Capítulo 103e: Principios del tratamiento del cáncer

El cáncer en un estado localizado o sistémico es un elemento frecuente del diagnóstico diferencial de diversas molestias comunes. Aunque no todas sus formas son curables al momento del diagnóstico, realizar éste lo más temprano posible en su evolución natural y definir tratamientos que prevengan o retrasen su diseminación sistémica proporciona a los pacientes la mejor oportunidad de curación o una prolongación significativa de su vida. En realidad, algunos cánceres, en particular el mamario, colónico y quizá pulmonar en determinados pacientes pueden prevenirse mediante la detección apropiada de los pacientes asintomáticos bien seleccionados; puede decirse que la detección es el punto más temprano del espectro de las intervenciones posibles cuando el cáncer es curable (cuadro 103e-1).

DETECCIÓN DE UN CÁNCER

El término cáncer se utiliza aquí como sinónimo del término tumor, cuya derivación original del latín significaba sólo “aumento de volumen”, sin más especificación. Ahora se comprende que el aumento de volumen, que es una manifestación física frecuente de un tumor, se debe al aumento de la presión del líquido intersticial y al incremento de la masa por volumen de células y estroma, en comparación con el tejido normal. Los tumores que en el pasado se denominaron carcinomas, o tumores infiltrantes “semejantes a un cangrejo”, o sarcomas, o “tumores carnosos”, obtuvieron su nombre de los términos griegos para “cangrejo” y “carne”, respectivamente. Las leucemias son un caso especial de cáncer en los tejidos formadores de sangre, se manifiestan de manera diseminada, a menudo sin masas tumorales definibles. Además del aumento de volumen localizado, los tumores se manifiestan por alteraciones funcionales del órgano al que afectan, como disnea de esfuerzo por la anemia causada por la leucemia que sustituye las células hemopoyéticas normales, tos por cáncer pulmonar, ictericia por neoplasias que afectan el árbol hepatobiliar o convulsiones y signos neurológicos por tumores cerebrales. La hemorragia también es un signo inicial frecuente de los tumores que afectan vísceras huecas, al igual que el descenso en el número de plaquetas y la inhibición inadecuada de la coagulación sanguínea. Por tanto, aunque desde el punto de vista estadístico el porcentaje de pacientes con cáncer manifestado al principio por un signo o síntoma particular sea bajo, las implicaciones para un paciente en el que un cáncer en etapa temprana pasa inadvertido justifican la vigilancia. Es por ello que en la valoración de signos o síntomas persistentes debe considerarse un tumor en etapa temprana.

Los indicios de la existencia de un tumor pueden establecerse en la exploración física cuidadosa, como el crecimiento de los ganglios linfáticos en los linfomas o una tumoración palpable en la mama o algún sitio del tejido blando. Los tumores también pueden detectarse o confirmarse en estudios de imágenes, como las radiografías, tomografía computarizada (CT, computed tomography), ecografía, tomografía por emisión de positrones (PET, positron-emission tomography) o imágenes por resonancia magnética. La sensibilidad de estas tecnologías es muy variable y el índice de sospecha de un tumor debe corresponder a la tecnología que se elija. Por ejemplo, la CT helicoidal con dosis baja es mejor que las radiografías torácicas para detectar el cáncer pulmonar. Otra forma de confirmar la existencia de un tumor es la visualización directa del órgano mediante endoscopia.

ESTABLECIMIENTO DEL DIAGNÓSTICO DE CÁNCER

Una vez que se define la existencia probable de un tumor, el siguiente paso en el cumplimiento correcto de las necesidades del paciente es establecer el diagnóstico de manera inequívoca. Por lo general, esto se logra mediante una biopsia y el diagnóstico inequívoco de cáncer en el examen patológico. El principio subyacente al diagnóstico oncológico es obtener la mayor cantidad de tejido posible en forma segura. Debido a la heterogeneidad neoplásica, los patólogos son más capaces de establecer el diagnóstico cuando tienen más tejido que examinar. Además de la inspección al microscopio óptico de un tumor para identificar el patrón de crecimiento, el grado de atipia celular, capacidad de invasión y características morfológicas que ayudan al diagnóstico diferencial, la cantidad suficiente de tejido ayuda a buscar anomalías genéticas y patrones de expresión proteínica, como la expresión de receptores hormonales en el cáncer mamario que ayuda al diagnóstico diferencial y proporciona información sobre el pronóstico o la respuesta probable al tratamiento. Los esfuerzos para definir la información “personalizada” pertinente a partir de los rasgos biológicos del tumor de cada paciente y delinearle su plan de tratamiento se vuelven cada vez más importantes para elegir las opciones terapéuticas. El internista general debe asegurarse que la biopsia del tumor se refiera de manera apropiada para realizar los estudios moleculares importantes que pueden asesorar sobre el mejor tratamiento (cuadro 103e-2).

Es posible que los tumores con una apariencia morfológica microscópica similar tengan características de expresión génica muy distintas cuando se examinan con técnicas como el análisis por micromatrices para patrones de expresión génica mediante chips génicos, con diferencias importantes en la biología y respuesta al tratamiento. Para estas pruebas es necesario manipular el tejido en forma adecuada (p. ej., la detección inmunitaria de proteínas es más efectiva en tejido congelado fresco que en el fijado en formalina). La coordinación entre el cirujano, patólogo y médico de atención primaria es esencial para asegurar la maximización de la información obtenida del material de biopsia. La mejor manera de alcanzar estos objetivos es con una biopsia escisional, en la que se extirpa el tumor completo con un pequeño margen de tejido normal alrededor. Si no es posible hacer este tipo de biopsia, la biopsia incisional es la segunda opción. Se extirpa una cuña del tejido y se hacen esfuerzos para incluir la mayor parte del diámetro transversal del tumor en la biopsia a fin de minimizar el error de muestreo. Las técnicas de biopsia que implican el corte del tumor conllevan el riesgo de facilitar la diseminación del mismo y es preciso considerar si la biopsia podría impedir una cirugía curativa en caso de confirmar algunos diagnósticos para decidir la técnica. La biopsia con aguja gruesa a menudo permite obtener una cantidad mucho menor de tejido, pero suele aportar información suficiente para planear un procedimiento quirúrgico definitivo. Por lo general, con la aspiración con aguja fina se obtiene sólo una suspensión de células del interior del tumor. Este procedimiento implica una penetración corporal mínima y si es positivo para cáncer, permite el inicio del tratamiento sistémico cuando hay evidencia de metástasis, también establece una base para planear un procedimiento quirúrgico más meticuloso y extenso. Sin embargo, un resultado negativo de neoplasia en la aspiración con aguja fina no puede considerarse prueba definitiva de la ausencia del tumor ni para hacer un diagnóstico definitivo en una persona sin cáncer confirmado.

ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER

Un componente esencial del tratamiento correcto en muchos tipos de cáncer es definir la extensión de la enfermedad, ya que esta información determina si deben considerarse de inicio los tratamientos localizados, las “modalidades combinadas” o los tratamientos generalizados. Las imágenes radiográficas y de otro tipo ayudan a definir la etapa clínica, pero para la estadificación patológica es necesario definir la extensión de la enfermedad mediante la documentación histológica de la presencia de tumor en biopsias obtenidas en un procedimiento quirúrgico. El muestreo de ganglios linfáticos axilares en el cáncer mamario y el muestreo de ganglios linfáticos durante la laparotomía para los cánceres testiculares, de colon y otros intraabdominales pueden aportar información para planear el tratamiento, además de determinar la extensión y naturaleza de la terapéutica oncológica primaria.

Para los tumores relacionados con un posible “sitio primario”, los sistemas de estadificación evolucionaron para definir un componente “T” que indica el tamaño del tumor o su invasión a estructuras locales; un componente “N” que señala el número y naturaleza de los grupos de ganglios linfáticos adyacentes al tumor con indicios de diseminación neoplásica, y un componente “M” que señala la presencia de metástasis locales o distantes. Los diversos componentes “TNM” se agregan a las etapas, casi siempre de la I a la III o IV, según el sitio anatómico. Las etapas numéricas reflejan resultados similares de sobrevida a largo plazo de los grupos TNM en cada etapa particular después del tratamiento adaptado a la misma. En general, los tumores en etapa I son T1 (tamaño pequeño), N0 o N1 (que señala diseminación ganglionar mínima o ausente) y M0 (sin metástasis). Estos tumores en etapas tempranas pueden tratarse con técnicas curativas locales. Por otra parte, los tumores en etapa IV casi siempre produjeron ya metástasis a sitios distantes o causaron invasión local visceral imposible de resecar, y se tratan con técnicas paliativas, salvo por las enfermedades con sensibilidad excepcional a tratamientos sistémicos, como la quimioterapia o inmunoterapia. Asimismo, la estadificación TNM no es útil en enfermedades como leucemia, en la que la infiltración de la médula ósea nunca está localizada, o en los tumores del sistema nervioso central, en los que los rasgos histológicos y la extensión de la resección anatómicamente posible son más importantes para determinar el pronóstico.

El objetivo del tratamiento contra el cáncer es erradicarlo. Si no es posible alcanzarlo, el objetivo cambia a la paliación, alivio de síntomas y conservación de la calidad de vida mientras se intenta prolongarla. Es posible que el dicho primum non nocere no sea siempre el principio guía en la terapéutica oncológica. Cuando la curación es posible, pueden considerarse los tratamientos a pesar de la certeza de efectos tóxicos graves, quizás incluso con peligro para la vida. Todo tratamiento antineoplásico tiene la capacidad de causar daño, y a veces se administra un tratamiento tóxico sin beneficio alguno. El índice terapéutico de muchas intervenciones es muy estrecho, los tratamientos se aplican hasta el punto de la toxicidad. Por el contrario, cuando el objetivo clínico es la paliación, la atención cuidadosa para minimizar la toxicidad de los tratamientos potencialmente tóxicos se convierte en un objetivo crucial.

La terapéutica para el cáncer se divide en dos tipos principales: local y generalizado. Las modalidades locales incluyen cirugía, radioterapia (incluida la terapia fotodinámica) y técnicas ablativas, como radiofrecuencia y criocirugía. Los tratamientos generalizados incluyen quimioterapia (terapia hormonal y terapia molecular enfocada) y terapia biológica (incluida inmunoterapia). Tales modalidades se utilizan a menudo en combinación y los fármacos que pertenecen a una categoría actúan por diversos mecanismos. Por ejemplo, la quimioterapia del cáncer puede inducir diferenciación, mientras que los anticuerpos (una forma de inmunoterapia) pueden utilizarse para administrar radioterapia. La oncología, el estudio de los tumores que incluye las modalidades terapéuticas, es un esfuerzo multidisciplinario que abarca campos de experiencia relacionados con cirugía, radioterapia y medicina interna. El tratamiento de los pacientes con cánceres hematológicos suele ser aplicado de manera conjunta por hematólogos y oncólogos médicos.

El cáncer actúa en muchos sentidos como un órgano que intenta regular su propio crecimiento. Sin embargo, los cánceres no han establecido un límite apropiado respecto a cuánto crecimiento se debe permitir. Los órganos normales y los cánceres comparten la propiedad de 1) tener una población de células en ciclo y en renovación constante y 2) una población de células que no se encuentra en ciclo. En los cánceres, las células que no se están dividiendo son heterogéneas; algunas han experimentado demasiado daño desde el punto de vista genético como para poder replicarse, pero tienen defectos en sus vías de muerte celular que les permiten sobrevivir. Algunas necesitan ávidamente nutrientes y oxígeno, y otras se encuentran fuera de ciclo de forma reversible y están en espera de ser seleccionadas para incorporarse de nuevo al ciclo y expandirse cuando sea necesario (esto es, detención reversible de la proliferación). Es poco probable que las células gravemente dañadas o con gran necesidad de nutrientes propicien la muerte del paciente. El problema radica en que las células que se encuentran reversiblemente fuera de ciclo son capaces de reponer las células tumorales eliminadas físicamente o lesionadas por medio de radiación y quimioterapia. Éstas incluyen células madre cancerosas, cuyas propiedades están en proceso de aclararse, ya que parecen ser la base para iniciar el tumor o para generar células repobladoras. Esta fracción de citoblastos pudiera definir nuevos puntos de acción en los tratamientos que retarden su capacidad de reincorporarse al ciclo celular.

Los tumores siguen una curva de crecimiento gompertziana (fig. 103e-1): la fracción de crecimiento de una neoplasia comienza con la primera célula transformada y se reduce exponencialmente con el tiempo hasta que al momento del diagnóstico, con una masa tumoral de 1 a 5 × 10⁹ células tumorales, la fracción de crecimiento de muchos tumores sólidos suele ser de 1 a 4%. Según esta perspectiva, el mayor ritmo de crecimiento ocurre antes que la neoplasia sea detectable. Una explicación alternativa a tales propiedades de crecimiento podría ser la capacidad de los tumores en sitios metastásicos para atraer células tumorales circulantes provenientes de la lesión primaria o de otras metástasis. Un rasgo adicional clave de la invasividad de un tumor es la capacidad para estimular el desarrollo de un nuevo estroma de sustento por medio de angiogénesis y producción de proteasas que permiten la invasión a través de las membranas basales y las barreras de tejido normal (cap. 102e). Algunos mecanismos celulares específicos favorecen la entrada o la salida de las células tumorales del ciclo celular. Por ejemplo, cuando recidiva un tumor después de la intervención quirúrgica o la quimioterapia, su crecimiento con frecuencia está acelerado y su fracción de crecimiento se encuentra aumentada. Este patrón es similar al que se observa en los órganos en regeneración. La resección parcial del hígado provoca el reclutamiento de células en el ciclo celular, de modo que se repone el volumen de hígado resecado. De igual manera, la médula ósea dañada por la quimioterapia aumenta su crecimiento para reponer las células destruidas por los fármacos quimioterapéuticos. No obstante, el cáncer no reconoce un límite a su expansión. La gammapatía monoclonal de significado incierto puede ser un ejemplo de una neoplasia clonal con características intrínsecas que detiene su crecimiento antes de alcanzar una masa tumoral letal. En una fracción de pacientes con este trastorno se desarrolla un mieloma múltiple letal, pero es probable que esto ocurra por acumulación de lesiones genéticas adicionales. La dilucidación de los mecanismos que regulan este comportamiento similar al de los órganos puede proporcionar claves adicionales sobre el control y el tratamiento del cáncer.

CIRUGÍA

No hay duda que la cirugía es la forma más efectiva de tratar el cáncer. En la actualidad, al menos 40% de los pacientes oncológicos se cura con una intervención quirúrgica. Desafortunadamente, un porcentaje elevado de pacientes con tumores sólidos (quizá 60%) tiene enfermedad metastásica no accesible para su extirpación. Sin embargo, incluso cuando la enfermedad no es curable con la cirugía sola, la extirpación del tumor produce beneficios importantes, como el control local de la neoplasia, conservación de la función del órgano, reducción de volumen que permite que la terapéutica subsiguiente funcione mejor y además aporta información para la estadificación de la enfermedad. Por lo general, la cirugía oncológica con intención curativa se planea para extirpar el tumor completo con un margen adecuado de tejido normal (el margen varía con el tumor y el sitio anatómico); tocar lo menos posible la lesión para prevenir la diseminación sanguínea y linfática; y disminuir el riesgo quirúrgico. Este tipo de operación se define como resección R0. En contraste, las resecciones R1 y R2 tienen una definición patológica imprecisa por la presencia macroscópica o microscópica de tumor en los márgenes de resección. A veces estos resultados son obligados por la proximidad del tumor a estructuras vitales o por la identificación sólo de la pieza que se extirpó en la extensión tumoral y, de ser posible, puede ser la base para una nueva operación a fin de obtener márgenes óptimos. La ampliación del procedimiento para resecar ganglios linfáticos aporta información pronóstica y en algunos sitios anatómicos mejora la sobrevida.

Cada vez se usan más las técnicas laparoscópicas para la extirpación de tumores abdominales y pélvicos. La diseminación a los ganglios linfáticos puede valorarse utilizando el enfoque del ganglio centinela, en que el primer ganglio linfático al que drena un tumor y donde se encontraría, se establece mediante inyección de pigmento o un radioisótopo en el sitio del tumor durante la operación para luego resecar el primer ganglio que adquiere un color azul o muestra la marca radiactiva. El examen del ganglio centinela todavía está en evaluación clínica, pero parece que proporciona información confiable sin los riesgos (linfedema, linfangiosarcoma) que conlleva la resección de todos los ganglios regionales. Los avances en la quimioterapia adyuvante (quimioterapia aplicada por vía sistémica después de la extirpación quirúrgica de toda la neoplasia y sin indicios de metástasis activas) y radioterapia posterior a la operación, han permitido reducir mucho la extensión de la cirugía primaria necesaria para obtener los mejores resultados. Así, la tumorectomía con radioterapia es tan eficaz como la mastectomía radical modificada para el cáncer de mama y la cirugía con conservación del miembro seguida de quimioterapia y radioterapia coadyuvante ha sustituido a los procedimientos quirúrgicos primarios radicales con amputación y desarticulación que solían realizarse en el tratamiento de los rabdomiosarcomas de la infancia. También se está utilizando una cirugía más limitada para conservar la función de los órganos, como sucede en los cánceres de laringe y de vejiga. La magnitud de las intervenciones necesarias para controlar y curar de forma óptima el cáncer también se ha visto reducida gracias a los adelantos técnicos; por ejemplo, la grapa anastomótica circular ha permitido márgenes más estrechos (<2 cm) en el cáncer de colon sin afectar las tasas de control y muchos pacientes que habrían sido sometidos a colostomías han podido conservar una anatomía normal.

En algunos contextos, por ejemplo, el cáncer testicular voluminoso o el cáncer de mama en estadio III, la cirugía no es la primera modalidad de tratamiento. Después de una biopsia diagnóstica inicial, se administran quimioterapia, radioterapia o ambas, para reducir el tamaño del tumor y controlar clínicamente la enfermedad metastásica no detectada y este tratamiento va seguido de un procedimiento quirúrgico destinado a eliminar las tumoraciones residuales. Es lo que se llama tratamiento neoadyuvante. Como la secuencia del tratamiento es crucial para el éxito y es diferente del método estándar de cirugía inicial, es imperativo que exista coordinación entre el cirujano oncológico, el oncólogo radioterapeuta y el oncólogo médico.

La cirugía puede ser curativa en un subgrupo de pacientes con enfermedad metastásica. Los pacientes con metástasis pulmonares de un osteosarcoma pueden curarse por medio de la resección de las lesiones pulmonares. En pacientes con cáncer de colon que tienen menos de cinco metástasis hepáticas restringidas a un lóbulo y ninguna metástasis extrahepática, la lobectomía hepática puede producir sobrevida sin la enfermedad a largo plazo en 25% de los pacientes. La cirugía también se puede asociar a efectos antineoplásicos generalizados. En el contexto de los tumores que responden a hormonas, la ooforectomía, la adrenalectomía o ambas, pueden controlar la producción de estrógenos y la orquidectomía suele reducir la producción de andrógenos, ambos con efectos en el crecimiento de los tumores metastásicos. Si la resección de la lesión primaria se realiza en presencia de metástasis, el cambio de comportamiento del tumor que se observa con mayor frecuencia es la aceleración del crecimiento, quizá dependiente de la eliminación de una fuente de inhibidores de la angiogénesis y reguladores del crecimiento relacionados con la masa presente en el tumor.

Al escoger un cirujano o un centro oncológico primario, hay que prestar consideración al número de intervenciones quirúrgicas oncológicas que en él se practican. Los estudios de diversos cánceres indican que un mayor número de procedimientos cada año al parecer tiene relación con los resultados. Además, las instalaciones con amplios sistemas de apoyo, por ejemplo, contar con equipos quirúrgicos asociados de tórax y abdomen en caso de derivación cardiopulmonar si es necesario, permitirán extirpar algunos tumores que en otras circunstancias no se habrían podido eliminar.

La cirugía se usa de varias maneras con intención paliativa o tratamiento complementario para el paciente con cáncer, sin pretender curar la enfermedad. Estos procedimientos incluyen inserción y cuidados de catéteres venosos centrales, control de derrames pleural y pericárdico, interrupción de la vena cava para evitar embolias pulmonares recurrentes, estabilización de los huesos debilitados por la enfermedad que deben soportar peso y control de hemorragia, entre otros. La derivación quirúrgica de la obstrucción gastrointestinal, urinaria o biliar puede aliviar síntomas y prolongar la sobrevida. Los procedimientos quirúrgicos pueden aliviar el dolor no tratable de otra manera o revertir la función neurológica (descompresión medular). La esplenectomía alivia síntomas y revierte el hiperesplenismo. El tratamiento intratecal o intrahepático se basa en la colocación quirúrgica de portales para infusión. La cirugía puede corregir complicaciones del tratamiento, como adherencias o estrechamientos. La intervención quirúrgica también es valiosa en la rehabilitación, para restaurar la salud o la función. A veces se requieren procedimientos ortopédicos para asegurar la ambulación adecuada. La reconstrucción mamaria puede tener un enorme impacto en la percepción de la paciente sobre un tratamiento exitoso. La cirugía plástica y reconstructiva puede corregir la desfiguración que causó el tratamiento primario.

La cirugía también es una herramienta valiosa en la prevención de tumores malignos en la población de alto riesgo. La mastectomía, colectomía, ooforectomía y tiroidectomía profilácticas son la base de la prevención de síndromes cancerosos genéticos. La resección de lesiones premalignas en la piel o el cuello uterino, y de los pólipos colónicos impide su progresión a la malignidad franca.

RADIACIÓN

Biología y medicina de la radiación

La radiación terapéutica es ionizante, daña el tejido en su trayecto. Es posible que la selectividad de la radiación para causar la muerte de las células malignas se deba a los defectos en la capacidad de las células neoplásicas para reparar el daño subletal del DNA y de otro tipo. La radiación ionizante rompe el DNA y genera radicales libres a partir del agua celular que pueden dañar las membranas, proteínas y organelos de las células. El daño por radiación se aumenta por el oxígeno; las células hipóxicas son más resistentes. El aumento de la presencia de oxígeno es una forma de sensibilización a la radiación. Los compuestos sulfhidrilo interfieren con la generación de radicales libres y pueden actuar como protectores contra la radiación. Los rayos X y los rayos gamma son las formas de radiación ionizante más usuales en el tratamiento del cáncer. Son ondas electromagnéticas sin partículas que inducen la expulsión de un electrón orbitario cuando se absorben. Esta expulsión del electrón orbitario se llama ionización. Los rayos X se generan con aceleradores lineales; los rayos gamma mediante el deterioro de núcleos atómicos de radioisótopos como el cobalto y el radio. Desde el punto de vista biológico, estas ondas se comportan como paquetes de energía llamados fotones. Ahora también se dispone de radiación ionizante con partículas que emplea protones. La mayor parte del daño celular causado por la radiación se debe a la formación de radicales hidroxilo a partir del agua del tejido:

Radiación ionizante + H₂O → H₂O⁺ + e⁻

         H₂O⁺ + H₂O → H₃O⁺ + OH^•

                  OH^• → daño celular

La radiación se cuantifica con base en la cantidad absorbida por el tumor en el paciente, no en la cantidad de radiación generada por la máquina. La unidad del Sistema Internacional (SI) para la radiación absorbida es el Gray (Gy): 1 Gy equivale a 1 J/kg de tejido; 1 Gy es igual a 100 centigrays (cGy) de dosis absorbida. Una unidad usada antes que aparece en la bibliografía oncológica, el rad (radiation absorbed dose), se define como 100 ergios de energía absorbida por gramo de tejido y equivale a 1 cGy. La dosis de radiación se define por la energía absorbida por masa de tejido; se mide mediante la colocación de detectores en la superficie corporal o se basa en fantasmas radiantes que semejan la forma y sustancia humanas y contienen detectores internos. No se han definido del todo las características que hacen a una célula particular más sensible o más resistente a los efectos biológicos de la radiación; parecen implicar a las proteínas reparadoras de DNA, que en su actividad fisiológica protegen contra el daño del DNA causado por factores ambientales.

Radioterapia localizada

El efecto de la radiación depende de tres determinantes: dosis total absorbida, número de fracciones y tiempo de tratamiento. Un error frecuente es omitir el número de fracciones y la duración del tratamiento. Esto es análogo a decir que un corredor completó una carrera en 20 s; sin saber qué distancia recorrió, el resultado es difícil de interpretar. El tiempo puede ser muy bueno para una carrera de 200 m, pero muy malo para una de 100 m. Por tanto, un curso típico de radioterapia debe describirse como 4 500 cGy aplicados a un blanco particular (p. ej., mediastino) durante cinco semanas en fracciones de 180 cGy. La mayor parte de los programas de radioterapia curativa se aplican una vez al día, cinco días de la semana, en fracciones de 150 a 200 cGy.

Varios parámetros influyen en el daño que causa la radiación al tejido (normal y tumoral). Las células hipóxicas son relativamente resistentes. Las células que no se dividen son más resistentes que las que se dividen y ésa es una justificación para aplicar el tratamiento en fracciones repetidas, para al final exponer a un mayor número de células tumorales que hayan iniciado su ciclo de división. Además de estos parámetros biológicos, también son decisivos los parámetros físicos de esta forma de energía. La energía de la radiación es el elemento que rige su capacidad de penetrar en los tejidos. Los haces de ortovoltaje de poca energía (150 a 400 kV) se dispersan al chocar con el cuerpo, de forma muy similar a la luz cuando choca con partículas en el aire. Los haces causan mayor daño en los tejidos normales adyacentes y el tumor recibe menos radiación. La radiación en megavoltaje (>1 MeV) tiene una dispersión lateral muy pequeña; ello origina un menor ataque a la piel, una distribución más homogénea de la energía de radiación y un mayor depósito de la misma en el tumor o volumen destinatario. Los tejidos que el rayo atraviesa hasta llegar al tumor se conocen como volumen de tránsito. Las dosis máximas en el volumen destinatario suelen ser causa de complicaciones en los tejidos que constituyen el volumen de tránsito y las dosis mínimas en el volumen destinatario influyen en la posibilidad de recurrencia tumoral. El objetivo es conseguir dosis homogéneas. Los métodos con computadora y el suministro de muchos haces que convergen en una lesión son la base del “bisturí gamma” y métodos relacionados para suministrar dosis altas a pequeños volúmenes de tumor, respetando el tejido sano.

La radiación terapéutica se aplica de tres maneras: 1) teleterapia, con haces de radiación enfocados, generados a distancia y dirigidos al tumor dentro del paciente; 2) braquiterapia, con fuentes de radiación encapsuladas que se implantan dentro o junto a la neoplasia, y 3) terapia sistémica, con administración de radionúclidos por vía intravenosa, pero dirigidos de alguna manera al sitio del tumor. La teleterapia con rayos X o fotones de rayos gamma es la forma más usual de radioterapia. También se usan formas de radiación con partículas en ciertas circunstancias, como el uso de haces de protones. La diferencia entre fotones y protones se relaciona con el volumen en que ocurre la mayor aplicación de energía. Por lo general, los protones tienen un intervalo mucho más estrecho de depósito de energía, lo que en teoría deriva en una aplicación más precisa de la radiación, con mejoría en el grado de afectación de las estructuras adyacentes, en comparación con los fotones. Los haces de electrones son una forma de radiación con partículas que, en contraste con los fotones y los protones, tienen una penetrancia muy baja del tejido; se usan para tratar tumores cutáneos. Aparte de respetar a las estructuras adyacentes, las formas de radiación con partículas no resultan superiores a los rayos X o los rayos gamma en la mayor parte de las aplicaciones en los estudios clínicos publicados hasta ahora, pero ésta es un área de investigación.

Ciertos fármacos usados en el tratamiento del cáncer también actúan como sensibilizadores a la radiación. Por ejemplo, los compuestos que se incorporan en el DNA y alteran su estereoquímica (es el caso de pirimidinas halogenadas y del cisplatino) intensifican los efectos locales de la radiación, igual que la hidroxiurea, otro inhibidor de la síntesis de DNA. Éstos son adjuntos importantes al tratamiento local de ciertos tumores, como los cánceres epidermoides de cabeza y cuello, del cuello uterino y el recto.

Toxicidad de la radiación

Aunque la radioterapia suele aplicarse a una región específica, es probable que haya efectos generalizados, como fatiga, anorexia, náusea y vómito, derivados en parte del volumen de tejido radiado, el fraccionamiento de la dosis, los campos de radiación y la susceptibilidad individual. Los tejidos lesionados liberan citocinas que actúan de manera generalizada y median estos efectos. El hueso está entre los tejidos más resistentes a la radiación, cuyos efectos se manifiestan sobre todo en niños con fusión prematura de la placa de crecimiento epifisario. En contraste, los testículos, ovarios y médula ósea son los órganos más sensibles. Cualquier médula ósea en el campo radiado será suprimida por la radioterapia. Los órganos que necesitan menos renovación celular, como el corazón, el músculo estriado y los nervios, son más resistentes a los efectos de esta forma de energía. En los órganos radiorresistentes, el componente más sensible es el endotelio vascular. También son más sensibles los órganos que presentan una autorrenovación mayor como parte de su homeostasis normal, como el sistema hematopoyético y la mucosa que recubre el tubo digestivo. Algunos efectos tóxicos agudos son mucositis, eritema cutáneo (úlceras en casos graves) y los efectos tóxicos sobre la médula ósea; todas estas reacciones adversas se alivian cuando se interrumpe el tratamiento.

Los efectos tóxicos a largo plazo son más graves. La irradiación de la región del cuello y la cabeza suele producir insuficiencia tiroidea. Las cataratas y la lesión de la retina pueden culminar en ceguera. Las glándulas salivales dejan de secretar saliva y ello causa caries dentales y deficiencias en la dentición. También pueden afectarse el olfato y el gusto. La irradiación del mediastino multiplica por tres el riesgo de infarto de miocardio. Otros efectos tardíos en los vasos son la pericarditis constrictiva crónica, fibrosis pulmonar, estenosis de vísceras huecas, sección medular y enteritis por radiación. Un efecto grave tardío es la aparición de un segundo tumor sólido dentro del campo de radiación o muy cerca del mismo. Pueden aparecer tumores en cualquier órgano o tejido y lo hacen con una frecuencia aproximada de 1% anual desde el segundo decenio después del tratamiento. La susceptibilidad a la carcinogénesis por radiación varía en algunos órganos. La mujer que recibe una radiación de campo en manto para la enfermedad de Hodgkin, a los 25 años de edad, tiene riesgo de 30% de mostrar cáncer mamario a los 55 años. Esto tiene magnitud similar a los síndromes genéticos del cáncer mamario. Las mujeres tratadas después de los 30 años no tienen mayor riesgo de cáncer mamario o si lo tienen es mínimo. Ningún dato sugiere que la radiación terapéutica tenga una dosis umbral por debajo de la cual disminuya la frecuencia de segundos cánceres. Se han documentado tasas elevadas de segundos tumores en personas sometidas a tan sólo 1 000 centigray.

OTROS TRATAMIENTOS PARA EL CÁNCER LOCALIZADO

Las técnicas endoscópicas permiten colocar endoprótesis para liberar la obstrucción de vísceras por medios mecánicos, lo que permite por ejemplo aliviar las obstrucciones gastrointestinales o biliares. La ablación por radiofrecuencia (RFA, radiofrequency ablation) es el uso de microondas enfocadas para causar lesión térmica dentro de un volumen de tejido. La RFA puede ser útil en el control de metástasis, sobre todo en hígado, que ponen en peligro el drenaje biliar (es sólo un ejemplo), y amenazan la calidad y duración de la vida útil de los pacientes con enfermedad por lo demás imposible de resolver mediante resección. La criocirugía utiliza el frío extremo para esterilizar lesiones muy tempranas en determinados sitios, como la próstata y los riñones, lo que permite eliminar la necesidad de modalidades terapéuticas con más efectos colaterales, como la cirugía o la radiación.

Algunos compuestos (porfirinas, ftalocianinas) son captados de manera preferente por las células neoplásicas por mecanismos aún desconocidos. Cuando se emite luz, casi siempre de un láser, sobre las células que contienen estas sustancias, se generan radicales libres y las células mueren. Las hemoporfirinas y la luz (fototerapia) se usan cada vez con mayor frecuencia para tratar los cánceres de piel, ovárico, pulmonar, colónico, rectal y esofágico. La paliación de la enfermedad local avanzada recurrente a veces puede ser drástica y durar muchos meses.

La infusión de agentes quimioterapéuticos o biológicos, o la aplicación de dispositivos radiactivos, como esferas de vidrio cubiertas con isótopos en sitios específicos a través de catéteres insertados en regiones vasculares específicas, como el hígado o una extremidad, se ha usado en un esfuerzo por controlar la enfermedad limitada a ese sitio. En algunos casos es posible el control prolongado de la enfermedad en verdad localizada.

El concepto de que fármacos administrados por vía sistémica podían tener un efecto útil en cánceres derivó históricamente de tres grupos de observaciones. Paul Ehrlich observó en el siglo XIX que diferentes colorantes reaccionaban con diferentes células y componentes hísticos. Postuló la hipótesis de la existencia de compuestos que serían “balas mágicas” que podían unirse a los tumores, por la afinidad del fármaco por el tumor. Una segunda observación fue que los efectos tóxicos de ciertos derivados del gas mostaza en la médula ósea durante la Primera Guerra Mundial llevaron a la idea de que dosis más pequeñas de estos fármacos podían utilizarse en el tratamiento de tumores de células de la médula ósea. Por último, la observación de que ciertos tumores de tejidos que responden a las hormonas, por ejemplo los tumores mamarios, podrían disminuir su volumen después de la ooforectomía llevó a la idea de que podrían antagonizarse sustancias endógenas que favorecen el crecimiento tumoral. Los compuestos químicos que logran cada uno de sus objetivos son en realidad los antecedentes intelectuales de los quimioterapéuticos utilizados hoy en día para el cáncer.

Hay cuatro tipos generales de tratamientos para el cáncer generalizado. Los fármacos quimioterapéuticos “citotóxicos” convencionales se desarrollaron a partir de la observación de que estas “pequeñas moléculas” (casi siempre con masa molecular <1 500 Da) pueden inducir la regresión sustancial de tumores experimentales en animales. Se trata de compuestos que actúan sobre todo en la estructura del DNA o la segregación del mismo como cromosomas durante la mitosis. Los agentes dirigidos son moléculas pequeñas o “productos biológicos” (casi siempre macromoléculas como anticuerpos o citocinas) diseñados y desarrollados para interactuar con un blanco molecular definido, importante para mantener el carácter maligno o que se expresa en las células tumorales. Como se describe en el capítulo 102e, los tumores exitosos tienen vías bioquímicas activas que conducen a la proliferación descontrolada mediante la acción de productos oncogénicos, pérdida de inhibidores del ciclo celular o pérdida de la regulación de la muerte celular, y que adquirieron la capacidad para replicar sus cromosomas de manera indefinida, invadir, causar metástasis y evadir al sistema inmune. Los tratamientos dirigidos buscan aprovechar los rasgos biológicos que determinan el comportamiento biológico anormal como base para los efectos terapéuticos. Los tratamientos hormonales (la primera forma de tratamiento dirigido) aprovechan las vías bioquímicas que permiten la función de estrógenos y andrógenos, la cual es su base terapéutica para los pacientes con tumores de origen mamario, prostático, uterino y ovárico. Las terapias biológicas a menudo consisten en empleo de macromoléculas con un blanco particular (p. ej., anticuerpos contra un factor de crecimiento o citocina) o que tienen la capacidad para regular el crecimiento de las células tumorales o inducir una respuesta inmunitaria del hospedador para matar las células tumorales. Por tanto, los tratamientos biológicos no sólo incluyen terapéutica con anticuerpos, sino con citocinas y genes.

QUIMIOTERAPIA

Principios

La utilidad de cualquier fármaco depende del grado en que una dosis determinada tenga un resultado útil (efecto terapéutico; en el caso de los antineoplásicos, toxicidad de las células tumorales) y no un efecto tóxico para el hospedador. El índice terapéutico es el grado de separación entre las dosis tóxicas y terapéuticas. En realidad, los fármacos útiles tienen índices terapéuticos grandes, y esto suele ocurrir cuando el blanco del compuesto se expresa en el sitio que causa la enfermedad, no en tejidos normales. En general, la toxicidad de un fármaco para un tejido o tipo celular depende de la expresión diferencial del blanco de un medicamento en el tipo celular “sensible”, o por la acumulación o eliminación diferencial del fármaco en compartimientos con mayor o menor toxicidad, respectivamente. Los quimioterapéuticos actuales tienen la desafortunada propiedad de que sus blancos están tanto en tejidos normales como tumorales. Por tanto, su índice terapéutico es relativamente estrecho.

La figura 103e-2 ilustra los pasos en el desarrollo de un fármaco antineoplásico. Después de demostrar su actividad antitumoral en animales, los compuestos que pueden ser útiles se someten a una evaluación adicional para definir el esquema de administración óptimo y llegar a una formulación diseñada para una vía de administración y control determinados. Las pruebas de seguridad en dos especies con un esquema de administración análogo definen la dosis inicial para un estudio de fase 1 en seres humanos, usualmente pero no siempre, en pacientes con cáncer que agotaron los tratamientos “estándares” (ya aprobados). Por lo general, la dosis inicial es un sexto a un décimo de la dosis que causa toxicidad fácil de revertir en la especie animal más sensible. Luego se administran dosis crecientes del fármaco durante el estudio de fase 1 en seres humanos hasta observar toxicidad reversible. La toxicidad limitante de la dosis (DLT, dose-limiting toxicity) define una dosis que causa mayor toxicidad de la aceptable en la práctica habitual, lo que permite definir la dosis tolerada máxima inferior (MTD, maximum-tolerated dose). De ser posible, la toxicidad se relaciona con las concentraciones plasmáticas. Por lo general, la MTD o una dosis apenas menor a ésta es la dosis adecuada para los estudios de fase 2, en los que se administra una dosis fija a un conjunto homogéneo de pacientes con un tipo de tumor particular en un esfuerzo por definir si el fármaco induce la regresión de las neoplasias. En un estudio de fase 3 se buscan indicios de mejoría en la sobrevida o en el tiempo hasta el avance de la enfermedad por efecto del fármaco, en comparación con una población control apropiada, que por lo general recibe un tratamiento con el “estándar de atención” aceptable. Un resultado favorable en un estudio de fase 3 es la base de la aplicación para que una agencia reguladora apruebe el nuevo producto con fines de comercialización como un agente seguro y con una medida de efectividad clínica.

La respuesta, definida como la reducción tumoral, es el indicador más inmediato del efecto farmacológico. Para que tengan valor clínico, las respuestas deben traducirse en un beneficio clínico. De manera convencional, esto se determina por una mejoría en la sobrevida general, o al menos en la prolongación del periodo hasta el avance de la enfermedad. Karnofsky estuvo entre los primeros en defender la evaluación de un agente quimioterapéutico mediante la cuantificación cuidadosa de su efecto en el tamaño tumoral y en usar estas mediciones para tomar decisiones objetivas sobre el tratamiento adicional de un paciente particular o para la evaluación clínica adicional del potencial de un fármaco. Por convención, una respuesta parcial (PR) se define como la disminución de al menos 50% en el área bidimensional de un tumor, la respuesta completa (CR) indica la desaparición del tumor; la progresión de la enfermedad se refiere al crecimiento de las lesiones en >25% respecto de la valoración inicial o a la mejor respuesta, o a la aparición de nuevas lesiones, y la enfermedad estable no se ajusta a ninguna de estas categorías. Los nuevos sistemas de evaluación, como los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), usan la medición unidimensional, pero la intención es similar, definir de manera rigurosa los indicios de actividad del fármaco para evaluar su utilidad en el paciente. Por convención, un quimioterapéutico activo tiene tasas de PR de al menos 20 a 25% con efectos colaterales reversibles que no ponen en peligro la vida, y así puede ser adecuado para evaluar su eficacia en estudios de fase 3 en comparación con la terapéutica estándar o la ausencia de tratamiento. Se hacen esfuerzos activos para cuantificar los efectos de los antineoplásicos en la calidad de vida. Los estudios clínicos de fármacos oncológicos usan una escala de graduación de toxicidad en la que los efectos tóxicos de grado 1 no requieren tratamiento; los de grado 2 necesitan tratamiento sintomático, pero no ponen en peligro la vida; los de grado 3 pueden poner en peligro la vida si no se tratan; los de grado 4 en realidad ponen en peligro la vida, y los de grado 5 son los que causan la muerte.

El desarrollo de fármacos dirigidos puede avanzar de manera muy distinta. Aunque se realizan estudios clínicos de fases 1 a 3, el análisis molecular de los tumores en seres humanos permite una definición precisa de la expresión del blanco molecular en el tumor, necesario para la acción relevante del fármaco. Esta información permite la selección de pacientes que expresan el blanco molecular del fármaco para que participen en los estudios de todas las fases. Estos pacientes tienen mayor probabilidad de una respuesta útil al fármaco en virtud de expresar el blanco molecular en el tumor. Los estudios clínicos pueden diseñarse para incorporar una valoración del comportamiento del blanco molecular en relación con el fármaco (estudios farmacodinámicos). Lo ideal es que se conozca la concentración plasmática que afecta al blanco molecular para que no sea necesario el incremento de la MTD. En su lugar, la correlación de la toxicidad del hospedador con el alcance de una “dosis biológica óptima” se vuelve un criterio de valoración más relevante para los estudios de fase 1 y de fase 2 tempranos con los fármacos dirigidos.

Las estrategias terapéuticas oncológicas útiles que emplean agentes quimioterapéuticos convencionales, productos dirigidos, tratamientos hormonales o biológicos tienen uno de dos resultados valiosos. Pueden inducir la muerte de las células malignas, lo que deriva en reducción del tumor con la mejoría consecuente en la sobrevida del paciente, o prolongan el tiempo hasta el avance de la enfermedad. Otro resultado posible es inducir la diferenciación o latencia de las células cancerosas, con pérdida de la capacidad de replicación de las células neoplásicas y recuperación de las propiedades fenotípicas semejantes a las de células normales. El bloqueo de la diferenciación celular normal podría ser un elemento clave en la patogenia de algunas leucemias.

La muerte celular es un proceso regulado de manera estricta. Necrosis se refiere a la muerte celular inducida, por ejemplo, por el daño físico, con las características de edema celular y rotura de la membrana. La apoptosis, o muerte celular programada, se refiere a un proceso muy ordenado en el que las células responden con la muerte a estímulos definidos y recapitula la muerte celular necesaria que tiene lugar durante la ontogenia del organismo. Los agentes quimioterapéuticos pueden inducir necrosis y apoptosis. La apoptosis se caracteriza por condensación de cromatina (lo que genera “cuerpos apoptósicos”), merma celular y, en animales vivos, fagocitosis por parte de las células estromales circundantes sin señas de inflamación. Este proceso está regulado por sistemas de transducción de señal que inducen la muerte celular después de llegar a cierto nivel de lesión o en respuesta a receptores específicos en la superficie celular que median las respuestas de muerte celular fisiológica, como ocurre en el organismo en desarrollo o en la función normal de las células inmunitarias. La influencia en la apoptosis por manipulación de las vías de transducción de señales surgió como una base para comprender las acciones de los fármacos y para diseñar nuevas estrategias a fin de mejorar su empleo. La autofagia es una respuesta celular a la lesión en la que la célula no muere al principio, sino que se cataboliza de tal manera que puede conducir a la pérdida de su capacidad para replicarse. La interacción de un quimioterapéutico con su blanco molecular induce una “cascada” de pasos adicionales de señalización, y ésta es una perspectiva general de cómo actúan los tratamientos oncológicos. Al final, estas señales conducen a la muerte celular porque activan una “fase de ejecución” en la que se activan las proteasas, nucleasas y reguladores endógenos de la vía de la muerte celular (fig. 103e-3).

Los compuestos dirigidos difieren de los quimioterapéuticos en que no causan lesiones macromoleculares indiscriminadas, sino que regulan la actividad de vías particulares. Por ejemplo, la tirosincinasa de la proteína de fusión p210^bcr-abl impulsa la leucemia mieloide crónica (chronic myeloid leukemia, CML) y HER2/neu estimula la proliferación de ciertos cánceres mamarios. El tumor se ha descrito como “adicto” a la función de estas moléculas en el sentido de que sin la acción sostenida de la vía, la célula tumoral no sobrevive. De esta manera, los agentes dirigidos contra p210^bcr-abl o HER2/neu pueden alterar los tumores “umbrales” impulsados por estas moléculas para conducirlos a la apoptosis sin causar realmente cualesquiera lesiones moleculares, como rotura directa de cadenas de DNA o función de membrana alterada.

Aunque los mecanismos apoptósicos son importantes en la regulación de la proliferación celular y el comportamiento de las células tumorales in vitro, no está claro si in vivo todas las acciones de los quimioterapéuticos que causan la muerte celular pueden atribuirse a mecanismos apoptósicos. Sin embargo, los cambios en las moléculas que regulan la apoptosis se relacionan con los resultados clínicos (p. ej., la expresión excesiva de bcl2 en ciertos linfomas confiere un mal pronóstico; la expresión de bax proapoptósica se relaciona con un mejor resultado después de la quimioterapia para carcinoma ovárico). Es necesario comprender mejor la relación de la muerte celular y los mecanismos de sobrevida celular.

Los quimioterapéuticos pueden usarse para el tratamiento de cáncer activo y con manifestaciones clínicas. En algunos casos, el objetivo de tal tratamiento es curar el cáncer, o sea, eliminar todo indicio clínico y patológico de enfermedad y regresar al paciente a una sobrevida anticipada igual a la de la población general. En el cuadro 103e-3A se mencionan los tumores que se consideran curables con los antineoplásicos generalmente disponibles cuando se utilizan para combatir cánceres diseminados o metastásicos. Si un tumor se circunscribe a un solo sitio, debe considerarse formalmente la cirugía o la radioterapia primaria, ya que estas modalidades de tratamiento pueden ser curativas como tratamientos locales. La quimioterapia puede utilizarse tras el fracaso de estas modalidades para erradicar un tumor local o como parte de un método multimodal para ofrecer tratamiento primario a un tumor clínicamente circunscrito. En este caso puede permitir la conservación del órgano cuando se administra con radiación, como en la laringe u otras localizaciones de las vías aéreas superiores; o bien sensibilizar tumores a la radioterapia cuando se administra, por ejemplo, a pacientes que reciben al mismo tiempo radiación para el tratamiento de un cáncer de pulmón o de cuello uterino (cuadro 103e-3B). La quimioterapia puede administrarse como coadyuvante, es decir, además de la intervención quirúrgica o de la radiación (cuadro 103e-3C), incluso después que se ha resecado todo el tumor clínicamente ostensible. Esta aplicación de la quimioterapia puede tener potencial curativo en las neoplasias de mama y colorrectales, ya que procura eliminar el tumor clínicamente no manifiesto que pudo haberse diseminado. Como se mencionó, los tumores pequeños a menudo tienen fracciones de crecimiento altas, por lo cual son intrínsecamente más susceptibles a la acción de los fármacos antiproliferativos.

La quimioterapia neoadyuvante se refiere a la administración de quimioterapia antes del procedimiento quirúrgico o la radiación local al tumor en un esfuerzo por intensificar el efecto del tratamiento local.

La quimioterapia se emplea de manera sistemática en regímenes de dosis “convencionales”. En general, tales dosis producen efectos secundarios agudos reversibles que consisten principalmente en mielosupresión transitoria, a veces sin efectos tóxicos gastrointestinales (náusea), que se controlan fácilmente. Los esquemas de quimioterapia de dosis alta se basan en la observación de que la curva de dosis-respuesta de muchos antineoplásicos es bastante abrupta y una mayor dosis puede producir un efecto terapéutico notablemente mayor, aunque las complicaciones pueden poner en peligro la vida y requieren un soporte intensivo, por lo general en forma de soporte de la médula ósea o de células progenitoras del propio paciente (autotrasplante) o de donantes compatibles para los locus de histocompatibilidad (alotrasplante), o estrategias de “rescate” farmacológico para reparar el efecto de las dosis altas de quimioterapia en los tejidos normales. Los regímenes de dosis altas tienen un potencial curativo claro en contextos clínicos específicos (cuadro 103e-3D).

Si no es posible la curación, debe iniciarse quimioterapia con el objetivo de paliar algún aspecto del efecto del tumor en el hospedador. En esta indicación, el valor se percibe por la demostración de un mejor alivio sintomático, sobrevida sin progresión o sobrevida general por determinado tiempo desde la intervención terapéutica en la población tratada, en comparación con una población control relevante establecida como resultado del protocolo de investigación clínica u otro estudio comparativo. Estos protocolos de investigación clínica son la base para la aprobación de la U. S. Food and Drug Administration (FDA) de un tratamiento oncológico particular como seguro y efectivo y son el estándar de comparación de la estrategia basada en evidencias para el uso de quimioterapéuticos. Los tumores que por lo general pueden abordarse en forma significativa con intención paliativa se listan en el cuadro 103e-3E.

Es frecuente que los síntomas relacionados con el tumor se manifiesten por dolor, pérdida de peso o algún síntoma local relacionado con el efecto del tumor en las estructuras normales. Los pacientes tratados con intención paliativa deben ser conscientes de su diagnóstico y de las limitaciones de los tratamientos propuestos, tener acceso a estrategias paliativas y tener un “estado funcional” apropiado, de acuerdo con algoritmos de valoración como el diseñado por Karnofsky (cuadro 99-4) o el del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (cuadro 99-5). Los pacientes con estado funcional cero del ECOG (performance status 0, PS0) no presentan síntomas; los pacientes con PS1 reciben tratamiento ambulatorio pero tienen limitaciones para la actividad física extenuante; aquellos con PS2 reciben tratamiento ambulatorio pero son incapaces de trabajar y de mantenerse de pie hasta 50% o más del tiempo; los que presentan PS3 pueden realizar cuidados personales limitados y permanecer de pie menos de 50% del tiempo; los pacientes con PS4 están completamente confinados a una cama o silla y son incapaces de realizar cuidados personales. Los pacientes PS0 a PS2 suelen considerarse apropiados para el tratamiento paliativo (no curativo). Si existe potencial curativo, incluso los pacientes con un mal estado funcional pueden tratarse, pero su pronóstico suele ser peor que el de los pacientes con un buen estado funcional tratados con regímenes similares.

Una perspectiva importante que el médico y el personal asistencial pueden transmitir a los pacientes y sus familiares que afrontan el problema del cáncer incurable es que ante la escasa utilidad de las quimioterapias en algún punto de la evolución natural, debe concederse atención prioritaria a los programas de cuidados paliativos o centros de atención paliativa, en que se presta atención meticulosa y constante al alivio de síntomas y, en el caso de la familia, que reciba apoyo psicológico y espiritual (caps. 10 y 99). Optimizar la calidad de vida y no hacer intentos para prolongarla se vuelven intervenciones útiles. Las personas que afrontan la progresión irreversible de su enfermedad en una forma que amenaza su vida, a menudo deciden recurrir a tratamientos tóxicos de escasa o nula utilidad y el apoyo por parte del médico general o personal asistencial para valorar las opciones de cuidados paliativos en el hogar o en un centro adecuado puede ser de máxima importancia para que los pacientes tomen decisiones sensatas.

Quimioterapéuticos citotóxicos

En el cuadro 103e-4 se listan los quimioterapéuticos citotóxicos de uso frecuente y los aspectos clínicos pertinentes sobre su empleo, con referencia particular a los efectos adversos que podría encontrar el médico general en la atención de los pacientes. Los fármacos listados pueden agruparse en dos categorías generales: los que afectan el DNA y los que afectan los microtúbulos.

FÁRMACOS DE INTERACCIÓN DIRECTA CON EL DNA

La replicación del DNA surge durante la síntesis o la fase S del ciclo celular y la segregación cromosómica del DNA replicado sucede en M o en la fase de mitosis. Las fases “intermedias” G₁ y G₂ anteceden a S y M, respectivamente. Según datos históricos, los quimioterapéuticos se han dividido en fármacos “sin especificidad de fase”, que actúan en cualquier fase del ciclo y los que tienen “especificidad de fase”, cuya acción obliga a que la célula esté en una fase particular del ciclo para lograr máximo efecto. Una vez que el fármaco actúa, la célula puede llegar a un “punto de restricción” en su ciclo en que es posible evaluar el daño causado por el fármaco y ella lo repara o comienza su apoptosis. Una función importante de algunos genes supresores de tumores como p53 pudiera ser modular la función de puntos de restricción.

Los fármacos alquilantes como clase se descomponen, ya sea de forma espontánea o tras el metabolismo celular de un órgano normal o de un tumor y originan intermediarios reactivos que modifican de forma covalente las bases del DNA. Esto causa el entrecruzamiento de las cadenas de DNA o la aparición de roturas en el mismo a consecuencia de los efectos de reparación. El DNA “roto” o entrecruzado es intrínsecamente incapaz de completar la replicación normal y la división celular; además, es un potente activador de los puntos de control del ciclo celular y de las vías de señalización que activan la apoptosis. Como clase, los fármacos alquilantes tienen efectos tóxicos similares, como mielosupresión, alopecia, disfunción gonadal, mucositis y fibrosis pulmonar. Difieren de forma sustancial en un espectro de efectos tóxicos en los órganos normales. Como clase, comparten la capacidad de producir “segundas” neoplasias, en particular leucemia, muchos años después de su uso, ante todo cuando se emplean en dosis bajas por periodos prolongados.

La ciclofosfamida es inactiva a menos que se metabolice por el hígado a 4-hidroxi-ciclofosfamida, que se descompone en especies alquilantes, así como en cloroacetaldehído y acroleína. Esta última provoca cistitis química, por lo que debe mantenerse una hidratación excelente durante el uso de la ciclofosfamida. Si es grave, la cistitis puede tratarse con mesna (2-mercaptoetanosulfonato). La hepatopatía afecta la activación del fármaco. El uso de ciclofosfamida puede asociarse a neumonitis intersticial esporádica que causa fibrosis pulmonar y las dosis altas utilizadas en los esquemas de preparación para el trasplante de médula ósea pueden provocar disfunción cardiaca. La ifosfamida es un análogo de la ciclofosfamida que también se activa en el hígado y es imprescindible administrarla junto con mesna para evitar la lesión vesical. Es posible que la ifosfamida cause efectos en el sistema nervioso central (SNC), como somnolencia, confusión y psicosis. La frecuencia de éstos parece estar relacionada con un área de superficie corporal pequeña o con la presencia de nefrectomía.

Existen algunos otros alquilantes de uso menos común. La mostaza nitrogenada (mecloretamina) es el prototipo de esta clase. Se descompone rápido en solución acuosa para generar un ion carbono potencialmente bifuncional. Se administra por venoclisis rápida poco después de haberla preparado. Es un irritante potente de las venas, pero las molestias de la infiltración se reducen por medio de la inyección del lugar afectado con tiosulfato 1/6 M. Incluso sin infiltración, es frecuente la tromboflebitis aséptica. Se puede utilizar de forma tópica como solución diluida para los linfomas cutáneos, aplicación con la que se observan reacciones de hipersensibilidad frecuentes. Produce náusea moderadas tras la administración intravenosa. La bendamustina es un derivado de la mostaza nitrogenada con datos de actividad en la leucemia linfocítica crónica y en ciertos linfomas.

El clorambucilo causa mielosupresión previsible, azoospermia, náusea y efectos secundarios pulmonares. El busulfán puede causar mielosupresión profunda, alopecia y toxicosis pulmonar, pero preserva relativamente los linfocitos. Se ha restringido su uso sistemático en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (CML) a favor de imatinib o dasatinib, pero se sigue utilizando en los regímenes de preparación para el trasplante de médula ósea. El melfalán muestra una biodisponibilidad oral variable y experimenta una potente unión a la albúmina y a la glucoproteína acídica α₁. Aparece mucositis principalmente; sin embargo, tiene actividad notable en el mieloma múltiple.

Las nitrosoureas se descomponen en especies carbamilantes que no solamente producen un tipo específico de toxicidad dirigida a pares de bases de ácido desoxirribonucleico, sino que tienen, además, la capacidad de modificar en forma covalente a las proteínas. Comparten la característica de ejercer una toxicidad más o menos diferida en la médula ósea, que puede ser acumulativa y de larga duración. La estreptozotocina se distingue por el hecho de que su estructura similar a la glucosa le confiere una toxicidad específica contra las células de los islotes pancreáticos (por lo que está en particular indicada contra los tipos de tumor derivados del mismo), así como por el hecho de causar intoxicación renal en forma de síndrome de Fanconi, con aminoaciduria, glucosuria y acidosis tubular renal. La procarbazina se metaboliza en el hígado y posiblemente en las células tumorales para generar diversos radicales libres y especies alquilantes. Además de la mielosupresión produce efectos hipnóticos y otros efectos en el sistema nervioso central (SNC), entre ellos pesadillas vívidas. Puede provocar un síndrome de tipo disulfiram con la ingestión de etanol. La altretamina (antes hexametilmelamina) y la tiotepa pueden originar químicamente especies alquilantes, aunque la naturaleza de la lesión del DNA no se ha caracterizado con exactitud en ninguno de los dos casos. La tiotepa puede utilizarse para el tratamiento intratecal de la meningitis neoplásica. La dacarbazina (DTIC) se activa en el hígado para generar el catión de alta reactividad metil diazonio. Causa sólo una modesta mielosupresión por 21 a 25 días después de una dosis, pero provoca náusea importante el primer día de tratamiento. La temozolomida tiene una relación estructural con la dacarbazina, pero fue diseñada para ser activada por medio de hidrólisis no enzimática en tumores y tiene biodisponibilidad cuando se administra por vía oral.

El cisplatino se descubrió de manera accidental observando que las bacterias presentes en soluciones de electrólisis no eran capaces de dividirse. Sólo la configuración cis de diamina es activa como antineoplásico. Se ha propuesto la hipótesis de que en el ambiente intracelular se pierde un cloruro de cada posición, que es sustituido por una molécula de agua. La especie con carga positiva resultante es un eficiente fármaco de interacción bifuncional con el DNA, formando enlaces cruzados a base de platino. El cisplatino debe administrarse con una hidratación adecuada, incluida la diuresis forzada con manitol para evitar lesión renal; incluso con la hidratación, es habitual que se produzca una disminución de la función renal, así como anemia notable. La hipomagnesemia es frecuente con el uso de cisplatino y puede causar hipocalcemia y tetania sintomática. Otros efectos tóxicos comunes son la neurotoxicosis con neuropatía sensitivomotora “en guante y calcetín”. Se produce pérdida auditiva en 50% de los pacientes tratados con dosis convencionales. El cisplatino es un fármaco muy emetógeno y requiere la administración profiláctica de antieméticos. La mielosupresión es menos evidente que con otros alquilantes. La toxicosis vascular crónica (fenómeno de Raynaud, cardiopatía coronaria) es un efecto poco común. El carboplatino tiene menos efectos nefrotóxicos, ototóxicos y neurotóxicos. Sin embargo, la mielosupresión es más frecuente y como el fármaco se elimina exclusivamente por el riñón, el ajuste de la dosis para la depuración de creatinina debe lograrse utilizando diversos nomogramas de dosificación. El oxaliplatino es un análogo del platino con notable actividad contra los cánceres de colon resistentes a otros tratamientos. Es principalmente neurotóxico.

ANTIBIÓTICOS ANTINEOPLÁSICOS Y TÓXICOS DE LA TOPOISOMERASA

Los antibióticos antitumorales son sustancias producidas por las bacterias que en la naturaleza parecen proporcionar una defensa química contra otros microorganismos hostiles. Como clase, se unen directamente al DNA y experimentan reacciones de transferencia electrónica frecuentes para generar radicales libres muy cerca del DNA, lo que provoca lesiones del mismo en forma de roturas de una sola cadena o entrecruzamientos. Los tóxicos de la topoisomerasa son productos naturales o especies semisintéticas derivadas en último término de plantas y modifican las enzimas que regulan la capacidad del DNA de desenrollarse para permitir la replicación o la transcripción normal. Incluyen la topoisomerasa I, que causa roturas monocatenarias que luego se vuelven a juntar después del paso de la otra cadena de DNA por la rotura. La topoisomerasa II crea roturas bicatenarias a través de las cuales pasa otro segmento del dúplex del DNA antes de fusionarse de nuevo. Puede haber lesión del DNA causada por los fármacos en cualquier fase del ciclo celular, pero las células tienden a interrumpir el ciclo en la fase S o G₂ en aquellas con lesiones de p53 y la vía de Rb, como consecuencia de deficiencias en los mecanismos de regulación en las células cancerosas. Ante la intervención de la topoisomerasa I hasta llegar a la bifurcación de la réplica, los tóxicos que en ella actúan ejercen su acción letal si las lesiones inducidas por esta enzima se producen en la fase S.

La doxorrubicina se intercala en el DNA y de este modo altera su estructura y también su replicación, así como la función de topoisomerasa II. Puede mostrar reacciones de reducción al aceptar electrones en su anillo de quinona, con la capacidad de sufrir reoxidación para formar radicales de oxígeno reactivos después de propia reoxidación. Causa mielosupresión, alopecia, náusea y mucositis, todas predecibles. Además, tiene efectos cardiotóxicos agudos en la forma de arritmias auriculares y ventriculares, aunque rara vez tienen importancia clínica. En cambio, las dosis acumuladas >550 mg/m² se acompañan de una incidencia de miocardiopatía crónica de 10%; la frecuencia de esta patología al parecer depende de la posología (concentración sérica máxima) y se toleran mejor las dosis bajas, tratamientos frecuentes o infusiones continuas y no la administración intermitente con dosis altas. Los efectos cardiotóxicos se han vinculado con la oxidación catalizada por hierro y la reducción de la doxorrubicina, pero no con la acción en la topoisomerasa. Tales efectos tóxicos en el miocardio dependen de la dosis plasmática máxima; en consecuencia, hay menor posibilidad de que dosis menores administradas en venoclisis continuas lesionen el corazón. Los efectos cardiotóxicos de la doxorrubicina se agravan si se administra con trastuzumab, que es el anticuerpo contra HER-2/neu. Es frecuente un cuadro anamnésico tras radioterapia o la interacción con dosis de radiación administradas de manera concomitante y causan complicaciones locales. El fármaco es un vesicante potente y cuatro a siete días después de la extravasación se observa necrosis hística; por tal razón, debe administrarse en forma intravenosa rápida. El dexrazoxano es un antídoto contra la extravasación inducida por doxorrubicina. Esta última se metaboliza en el hígado, por lo que debe disminuirse su dosis 50 a 75% en presencia de disfunción hepática. La daunorrubicina tiene relación estrecha con la doxorrubicina y se introdujo inicialmente al mercado para tratar la leucemia, aunque sigue siendo parte de esquemas curativos y en algunas situaciones es preferible a la doxorrubicina, porque causa menores mucositis y daño del colon. La idarrubicina también se utiliza para tratar la leucemia mieloide aguda y quizá su actividad sea preferible a la de la daunorrubicina. La encapsulación de esta última en la presentación de liposomas ha reducido la toxicidad cardiaca y la actividad antitumoral en el sarcoma de Kaposi y en el cáncer ovárico.

La bleomicina es una mezcla de glucopéptidos que tienen la característica exclusiva de formar complejos con el Fe²⁺ durante la unión al DNA. Sigue siendo un componente importante de los regímenes curativos para la enfermedad de Hodgkin y las neoplasias de células germinativas. La oxidación con Fe²⁺ genera radicales superóxido e hidroxilo. Este fármaco causa mielosupresión escasa o nula. Se elimina rápidamente, pero el aumento de la toxicidad cutánea y pulmonar en presencia de insuficiencia de la válvula pulmonar ha llevado a establecer la recomendación de que se reduzcan las dosis en 50 a 75% cuando la depuración de creatinina sea <25 mL/min. La bleomicina no es vesicante y puede administrarse por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea. Los efectos secundarios habituales son fiebre y escalofríos, rubor facial y fenómeno de Raynaud. Puede aparecer hipertensión tras la administración intravenosa rápida, y la frecuencia de anafilaxia con las primeras preparaciones de este fármaco ha obligado a administrar una dosis de prueba de 0.5 a 1 U antes del resto de la dosis. La complicación más temida del tratamiento con bleomicina es la fibrosis pulmonar, cuya frecuencia aumenta con >300 U acumuladas y en el mejor de los casos muestra una respuesta mínima al tratamiento (p. ej., glucocorticoides). El primer indicador de un efecto adverso es una reducción de la capacidad de difusión del monóxido de carbono en el pulmón (carbon monoxide diffusing capacity, DL_co) o tos, aunque la interrupción del fármaco inmediatamente después de haber notado la reducción de la DL_co puede no impedir el deterioro adicional de la función pulmonar. La bleomicina se inactiva por una hidrolasa de bleomicina, cuya concentración está disminuida en la piel y en el pulmón. Como el transporte de electrones dependiente de la bleomicina depende del O₂, los efectos tóxicos de ésta pueden hacerse claros tras la exposición a una presión parcial de oxígeno inspirado (fraction of inspired oxygen, FIO₂) muy elevada transitoria. Por tanto, durante las intervenciones quirúrgicas, los pacientes que han estado expuestos previamente a bleomicina deben mantenerse en la menor FIO₂ que permita conservar una oxigenación hística adecuada.

La mitoxantrona es un compuesto sintético que se diseñó para simular las características de la doxorrubicina pero con menor cardiotoxicosis. Es cuantitativamente menos cardiotóxico (comparando la proporción de dosis cardiotóxicas en dosis de eficacia terapéutica), pero en dosis acumulativas >150 mg/m² sigue vinculándose a 10% de cardiotoxicosis. También causa alopecia. Han surgido casos de leucemia promielocítica aguda (acute promyelocytic leukemia, APL), poco después de exponerse los enfermos a la mitoxantrona, en particular en el tratamiento complementario del cáncer mamario. La leucemia asociada con los antineoplásicos por lo general es de tipo mieloide agudo, aunque APL que aparece después del tratamiento con mitoxantrona posee la traslocación típica del cromosoma t(15;17), vinculado con APL, pero los puntos de rotura para la traslocación al parecer fueron sitios de la topoisomerasa II que hubieran sido los preferidos para que actuara la mitoxantrona y ello vinculó claramente la acción del fármaco con la aparición de la leucemia.

El etopósido se obtuvo en forma sintética a partir de la podofilotoxina, un producto de origen vegetal y se une directamente a la topoisomerasa II y al DNA en un complejo ternario reversible. Estabiliza el intermediario covalente en la acción enzimática en el que la enzima está unida covalentemente al DNA. Este enlace de DNA “sensible a álcalis” fue por lo regular uno de los primeros datos de la existencia de una actividad realizada por la topoisomerasa. Por consiguiente, este fármaco provoca un marcado paro en G₂, lo que refleja la acción de un punto de control del daño al DNA. Algunos efectos clínicos de este fármaco son la mielosupresión, náusea e hipotensión transitoria relacionada con la velocidad de administración del fármaco. El etopósido es un vesicante leve, pero carece relativamente de otros efectos tóxicos contra órganos grandes. Cuando se administran en dosis elevadas o con gran frecuencia, los inhibidores de la topoisomerasa II pueden producir leucemia aguda vinculada a anomalías del cromosoma 11q23 en hasta 1% de los pacientes expuestos.

La camptotecina, aislada de extractos de un árbol de origen chino, tiene una notable actividad antileucémica. En los primeros estudios clínicos en seres humanos con la sal sódica de la lactona de camptotecina hidrolizada se observó toxicidad y escasa actividad antitumoral. La identificación de la topoisomerasa I como el objetivo de las camptotecinas y la necesidad de conservar la estructura lactónica llevó a dedicar nuevos esfuerzos a la identificación de los miembros activos de esta serie. La topoisomerasa I controla el desenrollamiento de la cadena del DNA al introducir roturas monocatenarias y permitir la rotación de una cadena en torno a la otra. En la fase S, las roturas inducidas por la topoisomerasa I que no se vuelven a unir rápidamente originan el avance de la horquilla de replicación fuera del extremo de una cadena de DNA. La lesión del DNA constituye una señal potente para la inducción de apoptosis. Las camptotecinas favorecen la estabilización del DNA ligado a la enzima en el denominado complejo escindible, de forma análoga a la acción del etopósido con la topoisomerasa II. El topotecán es un derivado de la camptotecina utilizado para los tumores de ovario y el cáncer pulmonar de células pequeñas. Los efectos tóxicos se limitan a la mielosupresión y la mucositis. El CPT-11, o irinotecán, es una camptotecina que muestra signos de actividad en el carcinoma de colon. Además de la mielosupresión, causa diarrea secretoria originada por efectos tóxicos del metabolito llamado SN-38. La concentración de SN-38 es muy alta en la enfermedad de Gilbert, caracterizada por un defecto en la glucuroniltransferasa e hiperbilirrubinemia indirecta, un trastorno que afecta a cerca de 10% de la población caucásica en Estados Unidos. La diarrea se trata de forma eficaz con loperamida u octreótido.

EFECTORES INDIRECTOS DE LA FUNCIÓN DEL DNA: ANTIMETABOLITOS

Una definición amplia de los antimetabolitos incluiría a los compuestos con similitudes estructurales a los precursores de las purinas o las pirimidinas o que interfieren en la síntesis de las purinas o de las pirimidinas. Algunos de los antimetabolitos pueden lesionar el DNA de forma indirecta, por medio de una incorporación errónea al DNA, una cronología anormal o un avance incorrecto por las fases de síntesis del DNA o por alteración de la función de las enzimas de la biosíntesis de las pirimidinas y las purinas. Tienden a ejercer mayor toxicidad contra las células en fase S y el grado de toxicidad aumenta con la duración de la exposición. Son manifestaciones tóxicas comunes la estomatitis, diarrea y mielosupresión. No se vincula con el desarrollo de neoplasias secundarias.

El metotrexato inhibe la reductasa de dihidrofolato, que regenera folatos reducidos a partir de los folatos oxidados producidos cuando se forma monofosfato de timidina a partir de monofosfato de desoxiuridina. Sin folatos reducidos, las células mueren en ausencia de timina. El N5-tetrahidrofolato o el N5-formiltetrahidrofolato (ácido folínico) eluden este bloqueo y rescatan a las células del metotrexato, que se mantiene en las células por medio de poliglutamilación. El fármaco y otros folatos reducidos son transportados a las células por el transportador de folatos y las concentraciones altas del fármaco pueden eludir al transportador y permitir la difusión del fármaco directamente al interior celular. Estas propiedades han sido la base para el diseño de los regímenes de “dosis altas” de metotrexato con rescate con ácido fólico de la médula ósea y las mucosas normales, como parte de las estrategias curativas del osteosarcoma en el contexto coadyuvante y de las neoplasias hematopoyéticas de niños y adultos. El metotrexato se depura mediante vía renal por medio de filtración glomerular y secreción tubular y la toxicidad aumenta en presencia de disfunción renal y con el uso de fármacos del tipo de los salicilatos, probenecid y antiinflamatorios no esteroideos que experimentan secreción tubular. En condiciones de función renal normal, la administración de 15 mg/m² de ácido folínico permite rescatar 10⁻⁸ a 10⁻⁶ M de metotrexato en tres o cuatro dosis. Sin embargo, con una depuración de creatinina reducida se continúan administrando dosis de 50 a 100 mg/m² hasta que las concentraciones de metotrexato estén por debajo de 5 × 10⁻⁸ M. Además de la supresión de la médula ósea y la irritación de las mucosas, el metotrexato puede producir insuficiencia renal en dosis altas por cristalización en los túbulos renales; por consiguiente, los regímenes de dosis altas requieren la alcalinización de la orina con un mayor flujo por medio de hidratación. El metotrexato puede ser secuestrado en el tercer espacio y filtrarse de nuevo a la circulación general, produciendo mielosupresión prolongada. Son efectos adversos menos frecuentes el aumento reversible de las transaminasas y un síndrome pulmonar de hipersensibilidad. La administración crónica de metotrexato en dosis bajas puede producir fibrosis hepática. Cuando se administra en el espacio intratecal, el metotrexato puede causar aracnoiditis química y disfunción del sistema nervioso central (SNC).

El pemetrexed es un nuevo antimetabolito dirigido contra el ácido fólico. Actúa en diversos sitios, ya que inhibe la actividad de algunas enzimas, como la timidilato sintetasa, la dihidrofolato reductasa y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa y con ello altera la síntesis de las purinas y los ácidos nucleicos precursores de pirimidina. Para impedir los efectos tóxicos graves en tejidos normales, las personas que reciben pemetrexed también deben recibir ácido fólico y vitamina B₁₂ en dosis bajas. Este fármaco tiene notable actividad contra algunos cánceres de pulmón y en combinación con el cisplatino, también contra los mesoteliomas. El palatrexato es un antifolato aprobado para su uso en linfoma de linfocitos T en que se transporta con eficacia a las células neoplásicas.

El 5-fluorouracilo (5FU) representa un ejemplo temprano de diseño farmacológico “racional” en el sentido de que se originó de la observación de que las células tumorales incorporan uracilo al DNA con mayor eficiencia que las células normales, en particular en el intestino. El 5FU se metaboliza en las células a 5'-FdUMP, que inhibe a la sintetasa de timidilato (thymidylate synthetase, TS). Además, la incorporación errónea puede producir roturas monocatenarias y el RNA puede incorporar de forma aberrante FUMP. El 5FU se metaboliza por acción de la dihidropirimidina deshidrogenasa y la deficiencia de esta enzima puede tener como consecuencia una toxicidad excesiva del 5FU. La biodisponibilidad oral varía de manera no fiable, pero se han desarrollado análogos del 5FU de administración oral que permiten una actividad por lo menos equivalente a la de muchos métodos basados en el 5FU parenteral en los cánceres resistentes. La administración intravenosa provoca supresión de la médula ósea tras infusiones breves, mientras que hay más signos de estomatitis después de las infusiones prolongadas. El ácido folínico aumenta la toxicidad y la actividad del 5FU al fomentar la formación del complejo covalente ternario de 5FU, el folato reducido y la TS. Algunos efectos tóxicos menos frecuentes son la disfunción del SNC, con signos cerebelosos prominentes y la toxicidad endotelial que se manifiesta por trombosis, incluida la embolia pulmonar y el infarto del miocardio.

El arabinósido de citosina (ara-C) se incorpora al DNA después de la formación de ara-CTP, produciendo efectos tóxicos en relación con la fase S. Los esquemas de infusión continua permiten eficacia máxima del efecto, con captación máxima con 5 a 7 μM. El ara-C puede administrarse por vía intratecal. Los efectos adversos de este fármaco son náusea, diarrea, estomatitis, conjuntivitis química y ataxia cerebelosa. La gemcitabina es un derivado de la citosina similar al ara-C en el hecho de que se incorpora al DNA tras ser anabolizado al trifosfato, haciendo al DNA susceptible a la rotura y síntesis de reparación, que se diferencia de la observada en el ara-C en que las lesiones que incluyen el análogo se eliminan de forma muy ineficaz. A diferencia del ara-C, la gemcitabina parece ser útil en diversos tumores sólidos, con efectos tóxicos no mielosupresores limitados.

La 6-tioguanina y la 6-mercaptopurina (6MP) se utilizan en el tratamiento de la leucemia linfoide aguda. Aunque se administran por vía oral, presentan una biodisponibilidad sumamente variable. La 6MP se metaboliza por acción de la oxidasa de xantina y por consiguiente debe reducirse la dosis cuando se administra con alopurinol. La 6MP también es metabolizada por tiopurina metiltransferasa; la deficiencia genética de tal enzima resulta en toxicidad excesiva.

El fosfato de fludarabina es un profármaco de F-arabinósido de adenina (F-ara-A), que a su vez se diseñó para reducir la sensibilidad del ara-A a la adenosina desaminasa. El F-ara-A se incorpora al DNA y puede producir citotoxicosis diferida incluso en células con una fracción de crecimiento baja, como es el caso de la leucemia linfocítica crónica y el linfoma folicular de células B. Además de mielosupresión, pueden aparecer disfunción del SNC y agotamiento de linfocitos T generador de infecciones oportunistas. La 2-clorodesoxiadenosina es un compuesto similar con actividad en la leucemia de células pilosas. La 2-desoxicoformicina inhibe a la adenosina desaminasa, con un aumento resultante de los valores de dATP. Esto causa inhibición de la ribonucleótido reductasa, así como una mayor sensibilidad a la apoptosis, en particular de linfocitos T. Además de la mielosupresión, algunos efectos tóxicos destacados de este fármaco son la insuficiencia renal y la disfunción del SNC. La hidroxiurea inhibe a la ribonucleótido reductasa, provocando un bloqueo en la fase S. Presenta biodisponibilidad por vía oral y es el fármaco más apropiado para el tratamiento agudo de los estados mieloproliferativos.

La asparaginasa es una enzima bacteriana que provoca la degradación de la asparagina extracelular necesaria para la síntesis proteínica en ciertas células leucémicas. Esto interrumpe eficazmente la síntesis de DNA por las células tumorales, ya que dicho fenómeno necesita de manera concomitante de la síntesis de proteínas. Por esto, la culminación de la acción de la asparaginasa es muy similar al resultado de los antimetabolitos de moléculas pequeñas. Debido a que la asparaginasa es una proteína heteróloga, son frecuentes las reacciones de hipersensibilidad, efectos en órganos como el páncreas y el hígado que normalmente necesitan de síntesis ininterrumpida de proteínas. Esto puede resultar en disminución de la secreción de insulina con hiperglucemia, con o sin hiperamilasemia y anomalías de la función de coagulación. El empleo de asparaginasa debe acompañarse de una cuantificación minuciosa y frecuente de la coagulación. Como dato paradójico, al agotarse los factores anticoagulantes de recambio rápido puede surgir trombosis que afecta en particular el sistema nervioso central.

INHIBIDORES DEL HUSO MITÓTICO

Los microtúbulos son estructuras celulares que forman el huso mitótico y en las células en interfase causan el “andamiaje” celular a lo largo del cual transcurren diversos procesos de movimiento y secreción. Los microtúbulos se componen de multímeros no covalentes repetidos de un heterodímero de isoforma alfa y beta de la proteína tubulina. La vincristina se une al dímero de tubulina con el resultado de que los microtúbulos se disgregan. Esto da lugar al bloqueo de las células en crecimiento en la fase M; sin embargo, también son evidentes los efectos tóxicos en las fases G₁ y S. La vincristina se metaboliza en el hígado y es preciso realizar un ajuste de la dosis en presencia de disfunción hepática. Es un vesicante potente y la infiltración puede tratarse por medio de calor local e infiltración con hialuronidasa. En las dosis intravenosas utilizadas en la práctica clínica, es frecuente la neurotoxicosis en forma de neuropatía en “guante y calcetín”. Los efectos neuropáticos agudos consisten en dolor mandibular, íleo paralítico, retención urinaria y síndrome de secreción deficiente de hormona antidiurética. No se observa mielosupresión. La vinblastina es similar a la vincristina, excepto en el hecho de que tiende a ser más mielotóxica, con una mayor frecuencia de trombocitopenia y también mucositis y estomatitis. La vinorelbina es un alcaloide de la vinca de introducción reciente que parece presentar diferencias en los tipos de resistencia respecto de los de la vincristina y la vinblastina; puede administrarse por vía oral.

Los taxanos incluyen paclitaxel y docetaxel. Difieren de los alcaloides de la vinca en el hecho de que los taxanos estabilizan los microtúbulos frente a la despolimerización. Los microtúbulos “estabilizados” funcionan anormalmente y no son capaces de experimentar los cambios dinámicos normales de la función de los microtúbulos necesarios para completar el ciclo celular. Los taxanos son los antineoplásicos más activos en los tumores sólidos y hay datos indicadores de que presentan actividad en los cánceres de ovario, mama, pulmón y en el sarcoma de Kaposi. Se administran por vía intravenosa y el paclitaxel requiere la utilización de un excipiente con cremóforo que puede causar reacciones de hipersensibilidad. La premedicación con esquemas de dexametasona (8 a 16 mg PO o IV 12 y 6 h antes del tratamiento), difenhidramina (50 mg) y cimetidina (300 mg), ambos 30 min antes del tratamiento, reduce pero no elimina el riesgo de experimentar una reacción de hipersensibilidad al excipiente del paclitaxel. El docetaxel utiliza una formulación de polisorbato 80, que puede provocar retención de líquidos además de reacciones de hipersensibilidad y se utiliza con frecuencia la premedicación con dexametasona, con o sin antihistamínicos. Una presentación a base de proteínas con paclitaxel (llamada nab-paclitaxel) tiene, como mínimo, una actividad antineoplásica equivalente y el menor riesgo de originar reacciones de hipersensibilidad. El paclitaxel también puede causar reacciones de hipersensibilidad, mielosupresión, neurotoxicosis en forma de entumecimiento en “guante y calcetín” y parestesias. Se observaron alteraciones del ritmo cardiaco en los estudios de fases I y II, habitualmente bradicardia asintomática. Con menor frecuencia se detectaron grados variables de bloqueo cardiaco que no han demostrado tener repercusión clínica en la mayoría de los pacientes. El docetaxel produce grados comparables de mielosupresión y neuropatía. Las reacciones de hipersensibilidad, incluidos broncoespasmo, disnea e hipotensión, son menos frecuentes, pero ocurren hasta en 25% de los pacientes. La retención de líquidos parece deberse a un síndrome de escape vascular que puede agravar derrames preexistentes. La administración de docetaxel en ocasiones se complica por la aparición de exantema, de tipo predominantemente maculopapular pruriginoso que afecta a los antebrazos, aunque también se ha vinculado a la formación de crestas y rotura de uñas y a cambios de coloración de la piel. La estomatitis parece ser algo más frecuente que con el paclitaxel. El cabazitaxel es un taxano con actividad algo mejor en el cáncer prostático que las generaciones previas de taxanos, quizá por su mayor acceso a los sitios afectados.

La resistencia a los taxanos se ha relacionado con la aparición del mecanismo de eliminación eficiente de los taxanos de las células tumorales a través de la glucoproteína P p170 (producto del gen mdr) o la presencia de variantes o de mutaciones de la tubulina. Las epotilonas constituyen una clase de agentes novedosos que estabilizan los microtúbulos y que han sido optimizadas a conciencia para ser activas en tumores resistentes a taxanos. La ixabepilona tiene evidencia clara de actividad en cánceres mamarios resistentes a taxanos y a antraciclinas como la doxorrubicina. Conserva ciertos efectos secundarios esperados y aceptables, lo que incluye mielosupresión y puede causar también neuropatía sensitiva periférica. La eribulina es un fármaco dirigido contra los microtúbulos con actividad en pacientes en los que la enfermedad progresó con taxanos; su acción es más parecida a la de los alcaloides de la pervinca, pero sus efectos colaterales son similares a los de los alcaloides de la pervinca y los taxanos.

La estramustina se sintetizó originalmente como un derivado de la mostaza nitrogenada que podría resultar útil en las neoplasias con receptores de estrógenos. Sin embargo, no se encontraron datos de interacción con el DNA. Se comprobó, de manera sorprendente, que este fármaco causaba una detención de la metafase y un estudio posterior reveló que se une a las proteínas asociadas a los microtúbulos, lo que se traduce en una función anormal de éstos. La estramustina se une a las proteínas de unión, que son en especial abundantes en el tejido tumoral prostático, donde se usa el fármaco. En 10% de los pacientes aparecen efectos secundarios digestivos y cardiovasculares relacionados con el componente estrogénico, entre ellos empeoramiento de la insuficiencia cardiaca y fenómenos tromboembólicos. También pueden aparecer ginecomastia e hipersensibilidad de los pezones.

Quimioterapia dirigida

TRATAMIENTO DIRIGIDO AL RECEPTOR HORMONAL

La familia de las moléculas relacionadas con el receptor de hormonas esteroideas se ha convertido en objetivo destacado para pequeñas moléculas de utilidad en el tratamiento del cáncer. Cuando se unen a sus ligandos conocidos, estos receptores pueden alterar la transcripción génica y, en ciertos tejidos, inducir la apoptosis. El efecto farmacológico imita los efectos normales del fármaco sobre el tejido no transformado, aunque los efectos en los tumores están regulados por efectos indirectos en determinados casos. Aunque en algunos casos, como en el cáncer mamario, es necesario demostrar la presencia del receptor hormonal en cuestión, en otros, como el prostático (receptor androgénico) y las neoplasias linfoides (receptor para glucocorticoide), el receptor relevante siempre está presente en el tumor.

Los glucocorticoides suelen administrarse en forma de “ciclos” de altas dosis en las leucemias y los linfomas, donde inducen apoptosis en las células cancerosas. El síndrome de Cushing y la supresión suprarrenal inadvertida al retirar las dosis elevadas de glucocorticoides puede ser complicaciones importantes, al igual que las infecciones habituales de los pacientes inmunodeprimidos, en especial la neumonía por Pneumocystis, que aparece clásicamente pocos días después de completar un ciclo de glucocorticoides con dosis altas.

El tamoxifeno es un antagonista parcial de los receptores de estrógenos; tiene 10 veces más actividad antineoplásica en las pacientes con cáncer de mama que expresan receptores de estrógenos que en quienes tienen niveles de expresión bajos o nulos. Puede considerarse el prototipo de fármaco “dirigido a moléculas”. De acuerdo con su actividad agonista en los tejidos vascular y uterino, los efectos secundarios incluyen riesgo aumentado, complicaciones cardiovasculares como fenómenos tromboembólicos y un pequeño aumento de la frecuencia de carcinoma endometrial, que aparece tras el uso crónico (por lo general >5 años). Los progestágenos como el acetato de medroxiprogesterona, andrógenos como fluoximesterona y, de manera paradójica, los estrógenos, muestran más o menos el mismo grado de actividad en el tratamiento hormonal primario de los cánceres de mama que presentan una alta expresión de proteína del receptor estrogénico. Los estrógenos no son de aplicación general por su acentuada actividad cardiovascular y uterotrópica.

Con el término de aromatasa se conoce a una familia de enzimas que catalizan la formación de estrógeno en diversos tejidos, incluyendo los del ovario y el tejido adiposo periférico y algunas células tumorales. Los inhibidores de esta enzima son de dos tipos, los análogos esteroideos irreversibles como exemestano y los inhibidores reversibles como anastrozol o letrozol. El anastrozol es mejor que el tamoxifeno en el tratamiento complementario del cáncer mamario en posmenopáusicas con tumores positivos para receptores de estrógenos. El tratamiento con letrazol brinda beneficios después del uso de tamoxifeno. Uno de los efectos adversos de los inhibidores de la aromatasa es mayor riesgo de osteoporosis.

Tradicionalmente el cáncer de próstata se trata por privación de andrógenos. El dietilestilbestrol (DES) que actúa como estrógeno en el hipotálamo para disminuir la producción de hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone) por este órgano, hace que disminuya la elaboración de testosterona por parte de los testículos. Por tal motivo, la orquidectomía es tan eficaz como el DES en dosis moderada, con respuestas en casi 80% de los pacientes con cáncer de próstata no tratados previamente, pero sin los destacados efectos secundarios cardiovasculares del DES, incluida la trombosis y la exacerbación de la enfermedad coronaria. En caso de que la orquidectomía sea una opción inaceptable para el paciente, también puede obtenerse la supresión de los andrógenos testiculares por medio de agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH, luteinizing hormone-releasing hormone) como leuprolida y goserelina. Tales fármacos provocan la estimulación tónica del receptor de LHRH, con pérdida de su activación pulsátil normal, lo que provoca su desensibilización y reducción de la producción de LH por la adenohipófisis. Por consiguiente, para la manipulación hormonal primaria en el cáncer de próstata puede escogerse la orquidectomía o la administración de leuprolida, pero no ambas. No está claro el beneficio adicional de la adición de antagonistas de los receptores de andrógenos, como flutamida o bicalutamida, sobre la prolongación de la duración global de la respuesta; se conoce como bloqueo androgénico total la combinación de orquidectomía o leuprolida con flutamida. La enzalutamida también se une con el receptor androgénico y contrarresta la actividad androgénica por un mecanismo distinto. Se desarrollaron compuestos análogos a los inhibidores de la aromatasa que inhiben la síntesis de testosterona y otros andrógenos en los testículos, glándula suprarrenal y tejido prostático. La abiraterona inhibe la 17 α-hidroxilasa/C17,20 liasa (CYP 17A1) y tiene actividad demostrada en pacientes con cáncer prostático con progresión a pesar del bloqueo androgénico.

Los tumores que responden a una manipulación hormonal primaria a menudo pueden responder a una segunda y una tercera manipulaciones de este tipo. Así, los tumores de mama que han respondido previamente al tamoxifeno presentan, al recidivar, tasas de respuesta notables a la retirada del propio tamoxifeno o a la adición subsiguiente de un progestágeno o de un inhibidor de la aromatasa. De igual forma, el tratamiento inicial de los cánceres de próstata con leuprolida más flutamida puede ir seguido después del avance de la enfermedad por una respuesta a la retirada de la flutamida. Tales respuestas pueden deberse a la eliminación de los antagonistas de receptores de hormonas esteroideas mutantes que han llegado a depender de la presencia del antagonista como influencia promotora del crecimiento.

Otras estrategias para tratar los cánceres de mama y próstata resistentes al tratamiento que poseen receptores de hormonas esteroideas, también pueden activar la capacidad de las suprarrenales para producir andrógenos y estrógenos, aun después de la orquidectomía o la ooforectomía, respectivamente. De esta forma pueden utilizarse la aminoglutetimida y el ketoconazol para bloquear la síntesis suprarrenal al interferir con las enzimas del metabolismo de las hormonas esteroideas. La administración de estos fármacos requiere la sustitución simultánea de hidrocortisona y dosis adicionales de glucocorticoides que se administran en caso de estrés fisiológico.

Los mecanismos humorales también pueden producir complicaciones de una neoplasia maligna subyacente. Los carcinomas suprarrenales pueden dar lugar a un síndrome de Cushing, así como a síndromes de exceso de andrógenos y estrógenos. El mitotano puede contrarrestarlos al disminuir la síntesis de hormonas esteroideas. Las neoplasias de las células de los islotes causan diarrea debilitante, tratada con octreótido, un análogo de la somatostatina. Los tumores secretores de prolactina pueden tratarse de forma eficaz con bromocriptina, un agonista dopaminérgico.

TRATAMIENTO GUIADO POR EL DIAGNÓSTICO

La base del descubrimiento de fármacos de este tipo fue el conocimiento previo de la importancia del objetivo molecular de los fármacos para tratar tumores en distintos contextos. En la figura 103e-4 se muestra un resumen de la manera en que actúan los fármacos dirigidos aprobados por la FDA. En el caso de la quimioterapia dirigida por el diagnóstico, es necesario demostrar antes la presencia del objetivo para guiar el uso racional del medicamento, mientras que en el caso de compuestos dirigidos contra vías oncógenas no es necesario (a veces no es factible) el diagnóstico específico de la activación de la vía, aunque ésta es un área de investigación clínica activa. En el cuadro 103e-5 se listan los quimioterapéuticos dirigidos aprobados hoy en día, con características de su uso.

El compuesto prototípico para los tumores hematológicos es imatinib, que se dirige contra el sitio de unión del ATP de la tirosincinasa de la proteína p210^bcr-abl, formada como resultado de la transposición (traslocación) del cromosoma 9;22, con lo que se produce el cromosoma Filadelfia en la CML. El imatinib es mejor que el interferón sumado a la quimioterapia en el tratamiento inicial de la fase crónica de esta enfermedad. Actúa en menor grado en la fase blástica de CML, en que las células pudieron haber adquirido mutaciones adicionales en el propio p210^bcr-abl u otras lesiones génicas. Sus reacciones adversas son relativamente tolerables en muchos enfermos e incluyen disfunción hepática, diarrea y retención de líquidos. En raras ocasiones los enfermos que reciben imatinib muestran disminución de la función cardiaca, que puede persistir después que se interrumpe el uso del fármaco. La calidad de la respuesta al medicamento es uno de los factores para decidir el momento de referir a los pacientes con CML, para analizar las posibilidades y técnicas de trasplante. El nilotinib es un inhibidor de la proteincinasa de tirosina con un espectro de actividad similar al del imatinib, pero con mayor potencia y quizás una tolerancia mayor por parte de algunos pacientes. El dasatinib, otro inhibidor de las oncoproteínas p210^bcr-abl, muestra actividad en algunas variantes mutantes de las mismas que son resistentes al imatinib y que aparecen durante el tratamiento con este último o que surgen de novo. El dasatinib posee acción inhibidora contra las cinasas que pertenecen a la familia src de la proteincinasa de tirosina; esta actividad puede contribuir a sus efectos en neoplasias hematopoyéticas y sugiere su participación en tumores sólidos en los que son activas las cinasas de src. El mutante T325I de p210^bcr-abl es resistente a imatinib, nilotinib, bosutinib y dasatinib; ponatinib tiene actividad en pacientes con esta variante de p210^bcr-abl, pero tiene una relación notoria con efectos adversos tromboembólicos. Por tanto, es crucial que el uso de esta clase de compuestos dirigidos esté guiado no sólo por la presencia de la tirosincinasa de p210^bcr-abl, sino también por la presencia de distintas mutaciones en el sitio de unión para ATP.

El ácido retinoico todo-trans (all-trans-retinoic acid, ATRA) dirige la proteína de fusión alfa del receptor del ácido retinoico (retinoic acid receptor, RAR) PML, que resulta de la traslocación del cromosoma 15;17, nociva en muchas formas de APL. Por vía oral, causa diferenciación de los promielocitos neoplásicos en granulocitos maduros y reduce el número de complicaciones hemorrágicas. Entre sus efectos adversos están la cefalea, con hipertensión cerebral (o sin ella), así como efectos tóxicos en vías gastrointestinales y piel.

En los tumores sólidos epiteliales, los antagonistas del factor de crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth factor), de moléculas pequeñas, actúan en el sitio de unión del ATP, en el receptor del EGF de tirosin-cinasa. En los estudios clínicos iniciales se observó que el gefitinib generaba respuestas en una fracción pequeña de individuos con cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC, non-small-cell lug cancer). Sus efectos adversos, en términos generales, son aceptables e incluyen de manera predominante erupción y diarrea. El análisis subsiguiente de los pacientes que responden al tratamiento reveló una alta frecuencia de mutaciones activadoras en el receptor de EGF. Los pacientes con estas mutaciones activadoras que al principio respondieron a gefitinib, pero luego tuvieron progresión de la enfermedad, adquirieron mutaciones adicionales en la enzima, con función análoga a las variantes mutantes causantes de la resistencia a imatinib en la CML. Erlotinib es otro antagonista de la tirosincinasa receptora de EGF con mejores resultados en estudios clínicos de NSCLC; se demostró una ventaja de la sobrevida general de subgrupos de pacientes tratados después de demostrar la progresión de la enfermedad y que tampoco habían sido seleccionados antes por la presencia de mutaciones activadoras. Por tanto, aunque los pacientes con receptores para EGF naturales se beneficien con el tratamiento con erlotinib, en fecha reciente se demostró que la presencia de mutaciones en la tirosincinasa receptora de EGF es motivo para recomendar erlotinib y afatinib como tratamiento de primera línea en el NSCLC avanzado. De igual manera, el crizotinib, dirigido contra la proteína de fusión del protooncogén alk, es valioso como tratamiento inicial del NSCLC positivo para alk. El lapatinib es un inhibidor de la tirosincinasa con actividad antagonista en el receptor para EGF en HER2/neu, lo cual es relevante en el tratamiento de cánceres mamarios que expresan la oncoproteína HER2/neu.

Además de la cinasa de p210^bcr-abl, imatinib también tiene actividad contra la tirosincinasa de c-kit (el receptor para el factor de crecimiento steel, también llamado factor de células primordiales) y el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR, platelet-derived growth factor receptor), ambos expresados a veces en el sarcoma estromal gastrointestinal (GIST, gastrointestinal stromal sacroma). Imatinib tiene utilidad clínica en el GIST, un tumor que antes era notable por su resistencia a la quimioterapia. El grado de actividad de imatinib varía con la variante mutante específica de c-kit o PDGFR presente en el tumor de un paciente particular.

La mutación BRAF V600E se ha detectado en un porcentaje notable de melanomas, tumores tiroideos y leucemia de células vellosas, y los modelos preclínicos apoyaron el concepto de que BRAF V600E impulsa la señalización oncógena en estos tumores. Vemurafenib y dabrafenib, con capacidad selectiva para inhibir la actividad de la serina cinasa BRAF V600E, indujeron respuestas notables en pacientes con melanomas con dicha mutación, aunque las recurrencias fueron frecuentes en muchos pacientes tratados con estos fármacos como agentes únicos. El trametinib actúa en un punto más distal de BRAF V600E por inhibición directa de la serina cinasa MEK mediante un mecanismos distinto al sitio de unión de ATP y también indujo respuestas sustanciales en melanomas con mutación BRAF V600E. La combinación de trametinib y dabrafenib es aún más activa, se dirigen a dos puntos de la vía activada por BRAF V600E que conduce a la activación génica.

VÍAS ACTIVADAS POR ONCOGENES

Este grupo de agentes también se dirige contra moléculas reguladoras específicas que inducen la viabilidad de las células tumorales, pero por ahora no requieren la presencia confirmada de un blanco particular o una variante del blanco.

Los antagonistas de cinasas “multidirigidas” son moléculas pequeñas con efecto antagónico en el sitio de unión de ATP que inhiben más de una proteincinasa y son valiosos en el tratamiento de varios tumores sólidos. Los fármacos de este tipo con actividad prominente contra la tirosincinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor) tienen actividad en el carcinoma de células renales. Sorafenib es un antagonista de VEGFR con efecto contra la proteincinasa de serina-treonina raf y regorafenib es un fármaco muy relacionado valioso en el cáncer colónico avanzado recidivante. El pazopanib también se dirige contra VEGFR, tiene actividad en el carcinoma renal y sarcomas de tejido blando. Sunitinib tiene actividad contra VEGFR, PDGFR y c-kit. Induce respuestas considerables y estabilización de la enfermedad en cánceres de células renales y GIST. Los efectos colaterales principales de fármacos con actividad anti-VEGFR incluyen hipertensión, proteinuria y en casos más raros, hemorragia, trastornos en la coagulación y perforación de lesiones gastrointestinales cicatrizadas. También causa fatiga, diarrea y síndrome de mano-pie, con eritema y descamación distales en las extremidades, que en algunos casos obliga a modificar la dosis, sobre todo con sorafenib.

El temsirolimús y el everolimús son inhibidores del blanco de rapamicina en mamíferos (mTOR, mammalian target of rapamycin) con actividad en cánceres renales. Causan estomatitis, fatiga, cierta hiperlipidemia (10%), mielosupresión (10%) y toxicidad pulmonar rara. El everolimús también es útil en pacientes con cánceres mamarios positivos para receptores hormonales resistentes a la inhibición hormonal, así como en determinados tumores neuroendocrinos y cerebrales, estos últimos en pacientes con mutaciones esporádicas o hereditarias en la vía de activación de mTOR.

En las neoplasias hematológicas, bortezomib es un inhibidor del proteasoma, el ensamble de subunidades múltiples de actividades de la proteasa que realiza la degradación selectiva de las proteínas importantes para regular la activación de los factores de transcripción, incluido el factor nuclear κB (NF-κB) y las proteínas que regulan la progresión del ciclo celular. Tiene actividad en el mieloma múltiple y en ciertos linfomas. Los efectos adversos incluyen neuropatía, hipotensión ortostática con o sin hiponatremia y trombocitopenia reversible. El carfilzomib es un inhibidor de la proteasa sin relación química con el bortezomib que no causa neuropatía prominente, pero sí hay indicios de un síndrome de liberación de citocina que puede causar estrés cardiopulmonar. Otros compuestos con actividad en el mieloma múltiple y en ciertas neoplasias hematológicas más incluyen los inmunomoduladores relacionados con talidomida, como lenalidomida y pomalidomida. En conjunto, todos estos compuestos inhiben la angiogénesis anormal en el microambiente de la médula ósea, además de influir en las funciones inmunitarias de las células estromales para modificar el ambiente de citocinas que apoya el crecimiento de las células de mieloma. Aunque la talidomida tiene actividad clínica, también tiene efectos tóxicos citopénicos, neuropáticos, procoagulantes y neurológicos prominentes que se atenuaron en los otros fármacos de la clase, aunque el uso de estos compuestos a menudo se acompaña de profilaxia anticoagulante concomitante.

Ibrutinib representa una nueva clase de inhibidores dirigidos contra la tirosincinasa de Bruton, importante en la función de las células B. En un principio se autorizó para el linfoma de células en manto (de cubierta), pero puede aplicarse a otras neoplasias de linfocitos B que dependen de señales a través del receptor antigénico de los propios linfocitos B. Las cinasas Janus también funcionan corriente abajo de una variedad de receptores de citocina para amplificar las señales de ésta, y los inhibidores de la cinasa Janus, incluido ruxolitinib, tienen actividad probada en la mielofibrosis para aminorar la esplenomegalia y los síntomas sistémicos.

El vorinostat es un inhibidor de las histona desacetilasas, las cuales mantienen la orientación apropiada de las histonas en el DNA como preparación para la transcripción. Las histonas acetiladas permiten el acceso de los factores de transcripción a los genes blanco, por lo que aumentan la expresión de genes que se reprimen de manera selectiva en los tumores. El resultado puede ser la diferenciación con surgimiento de un fenotipo celular más normal, o detención del ciclo celular y expresión de los reguladores endógenos de la progresión del ciclo celular. El vorinostat está aprobado para uso clínico en el linfoma cutáneo de células T, con eliminación drástica de lesiones cutáneas y muy pocos efectos colaterales. La romidepsina es una clase molecular distinta de inhibidor de la histona desacetilasa, también activo en el linfoma cutáneo de células T. El bexaroteno, ligando sintético del receptor retinoide X es un retinoide activo en el linfoma cutáneo de células T.

Los inhibidores de la DNA metiltransferasa, incluidos 5-azacitidina y 2'-desoxi-5-azacitidina (decitabina), también aumentan la transcripción de genes “silenciados” durante la patogenia de un tumor mediante la desmetilación de las citosinas metiladas generadas como una modificación epigenética del DNA (o sea, después de la replicación). En un principio, estos fármacos se consideraron antimetabolitos, pero tienen valor clínico en síndromes mielodisplásicos y ciertas leucemias cuando se administran en dosis bajas.

TERAPIA BIOLÓGICA CONTRA EL CÁNCER

Principios

El objetivo del tratamiento biológico es manipular la interacción entre el tumor y el hospedador a favor de este último. En teoría, las estrategias biológicas deberían reflejar una curva de dosis-respuesta con forma de campana en la que el efecto biológico máximo fuera inferior a la MTD. Sin embargo, los estudios empíricos de ensayo y error han dado lugar al descubrimiento de que diversas estrategias de tratamiento biológico pueden tener efectos antineoplásicos, pero prácticamente todos ellos presentan la máxima actividad en la MTD. Como clase, las modalidades de tratamiento biológico pueden distinguirse de los fármacos dirigidos a objetivos moleculares en que muchos tratamientos biológicos requieren una respuesta activa (p. ej., reexpresión de genes silenciados) por parte de la célula tumoral o por parte del hospedador (p. ej., efectos inmunitarios) para facilitar el efecto terapéutico. Éste puede contrastarse con la respuesta antiproliferativa o apoptósica que es el objetivo final de los fármacos dirigidos a objetivos moleculares específicos que se describieron antes. Sin embargo, tienen muchos aspectos en común las estrategias para evaluar y utilizar los tratamientos orientados a objetivos moleculares y biológicos específicos.

Tratamientos mediados por células inmunitarias

Los tumores tienen una variedad de mecanismos para eludir al sistema inmunitario: 1) a menudo presentan únicamente diferencias sutiles con su homólogo normal; 2) son capaces de regular negativamente sus antígenos del complejo principal de histocompatibilidad, enmascarándolos para evitar el reconocimiento por los linfocitos T; 3) son ineficaces para presentar antígenos al sistema inmunitario; 4) pueden envolverse en una cubierta protectora de fibrina para reducir al mínimo el contacto con los mecanismos de vigilancia, y 5) pueden producir una gama de moléculas solubles, incluidos objetivos inmunitarios potenciales, que distraen al sistema inmunitario del reconocimiento de la célula tumoral. Algunos de los productos celulares polarizan al principio la respuesta inmunitaria, alejándola de la inmunidad celular (desplazamiento de las respuestas de los linfocitos T colaboradores [helper T] TH1 a TH2, cap. 372e) y en último término originan defectos de los linfocitos T que impiden su activación y su actividad citotóxica. Además el tratamiento del cáncer suprime la inmunidad del hospedador. Se están estudiando diversas estrategias para superar estas barreras.

Inmunidad celular

Los datos más claros a favor de que el sistema inmunitario es capaz de ejercer efectos antineoplásicos de alcance clínico proceden del trasplante. Las células T adoptivas transferidas del donante se expanden en el portador del tumor, reconocen el tumor como extraño y regulan el desarrollo de efectos antitumorales espectaculares (efectos del injerto contra el tumor). Están en desarrollo tres tipos de intervenciones experimentales destinadas a aprovechar la capacidad de los linfocitos T para destruir las células tumorales.

1. Transferencia de linfocitos T alogénicos a los pacientes con cáncer en tres marcos principales: en forma de alotrasplante de médula ósea; como trasfusiones puras de linfocitos tras la recuperación de la médula ósea luego de un alotrasplante de ésta y como transfusiones puras de linfocitos después del tratamiento inmunosupresor (no mieloablativo), designado con el nombre de minitrasplantes. En cada uno de estos contextos, las células efectoras son linfocitos T de donante que reconocen el tumor como extraño, probablemente debido a diferencias menores de histocompatibilidad. El principal riesgo de este tratamiento es el desarrollo de una enfermedad de injerto contra hospedador, debido a la mínima diferencia existente entre el cáncer y las células normales del hospedador. El método ha sido sumamente eficaz en cánceres hematológicos.

2. Transferencia de linfocitos T autólogos. Se extraen células T del paciente mismo con el tumor, se manipulan de varias maneras in vitro y se devuelven al paciente. Hay tres clases principales de manipulación de células T autólogas. En la primera pueden desarrollarse y expandirse las células T específicas del antígeno tumoral para obtener grandes cantidades en muchas semanas ex vivo antes de administrarlas. En la segunda las células T del paciente pueden activarse mediante la exposición a estimulantes policlonales, como anti-CD3 y anti-CD28 después de un periodo corto ex vivo, luego se amplifican en el hospedador después de transferirlas mediante estimulación con IL-2, por ejemplo. Los periodos cortos fuera del paciente permiten que las células T resuelvan los defectos inducidos por el tumor, así se desplazan y alojan en sitios con la enfermedad mejor que células cultivadas por muchas semanas. En una tercera técnica, los genes que codifican un receptor de células T específico para un antígeno expresado por el tumor junto con los genes que facilitan la activación de las células T pueden introducirse en subgrupos de células T del paciente, que después se transfieren de nuevo al paciente; esto permite la dirección de células T citotóxicas a las células tumorales que expresan el antígeno.

3. Las vacunas tumorales tienen por objeto estimular la inmunidad por los linfocitos T. El dato de que los oncogenes mutantes que se expresan sólo intracelularmente pueden reconocerse como dianas de la destrucción por los linfocitos T expandió de forma considerable la probabilidad de desarrollo de vacunas tumorales. Ya no es difícil encontrar elementos que diferencien las células tumorales de las normales. No obstante, persisten dificultades para conseguir péptidos específicos del tumor presentados de manera que ceben los linfocitos T. Los propios tumores tienen una capacidad deficiente para presentar sus propios antígenos a los linfocitos T en la primera exposición antigénica (cebado). El cebado se logra mejor por medio de células presentadoras de antígenos facultativas (células dendríticas). Por consiguiente, diversas estrategias experimentales se centran en el cebado de los linfocitos T del hospedador frente a los péptidos vinculados al tumor. Los coadyuvantes de vacunas como el GM-CSF parecen ser capaces de atraer las células presentadoras de antígenos a un lugar en la piel que contenga un antígeno tumoral. Se ha documentado que esta estrategia erradica la enfermedad residual microscópica en el linfoma folicular y origina linfocitos T específicos del tumor. Las células presentadoras de antígenos purificadas pueden inducirse con el tumor, sus membranas o con antígenos tumorales específicos y administrarse en forma de vacuna. Una de estas vacunas, Sipuleucel-T, está aprobada para uso en pacientes con cáncer prostático independiente de hormonas. En esta alternativa, el paciente se somete a leucoaféresis, en la que las células mononucleares (que incluyen a las células presentadoras de antígeno) se eliminan de su sangre. Las células se someten a pulsos en un laboratorio con una proteína de fusión antigénica que incluye una proteína expresada con frecuencia por las células del cáncer prostático, fosfatasa ácida prostática, fusionadas con GM-CSF, y maduradas a fin de aumentar su capacidad para presentar el antígeno a las células efectoras inmunitarias. A continuación, las células se regresan al paciente en un tratamiento bien tolerado. Aunque no se ha documentado una respuesta tumoral objetiva en estudios clínicos, la mediana de supervivencia ha aumentado en cerca de cuatro meses. Las células tumorales pueden transinfectarse con genes que atraen células presentadoras de antígenos.

Otra estrategia relevante con vacuna se dirige a agentes infecciosos cuya actividad está vinculada con el desarrollo del cáncer humano. La vacuna contra hepatitis B evita el carcinoma hepatocelular y una vacuna tetravalente contra el virus de papiloma humano impide la infección por tipos de virus que en la actualidad originan 70% de los casos de cáncer cervicouterino. Estas vacunas son ineficaces para tratar a personas que muestran ya un cáncer inducido por virus.

Estrategias terapéuticas mediadas por anticuerpos

En general, los anticuerpos no son muy eficaces en la destrucción de las células cancerosas. Debido a que el tumor parece influir en el hospedador para que fabrique anticuerpos en vez de generar inmunidad celular, se deduce que es más fácil defenderse contra los anticuerpos. Se puede demostrar en muchos pacientes la presencia de anticuerpos séricos contra sus tumores, pero éstos no parecen influir en el avance de la enfermedad. No obstante, la capacidad de desarrollar grandes cantidades de anticuerpos de alta afinidad contra un tumor por medio de la técnica del hibridoma ha llevado a aplicar los anticuerpos al tratamiento del cáncer. En esta técnica se obtienen anticuerpos mediante la unión de regiones que combinan el antígeno con productos génicos de inmunoglobulina humana (quimerizadas o humanizadas), o generados nuevos a partir de ratones portadores de loci génicos de inmunoglobulinas humanas. Se diseñaron tres estrategias generales que usan anticuerpos. Los anticuerpos reguladores tumorales dirigidos contra células tumorales de manera directa o indirecta para modular funciones intracelulares o atraer células inmunitarias o estromales. Los anticuerpos inmunorreguladores dirigidos contra antígenos expresados en las células tumorales o células inmunitarias del hospedador para modular la capacidad de respuesta inmunitaria del hospedador ante el tumor. Por último, pueden hacerse conjugados de anticuerpos con el anticuerpo unido a fármacos, toxinas o radioisótopos para dirigir estas “bombas” al tumor. En el cuadro 103e-6 se listan las características de los anticuerpos usados hoy en día o prometedores en el tratamiento oncológico.

ANTICUERPOS REGULADORES TUMORALES

Los anticuerpos humanizados contra la molécula CD20 expresada en los linfomas de células B (rituximab y ofatumumab) son ejemplos de anticuerpos que influyen en los episodios de señalización que impulsa el desarrollo del linfoma, además de activar respuestas inmunitarias contra las neoplasias de células B. Se usan como agentes únicos y combinados con quimioterapia y radiación en el tratamiento de neoplasias de células B. El obinutuzumab es un anticuerpo con glucosilación alterada que intensifica la capacidad para fijar el complemento; también se dirige contra CD20 y es valioso en la leucemia linfocítica crónica. Parece más efectivo en estas circunstancias que rituximab.

En un principio trastuzumab fue el compuesto dirigido contra el receptor HER2/neu sobreexpresado en cánceres epiteliales, sobre todo en cáncer mamario, con potenciación notable del efecto de la quimioterapia en dicha neoplasia, además de ciertos indicios de actividad como agente único. También parece que trastuzumab interrumpe las señales celulares derivadas de NER2/neu y estimula mecanismos inmunitarios. El anticuerpo anti-HER2 pertuzumab, dirigido específicamente contra el dominio de HER2/neu que causa dimerización con otros integrantes de la familia HER, actúa contra la función de señalización de HER2 y aumenta la actividad de trastuzumab.

Los anticuerpos dirigidos contra EGF-R (como cetuximab y panitumomab) son activos en el cáncer colorrectal que no responde a la quimioterapia, en particular si se utilizan para intensificar la actividad de un programa de quimioterapia adicional y en el tratamiento primario de cánceres de cabeza y cuello en que se ha utilizado radioterapia. No se conoce el mecanismo de su actividad. Efectos directos en el tumor pudieran regular un efecto antiproliferativo y estimular la participación de mecanismos del hospedador que incluyen la respuesta de células inmunitarias o reguladas por complemento contra anticuerpos unidos a la célula tumoral. Como otra posibilidad, el anticuerpo puede alterar la liberación de factores paracrinos que perpetúan la sobrevida de las células tumorales.

Hay pocas pruebas de la eficacia antitumoral del bevacizumab, anticuerpo contra VEGF, cuando se utiliza solo, pero si se le combina con quimioterapéuticos mejora la disminución de volumen del tumor y el lapso sin progresión de la enfermedad en casos de cánceres colorrectal, pulmonar y mamario. No se ha identificado el mecanismo para que ocurra este efecto y pudiera depender de la capacidad del anticuerpo para modificar la llegada y la captación del quimioterapéutico activo por el tumor. Ziv-aflibercept no es un anticuerpo, sino un dominio de unión con VEGF del receptor para VEGF, por lo que tiene un mecanismo de acción distinto con efectos colaterales comparables.

Los efectos colaterales indeseables de cualquier anticuerpo incluyen reacciones de hipersensibilidad por la infusión, casi siempre limitadas a la primera infusión y que pueden tratarse con glucocorticoides, profilaxia antihistamínica o ambos. Además, han surgido síndromes distintivos causados por diferentes anticuerpos. Los anticuerpos contra EGFR producen un exantema acneiforme que responde poco al tratamiento con crema glucocorticoide. El trastuzumab (anti-HER2) puede inhibir la función cardiaca, sobre todo en pacientes con exposición previa a antraciclinas. El bevacizumab tiene varios efectos colaterales de relevancia médica, como hipertensión, trombosis, proteinuria, hemorragia y perforaciones gastrointestinales con o sin cirugías previas; estos efectos adversos también se producen con fármacos de molécula pequeña que modulan la función del VEGFR.

ANTICUERPOS INMUNORREGULADORES

Los anticuerpos inmunorreguladores puros estimulan respuestas inmunitarias para mediar la citotoxicidad dirigida al tumor. Las técnicas de primera generación buscaban activar el complemento y un ejemplo son los anticuerpos contra CD52; estos compuestos tienen actividad en la leucemia linfoide crónica y neoplasias de células T. El conocimiento más refinado de la zona limítrofe entre el tumor y el hospedador definió que las células T citotóxicas dirigidas contra el tumor a menudo son inhibidas por ligandos incrementados en las células tumorales. El ligando 1 de muerte programada (PD-L1; también conocido como B7-homólogo 1) se reconoció en un principio como una molécula que inducía la muerte de células T a través de un receptor presente en ellas, llamado receptor PD (fig. 103e-5), cuyo papel fisiológico es regular la intensidad de la respuesta inmunitaria. La familia PD de ligandos y receptores también regula la función de los macrófagos, presentes en el estroma tumoral. Estas acciones dieron lugar a la hipótesis de que los anticuerpos dirigidos contra el eje de señalización PD (anti-PD-L1 y anti-PD) podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer porque permiten reactivar la respuesta inmunitaria contra los tumores. En realidad, hay evidencia de que nivolumab y lambrolizumab, ambos anticuerpos anti-PD, tienen acciones inmunitarias importantes contra ciertos tumores sólidos, como el melanoma y cánceres pulmonares.

El ipilimumab ya está aprobado para uso clínico en el melanoma; es un anticuerpo dirigido contra CTLA4 (antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos), que se expresa en las células T (no en las células tumorales), responde a señales de las células presentadoras de antígeno (fig. 103e-5) y también reduce la intensidad de la respuesta proliferativa de células T a los antígenos derivados de las células tumorales. En realidad, la manipulación del eje CTLA4 fue la primera demostración de que las estrategias de anticuerpos inmunorreguladores enfocadas en la fisiología celular T podrían ser seguras y efectivas en el tratamiento del cáncer, aunque actúan en una etapa muy temprana de la activación de las células T y puede considerarse que su efecto es inespecífico en la estimulación celular T. El pembrolizumab, un bloqueador del ligando anti-PD, también se acepta para el melanoma, con espectro similar de episodios adversos, pero que actúa en el microambiente tumoral. En realidad, la activación notable de las respuestas autoinmuntarias hepáticas, endocrinas, cutáneas, neurológicas y gastrointestinales es la base de los efectos adversos del ipilimumab; es posible que sea necesario el uso urgente de glucocorticoides para atenuar los efectos tóxicos graves, que desafortunadamente tienen la capacidad de atenuar el efecto antitumoral. Un dato importante para el internista general es que estos fenómenos pueden aparecer mucho después de la exposición a ipilimumab, mientras el paciente por lo demás disfruta el control sostenido del crecimiento neoplásico por la acción provechosa del fármaco.

Otra clase de anticuerpo inmunomodulador es el anticuerpo “biespecífico” blinatumomab, que se diseñó para tener un sitio que se combine con CD19 como una valencia del anticuerpo y un sitio de unión con CD3 como la otra valencia. Por tanto, este anticuerpo puede aproximar a las células T (con su actividad anti-CD3) a las células B que portan el determinante CD19. El blinatumomab tiene actividad en las neoplasias de células B, como la leucemia linfocítica aguda, que en ocasiones no tienen una expresión sustancial de CD20, contra el que se dirige el rituximab.

ANTICUERPOS CONJUGADOS

También se demostró que los conjugados de anticuerpos con fármacos e isótopos son efectivos en el tratamiento oncológico, la intención es que aumenten el índice terapéutico del fármaco o el isótopo al dirigir la “bomba” tóxica a las células o al microambiente tumorales. El ado-trastuzumab es un conjugado de trastuzumab dirigido contra HER2/neu y un fármaco muy tóxico dirigido contra los microtúbulos (emtansina), que por sí solo es demasiado tóxico para uso en humanos. El conjugado anticuerpo-fármaco tiene actividad valiosa en pacientes con cáncer mamario que desarrollaron resistencia al anticuerpo “desnudo”. El brentuximab vedotina es un conjugado de anticuerpo contra CD30 y fármaco con un tóxico distintivo para los microtúbulos con actividad en neoplasias como el linfoma de Hodgkin, en el que las células tumorales a menudo expresan CD30. Ya se aprobó el uso de los radioconjugados dirigidos contra CD20 en los linfomas (tiuxetán de ibritumomab, que usa itrio-90 o ¹³¹I-tositumomab). Las preocupaciones por la toxicidad han limitado su uso.

Citocinas

Existen más de 70 proteínas y glucoproteínas distintas con efectos biológicos en el ser humano; interferón (IFN)-α, β y γ; IL-1 a 29 (por el momento); la familia del factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor, TNF) [incluidos la linfotoxina, el ligando inductor de apoptosis relacionado con el TNF (TNF-related apoptosis inducing ligand, TRAIL), el ligando de CD40 y otros], y la familia de las quimiocinas. Sólo una fracción de éstos se ha estudiado contra el cáncer; únicamente el IFN-α y la IL-2 se utilizan de forma habitual en la práctica clínica.

Cerca de 20 genes diferentes codifican el IFN-α y sus efectos biológicos son indistinguibles. El interferón induce la expresión de múltiples genes, inhibe la síntesis proteínica y ejerce diversos efectos en distintos procesos celulares. Las dos formas recombinantes disponibles comercialmente son el IFN-α2a y el IFN-α2b. No resulta curativo para ningún tumor, pero puede inducir respuestas parciales en el linfoma folicular, la leucemia de células pilosas, la leucemia mieloide crónica, el melanoma y el sarcoma de Kaposi. Se ha utilizado en el contexto del tratamiento coadyuvante del melanoma en estadio II, el mieloma múltiple y el linfoma folicular. Sus efectos en la sobrevida son controvertidos. Produce fiebre, fatiga, síndrome pseudogripal, malestar general, mielosupresión y depresión y puede inducir una enfermedad autoinmunitaria de importancia clínica. Por lo general, el IFN-α no es el tratamiento de elección para ningún cáncer.

La IL-2 debe ejercer sus efectos antineoplásicos en forma indirecta por medio de la potenciación de la función inmunitaria. Su actividad biológica consiste en promover la proliferación y la actividad de los linfocitos T y los linfocitos citolíticos naturales (natural killer, NK). Las dosis altas de IL-2 pueden producir regresiones del tumor en determinados pacientes con melanoma metastásico y cáncer de células renales. Entre 2 y 5% de los pacientes pueden experimentar remisiones completas duraderas, a diferencia de los resultados obtenidos con otros tratamientos para estos tumores. La IL-2 se vincula con múltiples efectos secundarios clínicos: disminución del volumen intravascular, síndrome de escape capilar, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, hipotensión, fiebre, escalofríos, exantema y deterioro de las funciones renal y hepática. Los pacientes pueden requerir soporte de la presión arterial y cuidados intensivos para controlar los efectos tóxicos. No obstante, una vez que cesa la administración del fármaco, la mayor parte de los efectos tóxicos desaparecen en los tres a seis días siguientes.

Constructos dirigidos contra el receptor para ligando

Los receptores de alta afinidad para citocinas dieron lugar al diseño de proteínas de fusión recombinantes de citocina-toxina, como la IL-2 expresada en un marco con un fragmento de toxina diftérica. Hay un constructo disponible en el mercado que tiene actividad contra ciertos linfomas de células T. De igual manera, el receptor para folato de alta afinidad es el objetivo del folato conjugado con agentes quimioterapéuticos. En ambos casos, la utilidad del fármaco proviene de la interiorización del receptor afectado y la separación del fármaco activo o la fracción tóxica.

RADIOTERAPIA GENERALIZADA

Aunque la radioterapia corporal total tiene un sitio en la preparación del paciente para recibir células primordiales alógenas y, como se describió antes, los anticuerpos pueden dirigirse contra radioisótopos, los isótopos de sales de yodo administrados por vía sistémica tienen una participación importante en el tratamiento de neoplasias tiroideas por el incremento selectivo del transportador de yodo en el compartimiento celular tumoral. De igual manera, los isótopos de samario y radio son útiles para mitigar síntomas por metástasis óseas avanzadas del cáncer prostático debido a su depósito selectivo en la zona limítrofe entre tumor y matriz ósea, lo que puede afectar la función de las células tumorales y estromales en el crecimiento progresivo del depósito metastásico.

Al final del siglo XX, los mecanismos de resistencia a los agentes citotóxicos convencionales se caracterizaron como defectos en la captación, metabolismo o exportación del fármaco por parte de las células tumorales. El gen de resistencia a múltiples fármacos (mdr, multidrug resistance) se definió in vitro en líneas celulares expuestas a concentraciones crecientes de los fármacos y condujo a la definición de una familia de proteínas transportadoras que cuando se expresan en demasía, facilitan el transporte de diversos fármacos hidrófobos fuera de las células neoplásicas. Aunque se han hecho esfuerzos para manipular este transportador a fin de favorecer la permanencia del fármaco en las células tumorales, ninguno ha tenido utilidad clínica hasta ahora. Las enzimas que metabolizan los fármacos, como la citidindesaminasa, se incrementan en las células tumorales resistentes y ésta es la base de los regímenes de “dosis altas de citarabina” en el tratamiento de la leucemia. Otro mecanismo de resistencia definido durante ésta implicaba el aumento en la expresión de un blanco molecular del fármaco, ejemplificado por la amplificación del gen de la dihidrofolato reductasa en pacientes que perdieron la capacidad de responder al metotrexato, o la mutación de la topoisomerasa II en tumores recidivantes después del tratamiento con un modulador de la topoisomerasa II.

Una segunda clase de mecanismos de resistencia es la pérdida del mecanismo de apoptosis activado después de la interacción de un fármaco con su sitio de acción. Esto depende mucho de la biología del tipo particular de tumor. Por ejemplo, la disminución de la alquilguanina alquiltransferasa define a un subgrupo de pacientes con glioblastoma, con la posibilidad de un mayor beneficio con temozolomida, pero no tiene valor predictivo para el beneficio con temozolomida en neoplasias epiteliales. De igual manera, los cánceres ováricos resistentes a los compuestos de platino tienen expresión disminuida del gen proapoptósico bax. Estos tipos de hallazgos impulsaron la idea de que los tumores que responden a la quimioterapia están poblados con células que expresan genes controladores de la muerte celular relacionados con el fármaco, lo que genera un estado de “letalidad sintética” del fármaco (cap. 102e) con los genes expresados en los tumores con capacidad de respuesta, análogos a la existencia de mutaciones en levaduras bien toleradas en ausencia de un factor de estrés fisiológico, pero que se vuelven letales en presencia de dicho factor. En el caso de los tumores, la quimioterapia que induce la respuesta de muerte celular es el factor de tensión fisiológica.

Una tercera clase de mecanismos de resistencia surgió de la secuenciación de los blancos moleculares de los compuestos dirigidos a cinasas oncógenas. Por tanto, los pacientes con CML resistente a imatinib tienen mutaciones adquiridas en el dominio de unión con ATP de p210^bcr-abl en algunos casos, lo que conduce a la detección y diseño de compuestos con actividad contra las proteínas mutantes. Han surgido mecanismos de resistencia análogos por completo en pacientes con cáncer pulmonar tratados con los antagonistas de EGFR gefitinib y erlotinib.

Una última categoría de mecanismos de resistencia a los agentes dirigidos incluye el incremento de medios alternativos para activar la vía en la que influye el fármaco. Por tanto, los melanomas que al principio respondían a los antagonistas de BRAF V600E como vemurafenib pueden reactivar la señalización de raf mediante el incremento de isoformas que eviten el paso por la variante bloqueada por el fármaco. De igual manera, la inhibición de la señalización de HER2/neu en las células de cáncer mamario puede dar lugar al surgimiento de variantes con vías de señalización oncógenas distintivas, como la cinasa PI3. De manera análoga, en el NSCLC, el tratamiento con inhibidor de EGFR conduce al surgimiento de células con predominio de señalización dependiente del protooncogén c-met en los tumores resistentes.

La susceptibilidad de un tumor a distintos tratamientos en función de su expresión de posibles dianas moleculares para los fármacos o de su perfil de mutaciones dio origen a los esfuerzos por definir las vías dominantes que estimulan un tumor mediante técnicas genómicas, incluida la secuenciación del exoma completo. La dificultad para aplicar estos datos al tratamiento de pacientes es reconocer que estas vías pueden cambiar durante la evolución natural de un tumor y que en un mismo paciente los distintos sitios enfermos pueden tener tumores con diferentes tipos de mutación génica.

MIELOSUPRESIÓN

Los quimioterapéuticos citotóxicos de uso común casi siempre afectan la función de la médula ósea. La magnitud de este efecto determina en muchos casos la MTD del fármaco en un esquema dado. La cinética normal de recambio de las células sanguíneas influye en la secuencia y sensibilidad de cada uno de los elementos formes. Los leucocitos polimorfonucleares (PMN; t_1/2 = 6 a 8 h), las plaquetas (t_1/2 = 5 a 7 días) y los eritrocitos (t_1/2 = 120 días) presentan la máxima, menor y mínima susceptibilidad a los citotóxicos regularmente administrados, respectivamente. Es característico el recuento mínimo de cada tipo de célula en respuesta a las distintas clases de fármacos. Se produce la neutropenia máxima seis a 14 días después de la administración de las dosis convencionales de antraciclinas, antifolatos y antimetabolitos. Los alquilantes difieren entre sí en cuanto al momento de aparición de las citopenias. Las nitrosoureas, la dacarbazina y la procarbazina pueden presentar toxicidad medular diferida que aparece por primera vez seis semanas después de la administración.

Las complicaciones de la mielosupresión derivan de las secuelas predecibles de la pérdida de función celular. La neutropenia febril hace referencia a la presentación clínica de fiebre (una lectura de temperatura ≥38.5°C o tres lecturas ≥38 pero ≤38.5°C por 24 h) en un paciente neutropénico con una neoplasia no controlada que afecta a la médula ósea o con mayor frecuencia, en un paciente sometido a tratamiento con citotóxicos. La mortalidad a consecuencia de la infección no controlada tiene una relación inversa con el recuento de neutrófilos. Si el recuento mínimo de neutrófilos es >1 000/μL, existe un riesgo escaso; si es <500/μL, el riesgo de muerte aumenta de forma sustancial. El tratamiento de la neutropenia febril ha incluido convencionalmente cobertura empírica con antibióticos mientras persista la neutropenia (cap. 104). La selección de antibióticos se basa en la vinculación esperada de infecciones con ciertas neoplasias subyacentes; la exploración física cuidadosa (con escrutinio de los lugares de colocación de catéteres, la dentadura, las superficies mucosas y los orificios perirrectal y genital por medio de palpación suave); la radiografía de tórax, y la tinción de Gram y cultivo de orina, sangre y esputo (si lo hay) para definir un presunto lugar de infección. En ausencia de cualquier lugar de origen se inicia la administración empírica de un lactámico β de amplio espectro con actividad contra Pseudomonas, como la ceftazidima. La adición de vancomicina para cubrir un posible origen cutáneo (hasta que se descarte o se demuestre que se origina de microorganismos sensibles a la meticilina), metronidazol o imipenem para los sitios abdominales u otros lugares en los que se favorece el crecimiento de los microorganismos anaerobios refleja las posibles modificaciones a la presentación específica de cada paciente concreto. La coexistencia de afección pulmonar plantea la posibilidad de la participación de diversos patógenos, como Legionella, Pneumocystis y hongos, que puede requerir otras valoraciones diagnósticas como la broncoscopia con lavado broncoalveolar. Los pacientes con neutropenia febril pueden clasificarse en dos grandes grupos pronósticos. El primero, con una duración breve de la neutropenia y sin indicios de hipotensión ni síntomas abdominales o de otros lugares, responde adecuadamente incluso con regímenes orales menos complejos como, por ejemplo, ciprofloxacina, moxifloxacina o amoxicilina más ácido clavulánico. El segundo grupo pronóstico, menos favorable, constituido por pacientes con una neutropenia prolongada, signos de septicemia y afección de algún órgano, en especial neumonía. Estos pacientes requieren claramente un ajuste personalizado de su régimen antibiótico a la infección subyacente, a menudo con la adición empírica de antimicóticos si la fiebre persiste siete días sin que se identifique un lugar o un microorganismo adecuadamente tratado.

La transfusión de granulocitos no tiene aplicación en el tratamiento de la neutropenia febril, por su semivida extremadamente breve, su fragilidad mecánica y los síndromes clínicos de afección pulmonar con leucostasis después de su uso. En cambio, se utilizan los factores estimuladores de colonias (CSF, colony-stimulating factors) para aumentar la producción de polimorfonucleares (PMN) por la médula ósea. Los factores de acción inicial como IL-1, IL-3 y el factor blástico no han tenido la misma utilidad clínica que los factores con especificidad de línea y de acción tardía como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colony stimulating factor) o factor estimulante de la colonia de granulocitos macrófagos (GM-CSF granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), la eritropoyetina (EPO), la trombopoyetina, IL-6 e IL-11. En la práctica oncológica es fácil que se produzca un uso excesivo del CSF. Los contextos en los que se ha demostrado su eficacia son limitados. En la actualidad está aprobado el uso de G-CSF, GM-CSF, eritropoyetina e IL-11. La American Society of Clinical Oncology ha desarrollado directrices prácticas para la utilización de G-CSF y GM-CSF (cuadro 103e-7).

La profilaxia primaria (es decir, poco después de completar la quimioterapia hasta disminuir al nivel mínimo) de G-CSF en pacientes que reciben productos citotóxicos se acompaña de una frecuencia de 20% de neutropenia febril. Los regímenes “con densidad de dosis” en los que se pretende completar el ciclo de la quimioterapia sin retrasar las dosis administradas también pueden ser beneficiosos y los pacientes de ese tipo deben estar incorporados a una investigación clínica. En algunos estudios, la administración de G-CSF en tales circunstancias ha disminuido la frecuencia de neutropenia febril en 50% en promedio. No obstante, muchos enfermos reciben regímenes que no conllevan un riesgo alto de neutropenia febril prevista y por ello al inicio muchos de ellos no deben recibir G-CSF ni GM-CSF. Circunstancias especiales pudieran verse favorecidas con tratamiento primario mediante G-CSF o GM-CSF; a saber: el antecedente corroborado de neutropenia febril con un régimen en un paciente particular o sujetos con mayor riesgo, como quienes tengan más de 65 años con linfomas agresivos tratados con regímenes de quimioterapia curativos; deterioro extenso de la médula ósea por radiación o quimioterapia previa, o heridas abiertas activas o infecciones profundas. No es recomendable administrar G-CSF ni GM-CSF a sujetos neutropénicos afebriles o a pacientes con neutropenia febril de poco riesgo, y quienes reciben quimiorradiación de manera concomitante, en particular los que tienen neoplasias torácicas, tampoco son elegibles para el tratamiento. En cambio, es recomendable la administración de G-CSF a pacientes de alto riesgo con neutropenia febril y manifestaciones de deterioro de órganos que incluyen síndrome séptico, micosis invasora, hospitalización en la misma fecha en que surge fiebre, neumonía, neutropenia profunda (<0.1 × 10⁹/L) o que tengan más de 65 años.

La profilaxia secundaria se refiere a la administración de CSF en personas que han mostrado una complicación neutropénica en un ciclo de quimioterapia previa; una alternativa racional es disminuir la dosis o diferir el tratamiento. Por lo común se inicia el uso de G-CSF o GM-CSF 24 a 72 h después de terminar la quimioterapia y se continúa hasta que se alcance un nuevo recuento de 10 000 polimorfonucleares/μL, salvo que se utilice un preparado de liberación lenta o “de depósito” como pegfilgastrim, en que se aplica una dosis cada 14 días, como mínimo, antes de la administración siguiente programada del quimioterapéutico. Asimismo, en sujetos con leucemia mieloide a quienes se aplica la terapia de inducción la duración de la neutropenia puede reducirse un poco si se comienza G-CSF después de completar el tratamiento y puede ser de especial utilidad en ancianos, pero no se ha definido la forma en que influye en los resultados a largo plazo. Es probable que el GM-CSF tenga una utilidad menor y más restringida que el G-CSF y actualmente está indicado su uso en enfermos que han recibido trasplantes de médula ósea autóloga, aunque en muchos casos no se han realizado comparaciones en igualdad de circunstancias con G-CSF. El GM-CSF puede acompañarse de más efectos adversos generalizados.

Los estados peligrosos de trombocitopenia no suelen complicar el tratamiento de pacientes con tumores sólidos que reciben quimioterapia con citotóxicos (con la posible excepción de algunos regímenes que contienen carboplatino), pero son frecuentes en pacientes con algunas neoplasias hematológicas en que el tumor infiltra la médula ósea. La hemorragia intensa vinculada con trombocitopenia se presenta con mayor frecuencia si el número de plaquetas es <20 000/μL y es muy frecuente cuando el número es <5 000/μL.

El punto “desencadenante” preciso en el que debe hacerse la transfusión se define por una cifra de plaquetas de 10 000/μL o menos en pacientes sin morbilidad concomitante que pudiera aumentar el riesgo de hemorragia. Este problema es importante no sólo por el costo de transfusiones frecuentes, sino también porque las transfusiones innecesarias de plaquetas exponen a los pacientes a los peligros de alosensibilización y pérdida de utilidad de transfusiones ulteriores, por la eliminación rápida de plaquetas, así como los riesgos infecciosos y de hipersensibilidad inherentes a todas las transfusiones. Las transfusiones profilácticas para mantener el número de plaquetas >20 000 células/μL son razonables en personas con leucemia, fiebre o alguna otra patología coexistente. (La cifra límite para transfusión es de 10 000 células/μL en pacientes con tumores sólidos y sin otras diátesis hemorrágicas ni factores fisiológicos de estrés como fiebre o hipotensión, valor que podría ser razonablemente considerado en sujetos leucémicos que tienen trombocitopenia, pero que no tienen los otros factores graves ni hemorragia.) A diferencia de esto, los individuos con estados mieloproliferativos pueden tener alteración funcional de plaquetas a pesar de que el recuento sea normal y, en caso de haber manifestaciones hemorrágicas, se debe considerar en estos enfermos la transfusión de plaquetas normales de donante. Para reducir al mínimo el riesgo de hemorragia en el paciente trombocitopénico es importante la revisión cuidadosa de las listas de fármacos a fin de evitar la exposición a antiinflamatorios no esteroideos y la conservación de concentraciones suficientes de los factores de la coagulación para obtener tiempos de protrombina y parcial de tromboplastina casi normales.

Ciertas citocinas han demostrado en investigaciones clínicas la capacidad de aumentar las plaquetas (p. ej., IL-6, IL-1, trombopoyetina), pero aún no se han demostrado los beneficios clínicos ni la inocuidad. Para el contexto de una trombocitopenia esperada se aprobó el uso de IL-11 (oprelvekina), pero sus efectos en los recuentos plaquetarios son pequeños y se vincula con efectos secundarios como cefalalgia, malestar general, síncope, arritmias cardiacas y retención de líquidos. El eltrombopag y el romiplostim son agonistas de la trombopoyetina con eficacia comprobada en ciertos estados trombocitopénicos, pero no se han estudiado de manera sistemática en la trombocitopenia inducida por quimioterapia.

La anemia asociada a la quimioterapia puede controlarse por medio de transfusión de concentrados de eritrocitos. La transfusión se realiza cuando la hemoglobina es <80 g/L (8 g/100 mL), si se produce afección del órgano efector o existe un trastorno subyacente (p. ej., enfermedad coronaria) que exija mantener una hemoglobina >90 g/L (9 g/100 mL). Los pacientes que van a recibir tratamiento por más de dos meses en un régimen “estable” y que es probable que requieran transfusiones seriadas también son elegibles para recibir eritropoyetina (EPO). Los estudios clínicos con asignación al azar en ciertos tumores han propiciado la posibilidad de que el uso de eritropoyetina pueda fomentar los episodios adversos relacionados con los tumores. Esta información debe considerarse en el cuidado de pacientes individuales. En caso de que deba iniciarse el tratamiento con EPO, la cifra ideal de hemoglobina debe permanecer alrededor de 90 a 100 g/L (9 a 10 g/100 mL). Bajo condiciones de reservas adecuadas de hierro y una concentración sérica de eritropoyetina <100 ng/mL, la eritropoyetina en dosis de 150 U tres veces por semana puede producir aumento lento de la hemoglobina durante dos meses de administración. Las formulaciones de acción prolongada pueden administrarse con menos frecuencia. No está claro si las concentraciones mayores de hemoglobina, de hasta 110 a 120 g/L (11 a 12 g/100 mL) se vinculan con una mejor calidad de vida en un grado que justifique el uso más intensivo de eritropoyetina. Los intentos para lograr concentraciones de 120 g/L (12 g/100 mL) o mayores se han acompañado de incremento en el número de trombosis y en la frecuencia de muerte. La EPO puede rescatar de la muerte a células hipóxicas y contribuir a la radiorresistencia del tumor.

NÁUSEA Y VÓMITO

El efecto adverso más frecuente de los antineoplásicos es la náusea, que puede acompañarse o no de vómito. El cuadro nauseoso puede ser agudo (en término de 24 h de la administración del fármaco); tardío (después de 24 h) o como un fenómeno anticipatorio a la administración de la quimioterapia. En forma semejante, es posible catalogar a los pacientes con base en su riesgo de susceptibilidad a náusea y vómito y hay un mayor riesgo en gente joven, de sexo femenino, sujetos pretratados de manera enérgica sin antecedentes de consumo de alcohol o drogas, pero con el de cinetosis o malestar matinal. Los antineoplásicos muestran variaciones o capacidad de causar náusea y vómito. Los productos muy emetógenos (más de 90%) son la mecloretamina, la estreptozocina, DTIC, la ciclofosfamida en dosis mayores de 1 500 mg/m² y el cisplatino; en la categoría de fármacos moderadamente emetógenos (riesgo de 30 a 90%) están carboplatino, arabinósido de citocina (dosis mayor de 1 mg/m²), ifosfamida, la ciclofosfamida en dosis habituales y las antraciclinas; los fármacos de bajo riesgo (10 a 30%) comprenden fluorouracilo, taxanos, etopósido y bortezomib, y los de riesgo mínimo (menos de 10%) incluyen los tratamientos con anticuerpos, bleomicina, busulfán, fludarabina y alcaloides de la vinca. El vómito es un reflejo causado por estimulación del centro del vómito en el bulbo. Los estímulos que llegan a este centro provienen de una zona de estimulación de quimiorreceptores (chemoreceptor trigger zone, CTZ) y de fibras aferentes provenientes del tubo digestivo, corteza cerebral y corazón. Los diferentes “síndromes” de vómito requieren estrategias terapéuticas distintas. Además, un reflejo condicionado puede contribuir a la náusea anticipatoria que aparece después de ciclos repetidos de quimioterapia. De acuerdo con esta información, el sitio y momento de acción de los antieméticos difieren. El elemento básico para tener buenos resultados con el tratamiento de la náusea y el vómito provocados por la quimioterapia incluye la combinación de fármacos de clases diferentes o su uso seriado. Son de gran importancia la administración profiláctica de fármacos y las técnicas psicológicas, como conservar un entorno de apoyo, orientación y relajación para aumentar la acción de los antieméticos.

Los antagonistas de la serotonina (5-HT₃) y del receptor de neurocina (neurokine, NK1) son útiles en los regímenes de quimioterapia “de alto riesgo”. La combinación actúa en sitios periféricos del aparato gastrointestinal y también del sistema nervioso central que controlan la náusea y el vómito. Por ejemplo, el dolasetrón, antagonista de 5-HT₃, a dosis de 100 mg por vía intravenosa (IV) u oral (PO); la dexametasona en dosis de 12 mg y el aprepitant, un antagonista de NK1 en dosis de 125 mg PO, se combinan el día de la administración de fármacos fuertemente emetógenos y se repiten las dosis de dexametasona (8 mg) y de aprepitant (80 mg) los días dos y tres, para diferir la náusea. Otros antagonistas de 5-HT₃ son ondansetrón administrado por vía intravenosa en tres dosis de 0.15 mg/kg de peso, exactamente antes de la quimioterapia y 4 y 8 h después de realizada. El palonosetrón en dosis de 0.25 mg en lapso de 30 s, 30 min antes de la quimioterapia y el granisetrón, en una sola dosis de 0.01 mg/kg poco antes de la quimioterapia. La emesis en el caso de esquemas moderadamente eméticos se puede evitar con un antagonista de 5-HT₃ y la dexametasona sola en personas que no reciben doxorrubicina y ciclofosfamida combinadas; esta combinación obliga a administrar el antagonista de 5-HT₃/dexametasona/aprepitant el día uno, pero el aprepitant solo en los días dos y tres. El vómito en el caso de regímenes con bajo riesgo emético puede evitarse con 8 mg de dexametasona sola o con técnicas que no incluyan antagonistas de 5-HT₃ ni neurocina (NK1).

Las fenotiazinas antidopaminérgicas actúan directamente en la CTZ. Pertenecen a este tipo de fármacos la proclorperazina, 10 mg por vía intramuscular o intravenosa, 10 a 25 mg por vía oral o 25 mg vía rectal cada 4 a 6 h hasta por cuatro dosis, y la tietilperazina, 10 mg por todas las vías mencionadas cada 6 h. El haloperidol es un antagonista dopaminérgico del grupo de las butirofenonas que se administra en dosis de 1 mg por vía intramuscular u oral cada 8 h. Los antihistamínicos como la difenhidramina tienen poco efecto antiemético, pero se administran con frecuencia para evitar o tratar las reacciones distónicas que pueden complicar el uso de los antidopaminérgicos. El lorazepam es una benzodiacepina de acción breve que proporciona un efecto ansiolítico para aumentar la eficacia de diversos fármacos cuando se utiliza en dosis de 1 a 2 mg por vía intramuscular, intravenosa u oral cada 4 a 6 h. La metoclopramida actúa en los receptores dopaminérgicos periféricos aumentando el vaciamiento gástrico y se utiliza en dosis altas para los esquemas muy emetógenos (1 a 2 mg/kg por vía intravenosa 30 min antes de la quimioterapia y cada 2 h hasta por tres dosis adicionales según las necesidades); para los regímenes moderadamente emetógenos se utilizan dosis intravenosas de 10 a 20 mg cada 4 a 6 h si es necesario o 50 mg por vía oral 4 h antes y 8 a 12 h después de la quimioterapia. El 5-9-tetrahidrocanabinol es un antiemético relativamente débil en comparación con otros fármacos disponibles, pero puede resultar útil para las náuseas persistentes y se utiliza por vía oral en dosis de 10 mg cada 3 a 4 h si es necesario.

DIARREA

Los esquemas que incluyen fluorouracilo en venoclisis, irinotecán o ambos, pueden causar diarrea grave. En forma similar a lo observado con los síndromes de vómito, la diarrea inducida por antineoplásicos puede ser inmediata o tardía, es decir, surgir 48 a 72 h después de administrar los fármacos. Si es necesario, hay que prestar atención cuidadosa a la hidratación y a la reposición de electrolitos por vía intravenosa, lo mismo que a tratamientos para evitar el movimiento intestinal, como loperamida en “dosis elevadas”, que comenzará con 4 mg en el primer episodio de diarrea y se repetirán 2 mg cada 2 h hasta que hayan transcurrido 12 h sin diarrea. En individuos que no mejoran con la loperamida se puede usar octreótido (100 a 150 μg), un análogo de la somatostatina, o preparados basados en opiáceos.

MUCOSITIS

La quimioterapia con citotóxicos puede acompañarse de irritación e inflamación de las mucosas, en particular de la boca y del ano, pero a veces hay ataque del resto del aparato gastrointestinal. La mucositis proviene del daño de las células en proliferación en la base de los epitelios escamosos de la mucosa o de las criptas intestinales. Las terapias tópicas, incluidos anestésicos y preparados que generen una barrera, pueden brindar alivio sintomático en los casos leves. Es eficaz el palifermin o el factor de crecimiento de queratinocitos, que es parte de la familia de factores de crecimiento de fibroblastos, para evitar la mucositis en caso de que se usen dosis altas de quimioterapia con trasplante de citoblastos en cánceres hematológicos. También puede evitar o atenuar la mucositis causada por radiación.

ALOPECIA

Los distintos antineoplásicos tienen una diversa capacidad de causar alopecia. Las antraciclinas, los alquilantes y los inhibidores de la topoisomerasa producen sin lugar a duda alopecia casi total cuando se administran en dosis terapéuticas. Los antimetabolitos se asocian de manera más variable con la producción de alopecia. Debe fomentarse el apoyo psicológico y alentarse el uso de recursos cosméticos, pero no es recomendable la utilización de gorros que reducen la temperatura de la piel cabelluda para disminuir el grado de alopecia, menos aún durante el tratamiento con fines curativos de neoplasias como leucemia, linfoma o en la terapia coadyuvante del cáncer de mama. La piel cabelluda, tan vascularizado, ciertamente puede albergar enfermedad micrometastásica o diseminada.

DISFUNCIÓN GONADAL Y EMBARAZO

Con los esquemas que contienen alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa se produce de forma segura la interrupción de la ovulación y azoospermia. La duración de estos efectos depende de la edad y del sexo. Los varones tratados por enfermedad de Hodgkin con esquemas a base de mecloretamina y procarbazina quedan estériles, mientras que la fertilidad suele retornar después de los regímenes que contienen cisplatino, vinblastina o etopósido y bleomicina para el cáncer testicular. En los esquemas en los que es probable que el paciente quede estéril puede sugerirse la posibilidad de que éste almacene su semen en un banco de semen. Las mujeres presentan amenorrea con anovulación tras el tratamiento con un alquilante, pero es probable que recuperen la menstruación normal si el tratamiento se completa antes de los 30 años, mientras que es improbable que la recuperen si son mayores de 35. Incluso las pacientes que recuperan la menstruación por lo general experimentan una menopausia prematura. Dado que la magnitud y la duración de la reducción de la fertilidad pueden ser difíciles de pronosticar, debe asesorarse a los pacientes para que mantengan medidas anticonceptivas eficaces, preferiblemente por medio de métodos de barrera, durante y después del tratamiento. La reanudación de los esfuerzos por concebir debe considerarse en el contexto del pronóstico probable de cada paciente. Debe administrarse tratamiento de sustitución hormonal a las pacientes que no tienen un tumor dependiente de hormonas. En pacientes que han tenido un tumor sensible a hormonas y que se ha tratado principalmente con una modalidad local, la práctica estándar es no recomendar la restitución hormonal, pero esto se encuentra hoy bajo investigación.

Los antineoplásicos tienen efectos variables sobre el éxito del embarazo. Todos los fármacos tienden a aumentar el riesgo de resultados adversos cuando se administran durante el primer trimestre y, si es posible, deben considerarse las estrategias encaminadas a diferir la quimioterapia hasta pasada esta fecha si se pretende llevar a término el embarazo. Las pacientes que se encuentran en su segundo o tercer trimestre pueden tratarse con la mayor parte de los regímenes para las neoplasias comunes que afectan a las mujeres en edad fértil, a excepción de los antimetabolitos, particularmente los folatos, que tienen notables efectos teratogénicos o fetotóxicos durante todo el embarazo. La necesidad de quimioterapia anticancerosa con poca frecuencia constituye una base clara para interrumpir un embarazo en curso, aunque cada estrategia de tratamiento en esta circunstancia debe ajustarse a las necesidades individuales del paciente.

PROBLEMAS ESPECIALES CON LOS TRATAMIENTOS DIRIGIDOS

El tratamiento con moléculas pequeñas dirigidas al EGFR (p. ej., erlotinib, afatinib, lapatinib), anticuerpos (p. ej., cetuximab, panitumumab) y antagonistas de mTOR (p. ej., everolimús, temsirolimús) siempre causa un exantema acneiforme que puede ser motivo de sufrimiento para los pacientes, puede aminorarse con gel de clindamicina tópico y cremas con corticosteroides de baja potencia. Con frecuencia, la administración de un inhibidor de la tirosincinasa se acompaña de diarrea, que puede responder a fármacos que reducen la motilidad intestinal como loperamida, o a productos que aumentan el volumen fecal.

Los tratamientos anti-VEGFR, incluido el anticuerpo específico bevacizumab, y los inhibidores de cinasas múltiples con actividad anti-VEGFR, como sorafenib, sunitinib y pazopanib, causan hipertensión en un porcentaje sustancial de pacientes; por lo general puede tratarse con lisinoprilo, amlodipina o clonidina, solos o combinados. Es más difícil de tratar la proteinuria con hiperazoemia; esto puede ser la razón para suspender el tratamiento, según el contexto clínico. La exposición crónica a este grupo de inhibidores de cinasas múltiples, que incluye sorafenib y pazopanib, afecta la función crónica, por lo que es razonable la vigilancia periódica de las concentraciones de hormona estimulante de la tiroides y tiroxina (T₄) durante el tratamiento. Tampoco hay tratamiento específico para las perforaciones gastrointestinales, trombosis arteriales y hemorragia, y pueden ser la razón para evitar esta clase de fármacos. La administración de tales medicamentos causa disestesia palmar-plantar (síndrome de mano-pie), al igual que algunos fármacos citotóxicos, como gemcitabina y preparaciones liposómicas de doxorrubicina, y es la causa para reducir la dosis si no se obtiene respuesta con emolientes tópicos y analgésicos.

Los antagonistas de la proteincinasa son una clase vinculada con efectos tóxicos hepáticos y cardiacos difíciles de predecir (imatinib, dasatinib, sorafenib, pazopanib) o trastornos en la conducción, incluida la prolongación del intervalo QT (pazopanib). La presencia de nuevas alteraciones cardiacas o hepáticas en un paciente que recibe tratamiento con un antagonista de la proteincinasa obliga a considerar el balance de riesgo y beneficio, así como la posible relación del compuesto con el nuevo evento adverso. La disfunción cardiaca preexistente es una contraindicación relativa para el uso de algunos tratamientos dirigidos (p. ej., trastuzumab), aunque las necesidades de cada paciente deben considerarse de manera individual. Los efectos crónicos del tratamiento oncológico se revisan en el capítulo 125.