SECCIÓN 3: TRASTORNOS DE NERVIOS Y MÚSCULOS

INTRODUCCIÓN

Los nervios periféricos están compuestos por elementos sensitivos, motores y autónomos. Las enfermedades pueden afectar el cuerpo celular de una neurona, sus prolongaciones periféricas (axones) o las vainas de mielina que los recubren. La mayor parte de los nervios periféricos son mixtos y contienen fibras sensitivas, motoras y autónomas. Los nervios pueden dividirse en tres clases principales: mielinizados grandes, mielinizados pequeños y no mielinizados pequeños. Los axones motores casi siempre son fibras mielinizadas grandes que conducen con rapidez (alrededor de 50 m/s). Las fibras sensitivas pueden ser de cualquiera de los tres tipos. Las fibras sensitivas de diámetro grande conducen la sensibilidad de la propiocepción y la vibración al cerebro, mientras que las fibras mielinizadas de diámetro pequeño y las fibras no mielinizadas conducen el dolor y la sensibilidad térmica. Los nervios autónomos también son de diámetro pequeño. Por tanto, las neuropatías periféricas pueden afectar la función sensitiva, motora o autónoma, ya sea de manera individual o combinada. Además, las neuropatías periféricas se clasifican en las que afectan sobre todo al cuerpo celular (p. ej., neuronopatía o ganglionopatía), mielina (mielinopatía) o al axón (axonopatía). Estas distintas clases de neuropatías periféricas tienen características clínicas y electrofisiológicas distintas. Este capítulo se enfoca en la valoración clínica de un paciente con sospecha de una neuropatía periférica, así como en neuropatías específicas, incluidas las hereditarias y adquiridas. Las neuropatías inflamatorias se revisan en el capítulo 460.

VALORACIÓN GENERAL

Cuando el médico valora a un paciente con una neuropatía, tiene tres objetivos principales: 1) identificar el sitio de la lesión, 2) identificar la causa y 3) determinar el tratamiento apropiado. El primer objetivo se logra mediante anamnesis minuciosa, exploración neurológica, estudios electrodiagnósticos y otras pruebas de laboratorio (fig. 459-1). Para la obtención de esta información se formulan siete preguntas clave (cuadro 459-1), cuyas respuestas casi siempre permiten identificar la clase de alteración existente (cuadro 459-2). A pesar de la valoración amplia, en casi la mitad de los pacientes nunca se encuentra una causa; estas personas casi siempre tienen una polineuropatía de predominio sensitivo y su trastorno se denomina polineuropatía sensitiva idiopática o criptógena (CSPN, cryptogenic sensory polyneuropathy).

INFORMACIÓN DEL INTERROGATORIO Y LA EXPLORACIÓN FÍSICA: SIETE PREGUNTAS CLAVE (CUADRO 459-1)

1. ¿Cuáles son los sistemas afectados?

Es importante determinar si los síntomas y signos de los pacientes son motores, sensitivos, autónomos o una combinación de ellos. Si el individuo sólo tiene debilidad sin evidencia de disfunción sensitiva o autónoma, debe considerarse una neuropatía motora, una anomalía de la unión neuromuscular o una miopatía. Algunas neuropatías periféricas se acompañan de disfunción considerable del sistema nervioso autónomo. Los síntomas de afectación autónoma incluyen ataques de desmayo o mareo ortostático; intolerancia al calor, o cualquier disfunción intestinal, vesical o sexual (cap. 454). Por lo general ocurre disminución de la presión sanguínea sin aumento adecuado en la frecuencia cardiaca. La disfunción autónoma en ausencia de diabetes debe alertar al médico ante la posibilidad de polineuropatía amiloide. En casos raros, un síndrome pandisautónomo puede ser la única manifestación de neuropatía periférica, sin más hallazgos motores o sensitivos. La mayor parte de las neuropatías son de predominio sensitivo.

2. ¿Cuál es la distribución de la debilidad?

Cuando existe debilidad, es indispensable tipificarla para el diagnóstico; con tal objetivo deben formularse dos preguntas adicionales: 1) ¿la debilidad afecta sólo la parte distal de la extremidad o el trastorno es proximal y distal?, y 2) ¿la debilidad es focal y asimétrica o simétrica? La debilidad simétrica proximal y distal es el rasgo distintivo de las polineuropatías desmielinizantes inmunitarias adquiridas, en sus formas aguda (polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda [AIDP], también conocida como síndrome de Guillain-Barré [GBS]) y crónica (polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica [CIDP]). No puede exagerarse la importancia de encontrar debilidad simétrica proximal y distal en un paciente con síntomas motores y sensitivos, ya que esto identifica a un importante subgrupo de pacientes que podrían tener un trastorno neuropático desmielinizante adquirido tratable (p. ej., AIDP o CIDP).

Los hallazgos de una configuración asimétrica o multifocal de la debilidad reduce el diagnóstico diferencial. Algunos trastornos neuropáticos pueden manifestarse con debilidad unilateral en la extremidad. Si no existen síntomas y signos sensitivos, dicha debilidad que evoluciona durante semanas o meses sugiere la posibilidad preocupante de una enfermedad de la neurona motora (p. ej., esclerosis lateral amiotrófica [ALS, amyotrophic lateral sclerosis]), pero sería crucial descartar la neuropatía motora multifocal, que es tratable (cap. 452). En un paciente con manifestaciones sensitivas y motoras asimétricas, subagudas o agudas deben considerarse las radiculopatías, plexopatías, mononeuropatías por compresión o múltiples mononeuropatías (p. ej., mononeuropatía múltiple).

3. ¿De qué tipo es la afectación sensitiva?

Es factible que el paciente tenga pérdida de la sensibilidad (entumecimiento), alteración de la sensibilidad táctil (hiperpatía o alodinia), o sensaciones espontáneas incómodas (hormigueo, ardor o dolorimiento) (cap. 31). El dolor neuropático puede ser ardoroso, sordo y mal localizado (dolor protopático), al parecer transmitido por fibras nociceptivas polimodales C, o puede ser agudo y lancinante (dolor epicrítico), transmitido por fibras A-δ. Si se pierden la percepción del dolor y la temperatura, pero se conservan la sensibilidad vibratoria y de posición, los reflejos tendinosos profundos, con resultados normales de estudios de conducción, es probable que se trate de una neuropatía de fibras pequeñas.

Esto es importante, ya que la causa más probable de neuropatías de fibras pequeñas identificadas es la diabetes mellitus o intolerancia a la glucosa. También debe considerarse la neuropatía amiloide en tales casos, aunque la mayor parte de estas neuropatías de fibras pequeñas permanece como idiopática, a pesar de la valoración extensa.

La pérdida propioceptiva intensa también estrecha el diagnóstico diferencial. Las personas afectadas perciben desequilibrio, sobre todo en la oscuridad. Cuando el examen neurológico revela una pérdida drástica de la propiocepción, pérdida de la sensibilidad a la vibración y fuerza normal, el médico debe considerar una neuropatía y ganglionopatía sensitiva (cuadro 459-2, patrón 8). En particular, si la pérdida es asimétrica o afecta más los brazos que las piernas, este patrón sugiere un proceso no dependiente de la longitud, como el que se observa en las neuronopatías sensitivas.

4. ¿Hay evidencia de afectación de la neurona motora superior?

Si el paciente presenta síntomas sensitivos distales simétricos y signos sugestivos de una neuropatía sensitiva distal, pero existe evidencia adicional de afectación simétrica de neuronas motoras superiores (cap. 30), el médico debe considerar un trastorno como la degeneración del sistema combinada con neuropatía. La causa más frecuente de esta pauta es la deficiencia de vitamina B₁₂, aunque deben considerarse otras causas de degeneración sistémica combinada con neuropatía (p. ej., deficiencia de cobre, infección por VIH, enfermedad hepática grave, suprarrenomieloneuropatía).

5. ¿Cuál es la evolución temporal?

Es importante determinar el inicio, duración y evolución de los síntomas y signos. ¿La evolución de la enfermedad es aguda (días a cuatro semanas), subaguda (cuatro a ocho semanas) o crónica (>8 semanas)? ¿La evolución es monofásica, progresiva o recidivante? La mayor parte de las neuropatías es insidiosa y de progresión lenta. Las neuropatías agudas y subagudas incluyen el GBS, vasculitis y radiculopatías secundarias a diabetes o enfermedad de Lyme. La evolución recidivante se observa en la CIDP y porfiria.

6. ¿Hay evidencia de una neuropatía hereditaria?

En pacientes con debilidad distal de progresión lenta durante muchos años, con muy pocos síntomas sensitivos, aunque con deficiencias sensitivas significativas en la exploración física, el médico debe considerar una neuropatía hereditaria (p. ej., enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, CMT). En la exploración es posible que los pies muestren anomalías en el arco y dedos (arcos planos o altos, dedos en martillo); puede haber escoliosis. Cuando existe la sospecha clínica, tal vez sea necesario realizar pruebas neurológicas y electrofisiológicas a los familiares, no sólo al paciente.

7. ¿El paciente tiene otros trastornos médicos?

Es importante preguntar sobre trastornos médicos relacionados (p. ej., diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico); infecciones previas o concurrentes (p. ej., enfermedad diarreica previa al GBS); cirugías (p. ej., derivación gástrica y neuropatías nutricionales); fármacos (neuropatía tóxica), incluso preparaciones vitamínicas disponibles en mostrador (B₆); alcohol; hábitos dietéticos, y uso de dentaduras (p. ej., fijadores con cinc que pueden causar deficiencia de cobre).

MÉTODO PARA IDENTIFICAR EL PATRÓN DE LOS TRASTORNOS NEUROPÁTICOS

Con base en las respuestas de las siete preguntas clave, los trastornos neuropáticos pueden clasificarse en varios patrones según la distribución o patrón del compromiso sensitivo, motor y autónomo (cuadro 459-2). Cada patrón tiene un diagnóstico diferencial limitado. El diagnóstico final se establece luego de considerar otros datos como la evolución temporal, presencia de otras enfermedades, antecedentes familiares e información de las pruebas de laboratorio.

ESTUDIOS ELECTRODIAGNÓSTICOS

La valoración electrodiagnóstica (EDx) de los pacientes con sospecha de neuropatía periférica consiste en estudios de conducción nerviosa (NCS, nerve conduction studies) y electromiografía (EMG) con aguja. Además, los estudios de la función autónoma pueden ser valiosos. Los datos electrofisiológicos aportan información adicional sobre la distribución de la neuropatía que apoyan o refutan los hallazgos del interrogatorio y la exploración física; pueden confirmar si el trastorno neuropático es una mononeuropatía, mononeuropatía múltiple, radiculopatía, plexopatía o polineuropatía generalizada. De igual manera, la valoración EDx puede confirmar si el proceso afecta sólo fibras sensitivas, motoras, autónomas o ambas. Por último, los datos electrofisiológicos ayudan a distinguir las axonopatías de las mielopatías, así como entre la degeneración axónica secundaria a ganglionopatías y las axonopatías dependientes de la longitud, más frecuentes.

Los NCS son más útiles para clasificar una neuropatía como secundaria a la degeneración axónica o a la desmielinización segmentaria (cuadro 459-3). En general, los potenciales de baja amplitud con conservación relativa de las latencias distales, velocidad de conducción y potenciales tardíos, además de las fibrilaciones en la EMG con aguja, sugieren una neuropatía axónica. Por otra parte, la velocidad baja de conducción; las latencias distales y potenciales prolongados; la conservación relativa de las amplitudes y la ausencia de fibrilaciones en la EMG con aguja implican una neuropatía desmielinizante. La presencia de enlentecimiento no uniforme de la velocidad de conducción, el bloqueo de la conducción o la dispersión temporal sugieren además una neuropatía desmielinizante adquirida (p. ej., GBS o CIDP), no una neuropatía desmielinizante hereditaria (p. ej., CMT tipo 1).

Los estudios de la función autónoma permiten valorar la afectación de las fibras nerviosas pequeñas mielinizadas (A-δ) o no mielinizadas (C). Estas pruebas incluyen la respuesta de la frecuencia cardiaca a la respiración profunda, frecuencia cardiaca, la respuesta de la presión sanguínea a la maniobra de Valsalva, la prueba de la mesa inclinada y las pruebas de reflejos axónicos sudomotores cuantitativos (cap. 454). Tales estudios son útiles sobre todo en pacientes con neuropatía pura de fibras pequeñas o neuropatía autónoma en la que los NCS habituales son normales.

OTRA INFORMACIÓN DE LABORATORIO IMPORTANTE

En pacientes con neuropatía periférica simétrica generalizada, una valoración de laboratorio estándar debe incluir biometría hemática completa; química sanguínea básica que abarca electrolitos séricos y pruebas de función renal y hepática; glucosa sanguínea en ayuno (FBS, fasting bloog sugar); HbA_1c; análisis urinario; pruebas de función tiroidea; B₁₂; folato; velocidad de eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate); factor reumatoide; anticuerpos antinucleares (ANA); electroforesis de proteínas séricas (SPEP, serum protein electrophoresis), y prueba de proteína de Bence Jones en orina. La cuantificación de la concentración sérica de cadenas ligeras libres y la proporción kappa/lambda es más sensible que SPEP, que la inmunoelectroforesis o la inmunofijación en busca de gammapatía monoclonal y por tanto, debe realizarse si se sospecha amiloidosis. Debe realizarse una búsqueda en esqueleto en pacientes con neuropatía desmielinizante y adquiridas y deben buscarse espigas M para detectar lesiones líticas o con osteoesclerosis. Los pacientes con gammapatía monoclonal deben referirse a un hematólogo para valorar la realización de biopsia de médula ósea. Está indicada la prueba oral de tolerancia en la glucosa en pacientes con neuropatía sensitiva dolorosa incluso si son normales los resultados de glucemia en ayuno y HbA_1c, ya que dichas pruebas son anormales en casi una tercera parte de los pacientes. Además de los estudios previos, los pacientes con un patrón de mononeuropatía múltiple deben someterse a un estudio para vasculitis que incluye anticuerpos citoplásmicos antineutrofílicos (ANCA, antineutrophil, cytoplasmic antibodies), crioglobulinas, pruebas serológicas para hepatitis, inmunotransferencia para enfermedad de Lyme, VIH y a veces, títulos de citomegalovirus (CMV).

Existen paneles de autoanticuerpos (varios anticuerpos contra gangliósidos) en el mercado para la detección habitual de neuropatía a fin de identificar un trastorno tratable. Estos autoanticuerpos no tienen utilidad clínica demostrada ni beneficio adicional a la información obtenida en la exploración física completa y la valoración EDx detallada. Tampoco es necesario un tamiz para metales pesados como procedimiento de detección, a menos que exista el antecedente de posible exposición o manifestaciones sugestivas en la exploración física (p. ej., neuropatía autónoma y sensitivomotora dolorosa intensa y alopecia, con talio; neuropatía sensitivomotora dolorosa grave con o sin trastorno gastrointestinal y líneas de Mee, por arsénico; debilidad de los extensores de la muñeca o los dedos y anemia con moteado basófilo en los eritrocitos, por plomo).

En pacientes con sospecha de GBS o CIDP está indicada la punción lumbar para confirmar si hay aumento de la proteína en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En los casos de GBS o CIDP idiopáticos no debe haber pleocitosis en el LCR. Si se encuentran células, debe considerarse la infección por VIH, enfermedad de Lyme, sarcoidosis o la infiltración linfomatosa o leucémica de las raíces nerviosas. Algunos pacientes con GBS o con CIDP tienen resultados anormales en las pruebas de función hepática. En estos casos, es importante descartar también la infección por hepatitis B o C, VIH, CMV y virus Epstein-Barr (EBV). En individuos con GBS axónico (por EMG/NCS) y en aquellos con un antecedente coincidente sospechoso (p. ej., dolor abdominal inexplicable, enfermedad psiquiátrica, disfunción autónoma significativa) es razonable la detección de porfiria.

En enfermos con ataxia sensitiva grave se considera ganglionopatía sensitiva o neuronopatía. Las causas más frecuentes de ganglionopatías sensitivas son el síndrome de Sjögren y una neuropatía paraneoplásica. Por tanto, siempre debe preguntarse si existe sequedad ocular y bucal en pacientes con signos y síntomas sensitivos. Además, algunas personas manifiestan un complejo de síntomas secos sin desarrollar el síndrome de Sjögren completo. Por tanto, en los pacientes con ataxia sensitiva deben solicitarse pruebas para amiloidosis sistémica senil (SSA, senil systemic amyloidosis) y unión de cadena sencilla (SSB, single strand binding), además de los ANA habituales. Para valorar la posibilidad de una ganglionopatía sensitiva paraneoplásica, deben buscarse anticuerpos antineuronales nucleares (p. ej., anticuerpos anti-Hu) (cap. 122). Estos anticuerpos se encuentran más a menudo en sujetos con carcinoma pulmonar microcítico, aunque también pueden observarse en el cáncer mamario, cáncer ovárico, linfoma y otros tumores malignos. Un dato importante es que la neuropatía paraneoplásica puede preceder a la detección del cáncer; la presencia de estos autoanticuerpos obliga a la búsqueda de un tumor maligno.

BIOPSIAS DE NERVIOS

Hoy en día, rara vez están indicadas para la valoración de las neuropatías; la principal indicación es la sospecha de neuropatía amiloide o vasculitis. En la mayor parte de los casos, los hallazgos anómalos en la biopsia no ayudan a distinguir una forma de neuropatía periférica de otra (además de lo que ya se sabe por la exploración física y los NCS). La biopsia de nervio sólo debe solicitarse si los NCS son anormales. El sitio más frecuente para la biopsia es el nervio sural porque es un nervio sensitivo puro y la biopsia no produce pérdida de función motora. Ante la sospecha de vasculitis, se obtienen mejores resultados diagnósticos con una biopsia combinada de un nervio peroneo superficial (sensitivo puro) y el músculo peroneo corto subyacente obtenida por una sola incisión pequeña. El tejido puede analizarse en un corte congelado y preparación en parafina para valorar las estructuras de soporte en busca de indicios de inflamación, vasculitis o depósitos amiloides. Se usan cortes plásticos delgados, preparaciones de fibras cardadas y el microscopio electrónico para valorar la morfología de las fibras nerviosas y distinguir las axonopatías de las mielinopatías.

BIOPSIAS CUTÁNEAS

En ocasiones, las biopsias de piel se usan para diagnosticar una neuropatía de fibras pequeñas. Después de una biopsia por sacabocado de la piel de la parte distal de la extremidad inferior, puede usarse la tinción inmunitaria para medir la densidad de las fibras no mielinizadas pequeñas. La densidad de estas fibras nerviosas disminuye en pacientes con neuropatías de fibras pequeñas, en los que a menudo los resultados de los estudios de conducción y las biopsias nerviosas habituales son normales. Esta técnica permite una medición objetiva en pacientes con síntomas subjetivos. Sin embargo, aporta poco a lo que ya se sabe con la exploración clínica y las pruebas electrodiagnósticas.

TRASTORNOS ESPECÍFICOS

NEUROPATÍAS HEREDITARIAS

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es el tipo más frecuente de neuropatía hereditaria. En lugar de ser una enfermedad, se trata de un síndrome de varios trastornos con anomalías genéticas distintivas (cuadro 459-4). Los diversos subtipos de CMT se clasifican con base en la velocidad de conducción nerviosa y los hallazgos patológicos predominantes (p. ej., desmielinización o degeneración axónica), al tipo de herencia (autosómica dominante, recesiva o ligada al cromosoma X) y a los genes específicos mutados. El síndrome CMT tipo 1 (CMT1) se aplica a las neuropatías sensitivomotoras desmielinizantes hereditarias, mientras que las neuropatías sensitivas axónicas se clasifican como CMT2. Por definición, la velocidad de conducción motora en los brazos disminuye a <38 m/s en el CMT1 y es >38 m/s en el CMT2. Sin embargo, la mayor parte de los casos de CMT1 en realidad tienen velocidades de conducción nerviosa motora (NCV, nerve conduction velocities) entre 20 y 25 m/s. Por lo general, tanto CMT 1 como CMT2 comienzan en la infancia o en la vida adulta temprana, aunque puede aparecer a una edad más avanzada, sobre todo el síndrome CMT2. Ambas formas se heredan en forma autosómica dominante, con pocas excepciones. El síndrome CMT3 es una neuropatía autosómica dominante que aparece en la lactancia y se relaciona con desmielinización o hipomielinización grave. El síndrome CMR4 es una neuropatía autosómica recesiva que casi siempre comienza en la infancia o edad adulta temprana. No hay tratamiento médico para ninguna de las formas de CMT, pero la terapia física y ocupacional puede ser provechosa, al igual que el uso de abrazaderas (p. ej., ortopedia para tobillo y pie en caso de pie caído) y otros dispositivos ortopédicos.

Charcot-Marie-Tooth tipo 1

El síndrome CMR1 es la forma más frecuente de neuropatía hereditaria; la proporción de CMT1:CMT2 es casi 2:1. Las personas afectadas casi siempre se presentan entre la primera y tercera décadas de edad con debilidad de la parte distal de la pierna (p. ej., pie caído), aunque es posible que los pacientes permanezcan asintomáticos incluso en una edad avanzada. Las personas con CMT casi nunca se quejan de entumecimiento u hormigueo, lo cual puede ayudar a distinguir el CMT de las formas adquiridas de neuropatía, en las que casi siempre predominan los síntomas sensitivos. Aunque por lo general no se informan síntomas, en la exploración resulta evidente la disminución en todas las modalidades de sensibilidad. Los reflejos por estiramiento muscular son inexistentes o muestran una disminución generalizada. A menudo existe atrofia de los músculos distales a la rodilla (sobre todo del compartimiento anterior), lo que genera las llamadas piernas en botella de champaña invertida.

Por lo general, la NCV motora está entre 20 y 25 m/s. Casi nunca se realizan biopsias nerviosas a los pacientes con sospecha de CMT1, ya que el diagnóstico casi siempre puede hacerse con pruebas menos sin penetración corporal (p. ej., NCS y estudios genéticos). Sin embargo, cuando se realiza, la biopsia revela disminución de las fibras nerviosas mielinizadas, con predominio de pérdida de las fibras de diámetro grande y proliferación de células de Schwann alrededor de las fibras poco mielinizadas o desmielinizadas, lo que genera la imagen conocida como bulbo de cebolla.

El CMT1A es el subtipo más frecuente de CMT1, representa 70% de los casos y se debe a la duplicación de un segmento de 1.5 megabases (Mb) en el cromosoma 17p11.2-12, donde se encuentra el gen para la proteína-22 de mielina periférica (PMP-22). Esto hace que el sujeto tenga tres copias del gen PMP-22, en lugar de dos. Esta proteína constituye 2 a 5% de la mielina y se expresa en porciones compactas de la vaina de mielina periférica. Cerca de 20% de los pacientes con CMT1 tiene el subtipo CMT1B, que se debe a las mutaciones en la proteína cero de mielina (MPZ, myelin protein zero). En mayor medida, el CMT1B tiene características clínicas, electrofisiológicas e histológicas indistinguibles de CMT1A. La MPZ es una proteína integral de la mielina y constituye más de la mitad de la mielina en los nervios periféricos. Otras formas de CMT1 son mucho menos frecuentes y también indistinguibles entre sí por medios clínicos y electrofisiológicos.

Charcot-Marie-Tooth tipo 2

El CMT2 tiende a manifestarse a una edad más avanzada que el CMT1. Las personas afectadas casi siempre presentan síntomas en la segunda década de edad; algunos casos se manifiestan más temprano en la infancia, otros sujetos permanecen asintomáticos hasta la edad adulta avanzada. El cuadro clínico del CMT2 es indistinguible del CMT1. Los NCS ayudan a diferenciarla; en contraste con CMT1, las velocidades son normales o sólo disminuyen un poco. La causa más frecuente de CMT2 es una mutación en el gen de la mitofusina 2 (MFN2) y representa un tercio de todos los casos de CMT2. La MFN2 se localiza en la membrana mitocondrial externa, donde regula la estructura de la red mitocondrial mediante la fusión de mitocondrias. Las otras causas génicas de CMT2 son mucho menos frecuentes.

CMTDI

En CMT dominante-intermedia (CMTDI) la NCV suele ser más rápida de lo que se observa habitualmente en CMT1 (p. ej., >38 m/s) pero más lenta que en CMT2.

Charcot-Marie-Tooth tipo 3

El CMT3 fue descrito por primera vez por Dejerine y Sottas como una polineuropatía sensitivomotora desmielinizante hereditaria que se manifiesta en la lactancia o la infancia temprana. Los niños afectados tienen debilidad grave. La NCV está muy disminuida, casi siempre es de 5 a 10 m/s o menos. La mayor parte de los casos de CMT3 se debe a mutaciones puntuales en los genes para PMP-22, MPZ o ERG-2, que también son los causantes de CMT1.

Charcot-Marie-Tooth tipo 4

El CMT4 es raro en extremo y se caracteriza por polineuropatía sensitivomotora grave de inicio en la infancia; casi siempre se hereda en forma autosómica recesiva. El estudio electrofisiológico e histológico muestra características desmielinizantes o axónicas. El origen genético de CMT4 es heterogénico (cuadro 459-4).

Charcot-Marie-Tooth tipo 1X

El síndrome CMT1X es un trastorno dominante ligado al cromosoma X con manifestaciones clínicas similares a CMT1 y CMT2, salvo que la neuropatía es mucho más grave en varones que en mujeres. El CMT1X representa cerca de 10 a 15% de todos los casos de CMT. Por lo general, el trastorno se manifiesta en los varones durante los primeros 20 años de edad con atrofia y debilidad distales en brazos y piernas, arreflexia, pie cavo y dedos en martillo. Las mujeres portadoras obligadas a menudo permanecen asintomáticas, aunque en ocasiones tienen signos y síntomas. Por lo general, en las mujeres el trastorno inicia después del segundo decenio de edad y la neuropatía es menos grave.

Los NCS revelan datos de desmielinización y degeneración axónica, más graves en varones que en mujeres. En los varones se observa disminución moderada de la NCV en brazos y piernas (en el intervalo bajo o intermedio de los 30 m/s). Cerca de 50% de los varones con CMT1C tiene NCV motora entre 15 y 35 m/s, y casi 80% de éstos cae en el intervalo de 25 a 35 m/s (enlentecimiento intermedio). En contraste, casi 80% de las mujeres con CMT1C tiene NCV normal y 20% tiene NCV motora en el intervalo intermedio. El CMT1X se produce por mutaciones en el gen de la conexina 32. Las conexinas son proteínas estructurales de la unión comunicante, importantes para la comunicación intercelular.

Neuropatía hereditaria con susceptibilidad a la parálisis por presión

La neuropatía hereditaria con susceptibilidad a la parálisis por presión (HNPP, hereditary neuropathy with liability to pressure palsies) es un trastorno dominante relacionado con CMT1A. Aunque éste casi siempre se genera por una duplicación de 1.5 Mb en el cromosoma 17p11.2 que genera una copia adicional del gen PMP-22, la HNPP se debe a la herencia del cromosoma con la deleción correspondiente de 1.5 Mb en ese mismo segmento, por lo que las personas afectadas sólo tienen una copia del gen PMP-22. Por lo común, la enfermedad se manifiesta en el segundo o tercer decenios de edad con entumecimiento indoloro y debilidad en la distribución de nervios periféricos individuales, aunque puede haber mononeuropatías múltiples. La mononeuropatía sintomática o mononeuropatías múltiples a menudo se desencadenan por la compresión trivial de los nervios, como puede suceder por llevar una mochila colgada a los hombros, reclinarse sobre los codos o cruzar las piernas, incluso por un periodo corto. Estas mononeuropatías relacionadas con la presión pueden tardar semanas o meses en resolverse. Además, algunas personas afectadas presentan neuropatía periférica sensitivomotora, progresiva o recidivante, generalizada y simétrica, parecida al síndrome de Charcot-Marie-Tooth.

Amiotrofia neurálgica hereditaria

La amiotrofia neurálgica hereditaria (HNA, hereditary neuyralgic amyotrophy) es un trastorno autosómico dominante caracterizado por ataques recurrentes de dolor, debilidad y pérdida sensitiva en la distribución del plexo braquial, que a menudo comienzan en la infancia. Los ataques son similares a los observados en la plexitis braquial idiopática (véase después). Estos episodios pueden aparecer en el puerperio, después de una intervención quirúrgica o en otras situaciones con estrés. La mayoría de los pacientes se recupera en varias semanas o meses. En algunos individuos se observan rasgos dismórficos ligeros, como hipotelorismo, epicanto, paladar hendido, sindactilia, micrognatia y asimetría facial. El estudio EDx muestra un proceso axónico. La HNA se debe a mutaciones en la septina-9 (SEPT9). Las septinas son importantes en la formación del citoesqueleto neuronal y participan en la división celular, pero se desconoce el mecanismo que causa este trastorno.

Neuropatía sensitiva y autónoma hereditaria

La neuropatía sensitiva y autónoma hereditaria (HSAN, hereditary sensory and autonomic neuropathy) es un grupo muy raro de neuropatías hereditarias en las que predomina la disfunción sensitiva y autónoma sobre la debilidad muscular, a diferencia del CMT, en el que los hallazgos más notorios son los motores (cuadro 459-4). Sin embargo, los individuos afectados a veces desarrollan debilidad motora y existe una superposición con CMT. No hay tratamiento médico para estas neuropatías, aparte de la prevención y tratamiento de las lesiones cutáneas y óseas mutilantes.

De las distintas formas de HSAN, sólo HSAN1 es típica de los adultos; es el tipo más frecuente de este trastorno y se hereda en forma autosómica dominante. Las personas con HSAN1 casi siempre tienen manifestaciones entre el segundo y cuarto decenios de edad. Se origina en la degeneración de las fibras nerviosas pequeñas, mielinizadas y no mielinizadas, lo que causa pérdida marcada de la sensibilidad al dolor y temperatura, ulceraciones dérmicas profundas, osteomielitis recurrente, articulaciones de Charcot, pérdida ósea, deformidades graves de los pies y manos, y dedos amputados. Aunque la mayoría de los pacientes con HSAN1 no se queja de entumecimiento, a menudo describen dolores ardorosos, doloridos o lancinantes. La neuropatía autónoma no es una manifestación prominente, pero puede haber disfunción vesical y la disminución en la transpiración de los pies. El HSAN1A se produce por mutaciones en el gen de la base 1 de la cadena larga de la serina palmitoiltransferasa (SPTLC1).

OTRAS NEUROPATÍAS HEREDITARIAS (CUADRO 459-5)

ENFERMEDAD DE FABRY

La enfermedad de Fabry (angioqueratoma corporal difuso) es un trastorno dominante ligado al cromosoma X. Aunque la afectación es más frecuente y grave en los varones, las mujeres también pueden presentar signos intensos de la enfermedad. Los angioqueratomas son lesiones maculopapulares púrpuras rojizas que por lo general se forman alrededor del ombligo, en el escroto, región inguinal y perineo. Con frecuencia los varones desarrollan dolor ardoroso o lancinante en las manos y pies hacia el final de la infancia o principio de la edad adulta. Sin embargo, la neuropatía casi siempre se oculta en las complicaciones derivadas de la aterosclerosis prematura (p. ej., hipertensión, insuficiencia renal, enfermedad cardiaca y apoplejía) que a menudo causan la muerte hacia el quinto decenio de edad. En algunos pacientes la principal manifestación es la miocardiopatía dilatada.

La enfermedad de Fabry se origina en mutaciones en el gen de la galactosidasa a, lo que conduce a la acumulación de trihexósido de ceramida en los nervios y vasos sanguíneos. Hay descenso evidente en la actividad de la galactosidasa a en los leucocitos y fibroblastos cultivados. Es posible observar los gránulos de glucolípidos en las células ganglionares de los sistemas nerviosos periférico y simpático, así como en las células perineurales. El tratamiento de remplazo enzimático con galactosidasa a B mejora la neuropatía si se inicia pronto, antes de la pérdida irreversible de las fibras nerviosas.

SUPRARRENOLEUCODISTROFIA/SUPRARRENOMIELONEUROPATÍA

La suprarrenoleucodistrofia (ALD) y la suprarrenomieloneuropatía (AMN) son trastornos alélicos dominantes ligados al cromosma X causados por mutaciones en el gen del transportador casete de unión con trifosfato de adenosina (ABC) transmembranal de los peroxisomas. Los pacientes con ALD manifiestan anomalías del sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, 30% de las personas con mutaciones en este gen presentan el fenotipo de la AMB, que por lo general aparece entre el tercero y quinto decenios de edad con neuropatía periférica leve a moderada combinada con paraplejía espástica progresiva (cap. 456). Muy pocos pacientes manifiestan ataxia espinocerebelosa de inicio en la edad adulta o sólo insuficiencia suprarrenal.

La valoración EDx sugiere axonopatía primaria con desmielinización secundaria. Las biopsias nerviosas demuestran pérdida de fibras nerviosas mielinizadas y no mielinizadas, con inclusiones laminares en el citoplasma de las células de Schwann. Las concentraciones de los ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA, very long chain fatty acids) (C24, C25 y C26) se elevan en la orina. Existen indicios de laboratorio de insuficiencia suprarrenal en casi dos tercios de los pacientes. El diagnóstico se confirma con pruebas genéticas.

Para la insuficiencia suprarrenal se establece tratamiento de remplazo, pero no hay un tratamiento eficaz comprobado para las manifestaciones neurológicas de la ALD/AMN. Las dietas bajas en VLCFA y el uso del aceite de Lorenzo (ácidos erúcico y oleico) disminuyen las concentraciones de VLCFA y elevan la concentración de C22 en el suero, fibroblastos e hígado, pero varios estudios abiertos con el aceite de Lorenzo no demostraron su eficacia.

ENFERMEDAD DE REFSUM

Ésta puede manifestarse desde la lactancia hasta la adultez temprana, con la tétrada temprana de 1) polineuropatía periférica, 2) retinitis pigmentosa, 3) ataxia cerebelar y 4) aumento en la concentración de proteína en el LCR. La mayoría de los individuos afectados desarrolla pérdida sensitiva distal progresiva y debilidad en las piernas que causan caída del pie hacia el tercer decenio de edad. Más tarde se debilitan los músculos proximales de piernas y brazos. También es posible que los pacientes desarrollen pérdida auditiva sensitiva-neural, anomalías en la conducción cardiaca, ictiosis y anosmia.

La concentración sérica de ácido fitánico se eleva. Los NCS sensitivos y motores revelan disminución de amplitud, prolongación de las latencias y descenso en la velocidad de conducción. La biopsia nerviosa demuestra pérdida de fibras nerviosas mielinizadas, y los axones restantes a menudo tienen una capa delgada de mielina, con formación de bulbos de cebolla.

El origen genético de la enfermedad de Refsum es heterogéneo, pero se hereda como rasgo recesivo autosómico. La enfermedad de Refsum típica de inicio en la infancia o adultez temprana se debe a mutaciones en el gen que codifica la fitanoil-CoA hidroxilasa α (PAHX). Con menor frecuencia, la causa es una mutación en el gen que codifica la proteína receptora para peroxina 7 (PRX7). Estas mutaciones permiten la acumulación de ácido fitánico en los sistemas nerviosos central y periférico. La enfermedad de Refsum se trata mediante la eliminación de los precursores fitánicos (fitoles: aceites de pescado, lácteos y grasas de rumiantes) de la dieta.

ENFERMEDAD DE TANGIER

La enfermedad de Tangier es un raro trastorno recesivo autosómico que puede manifestarse como 1) mononeuropatías múltiples asimétricas, 2) una polineuropatía simétrica progresiva de predominio en las piernas o 3) un patrón semejante a la siringomielia con pérdida sensitiva disociada (o sea, percepción alterada del dolor y temperatura, pero conservada para vibración y posición en los brazos [cap. 456]). Es probable que las amígdalas se vean hinchadas y de color amarillo-naranja; también puede haber esplenomegalia y linfadenopatía.

La enfermedad de Tangier se produce por mutaciones en el gen del transportador 1 del casete de unión con ATP (ABC1, ATP-binding cassette), más conocido como familia transportadora de ATP, lo que reduce mucho la concentración del colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL), al tiempo que se eleva la concentración de triglicéridos. Las biopsias nerviosas revelan degeneración axónica con desmielinización y remielinización. La microscopia electrónica muestra acumulación anormal de lípidos en las células de Schwann, sobre todo las que rodean a los nervios no mielinizados y mielinizados pequeños. No existe un tratamiento específico.

PORFIRIA

La porfiria es un grupo de trastornos hereditarios causados por defectos en la síntesis de hemo (cap. 430). Tres formas de porfiria se acompañan de neuropatía periférica: porfiria intermitente aguda (AIP, acute intermittent porphyria), coproporfiria hereditaria (HCP) y porfiria mixta o variada (VP). Las manifestaciones neurológicas agudas son similares en las tres, excepto por el exantema fotosensible que se observa en la HCP y la VP, pero no en la AIP. Los ataques de porfiria pueden desencadenarse por ciertos fármacos (casi siempre los metabolizados por el sistema P450), cambios hormonales (p. ej., embarazo, ciclo menstrual) y restricciones dietéticas.

Un ataque agudo de porfiria puede comenzar con dolor abdominal intenso. Más tarde, los pacientes desarrollan agitación, alucinaciones o convulsiones. Varios días más tarde aparece dolor en la espalda y extremidades, seguidos de debilidad, similar al GBS. La debilidad afecta los brazos o piernas y puede ser asimétrico, proximal o distal, además de afectar la cara y musculatura bulbar. Con frecuencia hay disautonomía y signos de hiperactividad simpática (p. ej., dilatación pupilar, taquicardia e hipertensión). También es posible encontrar estreñimiento, retención urinaria e incontinencia.

La concentración de proteína en el LCR es normal o elevada. Por lo general, las pruebas de función hepática y los parámetros hematológicos son normales. Algunos pacientes tienen hiponatremia por la secreción inadecuada de hormona antidiurética (cap. 401e). En ocasiones la orina tiene color pardo por aumento en la cantidad de metabolitos de la porfirina. Los precursores intermediarios de hemo (o sea, ácido aminolevulínico δ, porfobilinógeno, uroporfobilinógeno, coproporfiriógeno y protoporfirinógeno) se acumulan en la orina. También es posible medir la actividad de enzimas específicas en los eritrocitos y leucocitos. Las principales alteraciones en el estudio EDx son descensos marcados en la amplitud de los potenciales de acción motores compuestos (CMAP, compound motor action potential) y signos de degeneración axónica activa en la EMG con aguja.

Las porfirias se heredan en forma autosómica dominante. En la AIP existe deficiencia de la desaminasa de porfobilinógeno, la HCP se debe a defectos en la oxidasa de coproporfirina y en la VP existe deficiencia de la oxidasa de protoporfirinógeno. La patogenia de la neuropatía no se comprende del todo. El tratamiento con glucosa y hematina disminuye la acumulación de precursores del hemo. La glucosa intravenosa se inicia en dosis de 10 a 20 g/h. Si no se observa mejoría en 24 h, se administra hematina intravenosa, 2 a 5 mg/kg al día por tres a 14 días.

POLINEUROPATÍA AMILOIDE FAMILIAR

La polineuropatía amiloide familiar (FAP, familial amyloid polyneuropathy) tiene características fenotípicas y genotípicas heterogéneas; se produce por mutaciones en los genes de la transtiretina (TTR), apolipoproteína A1 o gelsolina (cap. 137). La mayoría de los pacientes con FAP tienen mutaciones en el gen para la TTR. El depósito amiloide puede resultar evidente en las biopsias del tejido adiposo abdominal, recto o nervios. Las manifestaciones clínicas, hallazgos histopatológicos y EDx revelan anomalías consistentes con una polineuropatía sensitivomotora generalizada o multifocal con predominio axónico, aunque a veces desmielinizante.

Los pacientes con FAP tratada con TTR casi siempre desarrollan entumecimiento y parestesias dolorosas de inicio insidioso en la parte distal de las extremidades inferiores durante el tercer o cuarto decenios de edad, aunque algunos desarrollan el trastorno más tarde. Es frecuente el síndrome del túnel del carpo (CTS, carpal tunnel syndrome). La afectación autónoma puede ser grave, causa hipotensión postural, estreñimiento o diarrea persistente, disfunción eréctil y transpiración anormal. También puede haber depósitos amiloides en corazón, riñones, hígado y córneas. Por lo general, los enfermos mueren 10 a 15 años después del inicio de los síntomas por insuficiencia cardiaca o complicaciones de la desnutrición. Como el hígado produce gran parte de la TTR del cuerpo, se ha usado el trasplante hepático para tratar la FAP secundaria a mutaciones en la TTR. La concentración de TTR disminuye después del trasplante y hay informes de mejoría en las manifestaciones clínicas y EDx.

Los pacientes con FAP relacionada con apoplipoproteína A1 (tipo Van Allen) casi siempre se presentan en el cuarto decenio de edad por entumecimiento y disestesias en la parte distal de las extremidades. Los síntomas progresan en forma gradual, lo que causa debilidad proximal y distal, con atrofia. Aunque la neuropatía autónoma no es grave, algunos sujetos experimentan diarrea, estreñimiento o gastroparesia. La mayoría muere por complicaciones sistémicas de la amiloidosis (p. ej., insuficiencia renal) 12 a 15 años después del inicio de la neuropatía.

La amiloidosis relacionada con gelsolina (tipo finlandés) se caracteriza por la combinación de distrofia corneal en encaje y múltiples neuropatías craneales que casi siempre empiezan después de los 20 años de edad. Con el tiempo aparece una polineuropatía sensitivomotora generalizada leve. No existe disfunción autónoma.

NEUROPATÍAS ADQUIRIDAS

AMILOIDOSIS PRIMARIA O POR CADENAS LIGERAS (CAP. 137)

Aparte de la FAP, la amiloidosis también puede ser adquirida. En la amiloidosis primaria o por cadena ligera amiloide (AL, amyloid light-chain), el depósito proteínico anormal está compuesto por cadenas ligeras de inmunoglobulina. La amiloidosis AL se desarrolla en presencia de mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström, linfoma, otros plasmacitomas y trastornos linfoproliferativos, aunque también puede carecer de una causa identificable.

Cerca de 30% de los pacientes con amiloidosis primaria AL se presenta con polineuropatía, casi siempre disestesias dolorosas y sensaciones ardorosas en los pies. Sin embargo, puede afectar al tronco y algunos enfermos presentan un patrón de mononeuropatía múltiple. Existe CTS en 25% de los pacientes, puede ser la manifestación inicial. La neuropatía progresa con lentitud y al final causa debilidad, además de pérdida sensitiva de fibras largas. La mayoría de los pacientes desarrolla daño autónomo con hipertensión postural, síncope, incontinencia intestinal y vesical, estreñimiento, impotencia y transpiración alterada. Por lo general, las personas mueren por la enfermedad sistémica (insuficiencia renal, enfermedad cardiaca).

La proteína monoclonal está formada por IgG, IgA, IgM o sólo por cadenas ligeras libres. En la amiloidosis AL, la cadena ligera lambda (λ) es más frecuente que la kappa (κ) (>2:1). La proteína en el LCR a menudo se eleva (con recuento celular normal), por lo que la neuropatía puede confundirse con CIDP (cap. 460). Las biopsias nerviosas revelan degeneración axónica y depósito amiloide con una configuración globular o difusa que infiltra el tejido del perineuro, epineuro y endoneuro conectado, además de las paredes de los vasos sanguíneos.

La mediana de sobrevida de los pacientes con amiloidosis primaria es <2 años, la muerte casi siempre se produce por insuficiencia cardiaca progresiva o insuficiencia renal. El tratamiento antineoplásico con melfalán, prednisona y colquicina para disminuir la concentración de las proteínas monoclonales, y el trasplante autólogo de células madre, pueden prolongar la vida, pero existe controversia sobre si esto mejora la neuropatía.

NEUROPATÍA DIABÉTICA

La diabetes mellitus (DM) es la causa más frecuente de neuropatía periférica en los países desarrollados; se relaciona con varios tipos de neuropatía: polineuropatía sensitiva o sensitivomotora distal simétrica, neuropatía autónoma, caquexia neuropática diabética, polirradiculopatías, neuropatías craneales y otras mononeuropatías. Los factores de riesgo para el desarrollo de neuropatía incluyen DM de larga evolución mal controlada, presencia de retinopatía y de nefropatía.

Polineuropatía sensitiva y sensitivo-motora distal simétrica diabética (DSPN)

La DSPN (diabetic distal symmetric sensory and sensorimotor polyneuropathy) es la forma más frecuente de neuropatía diabética; se manifiesta por pérdida sensitiva que comienza en los dedos de los pies y avanza en forma gradual por las piernas, y en dedos de las manos y brazos. Cuando es grave, el paciente pierde sensibilidad en el tronco (pecho y abdomen), que inicia en la línea media anterior y luego se extiende a los lados. También puede haber hormigueo, ardor y dolorimiento profundo. Por lo general, los NCS muestran reducción de amplitud y disminución leve a moderada de la velocidad de conducción (CV, conduction velocity). La biopsia nerviosa revela degeneración axónica, hiperplasia endotelial y, a veces, inflamación perivascular. El control estricto de la glucosa disminuye el riesgo de neuropatía y mejora la neuropatía subyacente. Se han usado diversos fármacos con éxito variable para tratar los síntomas dolorosos de la DSPN, como antiepilépticos, antidepresivos, antagonistas del conducto de sodio y otros analgésicos (cuadro 459-6).

Neuropatía autónoma diabética

La neuropatía autónoma casi siempre se presenta con DSPN. La neuropatía autónoma se manifiesta como disfunción en la termorregulación; sequedad de ojos y boca; anomalías pupilares; arritmias cardiacas; hipotensión postural; alteraciones gastrointestinales (p. ej., gastroparesia, distensión posprandial, diarrea crónica o estreñimiento), y disfunción genitourinaria (p. ej., impotencia, eyaculación retrógrada, incontinencia). Las pruebas de función autónoma casi siempre tienen resultados anormales, incluidas las respuestas cutáneas simpáticas y las pruebas reflejas axónicas sudomotoras cuantitativas. Por lo general, los NCS sensitivos y motores muestran las características de la DSPN que se describen antes.

Neurorradiculoplexopatía diabética (amiotrofia diabética o síndrome de Bruns-Garland)

La neurorradiculoplexopatía diabética es la manifestación inicial de la DM casi en un tercio de los pacientes. Por lo general, el individuo presenta dolor intenso en la región lumbar, cadera y muslo de un lado. En casos raros, la polirradiculoneuropatía comienza en ambas piernas al mismo tiempo. La atrofia y debilidad de los músculos proximales y distales de la pierna afectada se tornan palpables en unos días o semanas. La neuropatía a menudo se acompaña o va precedida por pérdida de peso notoria. Por lo general, la debilidad progresa durante varias semanas o meses, aunque puede avanzar por 18 meses o más. Después existe una recuperación lenta, aunque en muchos casos hay debilidad residual, pérdida sensitiva y dolor. A diferencia de la neurorradiculoplexopatía lumbosacra más típica, algunos pacientes desarrollan radiculopatía torácica o, con menor frecuencia, polirradiculopatía cervical. La proteína del LCR casi siempre está elevada, pero la cuenta de células es normal; en muchas ocasiones también se incrementa la velocidad de eritrosedimentación. El examen EDx muestra indicios de desnervación en los músculos proximales y distales afectados, así como en los músculos paraespinales. Las biopsias nerviosas muestran degeneración axónica, además de inflamación perivascular. Los pacientes con dolor intenso a veces se tratan con glucocorticoides en la fase aguda, aunque aún no se realiza un estudio con asignación al azar y grupo testigo y la evolución natural de esta neuropatía es la mejoría gradual.

MONONEUROPATÍAS MÚLTIPLES O MONONEUROPATÍAS DIABÉTICAS

Las mononeuropatías más frecuentes son la del mediano en la muñeca y la cubital en el codo, aunque puede haberlas en la cabeza del peroné, ciática, femorolateral, cutáneas o craneales. Con respecto a las mononeuropatías craneales, la más frecuente es la parálisis del VII par, seguida por parálisis del III, VI y, con menor frecuencia, del IV par craneal. Por lo general, las neuropatías diabéticas del III par craneal respetan la función pupilar (cap. 39).

HIPOTIROIDISMO

Lo más frecuente es que el hipotiroidismo se acompañe de una miopatía proximal, pero algunos sujetos desarrollan una neuropatía, casi siempre síndrome del túnel del carpo. En casos raros existe una polineuropatía sensitiva generalizada que se caracteriza por parestesias dolorosas y entumecimiento en ambas piernas y manos. El tratamiento es la corrección del hipotiroidismo.

SÍNDROME DE SJÖGREN

El síndrome de Sjögren, caracterizado por el complejo de sequedad en los ojos, boca y otras mucosas, puede complicarse por neuropatía (cap. 383). La más frecuente es la neuropatía sensitivomotora axónica dependiente de la longitud, caracterizada sobre todo por pérdida sensitiva en la parte distal de las extremidades. También es posible que haya neuropatía pura de fibras pequeñas o una neuropatía craneal, sobre todo del nervio trigémino. El síndrome de Sjögren también se relaciona con neuropatía y ganglionopatía sensitiva. Los individuos con ganglionopatías sensitivas experimentan entumecimiento y hormigueo progresivos de las extremidades, tronco y cara en forma no dependiente de la longitud, por lo que los síntomas pueden ser más notorios en la cara o brazos que en las piernas. El inicio es agudo o insidioso. La exploración sensitiva demuestra pérdida grave de la sensibilidad vibratoria y propioceptiva que causa ataxia sensitiva.

Algunos pacientes con neuropatía por síndrome de Sjögren tienen anticuerpos antinucleares (ANA), contra SS-A/Ro y SS-B/La en el suero, aunque no la mayoría. Los NCS muestran disminución de la amplitud de las señales sensitivas en las extremidades afectadas. La biopsia nerviosa demuestra la degeneración axónica. Es posible que haya inflamación perivascular inespecífica, pero sólo rara vez hay vasculitis necrosante. No existe tratamiento específico para las neuropatías secundarias al síndrome de Sjögren. Cuando se sospecha vasculitis, los fármacos inmunodepresores pueden ser provechosos. En ocasiones la neuronopatía y ganglionopatía sensitiva se estabiliza o mejora con la inmunoterapia, como la Ig intravenosa.

ARTRITIS REUMATOIDE

Existe neuropatía periférica al menos en 50% de los pacientes con artritis reumatoide (RA) y puede ser de origen vasculítico (cap. 380). La neuropatía vasculítica puede manifestarse como mononeuropatía múltiple, con tipo de afectación simétrica generalizada o con una combinación de ellas (cap. 385). Las neuropatías también pueden ser resultado de los fármacos usados para tratar la RA (p. ej., antagonistas del factor de necrosis tumoral, leflunomida). La biopsia nerviosa a menudo revela engrosamiento de los vasos sanguíneos del epineuro y el endoneuro, además de inflamación perivascular o vasculitis, con infiltración transmural de células inflamatorias y necrosis fibrinoide de las paredes vasculares. La neuropatía a menudo responde a los fármacos inmunomoduladores.

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

Entre 2 y 27% de los sujetos con lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic erythematosus lupus) desarrolla neuropatía periférica (cap. 378). Por lo general, experimentan pérdida sensitiva de progresión lenta que comienza en los pies. Algunos pacientes informan dolor ardoroso y parestesias, con reflejos normales; los estudios de conducción nerviosa sugieren neuropatía pura de fibras pequeñas. Son menos frecuentes las mononeuropatías múltiples, tal vez secundarias a vasculitis necrosante. Raras veces se observa polineuropatía sensitivomotora generalizada que cumple los criterios clínicos, de laboratorio, electrofisiológicos e histológicos para GBS o CIDP. El tratamiento inmunodepresor es beneficioso para los pacientes con SLE y neuropatía por vasculitis. Es menos probable que los fármacos inmunosupresores sean efectivos en enfermos con polineuropatía sensitiva o sensitivomotora generalizada sin evidencia de vasculitis. Los pacientes con neuropatía semejante a GBS o CIDP deben tratarse en consecuencia (cap. 385).

ESCLEROSIS SISTÉMICA (ESCLERODERMIA)

La polineuropatía simétrica distal de predominio sensitivo complica 5 a 67% de los casos de esclerodermia (cap. 382). También puede haber mononeuropatías craneales, sobre todo del nervio trigémino, lo que causa entumecimiento y disestesias faciales. También existen mononeuropatías múltiples. Las características de la EDx e histológicas de la biopsia nerviosa son las de polineuropatía axónica sensitiva, más que motora.

ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONJUNTIVO

Cerca de 10% de los pacientes con enfermedad mixta del tejido conjuntivo experimenta polineuropatía sensitivomotora axónica distal.

SARCOIDOSIS

En casi 5% de los pacientes con sarcoidosis hay afectación de los sistemas nerviosos periférico y central (cap. 390). El nervio craneal que se altera con mayor frecuencia es el VII par, incluso con daño bilateral. Algunos pacientes desarrollan radiculopatía o polirradiculopatía. Cuando existe daño radicular generalizado, el cuadro clínico se parece al GBS o CIDP. También es factible que haya mononeuropatías múltiples o polineuropatía generalizada de progresión lenta sensitiva, más que motora. Algunos sujetos tienen rasgos de neuropatía pura de fibras pequeñas. El estudio EDx muestra neuropatía axónica. La biopsia nerviosa revela granulomas no caseosos que infiltran el endoneuro, perineuro y epineuro, además de angitis necrosante linfocítica. La neurosarcoidosis a veces responde a los glucocorticoides u otros inmunodepresores.

SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO

Éste se caracteriza por eosinofilia relacionada con anomalías cutáneas, cardiacas, hematológicas y neurológicas. En 6 a 14% de los pacientes hay neuropatía periférica generalizada o mononeuropatía múltiple.

ENFERMEDAD CELIACA (ENTEROPATÍA POR GLUTEN O ESPRUE NO TROPICAL)

Se calcula que en 10% de los pacientes con enfermedad celiaca hay complicaciones neurológicas, sobre todo ataxia y neuropatía periférica (cap. 349). Hay informes de polineuropatía sensitivomotora generalizada, neuropatía motora pura, mononeuropatías múltiples, neuropatía autónoma, neuropatía de fibras pequeñas y neuromiotonía en relación con la enfermedad celiaca o con la presencia de anticuerpos contra gliadina o endomisio. La biopsia nerviosa revela pérdida de las fibras mielinizadas grandes. La neuropatía puede ser secundaria a malabsorción de vitaminas B₁₂ y E. Sin embargo, algunos pacientes no tienen deficiencias vitamínicas evidentes. No está clara la base patógena de la neuropatía en estos pacientes, pero es posible que sea autoinmunitaria. La neuropatía no parece responder a la dieta sin gluten. En personas con deficiencia de vitamina B₁₂ o E, el tratamiento de remplazo mejora o estabiliza la neuropatía.

ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA

La colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn pueden complicarse por GBS, CIDP, polineuropatía sensitiva o sensitivomotora axónica generalizada, neuropatía de fibras pequeñas o mononeuropatía (cap. 351). Estas neuropatías pueden ser autoinmunitarias, nutricionales (p. ej., deficiencia de vitamina B₁₂), farmacológicas (p. ej., metronidazol) o idiopáticas. Es posible que se presente una neuropatía aguda con desmielinización parecida al GBS, sobre todo en personas tratadas con antagonistas del factor de necrosis tumoral α.

NEUROPATÍA URÉMICA

Cerca de 60% de los pacientes con insuficiencia renal desarrolla una polineuropatía caracterizada por entumecimiento, hormigueo, alodinia y debilidad distal leve dependientes de la longitud. En muy pocos casos puede haber debilidad de progresión rápida y pérdida sensitiva muy similar a la del GBS, que mejora con el incremento en la intensidad de la diálisis renal o con el trasplante. También es posible observar mononeuropatías, la más frecuente de las cuales es el síndrome del túnel del carpo. La neuropatía monomélica isquémica (véase después) puede complicar los cortocircuitos arteriovenosos creados en el brazo para la diálisis. Los datos del EDx en los pacientes urémicos muestran rasgos de polineuropatía sensitivomotora, axónica sobre todo, dependiente de la longitud. Las biopsias del nervio sural demuestran pérdida de las fibras nerviosas (sobre todo fibras mielinizadas grandes), degeneración axónica activa y desmielinización segmentaria y paraganglionar. La polineuropatía sensitivomotora se estabiliza con la hemodiálisis y mejora con el trasplante renal exitoso.

HEPATOPATÍA CRÓNICA

En los enfermos con insuficiencia hepática crónica aparece una neuropatía sensitivomotora generalizada, manifestada por entumecimiento, hormigueo y debilidad motora sobre todo en las partes distales de las extremidades inferiores. Los estudios EDx son congruentes con una axonopatía sensitiva, más que motora. La biopsia del nervio sural revela desmielinización segmentaria y pérdida axónica. No se sabe si la insuficiencia hepática aislada puede ocasionar neuropatía periférica, ya que la mayoría de los pacientes tienen enfermedad hepática secundaria a otros trastornos, como alcoholismo o hepatitis viral, que también pueden causar neuropatía.

POLINEUROPATÍA DE ENFERMEDAD GRAVE

Las causas más frecuentes de debilidad aguda generalizada que obliga al ingreso a la unidad de cuidados intensivos (ICU, intensive care unit) son GBS y miastenia grave (cap. 461). Sin embargo, la debilidad que afecta a los pacientes graves mientras están en la ICU casi siempre es consecuencia de polineuropatía de enfermedad grave (CIP, critical illness polyneuropathy), de miopatía de enfermedad grave (CIM, critical illness myopathy) o, con mucho menor frecuencia, del bloqueo neuromuscular prolongado. Desde el punto de vista clínico y EDx, puede ser muy difícil distinguir estos trastornos. La mayoría de los especialistas sugieren que la CIM es más frecuente. Tanto la CIM como la CIP aparecen como complicación de septicemia e insuficiencia orgánica múltiple. Casi siempre se manifiestan como incapacidad para separar al paciente del ventilador. Una encefalopatía concomitante podría limitar el examen neurológico, sobre todo la exploración sensitiva. Los reflejos por estiramiento muscular disminuyen o desaparecen.

Por lo general, la creatina cinasa (CK) es normal; el aumento de su concentración sérica indica CIM, en lugar de CIP. Los NCS revelan ausencia o disminución marcada en la amplitud de las respuestas motoras y sensitivas en la CIM. La EMG con aguja casi siempre revela ondas agudas positivas abundantes y potenciales de fibrilación, y no es inusual que las personas con debilidad grave sean incapaces de inducir potenciales de acción de la unidad motora. Se desconoce la base patógena de la CIP. Es posible que las toxinas circulantes y las alteraciones metabólicas relacionadas con la septicemia y la insuficiencia orgánica múltiple afecten el transporte axónico y la función mitocondrial, lo que causa la degeneración axónica.

LEPRA (ENFERMEDAD DE HANSEN)

La lepra, causada por la bacteria acidorresistente Mycobacterium leprae, es la causa más frecuente de neuropatía periférica en el sureste de Asia, África y Sudamérica (cap. 203). Las manifestaciones clínicas varían desde la lepra tuberculoide en un extremo, hasta la lepra lepromatosa en el otro extremo del espectro, con la lepra limítrofe entre ellas. Las neuropatías son más frecuentes en pacientes con lepra limítrofe. Afecta a menudo los nervios cutáneos superficiales de las orejas y la parte distal de las extremidades. Es posible que haya mononeuropatías, mononeuropatías múltiples o una polineuropatía sensitivomotora simétrica de progresión lenta. Los NCS sensitivos casi siempre están ausentes en la extremidad inferior y con amplitud reducida en los brazos. Los NCS motores muestran amplitudes disminuidas en los nervios afectados, aunque a veces se observan características desmielinizantes. La lepra casi siempre se diagnostica mediante biopsia de lesiones cutáneas. La biopsia nerviosa también puede ser diagnóstica, sobre todo cuando no hay lesiones cutáneas aparentes. La forma tuberculoide se caracteriza por granulomas, aunque no se observan bacilos. En cambio, en la lepra lepromatosa se observan grandes cantidades de bacilos infiltrantes, linfocitos T_H2 y macrófagos espumosos cargados con los bacilos, con infiltración granulomatosa mínima. Los bacilos se observan mejor con la tinción de Fite, que los muestra como bacilos rojos en cúmulos libres en el endoneuro, dentro de macrófagos o dentro de células de Schwann.

Por lo general, el tratamiento incluye múltiples fármacos: dapsona, rifampicina y clofazimina. Otros medicamentos usados incluyen talidomida, pefloxacina, ofloxacina, esparfloxacina, minociclina y claritromicina. Por lo general, el tratamiento se mantiene dos años y a veces se complica por la llamada reacción inversa, sobre todo en la lepra limítrofe. La reacción inversa puede presentarse en cualquier momento durante el tratamiento y se produce por un cambio hacia el extremo tuberculoide del espectro, con aumento en la inmunidad celular durante el tratamiento. La respuesta celular se intensifica, como lo demuestra la liberación del factor de necrosis tumoral α, interferón γ e interleucina 2 (IL-2), con formación de nuevos granulomas. Esto puede exacerbar el exantema y la neuropatía, así como la aparición de nuevas lesiones. Las dosis altas de glucocorticoides amortiguan esta reacción y pueden usarse de manera profiláctica al principio del curso terapéutico en pacientes de alto riesgo. El eritema nodular leproso (ENL) también se trata con glucocorticoides o talidomida.

ENFERMEDAD DE LYME

La enfermedad de Lyme es causada por la infección con Borrelia burgdorferi, una espiroqueta que por lo general transmite la garrapata del venado Ixodes dammini (cap. 210). Las complicaciones pueden aparecer durante la segunda y tercera etapas de la infección. La neuropatía facial es la más frecuente, es bilateral en casi la mitad de los casos, lo cual es raro para la parálisis de Bell idiopática. La afectación nerviosa a menudo es asimétrica. Algunos pacientes presentan una polirradiculoneuropatía o mononeuropatías múltiples. Los datos EDx sugieren axonopatía primaria. Las biopsias nerviosas revelan degeneración axónica con inflamación perivascular. El tratamiento es con antibióticos (cap. 210).

NEUROPATÍA DIFTÉRICA

La causa de la difteria es la bacteria Corynebacterium diphtheriae (cap. 175). Las personas infectadas presentan síntomas similares a la gripe (influenza), con mialgias generalizadas, cefalea, fatiga, febrícula e irritabilidad una semana a 10 días después de la exposición. Entre 20 y 70% de los pacientes desarrolla neuropatía periférica causada por la toxina bacteriana. Tres a cuatro semanas después de la infección los enfermos notan disminución en la sensibilidad faríngea y desarrollan disfagia, disartria, ronquera y visión borrosa por trastorno en la acomodación. Es posible que haya una polineuropatía generalizada dos o tres meses después de la infección inicial, caracterizada por entumecimiento, parestesias y debilidad de los brazos y piernas, con insuficiencia ventilatoria ocasional. El estudio con EDx sugiere polineuropatía sensitivomotora axónica difusa. La antitoxina y los antibióticos deben administrarse en las 48 h siguientes al inicio de los síntomas. Aunque el tratamiento temprano disminuye la incidencia y gravedad de algunas complicaciones (p. ej., miocardiopatía), no parece modificar la evolución natural de la neuropatía periférica relacionada; por lo general, ésta se resuelve después de varios meses.

VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA

La infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) puede causar varias complicaciones neurológicas, incluidas neuropatías periféricas (cap. 226). Cerca de 20% de los individuos infectados con VIH desarrolla una neuropatía como resultado directo del virus, por otras infecciones virales relacionadas (p. ej., citomegalovirus) o por la neurotoxicidad de los fármacos antivirales (véase más adelante). Las principales manifestaciones de neuropatía periférica relacionada con la infección por VIH incluyen 1) polineuropatía simétrica distal (DSP, distal symmetric polyneuropathy), 2) polineuropatía desmielinizante inflamatoria (incluidos GBS y CIDP), 3) mononeuropatías múltiples (p. ej., vasculitis, CMV), 4) polirradiculopatía (casi siempre por CMV), 5) neuropatía autónoma y 6) ganglionitis sensitiva.

Polineuropatía simétrica distal (DSP) relacionada con VIH

La DSP (distal symmetric polyneuropathy) es la forma más frecuente de neuropatía periférica vinculada con la infección por VIH y casi siempre se observa en pacientes con sida. Se caracteriza por entumecimiento y parestesias dolorosas que afectan la parte distal de las extremidades. Se desconoce la base patógena de la DSP, pero no se debe a la infección real de los nervios periféricos. Es posible que la neuropatía esté mediada por mecanismos inmunitarios, tal vez causada por la liberación de citocinas de las células inflamatorias circundantes. La deficiencia de vitamina B₁₂ podría contribuir en algunos casos, pero no es una causa considerable de la mayor parte de los casos de DSP. Algunos antirretrovirales (p. ej., didesoxicitidina, didesoxiinosina, estavudina) también son neurotóxicos y pueden causar una neuropatía sensitiva dolorosa.

Polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria relacionada con VIH

Tanto la AIDP como la CIDP pueden ser complicaciones de la infección por VIH. Por lo general, la AIDP se desarrolla al momento de la seroconversión, mientras que la CIDP puede ocurrir en cualquier momento en el curso de la infección. Las características clínicas y el EDx son indistinguibles de la AIDP o CIDP idiopáticas (se tratan en el cap. 460). Además del aumento en la concentración de proteínas, resulta evidente la pleocitosis linfocítica en el LCR, un hallazgo que ayuda a diferenciar esta polirradiculoneuropatía vinculada con VIH de la AIDP y CIDP idiopáticas.

Polirradiculopatía progresiva relacionada con VIH

Es posible que los pacientes con sida desarrollen una polirradiculoneuropatía lumbosacra aguda y progresiva, casi siempre secundaria a la infección por citomegalovirus (CMV). Los individuos experimentan dolor radicular intenso, entumecimiento y debilidad en las piernas, casi siempre asimétrico. El LCR es anormal, con aumento de proteína, descenso en la concentración de glucosa y pleocitosis neutrofílica notoria. Los estudios EDx revelan datos de degeneración axónica activa. La polirradiculoneuropatía puede mejorar con el tratamiento antiviral.

Mononeuropatías múltiples relacionadas con VIH

También pueden desarrollarse mononeuropatías múltiples en los pacientes con VIH, casi siempre en presencia de sida. Ocurre debilidad, entumecimiento, parestesias y dolor en la distribución de los nervios afectados. Las biopsias nerviosas revelan degeneración axónica con vasculitis necrosante o inflamación perivascular. Está indicado el tratamiento con glucocorticoides para la vasculitis causada de manera directa por el VIH.

Neuronopatía/ganglionopatía sensitiva relacionada con VIH

La ganglionitis de la raíz dorsal es una complicación muy rara de la infección por VIH y la neuronopatía puede ser la manifestación inicial. Los pacientes desarrollan ataxia sensitiva similar a la neuronopatía y ganglionopatía sensitiva idiopática. Los NCS revelan amplitudes disminuidas o ausencia de potenciales de acción en los nervios sensitivos (SNAP, sensory nerve action potentials).

VIRUS HERPES VARICELA-ZÓSTER

La neuropatía periférica de la infección por herpes varicela-zóster (HVZ) se debe a la reactivación del virus latente o por una infección primaria (cap. 217). Dos tercios de las infecciones en los adultos se caracterizan por zóster dérmico, con dolor intenso y parestesias en un dermatoma, seguidos una o dos semanas después por exantema vesicular en la misma distribución. Entre 5 y 30% de los pacientes tiene debilidad de los músculos inervados por las raíces correspondientes al dermatoma donde se distribuyen las lesiones cutáneas. Alrededor de 25% de los sujetos afectados tiene dolor continuo (neuralgia posherpética, PHN). Un estudio clínico extenso demostró que la vacunación contra este virus disminuye la incidencia de herpes zóster en 51% y la incidencia de PHN en 67%. El tratamiento de la neuralgia posherpética es sintomático (cuadro 459-6).

CITOMEGALOVIRUS

El CMV puede causar polirradiculopatía lumbosacra aguda y mononeuropatías múltiples en personas infectadas con VIH o con otros estados de inmunodeficiencia (cap. 219).

VIRUS DE EPSTEIN-BARR

La infección por el virus de Epstein-Barr (EBV) se vincula con GBS, neuropatías craneales, mononeuropatía múltiple, plexopatía braquial, radiculoplexopatía lumbosacra y neuronopatías sensitivas (cap. 218).

VIRUS DE HEPATITIS

Las hepatitis B y la C pueden causar mononeuropatías múltiples secundarias a vasculitis, AIDP o CIDP (cap. 362).

NEUROPATÍAS RELACIONADAS CON NEOPLASIAS MALIGNAS

Los pacientes con neoplasias malignas pueden desarrollar neuropatías por 1) efecto directo del cáncer por invasión o compresión de nervios; 2) efecto remoto o paraneoplásico; 3) efecto tóxico del tratamiento, o 4) consecuencia de la afectación inmunitaria causada por los inmunosupresores. La neoplasia maligna más frecuente en estos casos es el cáncer pulmonar, aunque las neuropatías también son complicaciones del carcinoma de mama, ovario, estómago, colon, recto y otros órganos, incluido el sistema linfoide.

NEURONOPATÍA/GANGLIONOPATÍA SENSITIVA PARANEOPLÁSICA

La encefalomielitis paraneoplásica/neuronopatía sensitiva (PEM/SN) casi siempre es complicación del cáncer pulmonar microcítico (cap. 122). Por lo general, los pacientes presentan entumecimiento y parestesias en la parte distal de las extremidades, a menudo asimétricas. El inicio puede ser agudo o insidioso y progresivo. La pérdida prominente de la propiocepción causa ataxia sensitiva. En ocasiones hay debilidad, casi siempre secundaria a mielitis relacionada, neuronopatía motora o síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) concurrente. Muchos pacientes también experimentan confusión, pérdida de memoria, depresión, alucinaciones, convulsiones o ataxia cerebelar. En el LCR o el suero de la mayoría de los pacientes con PEM/SN paraneoplásica existen anticuerpos antineuronales policlonales (IgG) dirigidos contra una proteína de 35 a 40 kDa o un complejo de proteínas. El LCR puede ser normal o mostrar ligera pleocitosis linfocítica leve y aumento de proteínas. Es probable que la PEM/SN sea resultado de la similitud antigénica entre proteínas expresadas en las células tumorales y en las células neuronales, lo que genera una respuesta inmunitaria dirigida contra ambos tipos celulares. El tratamiento del cáncer subyacente casi nunca modifica la evolución de la PEM/SN. Sin embargo, algunos pacientes mejoran después del tratamiento del tumor. Desafortunadamente, la plasmaféresis, la inmunoglobulina intravenosa y los inmunosupresores no producen beneficio alguno.

NEUROPATÍA SECUNDARIA A LA INFILTRACIÓN TUMORAL

Las células malignas, en particular la leucemia y el linfoma, pueden infiltrar los nervios craneales y periféricos, lo que causa mononeuropatía, mononeuropatía múltiple, polirradiculopatía, plexopatía o incluso polineuropatía distal simétrica generalizada o proximal y distal. La neuropatía relacionada con la infiltración tumoral a menudo es dolorosa; puede ser la manifestación inicial del cáncer o el síntoma que anuncia una recaída. La neuropatía puede mejorar con el tratamiento de la leucemia o el linfoma subyacentes, o con glucocorticoides.

NEUROPATÍA COMO COMPLICACIÓN DEL TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA

Los pacientes que se someten a trasplante de médula ósea (BMT, bone marrow transplantation) pueden desarrollar neuropatías por los efectos tóxicos del tratamiento antineoplásico, radiación, infección o por una respuesta autoinmunitaria dirigida contra los nervios periféricos. La neuropatía periférica en el BMT a menudo se relaciona con enfermedad injerto contra hospedador (GVHD, graft-versus-host disease). La GVHD crónica comparte muchas características con diversos trastornos autoinmunitarios y es posible que una respuesta inmunitaria dirigida contra los nervios periféricos sea la causa. Los pacientes con GVHD crónica pueden desarrollar neuropatías craneales, polineuropatías sensitivomotoras, mononeuropatías múltiples y neuropatías periféricas generalizadas graves parecidas a AIDP o CIDP. Es posible que la neuropatía mejore si se intensifica el tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador y se resuelve la enfermedad de injerto contra hospedador.

LINFOMA

Los linfomas pueden causar neuropatía por infiltración o por compresión directa de los nervios, o por un proceso paraneoplásico. La neuropatía puede ser sensitiva o motora pura, pero lo más frecuente es que sea sensitivomotora. El tipo de afectación puede ser simétrico, asimétrico o multifocal, y la evolución puede ser aguda, progresiva gradual o con remisiones y exacerbaciones. Los datos EDx son compatibles con un proceso axónico o desmielinizante. El LCR muestra pleocitosis linfocítica e incremento de proteína. La biopsia nerviosa muestra células inflamatorias endoneurales en los casos de origen infiltrativo y paraneoplásico. Una población monoclonal de células sugiere invasión linfomatosa. Es probable que la neuropatía responda al tratamiento del linfoma subyacente o a los tratamientos inmunomoduladores.

MIELOMA MÚLTIPLE

El mieloma múltiple (MM) casi siempre se manifiesta entre el quinto y séptimo decenios de edad con fatiga, dolor óseo, anemia e hipercalcemia (cap. 136). Las características clínicas y EDx de la neuropatía se encuentran hasta en 40% de los pacientes. El tipo más frecuente es el de una polineuropatía distal, axónica, sensitiva o sensitivomotora. Con menor frecuencia se desarrolla una polirradiculoneuropatía desmielinizante crónica (véase POEMS, cap. 460). El MM puede complicarse por polineuropatía amiloide y debe considerarse en personas con parestesias dolorosas; pérdida de sensibilidad a pinchazos y discriminación de temperatura; disfunción autónoma (sugestiva de una neuropatía de fibras pequeñas), y síndrome del túnel del carpo. Los plasmacitomas crecientes pueden comprimir también los nervios craneales y las raíces espinales. Es posible identificar en el suero o la orina una proteína monoclonal, casi siempre compuesta por cadenas pesadas γ o μ, o por cadenas ligeras κ. Por lo general, los estudios EDx muestran amplitudes disminuidas con latencias distales normales o sólo un poco anormales y velocidad de conducción baja. Es frecuente que haya una neuropatía mediana superpuesta en la muñeca. Se puede realizar biopsia del panículo adiposo abdominal, recto o nervio sural para buscar depósitos amiloides. Por desgracia, el tratamiento del MM subyacente no suele influir en la evolución de la neuropatía.

NEUROPATÍAS RELACIONADAS CON GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE SIGNIFICANCIA INCIERTA (CAP. 460)

Neuropatías tóxicas secundarias a tratamientos farmacológicos

Muchas de las farmacoterapias comúnmente usadas pueden causar neuropatía tóxica (cuadro 459-7). Los mecanismos por los cuales los fármacos causan neuropatías varían, al igual que el tipo específico de neuropatía que producen. El riesgo de desarrollar una neuropatía tóxica o una más grave parece más alto en pacientes con neuropatía preexistente (p. ej., síndrome de Charcot-Marie-Tooth, neuropatía diabética) y los que toman otros fármacos con capacidad neurotóxica (p. ej., nitrofurantoína, isoniazida, disulfiram, piridoxina). Por lo general, los tratamientos farmacológicos causan neuropatía axónica dependiente de longitud o neuronopatía/ganglionopatía sensitivas, más que motoras.

OTRAS NEUROPATÍAS TÓXICAS

Las neuropatías pueden ser complicaciones de los efectos tóxicos de varios fármacos y otras exposiciones ambientales (cuadro 459-8). En la presente sección se describen las neuropatías más frecuentes relacionadas con estos fármacos.

CLOROQUINA E HIDROXICLOROQUINA

La cloroquina y la hidroxicloroquina pueden causar miopatía tóxica caracterizada por debilidad proximal, indolora, de progresión lenta, con atrofia, más grave en las piernas que en los brazos. Además, también puede desarrollarse la neuropatía con o sin miopatía, lo que causa pérdida sensitiva y debilidad distal. La “neuromiopatía” casi siempre aparece en pacientes que toman 500 mg al día durante un año o más, pero existen informes con dosis de sólo 200 mg al día. Por lo general, la concentración sérica de CK se eleva por la miopatía superpuesta. Los NCS revelan disminución ligera en las velocidades de conducción nerviosa motora y sensitiva, con reducción leve a moderada en las amplitudes, aunque los resultados pueden ser normales en pacientes que sólo tienen miopatía. La EMG demuestra potenciales de acción musculares (MUAP, muscle action potentials) miopáticos, aumento en la actividad de inserción en forma de ondas agudas positivas, potenciales de fibrilación y miotónicos ocasionales, sobre todo en los músculos proximales. En los músculos más distales se encuentran MUAP neurógenos y reclutamiento disminuido. La biopsia nerviosa demuestra vacuolas autofágicas dentro de las células de Schwann; también puede haber vacuolas en la biopsia muscular. No se conoce la base patógena de la neuropatía, pero es probable que se relacione con las propiedades anfifílicas del fármaco. Estos compuestos tienen regiones hidrófobas e hidrófilas que les permiten interactuar con los fosfolípidos aniónicos de las membranas celulares y organelos. Es factible que los complejos de fármaco y lípido sean resistentes a la digestión mediante enzimas lisosómicas, lo que conduce a la formación de vacuolas autofágicas llenas con detritos mieloides que a su vez podrían causar degeneración de nervios y fibras musculares. Los signos y síntomas de la neuropatía y miopatía casi siempre son reversibles después de suspender el fármaco.

AMIODARONA

La amiodarona puede causar una neuromiopatía similar a la producida por cloroquina e hidroxicloroquina. La neuromiopatía casi siempre aparece después de tomar el fármaco por dos o tres años. La biopsia nerviosa demuestra una combinación de desmielinización segmentaria y pérdida axónica. La microscopia electrónica revela inclusiones laminares o densas en las células de Schwann, pericitos y endoteliocitos. Las inclusiones en las biopsias de músculos y nervios persisten hasta dos años después de suspender el fármaco.

COLQUICINA

La colquicina también puede causar neuromiopatía. Por lo general, los pacientes experimentan debilidad proximal, así como entumecimiento y hormigueo en la parte distal de las extremidades. Las pruebas EDx revelan características de polineuropatía axónica. La biopsia muscular revela miopatía vacuolar, mientras que los nervios sensitivos tienen degeneración axónica. La colquicina inhibe la polimerización de la tubulina en los microtúbulos. Es probable que la interrupción de los microtúbulos altere el desplazamiento intracelular de proteínas importantes, nutrimentos y productos de desecho en los músculos y nervios.

TALIDOMIDA

La talidomida es un fármaco inmunomodulador usado para tratar el mieloma múltiple, GVHD, lepra y otros trastornos autoinmunitarios. La talidomida tiene efectos teratógenos graves, además de causar neuropatía periférica que limita la dosis. Los pacientes desarrollan entumecimiento, hormigueo doloroso y molestia ardorosa en los pies y manos, con menor frecuencia hay debilidad muscular y atrofia. Incluso luego de suspender el fármaco durante cuatro a seis años, hasta 50% de los pacientes tienen síntomas significativos. Los NCS demuestran amplitudes disminuidas o ausencia completa SNAP. Los NCS motores casi siempre son normales. La biopsia nerviosa revela pérdida de fibras mielinizadas de diámetro grande y degeneración axónica. Hay informes de degeneración de las células del ganglio de la raíz dorsal en la autopsia.

TOXICIDAD POR PIRIDOXINA (VITAMINA B₆)

La piridoxina es una vitamina esencial que actúa como coenzima en la transaminación y descarboxilación. Sin embargo, en dosis altas (116 mg/día) puede causar neuropatía sensitiva grave con disestesias y ataxia sensitiva. Los NCS revelan ausencia o disminución marcada de amplitudes de SNAP, con conservación relativa de CMAP. La biopsia nerviosa revela pérdida axónica de fibras de todos los diámetros. En modelos animales se ha informado la pérdida de células del ganglio de la raíz dorsal con la degeneración subsiguiente de los haces sensitivos periféricos y centrales.

ISONIAZIDA

Uno de los efectos secundarios más frecuentes de la isoniazida (INH) es la neuropatía periférica. Las dosis estándar de este fármaco (3 a 5 mg/kg al día) se acompañan de una incidencia de neuropatía de 2%, mientras que la neuropatía se desarrolla al menos en 17% de los pacientes que toman más de 6 mg/kg al día. Los individuos ancianos, desnutridos y con “acetilación lenta” tienen mayor riesgo de neuropatía. La INH inhibe la piridoxal fosfocinasa, lo que causa deficiencia de piridoxina y la neuropatía. La administración profiláctica de 100 mg al día de piridoxina evita la neuropatía.

ANTIRRETROVIRALES

En el tratamiento de la infección por VIH se utilizan los análogos de nucleósido zalcitabina (didesoxicitidina o ddC), didanosina (didesoxiinosina o ddI), estavudina (d4T), lamivudina (3TC) y el nucleósido antirretroviral inhibidor de la transcriptasa inversa (NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor). Uno de los principales efectos limitantes de la dosis de estos fármacos es una neuropatía de predominio sensitivo, dependiente de la longitud, dolorosa y simétrica. La zalcitabina (ddC) es el más estudiado de los análogos nucleosídicos y en dosis mayores de 0.18 mg/kg al día se acompaña de ardor intenso y dolores lancinantes en pies y manos de inicio subagudo. Los NCS revelan disminución de las amplitudes de los SNAP, con resultados motores normales. Los análogos nucleosídicos inhiben la DNA polimerasa mitocondrial, y se sospecha que ésta es la base patógena de la neuropatía. Debido a un “efecto de inercia”, es probable que continúe la agravación incluso dos o tres semanas después de suspender el fármaco. Luego de reducir la dosis se observa mejoría de la neuropatía en la mayoría de los pacientes después de varios meses (tiempo medio cercano a 10 semanas).

NEUROPATÍA POR HEXACARBONOS (n-HEXANO, METIL n-BUTILCETONA) O DE INHALADORES DE PEGAMENTO

El n-hexano y la metil n-butilcetona son solventes orgánicos industriales insolubles en agua que también se encuentran en algunos pegamentos. La exposición por inhalación, ya sea accidental o intencional (inhaladores de pegamento), o por absorción cutánea puede causar una polineuropatía sensitiva y motora subaguda grave. Los NCS demuestran amplitudes disminuidas de los SNAP y CMAP, con CV un poco lentas. La biopsia nerviosa revela pérdida de fibras mielinizadas y axones gigantes llenos con neurofilamentos de 10 nm. La exposición a hexacarbonos genera enlaces cruzados covalentes entre los neurofilamentos axónicos, lo que hace que se agreguen, altera el transporte axónico, produce edema de los axones y su degeneración final.

PLOMO

La neuropatía por plomo es poco común, pero puede encontrarse en niños que ingieren pinturas con plomo de manera accidental en edificios antiguos, también en trabajadores industriales expuestos a productos con plomo. La forma de presentación más frecuente de la intoxicación con plomo es una encefalopatía, aunque también puede haber síntomas y signos de neuropatía de predominio motor. La neuropatía se caracteriza por debilidad de inicio insidioso y progresivo, casi siempre comienza en los brazos y afecta en especial los extensores de la muñeca y dedos, parecida a una neuropatía radial. La sensibilidad casi siempre se conserva, pero es posible que se afecte el sistema nervioso autónomo. Las pruebas de laboratorio revelan anemia hipocrómica con punteado basófilo en los eritrocitos, aumento en la concentración de plomo y de coproporfirina en suero. La recolección de la orina de 24 h demuestra la excreción elevada de plomo. Los NCS muestran disminución de las amplitudes de los CMAP, mientras que los SNAP permanecen normales. Es posible que la base patógena se relacione con el metabolismo anormal de la porfirina. El principio terapéutico principal es eliminar la fuente de exposición. La quelación con ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) disódico de calcio, antilewisita británica (BAL) y penicilamina tiene eficacia variable.

MERCURIO

La toxicidad por mercurio puede ser resultado de la exposición a mercuriales orgánicos o inorgánicos. La intoxicación por mercurio se presenta con parestesias en manos y pies que progresan en sentido proximal, pueden afectar la cara y la lengua. También puede haber debilidad motora. Los datos EDx muestran rasgos predominantes de una polineuropatía sensitivomotora axónica. Parece que el sitio principal de anomalía neuromuscular son los ganglios de la raíz dorsal. La base del tratamiento es la eliminación de la fuente de exposición.

TALIO

El talio puede encontrarse en forma monovalente o trivalente y se emplea sobre todo como raticida. Por lo general, la neuropatía tóxica se manifiesta por parestesias ardorosas de los pies, dolor abdominal y vómito. Es posible que haya aumento de la sed, trastornos del sueño y comportamiento psicótico. En la primera semana se observa pigmentación del pelo, un exantema parecido al acné en la región malar e hiperreflexia. Para la segunda y tercera semanas se observa inestabilidad autónoma con labilidad de la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea. También hay hiporreflexia y alopecia, pero es posible que no sean evidentes hasta tres o cuatro semanas después de la exposición. En la intoxicación grave hay debilidad proximal y afectación de los nervios craneales. Algunos pacientes requieren ventilación mecánica por daño de los músculos respiratorios. La dosis letal de talio es variable, varía de 8 a 15 mg/kg de peso corporal. La muerte puede producirse menos de 48 h después de una dosis muy grande. Los NCS muestran características predominantes de una polineuropatía sensitivomotora axónica. En la intoxicación aguda puede ser efectivo el ferrocianuro férrico de potasio II para prevenir la absorción intestinal de talio, pero no produce ningún beneficio una vez que el talio se absorbe. Desafortunadamente, los quelantes no son muy eficaces. La diuresis adecuada es indispensable para eliminar el talio del cuerpo sin aumentar la disponibilidad del talio sérico hacia los tejidos.

ARSÉNICO

Éste es otro metal pesado que puede causar polineuropatía tóxica sensitivomotora. La neuropatía se manifiesta cinco a 10 días después de la ingestión de arsénico y evoluciona durante varias semanas, a veces simula GBS. Los síntomas de presentación casi siempre comienzan en forma súbita con molestia abdominal, náusea, vómito, dolor y diarrea, seguidos varios días después de dolor ardoroso en pies y manos. La exploración de la piel puede ayudar al diagnóstico, ya que la pérdida de la capa epidérmica superficial produce regiones con aumento o disminución de la pigmentación cutánea varias semanas después de la exposición o cuando se ingieren concentraciones bajas por periodos prolongados. Las líneas de Mee, que son transversales en la base de las uñas de manos o pies, se tornan claras únicamente hasta uno o dos meses después de la exposición. Es posible observar múltiples líneas de Mee en pacientes con uñas largas que tuvieron exposición crónica al arsénico. Las líneas de Mee no son específicas para la toxicidad por arsénico, también pueden encontrarse después de la intoxicación con talio. Como el arsénico se elimina pronto de la sangre, su concentración sérica no tiene utilidad diagnóstica. Sin embargo, la concentración de arsénico se eleva en orina, pelo y uñas de las personas expuestas. Es frecuente la anemia con punteado de los eritrocitos; a veces hay pancitopenia y anemia aplásica. Es posible encontrar aumento en la proteína del LCR sin pleocitosis; esto conduce al diagnóstico erróneo de GBS. Por lo general, los NCS sugieren polineuropatía sensitivomotora axónica, aunque puede haber rasgos de desmielinización. La terapia quelante con BAL tiene resultados anómalos, por lo que no suele recomendarse.

NEUROPATÍAS DE CAUSA NUTRICIONAL

COBALAMINA (VITAMINA B₁₂)

La anemia perniciosa es la causa más frecuente de deficiencia de cobalamina. Otras causas incluyen deficiencia dietética (vegetarianos), gastrectomía, cirugía de derivación gástrica, enfermedad intestinal inflamatoria, insuficiencia pancreática, crecimiento bacteriano excesivo y tal vez antagonistas del receptor 2 para histamina e inhibidores de la bomba de protones. Una causa menospreciada de deficiencia de cobalamina es su malabsorción alimentaria. Por lo general, esto ocurre en ancianos y se debe a la incapacidad para absorber en forma adecuada la cobalamina de la proteína alimentaria. En una cantidad considerable de sujetos con deficiencia de cobalamina no se identifica una causa. El uso de óxido nitroso como anestésico o en forma recreativa puede producir neuropatía por deficiencia aguda de cobalamina y degeneración combinada subaguda.

Las quejas de entumecimiento de manos casi siempre aparecen antes que se noten las parestesias en las extremidades inferiores. Existe pérdida sensitiva preferente de las fibras grandes que afecta la propiocepción y la vibración, pero se conservan las modalidades transmitidas por las fibras pequeñas; la marcha inestable refleja la ataxia sensitiva. Estas manifestaciones, junto con la hiperreflexia difusa y ausencia de reflejos de Aquiles, deben enfocar la atención a la posibilidad de deficiencia de cobalamina. Puede presentarse atrofia óptica y, en casos graves, cambios conductuales que van desde la irritabilidad leve y olvidos, hasta la demencia grave y psicosis franca. Es infrecuente el cuadro clínico completo de degeneración combinada subaguda. Es posible que no haya manifestaciones del SNC, en especial signos piramidales; en realidad algunos pacientes sólo tienen manifestaciones de neuropatía periférica.

Los datos EDx muestran neuropatía sensitivomotora axónica. La afectación del SNC produce latencias anormales de los potenciales provocados somatosensitivos y visuales. El diagnóstico se confirma con el hallazgo de la concentración baja de cobalamina sérica. Hasta 40% de los pacientes carece de anemia y macrocitosis. Se elevan las concentraciones de ácido metilmalónico y homocisteína sérica, los metabolitos que se acumulan cuando se bloquean las reacciones dependientes de cobalamina. Existen anticuerpos contra el factor intrínseco en casi 60% y anticuerpos contra las células parietales en cerca de 90% de los sujetos con anemia perniciosa.

La deficiencia de cobalamina puede tratarse con varios regímenes. Uno típico consiste en 1 000 μg de cianocobalamina IM cada semana por un mes y luego cada mes. Los pacientes con malabsorción de la cobalamina alimentaria pueden absorberla en su forma libre, por lo que pueden tratarse con complementos orales. Una dosis oral de 1 000 μg al día debe ser suficiente. El tratamiento de la deficiencia de cobalamina casi nunca revierte del todo las manifestaciones clínicas, al menos 50% de los pacientes tiene cierto déficit neurológico permanente.

DEFICIENCIA DE TIAMINA

La deficiencia de tiamina (vitamina B₁) es una causa poco común de neuropatía periférica en países desarrollados. Ahora es más frecuente encontrarla como consecuencia del abuso crónico de alcohol, vómito recurrente, nutrición parenteral total y cirugía bariátrica. La polineuropatía por deficiencia de tiamina puede ocurrir en adultos jóvenes normales y sanos que no abusan del alcohol, pero llevan una dieta restrictiva exagerada. La tiamina es hidrosoluble. Se encuentra en la mayor parte de los tejidos animales y vegetales, pero sus principales fuentes son cereales integrales, germen de trigo, levadura, harina de soya y carne de cerdo. Beriberi significa “no puedo, no puedo” en cingalés, el idioma de los nativos de lo que alguna vez fue parte de las Indias Holandesas Orientales (ahora Sri Lanka). El beriberi seco se refiere a los síntomas neuropáticos. El término beriberi húmedo se usa cuando predominan las manifestaciones cardiacas (en referencia al edema). El beriberi era relativamente infrecuente hasta finales del siglo xix, cuando se diseminó entre las personas cuya base dietética era el arroz. Esta técnica se debió a una nueva técnica para procesamiento del arroz que eliminaba la cascarilla del mismo, lo que volvía al llamado arroz refinado con deficiencia de tiamina y otros nutrimentos esenciales.

Los síntomas de la neuropatía aparecen después de deficiencia prolongada. Comienzan con pérdida sensitiva leve y disestesias ardorosas en los dedos de los pies y los pies, además de calambres en las piernas. Es posible que el dolor sea el síntoma predominante. Conforme avanza el trastorno, los pacientes desarrollan manifestaciones de polineuropatía generalizada inespecífica, con pérdida sensitiva distal en pies y manos.

Las pruebas sanguíneas y urinarias para tiamina no son confiables para el diagnóstico de la deficiencia. La actividad de la transcetolasa eritrocítica y el porcentaje de aumento en la actividad (in vitro) después de la adición de pirofosfato de tiamina (TPP) son parámetros más precisos y confiables. Los datos EDx muestran hallazgos inespecíficos de una polineuropatía sensitivomotora. Cuando se establece o sospecha el diagnóstico de deficiencia de tiamina, debe reponerse la vitamina hasta que se restaure la alimentación adecuada. Por lo general, la tiamina se administra por vía intravenosa o intramuscular en dosis de 100 mg al día. Aunque la respuesta de las manifestaciones cardiacas es drástica a la reposición de tiamina, la mejoría neurológica casi siempre es más variable y menos rápida.

DEFICIENCIA DE VITAMINA E

El término vitamina E casi siempre se usa para el tocoferol α, el más activo de los cuatro tipos principales de vitamina E. Como la vitamina E está presente en la grasa animal, aceites vegetales y varios cereales, la deficiencia casi siempre se debe a factores distintos a la ingestión insuficiente. Por lo general, la deficiencia de vitamina E es secundaria a la malabsorción de lípidos o a trastornos infrecuentes en el transporte de la vitamina. Un trastorno hereditario es la abetalipoproteinemia, un raro trastorno autosómico dominante caracterizado por esteatorrea, retinopatía pigmentaria, acantosis y ataxia progresiva. Los pacientes con fibrosis quística también pueden tener deficiencia de vitamina E secundaria a esteatorrea. Existen formas genéticas de deficiencia aislada no acompañada de malabsorción de lípidos. La deficiencia de vitamina E también puede ser consecuencia de varios trastornos colestásicos y hepatobiliares, así como síndromes de intestino corto derivados del tratamiento quirúrgico para anomalías intestinales.

Es posible que las manifestaciones clínicas no aparezcan hasta muchos años después del inicio de la deficiencia. El inicio de los síntomas tiende a ser insidioso, la progresión es lenta. Las principales características son ataxia espinocerebelar y polineuropatía, lo que asemejan ataxia de Friedreich u otras ataxias espinocerebelares. Existe ataxia progresiva y signos de disfunción de la columna posterior, como anomalías en la sensibilidad de la posición articular y la vibración. Debido a la polineuropatía existe hiporreflexia, pero las respuestas plantares pueden ser extensoras a causa del daño de la médula espinal. Otras manifestaciones neurológicas incluyen oftalmoplejía, retinopatía pigmentada, ceguera nocturna, disartria, pseudoatetosis, distonía y temblor. La deficiencia de vitamina E puede presentarse como polineuropatía aislada, pero esto es muy raro. La utilidad de la medición de la vitamina E sérica en pacientes con polineuropatía aislada es muy baja; esta prueba no debe ser parte de la práctica habitual.

El diagnóstico se establece con la medición de la concentración sérica de tocoferol α. El estudio EDx muestra datos de neuropatía axónica. El tratamiento es la reposición con vitamina E oral, pero no se requieren dosis altas. Para personas con deficiencia aislada de vitamina E, el tratamiento consiste en 1 500-6 000 U/día en tomas divididas.

DEFICIENCIA DE VITAMINA B₆

La vitamina B₆, o piridoxina, puede causar manifestaciones neuropáticas por deficiencia o toxicidad. La toxicidad de la piridoxina ya se describió antes. La deficiencia de esta vitamina es más frecuente en pacientes tratados con isoniazida o hidralazina. La polineuropatía de la vitamina B₆ es inespecífica, se manifiesta como polineuropatía sensitivomotora axónica generalizada. La deficiencia puede detectarse con la prueba directa. Se sugiere la complementación con 50 a 100 mg al día de piridoxina para pacientes tratados con isoniazida o hidralazina. La misma dosis es adecuada para la reposición en casos con deficiencia nutricional.

PELAGRA (DEFICIENCIA DE NIACINA)

La pelagra se produce por deficiencia de niacina. Aunque puede encontrarse en alcohólicos, este trastorno ya casi se erradicó en la mayor parte de los países occidentales mediante el enriquecimiento del pan con niacina. Sin embargo, la pelagra todavía es un problema en diversas regiones subdesarrolladas, sobre todo en Asia y África, donde el maíz es la principal fuente de carbohidratos. Las manifestaciones neurológicas son variables; las anomalías pueden situarse en el cerebro y la médula espinal, además de los nervios periféricos. Cuando están afectados los nervios periféricos, la neuropatía casi siempre es leve y se parece al beriberi. El tratamiento es con 40 a 250 mg de niacina al día.

DEFICIENCIA DE COBRE

Hasta hace poco se describió un síndrome de mieloneuropatía por deficiencia de cobre. La mayoría de los pacientes presenta parestesias en las extremidades inferiores, debilidad, espasticidad y dificultad para la marcha. Se altera la función de las fibras sensitivas grandes, los reflejos son intensos y las respuestas plantares son extensoras. En algunos casos se altera la sensibilidad al tacto ligero y al pinchazo, y los estudios de conducción nerviosa indican polineuropatía axónica sensitivomotora, además de la mielopatía.

Ya se conocen las anomalías hematológicas causadas por la deficiencia de cobre; incluyen anemia microcítica, neutropenia y pancitopenia ocasional. Como el cobre se absorbe en el estómago y la parte proximal del yeyuno, muchos casos de deficiencia de cobre se desarrollan luego de una cirugía gástrica. El exceso de cinc es una causa establecida de deficiencia de cobre. El cinc incrementa la producción de metalotionina en los enterocitos, lo que reduce la absorción de cobre. El exceso de cinc complementario en la dieta puede causar este cuadro clínico. Otras causas posibles de deficiencia de cobre incluyen desnutrición, premadurez, nutrición parenteral total e ingestión de quelantes del cobre.

Después de la reposición oral o intravenosa de cobre, algunos pacientes muestran mejoría neurológica, pero puede tardar meses o no presentarse. El remplazo consiste en sulfato o glucuronato de cobre oral, 2 mg una a tres veces al día. Si el remplazo oral de cobre no es efectivo, puede administrarse cobre elemental en forma de sulfato o cloruro de cobre en dosis de 2 mg IV durante tres a cinco días, luego cada semana durante uno o dos meses, hasta que la concentración de cobre se normalice. Después puede reanudarse el remplazo oral de cobre. En contraste con las manifestaciones neurológicas, la mayor parte de los parámetros hematológicos se normalizan por completo con el tratamiento de remplazo.

NEUROPATÍA RELACIONADA CON CIRUGÍA GÁSTRICA

La polineuropatía puede desarrollarse después de una cirugía gástrica por úlcera, cáncer o para reducción de peso. Por lo general, esto sucede en el contexto de la pérdida rápida y significativa de peso y el vómito recurrente y prolongado. El cuadro clínico es el de pérdida sensitiva y debilidad aguda o subaguda. La neuropatía subsiguiente a una cirugía para pérdida de peso casi siempre aparece en los primeros meses después de la operación. Los procedimientos quirúrgicos para reducción de peso incluyen gastroyeyunostomía, engrapado gástrico, gastroplastia vertical con banda y gastrectomía con anastomosis en Y de Roux. Las manifestaciones iniciales frecuentes son entumecimiento y parestesias en los pies. En muchos casos no se identifica un factor deficiente nutricional específico.

El tratamiento consiste en complementar con vitaminas parenterales, sobre todo con tiamina. Se ha observado mejoría con la complementación, el apoyo nutricional parenteral y la reversión de la derivación quirúrgica. La duración y gravedad de las deficiencias antes de la identificación y tratamiento de la neuropatía son factores predictivos importantes del resultado final.

POLINEUROPATÍA SENSITIVA Y SENSITIVOMOTORA CRIPTÓGENA (IDIOPÁTICA)

La CSPN [cryptogenic (idiopathic) sensory and sensorimotor polyneuropathy] es un diagnóstico de exclusión, se establece después de la anamnesis cuidadosa de los antecedentes médicos, familiares y sociales; exploración neurológica, y pruebas de laboratorio dirigidas. A pesar de la extensa valoración, la causa de la polineuropatía queda como idiopática hasta en 50% de todos los pacientes. La CSPN debe considerarse un subtipo diagnóstico distintivo de la neuropatía periférica. Este trastorno suele comenzar en el sexto o séptimo decenios de edad. Las personas se quejan de entumecimiento distal, hormigueo y, a menudo, dolor ardoroso que siempre comienza en los pies y al final afecta los dedos de las manos y las manos. Existe pérdida de la sensibilidad distal al pinchazo, contacto y vibración en los dedos de los pies y los pies, a veces también en los dedos de las manos. Es infrecuente que haya deficiencias significativas en la propiocepción, aunque es posible que los pacientes se quejen de inestabilidad para la marcha. Sin embargo, la marcha con un pie delante del otro puede ser anormal en una minoría de los casos. No hay indicio considerable de debilidad, subjetiva u objetiva. La mayoría de los pacientes tiene evidencia de pérdida de fibras grandes y pequeñas en el examen neurológico y en el EDx. Cerca de 10% de los individuos sólo tiene indicios de afectación de las fibras pequeñas. Con frecuencia desaparece el reflejo de estiramiento muscular en el tobillo, aunque es probable que se conserve en casos con pérdida predominante de fibras pequeñas. Los hallazgos EDx varían desde anomalías aisladas en el potencial de acción de nervios sensitivos (casi siempre con pérdida de amplitud), hasta indicios de neuropatía sensitivomotora axónica y hasta resultados normales (si afecta sobre todo las fibras pequeñas). El tratamiento principal es controlar el dolor neuropático (cuadro 459-6), si existe. Estos fármacos no deben usarse si el paciente sólo tiene entumecimiento y hormigueo, pero no dolor.

Aunque no hay tratamiento disponible que pueda revertir una neuropatía periférica distal idiopática, el pronóstico es bueno. A menudo el trastorno no avanza, o la progresión es mínima, con síntomas y signos sensitivos que avanzan en sentido proximal a las rodillas y codos. El trastorno no causa discapacidad motora significativa con el tiempo. Debe explicarse a los pacientes la evolución relativamente benigna del trastorno.

MONONEUROPATÍAS/PLEXOPATÍAS/RADICULOPATÍAS

NEUROPATÍA DEL MEDIANO

El CTS es la compresión del nervio mediano en el túnel referido, en la muñeca. El nervio mediano entra a la mano a través del túnel, bajo el ligamento transversal carpiano. Los síntomas del CTS son entumecimiento y parestesias variables en los dedos pulgar, índice, medio y la mitad del meñique. En ocasiones las parestesias incluyen toda la mano y se extienden al antebrazo o al brazo, o se limitan a uno o dos dedos. El dolor es otro síntoma frecuente, puede localizarse en la mano y antebrazo, a veces en la parte proximal del brazo. El CTS es frecuente y a menudo se diagnostica mal como síndrome del opérculo torácico. Los signos del CTS incluyen disminución de la sensibilidad en la distribución del nervio mediano; reproducción de la sensación de hormigueo cuando se aplica un pequeño golpe sobre la muñeca con el martillo de reflejos (signo de Tinel) o cuando se flexiona la muñeca durante 30 a 60 s (signo de Phalen), y debilidad de la oposición del pulgar y de la abducción. El estudio EDx es muy sensible y muestra enlentecimiento de los potenciales de acción sensitivos y motores (éstos en menor medida) del nervio mediano en la muñeca. Las opciones terapéuticas consisten en evitar las actividades desencadenantes; controlar los trastornos sistémicos subyacentes, si los hay; antiinflamatorios no esteroideos; férulas para la muñeca en posición neutra (volar), sobre todo durante la noche; inyección de glucocorticoide/anestésico en el túnel del carpo, y descompresión quirúrgica mediante la división del ligamento transversal del carpo. Se considera intervención quirúrgica si la respuesta a los tratamientos no quirúrgicos es deficiente; si existe atrofia o debilidad del músculo tenar, y si existen potenciales de desnervación significativa en la electromiografía.

Otras neuropatías proximales del mediano son muy infrecuentes e incluyen síndrome del pronador redondo y neuropatía interósea anterior, que a menudo ocurren como una forma parcial de plexitis braquial.

NEUROPATÍA CUBITAL EN EL CODO: “SÍNDROME DEL TÚNEL CUBITAL”

El nervio cubital pasa por la hendidura condílea, entre el epicóndilo medial y el olécranon. Los síntomas consisten en parestesias; hormigueo y entumecimiento en la parte medial de la mano, la mitad del cuarto dedo y el quinto dedo completo; dolor en el codo o antebrazo, y debilidad. Los signos consisten en disminución sensitiva con distribución cubital, signo de Tinel en el codo, junto con la debilidad y la atrofia de los músculos de la mano inervados por el cubital. El signo de Froment indica debilidad del aductor del pulgar; consiste en la flexión del pulgar en la articulación interfalángica cuando se intenta oponer el pulgar con el borde lateral del segundo dedo. Los datos EDx muestran enlentecimiento de la conducción motora del nervio cubital en el codo, con prolongación de las latencias sensitivas cubitales. El tratamiento consiste en evitar los factores agravantes, uso de cojinetes en los codos y cirugía para descomprimir el nervio en el túnel cubital. En raras ocasiones, las neuropatías cubitales también se producen en la muñeca, en el canal cubital (de Guyon), o en la mano, casi siempre después de un traumatismo.

NEUROPATÍA RADIAL

El nervio radial rodea la parte proximal del húmero en la hendidura espiral y continúa por la cara lateral del brazo para entrar al antebrazo, donde se divide en el nervio interóseo posterior y en el nervio superficial. Los síntomas y signos consisten en caída de la muñeca; debilidad para la extensión de los dedos; debilidad para la abducción del pulgar, y pérdida sensitiva en la cara dorsal del pliegue interdigital entre el pulgar y el índice. La fuerza del tríceps y el braquiorradial a menudo es normal; el reflejo del tríceps casi siempre se conserva intacto. La mayor parte de los casos de neuropatía radial se debe a lesiones compresivas (neuropráxicas) transitorias que se recuperan de manera espontánea en seis a ocho semanas. Si hubo compresión prolongada y daño axónico grave, tal vez se requieran varios meses para la recuperación. El tratamiento consiste en férulas para lesión de muñeca y para dedos; la prevención de compresión adicional, y terapia física para evitar la contractura en flexión. Si no hay mejoría en dos o tres semanas, se recomienda un estudio EDx para confirmar el diagnóstico clínico y determinar la gravedad del trastorno.

NEUROPATÍA CUTÁNEA FEMORAL LATERAL (MERALGIA PARESTÉSICA)

El nervio cutáneo femoral lateral nace del plexo lumbar superior (nervios espinales L2/3), cruza por el ligamento inguinal cerca de su inserción en el hueso iliaco y brinda sensibilidad a la cara anterolateral del muslo. La alteración de este nervio también se conoce como meralgia parestésica. Las manifestaciones consisten en parestesias, entumecimiento y dolor ocasional en la cara lateral del muslo. Los síntomas se intensifican al estar de pie o caminar, se alivian al sentarse. La fuerza es normal y los reflejos de la rodilla permanecen intactos. El diagnóstico es clínico y casi nunca se realizan pruebas adicionales. La valoración EDX sólo es necesaria para descartar plexopatía lumbar, radiculopatía o neuropatía femoral. Si los síntomas y signos son típicos, no es necesaria la electromiografía. Las manifestaciones a menudo se resuelven en forma espontánea en unas semanas o meses, pero es posible que el entumecimiento sea permanente. El tratamiento consiste en pérdida de peso y evitación de cinturones ajustados. Pueden usarse analgésicos en forma de parche de lidocaína, fármacos no esteroideos y a veces, medicamentos para el dolor neuropático (cuadro 459-6). En casos raros se intenta la inyección local del nervio con un anestésico. La cirugía no tiene aplicación.

NEUROPATÍA FEMORAL

Las neuropatías femorales pueden ser complicaciones de un hematoma retroperitoneal; posición de litotomía; artroplastia o luxación de la cadera; oclusión de la arteria iliaca; procedimientos arteriales femorales; infiltración por neoplasia hematógena maligna; traumatismo inguinal penetrante; cirugía pélvica, incluidos histerectomía y trasplante renal, y diabetes (una forma parcial de plexopatía diabética lumbosacra); algunos casos son idiopáticos. Las personas con neuropatía femoral tienen dificultad para extender la rodilla y flexionar la cadera. Los síntomas sensitivos se localizan en la cara anterior del muslo y la parte medial de la pierna, aunque sólo existen en la mitad de los casos informados. Un componente doloroso prominente es la excepción, más que la regla; puede ser tardío y a menudo se limita por sí mismo. El reflejo del cuádriceps (rotuliano) está disminuido.

NEUROPATÍA CIÁTICA

Las neuropatías ciáticas a menudo complican la artroplastia de cadera, procedimientos pélvicos en los que los pacientes permanecen en posición de litotomía por mucho tiempo, traumatismos, hematomas, infiltración tumoral y vasculitis. Además, muchas neuropatías ciáticas son idiopáticas. La debilidad puede afectar todos los movimientos de los tobillos y dedos de los pies, así como la flexión de la pierna en la rodilla; se conservan la abducción y extensión del muslo en la cadera. Existe pérdida sensitiva en todo el pie y la región lateral distal de la pierna. Están disminuidos el reflejo del tobillo y a veces el de la corva, aunque lo más usual es que estén ausentes del lado afectado. La rama peronea del nervio ciático casi siempre se afecta en forma desproporcionada a su contraparte tibial. Por tanto, es posible que sólo haya debilidad para la dorsiflexión y eversión del tobillo, con conservación de la flexión de la rodilla, inversión del tobillo y flexión plantar; estas características pueden llevar al diagnóstico erróneo de neuropatía peronea común.

NEUROPATÍA PERONEA

El nervio ciático se divide en la parte distal del fémur en los nervios tibial y peroneo. El nervio peroneo común pasa por detrás y por fuera de la cabeza del peroné, bajo el túnel peroneo. Luego se divide en el nervio peroneo superficial, que se distribuye en los músculos eversores del tobillo y brinda sensibilidad de la parte anterolateral distal de la pierna y el dorso del pie; el nervio peroneo profundo inerva los músculos dorsiflexores del tobillo y los extensores de los dedos de los pies, además de brindar sensibilidad a la superficie del primero y segundo dedos del pie.

Los síntomas y signos consisten en caída del pie (debilidad para la dorsiflexión del tobillo, extensión de los dedos y eversión del tobillo) y pérdida variable de la sensibilidad, que puede tener el tipo del peroneo superficial o el profundo. Casi nunca hay dolor. Es posible que comience por la mañana al despertar. Es necesario distinguir la neuropatía peronea de la radiculopatía de L5. En ésta existe debilidad de los inversores y eversores del tobillo, y la EMG con aguja revela desnervación. La valoración EDx ayuda a localizar la lesión. La velocidad de conducción motora peronea está disminuida y la amplitud se reduce al pasar la cabeza del peroné. El tratamiento consiste en pérdida rápida de peso y en no cruzar las piernas. La caída del pie se trata con una abrazadera para tobillo. Puede usarse un cojinete para la rodilla sobre la cara lateral para evitar la compresión adicional. La mayor parte de los casos se resuelve en forma espontánea en semanas o meses.

RADICULOPATÍAS

Por lo general, las radiculopatías se deben a la compresión por enfermedad articular degenerativa y discos herniados, pero hay varias causas inusuales (cuadro 459-9). La enfermedad espinal degenerativa afecta a varias estructuras distintas, lo que estrecha el diámetro del orificio neural o el conducto espinal en la columna y compromete la integridad de las raíces nerviosas; estas alteraciones se describen con detalle en el capítulo 22.

PLEXOPATÍAS

PLEXO BRAQUIAL

El plexo braquial está compuesto por tres troncos (superior, medio e inferior), con dos divisiones (anterior y posterior) por tronco (fig. 459-2). Más adelante, los troncos se dividen en tres cordones (medial, lateral y posterior), de los cuales surgen los múltiples nervios terminales que se distribuyen en el brazo. Las ramas primarias anteriores de C5 y C6 se fusionan para formar el tronco superior; la rama primaria anterior de C7 continúa como tronco medio, mientras que las ramas anteriores de C8 y T1 se unen para formar el tronco inferior. Existen varios trastornos que a menudo se relacionan con la plexopatía braquial.

Neuropatía del plexo braquial mediada por mecanismos inmunitarios

La neuropatía del plexo braquial inmunitaria (IBPN, immune-mediated brachial plexus neuropathy) recibe varios nombres, como plexitis braquial aguda, amiotrofia neurálgica y síndrome de Parsonage-Turner. Por lo general, la IBPN se presenta con inicio agudo de dolor intenso en la región del hombro. Por lo general, el dolor intenso dura de varios días a unas cuantas semanas, aunque a veces persiste un dolor sordo. Es posible que los pacientes no perciban debilidad del brazo en la etapa temprana de la evolución porque el dolor limita el movimiento. Sin embargo, conforme el dolor se disipa se perciben la debilidad y, a menudo, la pérdida sensitiva. En ocasiones los ataques recurren.

Los datos clínicos dependen de la distribución de la afectación (p. ej., tronco específico, divisiones, cordones o nervios terminales). El tipo más frecuente de la IBPN afecta al tronco superior, o implica mononeuropatías únicas o múltiples que afectan sobre todo los nervios supraescapular, torácico largo o axilar. Además, pueden afectarse al mismo tiempo los nervios frénico e interóseo anterior. También es posible que cualquiera de estos nervios se afecte de manera aislada. La valoración EDx permite confirmar y localizar el (los) sitio(s) afectado(s). Con frecuencia se recurre al tratamiento empírico del dolor intenso con glucocorticoides en el periodo agudo.

Plexopatías braquiales relacionadas con neoplasias

Las neoplasias que afectan el plexo braquial pueden ser tumores nerviosos primarios, cánceres locales que se extienden al plexo (p. ej., tumor pulmonar de Pancoast o linfoma) o tumores metastásicos. Los tumores primarios del plexo braquial son menos frecuentes que las neoplasias secundarias; incluyen schwannomas, neurinomas y neurofibromas. Son más frecuentes los tumores secundarios que afectan al plexo braquial y siempre son malignos. Surgen de neoplasias locales que se extienden hacia el plexo. Por ejemplo, el tumor de Pancoast del lóbulo superior del pulmón puede invadir o comprimir el tronco inferior, mientras que un linfoma primario originario de los ganglios linfáticos cervicales o axilares también podría infiltrar el plexo. Los tumores de Pancoast casi siempre se manifiestan por dolor en el brazo de inicio insidioso; trastorno sensitivo en la cara medial del antebrazo y la mano, y debilidad y atrofia de los músculos intrínsecos de la mano, junto con síndrome de Horner ipsolateral. La CT o MRI del tórax permiten demostrar la extensión del tumor hacia el plexo. El daño metastásico del plexo braquial puede ocurrir por la diseminación del cáncer mamario hacia los ganglios linfáticos, con diseminación a los nervios cercanos.

Plexopatías perioperatorias (esternotomía mediana)

Los procedimientos quirúrgicos complicados más a menudo por plexopatía braquial son los que incluyen esternotomía mediana (p. ej., cirugías a corazón abierto y toracotomías). La plexopatía braquial se presenta hasta en 5% de los pacientes después de una esternotomía mediana y casi siempre afecta el tronco inferior. Por tanto, las personas manifiestan un trastorno sensitivo que afecta la parte medial del antebrazo y mano, además de debilidad de los músculos intrínsecos de la mano. El mecanismo se relaciona con el estiramiento de tronco inferior, por lo que la mayoría de los individuos se recupera en unos cuantos meses.

Plexo lumbosacro

El plexo lumbar se origina de las ramas primarias ventrales de los primeros cuatro nervios espinales lumbares (fig. 459-3). Estos nervios descienden en sentido lateral desde la columna vertebral dentro del músculo psoas mayor. El nervio femoral deriva de las ramas dorsales de las segunda a cuarta ramas ventrales lumbares. El nervio obturador nace de las ramas ventrales de las mismas ramas lumbares. El plexo lumbar se comunica con el plexo sacro mediante el tronco lumbosacro, que contiene algunas fibras de la cuarta rama ventral lumbar y todas las fibras de la quinta (fig. 459-4).

El plexo sacro es parte del plexo lumbosacro que se forma por la unión del tronco lumbosacro con las ramas ventrales del primero al cuarto nervios sacros. El plexo se encuentra en la pared posterior y posterolateral de la pelvis, y sus componentes convergen hacia la hendidura ciática. El tronco lateral del nervio ciático (que forma el nervio peroneo común) nace de la unión de las ramas dorsales del tronco lumbosacro (L4, L5) y las ramas dorsales de las ramas ventrales de los nervios espinales S1 y S2. El tronco medial del nervio ciático (que forma el nervio tibial) nace de las divisiones ventrales de las mismas ramas ventrales (L4-S2).

PLEXOPATÍAS LUMBOSACRAS

Por lo general, las plexopatías se reconocen cuando existen deficiencias motoras, sensitivas y, si es aplicable, reflejas en múltiples nervios y distribuciones segmentarias limitadas a una extremidad. Cuando es posible llevar a cabo su localización dentro del plexo lumbosacro, la mejor localización que puede esperarse es la designación como plexopatía lumbosacra, plexopatía sacra, lesión del tronco lumbosacro o panplexopatía. Aunque las plexopatías lumbares pueden ser bilaterales, casi siempre se desarrollan en forma gradual y en momentos distintos; es más probable que las plexopatías sacras se comporten de esta manera por su mayor proximidad anatómica. El diagnóstico diferencial de la plexopatía incluye trastornos del cono medular y la cauda equina (polirradiculopatía). Si el dolor y el daño sensitivo son ligeros, también debe considerarse la enfermedad de la neurona motora.

Las causas de las plexopatías lumbosacras se listan en el cuadro 459-10. La radiculopatía diabética (descrita antes) es una causa bastante frecuente de debilidad dolorosa en las piernas. Las plexopatías lumbosacras son una complicación bien reconocida de hemorragia retroperitoneal. Varios tumores malignos primarios y metastásicos pueden afectar también el plexo lumbosacro; incluyen carcinoma cervicouterino, endometrial y ovárico; osteosarcoma; cáncer testicular; mieloma múltiple; linfoma; leucemia mielógena aguda; cáncer colónico; carcinoma de células epidermoides del recto; adenocarcinoma de origen desconocido, y diseminación intraneural de cáncer prostático.

ENFERMEDAD NEOPLÁSICA RECURRENTE O PLEXOPATÍA INDUCIDA POR RADIACIÓN

Un tratamiento frecuente para varias neoplasias malignas es la radiación, y el campo expuesto puede incluir partes del plexo braquial. En tales situaciones a veces es difícil determinar si una nueva plexopatía braquial o lumbosacra se debe a la presencia tumoral dentro del plexo o a daño nervioso causado por la radioterapia. La radiación puede causar anomalías microvasculares y fibrosis en los tejidos circundantes, lo cual daña los axones y las células de Schwann. La plexopatía inducida por radiación puede aparecer meses o años después del tratamiento y depende de la dosis.

La invasión tumoral casi siempre es dolorosa y afecta más a menudo al tronco superior. Los estudios de imágenes, como la MRI y la CT son útiles, aunque pueden ser engañosos cuando hay invasión microscópica del plexo. La EMG aporta información útil si se observan descargas semejantes a las musculares, ya que este hallazgo sugiere daño inducido por la radiación.

VAORACIÓN Y TRATAMIENTO DE LAS PLEXOPATÍAS

La mayoría de los pacientes con plexopatías se valoran con MRI y pruebas EDx. El dolor intenso de la plexopatía lumbosacra idiopática a veces responde a un curso corto de glucocorticoides.

SÍNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ

El síndrome de Guillain-Barré (GBS, Guillain-Barré syndrome) es una polirradiculoneuropatía aguda, con frecuencia grave y de evolución fulminante, de origen autoinmunitario. Se presenta todo el año, con una tasa de uno a cuatro casos por cada 100 000 habitantes cada año; en Estados Unidos ocurren cerca de 5 000 a 6 000 casos al año. El riesgo de GBS es un poco mayor en los varones que en las mujeres, y en los países occidentales afecta más a menudo a los adultos que a los niños.

Manifestaciones clínicas

El GBS se manifiesta como un cuadro de parálisis motora arrefléxica de evolución rápida, con o sin alteraciones sensitivas. El modelo habitual es una parálisis ascendente que al principio se percibe como si las piernas fueran de goma. Lo habitual es que la debilidad evolucione en un lapso de horas a pocos días, y a menudo se acompaña de disestesias con hormigueos en las extremidades. Las piernas son afectadas con mayor intensidad que los brazos y en 50% de los pacientes se observa paresia facial. Los pares craneales inferiores también se afectan a menudo, con debilidad bulbar que causa dificultad para el manejo de secreciones y mantenimiento de la vía respiratoria; a veces, en estos pacientes, el diagnóstico se confunde al principio con isquemia del tronco del encéfalo. También es habitual el dolor en el cuello, hombro, espalda o difuso en toda la columna en las etapas iniciales del GBS y ocurre en cerca de 50% de los casos. En la mayoría de los pacientes es indispensable la hospitalización, y en distintas series, hasta 30% necesita asistencia ventilatoria en algún momento de la enfermedad. La necesidad de ventilación mecánica tiene que ver con debilidad más grave al momento del ingreso, progresión rápida y presencia de debilidad facial o bulbar durante la primera semana de evolución. Al inicio no suele haber fiebre ni síntomas generales; cuando el paciente los presenta, hay que poner en duda el diagnóstico. Los reflejos tendinosos profundos suelen desaparecer a los pocos días del inicio. Los déficits sensitivos cutáneos (como pérdida de la sensibilidad dolorosa y térmica) suelen ser relativamente leves; no obstante, las funciones mantenidas por fibras sensitivas de calibre grueso, como los reflejos tendinosos profundos y la propiocepción, suelen tener una mayor afectación. En los casos graves suele observarse disfunción vesical, aunque de manera transitoria. Cuando la disfunción vesical es una característica destacada y aparece al inicio de la enfermedad es necesario considerar otras posibilidades distintas del GBS, en especial procesos medulares. Una vez que se detiene el empeoramiento del cuadro y el paciente se estabiliza (casi siempre a las cuatro semanas del inicio), es poco probable que la enfermedad siga avanzando.

Es frecuente el daño al sistema nervioso autónomo y puede ocurrir incluso en pacientes con GBS leve. Las manifestaciones habituales son pérdida del control vasomotor con amplia fluctuación de la presión arterial, hipotensión postural y arritmias cardiacas. Estas manifestaciones ameritan vigilancia y tratamiento estrictos y pueden ser letales. El dolor es otra manifestación frecuente del GBS; además del dolor agudo descrito antes, es factible que haya dolor sordo en los músculos debilitados que los pacientes comparan al que se siente al día siguiente de un ejercicio excesivo. Otros cuadros dolorosos que se observan en el GBS son el dolor disestésico en las extremidades, debido a la afectación de fibras nerviosas sensitivas. Estos cuadros dolorosos se resuelven espontáneamente y se deben tratar con analgésicos comunes (cap. 18).

En la actualidad se consideran varios subtipos de GBS, determinados principalmente por sus características electrodiagnósticas y anatomopatológicas (cuadro 460-1). La variante más frecuente es la polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP, acute inflammatory demyelinating polyneuropathy). Además hay dos variantes axónicas que a menudo tienen un cuadro clínico grave: la neuropatía axónica motora aguda (AMAN, acute motor axonal neuropathy) y la neuropatía axónica sensitivomotora aguda (AMSAN, acute motor sensory axonal neuropathy). También hay diversos síndromes de Guillain-Barré limitados o regionales. Entre éstos, es notable el síndrome de Miller-Fisher (MFS, Miller-Fisher syndrome) que se presenta como ataxia y arreflexia de evolución rápida en las extremidades sin debilidad, junto con oftalmoplejía, muchas veces con parálisis pupilar. La variante del MFS representa cerca de 5% de todos los casos de GBS y guarda una relación importante con anticuerpos contra el gangliósido GQ1b (véase más adelante “Inmunopatogenia”). Otras variantes regionales del GBS son: 1) formas sensitivas puras; 2) oftalmoplejía con anticuerpos contra GQ1b como parte del GBS motor-sensitivo grave; 3) GBS con parálisis bulbar y facial grave, a veces relacionada con infección previa por citomegalovirus (CMV) y anticuerpos contra GM2, y 4) pandisautonomía aguda (cap. 454).

Antecedentes

Alrededor de 70% de los casos de GBS son precedidos en una a tres semanas por un proceso infeccioso agudo, generalmente respiratorio o gastrointestinal. Los cultivos y las pruebas seroepidemiológicas muestran que 20 a 30% de todos los casos que ocurren en Estados Unidos, Europa y Australia van precedidos de infección o reinfección por Campylobacter jejuni. Una proporción similar es precedida de infección por alguno de los virus del herpes, a menudo citomegalovirus (CMV) o virus de Epstein-Barr. Otros virus, así como Mycoplasma pneumoniae, han sido identificados como microorganismos implicados en las infecciones que anteceden al GBS. También la vacunación reciente se ha asociado al GBS. La vacuna contra la gripe (influenza) porcina, de aplicación generalizada en Estados Unidos en 1976, es el ejemplo más notable. Sin embargo, las vacunas contra la gripe usadas de 1992 a 1994 sólo produjeron un caso adicional de GBS por millón de personas vacunadas, y las vacunas contra gripe estacional más recientes parecen conferir un riesgo de GBS <1 por millón. Los estudios epidemiológicos que analizan la vacunación demostraron sólo un aumento pequeño en el riesgo de GBS, cuando mucho. Las vacunaciones meningocócicas no parecen aumentar el riesgo. Las vacunas antirrábicas antiguas, que se preparaban con tejido nervioso, están implicadas como factor desencadenante del GBS en los países pobres, en los que todavía se usan; es posible que el mecanismo patógeno sea la inmunización contra los antígenos nerviosos. El GBS también se observa con frecuencia mayor de la que podría atribuirse al azar en los pacientes con linfoma, incluida la enfermedad de Hodgkin, en los pacientes seropositivos para VIH y en los individuos con lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus). C. jejuni se ha visto implicado en los brotes estivales de AMAN entre niños y adultos jóvenes expuestos a pollos en las regiones rurales de China.

Inmunopatogenia

Hay diferentes datos que apoyan el origen autoinmunitario de la AIDP, que es el tipo más frecuente y mejor estudiado de GBS; este concepto se extiende a todos los subtipos de GBS (cuadro 460-1).

Es probable que a la lesión hística producida en la AIDP contribuyan mecanismos inmunitarios celulares y humorales. La activación de los linfocitos T es sugerida por la observación de valores altos de citocinas y receptores de citocinas en el suero [interleucina (IL) 2, receptor de IL-2 soluble] y en el líquido cefalorraquídeo (LCR) [IL-6, factor de necrosis tumoral α, interferón gamma]. La AIDP presenta, además, una analogía muy importante con una inmunopatía experimental mediada por linfocitos T denominada neuritis alérgica experimental (EAN, experimental allergic neuritis); la EAN puede ser inducida en animales de laboratorio mediante sensibilización inmunitaria contra fragmentos proteínicos derivados de proteínas del nervio periférico y, en particular, contra la proteína P2. Con base en su analogía con la EAN, en un inicio se consideró que la AIDP podría ser una enfermedad primaria mediada por linfocitos T; sin embargo, en la actualidad hay abundantes datos que sugieren que los autoanticuerpos dirigidos contra determinantes no proteínicos podrían ser esenciales en la patogenia de muchos casos.

Datos de tipo circunstancial sugieren que todos los casos de GBS se deben a respuestas inmunitarias contra antígenos extraños (microorganismos infecciosos, vacunas) que se desvían al tejido nervioso del hospedador por un mecanismo de similitud de epítopo (semejanza molecular) (fig. 460-1). Es probable que los objetivos nerviosos sean glucoconjugados, de manera específica gangliósidos (cuadro 460-2; fig. 460-2). Los gangliósidos son glucoesfingolípidos complejos que contienen uno o más residuos de ácido siálico; diferentes gangliósidos participan en las interacciones célula-célula (incluidas las interacciones entre los axones y las células de la neuroglía), en la modulación de los receptores y en la regulación del crecimiento. Suelen estar expuestos en la membrana plasmática celular, lo que los hace vulnerables a un ataque mediado por anticuerpos. En el ser humano, los gangliósidos y otros glucoconjugados están presentes en grandes cantidades en el tejido nervioso y en sitios clave, como los nódulos de Ranvier. En el GBS son frecuentes los anticuerpos antigangliósido (20 a 50% de los casos), sobre todo contra GM1, en particular en AMAN y AMSAN, y los casos precedidos de infección por C. jejuni. Además, C. jejuni aislado de las heces de los pacientes con GBS presenta estructuras glucolipídicas en la superficie que muestran reactividad cruzada antigénica con los gangliósidos, incluido GM1, más abundantes en los nervios del ser humano. Los residuos de ácido siálico de las cepas patógenas de C. jejuni también pueden activar las células dendríticas mediante la señalización por medio del receptor tipo toll (TLR4), que induce la diferenciación de los linfocitos B y amplifica aún más la autoinmunidad humoral. Otra serie de datos procede de la experiencia obtenida en Europa con el uso parenteral de gangliósidos de cerebro bovino purificados para el tratamiento de diferentes cuadros neuropáticos. Al cabo de cinco a 15 días de su inyección, algunos receptores han desarrollado un GBS axónico motor agudo con títulos altos de anticuerpos anti-GM1 que reconocen epítopos en los nódulos de Ranvier y en las placas motoras. En condiciones experimentales, los anticuerpos contra GM1 pueden desencadenar una lesión mediada por complemento en las uniones paranodales entre el axón y la célula glial, lo que interrumpe la aglomeración de conductos del sodio y tal vez contribuya al bloqueo en la conducción (véase más adelante “Fisiopatología”).

En >90% de los pacientes con MFS se detectan anticuerpos anti-GQ1b IgG (cuadro 460-2; fig. 460-2) y las concentraciones de IgG son mayores al inicio de la enfermedad. En otras formas de GBS no se detectan anticuerpos anti-GQ1b, a menos que exista afectación de los nervios motores extraoculares. Una posible explicación para este vínculo es que dichos nervios presentan cantidades importantes de gangliósidos GQ1b, en comparación con los nervios periféricos de las extremidades. Además, en modelos experimentales se ha observado que un anticuerpo monoclonal anti-GQ1b elaborado contra C. jejuni aislado de un paciente con MFS bloquea la transmisión neuromuscular.

En conjunto, las observaciones anteriores constituyen pruebas de gran peso, pero no concluyentes, de que los autoanticuerpos tienen un cometido importante en la patogenia del GBS. Se han estudiado de manera más exhaustiva los anticuerpos contra gangliósidos, pero pudieran ser importantes también otros antígenos en la patogenia. Un estudio identificó anticuerpos de tipo IgG contra células de Schwann y neuronas (región del cono de crecimiento nervioso) en algunos casos de GBS. Para probar que tales anticuerpos son patógenos es necesario demostrar que pueden mediar la enfermedad después de la transferencia pasiva directa a hospedadores sin exposición previa; esto no ha ocurrido, aunque se ha descrito un caso de posible transferencia transplacentaria del GBS de madre a feto.

En la AIDP parece que en un paso temprano en la inducción del daño hístico se completa el depósito en la superficie externa de la célula de Schwann. La activación del complemento inicia una desintegración vesicular característica de la vaina de mielina y también conduce a la atracción de macrófagos activados, que participan en el daño a la mielina y los axones. En la AMAN, el patrón es distinto, ya que se deposita complemento junto con IgG en los nódulos de Ranvier a lo largo de los axones motores. Un dato interesante es que en la AMAN, los anticuerpos contra GD1a parecen tener una especificidad excelente que favorece su unión con las raíces nerviosas motoras, más que las sensitivas, aunque este gangliósido se expresa en ambos tipos de fibras.

Fisiopatología

En las formas desmielinizantes del GBS, el mecanismo fisiopatológico de la parálisis flácida y de las alteraciones sensitivas es el bloqueo de la conducción. Esta observación, demostrable por medios electrofisiológicos, implica que las conexiones axónicas permanecen intactas. Por tanto, la recuperación puede tener lugar en cuanto se produce la desmielinización. En casos graves de GBS desmielinizante se suele producir degeneración axónica secundaria; su extensión se demuestra electrofisiológicamente. La mayor gravedad de la degeneración axónica secundaria se relaciona con mayor lentitud en la recuperación y con un mayor grado de discapacidad residual. Cuando el estudio electrofisiológico indica un modelo axónico primario, la explicación es que los axones han sufrido degeneración y se han desconectado de sus objetivos (de manera específica, de las uniones neuromusculares) y, por tanto, deben regenerarse para que ocurra la recuperación. En los casos con afectación axónica motora en que la recuperación es rápida, se considera que la lesión está localizada en ramas motoras preterminales, lo que permite que tengan lugar rápidamente la regeneración y la reinervación. Otra posibilidad en los casos leves es que los renuevos colaterales y la reinervación a partir de los axones motores que sobreviven cercanos a la unión neuromuscular empiecen a restablecer la continuidad fisiológica con las células musculares durante un periodo de varios meses.

Datos de laboratorio

Los datos del LCR son peculiares y comprenden un mayor valor de proteína en dicho líquido (1 a 10 g/L [100 a 1 000 mg/100 mL]) sin pleocitosis acompañante. El LCR suele ser normal cuando los síntomas han durado 48 h o menos; al final de la primera semana por lo común aumentan los valores de proteínas. En ocasiones se observa un aumento transitorio del recuento de leucocitos en el LCR (10 a 100/μL) en el GBS por lo demás típico. Sin embargo, la pleocitosis sostenida del LCR sugiere otro diagnóstico (mielitis viral) o un diagnóstico concurrente, como infección por VIH no identificada; leucemia o linfoma con infiltración de los nervios, o neurosarcoidosis. Los datos en el estudio electrodiagnóstico son leves o nulos en las etapas iniciales del GBS y van retrasados con respecto a la evolución clínica. En la AIDP, las manifestaciones más tempranas son latencias distales prolongadas y reducción en la amplitud de los potenciales de acción muscular compuestos (CMAP, compound muscle action potentials), tal vez por el daño preferente a las raíces nerviosas y las terminaciones motoras distales en la parte temprana de la evolución. Después se observan disminución de la velocidad de conducción, bloqueo de la conducción y dispersión temporal (cuadro 460-1). En ocasiones, los potenciales de acción en los nervios sensitivos (SNAP, sensory nerve action potentials) son normales en los pies (p. ej., nervio sural), pero anormales en los brazos. Esto también es signo de que el paciente no tiene una de las polineuropatías más típicas “dependientes de la longitud”. En casos con alteraciones axónicas primarias, el principal hallazgo del estudio electrodiagnóstico es la disminución de la amplitud de los CMAP (también los SNAP en la AMSAN) sin que se reduzca la velocidad de conducción ni se prolonguen las latencias distales.

Diagnóstico

El GBS es una entidad descriptiva. El diagnóstico de AIDP se establece cuando se identifica el patrón de parálisis de evolución rápida con arreflexia, ausencia de fiebre y otros síntomas sistémicos, y los fenómenos antecedentes característicos. En 2011, la Brighton Collaboration elaboró una nueva serie de definiciones de caso para GBS en respuesta a las necesidades de los estudios epidemiológicos de vacunación y valoración de riesgos de GBS (cuadro 360-3). Estos criterios se validaron después. Otros trastornos que podrían incluirse en el diagnóstico diferencial son mielopatías agudas (sobre todo si hay dolor de espalda prolongado y trastorno de los esfínteres); difteria (trastornos bucofaríngeos tempranos); polirradiculitis de Lyme y otras parálisis causadas por garrapatas; porfiria (dolor abdominal, convulsiones, psicosis); neuropatía vasculítica (revisar la velocidad de eritrosedimentación, descrita más adelante); poliomielitis (es frecuente que haya fiebre y meningismo); virus del Nilo occidental; polirradiculitis por CMV (en pacientes inmunodeprimidos); neuropatía o miopatía de enfermedad grave; trastornos de la unión neuromuscular, como miastenia grave y botulismo (se pierde pronto la reactividad pupilar); intoxicación con organofosforados, talio o arsénico; intoxicación paralítica por mariscos, o hipofosfatemia grave (rara). Las pruebas de laboratorio ayudan a descartar los trastornos que simulan el GBS. Es posible que los datos en el estudio electrodiagnóstico sean mínimos y la concentración de proteína en LCR no aumente hasta el final de la primera semana. Si hay una fuerte sospecha del diagnóstico, el tratamiento debe iniciarse sin esperar la evolución de los signos en el estudio electrodiagnóstico y de LCR característicos. Los pacientes con GBS y factores de riesgo para VIH, o con pleocitosis del LCR, deben someterse a prueba serológica para VIH.

Pronóstico y recuperación

Alrededor de 85% de los pacientes con GBS logra la recuperación funcional completa en varios meses o un año, aunque es posible que persistan hallazgos menores en la exploración (como arreflexia) y las personas a menudo se quejan de síntomas persistentes, como fatiga. La tasa de mortalidad es <5% en el mejor de los contextos; en los casos de fallecimiento, la causa de la muerte suelen ser complicaciones pulmonares secundarias. El pronóstico es peor en los pacientes con lesión axónica proximal motora y sensitiva grave. Esta lesión axónica puede ser primaria o secundaria (véase antes “Fisiopatología”), pero en cualquier caso no es posible una regeneración eficaz. Otros factores que empeoran el pronóstico de recuperación son edad avanzada, cuadros fulminantes o muy graves y retraso en el inicio del tratamiento. Se sabe que 5 a 10% de los pacientes con GBS típico tienen una o más recidivas tardías; en tal situación, dichos casos se clasifican como polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy).

POLINEUROPATÍA DESMIELINIZANTE INFLAMATORIA CRÓNICA

La CIDP se diferencia del GBS por su evolución crónica. En otros aspectos, esta neuropatía comparte muchas características con el GBS, como el aumento de los valores de proteínas en el LCR y las alteraciones electrodiagnósticas de desmielinización adquirida. La mayor parte de los casos se observan en adultos y el proceso es un poco más común en varones que en mujeres. La incidencia de la CIDP es menor que la del GBS, pero debido a su evolución más prolongada su prevalencia es mayor.

Manifestaciones clínicas

Por lo general, el trastorno inicia de manera gradual durante meses o más tiempo, pero en unos cuantos casos la crisis inicial es indistinguible del GBS. Debe considerarse una forma de CIDP de inicio agudo cuando se observa deterioro en el GBS >9 semanas después del inicio o cuando hay al menos tres recaídas. Por lo general, los síntomas son motores y sensitivos. La debilidad de las extremidades casi siempre es simétrica, aunque puede haber una asimetría pronunciada en la variante neuropatía multifocal adquirida desmielinizante sensitiva y motora (MADSAM) (síndrome de Lewis-Sumner), en la que se afectan los nervios periféricos pequeños. Se observan variaciones considerables en los distintos casos. Algunos pacientes muestran una evolución progresiva crónica, en tanto que otros, por lo general de menor edad, tienen una evolución con recidivas y remisiones. Algunos pacientes sólo presentan alteraciones motoras, y en unos pocos casos se observa un síndrome relativamente puro de ataxia de origen sensitivo. El temblor se detecta en casi 10% de los casos, y puede ser más intenso durante los periodos de empeoramiento subagudo o de mejoría. Una pequeña proporción de los pacientes presenta alteraciones de los pares craneales, como oftalmoplejía externa. En los casos que reciben tratamiento, la CIDP suele reducir su gravedad con el transcurso del tiempo; el resultado es que muchos años después de su inicio, alrededor de 75% de los pacientes presenta una recuperación funcional razonable. En la CIDP es inusual el fallecimiento.

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en los datos clínicos, del LCR y del estudio electrofisiológico característicos. Por lo general, el LCR es acelular, con valor de proteínas alto, en ocasiones varias veces por encima del normal. Como en el GBS, la pleocitosis en el LCR obliga a considerar la infección por VIH, leucemia, linfoma y neurosarcoidosis. Los hallazgos en el estudio electrodiagnóstico revelan grados variables de disminución de la velocidad de conducción, latencias distales prolongadas, dispersión distal y temporal de los CMAP y bloqueo de la conducción, como las principales características. En particular, la presencia de bloqueo a la conducción es un signo seguro de un proceso desmielinizante adquirido. La evidencia de pérdida axónica, tal vez secundaria a la desmielinización, se observa en >50% de los pacientes. Está indicada la electroforesis de las proteínas séricas con inmunofijación para buscar gammapatía monoclonal y trastornos relacionados (véase más adelante “Gammapatía monoclonal de importancia incierta”). En todos los sujetos con diagnóstico preliminar de CIDP también es razonable descartar la vasculitis, enfermedad del tejido conjuntivo (sobre todo SLE), hepatitis crónica, infección por VIH, amiloidosis y diabetes mellitus. Otros trastornos relacionados son enfermedad intestinal inflamatoria y linfoma.

Patogenia

Aunque en la CIDP hay indicios de activación inmunitaria, los mecanismos precisos de la patogenia se desconocen. La biopsia suele revelar poca inflamación y formación de capas de cebolla (capas imbricadas de prolongaciones atenuadas de las células de Schwann alrededor de un axón) debido a las fases recurrentes de desmielinización y remielinización (fig. 460-1). La respuesta al tratamiento sugiere que la CIDP es mediada por mecanismos inmunitarios; la CIDP responde a los glucocorticoides, en tanto que el GBS no. En fecha reciente se logró la transferencia pasiva de la desmielinización en animales de laboratorio, y para ello se utilizó IgG purificada obtenida del suero de algunos enfermos de CIDP, lo cual apoya una patogenia autoinmunitaria humoral. Una minoría de pacientes tiene anticuerpos séricos contra P0, la proteína P2 de mielina, PMP22 o neurofascina. También es interesante que se haya desarrollado en forma espontánea una enfermedad semejante a CIDP en ratones diabéticos no obesos (NOD, nonobese diabetic) cuando se eliminó por medios genéticos la molécula coestimulante inmunitaria B7-2 (CD86). Esto sugiere que la CIDP puede ser resultado de la activación alterada de los linfocitos T por las células presentadoras de antígeno.

Alrededor de 25% de los pacientes con manifestaciones clínicas de CIDP también presenta una gammapatía monoclonal de importancia incierta (MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance). Los casos relacionados con Ig A o IgGκ monoclonales casi siempre responden al tratamiento de manera tan favorable como los casos sin gammapatía monoclonal. Los pacientes con gammapatía monoclonal IgM y anticuerpos contra la glucoproteína relacionada con mielina (MAG, myelin-associated glycoprotein) tienen una polineuropatía distinta, tienden a tener más signos sensitivos y una evolución motora prolongada; por lo general su respuesta al tratamiento es menos satisfactoria.

NEUROPATÍA MOTORA MULTIFOCAL

La neuropatía motora multifocal (MMN) es un tipo de neuropatía muy poco frecuente, pero peculiar, que se manifiesta como debilidad motora de progresión lenta y atrofia que evoluciona durante años en la distribución de troncos nerviosos específicos, acompañada de sitios con bloqueo persistente de la conducción motora focal en los mismos troncos nerviosos. Las fibras sensitivas se mantienen relativamente intactas. La enfermedad afecta más los brazos que las piernas y >75% de los pacientes son varones. Algunos casos se han confundido con otras formas neuronales motoras de esclerosis lateral amiotrófica (cap. 452). Menos de 50% de los enfermos tiene concentraciones altas de anticuerpo policlonal IgM contra el gangliósido GM1. No se sabe qué relación tenga este hallazgo con los focos específicos de bloqueo persistente en la conducción motora, pero las concentraciones altas de gangliósidos GM1 son parte normal de los nódulos de Ranvier en las fibras nerviosas periféricas. El examen patológico revela desmielinización y cambios inflamatorios leves en los sitios de conducción bloqueada.

La mayoría de los pacientes con MMN responde a dosis altas de IVIg (dosis como las usadas en CIDP, indicadas antes); es necesario el tratamiento periódico (cada mes, por lo menos) para mantener el beneficio. Algunos casos resistentes al tratamiento mejoran con rituximab o ciclofosfamida. Los glucocorticoides y la plasmaféresis no son efectivos.

NEUROPATÍAS CON GAMMAPATÍA MONOCLONAL

MIELOMA MÚLTIPLE

Se observa mielopatía clínica evidente en cerca de 5% de los individuos con el tipo frecuente de mieloma múltiple, que se acompaña de lesiones osteoporóticas líticas o difusas. Estas neuropatías son sensitivomotoras, casi siempre leves y de progresión lenta, aunque pueden ser graves; por lo general no se revierten cuando se logra eliminar el mieloma. En la mayor parte de los casos, las características en el estudio electrodiagnóstico y patológicas indican un proceso de degeneración axónica.

Por el contrario, el mieloma con rasgos osteoescleróticos, que sólo representa 3% de todos los casos de mieloma, se acompaña de polineuropatía en la mitad de los pacientes. Estas neuropatías, que también pueden aparecer en el plasmacitoma solitario, se distinguen porque 1) casi siempre son de tipo desmielinizante y se parecen a la CIDP; 2) a menudo responden a la radioterapia o la eliminación de la lesión primaria; 3) se relacionan con distintas proteínas y cadenas ligeras monoclonales (casi siempre λ, a diferencia del predominio de las κ en el tipo lítico del mieloma múltiple); 4) por lo general son resistentes a los tratamientos estándar de la CIDP, y 5) pueden presentarse relacionadas con otros hallazgos sistémicos, como engrosamiento cutáneo, hiperpigmentación, hipertricosis, organomegalia, endocrinopatía, anasarca y dedos hipocráticos. Éstas son características del síndrome POEMS. La concentración sérica del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) aumenta; se considera que este factor tiene alguna participación en la patogenia de este síndrome. Es mejor dirigir el tratamiento de la neuropatía hacia el mieloma osteoesclerótico, con cirugía, radioterapia, quimioterapia o trasplante de células primordiales sanguíneas periféricas autólogas.

También hay neuropatías en otros trastornos sistémicos con gammapatía, como la macroglobulinemia de Waldenström, amiloidosis sistémica primaria y estados con crioglobulinemia (crioglobulinemia esencial mixta, algunos casos de hepatitis C).

GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE IMPORTANCIA INCIERTA

Las polineuropatías crónicas que se presentan en relación con MGUS, casi siempre se relacionan con los isotipos de inmunoglobulinas IgG, IgA e IgM. La mayoría de los sujetos se presenta con síntomas sensitivos aislados en la parte distal de las extremidades y en el estudio electrodiagnóstico presentan datos de polineuropatía axónica sensitiva o sensitivomotora. Por lo demás, el cuadro de estos pacientes parece una polineuropatía sensitiva idiopática y la MGUS podría ser una coincidencia. Por lo general, no responden a la inmunoterapia creada para disminuir la concentración de la proteína monoclonal. Sin embargo, algunos pacientes tienen debilidad generalizada y pérdida sensitiva, y los resultados en el estudio electrodiagnóstico son indistinguibles de la CIDP sin gammapatía monoclonal (véase antes “Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica”) y su respuesta a los fármacos inmunodepresores también es similar. Una excepción la constituye el síndrome de la gammapatía monoclonal IgM κ asociada a una neuropatía sensitiva de evolución lenta y larga, a menudo con temblor y ataxia sensitiva. Muchos de los pacientes son varones >50 años de edad. En la mayoría, la inmunoglobulina IgM monoclonal se une a un constituyente normal del nervio periférico, la glucoproteína asociada a la mielina (MAG, myelin-associated glycoprotein), que se encuentra sobre todo en las regiones paranodulares de las células de Schwann. Esta unión parece ser específica para un epítopo polisacarídico que también se encuentra en otras glucoproteínas de la mielina del nervio periférico normal, P0 y PMP22, así como en otros glucoesfingolípidos del nervio normal (fig. 460-1). En los casos con positividad para MAG, la paraproteína IgM aparece incorporada en las vainas de mielina de los pacientes afectados, amplía la distancia entre las laminillas de mielina y da lugar de esta manera a un modelo distintivo en el estudio ultraestructural. Lo característico de estas lesiones son los signos de desmielinización y remielinización, pero la pérdida de axones se desarrolla con el tiempo. Estas polineuropatías anti-MAG casi siempre son resistentes a la inmunoterapia. En un pequeño porcentaje de pacientes (30% a los 10 años), con el tiempo la MGUS evoluciona a trastornos francamente malignos, como mieloma múltiple o linfoma.

NEUROPATÍA VASCULÍTICA

La afectación de nervios periféricos es frecuente en la poliarteritis nudosa (PAN), con manifestaciones clínicas en la mitad de los casos y lesiones anatomopatológicas en la necropsia en 100% (cap. 385). El modelo más frecuente es una neuropatía sensitivomotora multifocal asimétrica (mononeuropatía múltiple) debida a lesiones isquémicas en troncos nerviosos y raíces; no obstante, algunos casos de neuropatía vasculítica evolucionan como una polineuropatía sensitivomotora simétrica y distal. Los síntomas de neuropatía constituyen una forma de presentación frecuente en los pacientes con PAN. Los datos electrodiagnósticos son los de un proceso axónico. En la PAN se afectan las arterias de calibre pequeño e intermedio correspondientes a los vasos de los nervios, en especial los vasos epineurales, lo que ocasiona una neuropatía isquémica diseminada. También se observa una frecuencia alta de neuropatía en los pacientes con vasculitis y granulomatosis alérgica (síndrome de Churg-Strauss [CSS, Churg-Strauss syndrome).

Siempre se debe considerar la posibilidad de una vasculitis generalizada cuando aparece una mononeuropatía múltiple subaguda o crónica junto con síntomas generales (fiebre, anorexia, pérdida de peso, sensación de fatiga, malestar y molestias inespecíficas). El diagnóstico de sospecha de neuropatía vasculítica se establece mediante la combinación de biopsias de nervio y músculo, con cortes seriados para detectar las lesiones vasculares.

Alrededor de la tercera parte de los casos de neuropatía vasculítica demostrados mediante biopsia corresponden a cuadros “no sistémicos”, en el sentido de que la vasculitis parece afectar sólo el nervio periférico. Los pacientes no presentan síntomas generales y la evolución es menos activa que la de la PAN. La velocidad de eritrosedimentación puede aumentar, pero otras pruebas para detectar enfermedades sistémicas son negativas. De todas maneras, es probable la afectación clínicamente asintomática de otros órganos, y es común observar vasculitis en la biopsia de músculo esquelético tomada al mismo tiempo que la del nervio.

La neuropatía vasculítica también puede formar parte del síndrome vasculítico que ocurre en la evolución de otras enfermedades del tejido conjuntivo (cap. 385). La más frecuente es la artritis reumatoide, pero la neuropatía isquémica por afectación de los vasa nervorum también puede aparecer en la crioglobulinemia mixta, el síndrome de Sjögren, granulomatosis con poliangitis (de Wegener), angitis por hipersensibilidad, lupus eritematoso sistémico y esclerosis sistémica progresiva.

Algunas vasculitis tienen que ver con anticuerpos citoplásmicos antineutrofílicos (ANCA, antineutrophil cytoplasmic antibodies), que a su vez se subdividen en citoplásmicos (cANCA) y perinucleares (pANCA). Los cANCA se dirigen contra la proteinasa 3 (PR3), en tanto que los pANCA se dirigen contra la mieloperoxidasa (MPO). Los PR3/cANCA se relacionan con granulomatosis con poliangitis (de Wegener), en tanto que los MPO/pANCA casi siempre se vinculan con poliangitis microscópica, CSS y, menos a menudo, con PAN. Destaca el hecho de que MPO/pANCA también se observan en la vasculitis inducida por minociclina.

El tratamiento de estas neuropatías, incluidas la neuropatía vasculítica “no sistémica”, consiste en el del trastorno subyacente, además del uso intensivo de glucocorticoides y ciclofosfamida. Estos inmunodepresores han producido mejorías asombrosas en el resultado, con tasas de sobrevida a cinco años que ya son mayores de 80%. Los estudios clínicos recientes observaron que la combinación de rituximab con glucocorticoides no es inferior a la ciclofosfamida con glucocorticoides. Por tanto, el tratamiento combinado con glucocorticoides y rituximab se recomienda cada vez más como el régimen inicial estándar, sobre todo para vasculitis relacionada con ANCA.

NEUROPATÍA PARANEOPLÁSICA ANTI-Hu (CAP. 122)

Este trastorno infrecuente mediado por mecanismos inmunitarios se manifiesta como neuronopatía sensitiva (o sea, daño selectivo de los cuerpos neuronales sensitivos en los ganglios de la raíz dorsal). El inicio a menudo es asimétrico, con disestesias y pérdida sensitiva en las extremidades que pronto progresa hasta afectar todas las extremidades, el tronco y la cara. Las manifestaciones frecuentes incluyen ataxia sensitiva marcada, pseudoatetosis e incapacidad para caminar, ponerse de pie e incluso para sentarse sin apoyo; estas alteraciones son secundarias a la desaferenciación extensa. La neuronopatía sensitiva subaguda puede ser idiopática, pero en más de la mitad de los casos es paraneoplásica, sobre todo relacionada con cáncer pulmonar y más frecuente entre aquellos con cáncer pulmonar microcítico (SCLC, small cell lung cancer). Para establecer el diagnóstico del SCLC subyacente es necesario conocer la relación, hacer pruebas para anticuerpos paraneoplásicos y, a menudo, tomografía por emisión de positrones en busca del tumor. Los antígenos blanco son una familia de proteínas que se unen a RNA (HuD, HuC y Hel-N1), que en los tejidos normales sólo los expresan las neuronas. Las mismas proteínas por lo común son expresadas por SCLC, y en algunos pacientes desencadenan una respuesta inmunitaria que se caracteriza por la aparición de anticuerpos y la actividad de linfocitos T citotóxicos que muestran reacción cruzada con las proteínas Hu de las neuronas del ganglio de la raíz dorsal, con lo que ocurre destrucción de tales células mediada por mecanismos inmunitarios. La neuropatía sensitiva se puede acompañar de un cuadro de encefalomielitis, y al parecer tiene la misma patogenia. Los síntomas neurológicos en muchos casos anteceden a la identificación del SCLC en ≤6 meses. La neuropatía sensitiva evoluciona durante unas pocas semanas o meses y luego se estabiliza y dejan incapacitado al paciente. La mayor parte de los casos no responden al tratamiento con glucocorticoides, IVIg, plasmaféresis o fármacos inmunodepresores.

INTRODUCCIÓN

La miastenia grave (MG, myasthenia gravis) es un trastorno neuromuscular caracterizado por debilidad y fatiga fácil de músculo estriado. El defecto fundamental es la disminución en el número de receptores de acetilcolina activos (AChR, acetylcholine receptors) en las uniones neuromusculares, a causa de un ataque autoinmunitario mediado por anticuerpos. El tratamiento con que se cuenta hoy en día contra la enfermedad es muy eficaz, aunque todavía no se ha encontrado una cura específica.

FISIOPATOLOGÍA

En la unión neuromuscular (fig. 461-1, video 461-1), la acetilcolina (ACh) se sintetiza en la terminación nerviosa motora y se almacena en vesículas (cuantos). Cuando un potencial de acción desciende por un nervio motor y alcanza su terminación, se libera acetilcolina de 150 a 200 vesículas y se combina con sus receptores que están apiñados densamente en los picos de los pliegues postsinápticos. El AChR consiste en cinco subunidades (2α, 1β, 1δ, y 1γ o ε) dispuestas alrededor de un poro central. Cuando la ACh se combina con los sitios de unión en las subunidades alfa del receptor, se abre el conducto en dicho receptor que permite la penetración rápida de cationes, de manera predominante sodio, lo cual despolariza la región de la placa terminal en la fibra muscular. Si la despolarización es lo suficientemente grande, surge un potencial de acción que se propaga en toda la fibra muscular e induce su contracción. El proceso anterior termina con rapidez por intervención de la hidrólisis de la acetilcolina, por parte de la acetilcolinesterasa (AChE, acetylcholinesterase), presente dentro de los pliegues sinápticos, y por la difusión de la ACh fuera del receptor.

En la MG, el defecto fundamental es la disminución en el número de AChR activos en la porción postsináptica de la membrana muscular. Además, los pliegues postsinápticos están aplanados o “simplificados”, cambios que originan que la transmisión neuromuscular sea menos eficiente. Por tal motivo, a pesar de que se libera normalmente ACh, genera pequeños potenciales de placa motora que no alcanzan a inducir potenciales de acción musculares. La ineficacia de la transmisión en muchas uniones neuromusculares culmina en debilidad de la contracción muscular.

La cantidad de ACh liberada en cada impulso disminuye por lo general cuando se repite la actividad (fenómeno llamado debilitamiento presináptico). En el enfermo miasténico, la menor eficiencia de la transmisión neuromuscular, en combinación con el debilitamiento normal, hace que se activen cada vez menos fibras musculares por acción de impulsos nerviosos sucesivos y se intensifique la debilidad, es decir, se presenta la fatiga miasténica. El mecanismo mencionado también explica la reacción cada vez menor a los estímulos nerviosos repetitivos que se detecta en los métodos electrodiagnósticos.

Las anomalías neuromusculares en la MG son inducidas por una respuesta autoinmunitaria mediada por anticuerpos específicos contra receptores de ACh. Estos anticuerpos aminoran el número de los que están activos en las uniones neuromusculares, por medio de tres mecanismos diferentes: 1) recambio acelerado de los AChR por mecanismos que comprenden los enlaces cruzados y la endocitosis rápida de los receptores; 2) daño de la membrana muscular postsináptica por parte del anticuerpo, junto con la acción del complemento, y 3) bloqueo del sitio activo del receptor acetilcolínico, es decir, el sitio que por lo general se une con la ACh. La respuesta inmunitaria a la cinasa mioespecífica (MuSK, muscle-specific kinase), proteína que participa en el agrupamiento de los receptores en las uniones neuromusculares, también ocasiona miastenia grave, y en experimentos se ha demostrado disminución en el número de AChR. En casi 40% de los pacientes sin anticuerpos contra AChR existen anticuerpos contra MuSK. Una pequeña proporción de pacientes negativos para ambos anticuerpos tiene anticuerpos contra otra proteína de la unión neuromuscular, la proteína 4 relacionada con el receptor para lipoproteína de baja densidad (lrp4, low-density lipoprotein receptor related protein 4), importante para la aglomeración de AChR. Los anticuerpos nocivos son IgG y dependen de los linfocitos T. De ese modo, las estrategias inmunoterapéuticas orientadas contra los linfocitos B productores de anticuerpos o de linfocitos T colaboradores, son eficaces en esta enfermedad mediada por anticuerpos.

No se conoce en detalle la forma en que comienza la respuesta autoinmunitaria y se perpetúa en la MG, pero al parecer en tal fenómeno interviene el timo. Dicha glándula es anormal en alrededor de 75% de los pacientes con MG y anticuerpos positivos contra AChR (AChR, antibody–positive MG); en cerca de 65%, dicho órgano presenta “hiperplasia”, con la presencia de centros germinales activos detectados por medio de histología, a pesar de que el timo hiperplásico no está obligadamente agrandado. El adicional 10% de los pacientes tiene tumores tímicos (timomas). Las células mioides dentro del timo que tienen en su superficie AChR pueden ser la fuente de autoantígenos e inducir la reacción autoinmunitaria dentro de la glándula mencionada.

CUADRO CLÍNICO

La MG no es una enfermedad rara, y su prevalencia en la población estadounidense es de dos a siete casos en 10 000. Afecta a personas de todos los grupos de edad, pero su incidencia máxima se observa en mujeres entre los 21 y 39 años, y en los varones entre los 50 y los 69. De forma general, la frecuencia de ataque es mayor en las mujeres que en los varones, con una proporción de 3:2, en promedio. Las manifestaciones cardinales son debilidad y fatiga fácil de los músculos. La debilidad se intensifica con el uso repetido (fatiga), en las horas finales del día y puede mejorar después del reposo o el sueño. La evolución de la MG suele ser variable. Se observan a veces exacerbaciones y remisiones particularmente en los primeros años después de haber comenzado la enfermedad. Las remisiones rara vez son completas o permanentes. Las infecciones o trastornos sistémicos sin relación alguna con el trastorno pueden ocasionar mayor debilidad miasténica y desencadenar una “crisis” (véase más adelante).

La debilidad muscular sigue una distribución característica. Los músculos craneales, en particular los párpados y los extraoculares, de manera típica son los más afectados en los comienzos de la enfermedad; manifestaciones iniciales comunes son la diplopía y la ptosis. La debilidad facial ocasiona una expresión de “refunfuño” cuando el paciente intenta sonreír. La debilidad al mascar se advierte más después de intentos prolongados, como sería al masticar un trozo de carne. El habla puede tener un timbre nasal, por la debilidad del paladar blando y una característica disártrica “apagada”, por debilidad de la lengua. También puede haber dificultad de la deglución como consecuencia de la debilidad del paladar blando, la lengua o la faringe, lo cual ocasiona reflujo nasal o broncoaspiración de líquidos o alimentos. La debilidad de músculos lumbares es notable, especialmente en la forma de la miastenia con positividad de anticuerpos MuSK. En alrededor de 85% de los enfermos la debilidad se generaliza y también afecta los músculos de extremidades. Si la debilidad se circunscribe durante tres años a los músculos extraoculares es posible que no se generalice y se califica a estos pacientes como con MG ocular. La debilidad de extremidades en el caso de la MG suele ser proximal y a veces es asimétrica. A pesar de la debilidad muscular, no desaparecen los reflejos tendinosos profundos. Si la debilidad se torna muy grave al grado de ser necesario el auxilio ventilatorio, se dice que se produce una crisis.

DIAGNÓSTICO Y VALORACIÓN INICIAL

(cuadro 461-1) El diagnóstico se sospecha con base en la debilidad y la fatiga en la distribución típica mencionada, sin arreflexia ni disminución de las sensaciones o de otras funciones neurológicas. El diagnóstico sospechado debe confirmarse siempre antes de emprender el tratamiento definitivo, situación esencial porque: 1) otros trastornos tratables se asemejan de forma extraordinaria a la MG y 2) el tratamiento de MG puede incluir la cirugía y el uso prolongado de fármacos que pueden tener efectos secundarios potenciales.

Anticuerpos contra AChR, MuSK o lrp4

Como ya se destacó, los anticuerpos contra receptores acetilcolínicos se detectan en el suero de aproximadamente 85% de todos los enfermos miasténicos, pero sólo en alrededor de la mitad de los sujetos con debilidad circunscrita a los músculos extraoculares. La presencia de anticuerpos contra los receptores mencionados prácticamente confirma el diagnóstico de la enfermedad, pero una prueba negativa no la descarta. La concentración medida de los anticuerpos en cuestión no guarda relación exacta con la intensidad de la MG en diferentes pacientes. Sin embargo, en un paciente individual, la disminución de la concentración de anticuerpos inducida por el tratamiento muestra con frecuencia correlación con la mejoría clínica, en tanto que el fenómeno contrario, es decir, el aumento en la concentración de ellos, se acompaña de exacerbaciones del trastorno. Se ha observado que los anticuerpos contra MuSK se desarrollan en cerca de 40% de los pacientes sin el anticuerpo contra el AChR y que tienen MG generalizada, y su presencia constituye un recurso diagnóstico útil en tales pacientes. Los anticuerpos contra MuSK rara vez se presentan en individuos que tienen anticuerpos contra AChR o en la enfermedad circunscrita a los músculos extraoculares. Estos anticuerpos pueden interferir con la aglomeración de AChR en las uniones neuromusculares, al igual que se sabe que ocurre con MuSK durante el desarrollo inicial. Es probable que un pequeño porcentaje de los pacientes con MG sin anticuerpos contra AChR o MuSK tenga anticuerpos contra lrp4, aunque todavía no existe una prueba comercial para este último tipo de anticuerpos. Por último, en fecha reciente se encontraron anticuerpos contra agrina en algunos pacientes con MG. La agrina es una proteína derivada de los nervios motores que en condiciones normales se une con lrp4 y por tanto, también interfiere con la aglomeración de AChR en las uniones neuromusculares. Es posible que existan otros anticuerpos, aún no definidos, que afectan la transmisión neuromuscular.

Estudios electrodiagnósticos

La estimulación repetida de nervios puede aportar datos diagnósticos útiles en la MG. Seis a 24 h antes de practicar los métodos se interrumpe el consumo de cualquier fármaco anti-AChE. Es mejor estudiar los músculos débiles o los grupos proximales. Los choques eléctricos se aplican con un ritmo de 2 a 3 s a los nervios apropiados y se registran los potenciales de acción muscular. En sujetos sanos, la amplitud de los potenciales provocados de acción muscular no cambia con los ritmos de estimulación mencionados. Sin embargo, en enfermos de miastenia se advierte una disminución rápida >10 a 15% en la amplitud de las respuestas provocadas.

Método con anticolinesterásicos

En la miastenia grave los fármacos que inhiben la enzima AChE permiten a la ACh interactuar repetidas veces con el escaso número de sus receptores, y con ello mejora la fuerza muscular. El edrofonio es el fármaco más utilizado para tales métodos diagnósticos porque su acción comienza en término de 30 s y dura en promedio 5 min. El médico debe escoger un punto final objetivo para valorar el efecto del edrofonio, como la debilidad de los músculos extraoculares, las deficiencias del habla y el tiempo que necesita el paciente para conservar los brazos en abducción hacia delante. Se aplica una dosis IV inicial de 2 mg de edrofonio. Si se advierte mejoría neta se considera que la prueba es positiva y se da por terminada. Si no surge cambio alguno se aplican 8 mg adicionales por vía IV. La dosis se administra en dos partes, porque algunos pacientes reaccionan al edrofonio con efectos secundarios como náusea, diarrea, sialorrea, fasciculaciones, y en contadas ocasiones, síntomas intensos de síncope o bradicardia. Es importante extraer 0.6 mg de atropina en una jeringa y tenerla lista para administración IV en caso de que los síntomas sean más molestos. En la actualidad, se reserva la prueba con edrofonio para personas con signos clínicos que sugieren miastenia grave pero que no tienen anticuerpos, y en quienes los resultados de estudios electrodiagnósticos son negativos. En pacientes ocasionales con otros trastornos neurológicos se obtienen resultados positivos falsos, como el caso de la esclerosis lateral amiotrófica o en personas que reaccionan a placebo. También se observan a veces resultados negativos falsos o equívocos. En algunas situaciones es muy útil utilizar un fármaco de acción más larga como la neostigmina (15 mg VO), porque con ella se cuenta con mayor tiempo para una valoración detallada de la fuerza muscular.

Síndromes miasténicos hereditarios

Los síndromes miasténicos congénitos (CMS, congenital myasthenic syndromes) comprenden un grupo heterogéneo de trastornos de la unión neuromuscular que no son autoinmunitarios sino más bien provienen de mutaciones genéticas, y en los que puede haber afectación prácticamente de cualquier componente de la unión neuromuscular. Se han identificado alteraciones en la función de la terminación nerviosa presináptica, en las diversas subunidades de AChR, AChE, o en las otras moléculas participantes en el desarrollo o mantenimiento de la placa terminal, en las distintas formas de CMS. Estos trastornos comparten muchas de las manifestaciones clínicas de la MG autoinmunitaria, incluidas la debilidad y la tendencia a la fatiga de los músculos esqueléticos, en algunos casos con compromiso de los músculos extraoculares (EOM, extraocular muscles), párpados y músculos proximales, similar a la distribución de la MG autoinmunitaria. Deben sospecharse CMS cuando los síntomas de miastenia comienzan en la lactancia o en la infancia, y las pruebas de anticuerpos contra AChR se mantienen negativas. Por mucho, los defectos genéticos más frecuentes ocurren en el AChR u otras moléculas postsinápticas (67% en la serie de la Mayo Clinic de 350 pacientes con CMS), con frecuencias casi iguales de alteraciones en la AChE (13%) y las diversas moléculas de mantenimiento (DOK7, GFPT, etc., cerca de 14%). En la forma que afecta al AChR se han identificado muchas mutaciones diversas en cada una de las subunidades, pero la subunidad ε está alterada en alrededor de 75% de estos casos. En la mayoría de las formas hereditarias recesivas de CMS, las mutaciones son heteroalélicas; o sea, existen distintas mutaciones que afectan a cada uno de los dos alelos. Las manifestaciones de las cuatro formas más frecuentes de CMS se resumen en el cuadro 461-2. Aunque las manifestaciones clínicas y las pruebas electrodiagnósticas y farmacológicas sugieren el diagnóstico correcto, es necesario el análisis molecular para la aclaración precisa del defecto; esto puede ser una guía para el tratamiento y la asesoría genética.

Diagnóstico diferencial

Entre las entidades patológicas que ocasionan debilidad en los músculos craneales, los somáticos, o en los de ambos tipos, están los CMS no autoinmunitarios señalados en párrafos anteriores, la miastenia farmacoinducida, el síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS, Lambert-Eaton myasthenic syndrome), la neurastenia, el hipertiroidismo (enfermedad de Graves), botulismo, lesiones intracraneales voluminosas, distrofia bucofaríngea y miopatía mitocondrial (síndrome de Kearns-Sayre, oftalmoplejía externa progresiva). La administración de penicilamina (contra la esclerodermia o la artritis reumatoide) ocasiona a veces MG autoinmunitaria verdadera, pero la debilidad suele ser pequeña y el sujeto se recupera en término de semanas o meses de haber interrumpido el uso de dicho fármaco. Los antibióticos aminoglucósidos o la procainamida exacerban la debilidad en los enfermos miasténicos; dosis muy grandes pueden originar debilidad neuromuscular en personas sanas.

El LEMS es un trastorno presináptico de la unión neuromuscular que origina debilidad similar a la que es propia de MG. Los músculos proximales de extremidades pélvicas son los más afectados, pero puede haber ataque de otros también. Los signos de pares craneales que incluyen ptosis de los párpados y diplopía, se identifican incluso en 70% de los pacientes y se asemejan a algunas manifestaciones de MG. Sin embargo, los dos trastornos se pueden diferenciar con facilidad porque los individuos con LEMS muestran hiporreflexia o arreflexia y también cambios del sistema autónomo como xerostomía e impotencia. La estimulación nerviosa origina una respuesta inicial de baja amplitud, y con ritmos pequeños de estimulación repetitiva (2 a 3 Hz) surgen respuestas cada vez menores, similares a las de MG; sin embargo, con ritmos mayores (50 Hz) o después de ejercicio se producen respuestas cada vez mayores. El LEMS se origina por autoanticuerpos dirigidos contra los conductos del calcio de tipo P/Q en las terminaciones nerviosas motoras, que se detectan en cerca de 85% de los pacientes de LEMS por medio de radioinmunoanálisis. Los anticuerpos mencionados entorpecen la liberación de ACh desde las terminaciones nerviosas. Muchos individuos con LEMS tienen también un cáncer, muy a menudo carcinoma microcítico pulmonar, que puede expresar conductos del calcio que estimulan la respuesta autoinmunitaria. La presencia de LEMS puede traducir la existencia de un tumor mucho antes de que se le detecte por otros medios, y ello permite su extirpación oportuna. El tratamiento de LEMS comprende plasmaféresis e inmunodepresión, al igual que se hace contra MG. Para combatir los síntomas pueden ser útiles la 3,4-diaminopiridina (3,4-DAP) y la piridostigmina; la primera actúa al bloquear los conductos del potasio, con lo cual surge despolarización duradera de las terminaciones nerviosas motoras, situación que intensifica la liberación de ACh. La piridostigmina prolonga la acción de ACh y ello permite las interacciones repetidas con los receptores de dicho neurotransmisor.

El botulismo (cap. 178) se produce por las potentes toxinas bacterianas producidas por cualesquiera de las siete cepas de Clostridium botulinum. Por mecanismos enzimáticos, las toxinas degradan proteínas específicas que son esenciales para la liberación de ACh desde las terminaciones nerviosas motoras, con lo cual interfieren en la transmisión neuromuscular. Muy a menudo, el botulismo es causado por la ingestión de alimentos mal preparados que contienen la toxina. En contadas ocasiones en las heridas pueden germinar las esporas de C. botulinum de distribución muy amplia. En lactantes, las esporas pueden germinar en el tubo digestivo y liberar toxina, lo cual ocasionará debilidad muscular. El cuadro inicial es de debilidad de músculos lumbares, similar a la de la miastenia (diplopía, disartria o disfagia) y la desaparición de síntomas y signos sensitivos. La debilidad puede generalizarse y abarcar las extremidades e incluso culminar en insuficiencia respiratoria. En los comienzos se conservan los reflejos, pero pueden disminuir conforme evoluciona la enfermedad. Las funciones psíquicas son normales. Entre los signos del sistema autónomo están íleo paralítico, estreñimiento, retención urinaria, midriasis o poca reactividad pupilar y xerostomía. Demostrar la presencia sérica de la toxina por bioanálisis es un hecho definitivo, pero para obtener los resultados se necesita que transcurra algún tiempo para que se completen, y pueden ser negativos. Los estudios de estimulación nerviosa indican signos de bloqueo neuromuscular presináptico con disminución de los potenciales de acción muscular compuestos (CMAP, compound muscle action potential) cuya amplitud aumenta después de la estimulación repetitiva de alta frecuencia. El tratamiento incluye apoyo ventilatorio, medidas de apoyo intensivas intrahospitalarias (como nutrición, profilaxia contra trombosis venosa profunda), según se necesiten. La antitoxina se administrará lo antes posible para ser eficaz y puede obtenerse a través de los Centers for Disease Control and Prevention. Se cuenta con una vacuna preventiva para quienes trabajan en laboratorios u otras personas que están expuestas con frecuencia a las toxinas.

La neurastenia es el término histórico que se daba a un síndrome de fatiga similar a la miastenia, sin un fundamento orgánico. El cuadro inicial en tales casos puede incluir síntomas subjetivos de debilidad y fatiga, pero los estudios en músculos por lo común indican la presencia de una “debilidad después de un hecho consumado” que es característico de trastornos no orgánicos; el señalamiento de fatiga en dichos pacientes denota cansancio o apatía y no disminución de la potencia muscular con esfuerzos repetidos. El hipertiroidismo se diagnostica con facilidad o se descarta por estudios de función tiroidea que deben realizarse de manera sistemática en quien se sospecha la presencia de MG. Las irregularidades de la función tiroidea (hipertiroidismo o hipotiroidismo) pueden intensificar la debilidad de origen miasténico. La diplopía que se asemeja a la de la MG en ocasiones proviene de una masa intracraneal patológica que comprime los nervios que llegan a los EOM (como el meningioma del borde esfenoideo), pero por medio de imágenes por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) de la cabeza y las órbitas suele identificarse la lesión.

La oftalmoplejía externa progresiva es un trastorno raro que ocasiona debilidad de los músculos extraoculares y se puede acompañar de debilidad de los músculos proximales de las extremidades y otras manifestaciones de orden general. Muchos sujetos con este trastorno tienen alteraciones de la mitocondria que se pueden detectar en la biopsia de músculo (cap. 462e).

Búsqueda de cuadros intercurrentes

(cuadro 461-3) Las personas con miastenia muestran una mayor incidencia de tener otros trastornos coexistentes. Como ya se mencionó, en alrededor de 75% de los pacientes con anticuerpos contra AChR se advierten anomalías del timo. Los cambios neoplásicos (timoma) pueden originar agrandamiento de dicha glándula, detectada por tomografía computarizada (CT, computed tomography) en el mediastino anterior. Por lo general, se identifica la sombra tímica con CT en los adultos jóvenes, pero el agrandamiento del timo en personas mayores de 40 años debe despertar la fuerte sospecha de un timoma. El hipertiroidismo se desarrolla en 3 a 8% de sujetos y puede agravar la debilidad de origen miasténico. Habrá que practicar las pruebas de función tiroidea en todo paciente en quien se sospeche MG. Ante el vínculo de MG con otros trastornos autoinmunitarios, habrá que practicar estudios hematológicos en busca del factor reumatoide y de anticuerpos antinucleares. La infección crónica de cualquier tipo exacerba la MG y hay que identificarla con gran cuidado. Por último, son útiles las mediciones de la función ventilatoria, por la frecuencia y gravedad de la deficiencia respiratoria en personas miasténicas.

Ante los efectos secundarios de los glucocorticoides y otros fármacos inmunodepresores utilizados en el tratamiento de MG, habrá que emprender una investigación médica minuciosa en que se busquen de manera específica manifestaciones de infección crónica o latente (como tuberculosis o hepatitis), hipertensión, diabetes, nefropatía y glaucoma.

VALORACIÓN DEL PACIENTE

Para valorar la eficacia del tratamiento e identificar los efectos secundarios farmacoinducidos, es importante valorar el estado clínico del individuo de manera sistemática en la primera vez y con estudios a intervalos repetidos. La miastenia grave muestra variabilidad de sus síntomas, razón por la cual es necesario tomar en consideración los datos de anamnesis y signos físicos en la exploración, a determinados intervalos. Los estudios clínicos más útiles incluyen el tiempo de abducción de brazos hacia adelante (incluso 5 min completos), la espirometría con medición de la capacidad vital forzada, el arco de los movimientos de músculos extraoculares, y el tiempo hasta que surge ptosis con la mirada hacia arriba. También es importante valorar los músculos de las manos o de preferencia, practicar dinamometría cuantitativa de músculos de extremidades, en particular, los de zonas proximales. Una forma de intervalo permite hacer un resumen breve del estado del sujeto con lo cual se obtiene una guía de los resultados del tratamiento; la figura 461-3 incluye una forma resumida. La disminución progresiva en la concentración de anticuerpos contra AChR del enfermo permite obtener una confirmación útil clínicamente de la eficacia del tratamiento; al contrario, el aumento en las concentraciones de dichos anticuerpos durante la fase de disminución gradual de las dosis de inmunodepresores puede anticipar una exacerbación clínica. Para cuantificación fiable de las concentraciones de anticuerpos contra los AChR, es mejor compararlas a partir de muestras parciales de suero congelado con las muestras séricas actuales en diversas cuantificaciones simultáneas.

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades que afectan el músculo estriado, llamadas también miopatías, son trastornos con cambios estructurales o deficiencia funcional de tales órganos. Los cuadros patológicos de esta categoría se pueden diferenciar de otras enfermedades de la unidad motora (como serían las de la motoneurona inferior o de la unión neuromuscular) por algunos signos clínicos y datos de laboratorio característicos.

La miastenia grave y enfermedades similares se exponen en el capítulo 461; dermatomiositis, polimiositis y miositis por cuerpos de inclusión se tratan en el capítulo 388.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La mayor parte de las miopatías se manifiestan con debilidad simétrica proximal de las extremidades (brazos o piernas), con reflejos y sensibilidad conservados. Sin embargo, se puede observar debilidad asimétrica y predominantemente distal en algunas miopatías. Si se agrega pérdida sensitiva, esto sugiere lesión del nervio periférico o el sistema nervioso central (SNC), más que una miopatía. En ocasiones los trastornos que afectan los cuerpos celulares de las neuronas motoras en la médula espinal (enfermedad de las células del asta anterior), la unión neuromuscular o los nervios periféricos pueden simular el cuadro clínico de la miopatía.

Debilidad muscular

Los síntomas de debilidad muscular pueden ser intermitentes o persistentes. Los trastornos que ocasionan debilidad intermitente (fig. 462e-1) son miastenia grave, parálisis periódicas (hipopotasémica, hiperpotasémica y paramiotonía congénita) y cuadros de déficit energético metabólico de la glucólisis (en especial por déficit de miofosforilasa) de la utilización de los ácidos grasos (déficit de carnitina palmitoiltransferasa y algunas miopatías mitocondriales). Las situaciones de déficit energético provocan roturas de las fibras musculares debidas a la actividad física, acompañadas de mioglobinuria, que da a la orina un color marrón claro a oscuro.

La mayor parte de las enfermedades musculares causan debilidad persistente (fig. 462e-2). En gran parte de ellas, incluidas casi todas las formas de distrofia muscular, polimiositis y dermatomiositis, los músculos proximales presentan mayor debilidad que los distales, y los músculos faciales se mantienen intactos, una tipología que se denomina de cinturas. El diagnóstico diferencial se limita más bien a otras características de la debilidad. La debilidad de los músculos de la cara (dificultad para el cierre de párpados y falta de sonrisa) y la escápula alada (fig. 462e-3) son características de la distrofia facioescapulohumeral (FSHD, facioscapulohumeral dystrophy). La debilidad de los músculos de la cara y el área distal de las extremidades asociada con miotonía en la prensión manual es virtualmente diagnóstica de distrofia miotónica de tipo 1. Cuando hay debilidad en otros músculos inervados por pares craneales, con ptosis o debilidad de músculos extraoculares, los principales trastornos a considerar incluyen alteraciones de la unión neuromuscular, distrofia muscular oculofaríngea, miopatías mitocondriales o alguna de las miopatías congénitas (cuadro 462e-001). Un modelo patognomónico de la miositis con cuerpos de inclusión es el de atrofia y debilidad de los músculos flexores del antebrazo (flexores de la muñeca y dedos) y del cuádriceps, a menudo asimétrico. Aunque menos frecuente, tiene gran importancia diagnóstica la presencia de un síndrome de cabeza caída, indicativo de debilidad selectiva de los músculos extensores del cuello. Las enfermedades neuromusculares más importantes manifestadas con este patrón de debilidad incluyen miastenia grave, esclerosis lateral amiotrófica, miopatía nemalina de inicio tardío, hiperparatiroidismo, miositis focal y algunas formas de miopatía con cuerpos de inclusión. Un tipo final, reconocido por la debilidad preferencial en la parte distal de las extremidades, es típico de una categoría única de distrofia muscular, las miopatías distales.

Es importante la exploración física de la capacidad funcional para identificar el patrón de la debilidad (cuadro 462e-002). El signo de Gowers (fig. 462e-4) es especialmente útil. La observación de la marcha del paciente puede poner de manifiesto una postura lordótica debida a la combinación de debilidad en tronco y en cadera, a menudo exagerada porque el paciente camina de puntillas (fig. 462e-5). La “marcha de pato” se debe a la incapacidad de los músculos de la cadera de impedir la caída de la propia cadera. La hiperextensión de la rodilla (genu recurvatum) es característica de la debilidad del cuádriceps; la marcha polineurítica o marcha de gallo, debida a pie péndulo, acompaña a la debilidad distal.

Todo trastorno que causa debilidad muscular se puede acompañar de fatiga dada la imposibilidad de mantener la fuerza (fatiga patológica). Este trastorno se debe diferenciar de la astenia, un tipo de fatiga ocasionada por el cansancio excesivo o la falta de energía. Los síntomas asociados pueden ser útiles para diferenciar la astenia y la fatiga patológica. La astenia suele acompañarse de tendencia del paciente a evitar las actividades físicas, somnolencia diurna con necesidad de siestas frecuentes y dificultad de concentración en actividades como la lectura. El paciente también puede presentar estrés intenso y depresión. Por tanto, la astenia no es una miopatía. Por el contrario, la fatiga patológica se observa en enfermedades de la transmisión neuromuscular y en trastornos de la producción de energía como los defectos en la glucólisis, en el metabolismo lipídico o en la producción energética mitocondrial. La fatiga patológica también se observa en las miopatías crónicas debido a la dificultad del paciente de realizar una tarea con su masa muscular disminuida. La fatiga patológica se acompaña de alteraciones clínicas o en las pruebas de laboratorio. La fatiga sin estas características casi nunca indica una enfermedad muscular primaria.

Dolor muscular (mialgias), calambres y rigidez

El dolor muscular se puede asociar a actividad muscular involuntaria que produce calambres, espasmos, contracturas o rigidez muscular. Por el contrario, la mialgia verdadera, que puede ser localizada o generalizada, no implica actividad involuntaria y se puede acompañar de debilidad, dolor con la palpación o tumefacción. Ciertos fármacos causan mialgias verdaderas (cuadro 462e-003).

Existen dos trastornos musculares dolorosos de especial importancia, ninguno de los cuales se asocia a debilidad muscular. La fibromialgia es una forma frecuente y mal conocida de síndrome doloroso miofascial. Los pacientes presentan dolor muscular intenso espontáneo y a la palpación, con puntos dolorosos específicos, trastornos del sueño y fatiga. Las mediciones de la creatina cinasa (CK, creatine kinase) sérica y la velocidad de eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate), la electromiografía (EMG), y la biopsia muscular son normales (cap. 396). La polimialgia reumática se observa más bien en personas mayores de 50 años y se caracteriza por rigidez y dolor de hombros, zona lumbar, caderas y muslos (cap. 385). Aumenta la ESR, en tanto que son normales CK sérica, la EMG y datos de la biopsia de músculo. La arteritis temporal, un cuadro inflamatorio de las arterias de mediano o gran calibre que por lo común afecta una o más ramas de la arteria carótida, puede acompañarse de polimialgia reumática. Hay peligro de que la visión disminuya o desaparezca por neuritis isquémica del nervio óptico. Los glucocorticoides pueden aliviar las mialgias y proteger de la pérdida visual.

El dolor localizado de músculos más a menudo es de origen traumático. Una causa frecuente del dolor de comienzo repentino es la rotura de tendones; el vientre muscular tiene aspecto redondeado y más corto, en comparación con el del lado normal. El bíceps braquial y los tendones de Aquiles son particularmente vulnerables a la rotura. Son causas raras de mialgia localizada la infección y la infiltración neoplásica de un músculo.

El espasmo muscular o calambre es una contracción muscular localizada, involuntaria y dolorosa, con endurecimiento visible o palpable del músculo. Dichos espasmos comienzan de modo repentino, son breves y pueden causar posturas anormales de las articulaciones. En el electromiograma se observa descarga de unidades motoras, lo cual refleja su origen, que son las descargas neuronales espontáneas. Los calambres musculares suelen aparecer en trastornos neurógenos, en particular la enfermedad de motoneuronas (cap. 452), radiculopatías y polineuropatías (cap. 459), pero no constituye un signo característico de muchas de las miopatías primarias. La excepción sería la distrofia muscular de Duchenne, porque una de las manifestaciones frecuentes la constituyen los trastornos en los músculos de la pantorrilla. Los calambres musculares también son frecuentes en el embarazo.

La contractura muscular es diferente de los calambres musculares. En ambos procesos el músculo presenta endurecimiento, pero la contractura se debe a un fracaso energético en los trastornos de la glucólisis. El músculo no puede relajarse tras la contracción muscular activa. En la EMG se observa silencio eléctrico. Existe confusión debido a que el término “contractura” también se refiere a un músculo que no puede ser distendido de manera pasiva hasta su longitud normal (contractura fija) por fibrosis. En algunas enfermedades musculares, especialmente en la distrofia muscular de Emery-Dreifuss y en la miopatía de Bethlem, se producen contracturas fijas en las fases iniciales, lo que constituye una característica distintiva importante de estas enfermedades.

La rigidez muscular se refiere a un fenómeno diferente. Algunos pacientes con inflamación articular y periarticular sienten rigidez. Este trastorno es distinto de los cuadros de hiperexcitabilidad motora que causan rigidez muscular. En el síndrome de la persona rígida las descargas espontáneas de las neuronas motoras de la médula producen contracciones musculares involuntarias que afectan principalmente los músculos axiales (tronco) y proximales de las extremidades inferiores. La marcha se torna rígida y difícil y hay hiperlordosis de la columna lumbar. Los espasmos musculares episódicos y sobreañadidos son desencadenados por movimientos repentinos, ruidos inesperados y perturbaciones emocionales. Los músculos se relajan durante el sueño. En alrededor de dos tercios de los casos hay anticuerpos contra la ácido glutámico descarboxilasa (en suero). En la neuromiotonía (síndrome de Isaacs) ocurre hiperexcitabilidad de los nervios periféricos, que se manifiesta por actividad continua de fibras musculares. Esto resulta en miocimia (grupos de fasciculaciones asociadas con ondulaciones continuas del músculo) y la deficiente relajación muscular. Los músculos del miembro pélvico están rígidos y su contracción constante origina hiperhidrosis de las extremidades. Esta hiperexcitabilidad de nervio periférico está mediada por anticuerpos dirigidos contra los conductos del potasio controlado por voltaje. El sitio de origen de las descargas nerviosas espontáneas es predominantemente la porción distal de los nervios motores.

La miotonía es un cuadro de contracción muscular prolongada que se sigue de relajación muscular lenta. Siempre se produce tras activación muscular (miotonía de acción), generalmente voluntaria, aunque también puede aparecer por estimulación mecánica (miotonía por percusión) del músculo. La miotonía causa dificultades para liberar los objetos tras su sujeción firme con la mano. En la distrofia muscular miotónica tipo 1 (DM1), la debilidad distal casi siempre acompaña a la miotonía, mientras que en la DM2 están más afectados los músculos proximales; por consiguiente, para describir este trastorno se usa el término miopatía miotónica proximal (PROMM, proximal myotonic myopathy). También existe miotonía en la miotonía congénita (un trastorno en el conducto del cloro), pero en este caso la debilidad muscular no es prominente. Además, puede haber miotonía en personas con mutaciones que afectan el conducto del sodio (parálisis periódica hiperpotasémica o miotonía sensible al potasio). Otra alteración del conducto del sodio, la paramiotonía congénita, se acompaña también de rigidez muscular. En contraste con otros trastornos acompañados de miotonía en los que ésta mejora con la actividad repetitiva, la paramiotonía congénita recibe su nombre por el fenómeno paradójico en el que la miotonía se intensifica con la actividad repetitiva.

Hipertrofia y atrofia de músculos

En casi todas las miopatías el parénquima muscular es sustituido por grasa y tejido conjuntivo, pero por lo común no cambia el volumen del músculo. Sin embargo, en muchas distrofias musculares de cinturas (en particular las distrofinopatías), en forma típica hay hipertrofia de músculos de la pantorrilla. El agrandamiento representa hipertrofia verdadera; por tal razón será mejor no usar el término “pseudohipertrofia” para referirse a tal afectación. Los músculos de la pantorrilla siguen siendo muy potentes incluso en etapa tardía de tales enfermedades. El agrandamiento muscular también puede ser consecuencia de infiltración por granulomas sarcoides, depósitos de amiloide, infecciones bacterianas y parasitarias y miositis focal. En contraste, la atrofia muscular es característica de otras miopatías. En las disferlinopatías (LGMD2B) y las anoctaminopatías (LGMD2L) hay predilección por la atrofia temprana de los músculos gastronecmios, particularmente en el área medial. La atrofia de los músculos humerales es característica de la distrofia fascioescapulohumeral (FSHD, facioscapulohumeral dystrophy).

VALORACIÓN DE LABORATORIO

Se puede utilizar una batería limitada de pruebas analíticas para valorar un cuadro de posible miopatía. En casi todos los pacientes es necesario determinar el valor sérico de enzimas y realizar estudios electrodiagnósticos, como pruebas de detección para diferenciar las enfermedades musculares de las enfermedades de la unidad motora. Las otras pruebas que se describen (estudios de DNA, prueba de ejercicio con el antebrazo y biopsia muscular) sólo se usan para el diagnóstico de tipos específicos de miopatías.

Enzimas séricas

La creatina cinasa (CK) es la enzima muscular que suele medirse para valorar las miopatías. La lesión del músculo provoca que la CK salga de las fibras musculares hacia el suero. En el músculo esquelético predomina la isoenzima MM, mientras que la isoenzima CK-MB (creatine kinase-myocardial bound) es un marcador del músculo cardiaco. Los valores séricos de CK pueden estar elevados en las personas sanas sin que se haya producido ninguna maniobra de provocación, supuestamente por un rasgo genético; también pueden estar elevados después de actividad física intensa, traumatismos leves (incluida la inserción de agujas para EMG), calambres musculares prolongados o una crisis convulsiva generalizada. La aspartato aminotransferasa (AST, aspartate aminotransferase), alanina aminotransferasa (ALT, alanine aminotransferase), aldolasa y deshidrogenasa láctica (LDH, lactic dehydrogenase) son enzimas que se originan tanto en el músculo como en el hígado. Puede ser problemática la observación de valores elevados de estas enzimas en pruebas de detección habituales, ya que existe la posibilidad de que lleven a un diagnóstico erróneo de hepatopatía cuando, de hecho, el origen podría ser el músculo. La elevación de la glutamiltransferasa gamma (GGT, gamma-glutamyl transferase) es útil para establecer un origen hepático, ya que esta enzima no existe en el músculo.

Estudios electrodiagnósticos

La EMG, la estimulación nerviosa repetitiva y los estudios de la conducción nerviosa (cap. 442e) son métodos esenciales para la valoración de los pacientes con posible enfermedad muscular. En combinación, estos métodos aportan la información necesaria para diferenciar las miopatías de las neuropatías y de las enfermedades de la unión neuromuscular. Por lo general, los estudios de conducción nerviosa de rutina son normales en las miopatías, aunque puede haber disminución en la amplitud de los potenciales de acción muscular compuestos en los músculos atrofiados. La EMG con aguja a veces revela irritabilidad con la aplicación de la aguja, sugestiva de una miopatía necrosante (miopatías inflamatorias, distrofias, miopatías tóxicas, miopatías miotónicas), mientras que la falta de irritabilidad es característica de los trastornos miopáticos de larga evolución (distrofias musculares, miopatías endocrinas, atrofia por desuso y muchas de las miopatías metabólicas). Además, a veces la EMG muestra descargas miotónicas que reducen el diagnóstico diferencial (cuadro 462e-004). Otro hallazgo de EMG importante es la presencia de potenciales de acción polifásicos de la unidad motora (MUAP, motor unit action potentials) de corta duración y pequeña amplitud. Estos MUAP se encuentran tanto en trastornos miopáticos como en los neuropáticos, pero el tipo de reclutamiento o disparo es diferente. En las miopatías, los MUAP se disparan temprano, pero a una frecuencia normal para compensar la pérdida de las fibras musculares individuales, mientras que en los trastornos neurógenos, los MUAP se disparan a mayor velocidad. La EMG casi siempre es normal en la miopatía esteroidea o por desuso; ambas se relacionan con atrofia de fibras tipo 2. Esto se debe a que la EMG valora de manera preferencial la actividad fisiológica de las fibras tipo 1. La EMG también resulta invaluable para elegir un músculo afectado a fin de tomar una muestra de biopsia.

Análisis de DNA

Hoy en día, esta técnica es una herramienta importante para el diagnóstico definitivo de muchos trastornos musculares. No obstante, el diagnóstico molecular también adolece de limitaciones importantes. Por ejemplo, en las distrofias de Duchenne y Becker, las dos terceras partes de los pacientes presentan mutaciones por eliminación o por duplicación que son fáciles de detectar, mientras que los restantes pacientes muestran mutaciones puntuales mucho más difíciles de localizar. En los pacientes sin alteraciones genéticas identificables, la biopsia muscular sigue siendo el método diagnóstico principal.

Prueba de ejercicio con el antebrazo

En las miopatías con síntomas intermitentes, en especial las que se acompañan de mioglobinuria, puede haber un defecto en la glucólisis. Existen muchas variaciones en la prueba de ejercicio con el antebrazo. Por motivos de seguridad, esta prueba no debe realizarse en condiciones de isquemia, a fin de evitar una lesión innecesaria del músculo, que causa rabdomiólisis. La prueba se efectúa mediante colocación de un pequeño catéter permanente en una vena antecubital. Se obtiene una muestra de sangre antes de comenzar la prueba, para comprobar los valores de ácido láctico y de amoniaco. Se solicita al paciente que oprima con firmeza la perilla de un esfigmomanómetro durante 1 min para que se ejerciten los músculos del antebrazo. Después, se obtienen muestras de sangre a intervalos de 1, 2, 4, 6 y 10 min para comparar sus valores con los obtenidos en la muestra anterior a la prueba. Es frecuente un incremento de tres a cuatro veces en el ácido láctico. La medición simultánea del amoniaco sirve como testigo, ya que también debe aumentar con el ejercicio. En los pacientes con déficit de miofosforilasa u otros defectos glucolíticos el ácido láctico es normal o inexistente, mientras que el amoniaco aumenta respecto al testigo. Si no se realiza ejercicio no aumentan los valores de ácido láctico ni de amoniaco. Los pacientes con falla selectiva para aumentar el amoniaco pueden presentar un déficit de mioadenilato desaminasa. Este proceso causa mioglobinuria, pero el déficit de esta enzima en las personas asintomáticas motiva que la interpretación sea controvertida.

Biopsia muscular

Es un estudio importante para establecer el diagnóstico cuando se sospecha una miopatía. Por lo general, la biopsia se obtiene del cuádriceps o del bíceps braquial, con menor frecuencia del deltoides. La evaluación incluye una combinación de técnicas: microscopia óptica, histoquímica, inmunocitoquímica con una batería de anticuerpos y microscopia electrónica. No todas las técnicas son necesarias en todos los casos. En muchos trastornos es posible establecer un diagnóstico específico. Las células inflamatorias del endomisio que rodean e invaden las fibras musculares se observan en la polimiositis; también son características de dermatomiositis infiltrados similares del endomisio relacionados con fibras musculares que contienen vacuolas con borde y depósitos de amiloide que consisten en inclusiones positivas para SMI-31, p62 y TDP-43 en las fibras, así como la inflamación perivascuar del perimisio relacionada con atrofia perifascicular. Además, las miopatías congénitas tienen características distintivas mediante microscopia de luz y electrónica, esenciales para el diagnóstico. Las miopatías mitocondriales y metabólicas (p. ej., enfermedades por almacenamiento de glucógeno y de lípidos) también presentan perfiles histoquímicos y de microscopia electrónica distintivos. El tejido muscular de la biopsia puede enviarse para estudios de enzimas metabólicas o análisis de DNA mitocondrial. Existe una batería de anticuerpos disponible para identificar proteínas anormales, a fin de ayudar al diagnóstico de tipos específicos de distrofias musculares. Se puede practicar una prueba Western blot (inmunotransferencia) en muestras musculares para establecer si hay disminución en la cantidad de proteínas musculares específicas y si su tamaño es anormal.

MIOPATÍAS HEREDITARIAS

El término distrofia muscular hace referencia a un grupo de las enfermedades hereditarias progresivas. Cada tipo de distrofia muscular presenta características fenotípicas y genéticas exclusivas (cuadros 462e-5, 462e-6 y 462e-7).

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

Esta enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, a veces denominada también distrofia muscular pseudo-hipertrófica, se produce con incidencia aproximada de casi 1 por 5 200 varones nacidos vivos.

Manifestaciones clínicas

La distrofia de Duchenne está presente al nacer, pero suele manifestarse entre los tres y cinco años de edad. Los niños caen con frecuencia y tienen dificultad para jugar con sus amigos. Invariablemente presentan alteraciones al correr y al saltar. Hacia los cinco años de edad, la debilidad muscular es evidente en las pruebas musculares. Al levantarse del suelo, el paciente utiliza las manos para apoyarse, prácticamente escalando sobre sí mismo [maniobra de Gowers (fig. 462e-4)]. Las contracturas de los tendones de Aquiles y de las bandas iliotibiales aparecen hacia los seis años, cuando andar de puntillas se asocia a una postura lordótica. La pérdida de fuerza muscular es progresiva y afecta de manera predominante la musculatura proximal de los miembros y los músculos flexores del cuello; la afección de las piernas es más intensa que la de los brazos. Entre los ocho y los 10 años de edad, el niño necesita muletas para caminar; las contracturas articulares, la limitación de la flexión de la cadera y la limitación de la extensión de rodilla, codo y muñeca empeoran cuando el paciente permanece sentado durante un periodo prolongado. Antes del uso de glucocorticoides, la mayor parte de los varones se volvían dependientes de sillas de ruedas hacia los 12 años de edad. Las contracturas se vuelven fijas y a menudo aparece una escoliosis progresiva que puede causar dolor. La deformidad torácica con escoliosis altera todavía más la función pulmonar, ya mermada por la debilidad muscular. Hacia los 16 a 18 años, los pacientes tienen predisposición a infecciones pulmonares graves que a veces son letales. Otras causas de muerte son aspiración de alimentos y dilatación gástrica aguda.

Es poco frecuente que la muerte tenga una causa cardiaca, a pesar de que casi todos los pacientes presentan una miocardiopatía. Excepto en los casos de enfermedad grave, como en la neumonía, no es frecuente que haya insuficiencia cardiaca congestiva. Las arritmias cardiacas son raras. El electrocardiograma (ECG) típico muestra un incremento neto RS en la derivación V₁, ondas Q estrechas y profundas en las derivaciones precordiales, y ondas R precordiales derechas altas en V₁. El deterioro intelectual es común en la distrofia de Duchenne; el cociente intelectual (IQ, intelligence quotient) medio está aproximadamente una desviación estándar por debajo de la media. El deterioro de la función intelectual no parece ser progresivo y afecta la capacidad verbal más que el desempeño.

Pruebas de laboratorio

La cantidad sérica de creatina cinasa (CK) está invariablemente elevada entre 20 y 100 veces el valor normal. Su concentración es anormal al nacer, pero disminuye avanzada la enfermedad debido a la inactividad y a la pérdida de masa muscular. La electromiografía (EMG) demuestra las características típicas de la miopatía. La biopsia muscular revela fibras musculares de varios tamaños, así como pequeños grupos de fibras necróticas y en fase de regeneración. Tejido conjuntivo y grasa remplazan las fibras musculares perdidas. El diagnóstico definitivo de la distrofia de Duchenne puede hacerse basándose en el déficit de distrofina en el tejido muscular de la biopsia o mediante el análisis de mutación en los leucocitos de sangre periférica, como se describe a continuación.

La distrofia de Duchenne es causada por una mutación del gen que codifica la distrofina, la cual es una proteína de 427 kDa localizada en la superficie interna del sarcolema de la fibra muscular. El gen de la distrofina tiene tamaño >2 000 kb y es, por tanto, uno de los mayores genes humanos identificados. Se localiza en el brazo corto del cromosoma X, en Xp21. La mutación génica más común es la eliminación. Su tamaño varía, pero no se correlaciona con la intensidad de la enfermedad. Las eliminaciones no están distribuidas uniformemente en el gen, sino más bien son frecuentes cerca del comienzo de dicha estructura (terminación 5′) y en su zona media. Con menor frecuencia, la distrofia de Duchenne es causada por una duplicación génica o por una mutación puntual. La identificación de una mutación específica permite un diagnóstico inequívoco y posibilita un análisis preciso de los portadores potenciales, así como el diagnóstico prenatal.

El diagnóstico de la distrofia de Duchenne también se puede realizar mediante inmunotransferencia (Western blot) de muestras de biopsia muscular, que descubren anomalías de la cantidad y el peso molecular de la proteína distrofina. Además, puede utilizarse la tinción inmunocitoquímica del músculo, con anticuerpos contra la distrofina, para demostrar la ausencia o el déficit de distrofina en la membrana sarcolémica. Los portadores de la enfermedad pueden presentar un patrón en mosaico, pero el análisis de distrofina en las muestras de biopsia muscular no es fiable para la detección de portadores.

Patogenia

La distrofina forma parte de un gran complejo de proteínas y glucoproteínas sarcolémicas (fig. 462e-6). Se une a la actina F en su extremo amino y al distroglucano β en su extremo carboxilo. El distroglucano β forma un complejo con el distroglucano α, que se une a la laminina en la matriz extracelular (ECM, extracellular matrix). La laminina tiene estructura molecular heterotrimérica con forma de cruz constituida por una cadena pesada y dos ligeras, β₁ y γ₁. La cadena pesada de la laminina del músculo esquelético se designa laminina α₂. En la matriz extracelular también se identifican los colágenos IV y VI. A semejanza del distroglucano β, las proteínas sarcoglucanos transmembranarias también se unen a la distrofina; estas cinco proteínas (sarcoglucanos α a ε) forman complejos estables entre sí. En fecha reciente se han detectado otras proteínas de membrana que intervienen en la distrofia muscular, y que están afiliadas laxamente con constituyentes del complejo de distrofina; incluyen caveolina 3, integrina α₇ y colágeno VI.

La distrofina se localiza en la cara citoplásmica de la membrana de la célula muscular. Ésta forma un complejo con dos complejos de proteínas transmembranarias, los distroglucanos y los sarcoglucanos. Los distroglucanos se unen a la proteína de matriz extracelular merosina, que también forma un complejo con las integrinas β₁ y α₇ (cuadro 462e-5, 462e-6 y 462e-7). La disferlina forma un complejo con caveolina 3 (la cual se une a la sintasa neuronal de óxido nítrico (nNOS, neuronal nitric oxide synthase), pero no con las proteínas asociadas a distrofina o a integrinas. En algunas de las distrofias congénitas y en las distrofias musculares de cinturas (LGMD, limb-girdle muscular dystrophies) hay pérdida de función de diferentes enzimas que glucosilan al distroglucano α, y de esta manera inhibe la unión apropiada a merosina: POMT1, POMT2, POMGnT1, fukutina, proteínas asociadas a fukutina y LARGE.

El complejo distrofina-glucoproteína parece aportar estabilidad al sarcolema, aunque sólo se conoce de manera parcial la función de cada componente individual del complejo. El déficit de algunos de sus constituyentes puede dar lugar a alteraciones en los demás componentes. Por ejemplo, un déficit primario de distrofina (distrofia de Duchenne) puede ocasionar pérdida secundaria de sarcoglucanos y de distroglucanos. La pérdida primaria de un único sarcoglucano (véase “Distrofia muscular de cinturas”, más adelante) induce la pérdida secundaria de otros sarcoglucanos en la membrana, sin alterar de manera uniforme la distrofina. En cualquier caso, la alteración de los complejos distrofina-glucoproteína debilita el sarcolema provocando desgarros en la membrana y el inicio de una secuencia de acontecimientos que finaliza con la necrosis de las fibras musculares. Esta secuencia de acontecimientos tiene lugar de manera repetida durante toda la vida del paciente con distrofia muscular.

DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER

Esta forma menos grave de distrofia muscular recesiva ligada al cromosoma X se debe a defectos alélicos del mismo gen del que depende la distrofia de Duchenne. La distrofia muscular de Becker es unas 10 veces menos frecuente que la de Duchenne.

Manifestaciones clínicas El patrón de debilidad muscular de la distrofia muscular de Becker se parece mucho al del observado en la distrofia de Duchenne. Los músculos proximales, en especial los de las extremidades inferiores, están afectados en grado notable. A medida que la enfermedad avanza, la debilidad se generaliza. No hay debilidad muscular facial significativa. La hipertrofia muscular, sobre todo de las pantorrillas, es un dato precoz y destacado.

La mayoría de los pacientes con distrofia de Becker experimenta los primeros síntomas entre los cinco y 15 años de edad, aunque el cuadro clínico puede comenzar en el tercer o cuarto decenio de la vida o incluso después. Por definición, los pacientes con distrofia de Becker pueden caminar hasta después de los 15 años de edad, mientras que los pacientes con distrofia de Duchenne permanecen confinados en la silla de ruedas ya a los 12 años. Los pacientes con distrofia de Becker tienen esperanza de vida reducida, pero la mayoría sobrevive hasta el cuarto o quinto decenio de la vida.

En la distrofia de Becker puede haber retraso mental, pero no es tan frecuente como en la enfermedad de Duchenne. También existe afección cardiaca que puede llegar a la insuficiencia cardiaca; algunos pacientes sólo presentan insuficiencia cardiaca. Otras formas de presentación menos frecuentes incluyen aumento asintomático de la concentración sanguínea de CK, mialgias sin debilidad y mioglobinuria.

Datos de laboratorio

Las concentraciones séricas de CK, los resultados de la EMG y los hallazgos en la biopsia muscular son muy parecidos a los de la distrofia de Duchenne. El diagnóstico de distrofia muscular de Becker requiere análisis por inmunotransferencia (Western blot) en muestras de biopsia muscular que demuestre una cantidad reducida o tamaño anormal de la distrofina, o un análisis de mutación en el DNA de leucocitos de sangre periférica. Las pruebas genéticas revelan eliminaciones o duplicaciones del gen de distrofina en 65% de los pacientes con distrofia de Becker, más o menos el mismo porcentaje que en la distrofia de Duchenne. Tanto en la distrofia de Becker como en la distrofia de Duchenne, el tamaño de la pérdida del DNA no predice la gravedad clínica; sin embargo, en aproximadamente 95% de los pacientes con distrofia de Becker la eliminación del DNA no altera el marco de lectura de traducción del RNA mensajero. Este tipo de mutación “dentro del marco” permite la producción de una pequeña cantidad de distrofina, y es causa de la presencia, en la inmunotransferencia (Western blot), de una distrofina alterada en vez de ausente.

DISTROFIA MUSCULAR DE CINTURAS

El síndrome de la distrofia muscular de cinturas (LGMD, limb-girdle muscular dystrophy) engloba más de un trastorno. Afecta por igual a varones y mujeres, y su comienzo varía desde el final del primero hasta el cuarto decenios de la vida. Las LGMD suelen manifestarse por debilidad progresiva en los músculos de las cinturas pélvica y escapular. A veces ocurre insuficiencia respiratoria por debilidad del diafragma y también miocardiopatía.

Una clasificación sistemática de LGMD se basa en el mecanismo de herencia autosómico dominante (LGMD1) y autosómico recesivo (LGMD2). Añadido al esquema binario de LGMD1 y LGMD2, la clasificación utiliza un sistema seriado de letras (LGMD1A, LGMD2A, etc.). Se asignan letras a las enfermedades en el orden en que se descubre que poseen ligamiento cromosómico; ello origina una lista cada vez más amplia de trastornos que se resumen en los cuadros 462e-6 y 462e-7. Ninguna es tan común como las distrofinopatías; sin embargo, no se han reunido de manera sistemática datos de prevalencia de las LGMD en ninguna población heterogénea grande. En poblaciones clínicas referidas, la deficiencia de proteína relacionada con fukutina (FKRP, fukutin-related protein) (LGMD2I), las calpainopatías (LGMD2A), anoctaminopatías (LGMD2L) y, en menor medida, las disferlinopatías (LGMD2B) han surgido como los trastornos más frecuentes.

DISTROFIA MUSCULAR DE EMERY-DREIFUSS

Existen al menos cinco formas genéticamente distintas de distrofia muscular de Emery-Dreifuss (EDMD, Emery-Dreifuss muscular dystrophy). Las mutaciones de emerina son la causa más común de EDMD ligada al X, aunque las mutaciones en FHL1 también pueden estar asociadas con un fenotipo similar, que también está ligado al X. Las mutaciones que involucran al gen de laminina A/C son la causa más común de EDMD autosómica dominante (también conocida como LGMD1B) y además es una causa frecuente de miocardiopatía hereditaria. La EDMD autosómica dominante con mutaciones en nesprina 1, nesprina 2 y TMEM43 se ha reportado con menos frecuencia.

Manifestaciones clínicas

En los comienzos de la niñez y la adolescencia a veces se observan contracturas notables, con frecuencia antes de la debilidad muscular. Persisten durante toda la enfermedad y aparecen en los codos, talones y el cuello. La debilidad muscular afecta músculos humerales y peroneos en primer lugar, y más tarde se propaga siguiendo la distribución de cinturas. La miocardiopatía puede ser letal y causar muerte repentina. Diversos defectos del ritmo y la conducción auriculares incluyen fibrilación y parálisis auriculares y bloqueo auriculoventricular. Algunos enfermos tienen miocardiopatía dilatada. Las mujeres portadoras de la variante ligada al cromosoma X también pueden tener manifestaciones cardiacas que asumen importancia clínica.

Datos de laboratorio

La CK en suero puede estar elevada de dos a 10 veces. La EMG es miopática. La biopsia muscular por lo general muestra características distróficas inespecíficas, aunque algunos casos asociados con mutaciones FHL1 presentan características de miopatía miofibrilar. La inmunohistoquímica revela ausencia de tinción de emerina de los mionúcleos en la EDMD ligada al X debida a mutaciones de la emerina. Los ECG muestran alteraciones del ritmo auricular y auriculoventricular.

La EDMD ligada al X por lo general se origina de defectos en el gen de la emerina que codifica a una proteína de la envoltura nuclear. Las mutaciones en FHL1 también son causa de distrofia escapuloperoneal, ligada al cromosoma X pero también pueden estar presentes con una forma de EDMD ligada al cromosoma X. La enfermedad autosómica dominante puede ser causada por mutaciones en el gen LMNA que codifica a las lamininas A y C; en la proteína de la envoltura nuclear sináptica tipo 1 (SYNE1, synaptic nuclear envelope protein 1) o 2 (SYNE2), que codifica a la nesprina 1 y nesprina 2, respectivamente, y más recientemente en TMEM43, que codifica a LUMA. Estas proteínas son componentes esenciales en la red de filamentos que sirven de base a la membrana nuclear interna. La pérdida de la integridad estructural de la envoltura nuclear por defectos de emerina, laminina A/C, nesprina 1, nesprina 2 y LUMA es causa de los fenotipos superpuestos (fig. 462e-7).

DISTROFIA MUSCULAR CONGÉNITA (CMD)

No se trata de una sola entidad, sino de un grupo de trastornos con grados variables de debilidad muscular, daño del sistema nervioso central (SNC) y alteraciones oftálmicas.