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Las lesiones pigmentadas constituyen algunos de los trastornos más frecuentes detectados en la exploración de la piel. La gran dificultad para el médico es diferenciar los melanomas cutáneos que ocasionan la mayor parte de las muertes por cáncer de la piel, del resto de las neoplasias que por lo común son benignas. El melanoma cutáneo puede presentarse en adultos de todas las edades, incluso en personas jóvenes y miembros de todas las razas; su sitio en la piel y sus características peculiares lo tornan detectable en un momento en que es factible su extirpación quirúrgica completa. En la figura 105-1 se muestran ejemplos de lesiones pigmentadas malignas y benignas.
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El melanoma es una neoplasia maligna de melanocitos, células que producen pigmento originadas de la cresta neural y que migran a la piel, las meninges, las membranas mucosas, la zona superior del esófago y los ojos. En cada uno de los órganos mencionados dichas células tienen la capacidad de transformarse en otras cancerosas. El melanoma cutáneo es predominantemente un cáncer de personas de piel blanca (98% de los casos), y su incidencia guarda relación con las coordenadas geográficas de residencia, lo cual constituye una prueba de peso de la participación de la exposición a la luz solar. La afectación de los varones es un poco mayor que la de las mujeres (1.3:1), y la mediana de la edad para la fecha del diagnóstico es después de los 55 años. Las poblaciones de piel oscura (como las de India y Puerto Rico), individuos de raza negra y habitantes del este de Asia pueden mostrar melanomas, aunque con una frecuencia 10 a 20 veces menor que la de individuos caucásicos. Los melanomas cutáneos en las poblaciones mencionadas se diagnostican con mayor frecuencia en un estadio más alto, y los puntos finales en tales pacientes por lo común son peores. Aún más, en poblaciones no caucásicas se advierte una frecuencia mucho mayor de melanomas acrales (subungueales, plantares o palmares) y de las mucosas. En 2014, en Estados Unidos más de 76 000 personas, según expectativas, terminarían por presentar melanomas, y de ese grupo se calculó que 9 700 morirían. A nivel mundial, como consecuencia de dicha neoplasia se producen casi 50 000 fallecimientos al año. Los datos obtenidos del Connecticut Tumor Registry refuerzan el incremento incesante en la incidencia y la mortalidad del melanoma. En los últimos 60 años se advirtió un incremento de 17 veces en esos renglones, y nueve veces en la incidencia en varones y mujeres, de manera respectiva. En ese mismo lapso de seis decenios se triplicaron las cifras de mortalidad en varones y se duplicaron las de las mujeres. Los índices de mortalidad comenzaron a aumentar a los 55 años y el incremento máximo se situó en varones >65 años de vida. Un aspecto de particular preocupación es el aumento de los índices en mujeres <40 años y gran parte de tal incremento, según se piensa, provino de un mayor énfasis en considerar a la piel bronceada como una imagen de belleza, la mayor disponibilidad y el uso de camas bronceadoras bajo techo y la exposición intensa a luz ultravioleta (UV) en la niñez. Las estadísticas en cuestión destacan la necesidad de difundir la prevención y la detección oportuna.
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El riesgo de presentar melanoma depende de factores genéticos, ambientales y del hospedador (cuadro 105-1). Los factores de mayor peso en ese sentido respecto al melanoma son la presencia de múltiples nevos benignos o atípicos y antecedentes familiares o personales de la neoplasia. La presencia de nevos melanocíticos, comunes o displásicos, constituye un marcador del mayor riesgo de melanoma. Se han considerado a los nevos como lesiones precursoras porque se transforman en melanomas; sin embargo, el riesgo real de cualquier nevo específico es extraordinariamente pequeño. En promedio, 25% de los melanomas muestran un vínculo histológico con los nevos, pero la mayor parte surgen de novo. El número de masas atípicas clínicamente puede variar de uno a varios cientos y diferir por lo común entre sí, en su aspecto. Los bordes suelen ser poco precisos y borrosos, y las características pigmentarias tienen una gran heterogeneidad, en comparación con los nevos benignos adquiridos. Las personas con masas atípicas y antecedente familiar de melanoma, según señalamientos, tienen un riesgo permanente >50% de presentar melanoma, y en ellas está justificada la vigilancia minuciosa por parte de un dermatólogo. De 90% de sujetos cuya enfermedad es esporádica (es decir, que no tienen el antecedente familiar de melanoma), 40%, aproximadamente, tienen masas clínicamente atípicas en comparación con 5 a 10% estimados respecto a la población en su totalidad.
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Entre los precursores del melanoma están los nevos melanocíticos congénitos clasificados en pequeños (≤1.5 cm); medianos (1.5 a 20 cm) y gigantes (>20 cm). El riesgo alcanza su máximo en el caso de los nevos melanocíticos gigantes llamados también nevos del tronco en bañador, malformación rara que afecta a uno de cada 30 000 a 100 000 personas. El riesgo permanente de presentar melanoma, según estimaciones, puede llegar a 6%, razón por la cual es prudente la extirpación profiláctica desde la etapa inicial de la vida; para ello, por lo común se necesita la extirpación estadificada, y cubrimiento con injertos cutáneos de espesor parcial. La cirugía no puede eliminar todas las células névicas de riesgo, de modo que algunas pueden penetrar en los músculos o el sistema nervioso central (SNC) debajo del nevo. Los nevos melanocíticos congénitos de tamaños pequeño a mediano afectan a 1% de las personas, aproximadamente; se desconoce el riesgo de que surja un melanoma en tales lesiones, pero al parecer es relativamente bajo. No hay certidumbre en cuanto al tratamiento de los nevos melanocíticos congénitos de tamaño pequeño o mediano.
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Antecedentes personales y familiares
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Una vez hecho el diagnóstico, se necesita la vigilancia permanente de las personas con melanoma, porque el riesgo de que surja otra neoplasia igual es 10 veces mayor que el correspondiente a la población general. Los familiares de primer grado están expuestos a un mayor riesgo de que surja dicha neoplasia, en comparación con personas sin dicho antecedente, pero sólo 5 a 10% de todos los melanomas tienen ese origen. En los melanomas familiares, los pacientes tienden a ser más jóvenes a la fecha del primer diagnóstico, las lesiones son más delgadas, la supervivencia mejora y es frecuente que surjan múltiples melanomas primarios.
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Susceptibilidad genética
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Se sabe que 20 a 40% de los casos de melanoma hereditario (0.2 a 2% de todos los melanomas) provienen de mutaciones de líneas germinales en el inhibidor 2A de cinasa dependiente de ciclina, en el ciclo celular (CDKN2A, cyclin-dependent kinase inhibitor 2A). En realidad, 70% de todos los melanomas cutáneos muestran mutaciones o deleciones que afectan el locus CDKN2A en el cromosoma 9p21; dicho locus codifica dos proteínas oncosupresoras distintas que provienen de marcos de lectura alternos: p16 y ARF (p14ARF). La proteína p16 inhibe la fosforilación mediada por CDK4/6 y la inactivación de la proteína de retinoblastoma (RB, retinoblastoma), en tanto que ARF inhibe la degradación de p53 mediada por MDM2 ubicuitina. El resultado final de la pérdida de CDKN2A es la inactivación de dos vías oncosupresoras críticas que son RB y p53, que controlan la incorporación de células en el ciclo celular. Algunos estudios han señalado un mayor riesgo de cáncer pancreático en familias predispuestas a melanoma, con mutaciones de CDKN2A. El segundo locus de gran riesgo susceptible de melanoma es el CDK4 y está en el cromosoma 12q13, que codifica la cinasa inhibida por p16. Las mutaciones de CDK4, que también inactivan la vía de retinoblastoma (RB, retinoblastoma), son mucho más raras que las de CDKN2A. Las mutaciones de la línea germinal en el factor de transcripción propio de la microftalmía (MITF, microphthalmia-associated transcription factor) en un oncogén específico de la línea de melanoma, predisponen al desarrollo de melanomas familiares y esporádicos.
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El gen del receptor 1 de melanocortina (MC1R) es un factor de riesgo moderado que se hereda, con susceptibilidad a mostrar melanoma. La radiación solar estimula la síntesis de melanocortina (hormona estimulante de melanocitos α [α-MSH, α-melanocyte-stimulating hormone]), el ligando de MC1R, que es un receptor acoplado a la proteína G que emite señales a través de AMP cíclico y regula la cantidad y el tipo de pigmento producido. MC1R es muy polimórfico y entre sus 80 variantes están las que originan la pérdida parcial de las vías de señales y culminan en la generación de feomelaninas rojas/amarillas, que no protegen del sol y generan cabello rojo, y eumelaninas pardas/negras que son fotoprotectoras. El fenotipo del color rojo del cabello (RHC, red hair color) se acompaña de piel blanca, cabello rojizo, efélides, mayor sensibilidad a la luz solar y un riesgo mayor de melanoma. Además de su poca capacidad protectora contra UV en relación con la eumelanina, la mayor síntesis de feomelanina en personas con polimorfismos inactivadores de MC1R también constituye una contribución carcinógena independiente de UV a la melanogénesis a través del daño oxidativo.
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Otros polimorfismos más comunes con baja penetración y efectos pequeños en la susceptibilidad a presentar melanoma, incluyen otros genes vinculados con la pigmentación, el número de nevos, las respuestas inmunitarias, la reparación de DNA, el metabolismo y el receptor de vitamina D.
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PREVENCIÓN Y DETECCIÓN TEMPRANA
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La prevención primaria del cáncer cutáneo melanomatoso y no melanomatoso (NMSC, nonmelanoma skin cancer) se basa en la protección contra rayos actínicos. Las iniciativas de salud pública, como el programa SunSmart iniciado en Australia y que funciona actualmente en Europa y Estados Unidos, demostraron que los cambios conductuales disminuyen la incidencia de NMSC y melanoma. Las medidas preventivas deben comenzar en etapa temprana de la vida, porque el daño por luz UV comienza en fecha temprana a pesar de que los cánceres terminan por presentarse años después. Se han ampliado los conocimientos sobre factores biológicos como la adicción al bronceado que, según se ha planteado, comprende la estimulación de centros de recompensa en el cerebro en que participan las vías de dopamina, y la secreción cutánea de β-endorfinas después de la exposición a UV y pudieran representar otro terreno para intervenciones preventivas. Hay que alentar el uso corriente de protectores solares de amplio espectro que bloqueen UVA y UVB con un factor de protección solar (SPF, sun protection factor) de al menos 30 y ropas protectoras. También es recomendable no utilizar camas de bronceado y exposición a la luz solar entre las 10:00 y las 14:00 horas).
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Las medidas de prevención secundarias abarcan orientación, detección sistemática e identificación oportuna. Hay que enseñar a los pacientes el cuadro clínico del melanoma (ABCDE, consúltese la sección de “Diagnóstico” siguiente) y pedirles que indiquen al personal correspondiente cualquier neoformación u otro cambio en una lesión pigmentada. En Estados Unidos se distribuyen folletos auspiciados por la American Cancer Society; la American Academy of Dermatology, el National Cancer Institute y la Skin Cancer Foundation. La autoexploración a intervalos de seis a ocho semanas puede mejorar la posibilidad de detectar cambios. Aunque el U.S. Preventive Services Task Force plantea que no hay suficientes pruebas para recomendar o rechazar el uso de detección oportuna de cáncer cutáneo, al parecer la exploración de toda la piel corporal es una forma práctica y sencilla de disminuir la cifra de mortalidad de dicha neoplasia. De acuerdo con la presencia o ausencia de factores de riesgo, se individualizarán las estrategias de detección temprana, situación particularmente válida en pacientes con masas clínicamente atípicas (nevos displásicos) y en quienes tienen el antecedente personal de melanoma. En tales individuos, un dermatólogo se encargará de la vigilancia e incluirá en su atención la fotografía de todo el cuerpo y la dermoscopia cuando convenga. Las personas con tres o más melanomas primarios y las familias en que hubo como mínimo un caso de melanoma invasor o dos o más casos de melanoma, cáncer pancreático o ambas neoplasias en parientes de primero o segundo grado en el mismo lado de la familia, pueden beneficiarse de estudios genéticos. Se necesita tratar de manera inicial todas las lesiones precancerosas y las in situ. La detección temprana de tumores pequeños permite utilizar modalidades terapéuticas más sencillas con cifras mayores de curación y menores complicaciones.
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El objetivo principal es identificar al melanoma antes de que se produzca invasión tumoral y metástasis mortales. La detección temprana puede facilitarse al aplicar el esquema ABCDE: asimetría (las lesiones benignas por lo común son simétricas); irregularidad de borde (casi todos los nevos tienen bordes netos y precisos); variegación del color (las lesiones benignas por lo común muestran pigmento claro u oscuro uniforme); diámetro >6 mm (el diámetro de un borrador de lápiz), y evolución (cualquier cambio del tamaño, la forma, el color o elevación o síntomas nuevos como expulsión de sangre, prurito y costras). Los nevos benignos por lo regular aparecen en la piel expuesta al sol por arriba de la cintura y rara vez abarcan la piel cabelluda, las mamas o los glúteos; las masas atípicas (molas) por lo regular aparecen en piel expuesta a la luz solar, muy a menudo en el dorso, pero pueden afectar la piel cabelluda, las mamas o los glúteos. Los nevos benignos aparecen en 85% de los adultos, y en éstos hay 10 a 40 masas patológicas dispersas en todo el cuerpo; los nevos atípicos pueden aparecer en el orden de cientos.
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Toda la superficie cutánea, incluida la piel cabelluda y las mucosas, y también las uñas, debe explorarse en cada paciente. Es importante que haya una iluminación intensa en la estancia y es útil una lupa para valorar las variaciones en las características del pigmento. Se obtendrá un fragmento de toda lesión sospechosa y la valorará un especialista o se registrará en el expediente clínico, con fotografía o con ambos recursos, para seguimiento. El método orientado para explorar lesiones individuales, la dermoscopia, utiliza amplificación de bajo nivel de la epidermis y a veces permite una visualización más exacta de las características de pigmentación, en comparación con lo que se puede lograr a simple vista. La exploración física completa con atención a los ganglios linfáticos regionales es parte de la valoración inicial de un paciente en quien se sospecha presencia de un melanoma. Hay que orientar a la persona a que se someta a detección sistemática los demás miembros de su familia si aparecen melanomas o masas clínicamente atípicas (nevos displásicos). Los pacientes que concuerdan con grupos de alto riesgo deben orientarse para que cada mes se autoexploren.
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Toda lesión cutánea hiperpigmentada cuyo tamaño o forma cambió o que posee otros signos que sugieran un melanoma maligno es elegible para la obtención de un fragmento para biopsia. Se sugiere la biopsia por extirpación con bordes de 1 a 3 mm, lo cual facilita la valoración patológica de la lesión, permite la medición activa del espesor si la lesión es melanoma y constituye el tratamiento definitivo si la lesión es benigna. En el caso de lesiones de gran tamaño o en sitios anatómicos en que es imposible la biopsia por extirpación (como la cara, las manos y los pies), la toma de material por incisión a través de casi todas las zonas nodulares u oscuras de la lesión, constituye un método aceptable; esto debe incluir la fase de proliferación vertical del tumor primario, en caso de haberlo. La biopsia incisional al parecer no facilita la proliferación del melanoma. En el caso de lesiones sospechosas se hará todo intento para conservar la capacidad de valorar los bordes profundos y periféricos y practicar estudios de inmunohistoquímica. Una alternativa aceptable es la obtención del material de biopsia por rasuramiento, en particular si es poca la sospecha de que se trate de un cáncer, pero el corte debe ser profundo y abarcar la grasa subyacente; debe evitarse cauterizar la herida. El resultado de la biopsia deber ser interpretado por un patólogo experto en lesiones pigmentadas, y la notificación deberá incluir el espesor de Breslow, mitosis por milímetro cuadrado en el caso de lesiones y ≤1 mm; presencia o ausencia de úlceras y estado de los bordes periféricos y profundos. El espesor de Breslow es el máximo de un melanoma cutáneo primario medido en la laminilla, desde la porción más alta de la capa granulosa epidérmica o de la base de la úlcera, hasta el plano más hondo del tumor. Es útil diferenciar a los melanomas, de los nevos benignos, en casos en que haya datos antagónicos de histología, hibridación in situ con fluorescencia (FISH, fluorescence in situ hybridization) con múltiples ondas e hibridación genómica comparativa (CGH, comparative genome hybridization).
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CLASIFICACIÓN CLÍNICA
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Se han identificado cuatro tipos principales de melanoma cutáneo (cuadro 105-2). En tres de ellos (melanomas de extensión superficial, lentigo maligno y acral lentiginoso), la lesión muestra un periodo de proliferación superficial (llamada radial) en el cual aumenta de tamaño, pero no penetra en lo profundo. En ese periodo los melanomas muestran la mayor capacidad de curación por ablación quirúrgica. El cuarto tipo, o melanoma nodular, no tiene una fase reconocible de proliferación radial y su cuadro inicial suele ser una lesión invasora profunda, capaz de enviar metástasis inmediatas. Cuando la neoplasia comienza a penetrar profundamente la piel, se inicia la fase llamada de proliferación vertical. Los melanomas con una fase de proliferación radial se caracterizan por bordes irregulares y a veces con muescas, variación en la distribución del pigmento y del color. En 70% de las lesiones tempranas, el paciente percibe un aumento de tamaño o cambios en el color. Hemorragia, úlceras y dolor son signos tardíos y son poco útiles en la identificación temprana. El melanoma de extensión superficial es la variante más común observada en la población caucásica. En los varones, el dorso es el sitio con mayor frecuencia de neoplasia; en las mujeres, el dorso y la pierna (desde la rodilla al tobillo) son sitios comunes. Los melanomas nodulares incluyen neoformaciones de color oscuro negro pardusco o negro azuloso. El melanoma lentigo maligno por lo común se circunscribe a sitios dañados crónicamente por rayos actínicos en ancianos. El melanoma acral lentiginoso se presenta en palmas, plantas, lechos ungueales y mucosas. A pesar de que este último tipo afecta personas caucásicas, surge con mayor frecuencia (junto con el melanoma nodular) en individuos de raza negra y del este de Asia. El llamado melanoma desmoplástico, quinto tipo de esta neoplasia, se acompaña de una respuesta fibrótica, invasión de nervios y una mayor tendencia a la recidiva local. En ocasiones, el aspecto clínico de los melanomas es de amelanosis y en ellos el diagnóstico se corrobora por estudio microscópico después de obtención de una muestra del nódulo cutáneo nuevo o cambiante. Los melanomas también se desarrollan en la mucosa de la cabeza y el cuello (cavidad nasal, senos paranasales y cavidad bucal); el tubo digestivo, el SNC y el aparato genital femenino (vulva, vagina) y el tracto uveal del ojo.
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Desde los puntos de vista clínico e histopatológico los subtipos del melanoma cutáneo son diferentes, pero dicha clasificación no posee un valor pronóstico independiente. El subtipo histológico no forma parte del esquema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC), aunque el College of American Pathologists (CAP) recomienda incluirlo en los señalamientos histopatológicos. Nuevas clasificaciones insistirán cada vez más en las características moleculares de cada melanoma (véase adelante). El análisis molecular de melanomas individuales sentará las bases para diferenciar entre nevos benignos y los melanomas, y la definición del estado mutacional del tumor permitirá dilucidar los mecanismos moleculares de tumorigénesis y se podrán utilizar para identificar moléculas efectoras en las que actuarán las formas de tratamiento.
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PATOGENIA Y CLASIFICACIÓN MOLECULAR
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Datos abundantes obtenidos de investigaciones epidemiológicas o moleculares sugieren que los melanomas cutáneos nacen por medio de múltiples vías causales. Se conocen componentes ambientales y genéticos. La radiación solar UV origina cambios genéticos en la piel, entorpece la función inmunitaria en ese órgano, incrementa la producción de factores de crecimiento e induce la formación de especies de oxígeno reactivas que dañan el DNA y que afectan los queratinocitos y los melanocitos. Un catálogo integral de las mutaciones somáticas en el melanoma de humanos indicó más de 33 000 mutaciones de bases, con lesión de casi 300 segmentos codificadores de proteína, en comparación con células normales del mismo paciente. La marca mutacional dominante reflejó el daño del DNA por exposición a rayos UV. El melanoma también contuvo mutaciones descritas como impulsoras (mutaciones con ventaja selectiva en la proliferación clonal e intervención en la oncogénesis); dichas mutaciones afectan vías que inducen la proliferación celular y que impiden las vías normales de apoptosis en respuesta a la reparación de DNA (véase adelante). Los melanocitos alterados acumulan daños de DNA y se produce la selección de todos los atributos que constituyen el fenotipo maligno: invasión, metástasis y angiogénesis.
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Los conocimientos de los cambios moleculares que ocurren durante la transformación de los melanocitos normales en melanoma maligno, además de ser útiles para clasificar a los pacientes, también contribuirían al conocimiento del origen y facilitarán la creación de nuevas opciones terapéuticas. La valoración a nivel de genoma de los melanomas clasificó en cuatro grupos a las neoplasias con base en su sitio y grado de exposición al sol y confirmó que intervienen vías genéticas precisas en la génesis del melanoma. Los cuatro grupos fueron los melanomas cutáneos en piel sin daño actínico inducido crónico; melanomas cutáneos con esa forma de daño, melanomas de mucosas y los acrales. Se identificaron perfiles precisos de alteraciones de DNA que variaron con el sitio de origen y que fueron independientes del subtipo histológico de la neoplasia. Por esa razón, a pesar de que fueron heterogéneos los cambios genéticos, el perfil global de mutación, amplificación y pérdida de genes cancerosos indican que muestran efectos convergentes en vías bioquímicas fundamentales que participan en la proliferación, el envejecimiento y la apoptosis. En párrafos anteriores se describió la mutación p16 que afecta la detención del ciclo celular, y la mutación ARF que origina respuestas apoptóticas deficientes al daño genotóxico. Las vías proliferativas fueron la proteína cinasa activada por mitógeno (MAP, mitogen-activated protein) y las vías del fosfatidilinositol 3′ cinasa/AKT (fig. 105-2).
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RAS y BRAF, miembros de la vía de MAP cinasa que media clásicamente la transcripción de genes que participan en la proliferación y supervivencia de células, experimentan mutación somática en el melanoma y se transforman en posibles blancos terapéuticos. N-RAS presenta mutaciones en aproximadamente 20% de los melanomas, y en 40 a 60% de los melanomas, mutaciones somáticas activadoras de BRAF. Al parecer ninguna de las dos mutaciones por sí misma es suficiente para ocasionar el melanoma; por esa razón, a menudo se acompañan de más mutaciones. La mutación BRAF muy a menudo es puntual (cambio de nucleótidos T→A) con lo cual hay una sustitución de vaina por glutamato, aminoácidos (V600E). Las mutaciones de GRAF V600E no tienen la mutación característica UV estándar (dímero de pirimidina); son más frecuentes en personas más jóvenes y surgen en casi todos los melanomas que se identifican en sitios con exposición intermitente a los rayos solares y con menor frecuencia en melanomas con daño crónico de la luz solar a la piel.
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Los melanomas también muestran mutaciones en AKT (predominantemente AKT3) y PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina). AKT puede amplificarse y PTEN puede mostrar deleción o silenciamiento epigenético que origina la activación constitutiva de la vía PI3K/AKT y prolongación de la supervivencia celular al antagonizar la vía intrínseca de apoptosis. La pérdida de PTEN que desregula la actividad de AKT y la mutación de AKT3 prolongan ambas la supervivencia celular por medio de inactivación de BAD, antagonista Bc12 de la muerte celular, y la activación del factor de transcripción FOXO1 en tridente que origina la síntesis de genes en favor de la supervivencia. La mutación con pérdida de función en NF1 que afecta la MAP cinasa y las vías de PI3K/AKT se han descrito en 10 a 15% de los melanomas. En el melanoma, las dos vías de señalización mencionadas (MAP cinasa y PI3K/AKT) intensifican la tumorigénesis, la quimiorresistencia, la migración y la desregulación del ciclo celular. Se han sintetizado fármacos dirigidos que inhiben dichas vías y algunos están disponibles para uso clínico (véase adelante). En el tratamiento óptimo de personas con melanoma se necesitara inhibición simultánea de las vías MAPK y PI3K, así como la inducción de la erradicación inmunitaria de la neoplasia cancerosa.
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Los factores pronósticos de máxima importancia en un paciente con el diagnóstico reciente de melanoma se incluyen en la clasificación por estadios (cuadro 105-3). El signo que permite anticipar mejor el riesgo de metástasis es el espesor de la lesión según la clasificación de Breslow. El nivel de Clark que define a los melanomas con base en la capa cutánea que invadieron, no aporta más información pronóstica adicional importante y ejerce mínima influencia en las decisiones terapéuticas. El sitio anatómico del tumor primario conlleva importancia pronóstica; entre los que son favorables están el antebrazo y la pierna (excluidos los pies) y entre los desfavorables están la piel cabelluda, las manos, los pies y las mucosas. En términos generales, las mujeres con enfermedad en estadios I o II muestran una mayor supervivencia que los varones, en parte tal vez porque el diagnóstico se hizo en fecha más temprana; las mujeres muestran frecuentemente melanomas en la pierna, en la cual hay mayor posibilidad de autoidentificación y el pronóstico es mejor. El efecto de la edad no es directo. Las personas >60 años y en particular los varones tienen pronósticos peores, dato que se ha explicado en parte por una tendencia a que el diagnóstico sea más tardío (y en consecuencia, los tumores tienen más espesor), y en parte por una mayor proporción de melanomas acrales en varones. Sin embargo, existe un mayor riesgo de metástasis de ganglios linfáticos en personas jóvenes. Otros factores secundarios importantes que se reconocen por medio de la clasificación en estadios incluyen el índice grande de mitosis, la presencia de úlceras, lesiones microsatelitales, metástasis en tránsito o ambos factores; pruebas de afectación de ganglios, aumento del nivel de lactato deshidrogenasa en suero (LDH, lactate dehydrogenase), y la presencia y el sitio de metástasis a distancia.
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Una vez confirmado el diagnóstico de melanoma, es necesaria su estadificación para conocer el pronóstico y el tratamiento. La maniobra en cuestión permite calcular el pronóstico, y facilita la selección del tratamiento. En el cuadro 105-3 se incluyen los criterios actuales de estadificación del melanoma y la supervivencia estimada a 15 años, según sus estadios. El estadio clínico del paciente se determina después de la valoración patológica de la lesión melanomatosa de la piel y la valoración clínica/radiológica de enfermedad metastásica. La estadificación patológica también incluye la valoración microscópica de ganglios linfáticos regionales obtenidos con la biopsia del ganglio centinela o la linfadenectomía finalizada según esté indicada. Se deberá obtener de todos los pacientes una anamnesis completa y se prestará atención a manifestaciones que pudieran representar metástasis como malestar general, pérdida de peso, cefaleas, cambios visuales y dolor; la exploración física orientará el sitio del melanoma primario, y se buscarán enfermedad persistente o nódulos dérmicos o subcutáneos que pudieran representar metástasis satélites o en tránsito y también ganglios linfáticos regionales de drenaje, SNC, hígado y pulmones. Se realizará una biometría hemática completa (CBC, complete blood count), perfil metabólico completo, y la medición de LDH. Son estudios de poca confirmación diagnóstica para identificar metástasis ocultas, pero la presencia de anemia microcítica plantearía la posibilidad de metástasis en intestinos, particularmente en el intestino delgado, y un incremento inexplicado en LDH debe obligar a una valoración más extensa que incluirá tomografía computarizada (CT, computed tomography) o posiblemente tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) (o una combinación de CT/PET). Si surgen signos o síntomas de metástasis habrá que hacer estudios de imagen apropiados para el diagnóstico. En el cuadro inicial, se advertirá que más de 80% de los pacientes tendrán enfermedad circunscrita a la piel y negatividad en la anamnesis y la exploración física, y en tales casos no están indicados los estudios de imagen.
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TRATAMIENTO: MELANOMA TRATAMIENTO DEL MELANOMA CLÍNICO LOCALIZADO (ESTADIOS I, II)
En el caso del melanoma cutáneo recién diagnosticado se necesita una extirpación quirúrgica amplia de la lesión con un borde de piel normal para eliminar todas las células cancerosas y llevar al mínimo la posibilidad de recidiva local. Se recomiendan los márgenes siguientes en el caso de un melanoma primario: neoplasia in situ, 0.5 a 1.0 cm; neoplasia invasora con un espesor incluso de 1 mm, 1 cm; neoplasia >1.01 a 2 mm, 1 a 2 cm, y >2 mm, 2 cm. En el caso de lesiones en la cara, manos y pies, el cumplimiento preciso de los márgenes mencionados debe dar paso a consideraciones individuales en cuanto a las limitaciones de la cirugía y métodos para llevar al mínimo las complicaciones. Sin embargo, en todos los casos, la inclusión de grasa subcutánea en la pieza operatoria facilita al patólogo la medición adecuada del espesor de la pieza y la valoración de los bordes quirúrgicos. Se ha utilizado el imiquimod tópico, particularmente con el lentigo maligno en sitios con gran influencia estética.
La biopsia del ganglio centinela (SLNB, sentinel lymph node biopsy) es un instrumento útil de estadificación que ha sustituido a la disección ganglionar regional planeada para valorar el estado de ganglios regionales. Por medio de dicha biopsia se obtiene información pronóstica y se logra identificar a las personas expuestas a un gran riesgo de recidiva que pudieran ser elegibles para tratamiento posoperatorio. El ganglio o ganglios centinelas iniciales que drenan el sitio primario es (son) identificados por inyección de colorante azul y un radioisótopo alrededor del sitio primario. Después se identifica el ganglio o ganglios centinelas por inspección del cuenco ganglionar respecto al ganglio teñido de azul, el ganglio con mayor captación del radioisótopo o ganglios que muestran ambas características. Los ganglios identificados se extirpan y se someten a análisis histopatológico cuidadoso por cortes seriados y tinción con hematoxilina y eosina, así como con tinciones inmunohistoquímicas (como S100, HMB45 y MelanA) para identificar melanocitos.
No todos los pacientes necesitan que se les practique SLNB. Aquellos cuyos melanomas tienen un espesor ≤0.75 mm muestran un riesgo <5% de afectación del ganglio centinela (SLN, sentinel lymph node) y no necesitan de SLNB. Los individuos con tumores con un espesor >1 mm por lo común se someten a SLNB. En el caso de melanomas de 0.76 a 1.0 mm de espesor cabe considerar la práctica de SLNB en el caso de lesiones con características de alto riesgo como úlceras, índice mitótico alto o invasión linfovascular, pero la sola ablación amplia constituye el tratamiento definitivo habitual. Casi todos los demás individuos sin afectación clínica de ganglios linfáticos deben someterse a SLNB. Aquellos en quienes tal estudio sea negativo, no se practicará la disección ganglionar completa, con sus complicaciones, y simplemente podrán ser vigilados o, con base en las características del melanoma primario, se considerarán como elegibles para tratamiento complementario o una investigación clínica. La norma actual de atención de todos los pacientes con SLN positivo es la práctica de linfadenectomía completa; sin embargo, por medio de estudios clínicos constantes se sabrá si es posible tratar de forma segura a los pacientes con un volumen pequeño de metástasis de SLN, sin cirugía adicional. Se considerará la posibilidad de tratamiento complementario en pacientes con positividad microscópica de ganglios linfáticos, y para ello se utilizará interferón o se incluirá al paciente en una investigación clínica.
TRATAMIENTO DEL MELANOMA CON METÁSTASIS REGIONALES (ESTADIO III) Los melanomas pueden reaparecer en el borde de la cicatriz o del injerto en la forma de metástasis satélites, que están separadas, por un espacio no mayor de 2 cm desde la cicatriz; como se observa en las metástasis en tránsito que son recidivas >2 cm desde la lesión primaria, pero que no van más allá de la cuenca ganglionar regional, o con mayor frecuencia, como metástasis a un cuenco de ganglios linfáticos que drenan el tumor. Cada uno de los cuadros iniciales se trata por medio de cirugía, y después de ella existe la posibilidad de supervivencia sin enfermedad a largo plazo. La perfusión o la infusión de extremidades aisladas, con melfalán e hipertermia, son opciones en personas con recidivas regionales cutáneas extensas en una extremidad. Se han señalado cifras altas de respuesta completa y es posible obtener la paliación notable de los síntomas, pero no hay cambios en la supervivencia global.
Las personas libres de la enfermedad después de la cirugía pueden mostrar un alto riesgo de presentar recidiva local o a distancia, y en ellos hay que considerar el uso de medidas adyuvantes. La radioterapia aminora el riesgo de recidiva local después de linfadenectomía, pero no modifica la supervivencia global. Los pacientes con grandes ganglios (>3 a 4 cm), con cuatro ganglios afectados o más, o la dispersión extraganglionar en el estudio microscópico, deben ser elegibles para radioterapia. Las medidas complementarias sistémicas están indicadas más bien en individuos con enfermedad en estadio III, pero también podrían obtener beneficio pacientes sin afectación ganglionar y de alto riesgo (espesor >4 mm o lesiones ulceradas) e individuos con enfermedad en estadio IV totalmente extirpada. Tratamientos complementarios aceptables son el uso de interferón α2b (IFN-α2b), que se aplica a razón de 20 millones de unidades/m2 por vía IV cinco días de cada semana durante cuatro semanas, para seguir con 10 millones de unidades/m2 por vía SC tres veces por semana durante 11 meses (un año en total), o peginterferón α2b subcutáneo (6 μg/kg por semana durante ocho semanas, seguidas de 3 μg/kg por semana en un total de cinco años). El tratamiento se acompaña de efectos tóxicos intensos que incluyen un cuadro similar a gripe, disminución del rendimiento global y depresión. Los efectos secundarios se tratan en muchos pacientes por medio de medidas apropiadas contra los síntomas, disminución de dosis e interrupción del tratamiento. En ocasiones se necesita interrumpir de forma permanente el uso de IFN antes de administrar todas las dosis planeadas, por sus efectos tóxicos inaceptables. El régimen con dosis altas es mucho más tóxico que el de peginterferón, pero este último necesita cuatro años adicionales de administración. El tratamiento complementario con interferón mejora la supervivencia sin enfermedad, pero sigue siendo un punto controvertido su trascendencia en la supervivencia global. La participación en una investigación clínica es adecuada para pacientes de ese tipo, muchos de los cuales por lo demás tendrán que observarse sin tratamiento, sea porque son elegibles poco satisfactorios para recibir IFN o porque el paciente (o su oncólogo) piensan que los efectos beneficiosos del interferón no serán mayores que los efectos tóxicos. En el entorno adyuvante se han valorado recientemente tratamientos dirigidos y de inmunoterapia.
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TRATAMIENTO: ENFERMEDAD METASTÁSICA
Para la fecha del diagnóstico, casi todas las personas con melanoma tienen la enfermedad en etapa incipiente; sin embargo, algunas tendrán ya metástasis y otras más terminarán por generarlas después del tratamiento inicial. Los individuos con antecedente de melanoma que terminan por mostrar signos o síntomas que sugieren reaparición de la enfermedad, se someterán a una reclasificación de estadios que incluirá la exploración física, realización de CBC y el conjunto completo de estudios metabólicos, medición de LDH y estudios diagnósticos de imagen apropiados que pueden incluir resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) del cerebro y estudios de todo el cuerpo por medio de PET/CT o CT del tórax, el abdomen y la pelvis. Las metástasis a distancia (estadio IV) que pueden afectar cualquier órgano, por lo común atacan la piel y los ganglios linfáticos y también vísceras, huesos y el cerebro. Desde el punto de vista histórico, se consideraba incurable al melanoma de tipo metastásico; la mediana de supervivencia variaba de seis a 15 meses, según los órganos afectados. El pronóstico es mejor para individuos con metástasis a la piel y plano subcutáneo (M1a) que en el caso de metástasis en pulmón (M1b) y peor para sujetos con metástasis en hígado, huesos y cerebro (M1c). El mayor nivel sérico de LDH constituye un factor de mal pronóstico y coloca a la persona en el estadio M1c, independientemente del sitio en que haya metástasis (cuadro 105-3). Datos históricos sugieren que la supervivencia a los 15 años en individuos con enfermedad M1a, M1b y M1c es menor de 10%, pero ha surgido optimismo de que los nuevos tratamientos aumenten el número de personas con melanoma y supervivencia a largo plazo, en particular con enfermedad M1a y M1b.
En los últimos dos años se observaron cambios impresionantes en el tratamiento de pacientes con melanoma en estadio IV. En Estados Unidos, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó dos clases de productos terapéuticos contra el melanoma. El ipilimumab, inhibidor del punto de control de linfocitos T inmunitarios, y tres nuevos fármacos orales que actúan en la vía de la MAP cinasa, como son los inhibidores de BRAF, vemurafenib y dabrafenib, así como el trametinib, inhibidor de MEK; todos ellos se pueden obtener comercialmente, de modo que los individuos con enfermedad en estadio IV cuentan con múltiples opciones terapéuticas (cuadro 105-4).
Conviene referir a un oncólogo cirujano para analizar la extirpación de metástasis, a todo paciente con enfermedad oligometastásica, porque puede mostrar supervivencia sin enfermedad a largo plazo después de la intervención. Los mejores pacientes elegibles son los que tienen metástasis solitarias, pero con frecuencia cada vez mayor se utiliza la cirugía incluso para individuos con metástasis en más de un sitio. Cabe considerar la administración de interferón o la incorporación a un estudio clínico a todo paciente libre de enfermedad, porque es muy elevado el riesgo de que se desarrollen metástasis adicionales. Cabe utilizar también a la cirugía como complemento de la inmunoterapia cuando sólo unas pocas lesiones metastásicas resultan ser resistentes al tratamiento sistémico.
INMUNOTERAPIA Desde 1995 en Estados Unidos se aprobó el uso de la interleucina 2 (IL-2 o aldesleucina), una citocina para tratar individuos con melanoma. Dicha interleucina se ha utilizado para tratar a pacientes en estadio IV que todavía cuentan con un estado funcional satisfactorio y se practica en centros con experiencia para combatir los efectos tóxicos propios de dicha interleucina. Los individuos necesitan hospitalizarse en un sitio similar a la unidad de cuidados intensivos, para aplicarles 600 000 a 720 000 UI de IL-2 cada 8 h, incluso 14 dosis (un ciclo). Se continúa el tratamiento hasta obtener el beneficio máximo, por lo común con cuatro a seis ciclos. Dicho tratamiento se asocia con supervivencia a largo plazo sin enfermedad (curas probables) en 5% de los pacientes tratados. No se ha identificado el mecanismo por el cual IL-2 permite la regresión tumoral, pero se supone que induce a los linfocitos T específicos del melanoma a eliminar células tumorales al reconocer antígenos específicos. Rosenberg et al., en el National Cancer Institute (NCI) han combinado la transferencia adoptiva de linfocitos que infiltran el tumor y que han sido ampliados in vitro, con grandes dosis de IL-2 en individuos preacondicionados con quimioterapia que no es mieloablativa (combinada en ocasiones con radiación corporal total). Se observó regresión tumoral en más de 50% de los pacientes con melanoma metastásico insensible a IL-2.
Se ha confirmado la eficacia clínica promisoria con el bloqueo del punto de control inmunitario, con anticuerpos monoclonales contra los receptores inmunitarios inhibidores CTLA-4 y PD-1. En la respuesta inmunitaria aumenta el número de un conjunto de receptores inhibidores. Una exigencia absoluta para asegurar la regulación apropiada de una respuesta inmunitaria normal, la expresión ininterrumpida de receptores inhibidores durante la infección crónica (hepatitis con infección por VIH) en los cancerosos denota agotamiento de linfocitos T con escaso potencial para la proliferación, la producción de citocinas o la citotoxicidad (fig. 105-3). El bloqueo del punto de control, con un anticuerpo monoclonal mejora la función de linfocitos T con erradicación de células tumorales en modelos animales preclínicos. El ipilimumab, un anticuerpo de tipo IgG totalmente humano que se fija a CTLA-4 y bloquea las señales de inhibición, constituyó el primer fármaco de todos los tipos que prolongó la supervivencia en individuos con melanoma metastásico. Un ciclo completo incluye cuatro infusiones extrahospitalarias por vía IV de 3 mg de ipilimumab/kg cada tres semanas. Las cifras de respuesta fueron pequeñas (∼10%) en estudios clínicos con asignación al azar, pero mejoró la supervivencia en pacientes que había sido tratados o que no lo habían sido, y en marzo de 2011 en Estados Unidos la FDA aprobó el uso de ipilimumab.
Además de sus efectos antitumorales, la interferencia que ejerce el ipilimumab en los mecanismos normales de regulación generó un nuevo espectro de efectos secundarios que simulaban la autoinmunidad. Los fenómenos colaterales más comunes vinculados con dicha función fueron erupciones cutáneas y diarrea (en ocasiones colitis letal grave), pero la toxicidad podría surgir en muchos otros órganos (como hipofisitis, hepatitis, nefritis, neumonitis, miocarditis y neuritis). Para tratar de forma inocua a esos pacientes se necesitan la vigilancia clínica y el tratamiento oportuno con corticosteroides que al parecer no interfieren en los efectos antitumorales. La comunidad de oncólogos no ha aceptado del todo el uso generalizado del ipilimumab, por la baja cifra de respuesta objetiva, los efectos tóxicos notables (incluida la muerte), y el alto costo (el costo del fármaco sólo para un ciclo de tratamiento fue de 120 000 dólares en 2013). A pesar de tales reservas, el beneficio global en la supervivencia, como consecuencia del uso de ipilimumab (17% de los pacientes seguían vivos a los siete años), indica que hay que pensar decididamente en recurrir a tal terapéutica en todos los pacientes elegibles.
La activación crónica de linfocitos T también permite la inducción de PD-1 en su superficie. La expresión de uno de sus ligandos, PD-L1, en las células tumorales, las protegerá de la destrucción inmunitaria (fig. 105-3). Los estudios iniciales que intentaron bloquear el eje PD-1:PD-L1 por administración IV de anti-PD-1 o anti-PD-L1, han señalado actividad clínica sustancial en personas con melanoma avanzado (y cáncer de pulmón) con un nivel significativamente menor de efectos tóxicos que con el ipilimumab. Tiene una imagen promisoria la administración de anti-PD-1, pero en la actualidad no se dispone de tal compuesto, salvo para participación en investigaciones clínicas. Como dato desconcertante, los resultados preliminares de la investigación clínica indicaron que el bloqueo de las vías inhibidoras con ipilimumab y con anti-PD-1 permitió obtener una actividad antitumoral superior, que con el uso de cualquiera de los dos fármacos solos. El beneficio principal en individuos con tratamiento de tipo inmunitario (IL-2, ipilimumab, y anti-PD-1) es la durabilidad de las respuestas alcanzadas. A pesar de que el porcentaje de pacientes con tumores que mostraron regresión después de la inmunoterapia es menor que las cifras de respuesta después de tratamiento efector (véase adelante) la duración de las respuestas inducidas por la inmunoterapia (>10 años en algunos casos) al parecer es mejor que las respuestas del tratamiento efector y sugiere que se han curado muchos de los pacientes de ese grupo.
TRATAMIENTO DIRIGIDO Los inhibidores de RAF y MEK de la vía de MAP cinasa son elementos nuevos y atractivos para pacientes cuyos melanomas poseen una mutación de BRAF. La elevada frecuencia de mutaciones oncógenas en la vía de RAS-RAF-MEK-ERK, que emiten las señales de proliferación y supervivencia desde la superficie celular al citoplasma y al núcleo, ha permitido la obtención de inhibidores de BRAF y MEK. En Estados Unidos se ha aprobado el uso de vemurafenib y dabrafenib que son dos inhibidores de BRAF para tratar a pacientes en estado IV cuyos melanomas poseen una mutación en la posición 600 en el gen de BRAF. Los inhibidores orales de BRAF causan la regresión tumoral casi en 50% de los pacientes y mejoran la supervivencia global en comparación con el uso de antineoplásicos. El tratamiento se acompaña de efectos secundarios controlables que difieren de los que surgen después de inmunoterapia o quimioterapia. Una complicación específica de la inhibición de BRAF es el desarrollo de numerosas lesiones en la piel, de las cuales algunas son cánceres diferenciados de células pavimentosas (incluso 25% de los pacientes). Es necesario el tratamiento conjunto de los pacientes con un dermatólogo, porque los cánceres de la piel, como se mencionó, necesitarán ablación. No se ha señalado el desarrollo de metástasis y puede continuarse de forma segura el tratamiento después de la extirpación sencilla. Los resultados a largo plazo después de utilizar inhibidores de BRAF no se han publicado, pero la preocupación actual es que con el paso del tiempo la gran mayoría de los pacientes terminará por recidivar y al final fallecer por una enfermedad farmacorresistente. Se conocen diversos mecanismos por los cuales se desarrolla resistencia, por lo regular por una vía de mantenimiento de la señales MAP cinasa; sin embargo, no se sitúan entre ellas las mutaciones en el gen de BRAF que afectan la fijación del inhibidor. El trametinib, inhibidor de MEK, es activo como fármaco solo, pero al parecer lo es menos que cualquiera de los inhibidores de BRAF. La combinación del inhibidor de BRAF y el inhibidor de MEK mejoró la supervivencia sin evolución, en comparación con el uso solo del inhibidor de BRAF, y como dato interesante no surgieron las lesiones cutáneas neoplásicas tan molestas con la inhibición de BRAF solo. La duración de las respuestas después de la combinación de fármacos queda por conocerse, pero en Estados Unidos la FDA aprobó su empleo en el melanoma metastásico. En una minoría de personas con melanomas cutáneos por daño crónico por luz solar se produjeron mutaciones activadoras en el receptor de c-kit de la tirosina cinasa, pero más a menudo se observaron en los subtipos de mucosa en la variante lentiginosa acral. De modo global, es muy pequeño el número de individuos con las mutaciones c-kit, pero al aparecer son idénticas en gran medida con las mutaciones que aparecen en tumores de células del estroma gastrointestinal (GIST, gastrointestinal stromal cell tumors); los melanomas con mutaciones activadoras de c-kit pueden presentar respuestas clínicamente significativas al imatinib.
QUIMIOTERAPIA Hasta la fecha, ningún antineoplásico prolongó la supervivencia en casos de melanoma metastásico, y los progresos en inmunoterapia y tratamiento efector han relegado a la quimioterapia a servir de paliativo de síntomas. Los fármacos con actividad antitumoral incluyen dacarbazina (DTIC) o su análogo oral temozolomida (TMZ, temozolomide), cisplatino y carboplatino, los taxanos (paclitaxel solo o combinado con albúmina, y el docetaxel), y la carmustina (BCNU) con índices publicados de respuesta de 12 a 20 por ciento.
ESTRATEGIA INICIAL EN LA PERSONA CON ENFERMEDAD METASTÁSICA Una vez que se ha confirmado el diagnóstico de enfermedad en etapa IV, por biopsia o estudios diagnósticos de imagen, se necesita una muestra del tumor del paciente para experimentar estudios moleculares y saber si surgió una mutación que pueda atribuirse a fármacos (como BRAF). Se prefiere el análisis de una lesión metastásica, pero bastará cualquier material de biopsia, por la escasa discordancia entre las lesiones primarias y las metástasis. Los algoritmos del tratamiento comienzan con la valoración del estado tumoral de BRAF. Para los tumores “naturales” respecto a BRAF, se recomienda inmunoterapia. En el caso de sujetos cuyos tumores poseen una mutación BRAF, el tratamiento inicial con inhibidor de BRAF o inmunoterapia es aceptable. Los estudios moleculares también pueden incluir N-RAS y c-kit en las neoplasias adecuadas.
La mayor parte de los enfermos aún fallecen por su melanoma a pesar de las mejorías en el tratamiento. En consecuencia, una consideración importante siempre es la participación en una investigación clínica incluso en pacientes que no recibieron tratamiento. Muchos enfermos de neoplasias en estadio IV evolucionarán al final, a pesar de los progresos del tratamiento, y muchos pacientes, a causa del mayor volumen de la enfermedad, estado funcional deficiente y enfermedades coexistentes, no serán adecuados para el tratamiento. Por tal razón, un objetivo importante de la asistencia debe ser la integración oportuna de los cuidados paliativos y el internamiento en instituciones de atención prolongada.
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En todas las personas con melanoma se recomienda la exploración y vigilancia de la piel cuando menos una vez al año. Las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para individuos con melanoma en etapas IA-IIA recomiendan de forma integral la anamnesis y la exploración física cada seis a 12 meses durante cinco años, para seguir con revisiones anuales según estén indicadas clínicamente. Hay que prestar atención particular a los ganglios linfáticos de drenaje en pacientes en estado I-III, porque la eliminación de las recidivas en ganglios linfáticos, aún puede ser curativa. A discreción del médico se recomiendan CBC, LDH y radiografías de tórax, pero son medios poco efectivos para la detección de metástasis ocultas. Hoy día no se recomienda la práctica sistemática de estudios de imagen para identificar metástasis. En el caso de pacientes con enfermedad en estadio alto (IIB-IV) cabe considerar la posibilidad de realizar estudios de imagen (radiografías de tórax, CT, gammagrama PET/CT) cada cuatro a 12 meses. No se ha demostrado con la vigilancia sistemática un beneficio discernible en la supervivencia, y por ello es razonable realizar dichos estudios solamente si están indicados clínicamente.