El diagnóstico diferencial de la FUO es amplio, pero es importante recordar que por lo general, la FUO representa un cuadro atípico de una enfermedad bastante frecuente, y no una enfermedad muy rara. El cuadro 26-2 presenta las generalidades de las causas posibles de FUO. Los diagnósticos de enfermedades infecciosas más frecuentes son formas atípicas de endocarditis, diverticulitis, osteomielitis vertebral y tuberculosis extrapulmonar. La fiebre Q y la enfermedad de Whipple son bastante raras, pero siempre deben tenerse en mente como causa de FUO, ya que los síntomas iniciales pueden ser inespecíficos. La prueba serológica para fiebre Q, causada por exposición a animales o productos animales, debe realizarse cuando el sujeto viva en un área rural o tenga antecedente de valvulopatía cardiaca, un aneurisma aórtico o una prótesis vascular. En pacientes con síntomas inexplicables referidos al sistema nervioso central (SNC), tubo digestivo o articulaciones, debe realizarse la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) para Tropheryma whipplei. El viaje o residencia previa en países tropicales o en el suroeste americano obligan a considerar enfermedades infecciosas como paludismo, leishmaniosis, histoplasmosis y coccidioidomicosis. La fiebre con signos de endocarditis y hemocultivos negativos representa un problema particular. La endocarditis con hemocultivo negativo puede deberse a bacterias difíciles de cultivar, como las bacterias con variantes nutricionales, organismos HACEK (Haemophilus parainfluenzae, H. paraphrophilus, Aggregatibacter spp. [actinomycetemcomitans, aphrophilus], Cardiobacterium spp. [hominis, valvarum], Eikenella corrodens y Kingella kingae, tratadas más adelante), Coxiella burnetii (como se indicó antes), T. whipplei y Bartonella spp. La endocarditis caquéctica es una enfermedad trombótica estéril que ocurre como fenómeno paraneoplásico, sobre todo en presencia de adenocarcinomas. La endocarditis estéril también se observa en el contexto del lupus eritematoso sistémico y síndrome antifosfolípido.
Aparte de la fiebre causada por fármacos y la hipertermia inducida por el ejercicio, ninguna de las causas diversas de fiebre es muy frecuente en los pacientes con FUO. Todos los fármacos pueden causar fiebre, incluso ésta puede presentarse después del uso prolongado. La fiebre inducida por fármacos, incluida la reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas generales (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, fig. 25e-49), a menudo se acompaña de eosinofilia y linfadenopatía, la cual puede ser extensa. Las causas más frecuentes de fiebre por fármacos son alopurinol, carbamazepina, lamotrigina, difenilhidantoinato, sulfasalazina, furosemida, antimicrobianos (en particular sulfonamidas, minociclina, vancomicina, lactámicos β e isoniazida), algunos fármacos cardiovasculares (p. ej., quinidina) y algunos antirretrovirales (p. ej., nevirapina). La hipertermia inducida por ejercicio (cap. 479e) se caracteriza por elevación de la temperatura corporal relacionada con el ejercicio moderado a extenuante de media hora a varias horas de duración, sin incremento en la concentración de CRP o ESR; por lo general, estos pacientes sudan durante el aumento de temperatura. La fiebre simulada (fiebre causada de manera artificial por el paciente, por ejemplo por inyección IV de agua contaminada) debe considerarse en todos los casos, pero es más frecuente entre mujeres jóvenes que trabajan en la atención a la salud. En la fiebre fraudulenta, el sujeto está normotérmico, pero manipula el termómetro. Las mediciones simultáneas en distintos sitios del cuerpo (recto, oído, boca) permite detectar con facilidad este diagnóstico. Otro indicio sobre la fiebre fraudulenta es la disociación entre la frecuencia del pulso y la temperatura.
ESTUDIO DEL PACIENTE
Fiebre de origen desconocido
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS DE PRIMERA ETAPA La figura 26-1 muestra un esquema estructurado para los pacientes con FUO. El paso más importante en el estudio diagnóstico es buscar indicios con potencial diagnóstico (PDC, potentially diagnostic clues) mediante la anamnesis completa y repetida, exploración física y las investigaciones obligadas mencionadas antes. Los PDC se definen como signos y síntomas de localización y anormalidades que pueden señalar un diagnóstico. Aunque los PDC a menudo son engañosos, sólo con su ayuda puede hacerse una lista concisa de diagnósticos probables. La anamnesis debe incluir información sobre el patrón de la fiebre (continua o recurrente) y su duración, antecedentes médicos, consumo de fármacos presente y reciente, antecedentes familiares y sexuales, país de origen, viaje reciente y remoto, exposiciones ambientales inusuales vinculadas con viajes o pasatiempos y contacto con animales. Debe realizarse una exploración física completa, con atención especial de los ojos, ganglios linfáticos, arterias temporales, hígado, bazo, sitios de cirugía previa, superficie cutánea completa y mucosas. Antes de iniciar más pruebas diagnósticas, debe suspenderse el tratamiento antibiótico y glucocorticoide, que puede ocultar muchas enfermedades. Por ejemplo, los hemocultivos y otros tipos de cultivos no son confiables cuando las muestras se obtienen durante el tratamiento antibiótico, y el tamaño de los ganglios linfáticos crecidos casi siempre se reduce durante el tratamiento glucocorticoide, sin importar la causa de la linfadenopatía. A pesar del alto número de ecografías positivas falsas y la sensibilidad relativamente baja de las radiografías torácicas, la práctica de estas pruebas sencillas y económicas se mantiene como obligatoria en todos los pacientes con FUO para separar los casos causados por enfermedades de fácil diagnóstico de las que no lo son. Es preferible la ecografía abdominal a la CT abdominal, como prueba obligada debido a su bajo costo, falta de exposición a la radiación y ausencia de efectos secundarios.
Son raras las ocasiones en que las pruebas bioquímicas (aparte de los análisis obligados necesarios para clasificar la fiebre del paciente como FUO) conducen de manera directa a un diagnóstico definitivo en ausencia de PDC. El rendimiento diagnóstico de la serología inmunitaria, aparte de la incluida en las pruebas obligatorias, es relativamente bajo. Lo más frecuente es que estos análisis tengan resultados positivos falsos, en lugar de positivos verdaderos y tienen poca utilidad sin PDC que apunten a trastornos inmunitarios específicos. Debido a la ausencia de síntomas específicos en muchos pacientes y el costo relativamente bajo de la prueba, la investigación de crioglobulinas parece ser una herramienta de detección valiosa en pacientes con FUO.
Deben cultivarse múltiples muestras sanguíneas en el laboratorio por el tiempo suficiente para permitir el crecimiento de organismos de cultivo difícil, como los del grupo HACEK. Es indispensable informar al laboratorio sobre la intención de buscar microorganismos inusuales. Deben usarse medios especializados cuando la anamnesis sugiera organismos infrecuentes, como Histoplasma o Legionella. La realización de más de tres hemocultivos o más de un urocultivo es inútil en pacientes con FUO si no existen PDC (p. ej., sospecha elevada de endocarditis). La repetición de los cultivos de sangre u orina sólo tiene utilidad cuando las muestras previas se obtuvieron durante el tratamiento antibiótico o en la semana siguiente a su suspensión. La FUO con cefalea obliga al examen microbiológico del líquido cefalorraquídeo (LCR) para detectar microorganismos incluidos el virus herpes simple (HSV), en particular HSV-2, Cryptococcus neoformans y Mycobacterium tuberculosis. En la tuberculosis del SNC, el LCR casi siempre tiene concentraciones altas de proteína y bajas de glucosa, con pleocitosis mononuclear. La concentración de proteína en LCR varía de 100 a 500 mg/100 mL en la mayoría de los pacientes, la de glucosa es <45 mg/100 mL en 80% de los casos y el conteo celular usual en el LCR está entre 100 y 500 células/μL.
La serología microbiológica no debe incluirse en el estudio diagnóstico de pacientes sin PDC para infecciones específicas. Se incluye una TST en las pruebas obligatorias, pero puede tener resultados negativos falsos en pacientes con tuberculosis miliar, desnutrición o inmunosupresión. Aunque la prueba de liberación de interferón γ se modifica menos con la vacunación previa con bacilo de Calmette-Guérin o por infección con micobacterias no tuberculosas, su sensibilidad es similar a la de la TST; un resultado negativo en la TST o en la prueba de liberación de interferón γ no descarta el diagnóstico de tuberculosis. La tuberculosis miliar es muy difícil de diagnosticar. La enfermedad granulomatosa en el hígado o las muestras de biopsia de médula ósea siempre deben llevar a considerar (o reconsiderar) este diagnóstico. Si se sospecha tuberculosis miliar, la biopsia hepática para frotis ácidorresistente, cultivo y PCR quizá tenga todavía el mejor rendimiento diagnóstico. Sin embargo, pueden considerarse las biopsias de médula ósea, ganglios linfáticos u otros órganos afectados.
El rendimiento diagnóstico de la ecocardiografía, radiografía sinusal, examen radiográfico o endoscópico del tubo digestivo y broncoscopia es muy bajo en ausencia de PDC. Por tanto, estas pruebas no deben usarse como procedimientos de detección.
Después de identificar todos los PDC recuperados de la anamnesis, la exploración física y las pruebas obligatorias, debe hacerse una lista limitada de los diagnósticos más probables. Como la mayoría de las investigaciones sólo son útiles en pacientes con PDC para los diagnósticos que se buscan, los procedimientos diagnósticos adicionales deben limitarse a investigaciones específicas enfocadas en confirmar o descartar enfermedades de la lista. En la FUO hay muchos y diversos indicadores diagnósticos, pero pueden pasar inadvertidos en la exploración inicial, a menudo sólo se detectan luego de un examen muy cuidadoso realizado después. En ausencia de PDC, la anamnesis y la exploración física deben repetirse con regularidad. Uno de los primeros pasos debe ser descartar la fiebre simulada y la fraudulenta, sobre todo en pacientes sin signos de inflamación en las pruebas de laboratorio. Todos los medicamentos, incluidos los que no requieren prescripción y los suplementos dietéticos, deben suspenderse al principio de la valoración para descartar la fiebre farmacológica. Si la fiebre persiste más de 72 h después de suspender el fármaco sospechoso, es improbable que sea la causa. En pacientes sin PDC o sólo con PDC engañosos, la fundoscopia a cargo de un oftalmólogo puede ser útil en la etapa inicial del estudio diagnóstico. Cuando las pruebas diagnósticas de la primera etapa no conducen a un diagnóstico, debe practicarse una gammagrafía, sobre todo si la ESR o la CRP están elevadas.
Fiebre recurrente En pacientes con fiebre recurrente, el estudio diagnóstico debe consistir en una anamnesis minuciosa, exploración física y pruebas obligatorias. La búsqueda de PDC debe dirigirse a indicios que concuerden con síndromes recurrentes conocidos (cuadro 26-3). Debe pedirse a los sujetos que regresen durante un episodio febril para repetir la anamnesis, la exploración física y las pruebas de laboratorio durante la fase sintomática. Las pruebas diagnósticas adicionales, como la gammagrafía (véase más adelante), sólo deben realizarse durante un episodio febril porque es probable que las anormalidades no existan entre los episodios. En pacientes con fiebre recurrente por más de dos años, es muy improbable que la fiebre se deba a una infección o tumor maligno. Deben considerarse pruebas diagnósticas adicionales relacionadas con éstos sólo cuando haya PDC de infecciones, síndromes por vasculitis o neoplasias malignas, o cuando la condición clínica del paciente se deteriore.
Gammagrafía La gammagrafía es un método no invasivo que permite delinear focos en todas partes del cuerpo generados por los cambios funcionales de los tejidos. Este procedimiento tiene una función importante en el diagnóstico de pacientes con FUO en la práctica clínica. Los métodos gammagráficos convencionales usados en la práctica clínica son la gammagrafía con citrato de 67Ga y gammagrafía con leucocitos marcados con 111In- o 99mTc. Las infecciones y los procesos inflamatorios focales también pueden detectarse con varias técnicas radiográficas, como CT, MRI y ecografía. Sin embargo, por la falta de cambios patológicos sustanciales en la fase inicial, los focos infecciosos e inflamatorios no pueden detectarse en ese momento. Además, es crucial distinguir entre lesiones infecciosas e inflamatorias agudas y los cambios residuales debidos a los procesos de curación o cirugía. Por último, la CT y la MRI siempre aportan información sólo de una parte del cuerpo, mientras que la gammagrafía permite obtener una imagen del cuerpo completo.Tomografía por emisión de positrones de fluorodesoxiglucosa.
La PET (positron emission tomography) con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG) se ha convertido en un procedimiento imagenológico establecido en la FUO. La FDG se acumula en tejidos con una tasa elevada de glucólisis, lo que no sólo ocurre en células malignas, sino también en leucocitos activados, lo que permite obtener imágenes de procesos inflamatorios agudos y crónicos. La captación normal puede ocultar focos patológicos en el cerebro, corazón, intestino, riñones y vejiga. En pacientes con fiebre, la captación en la médula ósea a menudo aumenta de manera inespecífica por la activación de citocinas, lo cual incrementa los transportadores de glucosa en las células medulares. En comparación con la gammagrafía convencional, la FDG-PET ofrece las ventajas de mayor resolución, mejor sensibilidad en infecciones leves crónicas y un alto grado de exactitud en el esqueleto central. Además, la captación vascular de FDG aumenta en pacientes con vasculitis. Los mecanismos que inducen la captación de FDG no permiten distinguir entre la infección, inflamación estéril y neoplasia maligna. Sin embargo, como todos estos trastornos son causa de FUO, la FDG-PET puede usarse para guiar las pruebas diagnósticas adicionales (p. ej., biopsias dirigidas) que podrían conducir al diagnóstico final. La mejor resolución anatómica mediante la integración directa con CT (FDG-PET/CT) ha mejorado aún más la exactitud de esta modalidad.
Las tasas generales de utilidad en el diagnóstico final de FUO son de 40% para la FDG-PET y 54% para FDG-PET/CT. En un estudio, FDG-PET nunca ayudó al diagnóstico de la FUO en pacientes con cifras normales de CRP y ESR. En dos estudios prospectivos de pacientes con FUO, la FDG-PET fue mejor que la gammagrafía con citrato de 67Ga, con rendimiento diagnóstico similar o superior, y los resultados se tenían en horas, en lugar de días. En un estudio, la sensibilidad de FDG-PET fue mayor que la de la gammagrafía con 111In-granulocitos (86 frente a 20%) en pacientes con FUO.
Aunque las técnicas gammagráficas no aportan de manera directa un diagnóstico definitivo, a menudo identifican la localización anatómica de un proceso metabólico particular y con la ayuda de otras técnicas, como la biopsia o el cultivo, facilitan el diagnóstico y tratamiento oportunos. La captación patológica de FDG se erradica en poco tiempo con glucocorticoides en muchas enfermedades, como la vasculitis y el linfoma; por tanto, el uso de glucocorticoides debe suspenderse o posponerse hasta después de la FDG-PET. Los resultados informados en la bibliografía y las ventajas ofrecidas por la FDG-PET indican que las técnicas gammagráficas convencionales deben sustituirse por FDG-PET/CT en la investigación de pacientes con FUO en instituciones que cuentan con esta técnica. La FDG-PET/CT es un procedimiento relativamente costoso con disponibilidad limitada todavía, en comparación con la CT o la gammagrafía convencional. No obstante, la FDG-PET/CT puede ser rentable en el estudio diagnóstico de la FUO si se usa en una etapa inicial, ayuda a establecer un diagnóstico oportuno, lo que reduce días de hospitalización con propósito de diagnóstico y elimina pruebas innecesarias e inútiles.
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN UNA ETAPA MÁS AVANZADA En algunos casos es adecuado hacer pruebas más invasivas. Las anormalidades detectadas con la gammagrafía a menudo deben confirmarse con examen patológico y cultivo de muestras de biopsia o ambos métodos. Si se descubre linfadenopatía, es necesaria la biopsia de ganglios linfáticos, incluso si los ganglios afectados son de difícil acceso. En caso de lesiones cutáneas, debe realizarse una biopsia de piel. En un estudio se realizaron escisión pulmonar en cuña, examen histológico de una amígdala extirpada y biopsia del peritoneo en vista de los PDC o resultados anormales en la FDG-PET, y se obtuvo un diagnóstico.
Si no se llega a un diagnóstico a pesar de la gammagrafía y los exámenes histológicos o cultivos indicados por los PDC, deben considerarse las pruebas diagnósticas de detección de segunda etapa (fig. 26-1). En tres estudios, el rendimiento diagnóstico de la CT torácica y abdominal de detección en pacientes con FUO fue ~20%. La especificidad de la CT torácica fue ~80%, pero la de la CT abdominal varió entre 63 y 80%. A pesar de la especificidad relativamente baja de la CT abdominal y el escaso valor adicional probable de la CT torácica después de una FDG-PET normal, las CT torácica y abdominal pueden usarse como procedimientos de detección en una etapa ulterior del protocolo diagnóstico por su naturaleza no invasiva y su elevada sensibilidad. La aspiración de médula ósea pocas veces es útil en ausencia de PDC para trastornos medulares. Con la adición de FDG-PET, que es muy sensible para detectar el linfoma, carcinoma y osteomielitis, el valor de la biopsia de la médula ósea como procedimiento de detección se reduce todavía más. Varios estudios mostraron una elevada prevalencia de arteritis de células gigantes entre los pacientes con FUO, con tasas de hasta 17% entre los ancianos. La arteritis de células gigantes a menudo afecta arterias grandes y casi siempre puede diagnosticarse con FDG-PET. Sin embargo, todavía se recomienda la biopsia de la arteria temporal para pacientes ≥55 años de edad en una etapa avanzada del protocolo diagnóstico: la FDG-PET no será útil en la vasculitis limitada a las arterias temporales por el pequeño diámetro de estos vasos y los altos niveles de captación de FDG en el cerebro que los cubre. Antes, a menudo se practicaban biopsias hepáticas como procedimiento de detección en pacientes con FUO. En dos estudios recientes, la biopsia hepática como parte de un protocolo diagnóstico en una etapa avanzada sólo tuvo utilidad en un paciente. Además, los resultados anormales de las pruebas de función hepática no son predictivos de una biopsia hepática diagnóstica en la FUO. La biopsia hepática es un procedimiento invasivo que conlleva la posibilidad de complicaciones, incluso la muerte. Por tanto, no debe usarse con fines de detección en pacientes con FUO, salvo en los que tienen PDC para enfermedad hepática.
En pacientes con fiebre inexplicable después de todos los procedimientos mencionados, el último paso del estudio diagnóstico, que sólo tiene un rendimiento diagnóstico marginal, tiene un precio alto extraordinario en términos de costo y de molestia para el paciente. Se recomienda repetir la anamnesis y exploración física minuciosos, y la revisión de los resultados de laboratorio e imágenes (incluidas las de otros hospitales). El retraso diagnóstico a menudo se debe a la falta de identificación de los PDC en la información disponible. En estos pacientes con FUO persistente es probable que sea mejor esperar el desarrollo de nuevos PDC que solicitar más investigaciones de detección. Sólo si la condición del paciente se deteriora sin proporcionar PDC nuevos, debe realizarse un estudio diagnóstico adicional.
TRATAMIENTO FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO
Las pruebas terapéuticas empíricas con antibióticos, glucocorticoides o fármacos antituberculosos deben evitarse en la FUO, salvo cuando el paciente se deteriora con rapidez después que las pruebas diagnósticas mencionadas no aportaron un diagnóstico definitivo.
TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO Y ANTITUBERCULOSO El tratamiento antibiótico o antituberculoso puede disminuir de manera irrevocable la capacidad para cultivar bacterias o micobacterias de difícil cultivo. Sin embargo, la inestabilidad hemodinámica o la neutropenia son buenos indicadores para el tratamiento antibiótico empírico. Si la TST es positiva o si existe una enfermedad granulomatosa con anergia y la sarcoidosis parece improbable, debe iniciarse una prueba terapéutica para tuberculosis. Puede ser muy difícil obtener un diagnóstico rápido, sobre todo en la tuberculosis miliar. Si la fiebre no responde después de seis semanas de tratamiento antituberculoso empírico, debe considerarse otro diagnóstico.
COLQUICINA, ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS Y GLUCOCORTICOIDES La colquicina es muy efectiva para evitar ataques de fiebre mediterránea familiar, pero no siempre es efectiva una vez que un ataque está en proceso. Cuando se sospecha fiebre mediterránea familiar, la respuesta a la colquicina no es una herramienta diagnóstica del todo confiable en la fase aguda, pero la mayoría de los pacientes tiene mejorías notables con la colquicina en la frecuencia y la gravedad de los episodios febriles subsiguientes en semanas o meses. Si la fiebre persiste y el origen aún se desconoce después de completar las investigaciones de la fase avanzada, el tratamiento de apoyo con antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs) puede ser útil. La respuesta de la enfermedad de Still del adulto a los NSAID es drástica en algunos casos. Los efectos de los glucocorticoides en la arteritis de células gigantes y la polimialgia reumática también son impresionantes. Sin embargo, las pruebas terapéuticas empíricas iniciales con glucocorticoides disminuyen la probabilidad de llegar a un diagnóstico para el cual podría haber un tratamiento más específico y a veces salvador de la vida, como el linfoma maligno. La capacidad de los NSAID y los glucocorticoides para ocultar la fiebre al tiempo que permiten la diseminación infecciosa dicta que su uso debe evitarse, a menos que se descarten enfermedades infecciosas y linfoma maligno, y que la enfermedad inflamatoria sea probable, con capacidad para debilitar o poner en peligro al paciente.
ANAKINRA La interleucina (IL) 1 es una citocina clave en la inflamación local y sistémica, así como en la respuesta febril. La disponibilidad de compuestos específicos dirigidos contra IL-1 reveló la función fisiopatológica de la inflamación mediada por IL-1 en una lista cada vez mayor de enfermedades. Anakinra, una forma recombinante del antagonista natural del receptor para IL-1 (IL-1Ra), bloquea la actividad de IL-1α e IL-1β. Este compuesto es muy efectivo en el tratamiento de muchos síndromes autoinflamatorios, como la fiebre familiar del Mediterráneo, síndrome periódico relacionado con criopirina, síndrome periódico relacionado con el receptor para el factor de necrosis tumoral, síndrome de hiper-IgD y síndrome de Schnitzler. Hay una lista creciente de trastornos inflamatorios crónicos en los que la disminución de la actividad de IL-1 puede ser muy efectiva. Puede considerarse una prueba terapéutica con anakinra en pacientes con FUO sin diagnóstico después de las pruebas diagnósticas de etapa avanzada. Aunque la mayoría de los trastornos inflamatorios crónicos sin una causa conocida puede controlarse con glucocorticoides, la monoterapia con bloqueador de IL-1 permite un mejor control sin los efectos secundarios metabólicos, inmunitarios y gastrointestinales de los glucocorticoides.