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CARACTERÍSTICAS DE LOS GI-NET (CARCINOIDES) MÁS COMUNES
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NET apendiculares (carcinoides)
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Los NET apendiculares (carcinoides) se detectan en una de cada 200 a 300 apendicectomías, por lo común en el extremo del apéndice; tienen una incidencia de 0.15 casos/100 000 personas por año; comprenden 2 a 5% de todos los GI-NET (carcinoides) y componen 32 a 80% de todos los tumores apendiculares. Muchos (es decir >90%) tienen <1 cm de diámetro sin metástasis, según estudios anteriores, pero en fecha más reciente se identificaron metástasis en 2 a 35% de los casos (cuadro 113-3). En los datos de SEER de 1 570 carcinoides apendiculares, 62% estuvieron localizados; 27% mostraron metástasis regionales y 8% enviaron metástasis a distancia. El riesgo de metástasis aumenta con el tamaño de la neoplasia; las que tienen <1 cm muestran 0 a <10% de riesgo de metástasis y las que rebasan >2 cm tienen un riesgo de 25 a 44%. Además del tamaño del tumor, otros factores importantes en el pronóstico en cuanto a metástasis incluyen el sitio basal, la invasión del mesoapéndice, la indiferenciación de la neoplasia, el estado avanzado en la clasificación OMS/ENETS, la senectud, y la presencia de células neoplásicas en los bordes de la ablación. La supervivencia quinquenal es de 88 a 100% en personas con enfermedad localizada; 78 a 100% en individuos con afectación regional y 12 a 28% en caso de individuos con metástasis a distancia. En pacientes cuyas neoplasias tienen <1 cm de diámetro, la supervivencia quinquenal es de 95 a 100%, en tanto es de 29% si los tumores tienen >2 cm de diámetro. Muchas de las masas son tumores diferenciados del GI (87%) (cuadro 113-4) y el resto básicamente son tumores G2 diferenciados (13%). Pocas veces se observan tumores G3 indiferenciados (<1%). El porcentaje de ellos en el número total de carcinoides disminuyó de 43.9% (1950 a 1969), a 2.4% (1992-1999). Los NET (carcinoides) de células calciformes del apéndice GC (GC, goblet cell) del tipo endocrino pancreático (carcinoides/carcinomas) comprenden un raro subtipo (<5%) que son los carcinomas adeno-neuroendocrinos mixtos. Son malignos, y según los expertos, constituyen una entidad propia; frecuentemente el sujeto acude por primera vez con enfermedad avanzada y se recomienda tratar dicha neoplasia como adenocarcinomas y no como tumores carcinoides.
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NET (CARCINOIDES) DE INTESTINO DELGADO
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Los NET (carcinoides) del intestino delgado (SI, small intestine) tienen una incidencia publicada de 0.67 casos/100 000 personas en Estados Unidos; 0.32 individuos/100 000 en Inglaterra y 1.12 personas/100 000 sujetos en Suiza, y comprenden >50% de todos los tumores de intestino delgado. Se advierte un predominio en varones (1.5:1) y la raza modifica la frecuencia, pues se observa que es menor en asiáticos y es mayor en estadounidenses de raza negra. La media de edad cuando el sujeto acude por primera vez al médico es de 52 a 63 años, con límites amplios (uno a 93 años). Los carcinoides SI de tipo familiar existen, pero son muy raros. Suelen ser múltiples; 9 a 18% se localizan en el yeyuno; 70 a 80% en el íleon, y 70% en un tramo de 6 cm de la válvula ileocecal. Se sabe que 40% tienen <1 cm de diámetro; 32%, 1 a 2 cm, y 29% >2 cm. De manera característica son masas diferenciadas; sin embargo, por lo común son invasores y 1.2% de ellos tienen localización intramucosa; 27% penetran la submucosa, y 20% invaden la capa muscular. Las metástasis se desarrollan con una media de 47 a 58% (límites, 20 a 100%). Las metástasis en hígado se identifican en 38% de los casos; a ganglios linfáticos, en 37%, y a zonas más distantes en 20 a 25% de los casos. De manera característica, ocasionan una notable reacción fibrótica que a veces culmina en obstrucción intestinal. El tamaño del tumor es una variable importante en la frecuencia de metástasis. Sin embargo, incluso los carcinoides pequeños del intestino delgado <1 cm envían metástasis en 15 a 25% de los casos, en tanto que tal proporción aumenta a 58 a 100% en el caso de tumores de 1 a 2 cm de diámetro. Los carcinoides también se localizan en el duodeno, y 31% de ellos envían metástasis. Los tumores duodenales <1 cm prácticamente no envían células cancerosas, en tanto que 33% de los que tienen >2 cm sí las envían. Los carcinoides de intestino delgado son la causa más común (60 a 87%) del síndrome carcinoideo y sus características se exponen en una sección ulterior de este capítulo (cuadro 113-7). Los factores pronósticos importantes se incluyen en el cuadro 113-5 y asumen trascendencia particular la extensión del tumor, índice de proliferación según la gradación y estadio (cuadro 113-4). La supervivencia global quinquenal es de 55 a 75%; sin embargo, varía grandemente con la extensión de la enfermedad y es de 65 a 90% en el caso de afección localizada; de 66 a 72% si la afectación es regional, y 36 a 43% si hay enfermedad a distancia.
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NET (carcinoides) rectales
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Los NET rectales (carcinoides) abarcan 27% de todos los GI-NET (carcinoides) y 16% de todos los NET y su frecuencia va en aumento. En Estados Unidos, los datos de SEER, en la actualidad, indican una incidencia de 0.86%/100 000 personas al año (incluso 0.2/100 000 personas al año en 1973) y constituyen 1 a 2% de todos los tumores rectales. Se les detecta aproximadamente con una frecuencia de un caso por cada 1 500/ 2 500 proctoscopias/colonoscopias, o 0.05 a 0.07% de personas que se someten a dichos métodos. Prácticamente todos se desarrollan en un tramo de 4 a 13 cm por arriba de la línea dentada. Casi todos son pequeños y 66 a 80% tienen <1 cm de diámetro y rara vez presentan metástasis (5%). Las masas que tienen de 1 a 2 cm envían metástasis en 5 a 30% de los casos y las que tienen >2 cm, situación poco común, no lo hacen en >70%. Muchos invaden solamente la submucosa (75%), en tanto que 2.1% se circunscriben a la mucosa; 10% a la capa muscular, y 5% a estructuras vecinas. En su estructura histológica se advierten que muchos son diferenciados (98%) con 72% en los grados ENET/OMS G1, y 28%, grado G2 (cuadro 113-4). La supervivencia global es de 88%; sin embargo, depende extraordinariamente de la etapa, y la supervivencia quinquenal es de 91% en el caso de enfermedad localizada; 36 a 49% si la enfermedad es regional, y 20 a 32% en el caso de enfermedad a distancia. Los factores de riesgo se incluyen en el cuadro 113-5 y comprenden en particular tamaño del tumor, profundidad de la invasión, presencia de metástasis, diferenciación y clasificación, y relación reciente de TNM.
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NET (carcinoides) bronquiales
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Éstos comprenden 25 a 33% de todos los NET bien diferenciados y 90% de todos los indiferenciados, posiblemente por un vínculo importante con el tabaquismo. Su incidencia varía de 0.2 a 2 /100 000 personas por año en Estados Unidos y países europeos y es una cifra que aumenta a razón de 6% por año. Son un poco más frecuentes en mujeres y en caucásicos en comparación con los individuos con ascendencia hispánica/asiática/africana y se presentan más a menudo en el sexto decenio de la vida, en tanto que la edad de presentación inicial de los carcinoides típicos es menor (45 años), en comparación con los carcinoides atípicos (55 años).
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Se han propuesto diferentes clasificaciones de GI-NET (carcinoides bronquiales). En algunas investigaciones se clasifican en cuatro categorías: carcinoide típico, llamado también tumor carcinoide bronquial (carcinoma de células de Kulchitsky I [KCC-1, Kulchistsky cell carcinoma]); carcinoide atípico (llamado también carcinoma neuroendocrino diferenciado [KC-II]); carcinoma neuroendocrino microcítico intermedio, y neurocarcinoma microcítico (KC-III). Otra clasificación planteada incluye tres categorías de NET pulmonares: benigno o maligno de baja gradación (carcinoma típico); maligno de baja gradación (carcinoide atípico), y maligno de alta gradación (carcinoma indiferenciado macrocítico o microcítico). La clasificación de la OMS comprende cuatro categorías generales: carcinoide típico, carcinoide atípico, carcinoma neuroendocrino macrocítico y carcinoma microcítico. La proporción de carcinoides típicos/atípicos es de 8 a 10:1, en la cual los carcinoides típicos abarcan 1 a 2% de los tumores pulmonares; atípicos, 0.1 a 0.2%; tumores neuroendocrinos macrocíticos, 0.3%, y cáncer pulmonar microcítico, 9.8% de todos los tumores pulmonares. Las categorías anteriores de NET pulmonares conllevan pronósticos diferentes que varían desde excelente en el caso del carcinoide típico, hasta insatisfactorio en el de los carcinomas neuroendocrinos microcíticos. El desarrollo de carcinoides pulmonares macrocíticos y microcíticos, excluidos los carcinoides pulmonares típicos o atípicos, depende del consumo de tabaco. En la supervivencia quinquenal, la clasificación del tumor influye extraordinariamente; la supervivencia es de 92 a 100% en el caso de pacientes con un carcinoide típico; 61 a 88% si es carcinoide atípico; 13 a 57% en el caso del tumor neuroendocrino macrocítico, y 5% en el caso del cáncer pulmonar microcítico.
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NET gástricos (carcinoides)
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Éstos comprenden tres de cada 1 000 neoplasias gástricas y 1.3 a 2% de todos los carcinoides y su frecuencia relativa ha aumentado tres o cuatro veces en los últimos cinco decenios (2.2% de 1950 a 9.6% en 2000-2007, datos de SEER). Hoy día no se sabe si tal incremento proviene de una detección mayor, con el uso cada vez más difundido de endoscopia de la zona superior del GI, o se trata de un incremento real en la incidencia. Los NET gástricos (carcinoides) se clasifican en tres categorías, situación que tiene consecuencias importantes en la patogénesis, el pronóstico y el tratamiento. Cada masa proviene de células gástricas similares a las enterocromafines (ECL, enterochromaffin-like), uno de los seis tipos de células neuroendocrinas del estómago, en la mucosa gástrica. Dos subtipos están vinculados con estados hipergastrinémicos, sea la gastritis atrófica crónica (tipo I) (80% de todos los NET gástricos [carcinoides]), o el síndrome de Zollinger-Ellison, que casi siempre constituye parte del síndrome MEN 1 (tipo II) (6% de todos los casos). Estos tumores por lo común siguen una evolución benigna; el tipo I pocas veces (<10%) envía metástasis, en tanto que los tumores de tipo II son un poco más malignos y 10 a 30% presentan metástasis. Por lo común, son múltiples, pequeños e infiltran únicamente la submucosa. El tercer subtipo de NET gástricos (carcinoides) (tipo III) (esporádico) se presenta sin hipergastrinemia (14 a 25% de todos los carcinoides gástricos) y tiene una evolución más maligna, y 54 a 66% de los casos envía metástasis. Los carcinoides esporádicos por lo común son tumores grandes y aislados; 50% tienen estructura histológica atípica y pueden ser una causa del síndrome carcinoideo. La supervivencia quinquenal es de 99 a 100% en personas con el tipo I; 60 a 90% en las que tienen el tipo II, y de 50% en pacientes con NET gástricos de tipo III (carcinoides).
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CUADRO INICIAL DE LOS NET (CARCINOIDES)
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NET (carcinoide) de tubo digestivo/pulmones sin el síndrome carcinoideo
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La edad de los pacientes al momento del diagnóstico varía de 10 a 93 años, con una media de 63 años para neoplasias del intestino delgado y 66 años para el recto. El cuadro inicial es heterogéneo y depende del sitio de origen y la magnitud de la propagación maligna. En el apéndice, los NET (carcinoides) se identifican accidentalmente durante intervenciones quirúrgicas de apendicitis sospechada. Los NET (carcinoides) del SI en el yeyuno íleon tienen como manifestación inicial dolor abdominal periódico (51%), obstrucción intestinal con íleon adinámico/invaginación (31%); tumor abdominal (17%) o hemorragia de tubo digestivo (11%). Ante la imprecisión de los síntomas, el diagnóstico por lo común se retrasa unos dos años desde el comienzo del cuadro clínico, con límites incluso de 20 años. Los NET (carcinoides) duodenales, gástricos o rectales se identifican más a menudo casualmente en la endoscopia. Las manifestaciones más comunes de los carcinoides rectales son melena/hemorragia (39%), estreñimiento (17%) y diarrea (12%). Los NET bronquiales (carcinoides) se detectan a menudo en la forma de una lesión en una radiografía de tórax y 31% de los pacientes están asintomáticos. El cuadro inicial de los NET en el timo (carcinoides) es de una masa en el mediastino anterior, y se identifican en la radiografía o la tomografía computarizada (CT, computed tomography) de tórax. La manifestación inicial de los NET de ovario y testículo (carcinomas) es la de masas que se identifican en la exploración física o por ecografía. Las metástasis de NET (carcinoides) en el hígado asumen la forma inicial de hepatomegalia en una persona con manifestaciones mínimas y cuyos resultados de las pruebas de función hepática casi son normales.
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GI-NET (CARCINOIDES) CON SÍNTOMAS DE ORDEN GENERAL CAUSADOS POR PRODUCTOS SECRETADOS
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Los NET (carcinoides) de tubo digestivo/pulmón en el estudio inmunocitoquímico contienen innumerables péptidos del tubo digestivo: gastrina, insulina, somatostatina, motilina, neurotensina, taquicinina (sustancias K y P, neuropéptido K); glucagón, péptido liberador de gastrina, péptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal peptide); PP, ghrelina, otros péptidos biológicamente activos (ACTH, calcitonina, hormona de crecimiento), prostaglandinas y aminas bioactivas (serotonina). Dichas sustancias pueden liberarse en cantidades suficientes para ocasionar síntomas. En los estudios de individuos con GI-NET (carcinoides) en 43% de ellos se identificaron mayores niveles séricos de PP, motilina en 14%, gastrina en 15% y VIP en 6%. Los NET (carcinoides) del intestino anterior muestran mayor propensión a generar diversos péptidos del tubo digestivo, en comparación con los NET (carcinoides) del intestino medio. Se observa con frecuencia cada vez mayor la producción de ACTH ectópica que origina síndrome de Cushing en el caso de los carcinoides de intestino anterior (predominantemente vías respiratorias), y en algunas series ha sido la causa más común del síndrome de ACTH ectópico, y comprende 64% de todos los casos. En los NET (carcinomas) de intestino anterior surge acromegalia por la liberación del factor liberador de hormona de crecimiento, tal como ocurre en el síndrome de somatostatinoma, pero rara vez se desarrolla con los NET (carcinoides) duodenales. El síndrome sistémico más frecuente en el caso de los GI-NET (carcinoides) es el síndrome carcinoideo, que se expone en detalle en la sección siguiente.
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Las manifestaciones cardinales iniciales según diversas series, y también durante la evolución de la enfermedad se incluyen en el cuadro 113-7. La hiperemia y la diarrea son dos de las manifestaciones más comunes y se presentan con una media de 69 a 70% de los pacientes, inicialmente, que llega incluso a 78% durante la evolución del trastorno. La hiperemia característica aparece repentinamente; es un eritema rojo oscuro o violáceo de la mitad superior del cuerpo en particular, el cuello y la cara, que a menudo se acompaña de una sensación de calor, prurito, epífora, diarrea o edema de la cara. Las hiperemias pueden desencadenarse por estrés, alcohol, ejercicio, algunos alimentos como quesos, o fármacos como las catecolaminas, la pentagastrina y los inhibidores de la recaptación de serotonina. Los episodios de hiperemia pueden ser cortos y durar 2 a 5 min, en particular en los comienzos, o persistir horas, en particular en etapas tardías de la evolución. La hiperemia por lo común surge en el caso de NET (carcinoides) metastásicos del intestino medio, aunque también puede desarrollarse con los NET (carcinoides) del intestino anterior. En el caso de los NET (carcinoides) bronquiales, las hiperemias a menudo duran horas o días, tienen color rojizo y se acompañan de sialorrea, epífora, diaforesis, diarrea e hipotensión. La hiperemia que se presenta con los NET (carcinoides) gástricos también tiene color rojizo, pero su distribución es irregular en la cara y el cuello, aunque también se observa la hiperemia clásica propia de NET (carcinoides) del intestino medio en el caso de los NET (carcinoides) gástricos. Pueden desencadenarse por los alimentos y algunas se acompañan de prurito.
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La diarrea por lo común acompaña a la hiperemia (85% de los casos) y usualmente se describe como acuosa; 60% de los pacientes expulsan <1 L de diarrea/día. En 67% el signo inicial es la esteatorrea, y en 46% es >15 g de grasa/día (cifra normal <7 g). Con la diarrea puede presentarse dolor abdominal, o éste ser independiente en 10 a 34% de los casos.
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Las manifestaciones cardiacas se desarrollan inicialmente en 11 a 40% de los pacientes con síndrome carcinoideo (media, 26%) y en 14 a 41% (media, 30%) en algún momento de la evolución del trastorno. La cardiopatía proviene de la formación de placas fibróticas (compuestas de células de músculo de fibra lisa, miofibroblastos y tejido elástico) que abarca el endocardio, más bien en la mitad derecha, aunque las lesiones de la mitad izquierda también surgen en ocasiones en particular si persiste el agujero oval. Los depósitos fibrosos densos surgen más a menudo en la cara ventricular de la válvula tricuspídea y con menor frecuencia en las valvas cúspides de la válvula pulmonar. Todo lo anterior origina constricción de las válvulas, y la estenosis pulmonar suele ser predominante, en tanto que la válvula tricuspídea queda abierta, pero fija, con lo cual predomina el reflujo. De forma global, en personas con cardiopatía carcinoidea, 90 a 100% tienen insuficiencia tricuspídea; 43 a 59% estenosis de la misma válvula; 50 a 81%, insuficiencia de la pulmonar; 25 a 59% tienen estenosis de la pulmonar y 11% (0 a 25%), lesiones de la mitad izquierda del corazón. Incluso 80% de los pacientes con lesiones del corazón terminan por mostrar insuficiencia cardiaca. Las lesiones en la mitad izquierda son mucho menos extensas, se identifican en 30% de los casos en la necropsia y más a menudo afectan la válvula mitral. Hasta 80% de los pacientes con lesiones del corazón presentan signos de insuficiencia cardiaca. En el momento del diagnóstico en varias series, 27 a 43% de los pacientes pertenecieron a la clase I, 30 a 40% a la clase II, 13 a 31% a la clase III y 3 a 12% a la clase IV de la clasificación de la New York Heart Association. En la actualidad, la cardiopatía carcinoidea está disminuyendo su frecuencia e intensidad, con un desarrollo medio en 20% de los pacientes, y afecta incluso 3 a 4%, según algunos señalamientos. No hay certeza de que tal disminución provenga del empleo amplio de análogos de somatostatina, que controla la liberación de fármacos bioactivos que al parecer intervienen como mediadores de la cardiopatía.
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Otras manifestaciones clínicas incluyen sibilancias o síntomas asmatiformes (8 a 18%); lesiones cutáneas pelagriformes (2 a 25%) y deficiencia de la función cognitiva. Se han notificado diversos problemas extracardiacos, incluida fibrosis retroperitoneal con obstrucción uretral, enfermedad de Peyronie en el pene, fibrosis intraabdominal y oclusión de las arterias o venas mesentéricas.
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Aspectos patobiológicos
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El síndrome carcinoideo se presentó en 8% de 8 876 pacientes con GI-NET (carcinoide), con una cifra de 1.7 a 18.4% en diferentes investigaciones. Surgió solamente cuando alcanzaron la circulación sistémica productos secretados por el tumor, en concentraciones suficientes. En 91 a 100% de los casos tal situación acaeció después de que se desarrolló metástasis a distancia en el hígado. En contadas ocasiones, los GI-NET (carcinoides) primarios con metástasis ganglionares e invasión retroperitoneal extensa, los pNET (carcinoides) con ataque de ganglios linfáticos retroperitoneales o los carcinoides NET de pulmones u ovario con acceso directo a la circulación general, ocasionan el síndrome carcinoideo sin enviar metástasis al hígado. Todos los GI-NET (carcinoides) no tienen la misma propensión a enviar metástasis y ocasionar el síndrome carcinoideo (cuadro 113-3). Los NET (carcinoides) de intestino medio comprenden 57 a 67% de los casos de síndrome carcinoideo, los NET (carcinoides) de intestino anterior, 0 a 33%, los de intestino posterior 0 a 8%; del sitio primario se desconoció en 2 a 26% de los casos (cuadros 113-3 y 113-7).
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Uno de los principales productos secretorios de los GI-NET (carcinoides) que intervienen en el síndrome carcinoideo es la serotonina (5-HT) (fig. 113-1), sintetizada a partir del triptófano. Incluso la mitad del triptófano de los alimentos se utiliza en esta vía sintética por parte de células tumorales, situación que ocasiona aporte inadecuado para su conversión en niacina; en consecuencia, algunos pacientes (2.5%) terminan por presentar lesiones pelagroides. La serotonina ejerce innumerables efectos biológicos que incluyen la estimulación de la secreción intestinal con inhibición de la absorción, intensificación de la motilidad intestinal y estimulación de la fibrogénesis. En diversos estudios, 56 a 88% de todos los GI-NET (carcinoides) se acompañaron de la producción excesiva de serotonina; sin embargo, 12 a 26% de los pacientes no tuvieron el síndrome carcinoideo. En una investigación, aumentó el nivel de serotonina plaquetaria en 96% de personas con NET (carcinoides) del intestino medio; se incrementó tal cantidad en 43% con tumores del intestino anterior y no hubo incremento alguno (0%) en caso de tumores en intestino posterior. En 90 y 100% de personas con el síndrome carcinoideo hubo datos de la producción excesiva de serotonina. Según se piensa, esta sustancia es la que origina predominantemente la diarrea. Los individuos con el síndrome carcinoideo muestran mayor motilidad del colon, con acortamiento del tiempo de tránsito y probablemente alteraciones de la secreción/absorción, compatibles con las acciones corroboradas de la serotonina en el intestino o mediadas predominantemente por 5-HT3 y en menor magnitud los receptores de 5-HT4. Los antagonistas del receptor de serotonina (en particular los de 5-HT3) alivian la diarrea en muchos enfermos, aunque no todos. Según señalamientos, un inhibidor de la triptófano 5-hidroxilasa, LX-1031 que inhibe la síntesis de serotonina en tejidos periféricos, origina una disminución de 44% en la frecuencia de defecaciones y mejoría de 20% en la formación de heces en personas con el síndrome carcinoideo. Estudios adicionales sugieren que las taquicininas pueden ser mediadores importantes de la diarrea en algunos pacientes. En una investigación, los niveles plasmáticos de taquicinina guardaron relación con los síntomas de la diarrea. Al parecer, no intervino la serotonina en la hiperemia, porque los antagonistas del receptor de dicha sustancia no corrigieron la intensificación del flujo sanguíneo. En personas con carcinoides gástricos se piensa que la hiperemia característica pruriginosa irregular y enrojecida depende de la liberación de histamina, porque los antagonistas de los receptores de H1 y H2 la impiden. Innumerables investigaciones han indicado que las taquicininas (sustancia P, neuropéptido K) se almacenan en GI-NET (carcinoides) y se liberan durante la crisis de hiperemia. Sin embargo, algunos estudios han demostrado que el octreótido alivia la hiperemia inducida por la pentagastrina en esos pacientes, sin alterar el incremento estimulado en el nivel de sustancia P plasmática, lo cual sugiere que pudieran participar en la hiperemia otros mediadores. Se ha señalado una relación entre los niveles de taquicinina plasmática (pero no los de la sustancia P) y la hiperemia. La liberación de prostaglandina puede intervenir como mediadora de la diarrea o la hiperemia, pero existen datos desiguales. La histamina y la serotonina pudieran originar las sibilancias, así como las reacciones fibróticas que afectan el corazón, ocasionar enfermedad de Peyronie y fibrosis intraabdominal.
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No se conoce el mecanismo exacto de la cardiopatía, aunque un número cada vez mayor de pruebas refuerzan la participación fundamental de la serotonina. Las personas con dicha afectación tienen mayores niveles plasmáticos de neurocinina A, sustancia P, péptido natriurético auricular plasmático (ANP, atrial natriuretic peptide); propéptido natriurético encefálico; cromogranina A y activina A, y también mayor excreción de 5-HIAA por orina.
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La valvulopatía cardiaca ocasionada por la dexfenfluramina, un anorexígeno, es idéntica desde el punto de vista histológico a la observada a la enfermedad carcinoidea. Aún más, los agonistas del receptor de dopamina, que poseen cornezuelo utilizados contra la enfermedad de Parkinson (pergolida, cabergolina) ocasionan valvulopatía cardiaca muy similar a la observada en el síndrome carcinoideo. Además, en estudios en animales se desarrollan placas/fibrosis valvulares después de la administración prolongada de serotonina y también en animales con deficiencia del gen del transportador de 5-HIAA, lo cual culmina en la incapacidad de inactivar la serotonina. Los metabolitos de la fenfluramina, así como los agonistas del receptor de dopamina, muestran gran afinidad por los receptores subtipo 5-HT2B del receptor de serotonina cuya activación, según se sabe, origina mitogénesis de fibroblastos. Los subtipos del 5-HT1B,1D,2A y 2B del receptor de serotonina, normalmente se expresan en las células intersticiales de las válvulas cardiacas humanas. Se sabe que surgen en dichas válvulas niveles grandes de los receptores de 5-HT2B y aparecen en los fibroblastos y miocardiocitos. Los estudios de las células intersticiales cultivadas obtenidas de válvulas del corazón humano han demostrado que tales fármacos valvulopáticos inducen la mitogénesis al activar los receptores de 5-HT2B y estimular la mayor cantidad de factor β transformante de crecimiento y biosíntesis de colágena. Las observaciones refuerzan la conclusión de que la producción excesiva de serotonina por los GI-NET (carcinoide) es importante para mediar los cambios valvulares tal vez al activar los receptores de 5-HT2B en el endocardio. Elementos predictivos importantes de evolución de la cardiopatía son la magnitud de la producción excesiva de la serotonina y la farmacoterapia previa; los pacientes con niveles plasmáticos altos de ANP muestran el peor pronóstico. Los niveles del factor de crecimiento tisular de tejido conjuntivo en plasma aumentan en muchos trastornos fibróticos; el aumento de los niveles también se observa en individuos con cardiopatías de origen carcinoideo y guarda relación con la presencia de disfunción ventricular derecha y la magnitud del reflujo valvular en pacientes con GI-NET (carcinoides).
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Los pacientes pueden mostrar un síndrome carcinoideo típico o en contadas ocasiones, atípico (fig. 113-1). En individuos con la forma típica que de manera característica se origina por NET (carcinoide) del intestino medio, la conversión de triptófano en 5-HTP es la etapa cineticolimitante (fig. 113-1). Una vez formada 5-HTP se transforma rápidamente en 5-HT y se almacena en los gránulos secretores del tumor o en plaquetas. Queda en el plasma una cantidad pequeña que se transforma en 5-HIAA que surge en grandes cantidades en la orina. Los pacientes con tales características tienen un fondo común de serotonina más amplio; mayor cantidad de esta sustancia en sangre y plaquetas, e incremento de 5-HIAA en la orina. Algunos GI-NET (carcinoides) originan un síndrome carcinoideo atípico que al parecer depende de la deficiencia en la dopa descarboxilasa; de este modo, es imposible la transformación de 5-HTP en 5-HT (serotonina) y 5-HTP se secreta en el torrente sanguíneo (fig. 113-1). En dichos pacientes, los niveles de serotonina en plasma son normales, pero los presentes en la orina pueden aumentar, porque parte de 5-HTP es transformada en 5-HT en los riñones. De manera característica, aumentan las cantidades de 5-HTP y 5-HT en orina, pero los niveles de 5-HIAA en orina muestran incremento mínimo solamente. Es muy probable que los carcinoides de intestino anterior ocasionen un síndrome carcinoideo atípico. Sin embargo, también causan un síndrome típico de ese tipo.
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Una de las complicaciones letales más inmediatas del síndrome carcinoideo es el desarrollo de una crisis carcinoidea; tal situación es más frecuente en personas que tienen síntomas intensos o incremento extraordinario de los niveles de 5-HIAA en orina (por ejemplo >200 mg/día). La crisis puede surgir de manera espontánea; sin embargo, suele desencadenarse por procedimientos como anestesia, farmacoterapia, cirugía, obtención de materiales de biopsia, endoscopia o estudios radiológicos en el momento de obtener material de biopsia, embolización de arteria hepática y cateterismo de vasos. También puede provocarse por estrés o métodos como la palpación leve y repetida del tumor durante la exploración física. La persona termina por mostrar hiperemia intensa, diarrea, dolor abdominal, anormalidades cardiacas que incluyen taquicardia con hipertensión o hipotensión, y confusión o estupor. Si no se trata de manera adecuada, puede iniciarse una etapa terminal.
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DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME CARCINOIDEO GI-NET (CARCINOIDES)
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El diagnóstico del síndrome carcinoideo se basa en la medición de la serotonina en orina o en plasma, o de sus metabolitos en la orina. La cuantificación de 5-HIAA se utiliza más a menudo. Pueden surgir incrementos positivos falsos si la persona consume alimentos con abundante serotonina como bananas, piñas, nueces, pacanas, aguacates, nueces de nogal, o toma algunos fármacos (jarabe contra la tos con guayafenesina, acetaminofeno o salicilatos, inhibidores de la recaptación de serotonina o l-dopa). Los límites normales para la excreción diaria de 5-HIAA por orina son 2 a 8 mg/día. En un estudio se observó producción excesiva de serotonina en 92% de pacientes con síndrome carcinoideo, y en otra investigación, la medición de 5-HIAA tuvo sensibilidad de 73% y especificidad de 100% para la detección de dicho síndrome. La producción excesiva de serotonina no equivale a la presencia del síndrome carcinoideo clínico, porque 12 a 26% de quienes tienen tal exceso no muestran manifestaciones clínicas de tal entidad.
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Casi todos los médicos utilizan únicamente la tasa de excreción de 5-HIAA por orina; sin embargo, si es posible saber los niveles de serotonina plasmática y plaquetaria pueden aportar datos adicionales. Los niveles de serotonina plaquetaria son más sensibles que los de 5-HIAA en orina, pero no siempre se puede disponer de ellos. Se observó que una sola cuantificación plasmática de 5-HIAA guardaba correlación con las cifras de orina de 24 h, y planteó la posibilidad de que podría sustituir a la acumulación corriente de orina, por mayor comodidad y también evitar la reunión incompleta o inadecuada. Debido a que los pacientes con NET (carcinoides) del intestino anterior pueden producir un síndrome carcinoideo atípico habrá que medir otros metabolitos del triptófano en ese líquido como 5-HTP y 5-HT (fig. 113-1) si dicho síndrome se sospecha y hay incremento mínimo o cifras normales de 5-HIAA de orina.
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La hiperemia se desarrolla en otras enfermedades, incluida la mastocitosis sistémica, leucemia mieloide crónica con mayor liberación de histamina, menopausia, reacciones al alcohol o glutamatos, y efectos secundarios de la cloropropamida, antagonistas de los conductos de calcio y ácido nicotínico. Ninguno de los cuadros anteriores incrementa el nivel de 5-HIAA en orina.
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La presencia del tumor carcinoide puede sugerirse por el síndrome carcinoideo, por síntomas abdominales recidivantes en una persona de aspecto sano, por la identificación de hepatomegalia o metástasis en el hígado, que casi no genera síntomas. Hay que pensar en la posibilidad de NET de íleon (carcinoides) que abarcan 25% de todas las neoplasias de este tipo clínicamente detectadas en personas con obstrucción intestinal, dolor abdominal, hiperemia o diarrea.
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En 56 a 100% de los pacientes con GI-NET (carcinoides) aumentan los niveles séricos de cromogranina A y dicho nivel guarda relación con el volumen tumoral. Los niveles de dicha sustancia no son específicos de la presencia de GI-NET (carcinoides), porque también aumentan en personas con pNET y otros NET. Aún más, surge un problema importante por la administración de fármacos potentes contra la secreción de ácido gástrico, como los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol y fármacos similares), porque casi invariablemente incrementan los niveles de cromogranina A plasmática. Dicha elevación se desarrolla de forma rápida (tres a cinco días) con el empleo ininterrumpido, y los mayores niveles se traslapan con los observados en muchas personas con NET. Los niveles plasmáticos de la enolasa neuronoespecífica también se utilizan como marcadores de los GI-NET (carcinoides), pero son menos sensibles que los de cromogranina A, pues aumentan solamente en 17 a 47% de los pacientes. Se ha planteado el uso de nuevos marcadores, incluidos pancreastatina (producto de degradación de la cromogranina A) y activina A. La primera no se modifica por los inhibidores de la bomba de protones; sin embargo, no se han definido su sensibilidad ni su especificidad. Se ha señalado que los incrementos de activina plasmática guardan relación con la presencia de cardiopatías, con una sensibilidad de 87% y especificidad de 57 por ciento.
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TRATAMIENTO: SÍNDROME CARCINOIDEO Y TUMORES NEUROENDOCRINOS NO METASTÁSICOS DEL TUBO DIGESTIVO (CARCINOIDES) SÍNDROME CARCINODEO
El tratamiento en estos casos incluye evitar situaciones que desencadenarían la hiperemia; los complementos alimentarios que incluyen nicotinamida, el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con diuréticos y el de las sibilancias con broncodilatadores orales, y el control de la diarrea con fármacos antidiarreicos, como loperamida y difenoxilato. Si la persona muestra síntomas persistentes, los fármacos de elección son los antagonistas del receptor de serotonina o los análogos de somatostatina (fig. 113-2).
Existen 14 subclases de receptores de serotonina y no se cuenta con antagonistas de muchos de ellos. Los antagonistas de receptores de 5-HT1 y HT2, como metisergida, ciproheptadina y quetanserina, se han utilizado para erradicar la diarrea, pero por lo común no aplacan la hiperemia. El empleo de metisergida es poco frecuente porque ocasiona o intensifica la fibrosis retroperitoneal. La quetanserina aplaca la diarrea de 30 a 100% de los pacientes. Los antagonistas del receptor 5-HT3 (ondansetrón, tropisetrón, alosetrón) detienen la diarrea y la náusea incluso en 100% de los pacientes, y a veces mejoran la hiperemia. Con una combinación de antagonistas de los receptores histamínicos H1 y H2 (como difenhidramina, cimetidina y ranitidina) es posible erradicar la hiperemia en individuos con carcinoides del intestino anterior. El producto telotristat etiprato, inhibidor de la triptófano 5-hidroxilasa, aminoró 44% la frecuencia de defecaciones y mejoró 20% la consistencia de las heces.
En la actualidad, los fármacos más usados para controlar los síntomas de personas con síndrome carcinoideo (fig. 113-2) son los análogos sintéticos de la somatostatina (octreótido, lanreótido); son eficaces para aplacar los síntomas y aminorar los niveles urinarios de 5-HIAA en personas con el síndrome. Las presentaciones de octreótido-LAR y lanreótido-SR/autogel (presentación de liberación sostenida que permite aplicar inyecciones mensuales) suprimen los síntomas en 74 y 68% de los pacientes, cada uno, con el síndrome carcinoideo y generan una respuesta bioquímica en 51 y 64% de los casos, de manera respectiva. Las personas con síntomas leves o moderados se tratan en el comienzo con 100 μg de octreótido por vía SC cada 8 h para comenzar después el uso de formas de depósito de acción prolongada, cada mes (octreótido-LAR o lanreótido-autogel). Después de una mediana de cuatro meses se observa pérdida del control en 40% de los pacientes y es posible que sea necesario aumentar la dosis por aplicación en depósito, y también complementarla con octreótido SC, presentación de acción más corta. El pasireótido (SOM230) es un análogo de somatostatina con mayor selectividad (receptores somatostatínicos de gran actividad [sst1, sst2, sst3, sst5]) que el octreótido/lanreótido (sst2, sst3). En un estudio de clase II de pacientes con el síndrome carcinoideo resistente con el pasireótido se logró controlar los síntomas en 27% de los enfermos.
La cardiopatía de origen carcinoideo se acompaña de una disminución en la media de supervivencia (3.8 años), y por tal razón, es necesario identificarla y valorar cuidadosamente a todos los pacientes del síndrome carcinoideo. La ecocardiografia transtorácica sigue siendo el factor clave para corroborar el diagnóstico de cardiopatía por carcinoides y valorar la extensión y el tipo de anormalidades cardiacas. El tratamiento con diuréticos y análogos somatostatínicos aminorará los efectos hemodinámicos negativos y la insuficiencia cardiaca secundaria. No hay certeza de si la administración de estos fármacos por tiempo prolongado frenará la evolución de la cardiopatía por carcinoides. Puede ser necesaria la valvuloplastia por globo en el caso de estenosis valvular o cirugía de válvulas cardiacas.
En sujetos con crisis carcinoides, los análogos de somatostatina son eficaces para tratar el problema y evitar su génesis durante fenómenos desencadenantes identificados como cirugía, anestesia, farmacoterapia y estrés. Se recomienda utilizar el octreótido en dosis de 150 a 250 μg SC cada 6 a 8 h, 24 a 48 h antes de la anestesia y seguir durante todo el método operatorio.
En la actualidad se cuenta con preparados de liberación sostenida del octreótido (octreótido-LAR [liberación de acción prolongada], en dosis de 10, 20 y 30 mg) y lanreótido (lanreótido-PR [liberación prolongada, lanreótido-autogel], en dosis de 60, 90 y 120 mg) y se usan ampliamente porque facilitan en grado sumo el tratamiento por tiempo prolongado. Con octreótido-LAR (30 mg/mes) se alcanza un nivel plasmático ≥1 ng/mL durante 25 días, y para lograr tal situación se necesitarían tres a seis inyecciones al día de un preparado que no fuera de liberación sostenida. Se puede aplicar de cuatro a seis semanas el lanreótido-autogel.
En la mitad de los pacientes, aproximadamente, surgen efectos secundarios a corto plazo. Los más frecuentes son dolor en el sitio de la inyección y aquellos vinculados con el tubo digestivo (59% de molestias; 15% de náusea y diarrea). Por lo común duran poco y no interrumpen el tratamiento. Entre las reacciones secundarias importantes a largo plazo están la formación de cálculos vesiculares, la esteatorrea y el deterioro de la tolerancia a la glucosa. En un estudio, la incidencia global de cálculos vesiculares/sedimento biliar fue de 52%, y 7% de los pacientes mostraron un cuadro sintomático que obligó a tratamiento quirúrgico.
Según señalamientos, el interferón α es eficaz para controlar los síntomas del síndrome carcinoideo, solo o en combinación con embolización de arteria hepática. Cuando se utiliza tal producto solo la cifra de respuesta clínica es de 30 a 70% y si se utilizan ambos recursos, la diarrea se evitó durante un año en 43% de los sujetos y se logró controlar la hiperemia en 86% de los casos. Prácticamente en todos los pacientes se presentaron efectos secundarios, y el más frecuente fue un síndrome similar a la gripe (80 a 100%), seguido en frecuencia por la anorexia y la fatiga, a pesar de que estos últimos trastornos a menudo mejoraron con la continuación del tratamiento. Otros efectos secundarios más graves incluyen manifestaciones tóxicas en médula ósea, hepatotoxicidad, trastornos autoinmunitarios en raras ocasiones, efectos colaterales del SNC (depresión, trastornos psíquicos y problemas visuales).
La embolización de arteria hepática, sola o con quimioterapia (quimioembolización) se ha usado para suprimir los síntomas del síndrome carcinoideo. La embolización sola, según señalamientos, controla los síntomas incluso en 76% de los pacientes, y la combinación de quimioembolización (5-fluorouracilo, doxirrubicina, cisplatino y mitomicina) reprime los síntomas en 60 a 75% de los pacientes. La embolización de la arteria hepática suele tener graves efectos adversos que incluyen náusea, vómito, dolor y fiebre. En dos investigaciones, 5 a 7% de los pacientes fallecieron por complicaciones de la oclusión de dicha arteria.
Se han usado otros fármacos con buenos resultados en grupos pequeños de pacientes para controlar los síntomas del síndrome carcinoideo. La paraclorofenilalanina inhibe la triptófano hidroxilasa y con ello la conversión de triptófano en 5-HP. Sin embargo, sus efectos secundarios graves, incluidas las perturbaciones psiquiátricas, no permiten usarla por tiempo prolongado, a causa de intolerancia. La α metildopa inhibe la conversión de 5-HTP en 5-HT, pero sus efectos son solamente parciales.
El tratamiento con radiorreceptores de péptidos (que usan radioterapia con análogos de somatostatina marcados con radionúclidos), el empleo de microesferas con radionúclidos y otros métodos para tratar las metástasis avanzadas, pueden facilitar el control del síndrome carcinoideo y se señalan en una sección ulterior sobre el tratamiento de la enfermedad en fase avanzada.
GI-NET (CARCINOIDES) NO METASTÁSICOS La cirugía es el único recurso que puede curar. En casi todos los casos de GI-NET (carcinoides) la probabilidad de metástasis aumenta conforme lo hace el tamaño de la neoplasia, razón por la cual también tal situación influye en la magnitud de la ablación quirúrgica. En el caso de los NET (carcinoides) apendiculares <1 cm, la apendicectomía simple curó el cuadro en 103 pacientes, vigilados durante 35 años. En el caso de los NET (carcinoides) rectales <1 cm, la ablación local logró la cura. Con los NET (carcinoides) de SI <1 cm, no hay concordancia total; dado que 15 a 69% de ellos presentaron metástasis en diferentes estudios, algunos autores recomiendan una ablación amplia en bloque del mesenterio vecino con ganglios linfáticos. Si el tumor es >2 cm en caso de NET (carcinoides) del recto, apéndice o intestino delgado, hay que practicar una intervención quirúrgica oncológica completa; esto incluye la hemicolectomía derecha contra NET (carcinoides) apendiculares, ablación abdominoperineal o ablación anterior baja en el caso de NET (carcinoides) rectales, y ablación en bloque de ganglios linfáticos vecinos en el caso de NET (carcinoides) de intestino delgado. En los NET (carcinoides) apendiculares de 1 a 2 cm de diámetro, algunos autores plantean la posibilidad de una apendicectomía sencilla, en tanto que otros se inclinan por una hemicolectomía derecha formal. En el caso de NET (carcinoides) rectales de 1 a 2 cm se recomienda la extirpación amplia, local de todas las capas del intestino.
En el caso de los NET (carcinoides) gástricos de tipo I o II, que por lo común tienen <1 cm, se recomienda la extracción a través de endoscopio. En los carcinoides gástricos de tipo I o II, si la neoplasia tiene >2 cm o si hay invasión local, algunos autores recomiendan la gastrectomía local, en tanto que otros proponen la antrectomía en los casos de tipo I para reducir la hipergastrinemia, lo cual ha permitido la regresión de los carcinoides en diversos estudios. Respecto a los NET (carcinoides) gástricos de tipo I y II de 1 a 2 cm, no hay concordancia, pues algunos recomiendan el tratamiento endoscópico seguido de administración de somatostatina por tiempo prolongado y vigilancia cuidadosa, en tanto que otros sugieren el tratamiento quirúrgico. En lo que se refiere a los NET (carcinoides) gástricos de tipo III >2 cm, se recomienda la extirpación y la eliminación de los ganglios linfáticos regionales. Muchos de los tumores <1 cm se tratan por endoscopia.
La eliminación de metástasis aisladas o limitadas al hígado puede ser beneficiosa y el tema se expone en una sección ulterior sobre el tratamiento de la enfermedad avanzada.
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