Capítulo 73: Enfermedades cutáneas mediadas por mecanismos inmunitarios

Hoy en día, varias enfermedades cutáneas mediadas por mecanismos inmunitarios y varios trastornos sistémicos inmunitarios con manifestaciones cutáneas se identifican como entidades distintas con características clínicas, histológicas e inmunopatológicas constantes. Clínicamente, estos trastornos se caracterizan por su morbilidad (dolor, prurito, desfiguración) y, en algunos casos, ocasionan la muerte (debida en gran medida a la pérdida de la función de barrera de la epidermis o a una infección secundaria). En este capítulo, se resumen las principales características de las enfermedades inmunitarias (cuadro 73-1) más frecuentes, así como los trastornos sistémicos autoinmunitarios con manifestaciones cutáneas.

PÉNFIGO VULGAR

El pénfigo alude a un grupo de enfermedades intraepidérmicas que producen vesículas y que son mediadas por autoanticuerpos; se caracterizan por la pérdida de la cohesión entre las células epidérmicas (un proceso denominado acantólisis). La presión manual en la piel de estos pacientes desencadena la separación de la epidermis (signo de Nikolsky). Este dato, si bien es característico del pénfigo, no es específico de este grupo de trastornos y también se observa en la necrólisis epidérmica tóxica, en el síndrome de Stevens-Johnson y en algunas otras enfermedades de la piel.

El pénfigo vulgar (PV, pemphigus vulgaris) es una enfermedad mucocutánea que origina vesículas y que predomina en pacientes >40 años de edad. En general, el PV comienza en las mucosas y a menudo avanza a una enfermedad mucocutánea en la cual las vesículas frágiles y flácidas se rompen y producen una denudación considerable de la piel (fig. 73-1). Es característico que el PV afecte boca, piel cabelluda, cara, cuello, axila, ingle y tronco. Este padecimiento se acompaña de dolor intenso en la piel; algunos pacientes experimentan también prurito. Las lesiones suelen cicatrizar sin fibrosis, excepto en los sitios complicados con infección secundaria o en las heridas dérmicas provocadas por factores mecánicos. Suele haber hiperpigmentación posinflamatoria durante algún tiempo en los sitios de lesiones cicatrizadas.

La biopsia de las lesiones tempranas demuestra la formación de vesículas intraepidérmicas originadas por la pérdida de cohesión entre las células epidérmicas (es decir, vesículas acantolíticas). Las cavidades vesiculares contienen células epidérmicas acantolíticas, con aspecto de células homogéneas redondas que contienen núcleos hipercromáticos. Los queratinocitos basales se mantienen anclados a la membrana basal epidérmica, por tanto, la formación de vesículas está situada en la parte suprabasal de la epidermis. La piel de las lesiones puede contener acumulaciones locales de eosinófilos intraepiteliales en el seno de la cavidad vesicular; las alteraciones de la dermis son escasas y con frecuencia se limitan a un infiltrado leucocítico con predominio de eosinófilos. La microscopia de inmunofluorescencia directa de la piel de las lesiones o la piel intacta del paciente muestra depósitos de IgG sobre la superficie de los queratinocitos; en cambio, es típico encontrar componentes del complemento en la piel de las lesiones, pero no en la piel no afectada. Los depósitos de IgG sobre los queratinocitos provienen de autoanticuerpos circulantes contra antígenos de la superficie celular. Se pueden demostrar tales autoanticuerpos circulantes con microscopia de inmunofluorescencia indirecta en 80 a 90% de los pacientes con PV; el sustrato óptimo para estos estudios es el esófago de mono. Los pacientes con PV tienen autoanticuerpos IgG contra las desmogleínas (Dsg), glucoproteínas transmembrana de los desmosomas que pertenecen a las moléculas de adhesión dependientes del calcio, incluidas en la familia de las cadherinas. Estos autoanticuerpos pueden cuantificarse con precisión con el enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay). Los individuos con pénfigo vulgar incipiente (es decir, enfermedad de la mucosa) sólo tienen autoanticuerpos IgG dirigidos contra Dsg3; los individuos con pénfigo vulgar avanzado (es decir, enfermedad mucocutánea) manifiestan autoanticuerpos IgG dirigidos contra Dsg3 y Dsg1. Estudios experimentales han demostrado que los autoanticuerpos de pacientes con pénfigo vulgar son patógenos (es decir, originan la formación de vesículas) y que su título se relaciona con la actividad de la enfermedad. Estudios recientes han demostrado que el perfil de autoanticuerpos anti-Dsg en los sueros de estos pacientes, así como la distribución de Dsg3 y Dsg1 en los tejidos, determina el sitio donde se formarán las vesículas en los individuos con pénfigo. La expresión concomitante de Dsg3 y Dsg1 por las células epidérmicas protege contra las IgG patógenas dirigidas contra la cadherina, pero no contra los autoanticuerpos patógenos dirigidos contra ambos.

El PV es potencialmente letal. Antes de disponer de glucocorticoides, la tasa de mortalidad variaba entre 60 y 90%; hoy en día, esta cifra se estima en ~5%. Son causas frecuentes de morbilidad y mortalidad, la infección y las complicaciones del tratamiento con glucocorticoides. Entre los factores de mal pronóstico se cuentan edad avanzada, afectación extensa y necesidad de dosis altas de glucocorticoides (con o sin más inmunodepresores) para controlar la enfermedad. La evolución del PV en cada paciente es variable y difícil de pronosticar. Algunos sujetos logran la remisión, pero otros necesitan tratamiento de largo plazo o sucumben a causa de la enfermedad o de las medidas terapéuticas. La esencia del tratamiento son los glucocorticoides por vía sistémica. En los pacientes con enfermedad moderada o grave, suele empezarse el tratamiento con 1 mg/kg/día de prednisona. Si siguen apareciendo lesiones nuevas transcurridas una o dos semanas de tratamiento, tal vez sea necesario incrementar la dosis o combinar la prednisona con inmunodepresores como azatioprina (2 a 2.5 mg/kg/día) o mofetilo de micofenolato (20 a 35 mg/kg/día) o ciclofosfamida (1 a 2 mg/kg/día). Los pacientes con afectación grave, resistente al tratamiento mejoran con la plasmaféresis (seis intercambios de alto volumen [es decir, 2 a 3 L por sesión de intercambio] durante unas dos semanas), inmunoglobulina intravenosas (2 g/kg durante tres a cinco días cada seis a ocho semanas) o rituximab (375 mg/m² por semana × 4 o 1 000 mg en los días 1 y 15). Es importante controlar con rapidez la enfermedad grave o que progresa para atenuar la gravedad y duración de este trastorno. Por consiguiente, algunos autores sugieren administrar rituximab y glucocorticoides diariamente al principio del pénfigo vulgar para evitar una enfermedad resistente al tratamiento.

PÉNFIGO FOLIÁCEO

El pénfigo foliáceo se distingue del PV en varios aspectos. En el primero, las ampollas acantolíticas se localizan en la parte alta de la epidermis, inmediatamente por debajo del estrato córneo. Por tanto, el pénfigo foliáceo es una enfermedad ampollosa mucho más superficial que el PV. La distribución de las lesiones en los dos trastornos es muy parecida, salvo que en el pénfigo foliáceo casi nunca se observan lesiones en mucosas. Los pacientes con pénfigo foliáceo rara vez presentan ampollas intactas, pero tienen erosiones superficiales vinculadas con eritema, descamación y formación de costras. Los casos leves de pénfigo foliáceo son similares a la dermatitis seborreica; el pénfigo foliáceo grave puede provocar una extensa exfoliación. La exposición al sol (irradiación ultravioleta) puede agravar el cuadro.

El pénfigo foliáceo (PF) tiene características inmunopatológicas similares a las del pénfigo vulgar. De manera específica, el análisis con microscopia de inmunofluorescencia directa de la piel que rodea a las lesiones muestra IgG en la superficie de queratinocitos. Asimismo, los pacientes con pénfigo foliáceo tienen autoanticuerpos IgG en la circulación que se dirigen contra la superficie de los queratinocitos. En el pénfigo foliáceo, los autoanticuerpos se dirigen contra Dsg1, una cadherina desmosómica de 160 kDa. Estos autoanticuerpos pueden cuantificarse mediante ELISA. Como se ha señalado en el caso del PV, se piensa que el perfil de autoanticuerpos en los pacientes con pénfigo foliáceo (es decir, anti-Dsg1 IgG) y la distribución de este autoantígeno en el tejido normal (con baja expresión en la mucosa bucal que es compensada por la coexpresión Dsg3) explican la distribución de las lesiones en esta enfermedad.

Las formas endémicas de PF se observan en las zonas rurales del centro y sur de Brasil, donde la enfermedad se conoce como fogo selvagem (FS), así como en algunos sitios de Latinoamérica y Túnez. Al igual que otras formas de esta enfermedad, el PF está mediado por autoanticuerpos IgG contra Dsg1. Los cúmulos de FS se superponen con los de la leishmaniosis, una enfermedad transmitida por la picadura del tábano Lutzomyia longipalis. Estudios recientes mostraron que los antígenos salivales del tábano (en particular la proteína salival LJM11) son reconocidos por autoanticuerpos IgG de pacientes con FS (así como por anticuerpos monoclonales contra Dsg1 provenientes de esos individuos). Además, los ratones inmunizados con LJM11 producen anticuerpos contra Dsg1. Por tanto, estos hallazgos sugieren que cuando pican, los insectos pueden introducir antígenos salivales que inician una respuesta inmunitaria humoral cruzada, que puede conducir a FS en personas con susceptibilidad genética.

Si bien el pénfigo se ha relacionado con varias enfermedades autoinmunitarias, es muy notoria su relación con el timoma y la miastenia grave. Hasta la fecha, se han descrito >30 casos de timoma o miastenia grave vinculados con pénfigo, casi siempre con pénfigo foliáceo. Los pacientes también presentan pénfigo como consecuencia de exposición a los fármacos; el pénfigo provocado por fármacos suele parecerse al foliáceo más que al vulgar. Los medicamentos que contienen un grupo tiol en su estructura química (p. ej., penicilamina, captoprilo, enalaprilo) son los que más se relacionan con el pénfigo provocado por fármacos. Los medicamentos que no contienen un grupo tiol y que guardan relación con el pénfigo son penicilinas, cefalosporinas y piroxicam. Se ha sugerido que los fármacos que contienen tiol y los que no lo contienen desencadenan pénfigo por mecanismos bioquímicos e inmunitarios. De ahí que sea mejor el pronóstico cuando se interrumpen los fármacos en caso del pénfigo desencadenado por los que contienen tiol. Casos de pénfigo originado por fármacos persisten y necesitan tratamiento con glucocorticoides sistémicos o inmunodepresores.

El pénfigo foliáceo suele ser mucho menos grave y de mejor pronóstico que el PV. La enfermedad circunscrita se puede tratar de manera conservadora con glucocorticoides tópicos o intralesionales; los casos más activos se suelen controlar con glucocorticoides sistémicos. Los individuos con enfermedad grave resistente al tratamiento necesitan intervenciones más radicales, como las descritas antes para el PV grave.

PÉNFIGO PARANEOPLÁSICO

El pénfigo paraneoplásico (PNP, paraneoplastic pemphigus) es una enfermedad mucocutánea autoinmunitaria acantolítica vinculada con una neoplasia oculta o demostrada. Es típico que los pacientes con PNP presenten lesiones erosivas dolorosas de mucosas relacionadas con exantemas papuloescamosos pruriginosos que a menudo evolucionan a ampollas. En estos pacientes es frecuente la afectación de palmas de las manos y plantas de los pies, lo cual suscita la posibilidad de que los casos de eritema multiforme aunado a neoplasia descritos en el pasado sean en realidad PNP no identificado. Las biopsias cutáneas de las lesiones de estos individuos muestran combinaciones variables de acantólisis, necrosis de queratinocitos y dermatitis de la interfase vacuolar. La microscopia de inmunofluorescencia directa de la piel de los sujetos pone de manifiesto depósitos de IgG y complemento sobre la superficie de los queratinocitos (de forma variable) e inmunorreactivos similares en la zona de la membrana basal epidérmica. Los individuos con PNP poseen autoanticuerpos IgG contra proteínas citoplásmicas, integrantes de la familia de las plaquinas (p. ej., desmoplaquinas I y II, antígeno 1 del penfigoide ampolloso [BPAG], envoplaquina, periplaquina y plectina), así como contra proteínas de la superficie celular pertenecientes a la familia de las cadherinas (p. ej., Dsg3 y Dsg1). Los estudios de transferencia pasiva han demostrado que los autoanticuerpos de pacientes con PNP son patógenos en modelos animales.

Las neoplasias predominantes relacionadas con PNP son linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica, timoma, tumores de células fusiformes, macroglobulinemia de Waldenström y enfermedad de Castleman; esta última es muy común en niños con PNP. Se han publicado algunos casos raros de pénfigo paraneoplásico seronegativo en pacientes con cáncer de linfocitos B que recibieron tratamiento previo con rituximab. Además de las lesiones cutáneas graves, muchos enfermos con PNP generan bronquiolitis obliterante que pone el peligro la vida. El PNP casi siempre es resistente a los tratamientos estándar (es decir, los del PV); uno que otro paciente mejora, o incluso experimenta remisión, tras la ablación o la resección de las neoplasias subyacentes.

PENFIGOIDE AMPOLLOSO

El penfigoide ampolloso (BP, bullous pemphigoid) es una enfermedad subepidérmica autoinmunitaria y polimórfica que produce ampollas y que por lo general se observa en los ancianos. Las lesiones iniciales pueden consistir en placas urticarianas; la mayoría de los pacientes tarde o temprano manifiesta ampollas tensas en la piel de aspecto normal o eritematoso (fig. 73-2). Las lesiones suelen distribuirse en la parte baja del abdomen, la ingle y la superficie flexora de las extremidades; en algunos casos se observan lesiones en la mucosa oral. Puede haber prurito grave o no haberlo en absoluto. A medida que evolucionan las lesiones, las ampollas tensas tienden a romperse y a ser remplazadas por lesiones flácidas o erosiones, que pueden estar revestidas de costra o no. Las ampollas no traumatizadas curan sin dejar cicatriz. En los pacientes con BP, es alta la prevalencia del alelo del antígeno leucocítico humano (HLA, human leukocyte antigen)-DQβ1*0301 de clase II del complejo principal de histocompatibilidad. A pesar de que se trata de informes aislados, varios estudios han demostrado que los sujetos con BP no tienen una incidencia mayor de neoplasias malignas que los testigos de la misma edad y género.

Las biopsias de las primeras lesiones muestran vesículas subepidérmicas y datos histológicos que guardan una cierta relación con las características clínicas de la lesión particular que se está analizando. Las lesiones de la piel de aspecto normal casi siempre muestran escaso infiltrado leucocítico perivascular con algunos eosinófilos; al contrario, las biopsias de las lesiones inflamatorias típicas evidencian un infiltrado con abundantes eosinófilos en la dermis papilar en los lugares de formación de vesículas y en zonas perivasculares. Además de los eosinófilos, las lesiones con abundantes células también contienen células mononucleares y neutrófilos. No siempre es posible distinguir entre BP y otras enfermedades ampollosas subepidérmicas con las técnicas histológicas habituales.

La microscopia de inmunofluorescencia directa de la piel normal de alrededor de la lesión muestra depósitos lineales de IgG o C3 en la membrana basal de la epidermis. Los sueros de ~70% de los pacientes contienen autoanticuerpos IgG circulantes que se unen a la membrana basal de la epidermis de la piel humana normal en la microscopia de inmunofluorescencia indirecta. La IgG de un porcentaje incluso más alto de individuos muestra reactividad al lado epidérmico de una piel dividida con 1 M de NaCl (otro sustrato para prueba de microscopio de inmunofluorescencia que se utiliza para distinguir los autoanticuerpos IgG circulantes contra la membrana basal en pacientes con BP de los que se observan en individuos con enfermedades ampollosas subepidérmicas similares, pero a la vez diferentes [véase más adelante]). En el BP, los autoanticuerpos circulantes reconocen proteínas vinculadas con el hemidesmosoma de 230 y 180 kDa situadas en los queratinocitos basales (los antígenos del penfigoide ampolloso [BPAG, bullous pemphigoid antigen] 1 y BPAG2, respectivamente). Se piensa que se desarrollan autoanticuerpos contra estos antígenos (de manera más específica, contra BPAG2 al principio), se depositan in situ, y activan el complemento que después produce la desgranulación de los mastocitos de la dermis y los infiltrados con abundantes granulocitos que provocan la lesión hística y la formación de ampollas.

El BP puede persistir meses o años, con exacerbaciones o remisiones. La lesión extensa puede causar erosiones diseminadas y afectar la integridad de la piel; esta enfermedad puede ser letal en ancianos y personas debilitadas. La base del tratamiento son los glucocorticoides sistémicos. En ocasiones, la enfermedad local o mínima puede controlarse con glucocorticoides tópicos solos; las lesiones más extensas casi siempre responden a glucocorticoides sistémicos, ya sean solos o combinados con inmunodepresores. Se suelen obtener respuestas con prednisona en dosis de 0.75 a 1 mg/kg al día. En algunos casos, se necesitan complementos: azatioprina (2 a 2.5 mg/kg al día), mofetilo de micofenolato (20 a 35 mg/kg al día) o ciclofosfamida (1 a 2 mg/kg al día).

PENFIGOIDE GESTACIONAL

El penfigoide gestacional, conocido también como herpes gestacional, es una enfermedad ampollosa subepidérmica rara y no viral, que se da en el embarazo y el puerperio. Este padecimiento puede empezar en cualquier trimestre del embarazo o presentarse en el puerperio. Las lesiones suelen distribuirse en abdomen, tronco y extremidades; son excepcionales las lesiones de mucosas. Las alteraciones cutáneas de estas pacientes pueden ser bastante polimorfas y consisten en pápulas y placas urticarianas eritematosas, vesiculopápulas o verdaderas ampollas. Las lesiones son casi siempre muy pruriginosas. Las exacerbaciones graves del penfigoide gestacional por lo general ocurren después del parto, casi siempre en 24 a 48 h. Esta enfermedad tiende a recurrir en los embarazos posteriores y con frecuencia aparece en las fases más tempranas de éstos. A veces hay exacerbaciones breves de la enfermedad cuando se reanuda la menstruación y aparece en mujeres que ingieren después anticonceptivos orales. De forma ocasional, los lactantes de las madres afectadas tienen lesiones cutáneas transitorias.

Las biopsias de piel afectada en fase temprana muestran que en las papilas dérmicas se forman vesículas subepidérmicas en forma de lágrima, acompañadas de un infiltrado leucocítico con abundantes eosinófilos. La diferenciación del penfigoide gestacional de otras enfermedades ampollosas subepidérmicas mediante la microscopia óptica suele ser difícil. Sin embargo, la microscopia de inmunofluorescencia de la piel de alrededor de las lesiones en las pacientes con penfigoide gestacional pone de manifiesto el sello inmunopatológico del trastorno: depósitos lineales de C3 en la zona de la membrana basal de la epidermis. Estos depósitos surgen como consecuencia de la activación del complemento producida por los títulos bajos de autoanticuerpo IgG antimembrana basal dirigidos contra BPAG2, la misma proteína relacionada con el hemidesmosoma a la cual se dirigen los autoanticuerpos en pacientes con penfigoide ampolloso (BP), una enfermedad ampollosa subepidérmica que semeja al pénfigo gestacional en términos clínicos, histológicos e inmunopatológicos.

Los objetivos del tratamiento en las pacientes con penfigoide gestacional son evitar el surgimiento de nuevas lesiones, aliviar el intenso prurito y cuidar de las erosiones en los lugares de formación de las ampollas. La mayoría de las pacientes necesita tratamiento con dosis diarias moderadas de glucocorticoides (es decir, 20 a 40 mg de prednisona) en algún momento de su evolución. Los casos leves (o las exacerbaciones breves) pueden controlarse con el empleo agudo de glucocorticoides tópicos potentes. Aunque se pensaba que el penfigoide gestacional se acompañaba de mayor riesgo de morbilidad y mortalidad fetales, los mejores datos con que se cuenta hoy en día indican que el único riesgo de estos lactantes es ser un poco prematuros o “pequeños para la edad gestacional”. Los datos actuales indican que no hay diferencias en la incidencia de nacidos vivos en las pacientes con penfigoide gestacional tratadas con glucocorticoides sistémicos respecto de las tratadas de manera más conservadora. Si se administran glucocorticoides sistémicos, los recién nacidos tienen riesgo de presentar insuficiencia suprarrenal reversible.

DERMATITIS HERPETIFORME

La dermatitis herpetiforme (DH, dermatitis herpetiformis) es una enfermedad cutánea papulovesiculosa, muy pruriginosa, caracterizada por lesiones distribuidas de forma simétrica por las superficies de extensión (es decir, codos, rodillas, nalgas, espalda, piel cabelluda y parte posterior del cuello) (fig. 70-8). Las lesiones primarias en este trastorno son pápulas, papulovesículas o placas urticarianas. Como el prurito es intenso, los pacientes se pueden presentar con excoriaciones y pápulas costrosas, pero sin lesiones primarias observables. Los enfermos describen con frecuencia que su prurito tiene un carácter ardoroso o de escozor; el inicio de estos síntomas locales es un anuncio fiable del surgimiento de lesiones clínicamente visibles 12 a 24 h después. Casi todos los sujetos con DH tienen una enteropatía sensible al gluten concurrente, por lo común subclínica (cap. 349) y >90% expresa los haplotipos HLA-B8/DRw3 y HLA-DQw2. La DH puede presentarse a cualquier edad, incluso en la infancia; el inicio más frecuente es entre el segundo y el cuarto decenios de vida. Suele ser un proceso crónico.

La biopsia cutánea de las primeras lesiones revela infiltrados con abundantes neutrófilos en las papilas dérmicas. En la fase temprana, son característicos neutrófilos, fibrina, edema y formación de microvesículas en estos lugares. Las lesiones más evolucionadas pueden presentar características inespecíficas de ampolla subepidérmica o de pápula excoriada. Como los datos clínicos e histológicos de la enfermedad pueden ser variables y semejantes a otros trastornos ampollosos, el diagnóstico se confirma con microscopia de inmunofluorescencia directa de la piel de aspecto normal cercana a la lesión. Estos estudios demuestran depósitos granulares de IgA (con o sin componentes del complemento) en la dermis papilar y a lo largo de la zona de la membrana basal de la epidermis. Los depósitos de IgA de la piel no se alteran si se controla la enfermedad con fármacos, sin embargo, estos reactivos inmunitarios pueden disminuir de intensidad o desaparecer en los individuos que siguen una alimentación estricta exenta de gluten durante mucho tiempo (véase más adelante). Es típico que los individuos con depósitos granulares de IgA en la zona de la membrana basal de la epidermis carezcan de autoanticuerpos IgA contra la membrana basal y deben diferenciarse de los sujetos con depósitos lineales de IgA en esta ubicación (véase más adelante).

Si bien la mayoría de los sujetos con DH no describe síntomas digestivos manifiestos ni presenta datos de laboratorio que indiquen malabsorción, las biopsias de intestino delgado suelen revelar aplanamiento de las vellosidades y un infiltrado linfocítico en la lámina propia. Al igual que en los pacientes con celiaquía, esta anomalía del tubo digestivo puede revertirse con una alimentación sin gluten. Además, cuando se mantiene, esta alimentación por sí sola puede controlar la enfermedad cutánea y terminar por eliminar los depósitos de IgA de la zona de la membrana basal epidérmica de estos pacientes. La posterior exposición al gluten de estos individuos altera la morfología del intestino delgado, provoca exacerbación de la enfermedad cutánea y conlleva reaparición de la IgA en la zona de la membrana basal epidérmica. Al igual que ocurre en pacientes con celiaquía, la sensibilidad al gluten alimentario en personas con DH se acompaña de la aparición de autoanticuerpos IgA contra el endomisio, que están dirigidos contra la transglutaminasa hística. Hay estudios que sugieren que los pacientes con esta forma de dermatitis también tienen autoanticuerpos de tipo IgA muy ávidos por la transglutaminasa 3 epidérmica y que esta última se localiza junto con los depósitos granulares de IgA, en las papilas dérmicas de individuos con este tipo de dermatitis. Los pacientes con DH también tienen mayor incidencia de anomalías tiroideas, aclorhidria, gastritis atrófica y autoanticuerpos contra las células parietales gástricas. Es probable que estas asociaciones guarden relación con la frecuencia alta del haplotipo HLA-B8/DRw3 en estos pacientes, ya que este marcador está ligado a menudo a trastornos autoinmunitarios. La clave del tratamiento de la DH es la dapsona, una sulfona. Los pacientes responden pronto (en 24 a 48 h) a la dapsona (50 a 200 mg/día), pero es indispensable una valoración cuidadosa previa al tratamiento y un seguimiento cercano para evitar o controlar las complicaciones. Todos los sujetos con >100 mg/día de dapsona tendrán cierto grado de hemólisis y metahemoglobinemia. Se trata de efectos secundarios farmacológicos esperados de este fármaco. Tal vez se necesiten muchos meses de restricción alimenticia para lograr un beneficio clínico. Es fundamental una asesoría dietética correcta por un dietista calificado.

ENFERMEDAD DE IgA LINEAL

Este padecimiento, que antes se consideraba una variante de la dermatitis herpetiforme, es en realidad una entidad patológica independiente y distinta. En términos clínicos, estos pacientes pueden parecerse a los casos clásicos de DH, penfigoide ampolloso u otras enfermedades ampollosas subepidérmicas. Las lesiones típicas son papulovesículas, ampollas o placas de urticaria, que predominan en las áreas extensoras (como sucede en la DH “clásica”), centrales o en las zonas de flexión. En algunos pacientes, está afectada la mucosa bucal. El intenso prurito es similar al de la DH. Los individuos con enfermedad de IgA lineal no tienen mayor frecuencia del haplotipo HLA-B8/DRw3 ni enteropatía asociada, por lo que no son elegibles para tratamiento con alimentación sin gluten.

Las alteraciones histológicas de las lesiones tempranas pueden ser prácticamente indistinguibles de las de la DH. Sin embargo, la microscopia de inmunofluorescencia directa de la piel de aspecto normal cercana a las lesiones revela depósitos de IgA (y con frecuencia de C3) en la zona de la membrana basal epidérmica. La mayoría de los pacientes con enfermedad de IgA lineal tiene autoanticuerpos IgA circulantes contra la membrana basal dirigidos contra epítopos del dominio extraceluar del BPAG2. Estos individuos responden en general al tratamiento con dapsona en dosis de 50 a 200 mg/día.

EPIDERMÓLISIS AMPOLLOSA ADQUIRIDA

Se trata de una enfermedad ampollosa subepidérmica poco frecuente, no hereditaria y polimórfica (la modalidad hereditaria se estudia en el cap. 427). Los pacientes con epidermólisis ampollosa adquirida (EBA, epidermolysis bullosa acquisita) clásica o no inflamatoria presentan ampollas en la piel no inflamada, cicatrices atróficas, milios, distrofia ungueal y lesiones bucales. Debido a que las lesiones suelen producirse en lugares expuestos a traumatismos menores, la EBA clásica se considera una enfermedad mecanoampollosa. Otros pacientes con EBA tienen lesiones ampollosas extensas, inflamatorias, cicatriciales y afectación de la mucosa bucal parecida a un penfigoide ampolloso grave. La epidermólisis ampollosa adquirida puede evolucionar a la modalidad no inflamatoria clásica del padecimiento. En casos excepcionales, el cuadro clínico inicial son lesiones que predominan en las mucosas. El haplotipo HLA-DR2 aparece con frecuencia creciente en individuos con EBA. Estudios recientes sugieren que la enfermedad suele coexistir con enfermedad intestinal inflamatoria (en particular, la enfermedad de Crohn).

La histología de la piel de las lesiones varía con el carácter de la lesión estudiada. Las ampollas no inflamatorias presentan ampollas subepidérmicas con un escaso infiltrado leucocítico y son similares a las de los pacientes con porfiria cutánea tardía. Las lesiones inflamatorias consisten en vesículas subepidérmicas ricas en neutrófilos. Los individuos con EBA tienen depósitos continuos de IgG (y a menudo C3 al igual que otros componentes del complemento) en una distribución lineal dentro de la zona de la membrana basal epidérmica. Desde el punto de vista ultraestructural, estos inmunorreactivos se observan en la región de la sublámina densa cerca de las fibrillas de anclaje. Cerca del 50% de los pacientes con EBA tiene en la circulación autoanticuerpos IgG antimembrana basal dirigidos contra colágena tipo VII, la especie de colágena que comprende las fibrillas de anclaje. Tales autoanticuerpos IgG se unen al lado dérmico de la piel dividida con 1 M de NaCl (a diferencia de los autoanticuerpos IgG observados en pacientes con BP). Hay estudios que demuestran que la transmisión pasiva de IgG experimental o clínica contra colágena tipo VII produce lesiones en los ratones que, en términos clínicos, histológicos e inmunopatológicos, semejan a las observadas en pacientes con EBA inflamatoria.

El tratamiento de EBA es en general insatisfactorio. Algunos individuos con EBA inflamatoria responden a los glucocorticoides sistémicos, solos o combinados con inmunodepresores. Otros casos (en especial los que tienen lesiones inflamatorias con abundantes neutrófilos) responden a la dapsona. La modalidad crónica, no inflamatoria de EBA es en gran medida resistente al tratamiento, aunque algunos pacientes responden a la ciclosporina, la azatioprina o la inmunoglobulina intravenosa.

PENFIGOIDE DE LAS MUCOSAS

El penfigoide de las mucosas (MMP, mucous membrana pemphigoid) es una enfermedad ampollosa subepitelial infrecuente, adquirida, que se caracteriza por lesiones erosivas de las mucosas y de la piel que producen cicatriz, por lo menos en algunos lugares. Son sitios frecuentes de afectación la mucosa bucal (en especial la encía) y la conjuntiva; otros lugares que pueden presentar lesiones son las mucosas nasofaríngea, laríngea, esofágica y anogenital. Las lesiones cutáneas (presentes en cerca de 33% de los pacientes) tienden a predominar en piel cabelluda, cara y parte superior del tronco y, en general, consisten en lesiones dispersas o ampollas tensas sobre una base eritematosa o urticariana. El MMP es de manera característica un trastorno crónico y progresivo. Se producen complicaciones graves a causa de las lesiones oculares, laríngeas, esofágicas o anogenitales. La conjuntivitis erosiva puede dar lugar a acortamiento de los fórnices, simbléfaron, anquilobléfaron, entropión, opacidades corneales y, en casos graves, ceguera. De forma similar, las lesiones erosivas de la laringe pueden provocar ronquera, dolor y pérdida hística que, de ser pasadas por alto y no recibir tratamiento, terminan por destruir en su totalidad las vías respiratorias. Las lesiones esofágicas pueden provocar estenosis que ponen al paciente en peligro de aspiración. Las estenosis también pueden complicar la afectación anogenital.

Las biopsias del tejido de la lesión demuestran en general vesículas o ampollas subepiteliales y un infiltrado de leucocitos mononucleares. En las biopsias de las primeras lesiones, pueden observarse neutrófilos y eosinófilos; las lesiones más antiguas quizá muestren un infiltrado leucocítico escaso y fibrosis. La microscopia de inmunofluorescencia directa del tejido cercano a la lesión demuestra, de manera característica, depósitos de IgG, IgA y C3, en las membranas basales epiteliales. Como muchos de estos enfermos no presentan datos de autoanticuerpos circulantes contra la membrana basal, es importante el análisis de la piel circundante. Si bien se pensaba que el MMP era una sola entidad nosológica, hoy en día se considera, en gran medida, un fenotipo patológico que puede aparecer a causa de una reacción autoinmunitaria contra diversas moléculas de las membranas basales epiteliales (p. ej., BPAG2, laminina 332, colágena de tipo VII y otros antígenos todavía no caracterizados por completo). Hay estudios que sugieren que los pacientes con MMP que muestran autoanticuerpos antilaminina 332 tienen mayor riesgo relativo de cáncer. El tratamiento del MMP depende en gran medida de los lugares afectados. A causa de las complicaciones potencialmente graves, las anomalías ocular, laríngea, esofágica o anogenital exigen un tratamiento sistémico radical con dapsona, prednisona o esta última combinada con otro inmunodepresor (p. ej., azatioprina, micofenolato mofetilo, ciclofosfamida o rituximab) o Ig intravenosa. Las presentaciones menos graves de la enfermedad se pueden tratar con glucocorticoides tópicos o intralesionales.

DERMATOMIOSITIS

Las manifestaciones cutáneas de la dermatomiositis (cap. 388) suelen ser características, pero muchas veces se asemejan a las del lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus) (cap. 378), la esclerodermia (cap. 382) u otras enfermedades del tejido conjuntivo que se superponen (cap. 382). La extensión y la gravedad de la enfermedad cutánea no siempre guardan relación con la extensión y la gravedad de la miositis. Las manifestaciones cutáneas de la dermatomiositis son similares, independientemente de que aparezcan en niños o ancianos, excepto que la calcificación del tejido subcutáneo es una secuela tardía frecuente en la dermatomiositis infantil.

Los signos cutáneos de la dermatomiositis pueden preceder o seguir a la aparición de la miositis en un lapso de semanas o años. También se han descrito casos sin afectación muscular (es decir, dermatomiositis sin miositis). La manifestación más frecuente es una alteración rojo-violeta del color de los párpados superiores, a veces relacionada con descamación (eritema en “heliotropo”; fig. 73-3) y edema periorbitario. El eritema en las mejillas y la nariz con distribución en “alas de mariposa” puede parecerse al exantema del SLE. Son frecuentes las manchas eritematosas o violáceas con descamación en las partes anterosuperior del tórax y posterior del cuello, así como piel cabelluda y las superficies de extensión de extremidades superiores e inferiores y manos. El eritema y la descamación pueden destacar sobre todo en codos, rodillas y parte dorsal de las articulaciones interfalángicas. Cerca del 33% de los pacientes tiene pápulas violáceas, de superficie plana, patognomónicas de la dermatomiositis (pápulas de Gottron). Las pápulas y placas violáceas delgadas en codos y rodillas de enfermos con dermatomiositis se conocen como signo de Gottron (fig. 73-4). Estas lesiones pueden ser diferentes del eritema y la descamación del dorso de los dedos de algunos pacientes con SLE, en quienes está indemne la piel situada sobre las articulaciones interfalángicas. Pueden ser notorias las telangiectasias periungueales en pacientes con dermatomiositis. El eritema “en encaje” o reticular puede acompañarse de una fina descamación sobre las superficies de extensión de los muslos y la parte superior de las extremidades superiores. Otros pacientes, en especial los de evolución prolongada, generan zonas de hipopigmentación, hiperpigmentación, atrofia leve y telangiectasia, lo cual se denomina poiquilodermia. Ésta es muy poco frecuente, tanto en el SLE como en la esclerodermia, por lo que puede ser el signo que distinga la dermatomiositis de estas dos enfermedades. Las alteraciones cutáneas quizá sean similares en la dermatomiositis y otros síndromes que se superpongan, en los que se observa el engrosamiento y unión de la piel a las estructuras profundas en las manos (esclerodactilia), así como el fenómeno de Raynaud. Sin embargo, la presencia de miopatía grave, las pápulas de Gottron, el eritema en heliotropo y la poiquilodermia sirven para distinguir a los pacientes con dermatomiositis. La biopsia cutánea de las lesiones eritematosas descamativas de la dermatomiositis puede revelar sólo inflamación leve inespecífica, pero a veces se observan alteraciones indistinguibles de las del SLE, como atrofia de la epidermis, degeneración hidrópica de los queratinocitos basales, edema de la dermis superior y un leve infiltrado mononuclear. La microscopia de inmunofluorescencia directa de la piel de la lesión suele ser negativa, aunque en algunos pacientes se han descrito depósitos granulares de inmunoglobulina(s) y complemento en la zona de la membrana basal de la epidermis. El tratamiento debe ir dirigido a la enfermedad sistémica. A veces son útiles los glucocorticoides tópicos. Estos individuos deben evitar la exposición a la luz ultravioleta y adoptar medidas radicales de fotoprotección, como los filtros solares.

LUPUS ERITEMATOSO

Las manifestaciones cutáneas del lupus eritematoso (LE, lupus erythematosus) (cap. 378) se pueden dividir en agudas, subagudas y crónicas o discoides. El LE cutáneo agudo se caracteriza por eritema de la nariz y las eminencias malares con distribución en “alas de mariposa” (fig. 73-5A). El eritema suele ser de comienzo repentino, se acompaña de edema y de descamación fina y guarda relación con la afectación sistémica. Algunos pacientes tienen una afectación extensa de la cara, así como eritema y descamación de las superficies de extensión de las extremidades y la parte superior del tórax (fig. 73-5B). Estas lesiones agudas, que a veces son evanescentes, suelen durar días y a menudo surgen en las exacerbaciones de la enfermedad sistémica. La biopsia cutánea de las lesiones agudas puede mostrar sólo un escaso infiltrado de la dermis por células mononucleares y edema dérmico. En algunos casos, destacan los infiltrados celulares en torno a los vasos sanguíneos y los folículos pilosos, al igual que la degeneración hidrópica de las células basales de la epidermis. La microscopia de inmunofluorescencia directa de la piel de las lesiones a menudo revela depósitos de inmunoglobulina(s) y complemento en la zona de la membrana basal. El tratamiento se orienta al control de las manifestaciones generales de la enfermedad. Es muy importante la fotoprotección en ésta y otras modalidades del LE.

El lupus eritematoso cutáneo subagudo (SCLE, subacute cutaneous lupus erythematosus) se caracteriza por un exantema fotosensible extenso, que no deja cicatriz. En la mayoría de los pacientes, no hay afectación renal ni del sistema nervioso central, o es leve. El SCLE puede manifestarse como una erupción papuloescamosa parecida a la psoriasis, o como lesiones anulares policíclicas semejantes a las del eritema multiforme. En la modalidad papuloescamosa, brotan pápulas eritematosas diferenciadas en las áreas posterior y anterior del tórax, los hombros, las superficies extensoras de las extremidades superiores y el dorso de las manos; las lesiones casi nunca afectan la cara o las superficies de flexión de las extremidades superiores, ni el área debajo de la cintura. Las pápulas, un poco descamativas, tienden a confluir en grandes placas, algunas de aspecto reticular. La modalidad anular afecta las mismas zonas y se presenta con pápulas eritematosas que evolucionan a lesiones ovales, circulares o policíclicas. Las lesiones del SCLE son más extensas, pero tienen menos tendencia a dejar cicatriz que las lesiones del LE discoide. La biopsia cutánea muestra un denso infiltrado de células mononucleares en torno a los folículos pilosos y los vasos sanguíneos de la dermis superficial, combinado con degeneración hidrópica de las células basales de la epidermis. En cerca del 50% de los casos, mediante microscopia de inmunofluorescencia directa, se encuentran depósitos de inmunoglobulina(s) en la zona de la membrana basal de la epidermis. Se ha relacionado con el SCLE un patrón en partículas de depósito de IgG por toda la epidermis. La mayoría de los pacientes con SCLE tiene anticuerpos anti-Ro. El tratamiento local suele ser infructuoso. Muchos necesitan tratamiento con aminoquinolonas antipalúdicas. A veces es necesario administrar glucocorticoides orales en dosis bajas; son muy importantes las medidas de fotoprotección contra las longitudes de onda ultravioleta A y B.

El lupus eritematoso discoide (DLE, discoid lupus erythematosus, también denominado LE cutáneo crónico) se caracteriza por lesiones circunscritas, que muy a menudo se encuentran en cara, piel cabelluda o en los oídos externos. Las lesiones son pápulas eritematosas o placas con una escama gruesa y adherente que ocluye los folículos pilosos (taponamiento folicular). Cuando se retira la escama, su lado inferior muestra excrecencias pequeñas que se relacionan con los orificios de los folículos pilosos (“aspecto de tachuela”), un dato relativamente específico del DLE. Las lesiones crónicas presentan atrofia central, cicatrización e hipopigmentación, pero a menudo tienen bordes eritematosos, a veces elevados (fig. 73-6). Estas lesiones persisten durante años y tienden a crecer con lentitud. Hasta 15% de los pacientes con DLE cumple los criterios del SLE del American College of Rheumatology. Sin embargo, a menudo se ven lesiones discoides típicas en individuos con SLE. En la biopsia de las lesiones de DLE se advierten hiperqueratosis, tapones foliculares y atrofia de la epidermis, degeneración de queratinocitos basales y un infiltrado a base de mononucleares junto a las membranas basales de epidermis, anexos y vasos finos. La microscopia de inmunofluorescencia directa demuestra depósitos de inmunoglobulina(s) y complemento en la zona de la membrana basal en ~90% de los casos. El tratamiento se centra en el control de la enfermedad cutánea y consiste fundamentalmente en fotoprotección y glucocorticoides tópicos o intralesionales. Si el tratamiento local resulta ineficaz, pueden estar indicadas las aminoquinolonas antipalúdicas.

ESCLERODERMIA Y MORFEA

Las alteraciones cutáneas de la esclerodermia (cap. 382) suelen empezar en las manos, los pies y la cara, con episodios de edema recurrente sin fóvea. La esclerosis de la piel comienza en las puntas de los dedos (esclerodactilia) y se propaga en dirección proximal, casi siempre con resorción del hueso de las puntas de los dedos, que pueden tener úlceras en sacabocados, cicatrices estrelladas o zonas de hemorragia (fig. 73-7). De hecho, los dedos pueden disminuir de tamaño y asumir una forma de salchicha y, como las uñas suelen no estar afectadas, se pueden incurvar sobre la punta de los dedos. Suele haber telangiectasias periungueales, pero el eritema periungueal es infrecuente. En casos avanzados, las extremidades presentan contracturas y calcinosis cutánea. La afectación de la cara consiste en una frente lisa y sin arrugas, una piel tensa sobre la nariz, encogimiento de los tejidos en torno a la boca, con arrugas dispuestas radialmente alrededor de la boca (fig. 73-8). Son frecuentes las telangiectasias semejantes a una felpa, ante todo en la cara y las manos. La piel afectada está endurecida, lisa y adherida a las estructuras subyacentes; también son comunes la hiperpigmentación y la hipopigmentación. El fenómeno de Raynaud (es decir, palidez, cianosis e hiperemia reactiva inducidos por frío) está documentado en casi todos los pacientes, y puede preceder en muchos años al desarrollo de esclerodermia. La esclerodermia lineal es una forma limitada de la enfermedad con una presentación lineal, como una banda, que tiende a afectar las capas profundas y superficiales de la piel. La combinación de calcinosis cutánea, fenómeno de Raynaud, trastorno de la motilidad esofágica, esclerodactilia (sclerodactyly) y telangiectasia ha recibido el nombre de síndrome de CREST. Hay informes de anticuerpos contra centrómeros en un porcentaje muy alto de pacientes con síndrome de CREST, pero sólo en una pequeña minoría de aquellos con esclerodermia. La biopsia cutánea revela engrosamiento de la dermis y homogeneización de las fibras de colágena. La microscopia de inmunofluorescencia directa de las lesiones cutáneas suele ser negativa.

La morfea se caracteriza por engrosamiento y esclerosis limitados a la piel y suele afectar a adultos jóvenes o a niños. La morfea empieza como placas eritematosas de color carne que se esclerosan, generan hipopigmentación central y tienen un borde eritematoso. En la mayor parte de los casos, los pacientes tienen una o algunas lesiones y la enfermedad recibe el nombre de morfea circunscrita. En algunos pacientes se observan lesiones cutáneas extensas, sin afectación sistémica (morfea generalizada). Muchos adultos con morfea generalizada padecen de manera simultánea de otras enfermedades reumáticas y autoinmunitarias. La biopsia cutánea de la morfea es indistinguible de la de la esclerodermia. Esta última y la morfea son bastante resistentes al tratamiento. Por esta razón, se aplica la fisioterapia, y a menudo resulta útil, para evitar contracturas articulares y preservar la función. Las opciones terapéuticas para la enfermedad incipiente y que progresa con rapidez son fototerapia (UVA1 o PUVA) o metotrexato, 15 a 20 mg por semana solo o combinado con glucocorticoides diariamente.

La fascitis difusa con eosinofilia es una entidad clínica que a veces se confunde con la esclerodermia. Casi siempre se produce tumefacción, induración y eritema de las extremidades, con frecuencia después de un esfuerzo físico importante. Las porciones proximales de las extremidades (brazos, antebrazos, muslos y piernas) se afectan con mayor frecuencia que las manos y los pies. Aunque la piel está endurecida, suele mostrar un aspecto leñoso, con depresiones o “pseudocelulítico”, más que estar adherida a los planos profundos como en la esclerodermia; las contracturas pueden ser tempranas a causa de la afectación de las fascias. Asimismo, esta última quizás haga que se separen grupos musculares y que las venas parezcan deprimidas. Estos signos cutáneos conllevan eosinofilia en sangre periférica, aumento de la velocidad de eritrosedimentación y, a veces, hipergammaglobulinemia. La biopsia profunda de las zonas de la piel afectadas revela inflamación y engrosamiento de la fascia profunda que reviste el músculo. Suele observarse un infiltrado inflamatorio compuesto de eosinófilos y células mononucleares. Los pacientes con fascitis eosinófila parecen tener más riesgo de padecer insuficiencia medular u otras anomalías hematológicas. Si bien la evolución final de la fascitis eosinófila es incierta, muchos pacientes responden de manera favorable al tratamiento con dosis de prednisona de 40 a 60 mg/día.

El síndrome de eosinofilia-mialgia, un trastorno con proporciones epidémicas informado en 1989 y que se relacionó con la ingestión de l-triptófano elaborado por una sola compañía en Japón, es un trastorno multisistémico que se caracteriza por mialgias debilitantes y eosinofilia absoluta junto con diversas combinaciones de artralgias, síntomas pulmonares y edema periférico. En una fase posterior (es decir, de tres a seis meses después de los síntomas iniciales), estos pacientes manifiestan a menudo alteraciones cutáneas esclerodérmicas, pérdida de peso o neuropatía (cap. 382). Se desconoce la causa precisa de este síndrome, que puede parecerse a otras lesiones cutáneas escleróticas. Sin embargo, los lotes de l-triptófano implicados contenían el contaminante 1,1-etilideno bis[triptófano]. Este contaminante puede ser patógeno o un marcador de otra sustancia que provoque el trastorno.