en soluciones acuosas, está fuertemente unida a la albúmina. En circunstancias normales, los hepatocitos retiran la bilirrubina de manera rápida y eficaz de la circulación. Su transferencia de la sangre a la bilis comprende cuatro fases diferentes, pero interrelacionadas (fig. 359-1):

1. Captación hepatocelular: la captación de la bilirrubina por el hepatocito sigue una cinética regulada por el portador. Si bien se han señalado diversos posibles transportadores de bilirrubina, no se ha identificado al verdadero transportador.

2. Unión intracelular: dentro del hepatocito, la bilirrubina se mantiene en solución al unirse como ligando no sustrato a varias de las glutatión-S-transferasas, antes denominadas ligandinas.

3. Conjugación: la bilirrubina es conjugada con una o dos fracciones de ácido glucurónido por acción de una difosfato de uridina (UDP, uridine diphosphate)-glucuronosiltransferasa específica, para formar monoglucurónido y diglucurónido de bilirrubina, respectivamente. En la conjugación se rompe el enlace de hidrógeno interno que reduce la solubilidad de la bilirrubina en las soluciones, y los conjugados de glucurónido resultantes son muy solubles en agua. La conjugación es indispensable para la excreción de bilirrubina a través de la membrana del conductillo hepático y de ahí a la bilis. Las UDP-glucuronosiltransferasas han sido clasificadas en familias génicas con base en el grado de homología entre los mRNA de las diversas isoformas. Las variantes que conjugan la bilirrubina y otros sustratos han sido llamadas familia UGT1; son expresadas a partir de un complejo génico único por el uso de un promotor alternativo. Este complejo génico contiene múltiples primeros exones específicos de sustrato llamados A1, A2, etc. (fig. 359-2), cada uno de los cuales posee su propio promotor y cada uno codifica la mitad amino terminal de una isoforma específica. Además, se conocen cuatro exones comunes (exones 2 a 5) que codifican la mitad carboxilo terminal compartida por todas las isoformas de UGT1. Los diversos primeros exones codifican los sitios específicos de unión del sustrato aglicónico de cada isoforma, en tanto que los exones compartidos codifican el sitio de unión para el donante glúcido, el ácido UDP-glucurónico y el dominio transmembrana. El exón A1 y los cuatro exones comunes, denominados en conjunto gen UGT1A1 (fig. 359-2), codifican la enzima de máxima importancia fisiológica, la bilirrubina UDP-glucuronosiltransferasa (UGT1A1). Un corolario funcional de la organización del gen UGT1 es que la mutación de uno de los primeros exones modificará sólo una isoforma de enzima. En cambio, la mutación de los exones 2 a 5 alterará todas las isoformas codificadas por el complejo génico UGT1.

4. Excreción por vías biliares: se pensaba hasta fecha reciente que los monoglucurónidos y los diglucurónidos de bilirrubina se excretaban directamente a través de la membrana plasmática canalicular al interior de los conductillos biliares por un proceso de transporte que dependía de ATP mediado por una proteína de membrana canalicular llamada proteína 2 asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP2, multidrug resistance-associated protein 2). Las mutaciones de MRP2 ocasionan el síndrome de Dubin-Johnson (véase adelante). Sin embargo, hay estudios en sujetos con síndrome de Rotor (véase adelante) que señalan que después de la formación, parte de los glucurónidos son transportados a la circulación porta por una proteína de membrana sinusoidal llamada proteína 3 asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP3, multidrug resistance-associated protein 3) para ser llevados de nuevo al interior del hepatocito por los transportadores sinusoidales de captación de membrana llamados proteína 1B1 de transporte de aniones orgánicos (OATP1B1) y OATP1B3.

ASPECTOS EXTRAHEPÁTICOS DE LA ELIMINACIÓN DE LAS BILIRRUBINAS

Bilirrubina en los intestinos

Después de su secreción en la bilis, la bilirrubina conjugada llega al duodeno y pasa por el tubo digestivo sin ser reabsorbida por la mucosa intestinal. Una fracción importante es transformada por el metabolismo bacteriano del intestino en urobilinógeno, un compuesto incoloro hidrosoluble. Éste pasa por ciclos enterohepáticos; el que no es captado por el hepatocito llega a la circulación general y una parte de él es eliminada por los riñones. Por lo común la bilirrubina no conjugada no llega al intestino, excepto en los recién nacidos, o por vías alternativas poco conocidas, en casos de hiperbilirrubinemia no conjugada grave (como el síndrome de Crigler-Najjar tipo I [CN-I]). La bilirrubina no conjugada que llega al intestino se reabsorbe de manera parcial, lo que amplifica cualquier hiperbilirrubinemia subyacente. Las publicaciones más recientes indican que la administración de fosfato de calcio con o sin el inhibidor de la lipasa, orlistat, constituye un método eficaz para interrumpir el ciclo enterohepático de la bilirrubina con el propósito de reducir la bilirrubina sérica en estos casos. Si bien administrar orlistat durante cuatro a seis semanas en 16 pacientes con síndrome de Crigler-Najjar redujo entre 10 y 20% la bilirrubina sérica en siete pacientes, el costo y los efectos secundarios (diarrea) contrarrestan los pequeños beneficios que se obtienen con este tratamiento.

Excreción renal de conjugados de bilirrubina

La bilirrubina no conjugada no se excreta en la orina porque está unida muy fuertemente a la albúmina para su filtración eficaz por los glomérulos y no hay un mecanismo tubular para su secreción renal. Por el contrario, los conjugados de bilirrubina se filtran con facilidad en el glomérulo y aparecen en la orina en enfermedades que se caracterizan por una mayor cantidad de estos conjugados en la circulación.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LAS BILIRRUBINAS QUE CAUSAN HIPERBILIRRUBINEMIA NO CONJUGADA

MAYOR PRODUCCIÓN DE BILIRRUBINA

Hemólisis

La mayor destrucción de eritrocitos hace que aumente el recambio de bilirrubina y surja hiperbilirrubinemia no conjugada; en caso de que la función hepática sea normal, este signo suele ser moderado. En particular, la médula ósea sólo es capaz de incrementar de manera sostenida ocho veces la producción de eritrocitos en reacción a factores hemolíticos de sobrecarga. Por tanto, la sola hemólisis no origina hiperbilirrubinemia sostenida de más de alrededor de 68 μmol/L (4 mg/100 mL). Cifras más altas denotan disfunción hepática concomitante. Cuando la hemólisis es la única alteración en un individuo por lo demás sano, el resultado es una hiperbilirrubinemia no conjugada pura, en la cual la fracción directa medida en un laboratorio clínico típico es ≤15% de la bilirrubina sérica total. En presencia de una enfermedad generalizada, que puede producir cierto grado de disfunción hepática, la hemólisis puede dar lugar a un componente de hiperbilirrubinemia conjugada además de un incremento de la concentración sérica de bilirrubina no conjugada. La hemólisis prolongada provoca la precipitación de sales de bilirrubina en la vesícula o el árbol biliar, lo que induce la formación de cálculos en los que la bilirrubina, más que el colesterol, es el principal componente. Estos cálculos pigmentarios pueden producir colecistitis aguda o crónica, obstrucción biliar o cualquier otra consecuencia sobre el árbol biliar de la enfermedad calculosa.

Eritropoyesis ineficaz

Durante la maduración de los eritrocitos se pueden perder cantidades pequeñas de hemoglobina en el momento de la extrusión nuclear y una fracción de los eritrocitos en desarrollo se destruye en el interior de la médula. En condiciones normales, estos procesos generan una pequeña proporción de la bilirrubina producida. En diversos trastornos, como talasemia mayor, anemias megaloblásticas por déficit de folato o vitamina B₁₂, porfiria congénita eritropoyética, intoxicación por plomo y diversas anemias diseritropoyéticas congénitas y adquiridas, la fracción de bilirrubina total producida procedente de la eritropoyesis ineficaz se incrementa y alcanza hasta 70% del total, lo que puede ser suficiente para producir grados leves de hiperbilirrubinemia no conjugada.

Varios

La degradación de la hemoglobina de las acumulaciones extravasculares de eritrocitos, como los que se producen en los infartos masivos de tejido o los grandes hematomas, puede provocar hiperbilirrubinemia no conjugada transitoria.

DISMINUCIÓN DE LA DEPURACIÓN HEPÁTICA DE BILIRRUBINA

Menor captación hepática

Se piensa que la menor captación hepática de bilirrubina contribuye a la hiperbilirrubinemia no conjugada del síndrome de Gilbert (GS, Gilbert’s syndrome), aunque no se ha dilucidado la base molecular de esta alteración (véase más adelante). Se ha informado que algunos fármacos inhiben la captación de bilirrubina, como ácido flavaspídico, novobiocina y rifampicina, así como algunos medios de contraste usados en colecistografía. La hiperbilirrubinemia no conjugada resultante cede cuando se interrumpe el medicamento.

Menor conjugación ·

ICTERICIA NEONATAL FISIOLÓGICA

La bilirrubina producida por el feto es eliminada por la placenta y también por el hígado de la madre. Inmediatamente después del nacimiento, el hígado del recién nacido se encarga de la depuración y eliminación de la bilirrubina. Sin embargo, muchos procesos de la fisiología hepática todavía no están del todo desarrollados en ese momento. Los valores de UGT1A1 son bajos y otras vías de excreción permiten el paso de la bilirrubina no conjugada al intestino. Dado que la microflora intestinal que convierte la bilirrubina en urobilinógeno tampoco está todavía bien desarrollada, se produce una circulación enterohepática de bilirrubina no conjugada. En consecuencia, la mayoría de los recién nacidos experimenta una hiperbilirrubinemia no conjugada leve entre los días dos a cinco después del nacimiento. En general, los valores máximos son <85 a 170 μmol/L (5 a 10 mg/100 mL) y disminuyen hasta llegar a las concentraciones normales del adulto en el transcurso de dos semanas a medida que maduran los mecanismos de eliminación de la bilirrubina. La premadurez, asociada con frecuencia a una inmadurez más profunda de la función hepática y a hemólisis, provoca niveles más altos de hiperbilirrubinemia no conjugada. Un rápido aumento de la concentración de bilirrubina no conjugada o valores absolutos >340 μmol/L (20 mg/100 mL), colocan al lactante en riesgo de kernícterus (encefalopatía bilirrubínica). En estas circunstancias, la bilirrubina cruza la barrera hematoencefálica inmadura y se precipita en los ganglios basales y en otras áreas del encéfalo. Las consecuencias van desde daño neurológico grave hasta la muerte. Las opciones terapéuticas son la fototerapia, que convierte la bilirrubina en fotoisómeros hidrosolubles que se excretan en forma directa en la bilis y la exsanguinotransfusión. Los mecanismos canaliculares encargados de la excreción de bilirrubina también son inmaduros en el momento del nacimiento y en ocasiones su maduración ocurre después de la de la UGT1A1. Esto puede producir hiperbilirrubinemia neonatal conjugada transitoria, en especial en los lactantes con hemólisis.

EFECTOS ADQUIRIDOS DE LA CONJUGACIÓN

En la hepatitis avanzada o la cirrosis se puede observar un decremento leve de la capacidad de conjugación de la bilirrubina. No obstante, en este contexto la conjugación se conserva mejor que otros aspectos de la eliminación de la bilirrubina, como la excreción canalicular. Diversos fármacos, como pregnanediol, novobiocina, cloranfenicol y gentamicina, pueden producir hiperbilirrubinemia no conjugada porque inhiben la actividad de UGT1A1. La conjugación de bilirrubina puede inhibirse con algunos ácidos grasos presentes en la leche materna, pero no en el suero de madres cuyos lactantes tienen hiperbilirrubinemia neonatal excesiva (ictericia por leche materna). También, algunos de estos lactantes tienen una mayor circulación enterohepática de bilirrubina. En un estudio reciente se estableció una correlación entre el contenido de factor de crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth factor) de la leche materna y el incremento de la bilirrubina en estos lactantes; sin embargo, aún se desconoce la relación entre causa y efecto. La patogenia de la ictericia por leche materna parece ser diferente de la de la hiperbilirrubinemia neonatal familiar transitoria (síndrome de Lucey-Driscoll), en la que hay un inhibidor de UGT1A1 en el suero materno.

DEFECTOS HEREDITARIOS EN LA CONJUGACIÓN DE LA BILIRRUBINA

Se han identificado tres trastornos familiares caracterizados por diferentes grados de hiperbilirrubinemia no conjugada. Las manifestaciones clínicas que definen a cada uno de ellos se exponen más adelante (cuadro 359-1). Aunque se sabe desde hace décadas que estos trastornos reflejan diferentes grados de deficiencia en la capacidad de conjugar la bilirrubina, los adelantos recientes de la biología molecular del complejo génico UGT1 han aclarado sus interrelaciones y clarificado algunas características que antes eran desconcertantes.

Síndrome de Crigler-Najjar tipo I

El CN-I es un trastorno que se caracteriza por una hiperbilirrubinemia no conjugada impresionante de entre 340 y 765 μmol/L (20 a 45 mg/100 mL) que aparece en el periodo neonatal y persiste durante toda la vida. Otras pruebas bioquímicas hepáticas habituales, como las aminotransferasas séricas y la fosfatasa alcalina, son normales, y no hay indicios de hemólisis. La histología hepática es también en esencia normal, excepto en ocasiones por la presencia de cúmulos de bilis en los canalículos. Los glucurónidos de bilirrubina están muy reducidos o ausentes en la bilis y no hay expresión constitutiva detectable de la actividad de UGT1A1 en el tejido hepático. Ni la actividad de UGT1A1 ni la concentración sérica de bilirrubina responden a la administración de fenobarbital o de otros inductores enzimáticos. A falta de conjugación, la bilirrubina no conjugada se acumula en el plasma, del que se elimina en forma muy lenta por otras vías, como el paso directo a la bilis y al intestino delgado. Esto explica la presencia de pequeñas cantidades de urobilinógeno en heces. En la orina no se observa bilirrubina. Descrita por primera vez en 1952, esta enfermedad es rara (con prevalencia estimada de 0.6 a 1.0 por millón). Muchos pacientes proceden de comunidades apartadas en términos geográficos o sociales, donde la consanguinidad es frecuente y el análisis de la genealogía sugiere un patrón de herencia autosómica recesiva. La mayoría de los pacientes (tipo IA) tiene defectos de la conjugación de glucurónidos de diversos sustratos, además de la bilirrubina, como varios fármacos y otros xenobióticos. Estos individuos presentan una mutación en uno de los exones comunes (2 a 5) del gen UGT1 (fig. 359-2). En un subgrupo más pequeño (tipo IB), el defecto está limitado en gran medida a la conjugación de la bilirrubina, y la mutación causante se sitúa en el exón A1 específico de la bilirrubina. La glucuronidación de estrógenos es regulada por UGT1A1 y es defectuosa en todos los pacientes con CN-I. Se han identificado >30 lesiones genéticas diferentes de UGT1A1 causantes del CN-I, como deleciones, inserciones, alteraciones en los sitios intrónicos de empalme entre donante y receptor, salto de exones y mutaciones puntuales que introducen codones de interrupción prematura o alteran aminoácidos importantes. La característica común es que todos ellos codifican proteínas sin actividad enzimática de bilirrubina UDP-glucuronosiltransferasa o con actividad mínima.

Antes de que existiera la fototerapia, la mayoría de los pacientes con CN-I moría de kernícterus (encefalopatía bilirrubínica) en la lactancia o la infancia temprana. Algunos vivían hasta el principio de la edad adulta sin lesiones neurológicas manifiestas, aunque pruebas más sensibles solían indicar una lesión cerebral leve pero progresiva. Si no se realizaba trasplante hepático, la muerte era el desenlace a causa de una encefalopatía bilirrubínica tardía, con frecuencia después de una enfermedad febril inespecífica. Si bien se ha utilizado el simple trasplante de hepatocitos en un pequeño número de casos de CN-I, el trasplante hepático en las primeras etapas (cap. 368) sigue ofreciendo la mejor esperanza para prevenir la lesión encefálica y la muerte.

Síndrome de Crigler-Najjar tipo II (CN-II)

En 1962 se identificó este trastorno como una entidad propia, y se caracteriza por hiperbilirrubinemia no conjugada importante, sin anomalías en las demás pruebas hepáticas habituales o estudios histológicos de hígado, ni hemólisis. Se diferencia del CN-I por varias características específicas (cuadro 359-1): 1) aunque hay considerable superposición, las concentraciones medias de bilirrubina son más bajas en el CN-II; 2) por esta razón, el CN-II se asocia pocas veces a kernícterus; 3) la bilis tiene un color intenso y están presentes glucurónidos de bilirrubina, con aumento sorprendente de monoglucurónidos; 4) suele haber UGT1A1 en el hígado en concentraciones reducidas (en general, ≤10% de lo normal), si bien puede ser indetectable con métodos más antiguos o menos sensibles, y 5) aunque casi siempre se detecta durante la lactancia, en algunos casos la hiperbilirrubinemia no se reconoce sino hasta etapas más tardías de la vida y, en un caso, hasta los 34 años de edad. Al igual que en el CN-I, la mayor parte de los casos de CN-II muestra alteraciones en la conjugación de otros compuestos, como salicilamida y mentol, pero a veces el defecto se limita a la bilirrubina. La reducción de las concentraciones séricas de bilirrubina en >25% como respuesta a los inductores enzimáticos como el fenobarbital distingue el CN-II del CN-I, si bien esta respuesta no siempre se obtiene al comienzo de la lactancia y casi nunca se acompaña de una inducción cuantificable de UGT1A1. Las concentraciones de bilirrubina durante la administración de fenobarbital no retornan a la normalidad, sino que suelen mantenerse en el intervalo de 51 a 86 μmol/L (3 a 5 mg/100 mL). Aunque la incidencia de kernícterus en el CN-II es baja, se han producido algunos casos no sólo en lactantes sino también en adolescentes y adultos, con frecuencia en el contexto de enfermedad intercurrente, ayuno o algún otro factor que aumente en forma temporal la concentración sérica de bilirrubina por encima del nivel basal y reduzca las concentraciones séricas de albúmina. Por esta razón, se recomienda de manera generalizada fenobarbital; una sola dosis al momento de acostarse suele ser suficiente para mantener las concentraciones plasmáticas de bilirrubina dentro de límites clínicamente seguros.

Se han identificado >77 mutaciones diferentes en el gen UGT1 como causa de CN-I o CN-II. Se observó que las mutaciones de sentido alterado son más frecuentes en aquellos pacientes con CN-II de lo que se esperaría en este fenotipo menos grave. Su característica común es que codifican bilirrubina UDP-glucuronosiltransferasa con actividad enzimática muy reducida, aunque detectable. El espectro de actividad enzimática residual explica los diferentes niveles de gravedad fenotípica de la hiperbilirrubinemia resultante. El análisis molecular demostró que una gran mayoría de los pacientes con CN-II es homocigota o heterocigota compuesta para las mutaciones CN-II y que los individuos portadores de un alelo mutado y otro completamente normal presentan concentraciones normales de bilirrubina.

Síndrome de Gilbert (GS)

Este síndrome se caracteriza por hiperbilirrubinemia no conjugada leve, valores normales de las pruebas hepáticas habituales e histología hepática normal, excepto por un leve incremento del pigmento lipofuscina en algunos pacientes. Las concentraciones séricas de bilirrubina suelen ser <51 μmol/L (<3 mg/100 mL), aunque son frecuentes valores tanto más altos como más bajos. El espectro de la hiperbilirrubinemia se superpone al del CN-II en las concentraciones séricas de bilirrubina 86 a 136 μmol/L (5 a 8 mg/100 mL). En el otro extremo de la escala, no es tan fácil distinguir entre casos leves de síndrome de Gilbert (GS) y un estado normal. Las concentraciones de bilirrubina fluctúan mucho en un mismo individuo y al menos 25% de los pacientes presenta concentraciones temporalmente normales durante un seguimiento prolongado. Las concentraciones más altas se asocian a situaciones de estrés, fatiga, consumo de alcohol, reducción de la ingestión calórica y enfermedades intercurrentes, en tanto que el aumento de la ingestión calórica o la administración de inductores enzimáticos reducen las concentraciones de bilirrubina. El GS suele diagnosticarse en la pubertad o poco después, o en la vida adulta por medio de estudios habituales en los que se incluyen análisis bioquímicos. En general, la actividad de UGT1A1 se reduce a 10 a 35% de lo normal y los pigmentos biliares en la bilis muestran un característico aumento de monoglucurónidos de bilirrubina. Los estudios de cinética de radiobilirrubina indican que en promedio la depuración hepática de bilirrubina se reduce a un tercio de lo normal. La administración de fenobarbital normaliza tanto la concentración sérica de bilirrubina como la depuración hepática. Sin embargo, si la actividad de UGT1A1 no mejora, en muchos casos indica la posible coexistencia de un defecto adicional. El análisis compartimental de los datos de la cinética de la bilirrubina sugiere que los pacientes con GS tienen un defecto tanto en la captación como en la conjugación de bilirrubina. En algunos casos se observan defectos de la captación hepática de otros aniones orgánicos, que al menos en forma parcial comparten un mecanismo de captación con la bilirrubina, como la sulfobromoftaleína y el verde indocianina (ICG, indocyanine green). El metabolismo y el transporte de ácidos biliares que no utilizan el mecanismo de captación de la bilirrubina son normales. Se ha informado que la magnitud de los cambios en la concentración plasmática de bilirrubina inducidos por las pruebas de estimulación, como el ayuno de 48 h o la administración IV de ácido nicotínico, permite distinguir entre los pacientes con GS y los individuos normales. Sin embargo, otros estudios contradicen esta afirmación. Además, en términos teóricos, los resultados de estos estudios no ofrecen más información que las simples determinaciones de las concentraciones séricas basales de bilirrubina. Los estudios familiares indican que el GS y las anemias hemolíticas hereditarias, como la esferocitosis hereditaria, el déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y el rasgo talasémico β, se distribuyen de manera independiente. Se cree que los informes de hemólisis hasta en 50% de los pacientes con GS reflejan una mejor detección de casos, ya que los enfermos que comparten estos dos trastornos presentan concentraciones más altas de bilirrubina y es más probable que estén ictéricos que los individuos que sólo tienen uno de los dos defectos.

El GS es frecuente y muchas series sitúan su prevalencia en ≥8%. El predominio masculino sobre el femenino se describe entre 1.5:1 y >7:1. Sin embargo, estas proporciones pueden ser en buena medida artefactos, ya que los varones normales tienen valores medios de bilirrubina más altos que las mujeres normales y el diagnóstico del síndrome de Gilbert con frecuencia se basa en la comparación con los valores normales establecidos para los varones. La gran prevalencia de esta enfermedad en la población general puede explicar la frecuencia descrita de hiperbilirrubinemia no conjugada leve en los receptores de trasplante hepático. En gran parte de los estudios publicados, la distribución, metabolismo y eliminación de casi todos los xenobióticos metabolizados por glucuronidación parecen ser normales en el GS, al igual que el metabolismo oxidativo de fármacos. La principal excepción es el metabolismo del antitumoral irinotecán (CPT-11). Su metabolito activo (SN-38) es glucuronizado de manera específica por la bilirrubina UDP-glucuronosiltransferasa. La administración de CPT-11 a pacientes con GS ha provocado diversos efectos tóxicos, como diarrea resistente al tratamiento y mielosupresión. Algunos artículos sugieren también que la eliminación de mentol, benzoato de estradiol, paracetamol (acetaminofeno), tolbutamida y rifampicina SV puede ser anormal. Aunque algunos de estos estudios han sido criticados y no se han comunicado complicaciones clínicas por el empleo de esas sustancias en estos pacientes, se debe ser prudente al recetarlas (así como cualquier otro fármaco metabolizado principalmente por glucuronidación) a pacientes con GS. También se debe hacer notar que los inhibidores de la proteasa del VIH indinavir y atazanavir (cap. 226) inhiben la UGT1A1, lo que produce hiperbilirrubinemia más acentuada en individuos con GS preexistente.

Los primeros estudios de la genealogía en el GS eran congruentes con una herencia autosómica dominante con expresividad variable. Sin embargo, los estudios del gen UGT1 en esta enfermedad han señalado diversas bases genéticas moleculares para el trastorno fenotípico y distintos tipos de herencia. Los estudios realizados con pacientes europeos y estadounidenses detectaron que la mayoría de los sujetos con GS tenía regiones de codificación normales de UGT1A1, aunque era homocigota para la inserción de un TA extra (es decir, A[TA]₇TAA en lugar de A[TA]₆TAA) en la región promotora del primer exón. Esta base genética parece ser necesaria, aunque no suficiente, para la expresión clínica de la enfermedad, ya que 15% de los testigos normales también era homocigoto para esta variante. Aunque normales conforme a los criterios habituales, estos individuos presentaban concentraciones un poco más altas de bilirrubina que los demás testigos estudiados. Los heterocigotos para esta anomalía tenían concentraciones de bilirrubina idénticas a los homocigotos para el alelo A[TA]₆TAA. La prevalencia del alelo A[TA]₇TAA en la población general occidental es de 30%, en cuyo caso 9% sería homocigota. Esta proporción es un poco mayor que la prevalencia de GS en función de parámetros puramente fenotípicos. Se ha sugerido que otras variables, como una hemólisis leve o un defecto en la captación de bilirrubina, podrían estar dentro de los factores que potencian la expresión fenotípica del defecto.

La expresión fenotípica del GS debida sólo a la anomalía del promotor A[TA]₇TAA se hereda como un rasgo autosómico recesivo. Se han identificado varias cohortes de CN-II en las que hay también un alelo que contiene una región codificadora normal, pero una anomalía del promotor A[TA]₇TAA. Los heterocigotos para CN-II que tienen el promotor A[TA]₆TAA son fenotípicamente normales, en tanto que los que poseen A[TA]₇TAA expresan el trastorno fenotípico del GS. El GS en estos niños podría ser también el resultado de la homocigosidad para la anomalía del promotor A[TA]₇TAA. En individuos japoneses se han observado siete mutaciones diferentes de sentido alterado en el gen UGT1 que producen GS con patrón de herencia dominante. Otra paciente japonesa con hiperbilirrubinemia no conjugada leve era homocigota para la mutación de sentido alterado en el exón 5. El GS parecía ser recesivo en la familia de esta paciente. Las mutaciones de sentido alterado que provocan GS no se han descrito fuera de determinadas poblaciones asiáticas.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LAS BILIRRUBINAS QUE CAUSAN HIPERBILIRRUBINEMIA MIXTA O PREDOMINANTEMENTE CONJUGADA

En la hiperbilirrubinemia producida por hepatopatía adquirida (p. ej., hepatitis aguda, cálculos en el colédoco) suele haber incrementos de las concentraciones séricas tanto de bilirrubina conjugada como no conjugada. Aunque la obstrucción del árbol biliar o la lesión colestásica hepatocelular en ocasiones pueden presentarse con una hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada, en general no es posible distinguir entre las causas intrahepáticas y las extrahepáticas de la ictericia con base en los valores séricos o las proporciones relativas de bilirrubina no conjugada y conjugada. La principal razón para determinar las cantidades de ambos tipos de bilirrubina en suero es hacer una diferenciación inicial de los trastornos parenquimatosos hepáticos y obstructivos (que cursan con hiperbilirrubinemia mixta conjugada y no conjugada) de los trastornos hereditarios y hemolíticos, antes expuestos, que se asocian a hiperbilirrubinemia no conjugada.

DEFECTOS FAMILIARES DE LA FUNCIÓN EXCRETORA HEPÁTICA

Síndrome de Dubin-Johnson (DJS)

Este trastorno benigno, más bien infrecuente, se caracteriza por una hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada de baja intensidad (cuadro 359-2). En general, las concentraciones totales de bilirrubina se sitúan entre 34 y 85 μmol/L (2 y 5 mg/100 mL), aunque en algunas ocasiones son normales o alcanzan valores de hasta 340 a 430 μmol/L (20 a 25 mg/100 mL) y pueden fluctuar mucho en cada paciente. El grado de hiperbilirrubinemia puede aumentar por la presencia de enfermedades intercurrentes, la administración de anticonceptivos orales y embarazo. Dado que la hiperbilirrubinemia se debe sobre todo a un incremento de la bilirrubina conjugada, por lo general hay bilirrubinuria. Aparte del incremento de los valores séricos de bilirrubina, el resto de los parámetros bioquímicos hepáticos son normales. La exploración física suele ser normal, excepto por la presencia de ictericia, aunque en ocasiones hay hepatoesplenomegalia.

Los pacientes con DJS suelen estar asintomáticos, aunque algunos refieren síntomas generales vagos. Es común que estos últimos pacientes ya hayan sido sometidos a extensos (y con frecuencia innecesarios) estudios diagnósticos por una ictericia no explicada y sufren gran ansiedad. En las mujeres el trastorno puede ser subclínico hasta que se embarazan o empiezan a tomar anticonceptivos orales, momento en que la hiperbilirrubinemia bioquímica se convierte en ictericia manifiesta. Incluso en estas situaciones son normales el resto de las pruebas de función hepática, incluidas las de fosfatasa alcalina y actividades de transaminasas.

Una característica esencial del DJS es que en los lisosomas de los hepatocitos centrolobulillares se acumula un pigmento granular muy negro. En consecuencia el hígado también puede verse negro a simple vista. Se cree que este pigmento procede de los metabolitos de la adrenalina que no se excretan en forma normal. Puede desaparecer durante los brotes de hepatitis viral, para volver a acumularse poco a poco después de la recuperación.

En el DJS está afectada la excreción biliar de una serie de compuestos aniónicos, como varias sustancias colecistográficas y la sulfobromoftaleína (BSP, bromsulphalein), un colorante sintético que se utilizaba antes en una prueba de función hepática. En esta prueba se determinaba la tasa de desaparición de la BSP del plasma después de administrar un bolo IV. La BSP se conjuga con glutatión en el hepatocito; en condiciones normales el conjugado resultante se excreta con rapidez en el canalículo. Los pacientes con DJS muestran un incremento característico de su concentración plasmática 90 min después de la inyección, a causa del reflujo de la BSP conjugada hacia la circulación procedente de los hepatocitos. Colorantes como el verde de indocianina (ICG), que son captados por los hepatocitos pero que no sufren ninguna metabolización antes de su excreción biliar, no muestran este fenómeno de reflujo. Los estudios con infusión continua de BSP sugieren que existe una reducción del tiempo de concentración plasmática máxima (t_máx) de la excreción biliar. También en este síndrome es normal la eliminación de ácidos biliares, incluida la captación hepatocelular y la excreción biliar. Estos individuos tienen concentraciones séricas y biliares normales de ácidos biliares y no presentan prurito.

Por analogía con lo observado en diversas cepas de ratas mutantes, se ha descubierto que el defecto selectivo en la excreción biliar de los conjugados de bilirrubina y de algunos otros compuestos orgánicos (pero no de los ácidos biliares) que caracteriza al síndrome de DJS en seres humanos, refleja expresiones defectuosas de MRP2, un transportador de membrana canalicular dependiente de ATP. Varias mutaciones diferentes del gen MRP2 producen el fenotipo de Dubin-Johnson, que tiene un patrón de herencia autosómico recesivo. Aunque sin duda el MRP2 es importante en la excreción biliar de bilirrubina conjugada, el hecho de que el pigmento siga excretándose en ausencia del transportador sugiere que otras proteínas transportadoras, todavía desconocidas, intervienen de manera secundaria en este proceso.

Los pacientes con DJS también tienen una anomalía diagnóstica en la eliminación urinaria de coproporfirina. Hay dos isómeros naturales de coproporfirina, I y III. En condiciones normales, cerca de 75% de la coproporfirina en orina es el isómero III. Sin embargo, en la orina de los pacientes con DJS, aunque el contenido total de coproporfirina es normal, >80% es isómero I. Los heterocigotos para el síndrome muestran un patrón intermedio. La base molecular de este fenómeno sigue sin dilucidarse.

Síndrome de Rotor

Este trastorno autosómico recesivo benigno es similar en términos clínicos al DJS (cuadro 359-2), aunque se observa todavía con menos frecuencia. Una de las principales diferencias fenotípicas es que el hígado de los pacientes con síndrome de Rotor no presenta aumento de la pigmentación y su aspecto es por completo normal. La única anomalía en las pruebas habituales de laboratorio es un incremento de la bilirrubina sérica total debido a un aumento predominante de la bilirrubina conjugada. Esto se acompaña de bilirrubinuria. Hay otras características que diferencian los síndromes de Rotor y Dubin-Johnson. En el de Rotor, la vesícula biliar suele visualizarse con la colecistografía oral, al contrario de lo que sucede en el síndrome de Dubin-Johnson. El patrón de eliminación urinaria de coproporfirina también es diferente. El del síndrome de Rotor es similar al de muchos trastornos adquiridos de la función hepatobiliar, en los que la coproporfirina I, el principal isómero en la bilis, refluye del hepatocito hacia la circulación y se elimina por la orina. Así, en el síndrome de Rotor, la eliminación urinaria total de coproporfirina está muy incrementada, a diferencia de los valores normales que se observan en el DJS. Aunque la fracción de coproporfirina I está elevada en la orina, suele ser <70% del total, en comparación con ≥80% del DJS. Ambas enfermedades pueden distinguirse también por sus patrones de excreción de BSP. Si bien la depuración de la BSP del plasma en el síndrome de Rotor se retrasa, no hay reflujo de BSP conjugada hacia la circulación como se observa en el DJS. Los análisis cinéticos de los estudios de infusión plasmática de BSP sugieren la presencia de un defecto en el almacenamiento intrahepatocelular de este compuesto. Esto nunca se ha demostrado en forma directa. Estudios recientes indican que las bases moleculares del síndrome de Rotor son consecuencia de la deficiencia simultánea de los transportadores de membrana plasmática OATP1B1 y OATP13, todo lo cual ocasiona menor recaptación de la bilirrubina conjugada que ha sido expulsada por bombeo de la célula al interior de la circulación porta por MRP3 (fig. 359-1).

Colestasis intrahepática recurrente benigna (BRIC)

Es un trastorno poco frecuente que se caracteriza por crisis recurrentes de prurito e ictericia. El episodio típico comienza con malestar leve y aumento de los valores séricos de aminotransferasas, seguido en forma rápida de aumento de la fosfatasa alcalina y la bilirrubina conjugada y aparición de ictericia y prurito. Los primeros episodios pueden diagnosticarse en forma errónea como hepatitis viral aguda. Los episodios colestásicos, que pueden comenzar en la infancia o en la vida adulta, tienen duración variable entre varias semanas y algunos meses, después de los cuales la resolución clínica y bioquímica es completa. Los intervalos entre las crisis pueden variar de varios meses a años. Entre los episodios, la exploración física es normal, al igual que los valores séricos de ácidos biliares, bilirrubina, transaminasas y fosfatasa alcalina. El trastorno es familiar y tiene un patrón de herencia autosómico recesivo. La colestasis intrahepática recurrente benigna (BRIC, benign recurrent intrahepatic cholestasis) se considera una enfermedad benigna en tanto que no produce cirrosis ni hepatopatía terminal. Sin embargo, los episodios de ictericia y prurito pueden ser prolongados y debilitantes y muchos pacientes han sido sometidos a trasplante hepático para aliviar los síntomas intratables e incapacitantes. El tratamiento durante el episodio colestásico es sintomático; no hay un tratamiento específico que prevenga o acorte la aparición de los episodios.

En fecha reciente se identificó un gen denominado FIC1, que se ha descubierto se encuentra mutado en los pacientes con BRIC. Resulta curioso que este gen se expresa con fuerza en el intestino delgado, pero tan sólo de forma débil en el hígado. La proteína codificada por FIC1 tiene poca similitud con los genes que son importantes en la excreción canalicular biliar de diversos compuestos. Por el contrario, parece ser miembro de una familia de adenosina trifosfatasa (ATPasa, adenosine triphosphatase) de tipo P que transporta aminofosfolípidos de la cara externa a la interna en diversas membranas celulares. No se ha dilucidado la relación que guarda con la biopatología de la enfermedad. Se ha descrito una segunda forma de BRIC genotípicamente idéntica, denominada BRIC tipo 2, que resulta de mutaciones en la proteína excretora de sales biliares (BSEP, bile salt excretory protein), la proteína que se encuentra defectuosa en la colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 2 (cuadro 359-2). Se desconoce de qué manera algunas mutaciones en esta proteína producen el fenotipo de BRIC episódico.

Colestasis intrahepática familiar progresiva (FIC)

El término colestasis intrahepática familiar (FIC, familial intrahepatic cholestasis) progresiva se aplica a tres síndromes fenotípicamente relacionados (cuadro 359-2). El tipo 1 (enfermedad de Byler) se presenta en la lactancia temprana en forma de colestasis que en un principio puede ser episódica. Sin embargo, a diferencia de la BRIC, la enfermedad de Byler progresa a desnutrición, retraso del crecimiento y hepatopatía terminal durante la infancia. Este trastorno es también consecuencia de una mutación en FIC1. La relación funcional entre la proteína de FIC1 y la patogenia de la colestasis en estos trastornos se desconoce. Se han descrito otros dos tipos de FIC progresiva (tipos 2 y 3). El tipo 2 se asocia a una mutación en la proteína denominada hermana de la glucoproteína p, que es el principal exportador canalicular biliar de ácidos biliares y que ahora se conoce como proteína excretora de sales biliares. Como se mencionó con anterioridad, algunas mutaciones de esta proteína tienen relación con BRIC tipo 2, más que con el fenotipo FIC progresivo tipo 2. El tipo 3 se ha asociado a una mutación en MDR3, una proteína que es esencial para la excreción canalicular biliar normal de los fosfolípidos. Aunque los tres tipos de FIC tienen fenotipos clínicos similares, sólo el tipo 3 se vincula con valores séricos altos de glutamiltransferasa γ. Por el contrario, la actividad de esta enzima es normal y sólo se incrementa un poco en la BRIC y en los tipos 1 y 2 de FIC progresiva.

INTRODUCCIÓN

La hepatitis viral aguda es una infección generalizada que afecta sobre todo al hígado. Casi todos los casos de hepatitis viral aguda son causados por uno de estos cinco microorganismos virales: virus de la hepatitis A (HAV, hepatitis A virus), virus de la hepatitis B (HBV, hepatitis B virus), virus de la hepatitis C (HCV, hepatitis C virus), microorganismo delta asociado al HBV o virus de la hepatitis D (HDV, hepatitis D virus) y virus de la hepatitis E (HEV, hepatitis E virus). Todos estos virus de hepatitis humana son virus con RNA, salvo el de hepatitis B, que tiene DNA, pero se replica igual que un retrovirus. Aunque se caracterizan por sus propiedades antigénicas y moleculares, en términos clínicos todos los virus de la hepatitis producen enfermedades similares. Éstas oscilan, por una parte, entre la enfermedad asintomática que pasa inadvertida y la infección aguda fulminante y letal en todos los tipos y, por otra, entre las infecciones persistentes subclínicas y la hepatopatía crónica que progresa con rapidez, con cirrosis e incluso carcinoma hepatocelular, frecuente en los tipos transmitidos por vía hematológica (HBV, HCV y HDV).

VIROLOGÍA Y ETIOLOGÍA

Hepatitis A

El virus de la hepatitis A es un RNA virus sin envoltura, de 27 nm y resistente al calor, ácido y éter, que se integra dentro del género Hepatovirus de la familia picornavirus (fig. 360-1). Su virión contiene cuatro polipéptidos en la cápside, denominados VP1 a VP4, que se generan por escisión postraduccional a partir del producto poliproteínico de un genoma de 7 500 nucleótidos. La actividad viral se anula por medio de ebullición durante 1 min, por contacto con formaldehído o cloro o con radiación ultravioleta. A pesar de la variación en la secuencia de nucleótidos de hasta 20% entre las cepas aisladas de HAV, y a pesar de que se reconocen cuatro genotipos que afectan a los seres humanos, todas las cepas de este virus son indistinguibles en términos inmunitarios y pertenecen a un serotipo. La hepatitis A tiene un periodo de incubación aproximado de cuatro semanas. El virus sólo se reproduce en el hígado, pero está presente en hígado, bilis, heces y sangre durante la fase final del periodo de incubación y en la fase presintomática y preictérica de la enfermedad. A pesar de la persistencia del virus en el hígado, su paso a las heces, la viremia y la infecciosidad disminuyen de manera rápida una vez que la ictericia se hace evidente. El HAV puede cultivarse in vitro de manera reproducible.

Se pueden detectar anticuerpos contra HAV (anti-HAV) durante la enfermedad aguda, cuando se incrementa la actividad de las aminotransferasas séricas y aún hay virus en las heces. Esta respuesta precoz se debe sobre todo a los anticuerpos de tipo IgM y se mantiene durante varios meses (casi tres) y, raras veces, de seis a 12. Sin embargo, durante la convalecencia los anticuerpos contra HAV que predominan son de tipo IgG (fig. 360-2). Por tanto, el diagnóstico de hepatitis A durante la fase aguda de la enfermedad se basa en la demostración de anti-HAV de tipo IgM. Una vez superada la enfermedad aguda, los anti-HAV de tipo IgG se detectan en forma indefinida y los pacientes con anti-HAV son inmunes a la reinfección. La actividad de anticuerpos neutralizantes es paralela a la aparición de anti-HAV y la IgG contra HAV presente en las inmunoglobulinas se encarga de la protección que éstas confieren contra la infección por HAV.

Hepatitis B

El virus de la hepatitis B es un DNA virus con estructura genómica muy compacta; a pesar de su tamaño pequeño, de 3 200 pares de bases dispuestos en forma circular, el DNA del HBV codifica la síntesis de cuatro grupos de productos virales y tiene una compleja estructura multiparticulada. El HBV consigue su economía genómica gracias a una estrategia eficaz de codificación de proteínas por cuatro genes superpuestos: S, C, P y X (fig. 360-3), como se explicará más adelante. Aunque antes se consideraba que el HBV era un virus singular, ahora se incluye dentro de una familia de virus de animales, los hepadnavirus (DNA virus hepatotropos) y se clasifica como hepadnavirus tipo 1. Hay virus similares que infectan algunas especies de marmotas, ardillas terrestres y arbóreas y al pato de Pekín, por citar sólo los más conocidos. Lo mismo que el HBV, todos estos virus muestran las tres variedades morfológicas características, tienen equivalentes de los antígenos de la envoltura y de la nucleocápside del HBV, se multiplican dentro del hígado pero están presentes fuera de él, contienen su propia DNA polimerasa endógena, tienen genomas que en parte son bicatenarios y en parte monocatenarios, se asocian a hepatitis agudas y crónicas, así como a carcinoma hepatocelular, y disponen de una estrategia de multiplicación única entre los DNA virus, pero característica de los retrovirus. En lugar de reproducir en forma directa su DNA a partir de una plantilla de DNA, los hepadnavirus dependen de una transcripción inversa (efectuada por la DNA polimerasa) de una cadena de DNA de polaridad negativa a partir de un RNA pregenómico intermediario. Después, la DNA polimerasa dependiente de DNA transcribe una cadena de DNA de polaridad positiva desde la plantilla de polaridad negativa, y en el núcleo del hepatocito esa cadena positiva es convertida en DNA circular cerrado por un enlace covalente. A su vez, ese DNA circular sirve de plantilla para el RNA mensajero y el RNA pregenómico. Las proteínas virales son traducidas por el RNA mensajero y las proteínas y el genoma son empacados en viriones y secretados fuera del hepatocito. Aunque el HBV es difícil de cultivar in vitro según el procedimiento tradicional a partir de muestras clínicas, se ha conseguido transfectar varias líneas celulares con DNA del virus de la hepatitis B. Estas células transfectadas favorecen la reproducción in vitro del virus completo, así como de sus proteínas constituyentes.

PROTEÍNAS Y PARTÍCULAS VIRALES

De los tres tipos de partículas del HBV (cuadro 360-1), las más abundantes son las partículas de 22 nm, que pueden presentar forma esférica o de filamentos largos; antigénicamente no difieren de la proteína superficial externa o la proteína de la envoltura del HBV, y se considera que representan un exceso de proteína de la envoltura viral. En una proporción en suero 100 o 1 000 veces menor que las esferas y túbulos, se encuentran unas partículas más grandes (de 42 nm), esféricas, con doble envoltura, que son viriones íntegros del HBV (fig. 360-1). La proteína de la envoltura que se expresa en la superficie externa del virión y en las estructuras tubulares y esféricas de menor tamaño se denomina antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg, hepatitis B surface antigen). La concentración de HBsAg y de partículas virales en la sangre puede alcanzar 500 μg/mL y 10 trillones de partículas/mL, respectivamente. La proteína de la envoltura o HBsAg es el producto del gen S del virus de la hepatitis B.

Los subdeterminantes de la envoltura de HBsAg son un antígeno común con grupo reactivo, a, que comparten todas las partículas HBsAg y uno de varios antígenos con especificidad de subtipo (d o y, w o r) y otras especificidades. Los virus de hepatitis B pertenecen por lo menos a uno de ocho subtipos y 10 genotipos (A-J). Es variable la distribución geográfica de genotipos y subtipos: los genotipos A (que corresponden al subtipo adw) y D (ayw) predominan en Estados Unidos y en Europa, en tanto que los genotipos B (adw) y C (adr) predominan en Asia. La evolución clínica y el desenlace son independientes del subtipo, pero el genotipo B al parecer ocasiona hepatopatía y cirrosis de evolución menos rápida, y una menor posibilidad de carcinoma hepatocelular, o retraso en su aparición, en comparación con los genotipos C o D. Hay mayor posibilidad de que las personas con el genotipo A eliminen la viremia circulante y alcancen la seroconversión de HBeAg y HBsAg, ambas de manera espontánea y en respuesta a fármacos antivirales. Además, las mutaciones “prenucleares” son favorecidas por determinados genotipos (véase adelante).

En dirección 5′ del gen S se encuentran los genes pre-S (fig. 360-3), que codifican los productos génicos pre-S, entre los que figuran los receptores de superficie del HBV para la albúmina sérica humana polimerizada y para las proteínas de la membrana hepatocítica. La región pre-S en realidad está constituida por dos componentes, pre-S1 y pre-S2. Dependiendo de dónde se inicie el proceso de traducción del gen pueden sintetizarse tres productos diferentes del gen HbsAg. El producto proteínico del gen S es el HbsAg (proteína mayor), el producto de la región S más la región adyacente pre-S2 es la proteína intermedia y el producto de las regiones pre-S1 más pre-S2 más S es la proteína grande. En comparación con las partículas pequeñas, esféricas y tubulares del HBV, el virión completo de 42 nm contiene una mayor proporción de proteína grande. Durante la infección por el HBV se pueden detectar tanto las proteínas pre-S como sus respectivos anticuerpos, y el periodo de antigenemia pre-S parece coincidir con la síntesis de otros marcadores de multiplicación viral, como se explica más adelante. Sin embargo, las proteínas pre-S tienen escasa importancia clínica y no se les incluye en los repertorios habituales de pruebas serológicas.

El virión intacto de 42 nm contiene una partícula interna de la nucleocápside, de 27 nm. La síntesis de las proteínas de la nucleocápside es codificada por el gen C. El antígeno que se expresa en la superficie de la nucleocápside se denomina antígeno central del virus de la hepatitis B (HBcAg, hepatitis B core antigen), cuyo anticuerpo correspondiente es el anti-HBc. Un tercer antígeno del HBV es el antígeno e del virus de la hepatitis B (HbeAg, hepatitis B e antigen), una proteína soluble de la nucleocápside que no forma partículas y que difiere en términos inmunitarios del HbcAg, aunque también es un producto del gen C. El gen C tiene dos codones iniciadores, una región precentral y una región central (fig. 360-3). Si la traducción se inicia en la región precentral, el producto proteínico es el HbeAg, que tiene un péptido señalizador que lo fija al retículo endoplásmico liso y permite la secreción del antígeno a la circulación. Si la traducción se inicia en la región central, el producto proteínico es el HbcAg, que carece de péptido señalizador y no se secreta, sino que se ensambla dentro de las partículas de la nucleocápside que se unen al RNA, incorporándolo y que, al final, contienen el DNA del HBV. En la nucleocápside también se acomoda una DNA polimerasa que controla la multiplicación y la reparación del DNA del HBV. Cuando se completa el empaque dentro de las proteínas virales, cesa la síntesis de cadena de polaridad positiva incompleta; este hecho explica la zona discontinua monocatenaria y las variaciones en la longitud de esta zona. Las partículas del HbcAg permanecen en el hepatocito, donde con facilidad se identifican por medio de tinciones histoquímicas y son exportadas tras su encapsulamiento por una envoltura de HbsAg. Por tanto, en el suero no circulan partículas centrales desnudas. La proteína de la nucleocápside que sí se secreta, el HbeAg, constituye un marcador cualitativo conveniente y que se detecta con facilidad de la reproducción del HBV y del grado de infectividad relativa.

Un suero HbsAg-positivo que contenga HbeAg tiene muchas más probabilidades de ser muy infeccioso y de acompañarse de la presencia de viriones de hepatitis B y de DNA del HBV, como se explicará más adelante, que un suero HbeAg-negativo o anti-Hbe-positivo. Por ejemplo, las embarazadas portadoras de HbsAg que son HbeAg-positivas transmiten de manera casi invariable (>90%) la infección por el virus de hepatitis B a sus hijos, en tanto que las mujeres portadoras de HbsAg con anti-Hbe lo hacen en raras ocasiones (10 a 15%).

En los primeros momentos de la evolución de la hepatitis B aguda aparece HbeAg de manera transitoria; su desaparición augura una mejoría clínica y la resolución de la infección. En una infección aguda, la persistencia del HbeAg en el suero durante >3 meses puede indicar que surgirá una infección crónica, en tanto que su presencia durante la hepatitis B crónica tiende a vincularse con reproducción viral activa, infectividad y lesión hepática inflamatoria (excepto durante los primeros decenios después de la infección por HBV adquirida en la etapa perinatal; véase más adelante).

El tercero y más grande de los genes del HBV, el gen P (fig. 360-3), codifica la síntesis de la DNA polimerasa del HBV; como ya se señaló, esta enzima posee actividades de la DNA polimerasa dependiente de DNA y de transcriptasa inversa dependiente del RNA. El cuarto gen es el X, que codifica la síntesis de una proteína pequeña que no forma partículas, antígeno x de hepatitis B (HbxAg, hepatitis B x antigen) y que es capaz de transactivar la transcripción de genes virales y celulares (fig. 360-3). En el citoplasma, el HbxAg efectúa la liberación de calcio (tal vez de la mitocondria), que activa las vías de transducción de señales que a fin de cuentas estimulan la transcripción inversa del HBV y la replicación del DNA del HBV. Esta transactivación puede intensificar la replicación del HBV, lo cual ocasiona la asociación clínica observada entre la expresión del HbxAg y los anticuerpos contra este antígeno en individuos con hepatitis crónica grave y carcinoma hepatocelular. La actividad transactivadora puede intensificar la transcripción y la replicación de otros virus además del HBV, como el VIH. Los elementos celulares transactivados por X incluyen el gen del interferón γ humano y los genes de histocompatibilidad mayor clase I; es posible que tales efectos contribuyan a la mayor susceptibilidad de los hepatocitos infectados por HBV a la acción de linfocitos T citolíticos. La expresión de X también induce la muerte celular programada (apoptosis). Sin embargo, es escasa la importancia clínica del HBxAg y los estudios de detección no forman parte de la práctica clínica habitual.

MARCADORES SEROLÓGICOS Y VIRALES

Después de que una persona se infecta con HBV, el primer marcador viral detectable en el suero en las primeras 12 semanas, por lo general entre las ocho y las 12 semanas, es el HBsAg (fig. 360-4). La presencia de HbsAg circulante precede al aumento de la actividad de aminotransferasas séricas y a los síntomas clínicos por dos a seis semanas y se sigue detectando durante toda la fase ictérica o sintomática de la hepatitis B aguda e incluso después. En los casos típicos, el HbsAg deja de detectarse al cabo de uno o dos meses de la aparición de la ictericia y raras veces persiste >6 meses. Una vez que desaparece el HbsAg, se detecta en el suero el anticuerpo contra HbsAg (anti-HBs), que a partir de entonces persiste de manera indefinida. Dado que el HbcAg está enclaustrado dentro de una envoltura del HbsAg, no se detecta con los métodos habituales en el suero de los pacientes con infección por el HBV. Por otra parte, el anti-HBc es fácil de detectar en el suero al cabo de una a dos semanas de la aparición del HbsAg y semanas o meses antes de que existan concentraciones detectables de anti-HBs. Dado que varía el momento de aparición de anti-HBs después de la infección por HBV, en ocasiones hay un espacio de varias semanas o más entre la desaparición del HbsAg y la aparición de anti-HBs. En este intervalo, el anti-HBc puede constituir el único dato serológico de infección actual o reciente por HBV; de hecho, la sangre con anti-HBc en ausencia de HbsAg o de anti-HBs se ha asociado a la aparición de hepatitis B por transfusión. Sin embargo, debido en parte a que la sensibilidad de los inmunoanálisis para HbsAg y anti-HBs ha mejorado, dicho periodo de intervalo es raro en la actualidad. En algunas personas, transcurridos varios años desde la infección por HBV, el anti-HBc puede persistir en la sangre durante más tiempo que el anti-HBs. Por tanto, la detección aislada de anti-HBc no indica necesariamente reproducción viral activa; la mayor parte de las veces en que se detecta sólo anti-HBc, la infección por HBV ocurrió en un pasado lejano. En raras ocasiones, sin embargo, la presencia aislada de anti-HBc es signo de un nivel bajo de viremia de hepatitis B en el que el HbsAg está por debajo del umbral de detección; a veces el anti-HBc representa una reacción inmunitaria cruzada o positiva falsa. Para distinguir entre infección reciente y antigua por HBV, se determina el tipo de inmunoglobulina que constituye el anti-HBc. El anti-HBc tipo IgM (IgM anti-HBc) predomina más o menos los seis primeros meses después de producida la infección aguda, en tanto que la IgG anti-HBc es el tipo predominante de anti-HBc transcurrido este periodo. Por tanto, los pacientes con hepatitis B actual o reciente, incluidos los que están en la fase de intervalo de anti-HBc, tienen IgM anti-HBc en el suero. En aquellos individuos que se recuperaron de hepatitis B en un pasado lejano y en los portadores de infección crónica por HBV, el anti-HBc es sobre todo de tipo IgG. En raras ocasiones (en ≤1 al 5% de los enfermos con infección aguda por HBV), la concentración de HbsAg resulta demasiado baja para ser detectada; en estos casos, la presencia de IgM anti-HBc sirve para establecer el diagnóstico de hepatitis B aguda. En los pocos enfermos con hepatitis B crónica en los que aparece anti-HBc de forma aislada porque la concentración de HbsAg está por debajo del umbral de sensibilidad de los inmunoanálisis disponibles (portadores de bajo nivel), el anti-HBc es de tipo IgG. En general, en las personas que se han recuperado de hepatitis B persiste la positividad de anti-HBs y anti-HBc en forma indefinida.

La relación temporal entre la aparición de anti-HBs y la resolución de la infección por HBV, junto con la observación de que las personas con anti-HBs en el suero están protegidas contra la reinfección por HBV, sugiere que el anticuerpo protector es el anti-HBs. Por tanto, las estrategias de prevención de la infección por HBV se basan en dotar a las personas vulnerables de anti-HBs circulante (véase más adelante). En ocasiones, en casi 10% de los pacientes con hepatitis B crónica se detectan anti-HBs de baja afinidad en concentraciones bajas. Este anticuerpo está dirigido contra un determinante de subtipo diferente del que representa el HbsAg del paciente; se considera que su presencia refleja el estímulo de un clon relacionado de células productoras de anticuerpos, pero carece de importancia clínica y no es un anuncio de la resolución inminente de la hepatitis B. Estos individuos con HbsAg y dichos anti-HBs no neutralizantes se deben clasificar como portadores de una infección de HBV crónica.

El otro marcador serológico fácilmente detectable de la infección por HBV, HbeAg, aparece en forma simultánea con HbsAg o poco después. Su aparición coincide de manera temporal con los altos grados de replicación del virus y refleja la presencia de viriones intactos en la circulación y DNA de HBV detectable (con la notable excepción de pacientes con mutaciones prenucleares que no pueden sintetizar HbeAg [véase más adelante “Variantes moleculares”]). Durante los periodos de máxima replicación también se expresan las proteínas pre-S1 y pre-S2, pero los métodos de detección de estos productos génicos no están disponibles de manera sistemática. En las infecciones por HBV que se resuelven en forma espontánea, el HbeAg deja de detectarse poco tiempo después de que el aumento de la actividad de aminotransferasas alcance el máximo y antes de que desaparezca el HbsAg; a continuación aparece el anti-Hbe, lo que coincide con un periodo de infectividad relativamente más bajo (fig. 360-4). Dado que los marcadores de replicación del HBV aparecen de manera transitoria durante la infección aguda, la determinación de estos marcadores tiene poca utilidad en los casos típicos de infección aguda por HBV. Por el contrario, los marcadores de replicación viral ofrecen información valiosa en los pacientes con infecciones prolongadas.

Si se toma como punto de partida el perfil típico de marcadores de las infecciones agudas por HBV, en la infección crónica el HbsAg continúa detectándose >6 meses, el anti-HBc es sobre todo del tipo IgG y el anti-HBs no se detecta o sólo en concentraciones bajas (véase “Datos de laboratorio”) (fig. 360-5). Durante el periodo inicial de la infección crónica por HBV se puede observar DNA de HBV tanto en el suero como en los núcleos de los hepatocitos, donde está presente en forma libre o episómica. Esta fase de replicación relativamente alta de la infección por HBV corresponde al periodo de mayor infectividad y de máxima lesión hepática; el HbeAg es un marcador cualitativo y el DNA del HBV un marcador cuantitativo de esta fase de replicación, durante la cual circulan las tres formas de HBV, incluidos los viriones íntegros. Con el tiempo, dicha fase de replicación de la infección crónica por HBV da cabida a una fase relativamente sin replicación. Esto ocurre a una velocidad de cerca de 10% anual y se acompaña de seroconversión del HbeAg-positivo a anti-Hbe-positivo. En la mayor parte de los casos, esta seroconversión coincide con un aumento agudo y transitorio, similar a una hepatitis aguda, de la actividad de las aminotransferasas, que se atribuye a la eliminación regulada por inmunidad celular de los hepatocitos infectados por el virus. En la fase sin replicación de la infección crónica, si se detecta el DNA del HBV en el núcleo de los hepatocitos, suele estar integrado en el genoma del hospedador. En esta fase, sólo circulan formas esféricas y tubulares de HBV, pero no viriones íntegros, y el daño hepático tiende a remitir. Muchos de estos pacientes serían clasificados como portadores asintomáticos de HBV. En realidad, las designaciones con replicación y sin replicación son relativas; aun en la fase sin replicación, puede detectarse replicación del HBV a niveles de cerca ≤10³ viriones con sondas de amplificación muy sensibles, como la reacción en cadena de polimerasa (PCR, polymerase chain reaction); por debajo de este umbral de replicación, la lesión hepática y la infectividad del HBV se limitan a un grado insignificante. Aun así, las distinciones son significativas en términos fisiopatológicos y clínicos. En ocasiones, la infección sin replicación por HBV se convierte de nuevo en infección con replicación. Tales reactivaciones espontáneas se acompañan de la reexpresión del HbeAg y el DNA de HBV y en ocasiones IgM anti-HBc, lo mismo que por exacerbaciones de la lesión hepática. Debido a que pueden reaparecer altos títulos de IgM anti-HBc durante las exacerbaciones agudas de la hepatitis crónica B, no siempre es fiable basarse en la IgM anti-HBc por contraposición a la IgG anti-HBc para distinguir entre la infección por hepatitis B aguda y crónica, respectivamente; en tales casos, es muy útil la anamnesis del paciente para ayudar a distinguir entre la hepatitis B aguda de novo y la exacerbación aguda de una infección por hepatitis B crónica.

VARIANTES MOLECULARES

Ocurren variaciones en todo el genoma del HBV y las variantes del HBV aisladas en casos clínicos en que no se expresan proteínas virales típicas se han atribuido a mutaciones únicas o múltiples de diversas locaciones génicas. Por ejemplo, se han identificado variantes que carecen de proteínas de la nucleocápside o de la envoltura. Hay dos tipos de mutaciones del HBV que han merecido una atención especial. Una de ellas se identificó por primera vez en los países mediterráneos, en pacientes con una infección crónica grave por HBV y el DNA del virus era detectable, pero tenían anti-Hbe en lugar de HbeAg. Se comprobó que estos individuos estaban infectados por un HBV mutado que albergaba una mutación en la región pre-C que hacía que el virus fuera incapaz de codificar la síntesis de HbeAg. Aunque se conocen varios sitios de posible mutación en la región pre-C, la región del gen C necesaria para que se exprese el HbeAg (véase antes “Virología y etiología”), la más frecuente en estos enfermos es una sustitución de una única base, G por A, en el nucleótido 1 896 del antepenúltimo codón del gen pre-C. Esta sustitución origina el cambio de codón TGG para el triptófano por el codón de detención (TAG), que impide la traducción del HbeAg. Otra mutación en la región promotora central impide que se transcriba la región que codifica la síntesis del HbeAg y da lugar a un fenotipo negativo para el HbeAg. Los pacientes con estas mutaciones en la región precentral y que no pueden secretar HbeAg tienden a padecer una hepatopatía grave que progresa con más rapidez a cirrosis; también pueden identificarse en una fase más tardía de la evolución natural de la hepatitis B crónica, cuando la enfermedad está más avanzada. En un mismo individuo pueden coexistir un HBV “tipo natural” con un HBV con mutaciones en la región precentral o puede emerger un HBV mutado durante la infección por el HBV normal. Además, en Israel y Japón se han producido brotes epidémicos de hepatitis B fulminante atribuidos a una fuente común de infección por un mutante precentral. Sin embargo, en Estados Unidos y en Europa occidental la hepatitis B fulminante se produce en pacientes infectados por el tipo normal de HBV, sin que haya mutantes precentrales, y tanto éstos como otros virus con mutaciones en otras regiones del genoma del HBV aparecen con cierta frecuencia en los enfermos con formas más leves, típicas y de resolución espontánea de infección por HBV. La hepatitis crónica negativa para HbeAg con mutaciones en la región precentral es en la actualidad la forma de hepatitis B más frecuente en países del Mediterráneo y Europa. En Estados Unidos, donde prevalece el genotipo A del HBV (menos propenso a la mutación G1896A), el HBV mutante precentral es mucho menos frecuente; sin embargo, como resultado de la inmigración de Asia y Europa, la proporción de individuos infectados con hepatitis B negativos para HbeAg ha aumentado en Estados Unidos y hoy en día representan alrededor de 30 a 40% de los pacientes con hepatitis B crónica. Es característico de la hepatitis B crónica negativa para HbeAg la menor concentración de DNA de HBV (por lo general ≤10⁵ copias/mL) y uno de varios tipos de actividad de aminotransferasa (incrementos persistentes, fluctuaciones periódicas por arriba del límite normal y fluctuaciones periódicas entre el límite normal y el alto).

La segunda variedad importante de mutantes del HBV son los mutantes de escape, en los que ocurre la sustitución de un solo aminoácido, arginina por glicina, en la posición 145 del determinante inmunodominante a, compartido por todos los subtipos de HbsAg. Esta alteración del HbsAg tiene como consecuencia un cambio crucial en la conformación, que da lugar a la pérdida de la actividad neutralizante del anti-HBs. Este mutante específico HBV/a se ha observado en dos situaciones, de inmunización activa y pasiva, en las que la presión inmunitaria humoral puede favorecer una modificación evolutiva (“escape”) en el virus en un pequeño número de receptores de vacuna de la hepatitis B que adquieren la infección por HBV a pesar de la aparición previa de anti-HBs neutralizante y en receptores de un trasplante de hígado infectado por HBV que fueron tratados con una preparación muy potente de anti-HBs monoclonal humano. Aunque estas mutaciones no se han observado con frecuencia, el que ocurran hace temer que puedan complicar las estrategias de vacunación y el diagnóstico serológico.

Diferentes tipos de mutaciones surgen durante el tratamiento antiviral de la hepatitis B crónica con análogos nucleosídicos; tal “YMDD” y otras mutaciones similares en el motivo de polimerasa de HBV se describen en el capítulo 362.

LOCALIZACIONES EXTRAHEPÁTICAS

Los antígenos de la hepatitis B y el DNA de HBV se han identificado fuera del hígado, en sitios como ganglios linfáticos, médula ósea, linfocitos circulantes, bazo y páncreas. Aunque el virus no parece asociarse a lesión hística en ninguna de estas localizaciones extrahepáticas, se ha aducido su presencia en estos reservorios “remotos” para explicar (pero no es necesario) la recurrencia de la infección por HBV después de un trasplante hepático ortotópico. La importancia clínica de este HBV extrahepático es limitada.

Hepatitis D

El microorganismo de la hepatitis delta, HDV, es el único miembro del género Deltavirus; es un RNA virus defectuoso que infecta en forma simultánea con HBV y necesita la función cooperadora de este virus (u otro hepadnavirus) para replicarse y expresarse. Un poco más pequeño que el HBV (mide 35 a 37 nm), el HDV es un virus sensible al formol y tiene estructura híbrida. Su nucleocápside expresa el antígeno de HDV (HDAg), que no muestra analogía con ninguno de los antígenos del HBV y contiene el genoma viral. El núcleo del HDV está “encapsulado” dentro de una envoltura externa del HbsAg que no se diferencia del de HBV, salvo por la proporción de las proteínas mayor, intermedia y grande del HbsAg. El genoma es un RNA pequeño, de una sola cadena, circular, con 1 700 nucleótidos y polaridad negativa que no es homólogo con el DNA del HBV (salvo por una pequeña región del gen de la polimerasa), pero que tiene características y el modelo de círculo giratorio de replicación común a los genomas de los virus satélite vegetales o los viroides. El RNA de HDV contiene muchas áreas de complementariedad interna; por tanto, puede plegarse sobre sí mismo mediante pareamiento de bases internas para formar una estructura cilíndrica, inusual y muy estable que contiene una ribozima muy estable que se divide y liga a sí misma. El RNA del HDV necesita la RNA polimerasa II del hospedador para replicarse en el núcleo del hepatocito, vía la síntesis de RNA dirigida por RNA, por transcripción del RNA genómico en un RNA antigenómico complementario (cadena positiva); a su vez, el RNA antigenómico sirve de plantilla para la síntesis ulterior del RNA genómico. El RNA de HDV sólo tiene un marco de lectura abierto y el HDAg, un producto de la cadena antigenómica, es la única proteína conocida de HDV. El HDAg existe en dos formas: una especie pequeña de 195 aminoácidos que facilita la replicación del RNA del HDV, y una especie grande de 214 aminoácidos que parece suprimir la replicación, pero que es necesaria para el ensamble del antígeno en viriones. Se ha demostrado que los antígenos de HDV se unen en forma directa a la RNA polimerasa II y con ello estimulan la transcripción. Aunque el apoyo funcional del HBV resulta esencial para que se originen los viriones completos de hepatitis D y se produzca el daño hepático, la replicación intracelular del RNA del HDV es posible sin que haya HBV. Se ha descrito la existencia de heterogeneidad genómica en muestras de HDV, pero no se ha señalado que esta diversidad genética tenga algunas consecuencias fisiopatológicas o clínicas. El espectro clínico de la hepatitis D es el mismo de los ocho genotipos identificados, de entre los que predomina el genotipo 1.

El HDV puede infectar a una persona en forma simultánea con HBV (coinfección) o sobreinfectar a un individuo que ya está infectado por HBV (sobreinfección); cuando la infección por HDV es transmitida por un individuo con un subtipo HbsAg determinado a un receptor positivo para HbsAg que tiene un subtipo diferente, el HDV asume el subtipo de HbsAg del receptor y no el del donante. Dado que el HDV depende por completo del HBV, la duración de la infección por HDV depende de la duración de la infección por HBV (y no puede rebasarla). La replicación de HDV tiende a suprimir la de HBV; en consecuencia, los individuos con hepatitis D muestran menores niveles de replicación de HBV. El antígeno del HDV se expresa sobre todo en los núcleos de los hepatocitos y a veces aparece en el suero. Durante la fase aguda de la infección por HDV predomina el anti-HDV de tipo IgM y pueden transcurrir 30 a 40 días entre la aparición de los síntomas y la detección de anti-HDV. En la infección de curación espontánea, el anti-HDV está presente en títulos bajos y de manera transitoria; raras veces continúa tras la desaparición del HBsAg y del antígeno del HDV. En la infección crónica por HDV, el anti-HDV circula en concentraciones altas y se detectan anti-HDV de tipo IgM e IgG. Durante la replicación del HDV se pueden detectar antígeno del HDV en el hígado y RNA del HDV en el suero y el hígado.

Hepatitis C

El virus de hepatitis C, que antes de ser identificado se denominaba “de la hepatitis no A, no B”, es un RNA virus de 9 600 nucleótidos, con sentido positivo, monocatenario y lineal, cuyo genoma es semejante en organización al de los flavivirus y pestivirus; el HCV es el único integrante del género Hepacivirus en la familia Flaviviridae. El genoma del HCV contiene un solo marco de lectura abierto de gran tamaño (gen) que codifica una poliproteína viral de unos 3 000 aminoácidos, la cual es desdoblada después de la traducción para generar 10 proteínas virales. El extremo 5′ del genoma consiste en una región no traducida (que contiene un sitio de entrada en el ribosoma interno [IRES], internal ribosomal entry site) adyacente a los genes para cuatro proteínas estructurales, la proteína central de la nucleocápside, C, y dos envolturas glucoproteínicas, E1 y E2. La región 5′ no traducida y el gen central se conservan en alto grado entre los genotipos, pero las proteínas de membrana son codificadas por la región hipervariable, que varía de una cepa a otra y que permite al virus evadir la contención inmunitaria del hospedador dirigida a las envolturas proteínicas del virus que son accesibles. El extremo 3′ del genoma también incluye una región no traducida y contiene los genes de seis proteínas no estructurales (NS, nonstructural) NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B. La p7 es una proteína del conducto iónico en la membrana, necesaria para el ensamblado eficaz y la liberación de HCV. La cisteína proteasa NS2 desdobla NS3 y lo separa de NS2, y la serina proteasa de NS3-4A desdobla todas las proteínas en dirección 3′ a partir de la poliproteína. Entre las proteínas NS que son importantes en la replicación viral están la NS3 helicasa, la serina proteasa NS3-4A, la fosfoproteína NS5A, multifuncional y presente en la membrana, que es un componente esencial de la red membranosa de la replicación viral (junto con NS4B) y la RNA polimerasa que depende de RNA NS5V (fig. 360-6). Debido a que HCV no se replica por medio de un producto intermediario de RNA, no se incorpora al genoma del hospedador. HCV tiende a circular en títulos relativamente bajos de 10³-10⁷ viriones/mL, por lo que sigue siendo difícil visualizar las partículas virales de 50 a 80 nm. Aun así, la velocidad de replicación de HCV es muy alta, de 10¹² viriones al día con una semivida de 2.7 h. El chimpancé es un animal modelo útil, pero difícil de tratar. Si bien no se cuenta con un modelo animal pequeño, reproducible y robusto, se ha documentado la replicación de HCV en un modelo murino inmunodeprimido que contiene trasplantes de hígado humano y en un ratón y una rata transgénicos modelos. Si bien es difícil la replicación in vitro, los replicones de líneas celulares derivadas del carcinoma hepatocelular sustentan la replicación de RNA de HCV íntegro, truncado o genéticamente manipulado (pero no viriones intactos); se ha demostrado que las partículas retrovirales de HCV pseudotipificadas e infecciosas generan proteínas funcionales de cubierta. En 2005 se describió en sistemas de cultivo celular la replicación completa de HCV y viriones intactos de 55 nm. La entrada de HCV en el interior del hepatocito se hace por un receptor que no es específico de hígado (CD81) y la claudina-1, proteína hepatoespecífica de unión firme. Una lista cada vez mayor de otros receptores del hospedador a los cuales se fija HCV al penetrar en la célula comprende ocludina, receptores de lipoproteína de baja densidad, glucosaminoglucanos, el receptor B1 con función fagocítica y el receptor del factor de crecimiento epidérmico, entre otros. El HCV, al provenir del mismo mecanismo de ensamblado y secreción de las lipoproteínas de baja densidad y muy baja densidad, es una lipoviropartícula y se disimula como lipoproteína, lo cual puede limitar su visibilidad para el sistema inmunitario adaptativo y explicar su facultad de evadir la contención y eliminación inmunitaria. Después de la penetración del virus y el desprendimiento de su cubierta, comienza la traducción por parte de IRES en la membrana del retículo endoplásmico, y la poliproteína HCV es desdoblada durante la traducción y después de ésta por proteasas celulares del hospedador, así como proteasas NS2-3 y NS3-4A de HCV. Entre los cofactores del hospedador que participan en la replicación de HCV están la ciclofilina A que se liga a NS5A y origina cambios de conformación necesarios para la replicación viral, y MiR-122 microRNA hepatoespecífico del hospedador.

Por medio de secuenciación de nucleótidos se han identificado al menos seis genotipos diferentes del HCV y >50 subtipos. Los genotipos difieren uno de otro en su homología de secuencia en ≥30% y los subtipos lo hacen en cerca de 20%. Como las divergencias entre las cepas del HCV pertenecientes a un genotipo o un subtipo y aislados en un mismo hospedador pueden no ser suficientes para definir un genotipo diferente, estas diferencias intragenotípicas se denominan cuasiespecies y difieren en su homología de secuencia tan sólo en un pequeño porcentaje. La diversidad de genotipos y cuasiespecies del HCV, debida a su tasa alta de mutación, interfiere en una inmunidad humoral eficaz. Se ha demostrado la existencia de anticuerpos neutralizantes contra el HCV, pero suelen ser de breve duración y no se ha probado que la infección por HCV induzca inmunidad duradera contra la reinfección por diferentes especímenes virales o incluso por el mismo espécimen. Por tanto, tras la infección aguda por HCV no parece que surja inmunidad heteróloga ni homóloga. Algunos genotipos del HCV están presentes en todo el mundo, en tanto que otros muestran una mayor limitación geográfica (véase más adelante “Epidemiología y manifestaciones mundiales”). Además, hay diferencias en los genotipos en cuanto a su capacidad de reacción a los antivirales, pero no en su patogenicidad o evolución clínica (excepto el genotipo 3, en el cual la esteatosis hepática y la evolución clínica son más parecidas).

Los inmunoanálisis de tercera generación disponibles en la actualidad, que incorporan proteínas del núcleo, NS3 y regiones NS5, detectan anticuerpos contra HCV durante la infección aguda. El indicador más sensible de la infección por HCV es la presencia de RNA del HCV, para el que se necesita amplificación molecular por medio de PCR o amplificación mediada por transcripción (TMA, transcription mediated amplification) (fig. 360-7). Para estandarizar la cuantificación de RNA del HCV en los análisis de laboratorio y comerciales, el RNA del HCV se informa en unidades internacionales (UI) por mililitro; se dispone de análisis cuantitativos con un espectro dinámico amplio que permiten detectar RNA de HCV con una sensibilidad de hasta 5 UI/mL. El RNA de HCV se puede detectar al cabo de pocos días de haber sufrido la exposición al virus, mucho antes de que aparezca el anti-HCV, y tiende a persistir mientras dure la infección por HCV. La utilización de sondas moleculares sensibles para el RNA de HCV ha puesto de manifiesto la existencia del HCV con actividad de replicación en los linfocitos de la sangre periférica de personas infectadas; sin embargo, igual que ocurre con la presencia del HBV en los linfocitos, se ignora la trascendencia clínica de la infección linfocítica por el HCV.

Hepatitis E

La hepatitis por HEV, que antes se denominaba no A, no B, epidémica o de transmisión entérica, es una enfermedad infecciosa transmitida por vía entérica que causa hepatitis primaria con manifestaciones clínicas, sobre todo en India, Asia, África y Centroamérica; en estas zonas geográficas, el HEV es la causa más frecuente de hepatitis aguda; al parecer, 33% de la población mundial se ha infectado. Este microorganismo, que tiene características epidemiológicas que semejan a las de la hepatitis A, es un virus semejante al HAV de 27 a 34 nm, sin membrana, con un genoma de 7 200 nucleótidos, de una sola cadena de RNA de sentido positivo. El HEV tiene tres marcos de lectura (ORF, open reading frames) (genes), de los cuales el de mayor tamaño, ORF1, codifica la síntesis de proteínas no estructurales que intervienen en la replicación del virus. Un gen de tamaño mediano, ORF2, codifica la proteína de la nucleocápside, la principal proteína no estructural, y el gen más pequeño, ORF3, codifica una proteína estructural cuya función aún se desconoce. Todas las cepas de HEV al parecer pertenecen a un solo serotipo, pese a la heterogeneidad genómica de hasta 25% y la existencia de cinco genotipos, de los cuales sólo cuatro se han detectado en seres humanos; los genotipos 1 y 2 al parecer son más virulentos, en tanto que los genotipos 3 y 4 son más atenuados y contribuyen a las infecciones asintomáticas. Los reservorios animales contribuyen a perpetuar este virus, más notablemente los cerdos. Sin embargo, no existe homología genómica ni antigénica entre HEV y HAV u otros picornavirus, y HEV, a pesar de que se parece a los calicivirus, es tan diferente de cualquier microorganismo conocido que posee su propia clasificación dentro de un género propio, Hepevirus dentro de la familia Hepeviridae. El virus ha sido detectado en heces, bilis e hígado y es excretado en las heces durante la etapa final del periodo de incubación. Es posible detectar tanto IgM anti-HEV durante los comienzos de la infección aguda e IgG anti-HEV predominantemente durante los primeros tres meses. En la actualidad es poca la disponibilidad y confiabilidad de los estudios serológicos/virológicos por infección de HEV, pero se realizan en laboratorios especializados (p. ej., en Estados Unidos, en los Centers for Disease Control and Prevention).

PATOGENIA

En circunstancias normales, no hay constancia de que ninguno de los virus de la hepatitis sea directamente citopático para los hepatocitos. Los datos disponibles sugieren que las manifestaciones clínicas y la evolución que siguen a la lesión hepática aguda propia de una hepatitis viral son determinadas por las respuestas inmunitarias del hospedador. De las hepatitis virales se ha estudiado en forma más amplia la inmunopatogénesis de las hepatitis B y C.

Hepatitis B

En el caso del HBV, la existencia de portadores de hepatitis B inactivos con características histológicas y función hepáticas normales sugiere que el virus no es directamente citopático. El hecho de que pacientes con deficiencias en la inmunocompetencia celular sean más proclives a permanecer infectados en forma crónica que a eliminar el virus, respalda la importancia de las respuestas inmunitarias celulares en la patogenia de la lesión hepática secundaria al HBV. El modelo con mayor base experimental está constituido por linfocitos T citolíticos sensibilizados en forma específica para reconocer antígenos del hospedador y del HBV en la superficie de las células hepáticas. Algunos datos de laboratorio hacen pensar que son proteínas de la nucleocápside (HbcAg y tal vez, HbeAg), presentes en la membrana celular en mínimas cantidades, los antígenos virales blanco que, junto con antígenos del hospedador, inducen a los linfocitos T citolíticos a destruir los hepatocitos infectados por el HBV. Se han invocado diferencias en la intensidad de la respuesta de los linfocitos T citolíticos CD8+; en el nivel de linfocitos T CD4+ auxiliadores con especificidad de HBV; en la atenuación, depleción y agotamiento de linfocitos T específicos de virus; en las mutaciones de escape de epítopo de linfocitos T virales que permiten al virus evadir la contención de los linfocitos T, y en la elaboración de las citocinas antivirales por los linfocitos T, para explicar las diferencias en los desenlaces entre los pacientes que se recuperan tras sufrir una hepatitis aguda y aquellos que progresan hacia una hepatitis crónica, así como las existentes entre los que sufren una hepatitis leve y los afectados por una forma grave (fulminante) de infección aguda por el virus de hepatitis B.

Si bien durante la hepatitis B aguda se produce una intensa reacción de los linfocitos T citolíticos que elimina las células hepáticas infectadas por el virus, en chimpancés infectados de manera experimental se ha observado que >90% del DNA de HBV desaparece del hígado y de la sangre antes de que se produzca la infiltración máxima del hígado por los linfocitos T y antes de que aparezcan la mayor parte de los indicios bioquímicos e histológicos de lesión hepática. Esta observación sugiere que las citocinas inflamatorias, sin importar los mecanismos antivirales citopáticos, participan en la respuesta inmunitaria temprana a la infección por HBV; se ha demostrado que este efecto representa la eliminación de los productos intermedios de la replicación del HBV del citoplasma y del DNA viral circular (cerrado por enlace covalente) del núcleo de los hepatocitos infectados. A su vez, la respuesta inmunitaria innata a la infección por HBV es mediada en gran medida por la citotoxicidad de los linfocitos citolíticos naturales (NK, natural killer) activados por citocinas inmunodepresoras (como interleucinas [IL] 10 y el factor de crecimiento transformante [TGF] β), señales reducidas que provienen de la expresión de un receptor inhibidor (p. ej., complejo de histocompatibilidad mayor) o incremento de señales por la activación de la expresión de receptores en los hepatocitos infectados. Además, los linfocitos NK disminuyen el número de linfocitos CD4+ auxiliadores, con lo cual disminuye el número de linfocitos CD8+ y hay agotamiento de la respuesta de linfocitos T con especificidad de virus, contra la infección por HBV. Por último, se considera que las respuestas de linfocitos T citolíticos específicos de HBV-antígeno leucocítico humano (HLA, human leukocyte antigen) del sistema inmunitario adaptativo son las que intervienen en la recuperación después de la infección por HBV.

Continúa el debate sobre la importancia relativa de los factores virales y del hospedador en la patogenia de la lesión hepática asociada al HBV y su evolución. Como ya se dijo, las mutaciones genéticas del HBV en la región precentral se han vinculado con los desenlaces más graves de la infección por HBV (hepatitis crónica grave y hepatitis fulminante), lo que sugiere que, en determinadas circunstancias, el grado de capacidad patógena depende del virus, no del hospedador. El hecho de que la infección concomitante por HDV y HBV se asocie a una lesión hepática más grave que la infección aislada por el HBV y que las células transfectadas in vitro con el gen del antígeno del HDV expresen el antígeno del HDV y a continuación sufran necrosis en ausencia de cualquier influencia inmunitaria, son argumentos a favor de un efecto viral sobre la capacidad patógena. Del mismo modo, en los pacientes sometidos a trasplante hepático por infección crónica por HBV en fase terminal, a veces se produce una lesión hepática que progresa con rapidez en el nuevo hígado. Esta evolución clínica se asocia a un aspecto histológico poco habitual del nuevo hígado, la hepatitis colestática fibrosante que, desde el punto de vista ultraestructural, representa un rebosamiento celular por cantidades abrumadoras de HbsAg. Esta observación sugiere que, bajo la influencia de los potentes fármacos inmunodepresores necesarios para impedir el rechazo del injerto, el HBV puede tener un efecto citopático directo sobre las células del hígado, independiente del sistema inmunitario.

Aunque no se conoce todavía el mecanismo exacto de la lesión hepática en la infección por HBV, los estudios sobre las proteínas de la nucleocápside han arrojado cierta luz sobre la profunda tolerancia inmunitaria al HBV en los niños nacidos de madres con infección crónica por HBV con tasa alta de replicación (positivas para HbeAg). En ratones transgénicos que expresan el HbeAg, la exposición intrauterina al HbeAg, que es lo suficientemente pequeña como para cruzar la placenta, induce tolerancia en los linfocitos T a las dos proteínas de la nucleocápside. A su vez, esto puede explicar por qué, cuando la infección se produce a una edad tan temprana de la vida, no tiene lugar la eliminación inmunitaria y se origina una infección larvada o indefinida.

Es preciso establecer una distinción importante entre la infección por HBV adquirida al nacimiento, común en zonas endémicas, como el Lejano Oriente, y la infección adquirida en la vida adulta, común en Occidente. La infección en el periodo neonatal tiene relación con la adquisición de tolerancia inmunitaria al HBV, la falta de presentación de una hepatitis aguda, pero el establecimiento casi invariable de infección crónica a menudo de por vida. La infección por HBV adquirida durante el periodo neonatal puede culminar décadas más tarde en cirrosis y carcinoma hepatocelular (véase más adelante “Complicaciones y secuelas”). Por el contrario, cuando la infección por HBV se adquiere durante la adolescencia o las primeras etapas de la vida adulta, la respuesta inmunitaria del hospedador a los hepatocitos infectados por HBV tiende a ser intensa, una enfermedad semejante a la hepatitis aguda es la regla y la falta de recuperación es la excepción. Después de la infección adquirida en la vida adulta, es rara la cronicidad y el riesgo de carcinoma hepatocelular es muy bajo. Con base en estas observaciones, algunos expertos clasifican la infección por HBV en una fase “inmunotolerante”, una fase “inmunorreactiva” y una fase inactiva. Esta formulación un poco simplista no es aplicable del todo al adulto típico en Occidente con la hepatitis B aguda que se resuelve en forma espontánea, en quien no ocurre un periodo de tolerancia inmunitaria. Incluso entre aquellos con infección por HBV adquirida durante el periodo neonatal, en quienes la intolerancia inmunitaria se establece en forma definitiva, los brotes intermitentes de actividad necroinflamatoria hepática puntualizan el periodo durante los primeros decenios de vida en el cual la lesión hepática parece encontrarse quiescente (designada por algunos autores como la fase “inmunotolerante”). Además, aun cuando en los decenios ulteriores surja lesión hepática clínicamente manifiesta y fibrosis progresiva (la llamada fase inmunorreactiva o de inmunotolerancia), sigue siendo importante el grado de tolerancia inmunitaria al HBV. Con más exactitud, en los pacientes con infección por HBV adquirida durante la fase neonatal, hay un equilibrio dinámico entre la tolerancia y la intolerancia, cuyo desenlace determina la expresión clínica de la infección crónica. Las personas infectadas en el periodo neonatal tienden a tener un nivel relativamente mayor de tolerancia inmunitaria durante los primeros decenios de edad y un nivel más bajo (aunque rara vez ausente) de tolerancia en decenios de edad más avanzada.

Hepatitis C

Las inmunorreacciones celulares y la elaboración por los linfocitos T de citocinas antivirales contribuyen a contener la infección y la patogenia de la lesión hepática asociada a la hepatitis C. El hecho de que HCV tenga tanta eficiencia para evadir tales mecanismos inmunitarios es una demostración de su capacidad tan evolucionada para transgredir las respuestas inmunitarias del hospedador y perturbarlas en múltiples niveles. Después de la exposición a HCV, las células de los hospedadores identifican los motivos de productos virales (receptores de reconocimientos de patrones) que diferencian al virus de “elementos autógenos”, con lo cual se pueden elaborar interferones y otras citocinas que activan las respuestas inmunitarias innata y adaptativa. En los pacientes con hepatitis C crónica se ha demostrado la presencia intrahepática de linfocitos T citolíticos restringidos al HLA de clase I dirigidos contra los antígenos de la nucleocápside, la envoltura y la proteína viral no estructural. Sin embargo, estas respuestas de los linfocitos T citolíticos específicas contra el virus no guardan relación con el grado de lesión hepática o con la recuperación. Aun así, ha surgido un consenso que respalda la participación, en la patogenia de la lesión de hígado vinculada con HCV, de los linfocitos T cooperadores CD4+ activados por virus, que a través de las citocinas que elaboran estimulan a los linfocitos T citotóxicos CD8+ específicos de HCV. Estas respuestas al parecer son más fuertes (mayor en número, más diversas en especificidad de antígenos virales, más efectivas en términos funcionales y más duraderas) en sujetos que se recuperan de HCV que en quienes tienen infección crónica. Como factores que contribuyen a la infección crónica están un defecto en la proliferación de CD4+ que origina la contracción rápida de las respuestas a dichos linfocitos, mutaciones en los epítopos virales dirigidos a linfocitos T CD8+ que permiten que HCV escape a los mecanismos inmunitarios de eliminación y el incremento de receptores de inhibidores en linfocitos T agotados y funcionalmente deficientes. Se ha dirigido la atención a la inmunidad adaptativa, pero se ha demostrado que las proteínas de HCV interfieren en la inmunidad innata al bloquear las respuestas de interferón tipo 1 e inhibir la señalización del interferón y las moléculas efectoras en la cascada de señales de este último. Se han vinculado algunos alelos de HLA con la hepatitis C de resolución espontánea, y de ellos el más convincente es el haplotipo CC en el gen IL28B que codifica el interferón λ3, componente de una defensa antiviral inmunitaria innata. El vínculo con IL28B es todavía más potente cuando se combina con DQD1*03:01 clase II de HLA. El vínculo entre los polimorfismos que no dependen de CC IL28B y el hecho de no eliminar la infección por HCV se ha explicado por una variante de cambio del marco de lectura del cromosoma 19q13.13, en el sentido 5′ de IL28B, el polimorfismo ΔG que crea un ORF en el nuevo gen de interferón (IFN-λ4) vinculado con una menor capacidad de eliminación de HCV. Otro factor que contribuye a limitar la infección por HCV son los linfocitos NK del sistema inmunitario innato que actúan cuando hay subexpresión de las moléculas clase I de HLA indispensables para que la inmunidad adaptativa cumpla satisfactoriamente su función. La citotoxicidad de linfocitos NK periféricos e intrahepáticos es disfuncional en la infección por HCV persistente. Además de la complejidad de la respuesta inmunitaria, se ha demostrado que el centro de HCV, NS4B y NS5B suprimen la vía del factor nuclear inmunorregulador (NF)-κB, con lo cual disminuyen las proteínas antiapoptóticas y con ello se intensifica la vulnerabilidad a la muerte celular mediada por el factor α de necrosis tumoral (TNF). Se ha demostrado que las personas con hepatitis C y alelos desfavorables IL280B (no CC vinculadas con disminución de mecanismos de eliminación de HCV) muestran depresión de la función inmunitaria de linfocitos NK/innata. Es importante señalar que el surgimiento de una diversidad importante de cuasiespecies virales y la variación en la secuencia de HCV permiten al virus evadir los intentos del hospedador de contener la infección por HCV mediante mecanismos inmunitarios humorales y celulares.

Por último, se ha invocado la reactividad cruzada entre los antígenos virales (HCV NS3 y NS5A) y los autoantígenos del hospedador (citocromo P450 2D6) para explicar la relación entre la hepatitis C y un subgrupo de pacientes con hepatitis autoinmunitaria y anticuerpos al antígeno microsómico hepatorrenal (LKM, liver-kidney microsomal) (anti-LKM) (cap. 362).

MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS

La lesión hística mediada por inmunocomplejos parece tener un efecto patógeno en las manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis B aguda. El síndrome ocasional prodrómico similar a la enfermedad del suero observado en la hepatitis B aguda al parecer depende del almacenamiento de inmunocomplejos circulantes del HBsAg-anti-HBs en las paredes de vasos sanguíneos de los tejidos, lo cual activa el sistema de complemento y disminuye sus valores séricos.

Los pacientes con hepatitis B crónica pueden sufrir otras enfermedades por inmunocomplejos. A veces se detecta una glomerulonefritis con síndrome nefrótico; en la membrana basal glomerular se han hallado depósitos de HBsAg, inmunoglobulinas y C3. Aunque la vasculitis generalizada (poliarteritis nudosa) ocurre en mucho menos de 1% de los enfermos con infección por el HBV, de 20 a 30% de los individuos con poliarteritis nudosa tienen HBsAg en el suero (cap. 385). En estos pacientes se ha comprobado que las arteriolas afectadas de mediano y pequeño tamaños contienen HBsAg, inmunoglobulinas y componentes del complemento. Otra manifestación extrahepática de la hepatitis viral, la crioglobulinemia mixta esencial (EMC, essential mixed cryoglobulinemia), al principio se consideró asociada a la hepatitis B. Este trastorno se caracteriza en términos clínicos por artritis y vasculitis cutánea (púrpura palpable) y serológicamente por la presencia de inmunocomplejos circulantes capaces de precipitar en frío, que contienen más de un tipo de inmunoglobulina (caps. 338 y 385). Muchos sujetos con el síndrome tienen hepatopatía crónica, pero es poco el vínculo con la infección por HBV; en lugar de ello, una proporción importante muestra infección crónica por HCV, con complejos inmunitarios circulantes que contienen RNA de HCV. Otra manifestación extrahepática identificada de la hepatitis C crónica es glomerulonefritis por inmunocomplejos.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Las lesiones morfológicas típicas de todos los tipos de hepatitis viral son similares y consisten en infiltrado panlobulillar de células mononucleares, necrosis de hepatocitos, hiperplasia de las células de Kupffer y grados variables de colestasis. Hay regeneración de hepatocitos, que se pone de manifiesto por numerosas figuras de mitosis, células multinucleadas y formación de “rosetas” o “pseudoacinos”. El infiltrado mononuclear está constituido sobre todo por linfocitos pequeños, aunque en ocasiones se observan células plasmáticas y eosinófilos. La lesión celular hepática consiste en degeneración y necrosis de los hepatocitos, colapsos celulares, abombamiento de las células y degeneración acidófila de los hepatocitos (que forman los denominados cuerpos de Councilman). En la infección crónica por HBV, pero no en la aguda, pueden observarse hepatocitos grandes con citoplasma de aspecto similar al vidrio esmerilado; se ha comprobado que estas células contienen HBsAg y se les puede identificar histoquímicamente con orceína o fucsina aldehídica. En la hepatitis viral no complicada, la red de reticulina está conservada.

En la hepatitis C, la lesión histológica destaca a menudo por la escasa presencia de inflamación, el marcado incremento de la activación de las células del revestimiento sinusoidal, la existencia de cúmulos linfoides y de grasa (frecuente en el genotipo 3 y ligado al aumento de fibrosis) y a veces, por lesiones de los conductos biliares cuyas células epiteliales parecen estar apiladas sin interrupción de la membrana basal. En la hepatitis D a veces se detecta esteatosis microvesicular. Un dato histológico frecuente en la hepatitis E es la presencia de colestasis importante. También se ha descrito una variante colestásica de hepatitis A aguda que se resuelve de manera muy lenta.

En algunos pacientes con hepatitis aguda se observa una lesión histológica más grave, la necrosis hepática en puentes, también denominada necrosis subaguda o confluente o hepatitis de interfase. La formación de “puentes” entre los lóbulos se debe a la desaparición de amplios grupos de células hepáticas, con colapso de la red de reticulina. De manera característica, el puente está formado por retículo condensado, detritos inflamatorios y células hepáticas en degeneración y une entre sí espacios portales adyacentes, espacios portales con venas centrolobulillares o estas venas en sí. Se ha considerado que esta lesión tiene significado pronóstico; muchos de los pacientes en los que se describió por primera vez siguieron una evolución subaguda que terminó en la muerte al cabo de unas semanas o meses con una hepatitis crónica grave o en una cirrosis. Sin embargo, no se ha podido confirmar la asociación entre la necrosis en puentes y un pronóstico sombrío en los pacientes con hepatitis aguda. Por tanto, aunque la presencia de esta lesión en los pacientes con hepatitis crónica posee importancia pronóstica (cap. 362), su demostración durante la hepatitis aguda tiene menos significado y ya no se realizan biopsias hepáticas en forma sistemática para identificar esta lesión en los pacientes con hepatitis aguda. En la necrosis hepática masiva (hepatitis fulminante, atrofia aguda amarilla), el dato más llamativo en la necropsia es la presencia de un hígado pequeño, retraído y blando. El estudio histológico pone de manifiesto necrosis masiva y desaparición de hepatocitos en la mayor parte de los lobulillos, con colapso amplio y condensación de la red de reticulina. Si se necesita corroboración histológica en el tratamiento de la hepatitis fulminante o muy grave, se debe obtener tejido para biopsia por la vía transyugular guiada con angiografía, que se puede llevar a cabo incluso en presencia de alguna coagulopatía grave.

Por medio de estudios inmunohistoquímicos y de microscopia electrónica se han localizado HBsAg en el citoplasma y la membrana plasmática de hepatocitos infectados. Por el contrario, el HBcAg predomina en el núcleo, pero en ocasiones se han identificado cantidades pequeñas en el citoplasma y en la membrana celular. El antígeno de HDV se localiza en el núcleo del hepatocito, en tanto que los antígenos de HAV, HCV y HEV se detectan en el citoplasma.

EPIDEMIOLOGÍA Y MANIFESTACIONES MUNDIALES

Antes de que se dispusiera de pruebas serológicas para la identificación de los virus de la hepatitis, todos los casos de hepatitis viral se etiquetaban como hepatitis “sérica” o “infecciosa”. Sin embargo, los mecanismos de transmisión se superponen y la diferenciación clara entre los distintos tipos de hepatitis viral no puede basarse sólo en las características clínicas o epidemiológicas (cuadro 360-2). La forma más segura de distinguir entre los distintos tipos de hepatitis viral se basa en los análisis serológicos específicos.

Hepatitis A

Este microorganismo se transmite casi en forma exclusiva por la vía fecal oral. La diseminación del HAV de una persona a otra aumenta con la mala higiene personal y el hacinamiento, y se han detectado brotes epidémicos, así como casos individuales, cuyo origen tiene que ver con alimentos, agua, leche, frambuesas y fresas congeladas, cebollinos importados de México y mariscos. También es frecuente la diseminación intrafamiliar e intrainstitucional. Las primeras observaciones epidemiológicas sugirieron que la hepatitis A se manifiesta más al final del otoño y a comienzos del invierno. En las zonas templadas se han registrado brotes epidémicos cada cinco a 20 años, a medida que emergían nuevos segmentos de población no inmune; sin embargo, en los países desarrollados la incidencia de la hepatitis tipo A está disminuyendo, quizá como consecuencia de la mejoría de las condiciones sanitarias, y ya no se observa este esquema cíclico. No se ha identificado un estado de portador de HAV después de la hepatitis aguda; la perpetuación del virus en la naturaleza depende, al parecer, de la infección subclínica no epidémica y no manifiesta o de la contaminación vinculada con reservorios ambientales.

En la población general, la prevalencia del anti-HAV, un marcador excelente de infección previa por HAV, se incrementa con la edad y el estado socioeconómico bajo. En la década de 1970 se detectaban indicios serológicos de infección previa por HAV en cerca de 40% de la población urbana de Estados Unidos sin que la mayoría de estos sujetos recordara haber padecido una hepatitis sintomática. Sin embargo, en las décadas siguientes la prevalencia de anti-HAV ha ido disminuyendo en Estados Unidos. En países en vías de desarrollo, la exposición, la infección y la consiguiente inmunidad son casi universales en la infancia. Conforme disminuye en los países desarrollados la frecuencia de infecciones subclínicas en la infancia, emerge una cohorte de adultos predispuestos. La hepatitis A tiende a ser más sintomática en los adultos; por tanto, y paradójicamente, a medida que disminuye la frecuencia de la infección por HAV, las enfermedades clínicamente evidentes e incluso graves causadas por él aumentan en la población adulta predispuesta. El viaje a áreas endémicas constituye una fuente habitual de infección en adultos de zonas no endémicas. Otros focos epidemiológicos de infección por HAV identificados en fecha más reciente son las guarderías, las unidades de cuidados intensivos neonatales, los varones que tienen relaciones sexuales con varios varones, los adictos a drogas por vía intravenosa y contactos muy cercanos no vacunados de niños de adopción internacional recién llegados, de los cuales muchos provienen de países con un grado intermedio o alto de endemicidad de hepatitis A. Aunque la hepatitis A se contagia raras veces por la sangre, se han identificado varios brotes en receptores de concentrados de factores de coagulación. En Estados Unidos, la introducción de los programas de vacunación contra la hepatitis A en los niños que radican en estados con alta frecuencia, han logrado una reducción >70% en la incidencia anual de nuevas infecciones por virus de la hepatitis A y ha modificado la prevalencia de nuevas infecciones desde niños hasta adultos jóvenes. En la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) la prevalencia de anti-HAV en la población estadounidense fue de 35%, que representó (en comparación con los datos de la encuesta de 1988/1994), una frecuencia estable de infección e inmunidad natural en adultos >19 años de edad, pero un incremento en la inmunidad inducida por vacuna en el caso de niños de seis a 19 años.

Hepatitis B

Se sabe desde hace mucho tiempo que la vía percutánea es una de las más importantes en la transmisión de hepatitis B, pero la denominación anticuada de “hepatitis sérica” no es exacta para el espectro epidemiológico de la infección por HBV que hoy se conoce. Como se verá, gran parte de las hepatitis transmitidas por transfusión sanguínea no son causadas por el HBV; además, en cerca de dos tercios de los pacientes con hepatitis aguda tipo B no hay antecedentes de ninguna exposición percutánea identificable. En la actualidad se acepta que muchos casos de hepatitis tipo B se deben a formas menos evidentes de transmisión no percutánea o percutánea encubierta. Se ha detectado HbsAg en casi todos los líquidos corporales de las personas infectadas y al menos algunos de estos líquidos corporales (en especial semen y saliva) se han revelado infecciosos, aunque menos que el suero, cuando se administran por vía percutánea o no percutánea a animales de experimentación. Entre las vías no percutáneas de transmisión del HBV se ha demostrado que la oral es una ruta de contagio potencial pero ineficaz. Por otra parte, las dos vías no percutáneas cuyo impacto se considera más importante son el contacto íntimo (en especial si es sexual) y la transmisión perinatal.

En el África subsahariana se considera que el contacto cercano entre los niños pequeños es un factor esencial que contribuye al mantenimiento de la frecuencia de hepatitis B en la población. La transmisión perinatal ocurre en niños nacidos de madres con hepatitis B crónica o (raro) de madres que padecen hepatitis B aguda durante el tercer trimestre del embarazo o en el puerperio inmediato. La transmisión perinatal es rara en Estados Unidos y en Europa occidental, pero muy frecuente en el Lejano Oriente y en los países en desarrollo, donde supone la principal forma de perpetuación del HBV. Aunque no se conoce el modo exacto en que se produce la transmisión perinatal y a pesar de que cerca de 10% de las infecciones puede ser de adquisición intrauterina, los datos epidemiológicos sugieren que la mayor parte de las infecciones se presenta en el momento del parto y no guarda relación con la lactancia materna. La probabilidad de transmisión perinatal del HBV depende de la presencia de HbeAg: 90% de las madres positivas para HbeAg transmite la infección a sus hijos, a diferencia de sólo 10 a 15% de las madres anti-Hbe-positivas. En casi todos los casos, la infección aguda en el recién nacido es asintomática, pero es muy probable que el niño conserve la infección crónica.

Hay >350 a 400 millones de portadores de HbsAg en el mundo, que constituyen el principal reservorio de hepatitis B en la especie humana. La presencia de HbsAg en suero es poco frecuente (0.1 a 0.5%) en las poblaciones normales de Estados Unidos y de Europa occidental; sin embargo, en el Lejano Oriente y en algunos países tropicales se ha observado una prevalencia de 5 a 20%, lo mismo que en las personas con síndrome de Down, lepra lepromatosa, leucemias, enfermedad de Hodgkin o poliarteritis nudosa, pacientes con nefropatías crónicas en tratamiento con hemodiálisis y drogadictos que utilizan agujas.

Otros grupos con tasas altas de infección por el HBV son cónyuges de personas con infección aguda, personas promiscuas (en especial los varones que tienen relaciones sexuales con varones), profesionales dedicados a la atención de la salud que están expuestos a sangre, personas que precisan transfusiones repetidas, en especial de concentrados obtenidos de donaciones múltiples (p. ej., hemofílicos), personas que trabajan o residen en centros para pacientes con deficiencias del desarrollo, presidiarios y, en menor medida, familiares de los pacientes con infección crónica. En los donantes altruistas de sangre, la prevalencia de anti-HBs, que refleja infección previa por el HBV, oscila entre 5 y 10%, pero esta tasa es más alta en estratos de nivel socioeconómico bajo, en ancianos y en personas (incluidas las mencionadas antes) que están expuestas a hemoderivados. Gracias a la detección sistemática del virus en la sangre de donantes que es tan sensible, el riesgo de adquirir infección por HBV a través de una transfusión sanguínea es de uno en 230 000.

La prevalencia de la infección, sus modos de transmisión y la conducta humana cooperan para regular patrones epidemiológicos, distintos en cada región geográfica, de la infección por HBV. En el Lejano Oriente y en África, la hepatitis B es una enfermedad de recién nacidos y niños pequeños que se perpetúa por medio de un ciclo de transmisión materno-neonatal. En Estados Unidos y en Europa occidental, la hepatitis B es, en esencia, una enfermedad de la adolescencia y de las primeras etapas de la vida adulta, periodos de la vida en que suelen ser más frecuentes los contactos sexuales y la exposición percutánea recreacional o laboral. Sin embargo, en cierta medida esta dicotomía entre regiones geográficas con prevalencia alta y con prevalencia baja se ha reducido al mínimo por la migración procedente de zonas con alta prevalencia a otras con prevalencia baja. La introducción de la vacuna contra hepatitis B a principios de la década de 1980 y la adopción de políticas de vacunación universal en la infancia en muchos países ha propiciado un descenso drástico cercano a 90% en la incidencia de nuevas infecciones por HBV en esos países, además de prevenir las terribles consecuencias de la infección crónica, como el carcinoma hepatocelular. Las poblaciones y grupos en los que se recomienda la detección de la infección por HBV se enumeran en el cuadro 360-3.

Hepatitis D

La infección por HDV tiene distribución mundial, pero existen dos patrones epidemiológicos. En los países mediterráneos (África del norte, Europa del sur y Oriente Medio), la infección por HDV es endémica en los sujetos con hepatitis B y se transmite sobre todo por rutas no percutáneas, en especial el contacto personal íntimo. En zonas no endémicas, como Estados Unidos y norte de Europa, la infección por HDV está restringida a personas con exposición frecuente a sangre y hemoderivados, en particular drogadictos y hemofílicos. La infección por HDV puede ser introducida en una población por drogadictos o por emigración desde zonas endémicas a otras que no lo son. Por tanto, los movimientos migratorios y las conductas humanas que facilitan el contacto percutáneo intervienen de modo importante en la introducción y propagación de la infección por HDV. A veces, la epidemiología migratoria de la hepatitis D se pone de manifiesto a través de brotes explosivos de hepatitis grave, como los que han ocurrido en pueblos remotos de Sudamérica o en algunas ciudades de Estados Unidos. A la larga, estos brotes de hepatitis D (ya sean en coinfección con hepatitis B aguda o por sobreinfección de sujetos ya infectados por HBV) pueden desdibujar los límites entre zonas endémicas y no endémicas. A escala mundial se observa un decremento en la frecuencia de infección por HDV al final de la década de 1990. Incluso en Italia, área endémica de esta forma de hepatitis, las medidas de salud pública introducidas para desterrar la infección por HBV originaron en la década de 1990 un descenso de 1.5%/año en la prevalencia de infección por virus de hepatitis D. Aun así, la frecuencia de la infección por HDV en la primera década del siglo xx no ha descendido por debajo de los niveles alcanzados durante la década de 1990; el reservorio se ha mantenido por los sobrevivientes infectados durante las décadas de 1970 y 1980 y por las personas que han migrado en fecha reciente de países todavía endémicos a países menos endémicos.

Hepatitis C

La búsqueda sistemática de HbsAg en donantes de sangre y la eliminación de las donaciones retribuidas de sangre a principios de la década de 1970 redujo la frecuencia de las hepatitis secundarias a transfusiones, pero no las eliminó. Durante esa década, la probabilidad de adquirir hepatitis tras recibir sangre procedente de donantes altruistas analizada para identificar HbsAg era de casi 10% por paciente (hasta 0.9% por unidad transfundida); 90 a 95% de estos casos se clasificaba como hepatitis “no A, no B” con base en criterios de exclusión serológica de las hepatitis A y B. En los pacientes que precisaban transfusión de derivados obtenidos de múltiples donaciones, como concentrados de factores de coagulación, el riesgo era aún mayor, de hasta 20 a 30 por ciento.

Durante la década de 1980, la autoexclusión voluntaria como donantes de sangre de las personas con factores de riesgo para el sida y la introducción del análisis de anti-VIH en los donantes redujo aún más la probabilidad de sufrir una hepatitis secundaria a transfusión hasta límites <5%. A finales de la década de 1980 y comienzos de la de 1990, la aplicación, primero de marcadores indirectos de hepatitis no A no B (aminotransferasa de alanina [ALT, alanine aminotransferase] y anti-HBc, que identifican donantes de sangre con mayor probabilidad de transmitir la hepatitis no A no B a los receptores) y después, cuando se descubrió el HCV, de los inmunoanálisis de primera generación para el anti-HCV, redujo aún más la frecuencia de hepatitis por transfusiones. Un análisis prospectivo de la hepatitis secundaria a transfusiones realizado entre 1986 y 1990 puso de manifiesto que la incidencia de hepatitis asociada a transfusión en un hospital universitario urbano había descendido de una tasa inicial de 3.8% por paciente (0.45% por unidad transfundida) hasta 1.5% por paciente (0.19% por unidad) tras introducir los marcadores indirectos y a 0.6% por paciente (0.03% por unidad) tras la aparición de los análisis para el anti-HCV de primera generación. La introducción de los análisis anti-HCV de segunda generación redujo la frecuencia de hepatitis C relacionada con transfusiones a niveles casi imperceptibles, uno en 100 000 y estos logros se complementaron con la aplicación de pruebas de PCR automatizadas en sangre donada para determinar RNA de HCV, lo cual ha traído consigo una disminución del riesgo de la infección con HCV por transfusiones a uno en 2.3 millones de transfusiones.

Además de contagiarse por las transfusiones, la hepatitis C puede transmitirse por otras vías percutáneas, como el uso de drogas por vía intravenosa. Por otra parte, este virus también se contrae por exposición laboral a la sangre y la probabilidad de resultar infectado aumenta en las unidades de hemodiálisis. Aunque la frecuencia de hepatitis C secundaria a transfusión disminuyó gracias al control de los donantes de sangre, la frecuencia mundial de la hepatitis C permaneció estable hasta comienzos de la década de 1990, momento a partir del cual la frecuencia global disminuyó 80%, paralelamente a la disminución del número de casos nuevos entre los adictos a drogas por vía intravenosa. Luego de la eliminación de las unidades de plasma positivas para anti-HCV de la mezcla de sangre de donaciones, se han producido algunos casos esporádicos de hepatitis C en receptores de preparados de inmunoglobulinas (Ig) para uso intravenoso, aunque no intramuscular.

Los datos serológicos de infección por HCV se presentan en 90% de los pacientes con un antecedente de hepatitis relacionada con transfusiones (casi todas ocurrieron antes de 1992, cuando se introdujeron los análisis para detección de HCV de segunda generación); en los hemofílicos y otros pacientes tratados con factores de la coagulación; en los usuarios de drogas intravenosas; en 60 a 70% de los pacientes con hepatitis “no A, no B” esporádicas que carecen de factores de riesgo identificables; en 0.5% de los donantes de sangre voluntarios, y según la encuesta más reciente realizada en Estados Unidos entre 1999 y 2002, en 1.6% de la población general en Estados Unidos, lo que se traduce en 4.1 millones de personas (3.2 millones con viremia), de los cuales la mayoría desconoce que tiene la infección. Aún más, las encuestas poblacionales de ese tipo no incluyen grupos de alto riesgo, como personas en la cárcel y usuarios activos de drogas inyectables, lo cual denota que la prevalencia real es todavía mayor. En muchos países se obtienen frecuencias de infección por HCV similares y se sabe que en todo el mundo hay 170 millones de personas infectadas, pero en algunos países como Egipto hay prevalencias de infección por dicho virus extraordinariamente altas, país en el cual >20% de la población (incluso 50% en personas que nacieron antes de 1960) en algunas ciudades está infectada. La gran frecuencia observada en Egipto es atribuible al equipo contaminado utilizado durante procedimientos médicos y prácticas de inyección riesgosas en las décadas de 1950 a 1980 (durante una campaña para erradicar la esquistosomosis con tártaro emético intravenoso). En Estados Unidos, los estadounidenses de raza negra y los de origen mexicano tienen mayores frecuencias de infección por HCV que los caucásicos. Entre 1988 y 1994, los varones adultos de 30 a 40 años de edad tenían la mayor prevalencia de infección por HCV, pero en una encuesta realizada entre 1999 y 2002, el intervalo de edad con incidencia máxima se había modificado a los de 40 a 49 años. Un aumento en la mortalidad por hepatitis C ha ido en paralelo a esta tendencia temporal; aumentó desde 1995, sobre todo en el grupo de 45 a 65 años de edad. Por eso, pese a una reducción de 80% en las nuevas infecciones por HCV durante la década de 1990, la prevalencia de la infección por HCV en la población fue mantenida por una cohorte envejecida que había adquirido sus infecciones 30 o 40 años antes, durante las décadas de 1960 y 1970, como resultado predominante de la autoinoculación con drogas. A medida que disminuyó la mortalidad por la infección por VIH después de 1999, la mortalidad ajustada a la edad causada por infecciones por HCV rebasó las de la infección por VIH en 2007; >70% de los fallecimientos vinculados con HCV ocurrieron en la cohorte de personas nacidas entre 1945 y 1965, periodo de auge de la natalidad. En comparación con la prevalencia de 1.6% de infección por HCV de la población en general, la prevalencia en la cohorte nacida entre 1945 y 1965 fue de 3.2%, que representó 75% de todas las personas infectadas. En consecuencia, en el año 2012 en Estados Unidos, los Centers for Disease and Control Prevention recomendaron someter a pruebas sistemáticas para detectar hepatitis C a toda persona nacida entre 1945 y 1965 sin valoración del riesgo, recomendación que ha sido rentable y que se espera que permita identificar 800 000 personas infectadas. Como se cuenta con tratamiento antiviral muy eficaz, estos estudios de detección podrían prevenir 200 000 casos de cirrosis y 47 000 casos de carcinoma hepatocelular e impedir 120 000 muertes por hepatitis.

La hepatitis C compone 40% de las hepatopatías crónicas, es la indicación más frecuente para trasplante de hígado y se estima que es la causa de 8 000 a 10 000 fallecimientos al año en Estados Unidos. La distribución de los genotipos de HCV varía en las diferentes partes del mundo. En todo el mundo, el genotipo 1 es el más común. En Estados Unidos, el genotipo 1 contribuye con 70% de las infecciones por HCV, en tanto que los genotipos 2 y 3 contribuyen a 30% restante; entre los estadounidenses de raza negra, la frecuencia del genotipo 1 es aún más alta, es decir, de 90%. El genotipo 4 predomina en Egipto; el genotipo 5 está ubicado en Sudáfrica; el genotipo 6 en Hong Kong, y el genotipo 7 en África Central. La mayoría de los donantes asintomáticos de sangre que resultan tener anticuerpos contra HCV y cerca de 20 a 30% de los casos notificados de hepatitis C aguda no corresponden a algún grupo reconocido de riesgo; sin embargo, muchos donantes de sangre con esas características recordaron haber seguido comportamientos de riesgo cuando se les interrogó de manera cuidadosa.

Por ser una infección transmitida por la sangre, el HCV se puede transmitir también por vía sexual y perinatal; sin embargo, ambos modos de transmisión son ineficaces en el caso de la hepatitis C. Aunque de 10 a 15% de los pacientes con hepatitis C aguda refieren un posible contagio sexual, la mayor parte de los estudios no han podido demostrar la transmisión sexual de este microorganismo. La posibilidad de transmisión sexual y perinatal se ha estimado en cerca de 5%, pero en estudios prospectivos parece ser sólo de 1% entre las parejas sexuales de monógamos, tasas muy por debajo de las que se observan en las infecciones por VIH y HBV. Además, la transmisión sexual parece estar limitada a subgrupos como las personas con múltiples parejas sexuales y con enfermedades de transmisión sexual. La lactancia materna no incrementa el riesgo de infección por HCV entre una madre infectada y su hijo. La infección de los trabajadores sociales no es mucho más alta que la de la población general; sin embargo, estos trabajadores tienen más probabilidades de adquirir la infección por punciones accidentales con agujas; la eficacia de esta vía es alrededor de 3%. La infección de los contactos domésticos del paciente también es rara.

Además de las personas nacidas entre 1945 y 1965, en el cuadro 360-4 se incluyen otros grupos con una mayor frecuencia de infección por HCV. En personas con inmunodepresión posiblemente no se detecten niveles de anticuerpos contra HCV y el diagnóstico puede exigir pruebas de RNA de HCV. Los casos agudos nuevos de hepatitis C son raros, pero los casos diagnosticados en fecha reciente son frecuentes en personas por lo demás normales que tuvieron un lapso breve de experimentación con drogas inyectadas, como se señaló en párrafos anteriores, 30 a 40 años antes. Los casos de ese tipo pasaron inadvertidos durante años hasta que se pudieron identificar gracias a estudios de detección sistemática para exámenes médicos habituales, solicitudes de seguro o intentos de donación de sangre. A pesar de que en forma global ha continuado la disminución de la incidencia anual de nuevas infecciones por HCV, la tasa de nuevas infecciones ha aumentado a partir de 2002 en una nueva cohorte de usuarios jóvenes de drogas inyectables, de 15 a 24 años (que abarcaron más de 66% de todos los casos agudos) quienes, a diferencia de los miembros de antiguas cohortes, no han aprendido a tomar precauciones para evitar infecciones hematógenas.

Hepatitis E

Este tipo de hepatitis, identificada en India, Asia, África, Oriente Medio y Centroamérica, se parece a la hepatitis A en su mecanismo de diseminación enteral. Los casos que se detectan en forma habitual se producen por contaminación del suministro de agua, como ocurre tras las lluvias monzónicas, pero también ocurren casos esporádicos aislados. Un dato epidemiológico que diferencia al HEV de otros microorganismos de transmisión entérica es la baja frecuencia de la transmisión interpersonal desde los sujetos infectados a los que están en contacto cercano con ellos. Grandes brotes de transmisión hídrica en áreas endémicas han sido vinculados con los genotipos 1 y 2 y se observan en poblaciones que son inmunes a HAV, predominan en adultos jóvenes y explican prevalencias de anticuerpos de 30 a 80%. En zonas no endémicas del mundo, como Estados Unidos, es muy rara la hepatitis E aguda con manifestaciones clínicas, según los datos de la encuesta NHANES de 1988-1994 realizada por el Public Health Service de Estados Unidos, y la prevalencia de anti-HEV fue de 21%, lo cual reflejó infecciones subclínicas, e infección por genotipos 3 y 4, predominantemente en varones >60 años de edad. En áreas no endémicas, HEV apenas si explica todos los casos de hepatitis esporádica; sin embargo, en Estados Unidos se han detectado casos importados de áreas endémicas. Los datos refuerzan la posibilidad de un reservorio zoonótico de HEV predominantemente en cerdos, que pudiera explicar gran parte de las infecciones subclínicas en áreas no endémicas.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DE LABORATORIO

Síntomas y signos

La hepatitis viral aguda aparece tras un periodo de incubación que varía con el virus causal. Por lo general el periodo de incubación de la hepatitis A oscila entre 15 y 45 días (media de cuatro semanas), el de las hepatitis B y D entre 30 y 180 días (media de ocho a 12 semanas), el de la hepatitis C entre 15 y 160 días (media de siete semanas) y el de la hepatitis E entre 14 y 60 días (media de cinco a seis semanas). Los síntomas prodrómicos de la hepatitis viral aguda son generales y bastante variables. Los síntomas que indican afectación general, como anorexia, náusea, vómito, fatiga, malestar, artralgias, mialgias, cefalea, fotofobia, faringitis, tos y coriza, pueden preceder en una a dos semanas a la aparición de la ictericia. La náusea y el vómito, así como la anorexia, con frecuencia se acompañan de alteraciones del olfato y el gusto. La fiebre baja, de entre 38 y 39°C, es más frecuente en las hepatitis A y E que en las formas B o C, salvo cuando la hepatitis B va precedida de un síndrome similar a la enfermedad del suero; en raras ocasiones los síntomas generales se acompañan de fiebre de 39.5 a 40°C. El paciente puede observar orina oscura y heces del color de la arcilla uno a cinco días antes de que aparezca clínicamente la ictericia.

Al aparecer la ictericia clínica suelen disminuir los síntomas generales prodrómicos, aunque algunos pacientes experimentan una ligera pérdida de peso (de 2.5 a 5 kg) que se mantiene durante toda la fase ictérica. El hígado está agrandado, es doloroso y pueden existir dolor y molestias en el cuadrante superior derecho. En raras ocasiones, los pacientes presentan colestasis que sugiera una obstrucción biliar extrahepática. De 10 a 20% de los pacientes con hepatitis viral presenta esplenomegalia y adenopatías cervicales. También en ocasiones poco comunes durante la fase ictérica aparecen algunas telangiectasias que desaparecen durante la convalecencia. Durante la fase de recuperación los síntomas generales ceden, pero aún suelen persistir una hepatomegalia leve y ciertas alteraciones en la bioquímica hepática. La duración de la fase posictérica es variable, entre dos y 12 semanas y en general es mayor en las hepatitis B y C agudas. Es de esperar la recuperación clínica y bioquímica completa uno a dos meses después de todos los casos de hepatitis A y E, y de tres a cuatro meses después del inicio de la ictericia en 75% de los casos de resolución espontánea, no complicados, de hepatitis B y C (en adultos sanos, la hepatitis B aguda cede en forma espontánea en 95 a 99% de los casos, en tanto que la hepatitis C lo hace sólo en cerca de 15%). En los restantes se retrasa la recuperación bioquímica. Una proporción sustancial de pacientes con hepatitis viral nunca experimenta ictericia.

La infección por HDV puede ocurrir en presencia de infección aguda o crónica por HBV; la duración de la infección por el HBV determina la duración de la infección por el HDV. Cuando las infecciones agudas por HBV y HDV se establecen en forma simultánea, las manifestaciones clínicas y bioquímicas pueden no diferir de las de la infección por HBV aislada, aunque en ocasiones son más graves. Al contrario de lo que ocurre en los pacientes con infección aguda por HBV, los pacientes con infección crónica por HBV pueden mantener de manera indefinida la replicación del HDV, como cuando surge la infección aguda por HBV en presencia de una infección aguda por HBV sin resolver y más a menudo cuando se sobreañade hepatitis D aguda a una hepatitis B crónica primaria. En estos casos, la sobreinfección por HDV se parece a una exacerbación clínica o a un episodio similar a una hepatitis viral aguda en un sujeto que ya está infectado en forma crónica con HBV. La sobreinfección con HDV de un paciente con hepatitis B crónica suele inducir deterioro clínico (véase más adelante).

Los episodios clínicos similares a una hepatitis aguda en las personas con hepatitis B crónica no sólo se deben a sobreinfecciones por otros microorganismos causantes de hepatitis, sino que pueden acompañar la seroconversión espontánea del HbeAg a anti-Hbe o ser consecuencia de una reactivación espontánea, es decir, del retroceso desde una infección sin replicación a otra con replicación. Estas reactivaciones pueden ocurrir también en los pacientes sometidos a inmunodepresión con fines terapéuticos en caso de infección crónica por HBV cuando se interrumpe la administración de los fármacos citotóxicos/inmunodepresores; en estos casos, se considera que la restauración de la competencia inmunitaria permite el restablecimiento de la citólisis regulada por células de los hepatocitos infectados por HBV, que antes estaba inhibida. En ocasiones las exacerbaciones clínicas agudas de hepatitis B crónica representan la aparición de un mutante precentral (véase antes “Virología y etiología”) y la evolución ulterior de estos enfermos puede caracterizarse por exacerbaciones periódicas. La quimioterapia con citotóxicos puede reactivar también la hepatitis C crónica, y la administración de productos contra TNF-α puede reactivar los virus de hepatitis B y C.

Datos de laboratorio

Las aminotransferasas séricas aspartato aminotransferasa (AST, aspartate aminotransferase) y alanina aminotransferasa (ALT) (llamadas antes transaminasa sérica glutámica oxalacética [SGOT, serum glutamic oxalo-acetic transaminase] y transaminasa sérica glutámica pirúvica [SGPT, serum glutamic pyruvic transaminase]) muestran un incremento variable durante la fase prodrómica de la hepatitis viral aguda que precede al aumento de la concentración de bilirrubina (figs. 360-2 y 360-4). Sin embargo, el incremento de estas enzimas no guarda relación con el grado de lesión hepatocítica. La máxima elevación oscila entre 400 y 4 000 UI o más; estas concentraciones suelen alcanzarse cuando el enfermo presenta ictericia clínicamente evidente y disminuyen de manera progresiva durante la fase de recuperación de la hepatitis aguda. El diagnóstico de hepatitis anictérica se basa en las manifestaciones clínicas y en el aumento de las aminotransferasas.

La ictericia suele apreciarse en la esclerótica o en la piel cuando la concentración sérica de bilirrubina es >43 μmol/L (2.5 mg/100 mL). Cuando aparece ictericia, lo habitual es que la concentración de bilirrubina se incremente hasta límites que fluctúan entre 85 y 340 μmol/L (5 a 20 mg/100 mL). La bilirrubina sérica puede seguir aumentando a pesar de que se inicie un descenso de las concentraciones de aminotransferasas séricas. En la mayor parte de los casos la bilirrubina total se reparte de manera equitativa entre las fracciones conjugada y no conjugada. Las concentraciones de bilirrubina >340 μmol/L (20 mg/100 mL) que persisten durante largo tiempo en el curso de la enfermedad suelen asociarse a formas graves de ésta. Sin embargo, en algunos enfermos con anemia hemolítica subyacente, como los afectados de déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o de drepanocitosis, es frecuente que se detecten concentraciones altas de bilirrubina sérica, debido a la hemólisis sobreañadida. En estos pacientes se han observado concentraciones de bilirrubina >513 μmol/L (30 mg/100 mL), que no implican necesariamente un pronóstico desfavorable.

La neutropenia y la linfopenia son transitorias y van seguidas de linfocitosis relativa. Durante la fase aguda son frecuentes los linfocitos atípicos (entre 2 y 20%). En los pacientes con hepatitis viral aguda es importante determinar el tiempo de protrombina (PT, prothrombin time), porque un aumento puede poner de manifiesto un trastorno grave de la función de síntesis, que a su vez indica la existencia de una necrosis hepatocelular extensa e implica un pronóstico peor. A veces puede detectarse un aumento del PT con sólo ligeros aumentos de las concentraciones séricas de aminotransferasas y de bilirrubina. La náusea y el vómito prolongado, la ingestión insuficiente de carbohidratos y las reservas insuficientes de glucógeno hepático son factores que pueden contribuir a la hipoglucemia que se observa en algunos pacientes con hepatitis viral grave. La fosfatasa alcalina sérica puede ser normal o estar sólo un poco alta, en tanto que en la hepatitis viral aguda no complicada es raro que descienda la albúmina sérica. En algunos individuos se ha observado esteatorrea leve y transitoria, así como hematuria microscópica leve y proteinuria mínima.

Durante la hepatitis viral aguda es frecuente un difuso y ligero aumento de la globulina γ. Durante la fase aguda de la hepatitis, las IgG e IgM séricas están aumentadas en alrededor de la tercera parte de los pacientes, aunque el incremento de IgM es más característico de la hepatitis A aguda. Durante el periodo agudo de la hepatitis viral pueden detectarse anticuerpos contra el músculo liso y contra otros elementos celulares y a veces se comprueban títulos bajos de factor reumatoide, anticuerpos antinucleares y anticuerpo heterófilo. En las hepatitis C y D pueden aparecer anticuerpos contra los microsomas hepáticos y renales (anti-LKM, antibodies to liver kidney microsomes); sin embargo, la clase de anticuerpos anti-LKM es diferente en cada tipo de hepatitis y en ambos casos también difiere de los que se detectan en la hepatitis crónica autoinmunitaria tipo 2 (cap. 362). Los autoanticuerpos de la hepatitis viral son inespecíficos y pueden aparecer en el curso de otras enfermedades virales y generales. Por el contrario, los anticuerpos específicos de virus, que aparecen durante la infección por virus de hepatitis o después de ésta, son marcadores serológicos con utilidad diagnóstica.

Como ya se dijo, en la actualidad se dispone de pruebas serológicas que permiten establecer el diagnóstico de hepatitis A, B, D y C, pero en la práctica clínica habitual no se dispone de pruebas para detectar el HAV en heces o en suero. Por tanto, el diagnóstico de hepatitis tipo A se basa en la identificación de IgM del anti-HAV durante la fase aguda de la enfermedad (fig. 360-2). En este análisis, el factor reumatoide puede originar falsos positivos.

Se puede diagnosticar una infección por HBV si se detecta HbsAg en el suero. En raras ocasiones, la concentración de HbsAg es demasiado baja para ser detectada durante la infección aguda por HBV, incluso con la actual generación de inmunoanálisis de alta sensibilidad. En estos casos, el diagnóstico puede establecerse por la presencia de IgM del anti-HBc.

El título del HbsAg tiene poca relación con la gravedad clínica de la enfermedad. Es más, puede haber una relación inversa entre la concentración sérica de HbsAg y el grado de lesión hepatocelular. Por ejemplo, los títulos son más altos en pacientes inmunodeprimidos, más bajos en la hepatopatía crónica (aunque más altos en las formas leves de hepatitis crónica que en las graves) y muy bajos en la hepatitis aguda fulminante. Estas observaciones sugieren que, en la hepatitis B, el grado de lesión hepatocelular y la evolución clínica guardan quizá más relación con las variaciones en la respuesta inmunitaria del paciente frente al HBV que con la cantidad de HbsAg circulante. Sin embargo, en las personas con buena respuesta inmunitaria existe una correlación entre los marcadores de replicación del HBV y la lesión hepática (véase más adelante).

Otro marcador serológico que puede ser valioso en los individuos con hepatitis B es el HbeAg, que encuentra su principal utilidad clínica como indicador del grado de infectividad. Como el HbeAg está presente de modo constante durante la fase temprana de la hepatitis B aguda, su determinación está indicada sobre todo en el seguimiento de la infección crónica.

En los pacientes con antigenemia de superficie del HBV de duración desconocida (p. ej., donantes de sangre en los que se detecta positividad para HbsAg), la determinación de la IgM del anti-HBc puede ayudar a diferenciar entre una infección aguda o reciente (IgM del anti-HBc positiva) o una infección crónica por HBV (IgM del anti-HBc negativa, IgG del anti-HBc positiva). En los pacientes con títulos altos de factor reumatoide puede haber falsa positividad para IgM del anti-HBc. También puede haber reexpresión de IgM del anti-HBc durante la reactivación aguda de hepatitis B crónica.

En los pacientes con hepatitis B aguda es raro detectar anti-HBs en presencia de HbsAg, pero de 10 a 20% de las personas con infección crónica por HBV puede tener concentraciones bajas de anti-HBs. Este anticuerpo no está dirigido contra el determinante a común de grupo, sino contra el determinante de subtipo heterotípico (p. ej., HbsAg del subtipo ad con anti-HBs del subtipo y). En casi todos los casos este espectro serológico no puede atribuirse a infección por dos subtipos diferentes del HBV y la presencia de este anticuerpo no puede interpretarse como un anuncio de la depuración inminente del HbsAg. Cuando se detecta este anticuerpo, su presencia carece de importancia clínica conocida (véase antes “Virología y etiología”).

Tras la inmunización con la vacuna de la hepatitis B, que está compuesta sólo por HbsAg, el único marcador serológico que aparece es el anti-HBs. El cuadro 360-5 muestra un resumen de los patrones serológicos que suelen encontrarse en relación con la hepatitis B y sus interpretaciones. Ya se dispone de métodos para detectar DNA del HBV en el hígado y en el suero. Al igual que el HbeAg, el DNA del HBV es un indicador de replicación del HBV, pero los análisis de DNA del HBV son más sensibles y cuantitativos. Los análisis de hibridación de primera generación para DNA del HBV tuvieron una sensibilidad de 10⁵ a 10⁶ viriones/mL, un umbral relativo por debajo del cual la infectividad y la lesión hepática son limitadas y por lo general no es detectable HbeAg. En la actualidad, los análisis de DNA del HBV se han modificado desde la hibridación insensible hasta los análisis de amplificación, por ejemplo, el análisis basado en la PCR, que permite detectar un mínimo de 10 o 100 viriones/mL; entre los análisis de PCR disponibles en el comercio, los más útiles son aquellos con una sensibilidad más alta (5 a 10 UI/mL) y el intervalo dinámico más grande (10⁰ a 10⁹ UI/mL). Con el aumento de la sensibilidad, los análisis de amplificación siguen siendo positivos muy por debajo de los niveles de infectividad y lesión hepática. Estos marcadores ayudan al seguimiento de la replicación del HBV en los pacientes con hepatitis B crónica que reciben quimioterapia antiviral (cap. 362). Excepto en los primeros decenios de la vida después de una infección por HBV adquirida en fase perinatal (véase párrafos anteriores), en adultos con buena función inmunitaria y hepatitis crónica B, hay una correlación general entre el nivel de replicación de HBV, tal como se refleja por el nivel de DNA de HBV sérico y el grado de lesión hepática. Hay un paralelismo entre los títulos altos de DNA del HBV, la expresión marcada de antígenos virales y la actividad necroinflamatoria en el hígado, salvo que una inmunodepresión interfiera en las respuestas de los linfocitos T citolíticos frente a las células infectadas por el virus; la disminución de la replicación del HBV con fármacos antivirales tiende a asociarse a una mejora de la histología hepática. En los pacientes con hepatitis B crónica, la concentración alta de DNA del HBV aumenta el riesgo de cirrosis, descompensación hepática y carcinoma hepatocelular (véase más adelante “Complicaciones y secuelas”).

En pacientes con hepatitis C es frecuente el aumento intermitente de las aminotransferasas. Se puede establecer un diagnóstico serológico específico de hepatitis C si se demuestra la presencia de anti-HCV en el suero. Si se utilizan inmunoanálisis de segunda o tercera generación, se puede detectar anti-HCV en la hepatitis C aguda ya durante la fase inicial de aumento de la actividad de las aminotransferasas y continúa siendo detectable después de la recuperación (infrecuente) de la infección crónica y durante ella (común). La falta de especificidad puede ocasionar confusión en los inmunoanálisis para anti-HCV, sobre todo en personas con una baja probabilidad de infección previa, como son los donantes de sangre voluntarios o en personas con factor reumatoide en la circulación, que puede unirse de manera no específica a los reactivos del análisis; en estas circunstancias se puede utilizar análisis para RNA de HCV el cual permitirá distinguir entre las determinaciones positivas verdaderas y las positivas falsas de anti-HCV. Éste es el análisis más sensible para detectar una infección por HCV y constituye la norma para establecer un diagnóstico de hepatitis C. El RNA del HCV puede detectarse ya antes de que se produzca el aumento de la actividad de las aminotransferasas y de la aparición del anti-HCV en los pacientes con hepatitis C aguda. Además, en los individuos con hepatitis C crónica (incluso en algunas personas con pruebas de función hepática normal, es decir, en portadores asintomáticos) el RNA del HCV sigue detectándose por tiempo indefinido, en la mayor parte de las ocasiones de modo continuo y en otras de modo intermitente. En la pequeña minoría de pacientes con hepatitis C carentes de anti-HCV, el diagnóstico puede basarse en la detección de RNA del HCV. Si todos estos análisis son negativos y el paciente presenta hepatitis tras una exposición percutánea a sangre o hemoderivados, se debe sospechar el diagnóstico de hepatitis originada por otro microorganismo aún no identificado.

Para detectar el RNA del HCV se necesitan técnicas de amplificación; hoy en día se dispone de dos. Una es el análisis del DNA complementario de cadena ramificada (bDNA, branched-chain complementary DNA), en el que se amplifica la señal de detección (una enzima detectable colorimétricamente unida a una sonda de DNA complementario). La otra técnica consiste en la amplificación del segmento en estudio, es decir, la síntesis de múltiples copias del genoma viral con PCR o amplificación mediada por transcripción (TMA), en el cual el RNA viral es transcrito en forma inversa en DNA complementario, para ser amplificado en ciclos repetidos de síntesis de DNA. Ambos se pueden usar como análisis cuantitativos y como una medida de la “carga viral” relativa; PCR y TMA, con una sensibilidad de 10 a 10² UI/mL, son más sensibles que el bDNA, con una sensibilidad de 10³ UI/mL; se dispone de análisis con un amplio intervalo dinámico (10 a 10⁷ UI/mL). La determinación del valor del RNA del HCV no constituye un marcador fiable de la gravedad de la enfermedad ni del pronóstico, pero ayuda a anticipar la capacidad de respuesta relativa a los antivirales. Lo mismo es válido para la cuantificación del genotipo del HCV (cap. 362).

Algunos pacientes con hepatitis C tienen anti-HBc aislado en sangre, algo que pone de manifiesto la frecuencia con que determinados grupos de población están expuestos a diversos microorganismos productores de hepatitis y transmitidos por la sangre. En estos casos, el anti-HBc es casi siempre del tipo IgG y suele indicar una infección por HBV ocurrida en un pasado remoto (DNA de HBV indetectable); esto raras veces constituye una infección actual por HBV con un nivel bajo de viremia.

La existencia de infección por HDV puede establecerse si se demuestra en el hígado el antígeno del HDV o, lo que es más práctico, la seroconversión del anti-HDV (aumento del título o aparición de novo de anti-HDV). El antígeno del HDV circulante, también diagnóstico de infección aguda, sólo es detectable, si acaso, durante un breve periodo. Dado que el anti-HDV deja de detectarse una vez que desaparece el HBsAg, es difícil establecer un diagnóstico serológico retrospectivo de infección aguda de resolución espontánea simultánea por HBV y HDV. El diagnóstico oportuno de la infección aguda se puede obstaculizar por el retraso en la aparición de anti-HDV, que quizá sea de hasta 30 o 40 días.

Cuando un paciente con hepatitis aguda tiene HBsAg y anti-HDV en el suero, la determinación del tipo de anti-HBc ayuda a establecer la relación entre las infecciones por HBV y HDV. Aunque la IgM anti-HBc no permite distinguir de manera absoluta entre la infección aguda por HBV y la crónica, su presencia es un indicador confiable de infección reciente, y su ausencia, de infección en un pasado remoto. En la infección aguda simultánea por HBV y HDV se detectará IgM del anti-HBc, en tanto que en la infección aguda por HDV sobreañadida a infección crónica por HBV, el anti-HBc será del tipo IgG. Los análisis para detectar RNA del HDV ayudan a establecer si existe replicación activa del HDV y la infectividad relativa.

La evolución serológica/virológica de los episodios durante la hepatitis C aguda es por completo análoga a la observada en la hepatitis A aguda, con dispersión breve de virus por las heces y viremia, y una respuesta temprana de IgM del anti-HEV, que predomina más o menos en los primeros tres meses, pero que termina después de una temporada larga en que se detecta IgG del anti-HEV. En el comercio se dispone de métodos diagnósticos de confiabilidad diversa para identificar hepatitis C, pero se utilizan de manera habitual más bien fuera de Estados Unidos. En este país, los Centers for Disease Control and Prevention realizan los métodos serológicos/virológicos diagnósticos, así como otros laboratorios especializados.

Muy pocas veces se necesita o está indicada la biopsia hepática en la hepatitis viral aguda, salvo cuando hay dudas diagnósticas o datos clínicos que indiquen hepatitis crónica.

Para valorar la hepatitis viral aguda se puede aplicar un algoritmo diagnóstico. Un paciente con hepatitis aguda debe someterse a cuatro pruebas serológicas: HbsAg, IgM anti-HAV, IgM anti-HBc y anti-HCV (cuadro 360-6). La presencia de HbsAg, con o sin IgM anti-HBc, indica infección por HBV. Si hay IgM anti-HBc, la infección por HBV es aguda. Si no existe IgM anti-HBc, la infección por HBV se considera crónica. Se puede establecer el diagnóstico de hepatitis B aguda en ausencia de HbsAg si se detecta IgM anti-HBc. El diagnóstico de hepatitis A aguda se basa en la presencia de IgM anti-HAV. Si la IgM anti-HAV coexiste con HbsAg, puede establecerse el diagnóstico de infección simultánea por HAV y HBV. Si se detecta IgM del anti-HBc (con o sin HbsAg), el paciente padece de manera simultánea hepatitis A y B agudas, en tanto que si no se detecta IgM anti-HBc, el paciente padece una hepatitis A aguda sobreañadida a una infección crónica por HBV. Si se detecta y se confirma la presencia de anti-HCV hay bases para diagnosticar una hepatitis C aguda. En ocasiones, para establecer el diagnóstico es necesario determinar el RNA del HCV o repetir los análisis de anti-HCV durante la enfermedad. La ausencia de cualquier marcador serológico apoya el diagnóstico de hepatitis “no A, no B, no C” si el contexto epidemiológico es el adecuado.

En los pacientes con hepatitis crónica, los análisis iniciales deben ser HbsAg y anti-HCV. La presencia de anti-HCV apoya y la determinación del RNA del HCV confirma el diagnóstico de hepatitis C crónica. Si se establece un diagnóstico serológico de hepatitis B crónica, para valorar el grado de infectividad está indicado realizar análisis de HbeAg y anti-Hbe. La determinación de DNA del HBV en estos pacientes constituye un método más sensible y cuantitativo de valorar la replicación viral y resulta, por tanto, muy útil durante el tratamiento antiviral (cap. 362). En pacientes con hepatitis B crónica, sin HbeAg y actividad normal de aminotransferasa, a menudo se necesitan análisis seriados para distinguir entre la portación inactiva y la hepatitis B crónica negativa para HbeAg con actividad viral y necroinflamatoria fluctuante. En los individuos con hepatitis B, la determinación de anti-HDV parece útil en las siguientes circunstancias: casos graves y fulminantes, casos crónicos graves, casos de exacerbación similar a una hepatitis aguda en los pacientes con hepatitis B crónica, personas con exposiciones percutáneas frecuentes y personas que viven en zonas donde la infección por HDV es endémica.

PRONÓSTICO

Casi todos los pacientes antes sanos con hepatitis A se recuperan por completo sin ninguna secuela clínica. Del mismo modo, en la hepatitis B aguda, de 95 a 99% de los pacientes sigue una evolución favorable y se recuperan por completo. No obstante, hay determinadas manifestaciones clínicas y datos de laboratorio que anuncian una evolución más complicada y prolongada. Los pacientes ancianos y con enfermedades subyacentes graves pueden seguir una evolución prolongada y tienen más probabilidades de sufrir una hepatitis grave. Las manifestaciones clínicas iniciales de ascitis y edema periférico o síntomas de encefalopatía hepática sugieren un mal pronóstico. Además, la prolongación del PT, la concentración baja de albúmina sérica, la hipoglucemia o tasas muy altas de bilirrubina, sugieren afectación hepatocelular grave. Los pacientes con estas características clínicas y de laboratorio necesitan hospitalización inmediata. La mortalidad en las hepatitis A y B es muy baja (cerca de 0.1%), pero aumenta en pacientes ancianos o con enfermedades debilitantes subyacentes. La tasa de mortalidad en individuos con hepatitis B aguda cuya situación clínica exige su ingreso es de 1%. La hepatitis C es menos grave durante la fase aguda que la hepatitis B y la posibilidad de que sea anictérica es mayor; la mortalidad es infrecuente, pero se desconoce su tasa exacta. En epidemias de hepatitis E transmitidas a través del agua en India y en el resto de Asia, la tasa de mortalidad es de 1 a 2% y hasta de 10 a 20% en embarazadas. Como factores que contribuyen a la hepatitis E fulminante en países endémicos están los casos de hepatitis C aguda que se sobreañaden a alguna hepatopatía crónica primaria (“hepatopatía aguda sobre forma crónica”).

Los pacientes con hepatitis B y D agudas simultáneas no presentan necesariamente una mayor tasa de mortalidad que los afectados sólo por hepatitis B aguda; sin embargo, en varios brotes epidémicos recientes de infección aguda simultánea por HBV y HDV en drogadictos, la tasa de mortalidad ha sido de cerca de 5% del total de casos. En los casos de sobreinfección por HDV en una persona con hepatitis B crónica, la probabilidad de sufrir una hepatitis fulminante y de morir aumenta en grado considerable. Aunque la tasa de mortalidad de la hepatitis D no se ha definido con exactitud, en brotes epidémicos de sobreinfección grave por HDV de poblaciones concretas con tasa alta de portadores de hepatitis B, la tasa de mortalidad es >20%.

COMPLICACIONES Y SECUELAS

Una pequeña proporción de pacientes con hepatitis A sufre una recaída de la hepatitis al cabo de semanas o meses de la recuperación evidente de la hepatitis aguda. Las recaídas se caracterizan por recurrencia de los síntomas, incremento de las aminotransferasas, en ocasiones ictericia y eliminación fecal del HAV. Otra forma poco habitual de hepatitis A es la hepatitis colestásica, caracterizada por ictericia colestásica prolongada y prurito. En raras ocasiones las alteraciones en los resultados de las pruebas hepáticas persisten durante muchos meses, incluso >1 año; pero aunque se produzcan estas complicaciones, la hepatitis A es una enfermedad que se resuelve en forma espontánea y no progresa a hepatopatía crónica. Durante la fase prodrómica de la hepatitis B aguda, aparece en 5 a 10% de los individuos un síndrome similar a la enfermedad del suero que se caracteriza por artralgias o artritis, erupción, angioedema y, en raras ocasiones, hematuria y proteinuria. Este síndrome se produce antes de que surja clínicamente la ictericia y con cierta frecuencia se diagnostica de manera errónea como enfermedades reumatológicas. El diagnóstico se establece con la concentración de aminotransferasas séricas, que casi siempre están altas, y el HbsAg en el suero. Como ya se dijo, la EMC es un trastorno por inmunocomplejos que complica la hepatitis C crónica y es parte del espectro de las enfermedades linfoproliferativas por linfocitos B, que en raras situaciones evolucionan hasta transformarse en linfoma de linfocitos B (cap. 134). También se ha concedido atención a los vínculos entre la hepatitis C y los trastornos cutáneos como la porfiria cutánea tardía y el liquen plano. Se desconoce si existe algún mecanismo de tales vínculos. Por último, con respecto a la dependencia de HCV de la secreción de lipoproteína y las vías de ensamble, y de las interacciones de HCV con el metabolismo de la glucosa, la infección por HCV podría complicarse con esteatosis hepática, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina (y otras manifestaciones del síndrome metabólico) y diabetes mellitus tipo 2. Tanto la esteatosis hepática como la resistencia a la insulina parecen acelerar la fibrosis hepática y disminuir la capacidad de respuesta al tratamiento antiviral (cap. 362).

La complicación más temible de la hepatitis viral es la hepatitis fulminante (necrosis masiva del hígado), que por fortuna es rara. Se observa de manera predominante en las hepatitis B, D y E, pero algunos casos fulminantes raros de hepatitis A ocurren más a menudo en ancianos y en personas con alguna hepatopatía crónica subyacente, que incluye, según algunos informes, hepatitis B y C crónicas. La hepatitis B comprende >50% de los casos de hepatitis fulminante y una proporción considerable de ellos está vinculada con la infección por HDV, y otros casos, con la hepatitis C crónica subyacente. La hepatitis fulminante es rara en la hepatitis C, pero como ya se dijo complica 1 a 2% de todos los casos de hepatitis E y hasta 20% de los casos en embarazadas. Los pacientes suelen presentar signos y síntomas tempranos de encefalopatía hepática que puede desembocar en coma profundo. El hígado suele ser pequeño y el PT está muy aumentado. La combinación de decremento rápido del tamaño del hígado, aumento muy rápido de la concentración de bilirrubina y prolongación marcada del PT, incluso con decremento de la concentración de aminotransferasas, junto con signos clínicos de confusión, desorientación, somnolencia, ascitis y edema, indica que el paciente sufre insuficiencia hepática con encefalopatía. Es frecuente el edema cerebral. Los episodios terminales habituales son compresión del tronco del encéfalo, hemorragia de tubo digestivo, septicemia, insuficiencia respiratoria, colapso cardiovascular e insuficiencia renal. La mortalidad es muy alta (>80% en individuos en coma profundo), pero los enfermos que sobreviven pueden experimentar una recuperación bioquímica e histológica completas. Si se localiza a tiempo un hígado de donante, el trasplante hepático puede salvar la vida a los enfermos con hepatitis fulminante (cap. 368).

Es muy importante documentar la desaparición del HbsAg después de la recuperación clínica aparente de una hepatitis B aguda. Antes de que se dispusiera de métodos de laboratorio adecuados para distinguir entre hepatitis aguda y exacerbaciones agudas de una hepatitis B crónica (reactivaciones espontáneas), los datos disponibles sugerían que alrededor de 10% de los pacientes mantenía la positividad del HbsAg durante >6 meses desde el comienzo clínicamente evidente de una hepatitis B aguda. En la mitad de estas personas, en los años siguientes se comprobaba la desaparición del antígeno de la circulación, pero el otro 5% seguía siendo HbsAg positivo de forma crónica. Observaciones más recientes sugieren que la tasa real de infección crónica posterior a una hepatitis B aguda clínicamente manifiesta es de 1% en adultos jóvenes, normales y con buena respuesta inmunitaria. Es posible que las estimaciones más altas de antes hayan estado sesgadas por la inclusión inadvertida de casos de exacerbación aguda en pacientes con infección crónica; estos individuos con positividad crónica para HbsAg antes de sufrir la exacerbación raras veces experimentan tras ella la seroconversión a la negatividad del HbsAg. Sin importar si la tasa de cronicidad es de 10 o 1%, estos pacientes tienen anti-HBc en el suero; el anti-HBs puede no detectarse o detectarse sólo en títulos bajos dirigidos contra el subtipo antigénico de especificidad opuesta (véase antes “Datos de laboratorio”). Estos individuos pueden 1) ser portadores asintomáticos; 2) presentar una hepatitis crónica leve, o 3) padecer una hepatitis moderada a grave, con o sin cirrosis. La probabilidad de convertirse en portador de HbsAg después de haber sufrido una infección aguda por HBV es muy alta en recién nacidos, personas con síndrome de Down, pacientes en hemodiálisis crónica y sujetos inmunodeprimidos, incluidos los infectados por VIH.

La hepatitis crónica es una complicación tardía importante de la hepatitis B aguda que se presenta en una pequeña proporción de los pacientes con afectación aguda, pero que es más común en quienes presentan infección crónica sin haber experimentado una enfermedad aguda, como suele ocurrir después de una infección neonatal o de una infección en un hospedador inmunodeprimido (cap. 362). Los datos clínicos y de laboratorio que siguen sugieren la progresión de una hepatitis aguda hacia una hepatitis crónica: 1) ausencia de resolución completa de síntomas clínicos como anorexia, pérdida de peso y fatiga, así como persistencia de hepatomegalia; 2) presencia de necrosis en puentes o multilobulillar en la biopsia hepática, lo que coincide con una hepatitis prolongada y grave; 3) ausencia de normalización completa de aminotransferasas, bilirrubina y globulinas en el suero en los seis a 12 meses que siguen a la enfermedad aguda, y 4) presencia mantenida de HbeAg por >3 meses y de HbsAg durante >6 meses después de iniciada la hepatitis aguda.

Si bien la hepatitis D aguda no aumenta la probabilidad de cronicidad de una hepatitis B aguda simultánea, la hepatitis D puede incrementar la gravedad de la hepatitis B crónica. La sobreinfección por hepatitis D puede transformar una hepatitis B crónica asintomática o leve en una hepatitis crónica grave y progresiva y cirrosis; también puede acelerar la evolución de la hepatitis B crónica. Algunas sobreinfecciones por HDV en pacientes con hepatitis B crónica originan hepatitis fulminante. Como se definió en estudios longitudinales de >30 años, las tasas anuales de cirrosis y carcinoma hepatocelular en sujetos con hepatitis D crónica son de 4 y 2.8%, respectivamente. Aunque las infecciones por HDV y HBV se asocian a hepatopatía grave, en algunos casos sólo producen una hepatitis leve e incluso un estado de portador asintomático, y la enfermedad puede volverse poco activa después de los primeros años de la infección.

Después de infección aguda por HCV, la posibilidad de que persista en la forma de infección crónica va de 85 a 90%. Muchos pacientes con hepatitis C crónica no tienen síntomas, pero puede surgir cirrosis hasta en 20% luego de 10 a 20 años de la enfermedad aguda; en algunas series de casos se notificó cirrosis incluso en 50% de los enfermos de hepatitis C crónica. A pesar de que esta última forma de la enfermedad compone al menos 40% de los casos de hepatopatía crónica y de enfermos a quienes se realiza un trasplante de hígado por hepatopatía terminal en Estados Unidos y Europa, en la mayoría de los enfermos de hepatitis C crónica las cifras de morbilidad y mortalidad son limitadas en los primeros 20 años de haber comenzado la infección. Es posible que en la progresión de esta hepatitis influyan genotipos de la hepatitis C, fecha de contagio, duración de la infección, inmunodepresión, consumo excesivo de bebidas alcohólicas como trastorno coexistente, otras infecciones por virus de hepatitis y coinfección por VIH. De hecho, en sujetos con infección por VIH (cap. 226) se identifican con frecuencia cada vez mayor casos de hepatitis B y C crónicas de evolución rápida. En cambio, ni HAV ni HEV originan hepatopatía crónica. Sin embargo, se han observado casos de hepatitis E crónica en personas con inmunodepresión que reciben órganos en trasplante, en las que reciben quimioterapia con citotóxicos y en individuos con infección por VIH.

Algunas complicaciones raras de la hepatitis viral son pancreatitis, miocarditis, neumonía atípica, anemia aplásica, mielitis transversa y neuropatía periférica. Las personas con hepatitis B crónica, en particular aquellas que adquirieron la infección durante los primeros años de vida y en especial quienes son portadores de HbeAg y altas concentraciones de DNA de HBV, tienen un riesgo alto de padecer carcinoma hepatocelular. El riesgo de carcinoma hepatocelular también se incrementa en los pacientes con hepatitis C crónica, casi de manera exclusiva en individuos con cirrosis y casi siempre después de al menos varias décadas, en general tres, después del comienzo de la enfermedad (cap. 111). En los niños, la hepatitis B cursa en raras ocasiones como una hepatitis anictérica con una erupción papulosa no pruriginosa en cara, nalgas y extremidades, junto con linfadenopatía (acrodermatitis papular de la infancia o síndrome de Gianotti-Crosti).

Raras veces la hepatitis autoinmunitaria (cap. 362) es desencadenada por un ataque de hepatitis aguda que cede en forma espontánea, como sucede después de una hepatitis A, B y C agudas.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Ciertas enfermedades virales, como la mononucleosis infecciosa o las debidas a citomegalovirus, herpes simple y virus coxsackie, así como la toxoplasmosis, pueden compartir determinadas características clínicas con la hepatitis viral y originar un incremento de las aminotransferasas séricas y, con menor frecuencia, de la concentración de bilirrubina sérica. Análisis como la determinación de anticuerpos heterófilos y las pruebas serológicas para identificar estos microorganismos pueden ser útiles en el diagnóstico diferencial si las determinaciones de HbsAg, anti-HBc, IgM anti-HAV y anti-HCV son negativas. Casi todas las infecciones virales generales pueden producir aumentos de las aminotransferasas; otras causas raras de lesión hepática que se confunden con hepatitis viral son las infecciones por Leptospira, Candida, Brucella, Mycobacteria y Pneumocystis. Es muy importante obtener con cuidado los antecedentes de los medicamentos administrados al paciente, puesto que muchos fármacos y algunos anestésicos pueden producir hepatitis aguda o colestasis (cap. 361). La misma importancia tienen los antecedentes inexplicables de “episodios repetidos” de hepatitis aguda, que deben alertar al médico sobre la posibilidad de que el trastorno subyacente sea una hepatitis crónica. También es necesario tener presente la hepatitis alcohólica, aunque las concentraciones de aminotransferasas séricas no suelen estar tan altas y se observan otros estigmas de alcoholismo. La presencia en la biopsia hepática de infiltración grasa, reacción inflamatoria neutrófila y “hialina alcohólica” son datos que apoyan un origen alcohólico de la lesión hepática más que viral. Dado que la hepatitis aguda puede manifestarse con dolor en el cuadrante superior derecho, náusea, vómito, fiebre e ictericia, es frecuente confundirla con colecistitis aguda, coledocolitiasis o colangitis ascendente. Los pacientes con hepatitis aguda toleran mal la cirugía y, por tanto, es importante excluir este diagnóstico, y en casos poco claros, puede ser necesario realizar una biopsia hepática percutánea antes de la laparotomía. En los pacientes ancianos, la hepatitis viral con mucha frecuencia se diagnostica como ictericia obstructiva secundaria a coledocolitiasis o a carcinoma del páncreas. Dado que la hepatitis aguda en el anciano puede ser bastante grave y que la mortalidad operatoria es alta, es necesario realizar un estudio exhaustivo que incluya análisis bioquímicos, estudios radiográficos del árbol biliar e incluso una biopsia hepática para excluir una hepatopatía parenquimatosa primaria. Otra situación clínica que puede simular una hepatitis aguda es la insuficiencia ventricular derecha con congestión hepática pasiva o los síndromes de hipoperfusión, como el que acompaña a choque, hipotensión grave o insuficiencia ventricular izquierda. En esta amplia variedad de trastornos hay que incluir también todos aquellos que interfieren en el retorno venoso al corazón, como el mixoma auricular derecho, la pericarditis constrictiva, la obstrucción de las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari) o la enfermedad venooclusiva. Las manifestaciones clínicas suelen diferenciar estos trastornos vasculares de la hepatitis viral. Durante el embarazo pueden confundirse con la hepatitis viral el hígado graso agudo del embarazo, la colestasis del embarazo, la eclampsia y el síndrome HELLP (hemólisis, alteración de los análisis hepáticos [elevated liver tests] y descenso [low] de las plaquetas). En muy raras ocasiones, los tumores con metástasis hepáticas pueden simular una hepatitis viral aguda e incluso fulminante. En ocasiones se confunden con la hepatitis viral aguda trastornos genéticos o metabólicos del hígado (como la enfermedad de Wilson o la deficiencia de antitripsina α₁) y también el hígado graso no alcohólico.

PROFILAXIA

Ya que las posibilidades terapéuticas en la hepatitis viral aguda son limitadas y dado que el tratamiento antiviral de la hepatitis viral crónica es complicado, costoso y no resulta eficaz en todos los enfermos (cap. 362), el énfasis se centra en la prevención mediante inmunización. El planteamiento de la profilaxia es diferente para cada tipo de hepatitis viral. En el pasado, la inmunoprofilaxia se basaba sólo en la inmunización pasiva con preparaciones de globulinas que contenían anticuerpos y que habían sido sometidas a purificación por medio de fraccionamiento con etanol en frío a partir del plasma de centenares de donantes normales. En la actualidad, la inmunización activa con vacunas contra las hepatitis A y B es el método preferido de prevención.

Hepatitis A

Se dispone de inmunización pasiva con inmunoglobulina (Ig) y de inmunización activa con una vacuna de virus muertos. Todas las preparaciones de Ig contienen una concentración suficiente de anti-HAV para ser protectoras. Cuando se administra antes de la exposición o durante la fase inicial del periodo de incubación, la Ig previene la hepatitis A clínicamente manifiesta. Para la profilaxia posexposición de contactos cercanos (en el hogar, la actividad sexual o en instituciones) de personas con hepatitis A, se recomienda administrar 0.02 mL/kg lo antes posible después de la exposición; este proceder es eficaz hasta dos semanas después de la exposición. No es necesario establecer una profilaxia para los contactos ocasionales (oficina, fábrica, colegio u hospital), en la mayoría de los ancianos, que probablemente serán inmunes, ni en los portadores conocidos de anti-HAV en suero. En guarderías infantiles, la detección de casos de hepatitis A en los niños o el personal debe estimular la aplicación de inmunoprofilaxia en la guardería y en los familiares de los niños. Cuando se detecta la mayor parte de los brotes epidémicos de hepatitis A que tienen un mismo origen, el periodo de incubación suele estar demasiado avanzado para que la Ig sea eficaz; sin embargo, la profilaxia puede reducir la frecuencia de casos secundarios. En las personas que viajan a zonas tropicales, países en desarrollo o a otras zonas que no forman parte de las rutas turísticas habituales, antes de que se dispusiera de una vacuna se recomendaba la profilaxia con Ig. Cuando el viaje duraba <3 meses, se administraban 0.02 mL/kg; para viajes más largos, o cuando la residencia se encontraba en estas zonas, se recomendaba una dosis de 0.06 mL/kg cada cuatro a seis meses. La administración de globulina derivada de plasma es inocua; todos los lotes contemporáneos de Ig se someten a procedimientos de inactivación viral y no deben tener RNA de HCV, según lo indiquen los métodos de PCR. La administración intramuscular del lote de Ig no se ha acompañado de transmisión de HBV, HCV ni VIH.

Se ha comprobado que una vacuna inactivada con formol, obtenida de una cepa del HAV atenuada en cultivo de tejidos, es inocua, inmunógena y eficaz para prevenir la hepatitis A. Está aprobado su empleo en personas de al menos un año de edad y parece conferir protección adecuada al cabo de cuatro semanas de la primera dosis. Si puede administrarse al menos cuatro semanas antes de que se vaya a producir una posible exposición, como un viaje a una zona endémica, la vacuna contra la hepatitis A constituye el método de elección para la inmunoprofilaxia preexposición. Si el viaje es más inminente, debe administrarse Ig (0.02 mL/kg) en un sitio de inyección distinto, junto con la primera dosis de vacuna. Dado que la vacuna proporciona una protección muy duradera (pueden mantenerse concentraciones protectoras de anti-HAV hasta 20 años después de la vacunación), las personas en riesgo permanente (p. ej., que viajen con frecuencia a áreas endémicas o que residan en ellas durante periodos prolongados) deben vacunarse; la vacuna elimina la necesidad de administrar inyecciones repetidas de Ig. Poco después de su introducción, la vacuna de la hepatitis A se recomendaba en los niños que vivían en comunidades con una alta frecuencia de infección por HAV; en 1999, esta recomendación se amplió e incluyó a todos los niños que vivían en estados, países y comunidades con tasas altas de infección por HAV. Ya desde 2006, el Advisory Committee on Immunization Practices del Public Health Service de Estados Unidos recomendaba la vacunación sistemática para la hepatitis A en todos los niños. Otros pacientes elegibles para recibir la vacuna de la hepatitis A son personal militar, poblaciones con brotes epidémicos cíclicos de hepatitis A (p. ej., los nativos de Alaska), empleados de guarderías infantiles, cuidadores de primates, trabajadores de laboratorio expuestos a la hepatitis A o a muestras de heces, niños de comunidades con gran frecuencia de hepatitis A y pacientes con hepatopatía crónica. Debido al riesgo alto de hepatitis A fulminante (observada en algunas experiencias, pero no confirmada en otras) entre los pacientes con hepatitis C crónica, estas personas son elegibles para vacunación contra la hepatitis A, al igual que aquellas con hepatitis B crónica. También deben vacunarse otras poblaciones con riesgo alto conocido de hepatitis A, como los varones que tienen relaciones sexuales con varones, los consumidores de drogas inyectadas, las personas con trastornos de la coagulación que necesitan administración frecuente de concentrados de factores de coagulación; los individuos que viajan de Estados Unidos a países con nivel endémico intermedio o alto de hepatitis A; profilaxia posterior a la exposición para contactos de pacientes con hepatitis A, y personas que viven en la misma casa, así como otros contactos cercanos de niños adoptados provenientes de países en los que la hepatitis A tiene un carácter endémico alto o moderado. Las recomendaciones de dosis y frecuencia difieren para las dos vacunas aprobadas (cuadro 360-7); todas las inyecciones son intramusculares. Hay informes de que la vacuna contra hepatitis A es eficaz para prevenir los casos secundarios de hepatitis A aguda en una misma familia y en guarderías infantiles, profilaxia. En vista de que con la vacuna se obtiene protección de larga duración y es más sencilla de usar, en 2006 el Immunization Practices Advisory Committee del Public Health Service de Estados Unidos, se pronunció a favor del uso de la vacuna contra hepatitis A en vez de IG para la profilaxia después de exposición de personas sanas de dos a 40 años de vida; en el caso de personas de menor edad o de mayor edad, en pacientes con inmunodepresión y sujetos con hepatopatía crónica, se continuará el uso de inmunoglobulina concentrada (IG). En Estados Unidos, la mortalidad informada por hepatitis A disminuyó a la vez que se redujo la incidencia anual de infecciones nuevas por la vacunación contra hepatitis A.

Hepatitis B

Hasta 1982, la prevención de la hepatitis B consistía en la inmunoprofilaxia pasiva, ya fuera con Ig ordinaria, que tenía un bajo contenido de anti-HBs, o con inmunoglobulina de la hepatitis B (HBIG, hepatitis B immunoglobulin), con título alto de anti-HBs. Nunca se ha demostrado, y sigue siendo cuestionable, la eficacia de la Ig ordinaria; se ha puesto incluso en duda la eficacia de la HBIG, demostrada en varios ensayos clínicos, y su contribución parece limitarse a reducir la frecuencia de la enfermedad clínica, no a prevenir la infección. La primera vacuna para la inmunización activa, que apareció en 1982, se obtuvo a partir de partículas esféricas de 22 nm purificadas no infecciosas de HBsAg, extraídas del plasma de portadores sanos de HBsAg. En 1987, la vacuna obtenida del plasma fue sustituida por una vacuna obtenida por ingeniería genética a partir de una levadura recombinante. Esta última vacuna está formada por partículas de HBsAg no glucosiladas, pero por lo demás indistinguibles del HBsAg natural; en Estados Unidos hay dos vacunas recombinantes autorizadas. Las recomendaciones actuales para su empleo profiláctico pueden dividirse en función de que se apliquen antes o después de la exposición.

La profilaxia contra la hepatitis B previa a la exposición en situaciones de exposición frecuente (profesionales dedicados a la atención de la salud que están en riesgo de contacto con sangre; policías preventivos; pacientes y personal de unidades de hemodiálisis; personas que viven o trabajan en instituciones dedicadas a la atención de minusválidos; usuarios de drogas inyectadas; presos con largas condenas de reclusión; personas con múltiples parejas sexuales o que tienen enfermedades de transmisión sexual; varones que tienen relaciones sexuales con varones; enfermos que, como los hemofílicos, necesitan tratamiento prolongado con cantidades altas de hemoderivados; contactos domésticos y sexuales de personas con infección crónica con HBV; personas que viven en zonas endémicas o que viajan con frecuencia a éstas; niños menores de 18 años que no hayan sido vacunados, y niños no vacunados nativos de Alaska o de las islas del Pacífico o que convivan con inmigrantes de la primera generación procedentes de países endémicos; personas nacidas en países con prevalencia ≥2% de infección por HVB; individuos con hepatopatía crónica; sujetos <60 años de edad con diabetes mellitus [los que tengan ≥60 años, a discreción del médico]; individuos con nefropatía terminal; personas con infección por VIH), se recomiendan tres inyecciones IM (en el deltoides, no en el glúteo) de vacuna contra la hepatitis B en los meses cero, uno y seis (en el cuadro 360-8 se resumen otros programas opcionales). El embarazo no supone una contraindicación para recibir la vacuna. En zonas poco endémicas para HBV, como Estados Unidos, no se ha demostrado que la estrategia de vacunar a las personas pertenecientes a grupos de alto riesgo sea eficaz, a pesar de que se dispone de vacunas contra la hepatitis B seguras y eficaces. La incidencia de nuevos casos de hepatitis B continúa aumentando en Estados Unidos después de la introducción de las vacunas; <10% de las personas incluidas en los grupos de alto riesgo han sido vacunadas realmente y cerca de 30% de las personas que contrae hepatitis B aguda esporádica no pertenece a ningún grupo de alto riesgo. Por tanto, para influir sobre la frecuencia de la infección por HBV en una zona poco endémica, como Estados Unidos, se aconseja la vacunación universal en la infancia. En los niños no vacunados nacidos después de la implantación de la vacunación universal en la lactancia, se aconseja vacunar al comienzo de la adolescencia, a los 11 o 12 años de edad; esta recomendación se ha extendido y ahora se incluyen a todos los niños no vacunados entre los cero y 19 años. En áreas en que es hiperendémico el HBV, como Asia, la vacunación universal de los niños ha originado una disminución notable (10 a 15 años) en el índice de hepatitis B y sus complicaciones, incluido carcinoma hepatocelular.

Hay dos vacunas recombinantes contra la hepatitis B que son semejantes. Una de ellas contiene 10 μg de HBsAg (Recombivax-HB) y la otra, 20 μg de HBsAg (Engerix-B). Las dosis recomendadas de cada inyección difieren entre ambos preparados (cuadro 360-8). También se dispone de combinaciones de vacuna de la hepatitis B con otras vacunas infantiles (cuadro 360-8).

En las personas no vacunadas que se exponen al HBV se recomienda profilaxia después de la exposición con una combinación de HBIG (para obtener en forma rápida títulos altos de anti-HBs circulante) y de vacuna contra la hepatitis B (para conseguir una inmunidad duradera y aprovechar la posible eficacia de la vacuna para atenuar la enfermedad clínica si se administra tras el contagio). En el caso de la exposición perinatal de niños nacidos de madres HBsAg-positivas se debe administrar por vía IM una sola dosis de 0.5 mL de HBIG en el muslo inmediatamente después del nacimiento, seguida de un ciclo completo con tres inyecciones de vacuna recombinante contra la hepatitis B (véanse antes en este capítulo las dosis), la primera de las cuales se administrará dentro de las primeras 12 h de vida. En las personas que hayan sufrido una inoculación percutánea directa o una exposición transmucosa a sangre o líquidos corporales positivos para HBsAg (p. ej., punciones accidentales con aguja, otras inoculaciones a través de una mucosa o ingestión), se administrará lo antes posible una dosis única intramuscular de 0.06 mL/kg de HBIG, seguida de un ciclo completo de vacunación contra la hepatitis B que se iniciará antes de que transcurra una semana. En las personas que hayan sufrido una exposición por contacto sexual con un enfermo con hepatitis B aguda, debe administrarse una sola dosis por vía IM de 0.06 mL/kg de HBIG antes de que hayan pasado 14 días desde la exposición, seguida de un ciclo completo de vacunación. Cuando se recomienda aplicar HBIG y vacuna contra la hepatitis B, pueden administrarse al mismo tiempo, pero en distinto sitio. Es recomendable buscar anti-HBs en adultos después de un ciclo de vacunación, para corroborar que poseen inmunidad, pero dado que es casi unánime en lactantes la inmunogenicidad a la vacuna de hepatitis B, no se recomienda buscar anti-HBs después de la vacunación en niños.

No se sabe cuánto dura exactamente la protección de la vacuna contra la hepatitis B; sin embargo, alrededor de 80 o 90% de los sujetos con buena respuesta inmunitaria que han sido vacunados conserva tasas protectoras de anti-HBs durante al menos cinco años, y de 60 a 80% durante 10 años, y se ha corroborado que los anticuerpos protectores persisten al menos 20 años después de la vacunación en la lactancia. Después, incluso si deja de detectarse el anti-HBs, persiste la protección contra la hepatitis B clínicamente manifiesta, contra la antigenemia de superficie de la hepatitis B y contra la infección crónica por HBV. En la actualidad no se recomienda administrar de forma sistemática dosis de refuerzo, salvo en las personas inmunodeprimidas en las que no se detecte anti-HBs o en aquellas con buena respuesta inmunitaria que sigan expuestas a posibles inoculaciones con material HBsAg-positivo tras la desaparición de anti-HBs. En concreto, en el caso de los pacientes en hemodiálisis se recomienda la determinación anual de anti-HBs tras la vacunación; se aconseja administrar dosis de refuerzo cuando la concentración de anti-HBs desciende <10 mUI/mL. Como ya se dijo, para personas expuestas al riesgo de sufrir hepatitis A y B, se cuenta con una vacuna combinada que contiene 720 U de enzimoinmunoanálisis de HAV inactivada y 20 μg de HBsAg obtenido por bioingeniería (se aplica en los meses cero, uno y seis).

Hepatitis D

La infección por hepatitis D puede prevenirse si se vacuna contra la hepatitis B a las personas predispuestas. No hay un solo producto disponible para realizar inmunoprofilaxia de la sobreinfección por HDV en los portadores de HBsAg; en estos casos se recomienda evitar las exposiciones percutáneas y restringir los contactos íntimos con personas que padezcan la infección por HDV.

Hepatitis C

Se ha comprobado que la Ig no previene de manera eficaz la hepatitis C y ya no se recomienda su uso en la profilaxia posterior a la exposición en casos de exposición perinatal, por punción o por vía sexual. Si bien se ha obtenido un prototipo de vacuna que induce anticuerpos contra las proteínas de la envoltura del HCV, actualmente en la práctica no es factible utilizar ninguna vacunación contra la hepatitis C. La heterogeneidad viral marcada por el genotipo y las cuasiespecies, así como la celeridad con que este virus evade los anticuerpos neutralizantes a consecuencia de la rapidez de sus mutaciones, hacen que este virus constituya un objetivo difícil para conseguir la inmunoprofilaxia con una vacuna. Se ha logrado prevenir la hepatitis C asociada a transfusión por medio de una serie de medidas aplicadas a lo largo del tiempo: exclusión de los donantes que venden su sangre y utilización del suministro proporcionado por donantes voluntarios; estudio sistemático de la sangre donada con marcadores sustitutos, como la ALT (que ya no se recomienda) y el anti-HBc, que son marcadores que identifican un segmento de la población de donantes con un riesgo alto de sufrir infecciones de transmisión sanguínea; exclusión de donantes pertenecientes a grupos de alto riesgo de sida y aplicación de pruebas de detección de anti-VIH y análisis cada vez más sensibles para detectar infecciones por HCV.

En ausencia de inmunización activa o pasiva, la prevención de la hepatitis C se basa en cambios de conducta y precauciones que deben seguirse para limitar la exposición a personas infectadas. Las recomendaciones emitidas para identificar a los pacientes con hepatitis clínicamente asintomática como elegibles para recibir tratamiento médico ofrecen el beneficio secundario de que permiten identificar a las personas cuyos contactos podrían estar en riesgo de infectarse. Se ha recomendado un programa para identificar a las personas que fueron transfundidas antes de 1992 con sangre de donantes en los que después se detectó hepatitis C. Además, se recomienda la prueba de anti-HCV para personas que nacieron entre 1945 y 1965, cualquiera que haya recibido una transfusión sanguínea o un órgano trasplantado antes de la introducción de las pruebas de detección de segunda generación en 1992, los que alguna vez consumieron drogas inyectadas (u otras drogas ilegales por vías no inyectadas), los pacientes con diálisis crónica, las personas con trastornos de coagulación que recibieron factores de coagulación preparados antes de 1987 con hemoderivados mezclados, personas con concentraciones altas de aminotransferasa, trabajadores de la salud expuestos a sangre positiva para HCV o agujas contaminadas, receptores de sangre u órganos de un donante positivo para hepatitis C, sujetos infectados con VIH, personal de salud y seguridad pública después de punción con aguja u otra exposición no percutánea a material infectado con HCV, parejas sexuales de pacientes con hepatitis C y niños nacidos de mujeres positivas para HCV (cuadro 360-4).

En el caso de las parejas sexuales monógamas y estables, la transmisión sexual de la hepatitis C es poco probable y no se recomiendan métodos preventivos de barrera. En las personas con múltiples parejas sexuales o con enfermedades de transmisión sexual, el riesgo de adquirir la hepatitis C es mayor, por lo que se recomienda el uso de métodos de barrera (preservativos de látex). Una persona con hepatitis C no debe compartir con sus parejas sexuales y los miembros de su familia instrumentos como navajas de afeitar, cepillos de dientes y cortaúñas. No se recomiendan precauciones especiales en el caso de los niños nacidos de madres con hepatitis C y no es necesario restringir la lactancia materna.

Hepatitis E

Aún no se confirma si la IG previene la hepatitis E. Se creó una vacuna del genotipo 1 recombinante segura y eficaz, que protege también contra otros genotipos y está disponible en regiones endémicas, pero no en Estados Unidos.

INTRODUCCIÓN

La lesión hepática es una posible consecuencia de cualquier xenobiótico, lo que incluye toxinas industriales, fármacos y cualquier medicamento complementario y alternativo (CAM, complementary and alternative medications). Entre los pacientes con insuficiencia hepática aguda, la causa más común es la lesión hepática inducida por fármacos y la evidencia de hepatotoxicidad detectada durante los estudios clínicos de desarrollo de fármacos, la razón más común por la que estos compuestos no alcanzan el estado de aprobación. La lesión hepática inducida por fármacos requiere de una anamnesis cuidadosa para identificar la exposición a los compuestos químicos utilizados en el trabajo o en el hogar, fármacos de prescripción o de venta sin receta y medicamentos verbales o complementos dietéticos. Los fármacos hepatotóxicos pueden ocasionar lesión directa del hepatocito, por ejemplo a través de radicales libres o compuestos metabólicos intermedios que causan peroxidación de la membrana lipídica y que ocasionan lesión de las células hepáticas. Un fármaco o sus metabolitos pueden activar componentes del sistema inmunitario innato o adaptativo, estimular vías de apoptosis o iniciar la lesión de las vías de expresión de bilis (fig. 361-1). La interferencia con las bombas de los conductos biliares puede permitir que los ácidos biliares endógenos se acumulen, ocasionando lesión hepática. A su vez, tales lesiones secundarias pueden causar necrosis de los hepatocitos, presión de los conductillos biliares, ocasionar colestasis o bloquear las vías de movimiento de lípidos, inhibir la síntesis de proteínas o alterar la oxidación mitocondrial de ácidos grasos, dando origen a acidosis láctica y acumulación intracelular de triglicéridos (que se expresa desde el punto de vista histológico como esteatosis microvesicular). En otros casos, los metabolitos de los fármacos sensibilizan a los hepatocitos a citocinas tóxicas. Las diferencias observadas entre los receptores susceptibles y no susceptibles de fármacos pueden ser atribuibles a haplotipos HLA que determinan la unión de términos relacionados con fármacos en la superficie celular, así como a polimorfismos en la elaboración de citocinas protectoras, que actúan por competencia, como se ha sugerido para la hepatotoxicidad por paracetamol (acetaminofeno) (véase adelante). Los mecanismos inmunitarios pueden incluir linfocitos citotóxicos o citotoxicidad celular mediada por anticuerpos. Además, se ha demostrado la participación de la activación de transportadores nucleares, como el receptor constitutivo de androstano (CAR) o en fechas más recientes, el receptor X de pregnano (PXR) en la inducción de hepatotoxicidad farmacológica.

METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS

La mayor parte de los fármacos, que son insolubles en agua, sufre una serie de pasos metabólicos que culminan en una forma hidrosoluble apropiada para su excreción renal o a través de la bilis. Este proceso inicia con la oxidación o metilación mediada por oxigenasas microsómicas de función mixta, el citocromo P450 (reacción de fase I), seguida por la glucuronidación o sulfatación (reacción de fase II) o bien, la inactivación por glutatión. La mayor parte de la hepatotoxicidad farmacológica es mediada por metabolitos tóxicos de fase I, pero el agotamiento de glutatión, que evita la desactivación de compuestos nocivos por acción de la glutatión S-transferasa también puede contribuir.

LESIÓN HEPÁTICA CAUSADA POR FÁRMACOS

En general, se han reconocido dos tipos principales de hepatotoxicidad química: 1) toxicidad directa y 2) toxicidad idiosincrásica. Como se muestra en el cuadro 361-1, ocurre hepatitis tóxica directa con regularidad predecible en individuos expuestos a una sustancia agresora y de una manera dependiente de la dosis. El periodo latente entre la exposición y la lesión hepática suele ser breve (a menudo varias horas), aunque las manifestaciones clínicas pueden retrasarse por 24 a 48 h. Las sustancias que producen hepatitis tóxica suelen ser venenos sistémicos o son convertidos en el hígado a metabolitos tóxicos. Las hepatotoxinas directas causan anomalías morfológicas que son características razonables y reproducibles para cada toxina. Por ejemplo, el tetracloruro de carbono y el tricloroetileno característicamente producen una necrosis zonal centrolobulillar, mientras que el envenenamiento por fósforo amarillo por lo general causa lesión periportal. Los péptidos hepatotóxicos de Amanita phalloides por lo general producen necrosis hepática masiva; la dosis letal de toxina es cercana a 10 mg, que es la cantidad que se encuentra en un hongo venenoso. La lesión hepática, que a menudo sólo es un aspecto de la toxicidad producida por hepatotoxinas directas, puede pasar desapercibida hasta que aparece ictericia.

En las reacciones farmacológicas idiosincrásicas, la aparición de hepatitis es poco común (1 de cada 10³ a 10⁵ pacientes) de manera impredecible; la respuesta no es claramente dependiente de la dosis como la lesión relacionada con hepatotoxinas directas; la lesión hepática puede ocurrir en cualquier momento durante un periodo breve después de la exposición a la sustancia. Datos recientes sugieren que la mayor parte de los agentes causales que producen toxicidad idiosincrásica se administran en dosis diarias que excedan 100 mg, lo que sugiere la participación de la dosis; los fármacos con baja potencia deben administrarse en dosis más elevadas para alcanzar la posibilidad de lograr los “efectos deseados”. La adición de la dificultad para predecir o identificar la hepatotoxicidad idiosincrásica a fármacos incluye la aparición de elevaciones leves, transitorias, no progresivas de aminotransferasas séricas, que se resuelve con el uso continuo del fármaco. Tal mecanismo de “adaptación”, mecanismo que se desconoce, está bien identificado para fármacos como la isoniazida, valproato, difenilhidantoinato e inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas). Las manifestaciones extrahepáticas de hipersensibilidad como el exantema, artralgias, fiebre, leucocitosis y eosinofilia ocurren en casi 25% de los pacientes con reacciones de hepatotoxicidad idiosincrásica a fármacos, pero son característicos de ciertos fármacos y no de otros. Se ha propuesto que la lesión inmunitaria primaria y la hepatotoxicidad directa se relacionan con diferencias idiosincrásicas en la producción de metabolitos tóxicos, para explicar las reacciones farmacológicas idiosincrásicas. Los datos más actuales parecen implicar una respuesta del sistema inmunitario adaptativo a la formación de compuestos estimuladores inmunitarios que dan origen a la activación metabólica de fase I del fármaco causal. Las diferencias en la susceptibilidad del hospedador pueden ocasionar una cinética variable de la generación de metabolitos tóxicos y polimorfismos genéticos en las vías del metabolismo de fármacos o activación de citocinas; además, ciertos haplotipos HLA se han asociado con la hepatotoxicidad de ciertos fármacos, como amoxicilina-clavulanato y flucloxacilina. Sin embargo, en ocasiones las características clínicas de una reacción alérgica (eosinofilia quística prominente, autoanticuerpos, etc.) son difíciles de ignorar y sugieren la activación de vías de IgE. Se observan unos cuantos casos de hepatotoxicidad farmacológica asociados con autoanticuerpos, lo que incluye una clase de anticuerpos contra los microsomas renales y hepáticos, anti-LKM2, dirigidos contra las enzimas del citocromo P450.

Las reacciones idiosincrásicas ocasionan patrones morfológicos que son más variables que los producidos por toxinas directas; una sustancia a menudo es capaz de causar diversas lesiones, aunque ciertos patrones tienden a predominar. Dependiendo de la sustancia involucrada, puede sobrevenir hepatitis idiosincrásica en un cuadro clínico y morfológico indistinguible del de la hepatitis viral (p. ej., por isoniazida o ciprofloxacina). La denominada lesión hepatocelular es la forma más común, que se caracteriza por necrosis punteada en el lóbulo hepático, predominio de infiltrado linfocítico que es similar al observado en casos de hepatitis aguda A, B o C. La colestasis inducida por fármacos varía de leve a formas crecientemente más graves: 1) colestasis leve con lesión hepatocelular limitada (p. ej., estrógenos, andrógenos con sustitución 17,α); 2) colestasis inflamatoria (p. ej., amoxicilina con clavulanato [el antibiótico implicado más a menudo en los casos de lesión hepática inducida por fármacos], oxacilina, estolato de eritromicina); 3) colangitis esclerosante (p. ej., después de la administración intrahepática de moxonidina, un quimioterapéutico para metástasis hepáticas por carcinoma colónico primario), y 4) desaparición de los conductillos biliares, colestasis “ductopénica”, similar a la observada en el rechazo crónico (cap. 368) después del trasplante hepático (p. ej., carbamazepina, levofloxacina). Puede ocurrir colestasis por la unión de fármacos a transportadores de la membrana canalicular, acumulación de ácidos biliares tóxicos por insuficiencia de la bomba canalicular o por defectos genéticos en las proteínas transportadoras de los canalículos. Desde el punto de vista clínico, la diferencia entre interacciones hepatocelulares y reacciones de colestasis se indican por medio de un valor R, la proporción entre alanina aminotransferasa (ALT) con fosfatasa alcalina, las cuales se expresan como múltiplos del límite superior normal. Un valor de R >5.0 se asocia con lesión hepatocelular, una cifra de R <2.0 con lesión colestásica y cifras entre 2.0 y 5.0 se relaciona con lesión hepatocelular-colestásica.

Las alteraciones morfológicas también incluyen la formación de puentes de necrosis hepática (p. ej., metildopa) o con menor frecuencia, granulomas hepáticos (p. ej., sulfonamidas). Algunos fármacos ocasionan esteatosis macrovesicular o microvesicular o esteatohepatitis, que en algunos casos se ha relacionado con disfunción mitocondrial y peroxidación lipídica. La hepatotoxicidad grave relacionada con esteatohepatitis más a menudo es consecuencia de toxicidad mitocondrial, que se reconoce cada vez con mayor frecuencia en pacientes que reciben tratamiento con antirretrovirales con inhibidores de la transcriptasa inversa para infección por VIH (p. ej., zidovudina, didanosina), aunque muchos de estos fármacos se han suspendido por hepatotoxicidad (cap. 226).

En términos generales, la hepatotoxicidad mitocondrial por estos fármacos antirretrovirales es reversible, pero ha ocurrido hepatotoxicidad no reversible, espectacular, relacionada con lesión mitocondrial (inhibición de la polimerasa γ de DNA) que fue la causa de la insuficiencia hepática encontrada durante los estudios clínicos iniciales de la fialuridina, un análogo logrado de las pirimidinas con potente actividad antiviral contra el virus de la hepatitis B. Otro objetivo potencial para la hepatotoxicidad farmacológica idiosincrásica son las células del recubrimiento sinusoidal; cuando estas células se lesionan, por ejemplo como ocurre con los antineoplásicos en dosis elevadas (p. ej., ciclofosfamida, melfalán, busulfán) administrados antes del trasplante de médula ósea, puede sobrevenir enfermedad venooclusiva. La hiperplasia regenerativa nodular, una forma sutil de hipertensión portal, también puede producirse por lesión vascular al endotelio en la vena porta después de quimioterapia sistémica, por ejemplo, con oxaliplatino, como parte de un tratamiento adyuvante para el cáncer de colon.

No todas las reacciones farmacológicas hepáticas adversas pueden clasificarse como tóxicas o idiosincrásicas. Por ejemplo, los anticonceptivos orales, que combinan compuestos estrogénicos y progestacionales pueden ocasionar alteración de las pruebas de función hepática y en ocasiones, impericia; sin embargo, no produce necrosis o cambios adiposos, manifestaciones de hipersensibilidad que suelen estar ausentes; la susceptibilidad al desarrollo de colestasis inducida por anticonceptivos orales parece estar determinada por aspectos genéticos. La colestasis inducida por estrógenos es más común en mujeres con colestasis del embarazo, un trastorno relacionado con defectos genéticos en proteínas transportadoras canaliculares relacionadas con resistencia farmacológica.

Cualquier reacción idiosincrásica que ocurre en <1:10 000 receptores ocasionará que esta lesión pase desapercibida en la mayor parte de los estudios clínicos, la cual incluye a sólo unos cuantos miles de receptores. La U.S. FDA y las compañías farmacológicas han aprendido a buscar indicaciones, incluso sutiles, de toxicidad grave y a vigilar de manera regular el número de sujetos en estudios clínicos en quienes se desarrollan elevaciones de aminotransferasas, como un posible indicador de toxicidad más grave. Incluso más válido como indicador de hepatotoxicidad grave es la aparición de ictericia en pacientes incluidos en un estudio clínico con fármacos, lo que se conoce como “ley de Hy”, que recibe su nombre por Hyman Zimmerman, uno de los pioneros en el campo de la hepatotoxicidad farmacológica. Este científico reconoció que si ocurre ictericia durante estudios clínicos de fase III, es mucho más probable la aparición hepática grave, con una proporción de 10:1 entre los casos de ictericia e insuficiencia hepática (10 pacientes con ictericia con un paciente con insuficiencia hepática aguda). Así, encontrar casos de la ley de Hy durante el desarrollo de fármacos a menudo lleva al rechazo de la aprobación, en particular si cualquiera de los sujetos tuvo malos resultados. La troglitazona, antagonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas alfa, fue el primero en su clase de tiazolidinedionas, fármacos sensibilizantes a la insulina. Aunque en retrospectiva, los casos de ictericia de la ley de Hy ocurrieron durante estudios clínicos de fase III, no se identificaron casos de insuficiencia hepática hasta la comercialización del fármaco, lo que resalta la importancia de la vigilancia después de la comercialización con el fin de identificar fármacos tóxicos y favorecer su retiro del mercado. Por fortuna, dicha hepatotoxicidad no es una característica de las tiazolidinedionas de segunda generación como rosiglitazona y pioglitazona; en estudios clínicos, la frecuencia de elevaciones de aminotransferasas en pacientes tratados con estos fármacos no difiere de la de los individuos que recibieron placebo y son extremadamente poco comunes los reportes aislados de lesión hepática en los individuos que recibieron estos fármacos.

En muchos casos es difícil demostrar que un episodio de lesión hepática fue causado por un fármaco en particular. La lesión hepática inducida por fármacos casi siempre es un diagnóstico presuncional y muchos otros trastornos producen características clínico-patológicas similares. Así, podría ser difícil establecer un factor causal y se requiere el análisis de diversas variables para llevar a cierto grado de certeza, lo que incluye la relación temporal (tiempo de inicio, tiempo de resolución), características clínicas y bioquímicas, tipo de lesión (hepatocelular o colestásica), características extrahepáticas, probabilidad de que una sustancia dada se considere la causa con base en registros anteriores y descartar otras causas potenciales. Los sistemas de calificación como el método de valoración de la causalidad de Roussel-Uclaf (RUCAM) aún persiste con cierto grado de falta de certeza y no se adopta ampliamente. A la fecha, la U.S. Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) se basa en la opinión estructurada de expertos en un proceso que requiere datos detallados sobre cada caso, una revisión amplia por tres expertos, los cuales llegan a un consenso en una escala de cinco grados de probabilidad (definida, probabilidad alta, probable, posible, poco probable); sin embargo, este método no es práctico para su aplicación clínica sistemática.

En términos generales, la hepatotoxicidad farmacológica no es más frecuente en personas con hepatopatía crónica subyacente, aunque pueden amplificarse la gravedad de los resultados. Las excepciones reportadas incluyen hepatotoxicidad por ácido acetilsalicílico, metotrexato, isoniazida (sólo en ciertas experiencias), tratamiento antirretroviral para infección por VIH y ciertos fármacos como regímenes de preparación para trasplante de médula ósea en presencia de hepatitis C.

En el cuadro 361-2 se enumeran diversas clases de compuestos químicos, con ejemplos del patrón de lesión hepática que producen. Ciertos fármacos parecen causar el desarrollo de lesiones agudas y crónicas. Por ejemplo, la nitrofurantoína, minociclina, hidralazina y metildopa se han asociado con hepatitis crónica moderada a grave con características autoinmunitarias. El metotrexato, tamoxifeno y amiodarona se han implicado en el desarrollo de cirrosis. La hipertensión portal en ausencia de cirrosis puede ocasionar alteraciones en la estructura hepática producida por intoxicación por vitamina A o por arsénico, exposición industrial a cloruro de vinilo o administración de dióxido de torio. Las últimas tres sustancias mencionadas se han asociado con angiosarcoma hepático. Los anticonceptivos orales se han implicado en el desarrollo de adenoma hepático y, con menor frecuencia, de carcinoma hepatocelular y de oclusión de las venas hepáticas (síndrome de Budd-Chiari). Otra lesión poco común, la meiosis hepática (quistes sanguíneos en el hígado) se ha observado en algunos pacientes tratados con esteroides anabólicos o anticonceptivos. La existencia de estos trastornos hepáticos amplía el espectro de lesión hepática inducida por agentes químicos y hace énfasis en la necesidad de una anamnesis meticulosa en todos los pacientes con disfunción hepática. Es de gran utilidad la página electrónica LiverTox, que contiene información actualizada sobre la lesión hepática inducida por fármacos, la cual se encuentra disponible a través del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases y de la National Library of Medicine (www.livertox.nih.gov).

A continuación se mencionan patrones de lesión hepática adversa para algunos agentes prototípicos.

HEPATOTOXICIDAD POR ACETAMINOFENO (TOXICIDAD DIRECTA)

El acetaminofeno representa la causa más prevalente de insuficiencia hepática aguda en el mundo occidental; hasta 72% de los pacientes con hepatotoxicidad por acetaminofeno en Escandinavia (frecuencia un poco inferior en el Reino Unido y Estados Unidos) progresa a encefalopatía y coagulopatía. El acetaminofeno causa necrosis hepática centrolobulillar relacionada con la dosis después de una sola ingestión, ya sea por ingestión intencional con fines suicidas o sobredosis no intencionales por periodos prolongados, cuando se utilizan múltiples preparaciones farmacológicas o cantidades inadecuadas del fármaco por varios días, por ejemplo para el alivio del dolor o de la fiebre. En tales casos, la dosis máxima recomendada de 8 g/día a lo largo de varios días puede ocasionar insuficiencia hepática. El uso de combinaciones de opioides-acetaminofeno parece ser en particular nocivo, porque puede ocurrir habituación a los opioides con incremento gradual en la combinación de opioides-acetaminofeno a lo largo de días o semanas. Una dosis única de 10 a 15 g, en ocasiones cantidades menores, puede producir evidencia clínica de lesión hepática. La enfermedad fulminante y letal suele relacionarse (aunque no de manera invariable) con la ingestión ≥25 g. Las concentraciones en sangre de acetaminofeno se correlacionan con la gravedad de la lesión hepática (concentraciones >300 µg/mL 4 h después de la ingestión indican daño grave; concentraciones <150 µg/mL sugieren que es poco probable la lesión hepática). La náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal y estado de choque son manifestaciones iniciales que ocurren 4 a 12 h después de la ingestión. Luego de 24 a 48 h, cuando ceden estas manifestaciones, se hace aparente la lesión hepática. Las anomalías máximas y la insuficiencia hepática son evidentes después de tres a cinco días de la ingestión y no son raras las concentraciones de aminotransferasas >10 000 UI/L (cifras superiores a las que se observan en pacientes con hepatitis viral). Puede haber insuficiencia renal y lesión miocárdica. Ya sea que durante la anamnesis pueda encontrarse información respecto a la sobredosis, debe sospecharse hepatotoxicidad por acetaminofeno por la presencia de concentraciones sumamente elevadas de aminotransferasas, en asociación con bajas concentraciones de bilirrubinas, combinación que es característica de esta lesión hiperaguda. Las características bioquímicas obligan a una anamnesis cuidadosa si esto es posible; sin embargo, la negación o la alteración del estado mental puede confundir los esfuerzos diagnósticos. En tal situación, es razonable el diagnóstico presuncional y debe iniciarse tratamiento con el antídoto probado, N-acetilcisteína, cuyo uso es seguro y ha demostrado eficacia incluso cuando la lesión ya se encuentra en evolución.

El acetaminofeno se metaboliza de manera predominante por reacciones de fase II a metabolitos inocuos de sulfato y glucurónido; sin embargo, una pequeña proporción de éste se metaboliza por reacciones de fase I a metabolitos hepatotóxicos formados por los compuestos originales mediante el citocromo P450 CYP2E1. Este metabolito, N-acetil-p-benzoquinonaímina (NAPQI), se destoxifica por la unión con glutatión “hepatoprotector” para convertirse en ácido mercaptúrico, el cual se excreta por vía renal. Cuando se forman cantidades excesivas de NAPQI. Cuando las concentraciones de glutatión son bajas, se han agotado y superado las concentraciones de glutatión, ocurre unión covalente a las macromoléculas nucleofílicas del hepatocito formando “aductos” de acetaminofeno-proteínas. Estos aductos, que pueden cuantificarse en suero por cromatografía líquida de alto desempeño, son marcadores diagnósticos promisorios de hepatotoxicidad por acetaminofeno; se encuentran bajo desarrollo análisis de aductos de acetaminofeno-cisteína que podrían realizarse al lado de la cama del paciente. La unión de acetaminofeno a macromoléculas del hepatocito parece ocasionar necrosis hepática; se desconocen la secuencia y mecanismos precisos. La lesión hepática puede potenciarse por la administración previa de alcohol, fenobarbital, isoniazida o de otros fármacos; por enfermedades que estimulan el sistema de oxidasas mixtas o por estados como la inanición (lo que incluye la incapacidad para mantener el consumo oral durante enfermedades febriles graves) lo cual reduce las concentraciones hepáticas de glutatión. El alcohol induce el citocromo P450 CYP2E1; en consecuencia, en individuos con alcoholismo crónico puede producirse un metabolito tóxico de NAPQI después de la ingestión de acetaminofeno, pero aún es motivo de debate la participación del alcohol en la potenciación de la lesión aguda por acetaminofeno. El alcohol también suprime la producción de glutatión hepático. Por tanto, en individuos con alcoholismo crónico, la dosis tóxica de acetaminofeno podría ser de tan sólo 2 g y a los individuos que consumen alcohol debe informárseles de manera específica sobre los peligros de consumir incluso dosis habituales de acetaminofeno. En un estudio realizado en el año 2006, se identificaron elevaciones de aminotransferasas en 31 a 44% de sujetos sanos tratados por 14 días con la dosis máxima recomendada de acetaminofeno, 4 g por día (administrada sola o en combinación de acetaminofeno-opioides); aún debe establecerse la importancia clínica de estos hallazgos, porque se observaron cambios transitorios y no relacionados con incremento en la concentración de bilirrubinas. La infección subyacente por virus de la hepatitis C (HCV) parece relacionarse con incremento en el riesgo de lesión hepática aguda en pacientes hospitalizados por sobredosis de acetaminofeno, pero en términos generales, los individuos con hepatopatía no alcohólica toleran bien las dosis recomendadas de acetaminofeno. El uso de éste en pacientes con cirrosis no se ha relacionado con descompensación hepática. Por otra parte, por la relación entre el consumo de acetaminofeno y la lesión hepática y por el escaso margen de seguridad entre las dosis seguras y tóxicas, la FDA recomendó que la dosis diaria de acetaminofeno se reduzca de 4 a 3 g (o incluso menos en personas que consumen alcohol de manera crónica), que todos los productos que contengan acetaminofeno se etiqueten de manera clara y que se mencione en el empaque la posibilidad de lesión hepática por productos que contengan acetaminofeno. En los productos que tienen acetaminofeno en combinación, el límite del componente de acetaminofeno se ha establecido en 325 mg por tableta como máximo.

Los individuos que sobreviven a una sobredosis aguda de acetaminofeno rara vez tienen lesión hepática subsiguiente o secuelas.

HEPATOTOXICIDAD POR ISONIAZIDA (REACCIÓN TÓXICA E IDIOSINCRÁSICA)

La isoniazida (INH) es un fármaco fundamental en la mayor parte de los regímenes profilácticos y terapéuticos contra la tuberculosis, pese a que se ha reconocido desde hace mucho tiempo como una hepatotoxina. En casi 10% de los pacientes tratados con INH ocurre aumento de las concentraciones de aminotransferasas durante las primeras semanas de tratamiento; sin embargo, estas elevaciones ceden de forma espontánea en la mayor parte de los casos leves (cifras de ALT <200 UI/L) y se resuelven pese al uso continuo del fármaco. Esta respuesta adaptativa permite continuar con el fármaco si los síntomas y las elevaciones progresivas de las enzimas no se continúan después de las elevaciones iniciales. La lesión hepática aguda, hepatocelular, inducida por INH es evidente con un periodo de latencia variable de hasta seis meses y es más frecuente en alcohólicos y en pacientes que toman ciertos fármacos, como barbitúricos, rifampicina y pirazinamida. Si se alcanza el umbral clínico de la encefalopatía, es probable que la lesión hepática grave sea letal porque se requiera trasplante hepático. La biopsia hepática revela cambios morfológicos similares a los observados en la hepatitis viral o puentes de necrosis hepática. La lesión hepática sustancial parece estar relacionada con la edad, con incremento importante después de los 35 años de edad; la mayor frecuencia ocurre en pacientes >50 años y es más baja en individuos <20 años. Incluso para pacientes >50 años de edad vigilados cuidadosamente durante el tratamiento, ocurre hepatotoxicidad en sólo 2% de ellos, por debajo del riesgo estimado que se deriva de experiencias previas. La fiebre, exantema, eosinofilia y otras manifestaciones de alergia medicamentosa son claramente poco comunes. En fecha reciente se han detectado anticuerpos contra INH en individuos que reciben isoniazida, pero aún no está claro el vínculo causal con la lesión hepática. Se ha observado un cuadro clínico similar a hepatitis crónica en unos cuantos pacientes. Muchos programas de salud pública que requieren profilaxia con INH por una prueba cutánea de tuberculina positiva o una prueba de Quantiferon incluyen vigilancia mensual de las concentraciones de aminotransferasas, aunque esta práctica ha caído en duda. Es más eficaz para limitar las reacciones graves, alerta a los pacientes sobre síntomas como náusea, fatiga o ictericia, pese a que la mayor parte de la letalidad ocurre con el uso continuo de INH pese a enfermedad clínica aparente.

HEPATOTOXICIDAD POR VALPROATO DE SODIO (REACCIÓN TÓXICA E IDIOSINCRÁSICA)

El valproato de sodio es un anticonvulsivante útil en el tratamiento de las convulsiones de tipo “pequeño mal” y de otros trastornos convulsivos, que se ha relacionado con el desarrollo de toxicidad hepática grave y rara vez con defunciones, sobre todo en niños, pero también en adultos. Entre los niños en lista de espera para trasplante hepático, el valproato es el antiepiléptico implicado más a menudo. Las elevaciones asintomáticas en las concentraciones de aminotransferasas séricas se han reconocido hasta en 45% de los pacientes tratados. Sin embargo, estos cambios “adaptativos” parecen no tener importancia clínica, porque en la mayor parte de los pacientes no se observa hepatotoxicidad mayor pese a la farmacoterapia continua. En pacientes poco comunes en quienes se encuentra ictericia, encefalopatía y datos de insuficiencia hepática, el examen histológico del hígado revela grasa microvesicular y puentes de necrosis hepática, con predominio en la región centrolobulillar. También podría observarse lesión de los conductos biliares. Lo más probable es que el valproato de sodio no sea un hepatotóxico directo, sino que su metabolito, el ácido 4-pentenoico puede causar la lesión hepática. La hepatotoxicidad por valproato es más común en personas con deficiencias enzimáticas mitocondriales y puede aminorarse con la administración de carnitina, sustancia que se agota con la administración de valproato. En fecha reciente la toxicidad por valproato se ha vinculado con haplotipos HLA (DR4 y B*1502) y con mutaciones en la DNA polimerasa mitocondrial del gamma 1.

HEPATOTOXICIDAD POR NITROFURANTOÍNA (REACCIÓN IDIOSINCRÁSICA)

Este antibiótico, utilizado a menudo para infecciones de vías urinarias, puede ocasionar hepatitis aguda con resultados letales o más a menudo, con hepatitis crónica de gravedad variable pero indistinguible de la hepatitis crónica autoinmunitaria. Estos dos escenarios pueden reflejar la frecuencia de uso y reúso del fármaco para el tratamiento de cistitis recurrente en mujeres. Aunque la mayor parte de los agentes tóxicos manifiesta la lesión en los seis meses siguientes a la primera ingestión, la nitrofurantoína puede tener un periodo de latencia mucho más prolongado, quizá en parte por su uso intermitente y recurrente. Los autoanticuerpos contra componentes nucleares, músculo liso y mitocondrias parecen ceder después de la resolución de la infección; sin embargo, podría ser necesaria la administración de glucocorticoides o de otros fármacos inmunodepresores para resolver la lesión autoinmunitaria; podría observarse cirrosis en casos que no se identifican con rapidez. La fibrosis pulmonar intersticial se manifiesta con tos crónica y disnea y se resuelve con la interrupción del fármaco. Los datos histológicos son idénticos a los de la hepatitis autoinmunitaria. Puede observarse un patrón patológico similar con la minociclina que se utiliza de manera repetida para el tratamiento del acné en adolescentes así como con la administración de hidralazina y alfametildopa.

HEPATOTOXICIDAD POR AMOXICILINA CON CLAVULANATO

A la fecha, éste es el fármaco implicado más a menudo en las lesiones hepáticas farmacoinducidas en Estados Unidos y en Europa (cuyo nombre comercial más frecuente es Augmentin); causa un síndrome muy específico de lesión mixta o de predominio colestásico. Como puede ocurrir hepatotoxicidad después del tratamiento con amoxicilina con clavulanato luego de un periodo de latencia relativamente largo, la lesión hepática podría manifestarse al momento de interrumpir el fármaco o después de la suspensión del mismo. La elevada prevalencia de hepatotoxicidad refleja en parte la frecuencia de uso de este fármaco para infecciones de vías respiratorias, lo que incluye neumonía extrahospitalaria. El mecanismo de hepatotoxicidad permanece poco claro, pero la lesión hepática parece ser causada por toxicidad por amoxicilina, que es potenciada en cierta forma por el clavulanato, que por sí mismo parece no ser tóxico. Los síntomas incluyen náusea, anorexia, fatiga e ictericia (que puede ser prolongada) junto con prurito. Son poco comunes las lesiones cutáneas. En ocasiones, la amoxicilina con clavulanato, al igual que otros fármacos hepatotóxicos colestásicos, causa lesión permanente a los conductos biliares de pequeño calibre, por lo que se conoce como “síndrome de desaparición de los conductillos biliares”. En dicho síndrome, la lesión hepática al inicio es mínima con excepción de colestasis grave; sin embargo, con el paso del tiempo, las alteraciones histológicas en los conductos biliares son sustituidos por la falta de conductos identificables y finalmente por la falta de los mismos en biopsias subsiguientes.

HEPATOTOXICIDAD POR DIFENILHIDANTOINATO (REACCIÓN IDIOSINCRÁSICA)

El difenilhidantoinato es la base en el tratamiento de los trastornos convulsivos y en casos poco comunes se ha relacionado con el desarrollo de lesión hepática grave similar a la hepatitis que ocasiona insuficiencia hepática fulminante. En muchos pacientes, la hepatitis se asocia con fiebre, linfadenopatía, lesiones cutáneas (síndrome de Stevens-Johnson o dermatitis exfoliativa), leucocitosis y eosinofilia, lo que sugiere un mecanismo de hipersensibilidad mediado por mecanismos inmunitarios. Pese a estas observaciones, la evidencia sugiere que la idiosincrasia metabólica puede ser la causa de la lesión hepática. En el hígado, el difenilhidantoinato se convierte a metabolitos por acción del citocromo P450, lo que incluye óxidos de hidrocarburos aromáticos (arenos). Estos metabolitos suelen metabolizarse por acción de las epóxido hidrolasas. Un defecto (genético o adquirido) en la actividad de las epóxido hidrolasas podría permitir la unión covalente de óxidos de areno a las macromoléculas hepáticas, lo que ocasiona lesión hepática. La lesión hepática por lo general se manifiesta en los dos primeros meses después de iniciado el tratamiento con difenilhidantoinato. Con la excepción de la abundancia de eosinófilos en el hígado, las manifestaciones clínicas, bioquímicas e histológicas simulan una hepatitis viral. En casos poco comunes, la lesión de los conductos biliares puede ser la característica sobresaliente de la hepatotoxicidad por difenilhidantoinato, con colestasis intrahepática como característica sobresaliente. Las elevaciones asintomáticas de las concentraciones de aminotransferasas y de fosfatasa alcalina se han observado en una proporción cuantificable de pacientes que reciben difenilhidantoinato a largo plazo. Estos cambios hepáticos, según refieren algunos autores, representan las potentes propiedades de inducción enzimática del difenilhidantoinato y que desde el punto de vista histológico se acompañan por hinchazón de los hepatocitos en ausencia de actividad necroinflamatoria o datos de hepatopatía crónica.

HEPATOTOXICIDAD POR AMIODARONA (REACCIÓN TÓXICA E IDIOSINCRÁSICA)

El tratamiento con este potente fármaco antiarrítmico se acompaña en 15 a 50% de los pacientes por elevaciones leves de las aminotransferasas séricas, elevación que puede permanecer estable o disminuir pese a la continuación de este fármaco. Tales anomalías pueden aparecer días o meses después de haber iniciado el tratamiento. Una proporción de aquellos individuos con elevación de las concentraciones de aminotransferasas presenta hepatomegalia detectable y en menos de 5% de los pacientes se desarrolla hepatopatía de importancia clínica. Las características que representan un efecto directo del fármaco en el hígado y que son comunes en la mayor parte de los individuos que reciben el fármaco a largo plazo son fosfolipidosis ultraestructural, no acompañadas de hepatopatía clínica, así como interferencia con la función del metabolismo de otros fármacos en el hígado. El derivado catiónico anfifílico es el principal metabolito de la desetilamiodarona que se acumula en los lisosomas y mitocondrias hepáticos así como en el epitelio de los conductos biliares. Las elevaciones relativamente comunes en las concentraciones de aminotransferasas también se consideran como un efecto hepatotóxico directo predecible y dependiente de la dosis. Por otra parte, en pacientes poco comunes con hepatopatía sintomática, aparente en la clínica, la lesión hepática es similar a la observada en la hepatopatía alcohólica. Esta lesión hepática denominada pseudoalcohólica puede variar desde la esteatosis hasta la infiltración neutrofílica similar a hepatitis alcohólica y cirrosis hialina de Mallory. La microscopia electrónica muestra cuerpos laminares lisosómicos ricos en fosfolípidos, lo que puede ayudar a diferenciar la hepatotoxicidad por amiodarona de la hepatitis alcohólica típica. Esta categoría de lesión hepática parece ser metabólica idiosincrásica que permite que se produzcan metabolitos hepatotóxicos. Rara vez, la lesión hepatocelular idiosincrásica simula una hepatitis viral o bien, ocurre hepatitis colestásica. En ocasiones se han observado granulomas hepáticos. Como la amiodarona tiene una semivida larga, la lesión hepática puede persistir por meses una vez que se interrumpe la administración del fármaco.

HEPATOTOXICIDAD POR ERITROMICINA (REACCIÓN COLESTÁSICA IDIOSINCRÁSICA)

El efecto secundario más importante relacionado con eritromicina, más común en niños que en adultos, es la ocurrencia poco frecuente de reacción colestásica. Aunque la mayor parte de estas reacciones se ha relacionado con el estolato de claritromicina, otros derivados de la eritromicina también pueden causarlas. La reacción por lo general inicia en las primeras dos o tres semanas de tratamiento e incluye náusea, vómito, fiebre, dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, ictericia, leucocitosis y elevación moderada de las concentraciones de aminotransferasas y fosfatasa alcalina. Las manifestaciones clínicas pueden simular colecistitis aguda o meningitis bacteriana. La biopsia hepática revela colestasis variable; la inflamación portal comprende linfocitos, leucocitos polimorfonucleares y eosinófilos así como focos dispersos de necrosis de hepatocitos. Los síntomas y datos de laboratorio suelen ceder en unos cuantos días después de haber suspendido los fármacos y no se ha encontrado evidencia de la enfermedad durante el periodo de vigilancia. Aún es necesario definir el mecanismo preciso de la enfermedad.

HEPATOTOXICIDAD POR ANTICONCEPTIVOS ORALES (REACCIÓN COLESTÁSICA)

Semanas a meses después la administración de combinaciones de esteroides estrógenos y progestágenos en anticonceptivos orales ocasiona colestasis intrahepática con prurito e ictericia en un número pequeño de pacientes. Los sujetos con ictericia idiopática recurrente del embarazo parecen ser especialmente susceptibles a este trastorno. Con la excepción de las pruebas bioquímicas hepáticas, los estudios de laboratorio son normales y no suele haber manifestaciones extrahepáticas de hipersensibilidad. La biopsia hepática revela colestasis con tapones débiles en canalículos dilatados y células hepáticas con tinción muy evidente con bilirrubinas. A diferencia de la colestasis inducida por cloropromazina, no hay inflamación portal. La lesión es reversible al interrumpir la administración del fármaco. Los dos esteroides de este medicamento actúan de manera sinérgica en la función hepática, aunque los estrógenos podrían ser la principal causa. Los anticonceptivos orales están contraindicados en pacientes con antecedente de ictericia recurrente del embarazo. El tratamiento con anticonceptivos orales también se ha relacionado con tumoraciones principalmente benignas y rara vez malignas en el hígado, oclusión de las venas hepáticas y dilatación de los sinusoides periféricos. La hiperplasia nodular focal del hígado es más frecuente en mujeres que consumen anticonceptivos orales.

ESTEROIDES ANABÓLICOS (REACCIÓN COLESTÁSICA)

La forma más común de lesión hepática causada por fármacos complementarios y alternativos es colestasis grave asociada con el uso de esteroides anabólicos por fisicoculturistas. Las sustancias de venta no regulada se adquieren en gimnasios y tiendas de alimentos saludables como complementos dietéticos, los cuales pueden contener esteroides anabólicos y son consumidos por los deportistas para mejorar su desempeño. La ictericia en varones jóvenes que se acompaña de un perfil colestásico, más que de hepatitis, casi de manera invariable apunta al consumo de una sustancia del grupo de los andrógenos. Tales fármacos tienen el potencial de dañar las bombas de transporte de bilis y causar colestasis intensa; el tiempo de inicio es variable y la resolución, que es la regla, puede requerir varias semanas a meses. Al inicio pueden ocurrir anorexia, náusea y malestar general, seguido de prurito en algunos, aunque no en todos los pacientes. Las concentraciones séricas de aminotransferasas suelen encontrarse por debajo de 100 UI/L y las concentraciones de fosfatasa alcalina en suero suelen presentar elevaciones moderadas con concentraciones de bilirrubina que con frecuencia se encuentran por arriba de 342 µmol/L (20 mg/100 mL). El examen del tejido hepático revela colestasis sin inflamación o necrosis sustancial. Los esteroides anabólicos también han sido utilizados en el tratamiento de la insuficiencia de médula ósea. En estos casos se han reportado dilatación de los sinusoides hepáticos y peliosis hepática en pocos pacientes al igual que adenomas hepáticos y carcinoma hepatocelular.

HEPATOTOXICIDAD AL TRIMETOPRIM CON SULFAMETOXAZOL (REACCIÓN IDIOSINCRÁSICA)

Esta combinación de antibióticos se utiliza con frecuencia para infecciones de vías urinarias en personas inmunocompetentes y para la profilaxia de la neumonía por Pneumocystis jiroveci en individuos con inmunodepresión (pacientes receptores de trasplante o personas con sida). Cada vez con mayor frecuencia, se ha identificado hepatotoxicidad ocasional. Es muy poco probable, pero cuando ocurre, la hepatotoxicidad por trimetoprim con sulfametoxazol tiene un periodo de latencia relativamente uniforme de varias semanas y a menudo se acompaña de eosinofilia, exantema cutáneo y otras características de una reacción de hipersensibilidad. Desde los puntos de vista bioquímico e histológico, predomina la necrosis hepatocelular aguda, pero son bastante frecuentes las características colestásicas. En ocasiones ocurre colestasis y necrosis y, con muy poca frecuencia, se observa un patrón de lesión hepática colangiolítico grave. En la mayor parte de los casos, la lesión hepática cede en forma espontánea, pero se han reportado algunos casos de letalidad. La hepatotoxicidad se atribuye al componente del sulfametoxazol del fármaco y tiene características similares a las que se observan con otras sulfonamidas; puede observarse eosinofilia hística con formación de granulomas. El riesgo de hepatotoxicidad por trimetoprim con sulfametoxazol se incrementa en personas con infección por VIH.

INHIBIDORES DE LA HMG-COA REDUCTASA (ESTATINAS) (REACCIÓN IDIOSINCRÁSICA MIXTA, HEPATOCELULAR Y COLESTÁSICA)

En casi 1 a 2% de los pacientes que toman lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina o algunos de los nuevos fármacos del grupo de las estatinas para el tratamiento de la hipercolesterolemia ocurre elevación asintomática y reversible de la actividad de aminotransferasas (incremento de hasta tres veces). Los cambios histológicos similares a hepatitis aguda, la necrosis centrilobulillar y la colestasis centrilobulillar se han descrito en un número muy pequeño de casos. En una mayor proporción, las elevaciones menores de las aminotransferasas aparecen durante las primeras semanas de tratamiento. La vigilancia cuidadosa y los exámenes de laboratorio pueden diferenciar entre los pacientes con cambios menores y transitorios (que pueden continuar con el tratamiento) de aquellos con cambios más graves y sostenidos (que deben interrumpir el tratamiento). Como las elevaciones significativas de las aminotransferasas son poco comunes después del uso de estatinas y no difieren en los metaanálisis de frecuencia de tales anomalías en los individuos que recibieron placebo, un grupo de expertos en enfermedades hepáticas recomendaron a la National Lipid Association’s Safety Task Force que no era necesario cuantificar las pruebas de función hepática en pacientes que reciben tratamiento con estatinas y que el tratamiento con éstas no debería interrumpirse en pacientes con elevaciones asintomáticas y aisladas de aminotransferasas durante el tratamiento. La hepatotoxicidad por estatinas no se incrementa en pacientes con hepatitis C crónica, esteatosis hepática u otras hepatopatías subyacentes; las estatinas pueden utilizarse con seguridad en tales pacientes.

NUTRICIÓN PARENTERAL TOTAL (ESTEATOSIS, COLESTASIS)

La nutrición parenteral total (TPN, total parenteral nutrition) a menudo se complica con hepatitis colestásica atribuible a esteatosis, colestasis o cálculos biliares (o lodo biliar). La esteatosis o esteatohepatitis puede ser consecuencia del consumo excesivo de calorías provenientes de carbohidratos en esos complementos nutricionales y la forma predominante de hepatopatía relacionada con TPN en adultos. La frecuencia de esta complicación se ha reducido de manera sustancial mediante la introducción de fórmulas de TPN equilibradas que se basan en los lípidos como fuente alternativa de calorías. La colestasis y colelitiasis, que son causadas por la falta de estimulación del flujo y secreción de bilis son consecuencia de la falta de consumo de alimentos por vía oral y la forma predominante de hepatopatía relacionada con TPN en lactantes, en especial en prematuros. A menudo, la colestasis en los recién nacidos es multifactorial, a lo que contribuyen otros factores como septicemia, hipoxemia e hipotensión; en ocasiones, la colestasis inducida por TPN en recién nacidos culmina en hepatopatía crónica e insuficiencia hepática. Cuando las anomalías en las pruebas de función hepática relacionadas con TPN ocurren en adultos, la primera intervención suele ser equilibrar la fórmula de TPN con más lípidos. En recién nacidos con colestasis relacionada con TPN, la adición de alimentación por vía oral puede aminorar el problema. Las intervenciones terapéuticas que sugieren ser beneficiosas, aunque no lo han demostrado, incluyen la administración de colecistocinina, ácido ursodesoxicólico, S-adenosil metionina y taurina.

MEDICAMENTOS ALTERNATIVOS Y COMPLEMENTARIOS (HEPATITIS IDIOSINCRÁSICA, ESTEATOSIS)

Los medicamentos herbolarios que no tienen eficacia científica demostrada y que carecen de información de seguridad por agencias reguladoras a la fecha representan más de 20% de las lesiones hepáticas inducidas por fármacos en Estados Unidos. Además de los esteroides anabólicos, la categoría más común de productos dietéticos o herbolarios son las sustancias para perder peso. Incluidos en los remedios herbolarios relacionados con hepatitis tóxica se encuentran Bu Huan, xiao-chai-Hutang, camedrio, chaparral, senna, muérdago, plantas herbáceas del género Scutellaria, genciana, consuelda (contiene alcaloides de pirrolizidina), ma huang, polen de abeja, raíz de valeriana, aceite de poleo, kava, celidonia, Callilepis laureola, complementos nutricionales herbolarios y tés herbales que contengan Camellia sinensis (extracto de té verde). Están bien identificadas las lesiones histológicas similares a hepatitis aguda que ocurren después del uso de Jin Bu Huan: necrosis hepatocelular focal, infiltración mononuclear mixta de la vía portal, necrosis por coagulación, degeneración apoptósica de los hepatocitos, eosinofilia hística y esteatosis microvesicular. Las megadosis de vitamina A pueden lesionar el hígado, así como los alcaloides de pirrolizidina, que a menudo contaminan a las preparaciones herbolarias chinas y que pueden causar lesión venooclusiva que ocasiona obstrucción sinusoidal de la vena hepática. Como algunos medicamentos alternativos inducen toxicidad a través de metabolitos activos, en alcohol y los fármacos que estimulan las enzimas del citocromo P450 pueden incrementar la toxicidad de algunos de estos productos. Por el contrario, algunos fármacos alternativos también estimulan al citocromo P450 y pueden ocasionar o amplificar la toxicidad de hepatotoxinas reconocidas. Dado el uso amplio de preparaciones herbolarias mal definidas, es probable que se encuentre hepatotoxicidad con frecuencia creciente; por tanto, los antecedentes de consumo de fármacos en pacientes con hepatopatía aguda y crónica deben incluir el uso de “medicamentos alternativos” y preparaciones de venta sin receta adquiridas en almacenes de alimentos saludables.

TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE GRAN ACTIVIDAD (HAART) PARA INFECCIÓN POR VIH (LESIÓN TÓXICA MITOCONDRIAL, IDIOSINCRÁSICA, ESTEATOSIS; HEPATOCELULAR, COLESTÁSICA Y MIXTA)

El reconocimiento de hepatotoxicidad farmacológica en personas con infección por VIH se complica en esta población por muchas causas alternativas de lesión hepática (hepatitis viral crónica, infiltración adiposa, enfermedades infiltrativas, infecciones micobacterianas, etc.), pero la hepatotoxicidad medicamentosa relacionada con HAART es un tipo emergente común de lesión hepática en personas infectadas con VIH (cap. 226). Aunque ningún fármaco antiviral se ha identificado como una hepatotoxina potente, los regímenes combinados que incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa y de la proteasa pueden causar hepatotoxicidad en casi 10% de los pacientes tratados. Los fármacos implicados más a menudo incluyen combinaciones de nucleósidos análogos inhibidores de la transcriptasa inversa como zidovudina, didanosina y, en menor grado, estavudina; los inhibidores de la proteasa ritonavir indinavir (y amprenavir cuando se utiliza en combinación con ritonavir) así como del tipo coronavirus; los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, nevirapina y en menor grado, efavirenz. Estos fármacos causan lesión hepatocelular predominante así como lesión colestásica; el uso prolongado (>6 meses) de inhibidores de la transcriptasa inversa se ha asociado con lesión mitocondrial, esteatosis y acidosis láctica. La hiperbilirrubinemia indirecta es consecuencia de la inhibición directa de la actividad de conjugación de bilirrubinas por acción de la UDP-glucuronosiltransferasa, por lo general sin elevación de la actividad de las aminotransferasas o de la fosfatasa alcalina, ocurre en casi 10% de los pacientes tratados con indinavir, un inhibidor de la proteasa. Diferenciar el impacto de la hepatotoxicidad por HAART en pacientes con VIH y coinfección por virus de la hepatitis es difícil por lo siguiente: 1) las hepatitis B y C pueden afectar la evolución de la infección por VIH y la respuesta al HAART, y 2) el HAART puede tener un impacto en la hepatitis viral crónica. Por ejemplo, la reconstitución inmunitaria con HAART puede ocasionar lesión hepática mediada por mecanismos inmunitarios en pacientes con coinfección con hepatitis B crónica si se interrumpe el tratamiento antiviral para la hepatitis B (p. ej., con lamivudina, un análogo nucleósido) o si surge resistencia al análogo nucleósido. La infección por VIH, en especial con recuentos bajos de linfocitos T CD4+, incrementa la tasa de fibrosis hepática relacionada con hepatitis C crónica y el tratamiento con HAART puede incrementar las concentraciones séricas de aminotransferasas y el RNA de HCV en pacientes con coinfección con hepatitis C. No deben utilizarse didanosina o estavudina en combinación con ribavirina en pacientes con coinfección de VIH/HCV, por el riesgo de toxicidad mitocondrial grave y acidosis láctica.

Reconocimientos

El Dr. Kurt J. Isselbacher, MD, contribuyó en este capítulo en ediciones previas de esta obra.

INTRODUCCIÓN

La hepatitis crónica comprende varios trastornos hepáticos de causa y gravedad variables que se caracterizan por inflamación y necrosis hepáticas que persisten durante >6 meses. Las variedades leves no avanzan o lo hacen en forma lenta, en tanto que las más graves se acompañan de cicatrización y organización estructural que, en fases avanzadas, culminan en cirrosis. Se han identificado varios tipos de hepatitis crónica: viral, inducida por fármacos (cap. 361) y autoinmunitaria. En muchos casos, los datos clínicos y de laboratorio son insuficientes para clasificar un caso dentro de una de estas tres categorías; se cree que estos casos “idiopáticos” también corresponden al grupo de hepatitis crónica autoinmunitaria. Por último, en algunos sujetos con trastornos hereditarios/metabólicos, como la enfermedad de Wilson (sobrecarga de cobre), deficiencia de antitripsina α₁ (caps. 365 y 429), y en el hígado graso no alcohólico (cap. 367e), se observan signos clínicos y datos de laboratorio propios de la hepatitis crónica, e incluso dichos signos aparecen en algunos sujetos con lesión alcohólica del hígado (cap. 363). Si bien todas las variedades de hepatitis crónica comparten algunas características clínicas, bioquímicas e histopatológicas, las hepatitis crónicas virales y autoinmunitarias difieren entre sí lo suficiente como para describirse por separado. Véase la descripción de la hepatitis aguda en el capítulo 360.

CLASIFICACIÓN DE LAS HEPATITIS CRÓNICAS

Éstas comparten una serie de características histopatológicas según el sitio y la extensión de la lesión. La lesión varía desde las formas más leves, antes denominadas hepatitis crónica persistente y hepatitis crónica lobulillar, hasta la forma más grave, antes conocida como hepatitis crónica activa. Cuando se propusieron estas denominaciones se pensaba que eran importantes para el pronóstico, pero las observaciones más recientes lo han puesto en duda. La clasificación de la hepatitis crónica basada en su mayor parte en las características histopatológicas ha sido sustituida por una clasificación más informativa que se basa en una combinación de variables clínicas, serológicas e histológicas. La clasificación de las hepatitis crónicas se basa en: 1) la causa, 2) la actividad histológica o grado y 3) la magnitud del avance o estadio. Por tanto, ni las manifestaciones clínicas ni los rasgos histológicos (para los que se necesita una biopsia hepática) considerados por separado bastan para definir y diferenciar las distintas categorías de hepatitis crónica.

CLASIFICACIÓN SEGÚN SU CAUSA

Las manifestaciones clínicas y serológicas permiten establecer el diagnóstico de hepatitis viral crónica causada por virus de hepatitis B, hepatitis B más D o hepatitis C; hepatitis autoinmunitaria, que comprende dos subcategorías, I y II (tal vez III), según sus características serológicas; hepatitis crónica asociada a fármacos, y una categoría de causa desconocida o hepatitis crónica criptógena (cuadro 362-1). Más adelante se describen éstas con más detalle.

CLASIFICACIÓN EN GRADOS

El grado de actividad necroinflamatoria histológica se basa en el examen de la biopsia hepática. Las características histológicas más importantes son el grado de necrosis periportal y la rotura de la placa limitante de hepatocitos periportales por células inflamatorias (denominada necrosis en sacabocados o hepatitis de interfaz); el grado de necrosis confluente que enlaza o forma puentes entre las estructuras vasculares (entre venas porta o, lo que es más importante, entre venas porta y venas centrolobulillares) y que se denomina necrosis en puentes; el grado de degeneración y necrosis focal hepatocítica en el seno del lobulillo hepático y el grado de inflamación portal. Se han elaborado algunos sistemas cuantitativos en los que se consideran los signos histológicos anteriores, y los más difundidos son el índice de actividad histológica (HAI, histologic activity index), utilizado a menudo en Estados Unidos, y el índice METAVIR, que se usa en Europa (cuadro 362-2).

Si se tiene en cuenta la presencia y la intensidad de estos aspectos de la actividad histológica, la hepatitis crónica puede clasificarse como leve, moderada o grave.

CLASIFICACIÓN EN ESTADIOS

Para establecer el estadio de la hepatitis crónica, que refleja el grado de avance de la enfermedad, se tiene en cuenta el grado de fibrosis. Cuando la fibrosis es tan extensa que los tabiques fibrosos delimitan nódulos de parénquima y alteran la estructura normal del lobulillo hepático, la lesión histológica se define como cirrosis. La estadificación se basa en el grado de fibrosis según se clasifica en una escala numérica de 0 a 6 (HAI) o de 0 a 4 (METAVIR) (cuadro 362-2). Se han introducido varias estrategias sin penetración corporal para conocer la etapa histológica hepática, como los biomarcadores séricos de fibrosis y los estudios de imagen para determinar la elasticidad hepática.

HEPATITIS CRÓNICA VIRAL

Ambas formas de hepatitis transmitidas por vía entérica, las hepatitis A y E, se resuelven en forma espontánea y no causan hepatitis crónica (no obstante, hay informes excepcionales de casos en los que la hepatitis A sirve como desencadenante de la hepatitis autoinmunitaria en personas con susceptibilidad genética o en los que la hepatitis E [cap. 360] puede causar hepatopatía crónica en hospedadores inmunodeprimidos, como después de trasplante hepático). Por lo contrario, en los pacientes con hepatitis B y C crónicas, así como en los portadores de hepatitis D crónica superpuesta a una hepatitis B crónica, se observa toda la diversidad clinicopatológica de la variedad crónica.

HEPATITIS B CRÓNICA

La probabilidad de que una hepatitis B aguda se convierta en hepatitis crónica varía con la edad. La infección adquirida al nacer es una hepatitis aguda asintomática, pero la probabilidad de que se transforme en infección crónica es de 90%, en tanto que la infección de un adulto joven y con buena respuesta inmunitaria casi siempre causa una hepatitis aguda con manifestaciones clínicas claras pero con riesgo de cronicidad de tan sólo 1%. Sin embargo, la mayor parte de los casos de hepatitis B crónica en adultos se da en pacientes que nunca han padecido un episodio con manifestaciones clínicas de hepatitis viral aguda. La dimensión de la lesión hepática (grado) en los pacientes con hepatitis B crónica es variable y fluctúa desde la ausencia de lesión en los portadores asintomáticos hasta un daño leve o incluso grave. Los datos histológicos en los adultos con hepatitis B crónica son importantes para el pronóstico. En un estudio extenso de pacientes con hepatitis B crónica, los investigadores establecieron que la supervivencia a cinco años era de 97% en las personas con hepatitis persistente (hepatitis crónica leve), de 86% en los pacientes con hepatitis crónica activa (hepatitis crónica moderada o grave) y de sólo 55% en quienes presentaban hepatitis crónica activa con cirrosis posnecrótica. La supervivencia a 15 años en este grupo fue de 77, 66 y 40%, respectivamente. Por otra parte, varios estudios más recientes impiden ser tan optimistas respecto del pronóstico de los pacientes con hepatitis crónica leve: más de 25% de los pacientes que antes se clasificaban como portadores de hepatitis crónica persistente degeneró en variedades más graves de hepatitis crónica y cirrosis durante un seguimiento de uno a 13 años.

En los individuos con hepatitis B crónica, la velocidad de reproducción del virus de hepatitis B (HBV, hepatitis B virus) es más importante que las características histológicas. Como se describió en el capítulo 360, la infección crónica por HBV no siempre se acompaña de antígeno e de hepatitis B en el suero (HBeAg, hepatitis B e antigen) y, en general, en el caso de la hepatitis B crónica con HBeAg y sin HBeAg, la concentración de DNA del HBV guarda relación con la lesión hepática y el riesgo de progresión. En la hepatitis B crónica con HBeAg se han reconocido dos fases según el grado relativo de reproducción del HBV. La fase de replicación relativa se caracteriza por la presencia en el suero de HBeAg y cifras de DNA de HBV >10³ a 10⁴ UI/mL, a veces >10⁹ UI/mL; por la presencia de antígenos de nucleocápside detectables dentro de los hepatocitos (sobre todo antígeno central de hepatitis B [HBcAg]; por su alta infectividad, y por la lesión hepática que causa. En cambio, la fase relativa sin replicación se caracteriza por la ausencia del marcador sérico ordinario de la replicación del HBV (HBeAg), la aparición de anticuerpos antiHBe, concentraciones de DNA del HBV por debajo de un umbral cercano a 10³ viriones/mL, la ausencia de HBcAg intrahepatocítico, por ser poco contagiosa y por la lesión hepática mínima. Durante la fase de replicación, la hepatitis crónica tiende a ser más grave, en tanto que en la fase sin replicación es mínima o leve e incluso algunos pacientes son portadores inactivos de hepatitis B. La probabilidad de que un enfermo con hepatitis B crónica con HBeAg experimente conversión espontánea de la fase de replicación relativa a la fase sin replicación es de casi 10% anual. Sin embargo, las diferencias en la replicación de HBV y la categoría histológica no siempre coinciden. En pacientes con infección crónica por HBV reactiva para HBeAg, sobre todo cuando se adquiere al nacer o en la infancia temprana, como se reconoce a menudo en países asiáticos, es frecuente una dicotomía entre los niveles muy altos de replicación de HBV durante los primeros decenios de vida (cuando la tolerancia a HBV del hospedador es relativamente alta) y los niveles insignificantes de lesión hepática. A pesar del carácter relativamente inmediato y en apariencia benigno de la hepatopatía por muchos decenios en esta población, los individuos con infección por HBV adquirida en la infancia son los que al final tienen un mayor riesgo ulterior de padecer cirrosis y carcinoma hepatocelular (HCC, hepatocellular carcinoma) (cap. 111). En el capítulo 360 se muestra un análisis de la patogenia de la lesión hepática en pacientes con hepatitis B crónica.

La hepatitis B crónica sin HBeAg, es decir, la infección crónica por HBV con replicación viral activa, DNA del HBV fácilmente identificable pero sin HBeAg (anticuerpos anti-HBe positivos) es más frecuente que la hepatitis B crónica con HBeAg en los países del Mediterráneo, Europa y Asia (y, de manera correspondiente, de otros genotipos del HBV diferentes al A). Frente a los pacientes con hepatitis B crónica con HBeAg, los sujetos con hepatitis B crónica sin HBeAg tienen concentraciones de DNA del HBV que son varias decenas de unidades menores (no más que 10⁵ a 10⁶ viriones/mL) que las observadas en el subgrupo positivo para HBeAg. Gran parte de estos casos representa mutaciones prenucleares o del promotor central que se adquieren en una etapa tardía de la evolución natural de la enfermedad (sobre todo de inicio precoz; intervalo de edad de 40 a 55 años, a una edad más avanzada que en la hepatitis B crónica con HBeAg); estas mutaciones impiden la traducción del HBeAg del componente prenuclear del genoma del HBV (mutantes prenucleares) o se caracterizan por el descenso regulado de la transcripción del mRNA prenuclear (mutantes de promotor nuclear; cap. 360). Aunque la concentración de DNA del HBV tiende a ser menor que la que se observa en individuos con hepatitis B crónica con HBeAg, los enfermos con hepatitis B crónica sin HBeAg manifiestan una lesión hepática progresiva (complicada por cirrosis y HCC) y experimentan reactivación episódica de la hepatopatía que se refleja en los niveles fluctuantes de la actividad de la aminotransferasa (“exacerbaciones”). La actividad bioquímica e histológica de la infección sin HBeAg tiende a guardar una relación cercana con los grados de replicación del HBV, a diferencia del caso antes mencionado de los pacientes asiáticos con hepatitis B crónica con HBeAg durante los primeros decenios de su infección por HBV. Un aspecto importante que vale la pena reiterar es la observación de que el grado de replicación del HBV es el factor de riesgo más importante para la manifestación final de cirrosis y HCC en enfermos tanto con HBeAg como sin él. Si bien los niveles de DNA del HBV son menores y pueden suprimirse con mayor facilidad mediante el tratamiento hasta llegar a niveles no detectables en sujetos sin el antígeno HBe de la hepatitis crónica B (en comparación con sujetos que sí lo tienen), es menos factible en los pacientes negativos para HBeAg lograr respuestas sostenidas que permitan interrumpir el uso de los antivirales (véase adelante). Los portadores inactivos son individuos con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg, hepatitis B surface antigen) circulante, concentración sérica normal de aminotransferasa, HBeAg no identificable y DNA del HBV indetectable o ≤10³ viriones/mL. Estas características serológicas aparecen no sólo en los portadores inactivos, sino también en enfermos con hepatitis B crónica sin HBeAg durante periodos de inactividad relativa; para distinguir entre ambas es necesario realizar un seguimiento bioquímico y virológico durante muchos meses.

Son muchas las manifestaciones clínicas de la hepatitis B crónica y van desde la infección asintomática hasta una enfermedad debilitante que degenera incluso en insuficiencia hepática terminal y letal. Como ya se dijo, el comienzo de la enfermedad en la mayoría de los pacientes suele ser gradual, con las muy contadas excepciones en las que la enfermedad crónica representa el fracaso terapéutico de una hepatitis B aguda evidente en términos clínicos. Las manifestaciones clínicas y los datos de laboratorio que acompañan la conversión de una hepatitis B aguda en la variedad crónica se revisan en el capítulo 360.

La fatiga es un síntoma frecuente y en los casos más graves o avanzados también lo es la ictericia continua o intermitente. Estos enfermos tienen fases intermitentes de ictericia pronunciada, recrudecimiento del malestar general y la anorexia, así como aumento de la fatiga que recuerdan a la hepatitis aguda; estas exacerbaciones aparecen de manera espontánea y a menudo coinciden con signos de reactivación virológica, aceleran la evolución de la lesión hepática y, si se trata de un sujeto con cirrosis establecida, originan descompensación hepática. En la fase terminal de la hepatitis crónica aparecen complicaciones de la cirrosis, como ascitis, edema, varices gastroesofágicas hemorrágicas, encefalopatía hepática, coagulopatía o hiperesplenismo. En ocasiones son estas complicaciones las que llevan al paciente a buscar atención médica por primera vez. Las complicaciones extrahepáticas de la hepatitis B crónica, similares a las que se observan durante la fase prodrómica de la hepatitis B aguda, se asocian al depósito de complejos inmunitarios circulantes formados por antígenos del virus B y sus anticuerpos correspondientes. Estas alteraciones comprenden artralgias y artritis, que son frecuentes, y menos a menudo lesiones purpúreas cutáneas (vasculitis leucocitoclástica), glomerulonefritis por complejos inmunitarios y vasculitis generalizada (poliarteritis nudosa) (caps. 360 y 385).

Los datos de laboratorio de la hepatitis B crónica no permiten distinguir bien entre las variedades histológicas más peligrosas y las menos graves. En la variedad B crónica, el aumento de las aminotransferasas suele ser moderado, pero a veces oscila entre 100 y 1 000 U. Lo mismo que en la hepatitis B aguda, la alanina aminotransferasa (ALT, alanine aminotransferase) suele aumentar más que la aspartato aminotransferasa (AST, aspartate aminotransferase); sin embargo, una vez que se ha establecido la cirrosis, la AST tiende a superar a la ALT. La actividad de la fosfatasa alcalina suele ser normal o tiene un incremento insignificante. En los casos graves se detecta un aumento moderado de la bilirrubina sérica [51.3 a 171 μmol/L (3 a 10 mg/100 mL)]. En los pacientes graves o en fase terminal, hay hipoalbuminemia y prolongación del tiempo de protrombina. Al contrario de lo que sucede en la hepatitis autoinmunitaria, en la hepatitis B crónica es característica la ausencia de hiperglobulinemia y autoanticuerpos circulantes identificables. Los marcadores virales de la infección crónica por el HBV se describen con detalle en el capítulo 360.

HEPATITIS D CRÓNICA (HEPATITIS DELTA)

Algunas veces la hepatitis D crónica es consecutiva a la coinfección aguda por HBV, pero no con más frecuencia que en el caso de la infección aislada por el HBV. Es decir, aunque la coinfección por el virus de hepatitis D (HDV, hepatitis D virus) aumenta la gravedad de la hepatitis B aguda, el HDV no aumenta la probabilidad de avanzar a hepatitis B crónica. Sin embargo, cuando ocurre sobreinfección por HDV en una persona con infección crónica previa por HBV, la regla es una infección prolongada por HDV y su consecuencia lógica es el recrudecimiento de la hepatopatía. Salvo por su gravedad, las hepatitis B y D crónicas tienen las mismas manifestaciones clínicas y datos de laboratorio que la hepatitis B. La hepatitis por lo general es crónica y relativamente grave con o sin cirrosis y la excepción es la hepatitis crónica leve. Sin embargo, en ocasiones se observa hepatitis leve y en algunos casos raros se produce un estado de portador inactivo en sujetos con hepatitis B y D crónicas, y observaciones recientes sugieren que la enfermedad puede tornarse poco activa después de varios años de infección. Un dato serológico que distingue a la hepatitis D crónica es la presencia en la circulación de anticuerpos contra los microsomas hepáticos y renales (anti-LKM, antibodies to liver-kidney microsomes); sin embargo, los anti-LKM detectados en la hepatitis D se denominan anti-LKM3, están dirigidos contra la difosfato de uridina glucuronosiltransferasa y difieren de los anti-LKM1 que se observan en los pacientes con hepatitis autoinmunitaria y en un subgrupo de enfermos con hepatitis C crónica (véase adelante). Las manifestaciones clínicas y los datos de laboratorio de la infección crónica por el virus de la hepatitis D (HDV) se revisan en el capítulo 360.

HEPATITIS C CRÓNICA

Sea cual sea el mecanismo epidemiológico de contagio del virus de hepatitis C (HCV), la hepatitis crónica es el cuadro que sigue a la hepatitis C aguda en 50 a 70% de los casos; la infección crónica es frecuente incluso en sujetos en quienes se normalizan los niveles de aminotransferasas después de la hepatitis C aguda, lo que incrementa la posibilidad de infección crónica por HCV a 85% después de la hepatitis C aguda. Había pocos datos que explicaran las diferencias de hospedadores asociadas a la infección crónica hasta que en fecha reciente se identificó la variación en un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP, single nucleotide polymorphism) en el cromosoma 19, IL28B (el cual codifica al interferón-λ3), lo que permitió distinguir entre los sujetos que responden y los que no responden a los antivirales (véase adelante). Las mismas variantes guardaron relación con la resolución espontánea después de infección aguda: 53% en el caso del genotipo C/C, 30% en el caso del genotipo C/T, pero sólo 23% en el genotipo T/T. La relación con la eliminación de HCV después de una infección aguda es incluso más fuerte cuando el haplotipo IL28B se combina con el haplotipo G/G de un SNP cercano al HLA clase II DBQ1*03:01.

En individuos con hepatitis C crónica vigilados durante 20 años, en 20 a 25% de ellos el cuadro progresó a cirrosis. Esto sucede incluso en pacientes con hepatitis crónica relativamente leve en términos clínicos, incluidos los que están asintomáticos, que muestran sólo incrementos mínimos de la actividad de aminotransferasa y en quienes la hepatitis crónica es benigna, en la biopsia de hígado. De hecho, en los grupos de pacientes con hepatitis C crónica compensada (sin complicaciones propias de las hepatopatías crónicas y con una síntesis hepática normal), la prevalencia de cirrosis alcanza hasta 50%. La mayor parte de los casos de hepatitis C se diagnostica en individuos asintomáticos sin antecedente de hepatitis C aguda (p. ej., los que se descubren cuando el sujeto desea donar sangre, adquirir un seguro de vida o se somete a una serie de análisis de rutina). En muchos de estos casos el origen de la infección por HCV se desconoce, aunque en una gran proporción de pacientes es posible establecer el antecedente de exposición percutánea, tan olvidado en el pasado, y es probable que contribuya a la mayor parte de las infecciones; casi todas estas infecciones fueron adquiridas en las décadas de 1960 y 1970, pero recibieron atención clínica varias décadas después.

En cerca de 33% de las personas con hepatitis C crónica, la actividad de la aminotransferasa es normal o casi normal; a pesar de que de 33 a 50% de estos pacientes exhibe hepatitis crónica en la biopsia de hígado, en general la magnitud de la lesión hepática y el estadio de la fibrosis tienden a ser reducidos. En algunos casos la lesión hepática es más grave e incluso puede degenerar en cirrosis, quizá como resultado de la actividad histológica previa. En las personas en quienes persiste la actividad normal de aminotransferasas ≥5 a 10 años, muy pocas veces hay progresión histológica; sin embargo, alrededor de 25% de personas con actividad normal de aminotransferasa experimenta después incrementos de esta variable, y la lesión histológica es progresiva una vez que reaparece la actividad bioquímica anormal. Por tanto, se recomienda el seguimiento clínico constante, incluso en individuos con actividad normal de la aminotransferasa.

Pese a esta tasa tan alta de progresión de la hepatitis C crónica y de que ésta puede degenerar en insuficiencia hepática, el pronóstico a largo plazo en la mayoría de los casos es relativamente benigno. La mortalidad a los 10 y 20 años de los pacientes con hepatitis C crónica por una transfusión no difiere de la que se observa en una población similar de pacientes transfundidos que no sufrieron hepatitis C. Aunque en el grupo de hepatitis es mayor la probabilidad de muerte por insuficiencia hepática y alrededor del 15% de estos enfermos sufre de descompensación hepática en un lapso de 10 años, la mayoría (casi 60%) de los enfermos permanece asintomática y compensadas, sin secuelas clínicas de hepatopatía crónica. En general, las hepatitis C crónicas consideradas como grupo tienden a progresar de manera lenta y gradual en la gran mayoría de los pacientes, pero en 25% de los casos degenera en cirrosis avanzada. De hecho, debido a la prevalencia tan importante de la infección por HCV y a que una parte de los pacientes evoluciona inexorablemente hacia la hepatopatía terminal, la hepatitis C es la indicación más frecuente para el trasplante hepático (cap. 368). En Estados Unidos, la hepatitis C representa hasta 40% de todos los casos de hepatopatía crónica, y para 2007, la mortalidad por hepatitis C rebasaba la causada por VIH/sida. Además, como la prevalencia de la infección por HCV es mucho más alta en la cohorte de “baby boomers” nacida entre 1945 y 1965, tres cuartos de las muertes por hepatitis C ocurren en esta cohorte de edad. Es posible que el sesgo de remisión explique los desenlaces más graves descritos en cohortes de pacientes informados por los centros de atención especializada (evolución a 20 años ≥20%), frente a los desenlaces más benignos en cohortes de pacientes vigilados desde el principio de la hepatitis aguda por hemoderivados o identificados en entornos extrahospitalarios (evolución a 20 años de sólo 4 a 7%). Sin embargo, aún no se explican los márgenes tan amplios de la progresión a cirrosis que se han descrito y de 2% en 17 años en una población de mujeres con hepatitis C por inmunoglobulina anti-D contaminada, a 30% en un periodo ≤11 años en receptores de inmunoglobulina intravenosa contaminada.

Se ha publicado que es más probable la progresión de la hepatopatía en pacientes con hepatitis C crónica cuando son ancianos, cuando su duración es más prolongada, su etapa y grado histológico son avanzados, en el genotipo 1, ante una diversidad de cuasiespecies más complejas, cuando se incrementa el hierro hepático, en presencia de trastornos hepáticos concomitantes (hepatopatía alcohólica, hepatitis B crónica, hemocromatosis, deficiencia de antitripsina α₁ y esteatohepatitis), en presencia de infección por VIH y obesidad. Sin embargo, entre las variables la principal es la duración de la infección, y es probable que muchas otras reflejen en cierta medida la duración de la enfermedad (p. ej., la diversidad de las cuasiespecies, la acumulación hepática de hierro). Ninguna otra característica epidemiológica o clínica de la hepatitis C crónica (p. ej., gravedad de la hepatitis aguda, grado de actividad de la aminotransferasa, cantidad de RNA del HCV, presencia o ausencia de ictericia durante la hepatitis aguda) permite predecir el desenlace final. Pese al carácter relativamente benigno de la hepatitis C crónica en muchos pacientes, la cirrosis sucesiva se ha vinculado con la aparición tardía (varias décadas después) de HCC (cap. 111); la tasa anual de HCC en los individuos cirróticos con hepatitis C es de 1 a 4% y ocurre sobre todo en enfermos que han tenido infección por HCV durante ≥30 años.

Quizá el mejor indicador pronóstico en la hepatitis C crónica sean las características histopatológicas del hígado; la velocidad con que aparece la fibrosis hepática puede ser lenta, moderada o rápida. Los pacientes con necrosis e inflamación leve, así como los que presentan fibrosis limitada, tienen un pronóstico excelente y progresión limitada a cirrosis. Por el contrario, en individuos con actividad necroinflamatoria o fibrosis moderada o grave (que comprende puentes o tabiques fibrosos) es muy probable que la infección degenere en cirrosis en el transcurso de 10 a 20 años. El ritmo de progresión de la fibrosis puede acelerarse por factores como la infección concurrente por VIH, otras causas de hepatopatía, consumo excesivo de alcohol y esteatosis hepática. Entre los enfermos con cirrosis compensada por hepatitis C, la supervivencia a 10 años se acerca al 80%; la tasa anual de mortalidad es de 2 a 6%, la de descompensación es de 4 a 5% anual y, como ya se dijo, la de carcinoma hepatocelular de 1 a 4% anual. En el capítulo 360 se revisan datos sobre la patogenia de la lesión hepática en sujetos con hepatitis C crónica.

Las manifestaciones clínicas de la hepatitis C crónica son semejantes a las descritas antes para la hepatitis B crónica. En términos generales, la fatiga es la manifestación más frecuente y la ictericia es rara. Las complicaciones extrahepáticas mediadas por complejos inmunitarios, propias de la hepatitis C crónica son menos frecuentes que en el caso de la hepatitis B crónica (a pesar de que las técnicas para identificar complejos inmunitarios en sujetos con hepatitis C crónica suelen generar resultados positivos), con la excepción de la crioglobulinemia mixta esencial (cap. 360) que se acompaña de vasculitis cutánea y glomerulonefritis membranoproliferativa, así como trastornos linfoproliferativos como el linfoma de linfocitos B y la gammapatía monoclonal no explicada. Además, la hepatitis C crónica ha generado complicaciones extrahepáticas que no guardan relación con la lesión por complejos inmunitarios; entre ellas están el síndrome de Sjögren, el liquen plano, la porfiria cutánea tardía, la diabetes mellitus tipo 2 y el síndrome metabólico (que comprende resistencia a la insulina y esteatohepatitis).

Los datos de laboratorio de la hepatitis C crónica son similares a los que se observan en los pacientes con hepatitis B crónica, pero la concentración de la aminotransferasa tiende a fluctuar más (el perfil característico intermitente de la actividad de la aminotransferasa) y es más baja, sobre todo en individuos con hepatitis de larga evolución. Un dato interesante y que en ocasiones induce a error en los enfermos con hepatitis C crónica es la presencia de autoanticuerpos. En raras ocasiones, los individuos con hepatitis autoinmunitaria (véase más adelante en este capítulo) e hiperglobulinemia exhiben resultados positivos falsos en los inmunoanálisis con anti-HCV. Por otra parte, algunos pacientes con hepatitis C crónica confirmada por métodos serológicos poseen anticuerpos anti-LKM circulantes. Estos anticuerpos son tipo anti-LKM1, como los que se detectan en los individuos con hepatitis autoinmunitaria tipo 2 (véase más adelante en este capítulo) y están dirigidos contra una secuencia de 33 aminoácidos del P450 IID6. La aparición de anti-LKM1 en algunos pacientes con hepatitis C crónica obedece a la analogía parcial de la secuencia entre el epítopo reconocido por los anti-LKM1 y dos segmentos de la poliproteína del HCV. Además, la presencia de este autoanticuerpo en algunos individuos con hepatitis C crónica sugiere que quizá la autoinmunidad contribuye a la patogenia de la hepatitis C crónica.

Los rasgos histopatológicos de la hepatitis C crónica, en especial aquellos que la distinguen de la hepatitis B, se revisan en el capítulo 360.