Capítulo 113: Tumores endocrinos del tubo digestivo y páncreas

Los tumores neuroendocrinos del tubo digestivo son neoplasias provenientes del sistema neuroendocrino difuso del tubo mencionado; dicho sistema está integrado por células productoras de aminas y de ácidos con diferentes perfiles hormonales según el sitio de origen. Desde el punto de vista histórico, los tumores se dividen en los neuroendocrinos del tubo digestivo (GI-NET, gastrointestinal neuroendocrine tumors) (llamados a menudo tumores carcinoides) y tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET, pancreatic neuroendocrine tumors), aunque nuevas clasificaciones patológicas plantean que habría que clasificar a todos como GI-NET. Este último término se propuso para sustituir al antiguo carcinoide; no obstante, el término carcinoide se utiliza ampliamente y muchos lectores no están familiarizados con tal cambio.

En concordancia con ese concepto, en este capítulo se utilizará el término GI-NET (carcinoides). Dichas neoplasias originalmente se clasificaron como APUDomas (por amine precursor uptake and decarboxylation, en inglés [captación y descarboxilación de precursores de aminas]), y comprendían feocromocitomas, melanomas y carcinomas de la médula tiroidea, porque comparten algunas características citoquímicas y también patológicas, biológicas y moleculares (cuadro 113-1). En un principio se propuso que los APUDomas tenían un origen embrionario similar al de las células de la cresta neural, pero actualmente se sabe que las células secretoras de péptidos no tienen origen neuroectodérmico. A pesar de ello, es útil el concepto de APUDomas, porque tales tumores tienen semejanzas importantes y también algunas diferencias (cuadro 113-1). En esta sección se revisan los puntos de semejanza entre los tumores neuroendocrinos pancreáticos y los del tubo digestivo (carcinoides) y se indican por separado los aspectos en que privan diferencias importantes.

Los tumores de esta categoría, en términos generales, se componen de láminas muy uniformes (monótonas) de células redondas pequeñas con núcleos uniformes y pocas mitosis. Se les ha identificado tentativamente con base en sus características histológicas comunes; sin embargo, en la actualidad se diferencia a tales tumores por sus propiedades de tinción histológica, porque comparten proteínas celulares. Desde el punto de vista histórico, se utilizó la tinción argéntica y tales neoplasias se clasificaron por presentar una reacción argentafínica, si captaban o reducían la plata, o por ser argirófilas, si no reducían ese metal. En la actualidad, se utiliza la localización inmunocitoquímica de cromograninas (A, B y C), enolasa específica de neuronas y sinaptofisina, todos ellos marcadores celulares neuroendocrinos (cuadro 113-1). El marcador más usado es la cromogranina A.

Desde la perspectiva ultraestructural, los tumores de esta categoría poseen gránulos neurosecretores electronicodensos y a menudo contienen pequeñas vesículas transparentes que corresponden a las vesículas sinápticas de las neuronas. Los NET sintetizan innumerables péptidos, factores de crecimiento y aminas bioactivas que pueden secretarse de manera ectópica y con ello originar un síndrome clínico específico (cuadro 113-2). Para el diagnóstico de un síndrome específico se necesita la presencia de los signos clínicos de la enfermedad (cuadro 113-2) y no se puede confirmar solamente con los resultados de estudios imunocitoquímicos. Con base en los estudios recién señalados, tampoco se puede anticipar la presencia o ausencia de un síndrome clínico específico (cuadro 113-1); además, los patólogos tampoco pueden diferenciar entre NET benignos y malignos, salvo que existan metástasis o invasión neoplásica.

Los GI-NET (carcinoides) a menudo se clasifican con arreglo a la zona anatómica de origen (por ejemplo, intestino anterior, medio o posterior), porque los tumores con áreas similares de origen comparten manifestaciones funcionales y productos histoquímicos y secretores (cuadro 113-3). Los tumores del intestino anterior por lo común tienen poco contenido de serotonina (5-HT, 5-hidroxytriptamine), no son argentafines (argentafino-negativos), pero sí argirófilos; en ocasiones secretan hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic hormone) o 5-hidroxitriptófano (5-HTP, 5-hidroxytryptophan) y causan un síndrome carcinoideo atípico (fig. 113-1); frecuentemente son multihormonales y pueden enviar metástasis a huesos. Pocas veces ocasionan un síndrome clínico, causado por los productos secretados. Los carcinoides del intestino medio son argentafines (argentafino-positivos), poseen un gran contenido de serotonina, muy a menudo causan el típico síndrome carcinoideo cuando envían metástasis (cuadro 113-3, fig. 113-1), y liberan serotonina y taquicininas (sustancia P, neuropéptido K, sustancia K); rara vez secretan 5-HTP o ACTH y con menor frecuencia envían metástasis a huesos. Los carcinoides del intestino posterior (recto, colon transverso y descendente) no son argentafines (argentafino-negativos), a menudo son argirófilos, rara vez contienen serotonina o casi no causan el síndrome carcinoideo (fig. 113-1, cuadro 113-3); rara vez secretan 5-HTP o ACTH, contienen innumerables péptidos y pueden enviar metástasis a huesos.

Los pNET se clasifican en nueve síndromes funcionales específicos perfectamente definidos (cuadro 113-2); seis síndromes funcionales adicionales y específicos muy raros (se han descrito menos de cinco casos); cinco posibles síndromes funcionales específicos (tumores neuroendocrinos pancreáticos que secretan calcitonina, neurotensina, polipéptido pancreático y ghrelina) (cuadro 113-2) y pNET no funcionales. Han sido descritos sólo en contadas ocasiones, y no se incluyen en el cuadro 113-2 otros síndromes hormonales funcionales causados por neoplasias extrapancreáticas (por lo común intraabdominales); incluyen la secreción por parte de tumores intestinales y ováricos, del péptido tirosina tirosina (PYY, peptide tyrosine tyrosine) que altera la motilidad y causa estreñimiento, y tumores ováricos que secretan renina o aldosterona y que perturban la presión arterial, o la somatostatina que ocasiona diabetes o hipoglucemia reactiva. Cada uno de los síndromes funcionales señalados en el cuadro 113-2 se acompaña de síntomas que provienen de la hormona específica liberada. A diferencia de ello, los tumores neuroendocrinos pancreáticos no funcionales no liberan productos que causarían un síndrome clínico específico. El calificativo “no funcional” es equívoco en sentido estricto, porque tales neoplasias a menudo secretan de forma ectópica diversos péptidos (polipéptido pancreático [PP], cromogranina A, ghrelina, neurotensina, subunidades α de gonadotropina coriónica humana y enolasa específica de neuronas); sin embargo, no causan un síndrome clínico específico. Los síntomas causados por los pNET no funcionales provienen totalmente del tumor intrínseco. Este tipo de neoplasias a menudo secretan de forma ectópica PP (60 a 85%); neurotensina (30 a 67%); calcitonina (30 a 42%), y en menor grado ghrelina (5 a 65%). Unos cuantos estudios han planteado que su secreción originaría un síndrome funcional específico, pero muchas investigaciones refuerzan la conclusión de que su secreción ectópica no se vincula con síndrome específico alguno y por ello se les incluye en el cuadro 113-2 como posibles síndromes clínicos. Ante el hecho de que una gran proporción de pNET no funcionales (60 a 90%) secretan PP, suele denominárseles PPomas (cuadro 113-2).

Los GI-NET (carcinoides) se presentan prácticamente en cualquier tejido del GI (cuadro 113-3); sin embargo, en la actualidad muchos (70%) se originan en tres sitios individualmente: bronquios, yeyunoíleon o colon/recto. En el pasado, los GI-NET más a menudo eran señalados en el apéndice (es decir, 40%); sin embargo, en la actualidad los sitios en que se desarrollan con mayor frecuencia son los bronquios/pulmones, el recto y el intestino delgado. De forma global, el GI es el órgano en que se desarrollan con mayor frecuencia estas neoplasias y es asiento de 64% de ellas; le siguen en frecuencia las vías respiratorias, con 28%. La raza y el género modifican la frecuencia y también la distribución de los GI-NET (carcinoides). Los estadounidenses de raza negra tienen una mayor incidencia de estas neoplasias. La raza adquiere importancia particular en el caso de los carcinoides rectales, pues se les identifica en 41% de los asiáticos/habitantes de islas del Pacífico con NET, en comparación con 32% de nativos indios estadounidenses/habitantes de Alaska; 26% de estadounidenses de raza negra y 12% de norteamericanos caucásicos. Las mujeres muestran una menor incidencia de carcinoides de intestino delgado y pancreático.

En sentido estricto, el término tumor neuroendocrino o endocrino pancreático, a pesar de usarse ampliamente, incluso en este texto, es equívoco, porque las neoplasias de esta categoría se desarrollan casi exclusivamente en el páncreas (insulinomas, glucagonomas, pNET no funcionales y pNET que ocasionan hipercalcemia), en sitios pancreáticos y extrapancreáticos (gastrónomas, VIPomas [péptido intestinal vasoactivo]; somatostatinomas, GRFomas [factor liberador de hormona de crecimiento]). Los pNET también se han denominado como insulinomas; sin embargo, es mejor no utilizar dicho término porque no se sabe si provienen de los islotes y muchos se presentan a veces en sitios extrapancreáticos.

La clasificación de tumores neuroendocrinos GI, de los que se presentan en los segmentos anterior, medio y posterior de dicho órgano, se utiliza ampliamente y suele ser útil porque los NET dentro de tales áreas poseen muchas semejanzas, pero también muestran notables diferencias en particular en su comportamiento biológico, y tal denominación no ha sido útil para fines pronósticos. Se han establecido clasificaciones más generales que permiten comparar los NET con características similares en sitios diferentes; muestran valor pronóstico probado y se usan de forma amplia. La Organización Mundial de la Salud (OMS), la European Neuroendocrine Tumor Society (ENTS) y el American Joint Commite on Cancer/International Union Against Cancer (AJCC/UICC) han creado nuevos sistemas de clasificación para los GI-NET (carcinoides) y los pNET. Se han detectado algunas diferencias entre los sistemas de clasificación distintos comentados, pero cada uno usa información similar, y en la actualidad se recomienda incluir los datos básicos en que se fundamenta la clasificación en todas las notificaciones corrientes de histopatología. Los sistemas clasificatorios anteriores dividen a los NET de todos los sitios en los que están diferenciados (grado pequeño [G1] o intermedio [G2]), y los indiferenciados (gradación alta [G3], divididos en carcinoma microcelular o carcinoma neuroendocrino macrocelular). En estos sistemas de clasificación, tanto los pNET como los GI-NET (carcinoides) se denominan tumores neuroendocrinos, y el antiguo término de carcinoide equivale a los tumores neuroendocrinos diferenciados del GI. Los sistemas de clasificación mencionados se basan no sólo en la diferenciación de los NET, sino también en un sistema de gradación que valora los índices proliferativos (Ki-67 y el recuento mitótico). Se considera que los NET tienen baja gradación (ENETS G1) si su Ki-67 es <3% y el recuento mitótico es de <2 mitosis/campo de gran amplificación (HPF, high power field); de grado intermedio (ENETS G2) si su Ki-67 es de 3 a 20% y el recuento mitótico es de 2 a 20 mitosis/HPF, y de alta gradación (ENETS G3) si su K-67 >20% y el recuento mitótico es de >20% y el recuento mitótico es de >20 mitosis/HPF. Además del sistema de gradación se ha propuesto una clasificación TNM que se basa en el nivel de invasión tumoral, tamaño de la neoplasia y extensión de la misma (consúltese el cuadro 113-4 para un ejemplo de pNET y GI-NET [carcinoides] del apéndice). Ante la utilidad pronostica probada de tal clasificación y los sistemas de gradación, así como del hecho de que los NET con diferente clasificación/gradación reaccionan de manera distinta a los tratamientos, los sistemas son esenciales en la actualidad para tratar todos los NET.

Además de estos sistemas de clasificación/gradación, se han identificado otros factores que aportan información importante para el pronóstico y que orientan en el tratamiento (cuadro 113-5).

La incidencia exacta de los GI-NET (carcinoides) o de los pNET varía con el hecho de si se considera solamente los que causan síntomas o la totalidad de las neoplasias. La incidencia de carcinoides clínicamente importantes es de siete a 13 casos/millón de personas por año, en tanto que se notifican cualquiera de los carcinoides malignos, en la necropsia, en 21 a 84 casos/millón de personas por año. La incidencia de GI-NET (carcinoides) va de 25 a 50 casos por millón en Estados Unidos, lo cual hace que sean menos frecuentes que los adenocarcinomas del GI. Sin embargo, en los últimos 30 años su incidencia ha aumentado seis veces. En un análisis de 35 825, GI-NET (carcinoides) (2004) de la base de datos del U.S. Surveillance Epidemiology, and End Results (SEER), su incidencia fue de 5.25/ 100 000 casos por año, y la prevalencia durante 29 años fue de 35/100 000. Los pNET clínicamente significativos tienen una prevalencia de 10 casos/millón de personas, y en esta categoría los insulinomas, los carcinomas y los pNET no funcionales presentaron una incidencia de 0.5 a 2 casos/millón de personas por año (cuadro 113-2). Los pNET comprenden 1 a 10% de todas las neoplasias que surgen en el páncreas y 1.3% de aquellas que forman parte de las bases de datos SEER, que consisten predominantemente en tumores malignos. Los VIPomas tienen una frecuencia dos a ocho veces menor; los glucagonomas se desarrollan con una frecuencia 17 a 30 veces menor y los somatostatinomas son los menos frecuentes. En estudios de necropsia, 0.5 a 1.5% de todos los casos presentaron un tumor neuroendocrino pancreático; sin embargo, en menos de uno de cada 1 000 casos constituyó, en opinión de los expertos, un tumor funcional.

Los GI-NET (carcinoides) y los pNET suelen mostrar comportamiento maligno (cuadros 113-2 y 113-3). En el caso de los segundos, excepto los insulinomas, de los que <10% son malignos, 50 a 100% en series diferentes lo son. En el caso de los GI-NET (carcinoides), el porcentaje que muestra comportamiento maligno varía con los sitios en que están (cuadro 113-3). En lo que respecta a los tres sitios en que se desarrollan con mayor frecuencia, la incidencia de metástasis varía mucho desde el yeyunoíleon (58%), los pulmones/bronquios (6%) y el recto (4%) (cuadro 113-3). En el caso de los GI-NET (carcinoides) y los pNET, diversos factores adquieren importancia en el pronóstico (cuadro 113-5) como elementos que rigen la supervivencia y el carácter maligno del tumor. Los individuos con pNET (se excluyen los insulinomas) por lo común tienen un pronóstico más insatisfactorio que los sujetos con GI-NET (carcinoides). La presencia de metástasis en el hígado constituye el factor pronóstico aislado de mayor importancia en los análisis únicos y multivariados, en lo que se refiere a los GI-NET (carcinoides) y los pNET. Asume importancia particular en el desarrollo y evolución de las metástasis en el hígado, el tamaño y volumen del tumor primario. Por ejemplo, en el caso de los carcinoides de intestino delgado que son la causa más común del síndrome carcinoideo por metástasis en el hígado (cuadro 113-2) se presentan dichas masas distantes en 15 a 25% de los casos si el tumor tiene <1 cm de diámetro; 58 a 80% si tiene 1 a 2 cm de diámetro y >75% si el diámetro es >2 cm. Se han reunido datos similares en el caso de los gastrinomas y otros pNET: el tamaño del tumor primario es un elemento de anticipación independiente, del desarrollo y evolución de metástasis en el hígado. Factores de importancia en el pronóstico para presentar enfermedad metastásica incluyen (cuadro 113-5): la presencia de metástasis en ganglios linfáticos o en órganos fuera del hígado; la profundidad de la invasión; la rapidez de la proliferación; algunos signos histológicos (diferenciación, índices mitóticos, índices de crecimiento, densidad vascular, factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF, vascular endotelial growth factor] y expresión de la metaloproteinasa CD10); necrosis, presencia de citoqueratina; mayores niveles séricos de fosfatasa alcalina; senectud; presencia de células tumorales circulantes, resultados de la citometría de flujo y también la presencia de aneuploidía. En el caso de personas con GI-NET (carcinoides), entre los elementos adicionales de vínculo con un pronóstico peor están el desarrollo del síndrome carcinoideo (en particular la cardiopatía carcinoidea); género masculino, la presencia del tumor sintomático o los incrementos mayores del número de marcadores tumorales (ácido 5-hidroxiindolacético [5-HIAA, 5-hydroxyindolacetic acid]); neuropéptido K, cromogranina A y la presencia de diversos signos moleculares. En el caso de pNET o los gastrinomas, el pronóstico peor corresponde a factores como el género femenino, la sobreexpresión del oncogén Ha-ras o el gen P53, la ausencia de la neoplasia de tipo I endocrina múltiple (MEN 1, multiple endocrine neoplasia); mayores niveles de diversos marcadores tumorales (como cromogranina A, gastrina) y la presencia de diversos signos histológicos (de inmunohistoquímica para c-KIT; nivel bajo de ciclina B1; pérdida de PTEN/TSC-2; expresión del factor 13 de crecimiento fibroblástico), y diversos signos moleculares (cuadro 113-5). Los sistemas de clasificación TNM y el de gradación (G1-G3) asumen importante valor pronóstico.

Algunas enfermedades causadas por trastornos genéticos diversos se acompañan de una mayor incidencia de NET (cuadro 113-6); cada una de ellas proviene de la falta de un posible gen oncosupresor. La más importante es MEN 1, trastorno dominante autosómico que proviene de un defecto en el gen del exón 10 en 11q13, que codifica una proteína nuclear de 610 aminoácidos, la menina (cap. 408). Los pacientes con MEN 1 terminan por mostrar hiperparatiroidismo por hiperplasia de paratiroides en 95 a 100% de los casos; tumores neuroendocrinos pancreáticos en 80 a 100%, adenomas hipofisarios en 54 a 80%, adenomas suprarrenales en 27 a 36%, carcinoides bronquiales en 8%, carcinoides tímicos en 8%, carcinoides gástricos en 13 a 30% de pacientes de síndrome de Zollinger-Ellison, tumores cutáneos (angiofibromas [88%], colagenomas [72%]), tumores del sistema nervioso central (SNC) (meningiomas [<8%]) y tumores de músculos de fibra lisa (leiomiomas, leiomiosarcomas [1 a 7%]). De los pacientes con MEN 1, 80 a 100% terminan por mostrar pNET no funcionales (casi todos son microscópicos y 0 a 13% son grandes/sintomáticos) y los mismos tumores de ese tipo pero funcionales se observan en 20 a 80% en series diferentes, y se advierte una media de 54% que surge en el síndrome de Zollinger-Ellison, 18% en insulinomas, 3% en glucagonomas, 3% en VIPomas y <1% de GRFomas o somatostatinomas. MEN 1 se presenta en 20 a 25% de todas la personas con el síndrome de Zollinger-Ellison, en 4% de pacientes de insulinomas, y en un pequeño porcentaje (<5%) de personas con otros pNET.

Tres facomatosis asociadas con los NET son la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL, Von Hippel-Lindau), la enfermedad de Von Recklinghausen (neurofibromatosis de tipo 1 [NF-1, neurofibromatosis type 1]) y la esclerosis tuberosa (enfermedad de Bourneville (cuadro 113-6). VHL es un trastorno dominante autosómico causado por defectos en el cromosoma 3p25 que codifica una proteína de 213 aminoácidos que interactúa con la familia de proteínas de la elongina, como regulador de la transcripción (caps. 118, 339, 407 y 408). Además de los hemangioblastomas cerebelosos, cánceres renales y feocromocitomas, 10 a 17% terminan por mostrar un tumor neuroendocrino pancreático. Muchos no son funcionales, aunque se han publicado casos de insulinomas y de VIPomas. Las personas con NF-1 (enfermedad de Von Recklinghausen) muestran defectos del gen del cromosoma 17q11.2 que codifica una proteína de 2 845 aminoácidos, la neurofibromina, que actúa en las células normales como supresora de la cascada de señales ras (cap. 118). Incluso 10% de tales pacientes terminan por mostrar un GI-NET (carcinoide), de manera característica en la región periampular (54%). Muchos se clasifican como somastostatinomas, porque contienen somatostatina inmunocitoquímica; sin embargo, pocas veces secretan dicha sustancia y en contadas ocasiones originan un síndrome de somatostatinoma clínico. En raras ocasiones NF-1 ha aparecido junto con insulinomas y síndrome de Zollinger-Ellison. NF-1 abarca 48% de todos los somatostatinomas duodenales y 23% de los GI-NET (carcinoides) ampollares. La tuberosis esclerosa se origina por mutaciones que alteran la hamartina, proteína de 1 164 aminoácidos (TSC1) y la tuberina, proteína de 1 807 aminoácidos (TSC2) (cap. 118). La hamartina y la tuberina interactúan en una vía vinculada con las fosfaditilinositol 3-cinasas, y las casadas de señalización del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR, mammalian target of rapamycin). Se han señalado en tales pacientes algunos casos que incluyen insulinomas y gastrinomas (pNET) no funcionales y bifuncionales (cuadro 113-6). La enfermedad de Mahvash se acompaña del desarrollo y evolución de hiperplasia de células α, hiperglucagonemia y el desarrollo de NF pNET por la mutación homocigota P86S del receptor de glucagón humano.

En los pNET y los GI-NET (carcinoides) no se identifican mutaciones en oncogenes comunes (ras, myc, fos, src, jun) o en genes oncosupresores frecuentes (p53, gen de susceptibilidad al retinoblastoma) (cuadro 113-1). Sin embargo, en pNET diferenciados se identifican amplificaciones génicas frecuentes (70%) en MDM2, MDM4 y WIPI, que inactivan la vía de p53; la vía del retinoblastoma se altera en la mayor parte de los casos de los pNET. Además de tales genes, entre las alteraciones adicionales que pueden ser importantes en su patogénesis están los cambios en el gen MEN1, el gen oncosupresor P16/MTS1 y el gen DPC4/Smad4; amplificación del protooncogén HER-2/neu; alteraciones en los factores de transcripción (Hoxc6 [carcinoides de GI]); factores de crecimiento y sus receptores; metilación de diversos genes que probablemente culminan en su inactivación y deleciones de genes oncosupresores desconocidos, así como ganancias en otros genes no conocidos (cuadro 113-1). La actividad antitumoral clínica del everolimús, inhibidor de mTOR y el sunitinib, inhibidor de la tirosina cinasa (PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, c-KIT, FLT-3) confirman la importancia de la vía mTOR-AKT y los receptores de la tirosina cinasa para mediar la proliferación de los NET (en particular pNET). La importancia de la vía de mTOR en la proliferación de los pNET se refuerza aún más por el signo de polimorfismo de un solo nucleótido (FGFR4-G388R, en el receptor 4 del factor de crecimiento fibroblástico) que afecta la selectividad respecto al inhibidor de mTOR y puede generar un riesgo significativamente grande de etapa avanzada de pNET y metástasis de hígado (cuadro 113-5). Se ha demostrado por medio de hibridación genómica comparativa, estudios de tipificación de alelos de todo el genoma y análisis de polimorfismos de un solo nucléotido también de todo el genoma, que las pérdidas y ganancias cromosómicas son frecuentes en los pNET y los GI-NET (carcinoides), pero difieren entre estos dos tumores neuroendocrinos y conllevan alguna importancia pronóstica (cuadro 113-5). Es probable que las mutaciones en el gen MEN1 sean particularmente importantes. La pérdida de la heterocigocidad en el locus de MEN 1 en el cromosoma 11q13 se identifica en 93% de los pNET esporádicos (es decir, en pacientes sin MEN 1) y en 26 a 75% de los GI-NET (carcinoides) esporádicos. Según informes, surgen mutaciones en el gen MEN1 en 31 a 34% de los gastrinomas esporádicos. El esclarecimiento de secuencias exómicas de los pNET esporádicos identificó que el gen alterado con mayor frecuencia fue MEN1, observado en 44% de los pacientes, seguido en frecuencia por mutaciones en 43% de pacientes en genes que codificaban dos subunidades del complejo de transcripción/remodelación de cromatina que consistía en DAXX (proteína vinculada con el dominio de la apoptosis) y ATRX (talasemia alfa, retraso mental en el X) y en 15% de los pacientes en la vía mTOR. La presencia de diversas alteraciones moleculares en pNET o GI-NET (carcinoide) guarda relación con la proliferación y el tamaño del tumor y la extensión de la enfermedad o el carácter invasor y puede tener importancia en el pronóstico (cuadro 113-5).

CARACTERÍSTICAS DE LOS GI-NET (CARCINOIDES) MÁS COMUNES

NET apendiculares (carcinoides)

Los NET apendiculares (carcinoides) se detectan en una de cada 200 a 300 apendicectomías, por lo común en el extremo del apéndice; tienen una incidencia de 0.15 casos/100 000 personas por año; comprenden 2 a 5% de todos los GI-NET (carcinoides) y componen 32 a 80% de todos los tumores apendiculares. Muchos (es decir >90%) tienen <1 cm de diámetro sin metástasis, según estudios anteriores, pero en fecha más reciente se identificaron metástasis en 2 a 35% de los casos (cuadro 113-3). En los datos de SEER de 1 570 carcinoides apendiculares, 62% estuvieron localizados; 27% mostraron metástasis regionales y 8% enviaron metástasis a distancia. El riesgo de metástasis aumenta con el tamaño de la neoplasia; las que tienen <1 cm muestran 0 a <10% de riesgo de metástasis y las que rebasan >2 cm tienen un riesgo de 25 a 44%. Además del tamaño del tumor, otros factores importantes en el pronóstico en cuanto a metástasis incluyen el sitio basal, la invasión del mesoapéndice, la indiferenciación de la neoplasia, el estado avanzado en la clasificación OMS/ENETS, la senectud, y la presencia de células neoplásicas en los bordes de la ablación. La supervivencia quinquenal es de 88 a 100% en personas con enfermedad localizada; 78 a 100% en individuos con afectación regional y 12 a 28% en caso de individuos con metástasis a distancia. En pacientes cuyas neoplasias tienen <1 cm de diámetro, la supervivencia quinquenal es de 95 a 100%, en tanto es de 29% si los tumores tienen >2 cm de diámetro. Muchas de las masas son tumores diferenciados del GI (87%) (cuadro 113-4) y el resto básicamente son tumores G2 diferenciados (13%). Pocas veces se observan tumores G3 indiferenciados (<1%). El porcentaje de ellos en el número total de carcinoides disminuyó de 43.9% (1950 a 1969), a 2.4% (1992-1999). Los NET (carcinoides) de células calciformes del apéndice GC (GC, goblet cell) del tipo endocrino pancreático (carcinoides/carcinomas) comprenden un raro subtipo (<5%) que son los carcinomas adeno-neuroendocrinos mixtos. Son malignos, y según los expertos, constituyen una entidad propia; frecuentemente el sujeto acude por primera vez con enfermedad avanzada y se recomienda tratar dicha neoplasia como adenocarcinomas y no como tumores carcinoides.

NET (CARCINOIDES) DE INTESTINO DELGADO

Los NET (carcinoides) del intestino delgado (SI, small intestine) tienen una incidencia publicada de 0.67 casos/100 000 personas en Estados Unidos; 0.32 individuos/100 000 en Inglaterra y 1.12 personas/100 000 sujetos en Suiza, y comprenden >50% de todos los tumores de intestino delgado. Se advierte un predominio en varones (1.5:1) y la raza modifica la frecuencia, pues se observa que es menor en asiáticos y es mayor en estadounidenses de raza negra. La media de edad cuando el sujeto acude por primera vez al médico es de 52 a 63 años, con límites amplios (uno a 93 años). Los carcinoides SI de tipo familiar existen, pero son muy raros. Suelen ser múltiples; 9 a 18% se localizan en el yeyuno; 70 a 80% en el íleon, y 70% en un tramo de 6 cm de la válvula ileocecal. Se sabe que 40% tienen <1 cm de diámetro; 32%, 1 a 2 cm, y 29% >2 cm. De manera característica son masas diferenciadas; sin embargo, por lo común son invasores y 1.2% de ellos tienen localización intramucosa; 27% penetran la submucosa, y 20% invaden la capa muscular. Las metástasis se desarrollan con una media de 47 a 58% (límites, 20 a 100%). Las metástasis en hígado se identifican en 38% de los casos; a ganglios linfáticos, en 37%, y a zonas más distantes en 20 a 25% de los casos. De manera característica, ocasionan una notable reacción fibrótica que a veces culmina en obstrucción intestinal. El tamaño del tumor es una variable importante en la frecuencia de metástasis. Sin embargo, incluso los carcinoides pequeños del intestino delgado <1 cm envían metástasis en 15 a 25% de los casos, en tanto que tal proporción aumenta a 58 a 100% en el caso de tumores de 1 a 2 cm de diámetro. Los carcinoides también se localizan en el duodeno, y 31% de ellos envían metástasis. Los tumores duodenales <1 cm prácticamente no envían células cancerosas, en tanto que 33% de los que tienen >2 cm sí las envían. Los carcinoides de intestino delgado son la causa más común (60 a 87%) del síndrome carcinoideo y sus características se exponen en una sección ulterior de este capítulo (cuadro 113-7). Los factores pronósticos importantes se incluyen en el cuadro 113-5 y asumen trascendencia particular la extensión del tumor, índice de proliferación según la gradación y estadio (cuadro 113-4). La supervivencia global quinquenal es de 55 a 75%; sin embargo, varía grandemente con la extensión de la enfermedad y es de 65 a 90% en el caso de afección localizada; de 66 a 72% si la afectación es regional, y 36 a 43% si hay enfermedad a distancia.

NET (carcinoides) rectales

Los NET rectales (carcinoides) abarcan 27% de todos los GI-NET (carcinoides) y 16% de todos los NET y su frecuencia va en aumento. En Estados Unidos, los datos de SEER, en la actualidad, indican una incidencia de 0.86%/100 000 personas al año (incluso 0.2/100 000 personas al año en 1973) y constituyen 1 a 2% de todos los tumores rectales. Se les detecta aproximadamente con una frecuencia de un caso por cada 1 500/ 2 500 proctoscopias/colonoscopias, o 0.05 a 0.07% de personas que se someten a dichos métodos. Prácticamente todos se desarrollan en un tramo de 4 a 13 cm por arriba de la línea dentada. Casi todos son pequeños y 66 a 80% tienen <1 cm de diámetro y rara vez presentan metástasis (5%). Las masas que tienen de 1 a 2 cm envían metástasis en 5 a 30% de los casos y las que tienen >2 cm, situación poco común, no lo hacen en >70%. Muchos invaden solamente la submucosa (75%), en tanto que 2.1% se circunscriben a la mucosa; 10% a la capa muscular, y 5% a estructuras vecinas. En su estructura histológica se advierten que muchos son diferenciados (98%) con 72% en los grados ENET/OMS G1, y 28%, grado G2 (cuadro 113-4). La supervivencia global es de 88%; sin embargo, depende extraordinariamente de la etapa, y la supervivencia quinquenal es de 91% en el caso de enfermedad localizada; 36 a 49% si la enfermedad es regional, y 20 a 32% en el caso de enfermedad a distancia. Los factores de riesgo se incluyen en el cuadro 113-5 y comprenden en particular tamaño del tumor, profundidad de la invasión, presencia de metástasis, diferenciación y clasificación, y relación reciente de TNM.

NET (carcinoides) bronquiales

Éstos comprenden 25 a 33% de todos los NET bien diferenciados y 90% de todos los indiferenciados, posiblemente por un vínculo importante con el tabaquismo. Su incidencia varía de 0.2 a 2 /100 000 personas por año en Estados Unidos y países europeos y es una cifra que aumenta a razón de 6% por año. Son un poco más frecuentes en mujeres y en caucásicos en comparación con los individuos con ascendencia hispánica/asiática/africana y se presentan más a menudo en el sexto decenio de la vida, en tanto que la edad de presentación inicial de los carcinoides típicos es menor (45 años), en comparación con los carcinoides atípicos (55 años).

Se han propuesto diferentes clasificaciones de GI-NET (carcinoides bronquiales). En algunas investigaciones se clasifican en cuatro categorías: carcinoide típico, llamado también tumor carcinoide bronquial (carcinoma de células de Kulchitsky I [KCC-1, Kulchistsky cell carcinoma]); carcinoide atípico (llamado también carcinoma neuroendocrino diferenciado [KC-II]); carcinoma neuroendocrino microcítico intermedio, y neurocarcinoma microcítico (KC-III). Otra clasificación planteada incluye tres categorías de NET pulmonares: benigno o maligno de baja gradación (carcinoma típico); maligno de baja gradación (carcinoide atípico), y maligno de alta gradación (carcinoma indiferenciado macrocítico o microcítico). La clasificación de la OMS comprende cuatro categorías generales: carcinoide típico, carcinoide atípico, carcinoma neuroendocrino macrocítico y carcinoma microcítico. La proporción de carcinoides típicos/atípicos es de 8 a 10:1, en la cual los carcinoides típicos abarcan 1 a 2% de los tumores pulmonares; atípicos, 0.1 a 0.2%; tumores neuroendocrinos macrocíticos, 0.3%, y cáncer pulmonar microcítico, 9.8% de todos los tumores pulmonares. Las categorías anteriores de NET pulmonares conllevan pronósticos diferentes que varían desde excelente en el caso del carcinoide típico, hasta insatisfactorio en el de los carcinomas neuroendocrinos microcíticos. El desarrollo de carcinoides pulmonares macrocíticos y microcíticos, excluidos los carcinoides pulmonares típicos o atípicos, depende del consumo de tabaco. En la supervivencia quinquenal, la clasificación del tumor influye extraordinariamente; la supervivencia es de 92 a 100% en el caso de pacientes con un carcinoide típico; 61 a 88% si es carcinoide atípico; 13 a 57% en el caso del tumor neuroendocrino macrocítico, y 5% en el caso del cáncer pulmonar microcítico.

NET gástricos (carcinoides)

Éstos comprenden tres de cada 1 000 neoplasias gástricas y 1.3 a 2% de todos los carcinoides y su frecuencia relativa ha aumentado tres o cuatro veces en los últimos cinco decenios (2.2% de 1950 a 9.6% en 2000-2007, datos de SEER). Hoy día no se sabe si tal incremento proviene de una detección mayor, con el uso cada vez más difundido de endoscopia de la zona superior del GI, o se trata de un incremento real en la incidencia. Los NET gástricos (carcinoides) se clasifican en tres categorías, situación que tiene consecuencias importantes en la patogénesis, el pronóstico y el tratamiento. Cada masa proviene de células gástricas similares a las enterocromafines (ECL, enterochromaffin-like), uno de los seis tipos de células neuroendocrinas del estómago, en la mucosa gástrica. Dos subtipos están vinculados con estados hipergastrinémicos, sea la gastritis atrófica crónica (tipo I) (80% de todos los NET gástricos [carcinoides]), o el síndrome de Zollinger-Ellison, que casi siempre constituye parte del síndrome MEN 1 (tipo II) (6% de todos los casos). Estos tumores por lo común siguen una evolución benigna; el tipo I pocas veces (<10%) envía metástasis, en tanto que los tumores de tipo II son un poco más malignos y 10 a 30% presentan metástasis. Por lo común, son múltiples, pequeños e infiltran únicamente la submucosa. El tercer subtipo de NET gástricos (carcinoides) (tipo III) (esporádico) se presenta sin hipergastrinemia (14 a 25% de todos los carcinoides gástricos) y tiene una evolución más maligna, y 54 a 66% de los casos envía metástasis. Los carcinoides esporádicos por lo común son tumores grandes y aislados; 50% tienen estructura histológica atípica y pueden ser una causa del síndrome carcinoideo. La supervivencia quinquenal es de 99 a 100% en personas con el tipo I; 60 a 90% en las que tienen el tipo II, y de 50% en pacientes con NET gástricos de tipo III (carcinoides).

CUADRO INICIAL DE LOS NET (CARCINOIDES)

NET (carcinoide) de tubo digestivo/pulmones sin el síndrome carcinoideo

La edad de los pacientes al momento del diagnóstico varía de 10 a 93 años, con una media de 63 años para neoplasias del intestino delgado y 66 años para el recto. El cuadro inicial es heterogéneo y depende del sitio de origen y la magnitud de la propagación maligna. En el apéndice, los NET (carcinoides) se identifican accidentalmente durante intervenciones quirúrgicas de apendicitis sospechada. Los NET (carcinoides) del SI en el yeyuno íleon tienen como manifestación inicial dolor abdominal periódico (51%), obstrucción intestinal con íleon adinámico/invaginación (31%); tumor abdominal (17%) o hemorragia de tubo digestivo (11%). Ante la imprecisión de los síntomas, el diagnóstico por lo común se retrasa unos dos años desde el comienzo del cuadro clínico, con límites incluso de 20 años. Los NET (carcinoides) duodenales, gástricos o rectales se identifican más a menudo casualmente en la endoscopia. Las manifestaciones más comunes de los carcinoides rectales son melena/hemorragia (39%), estreñimiento (17%) y diarrea (12%). Los NET bronquiales (carcinoides) se detectan a menudo en la forma de una lesión en una radiografía de tórax y 31% de los pacientes están asintomáticos. El cuadro inicial de los NET en el timo (carcinoides) es de una masa en el mediastino anterior, y se identifican en la radiografía o la tomografía computarizada (CT, computed tomography) de tórax. La manifestación inicial de los NET de ovario y testículo (carcinomas) es la de masas que se identifican en la exploración física o por ecografía. Las metástasis de NET (carcinoides) en el hígado asumen la forma inicial de hepatomegalia en una persona con manifestaciones mínimas y cuyos resultados de las pruebas de función hepática casi son normales.

GI-NET (CARCINOIDES) CON SÍNTOMAS DE ORDEN GENERAL CAUSADOS POR PRODUCTOS SECRETADOS

Los NET (carcinoides) de tubo digestivo/pulmón en el estudio inmunocitoquímico contienen innumerables péptidos del tubo digestivo: gastrina, insulina, somatostatina, motilina, neurotensina, taquicinina (sustancias K y P, neuropéptido K); glucagón, péptido liberador de gastrina, péptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal peptide); PP, ghrelina, otros péptidos biológicamente activos (ACTH, calcitonina, hormona de crecimiento), prostaglandinas y aminas bioactivas (serotonina). Dichas sustancias pueden liberarse en cantidades suficientes para ocasionar síntomas. En los estudios de individuos con GI-NET (carcinoides) en 43% de ellos se identificaron mayores niveles séricos de PP, motilina en 14%, gastrina en 15% y VIP en 6%. Los NET (carcinoides) del intestino anterior muestran mayor propensión a generar diversos péptidos del tubo digestivo, en comparación con los NET (carcinoides) del intestino medio. Se observa con frecuencia cada vez mayor la producción de ACTH ectópica que origina síndrome de Cushing en el caso de los carcinoides de intestino anterior (predominantemente vías respiratorias), y en algunas series ha sido la causa más común del síndrome de ACTH ectópico, y comprende 64% de todos los casos. En los NET (carcinomas) de intestino anterior surge acromegalia por la liberación del factor liberador de hormona de crecimiento, tal como ocurre en el síndrome de somatostatinoma, pero rara vez se desarrolla con los NET (carcinoides) duodenales. El síndrome sistémico más frecuente en el caso de los GI-NET (carcinoides) es el síndrome carcinoideo, que se expone en detalle en la sección siguiente.

SÍNDROME CARCINOIDEO

Cuadro clínico

Las manifestaciones cardinales iniciales según diversas series, y también durante la evolución de la enfermedad se incluyen en el cuadro 113-7. La hiperemia y la diarrea son dos de las manifestaciones más comunes y se presentan con una media de 69 a 70% de los pacientes, inicialmente, que llega incluso a 78% durante la evolución del trastorno. La hiperemia característica aparece repentinamente; es un eritema rojo oscuro o violáceo de la mitad superior del cuerpo en particular, el cuello y la cara, que a menudo se acompaña de una sensación de calor, prurito, epífora, diarrea o edema de la cara. Las hiperemias pueden desencadenarse por estrés, alcohol, ejercicio, algunos alimentos como quesos, o fármacos como las catecolaminas, la pentagastrina y los inhibidores de la recaptación de serotonina. Los episodios de hiperemia pueden ser cortos y durar 2 a 5 min, en particular en los comienzos, o persistir horas, en particular en etapas tardías de la evolución. La hiperemia por lo común surge en el caso de NET (carcinoides) metastásicos del intestino medio, aunque también puede desarrollarse con los NET (carcinoides) del intestino anterior. En el caso de los NET (carcinoides) bronquiales, las hiperemias a menudo duran horas o días, tienen color rojizo y se acompañan de sialorrea, epífora, diaforesis, diarrea e hipotensión. La hiperemia que se presenta con los NET (carcinoides) gástricos también tiene color rojizo, pero su distribución es irregular en la cara y el cuello, aunque también se observa la hiperemia clásica propia de NET (carcinoides) del intestino medio en el caso de los NET (carcinoides) gástricos. Pueden desencadenarse por los alimentos y algunas se acompañan de prurito.

La diarrea por lo común acompaña a la hiperemia (85% de los casos) y usualmente se describe como acuosa; 60% de los pacientes expulsan <1 L de diarrea/día. En 67% el signo inicial es la esteatorrea, y en 46% es >15 g de grasa/día (cifra normal <7 g). Con la diarrea puede presentarse dolor abdominal, o éste ser independiente en 10 a 34% de los casos.

Las manifestaciones cardiacas se desarrollan inicialmente en 11 a 40% de los pacientes con síndrome carcinoideo (media, 26%) y en 14 a 41% (media, 30%) en algún momento de la evolución del trastorno. La cardiopatía proviene de la formación de placas fibróticas (compuestas de células de músculo de fibra lisa, miofibroblastos y tejido elástico) que abarca el endocardio, más bien en la mitad derecha, aunque las lesiones de la mitad izquierda también surgen en ocasiones en particular si persiste el agujero oval. Los depósitos fibrosos densos surgen más a menudo en la cara ventricular de la válvula tricuspídea y con menor frecuencia en las valvas cúspides de la válvula pulmonar. Todo lo anterior origina constricción de las válvulas, y la estenosis pulmonar suele ser predominante, en tanto que la válvula tricuspídea queda abierta, pero fija, con lo cual predomina el reflujo. De forma global, en personas con cardiopatía carcinoidea, 90 a 100% tienen insuficiencia tricuspídea; 43 a 59% estenosis de la misma válvula; 50 a 81%, insuficiencia de la pulmonar; 25 a 59% tienen estenosis de la pulmonar y 11% (0 a 25%), lesiones de la mitad izquierda del corazón. Incluso 80% de los pacientes con lesiones del corazón terminan por mostrar insuficiencia cardiaca. Las lesiones en la mitad izquierda son mucho menos extensas, se identifican en 30% de los casos en la necropsia y más a menudo afectan la válvula mitral. Hasta 80% de los pacientes con lesiones del corazón presentan signos de insuficiencia cardiaca. En el momento del diagnóstico en varias series, 27 a 43% de los pacientes pertenecieron a la clase I, 30 a 40% a la clase II, 13 a 31% a la clase III y 3 a 12% a la clase IV de la clasificación de la New York Heart Association. En la actualidad, la cardiopatía carcinoidea está disminuyendo su frecuencia e intensidad, con un desarrollo medio en 20% de los pacientes, y afecta incluso 3 a 4%, según algunos señalamientos. No hay certeza de que tal disminución provenga del empleo amplio de análogos de somatostatina, que controla la liberación de fármacos bioactivos que al parecer intervienen como mediadores de la cardiopatía.

Otras manifestaciones clínicas incluyen sibilancias o síntomas asmatiformes (8 a 18%); lesiones cutáneas pelagriformes (2 a 25%) y deficiencia de la función cognitiva. Se han notificado diversos problemas extracardiacos, incluida fibrosis retroperitoneal con obstrucción uretral, enfermedad de Peyronie en el pene, fibrosis intraabdominal y oclusión de las arterias o venas mesentéricas.

Aspectos patobiológicos

El síndrome carcinoideo se presentó en 8% de 8 876 pacientes con GI-NET (carcinoide), con una cifra de 1.7 a 18.4% en diferentes investigaciones. Surgió solamente cuando alcanzaron la circulación sistémica productos secretados por el tumor, en concentraciones suficientes. En 91 a 100% de los casos tal situación acaeció después de que se desarrolló metástasis a distancia en el hígado. En contadas ocasiones, los GI-NET (carcinoides) primarios con metástasis ganglionares e invasión retroperitoneal extensa, los pNET (carcinoides) con ataque de ganglios linfáticos retroperitoneales o los carcinoides NET de pulmones u ovario con acceso directo a la circulación general, ocasionan el síndrome carcinoideo sin enviar metástasis al hígado. Todos los GI-NET (carcinoides) no tienen la misma propensión a enviar metástasis y ocasionar el síndrome carcinoideo (cuadro 113-3). Los NET (carcinoides) de intestino medio comprenden 57 a 67% de los casos de síndrome carcinoideo, los NET (carcinoides) de intestino anterior, 0 a 33%, los de intestino posterior 0 a 8%; del sitio primario se desconoció en 2 a 26% de los casos (cuadros 113-3 y 113-7).

Uno de los principales productos secretorios de los GI-NET (carcinoides) que intervienen en el síndrome carcinoideo es la serotonina (5-HT) (fig. 113-1), sintetizada a partir del triptófano. Incluso la mitad del triptófano de los alimentos se utiliza en esta vía sintética por parte de células tumorales, situación que ocasiona aporte inadecuado para su conversión en niacina; en consecuencia, algunos pacientes (2.5%) terminan por presentar lesiones pelagroides. La serotonina ejerce innumerables efectos biológicos que incluyen la estimulación de la secreción intestinal con inhibición de la absorción, intensificación de la motilidad intestinal y estimulación de la fibrogénesis. En diversos estudios, 56 a 88% de todos los GI-NET (carcinoides) se acompañaron de la producción excesiva de serotonina; sin embargo, 12 a 26% de los pacientes no tuvieron el síndrome carcinoideo. En una investigación, aumentó el nivel de serotonina plaquetaria en 96% de personas con NET (carcinoides) del intestino medio; se incrementó tal cantidad en 43% con tumores del intestino anterior y no hubo incremento alguno (0%) en caso de tumores en intestino posterior. En 90 y 100% de personas con el síndrome carcinoideo hubo datos de la producción excesiva de serotonina. Según se piensa, esta sustancia es la que origina predominantemente la diarrea. Los individuos con el síndrome carcinoideo muestran mayor motilidad del colon, con acortamiento del tiempo de tránsito y probablemente alteraciones de la secreción/absorción, compatibles con las acciones corroboradas de la serotonina en el intestino o mediadas predominantemente por 5-HT₃ y en menor magnitud los receptores de 5-HT₄. Los antagonistas del receptor de serotonina (en particular los de 5-HT₃) alivian la diarrea en muchos enfermos, aunque no todos. Según señalamientos, un inhibidor de la triptófano 5-hidroxilasa, LX-1031 que inhibe la síntesis de serotonina en tejidos periféricos, origina una disminución de 44% en la frecuencia de defecaciones y mejoría de 20% en la formación de heces en personas con el síndrome carcinoideo. Estudios adicionales sugieren que las taquicininas pueden ser mediadores importantes de la diarrea en algunos pacientes. En una investigación, los niveles plasmáticos de taquicinina guardaron relación con los síntomas de la diarrea. Al parecer, no intervino la serotonina en la hiperemia, porque los antagonistas del receptor de dicha sustancia no corrigieron la intensificación del flujo sanguíneo. En personas con carcinoides gástricos se piensa que la hiperemia característica pruriginosa irregular y enrojecida depende de la liberación de histamina, porque los antagonistas de los receptores de H₁ y H₂ la impiden. Innumerables investigaciones han indicado que las taquicininas (sustancia P, neuropéptido K) se almacenan en GI-NET (carcinoides) y se liberan durante la crisis de hiperemia. Sin embargo, algunos estudios han demostrado que el octreótido alivia la hiperemia inducida por la pentagastrina en esos pacientes, sin alterar el incremento estimulado en el nivel de sustancia P plasmática, lo cual sugiere que pudieran participar en la hiperemia otros mediadores. Se ha señalado una relación entre los niveles de taquicinina plasmática (pero no los de la sustancia P) y la hiperemia. La liberación de prostaglandina puede intervenir como mediadora de la diarrea o la hiperemia, pero existen datos desiguales. La histamina y la serotonina pudieran originar las sibilancias, así como las reacciones fibróticas que afectan el corazón, ocasionar enfermedad de Peyronie y fibrosis intraabdominal.

No se conoce el mecanismo exacto de la cardiopatía, aunque un número cada vez mayor de pruebas refuerzan la participación fundamental de la serotonina. Las personas con dicha afectación tienen mayores niveles plasmáticos de neurocinina A, sustancia P, péptido natriurético auricular plasmático (ANP, atrial natriuretic peptide); propéptido natriurético encefálico; cromogranina A y activina A, y también mayor excreción de 5-HIAA por orina.

La valvulopatía cardiaca ocasionada por la dexfenfluramina, un anorexígeno, es idéntica desde el punto de vista histológico a la observada a la enfermedad carcinoidea. Aún más, los agonistas del receptor de dopamina, que poseen cornezuelo utilizados contra la enfermedad de Parkinson (pergolida, cabergolina) ocasionan valvulopatía cardiaca muy similar a la observada en el síndrome carcinoideo. Además, en estudios en animales se desarrollan placas/fibrosis valvulares después de la administración prolongada de serotonina y también en animales con deficiencia del gen del transportador de 5-HIAA, lo cual culmina en la incapacidad de inactivar la serotonina. Los metabolitos de la fenfluramina, así como los agonistas del receptor de dopamina, muestran gran afinidad por los receptores subtipo 5-HT_2B del receptor de serotonina cuya activación, según se sabe, origina mitogénesis de fibroblastos. Los subtipos del 5-HT_{1B,1D,2A y 2B} del receptor de serotonina, normalmente se expresan en las células intersticiales de las válvulas cardiacas humanas. Se sabe que surgen en dichas válvulas niveles grandes de los receptores de 5-HT_2B y aparecen en los fibroblastos y miocardiocitos. Los estudios de las células intersticiales cultivadas obtenidas de válvulas del corazón humano han demostrado que tales fármacos valvulopáticos inducen la mitogénesis al activar los receptores de 5-HT_2B y estimular la mayor cantidad de factor β transformante de crecimiento y biosíntesis de colágena. Las observaciones refuerzan la conclusión de que la producción excesiva de serotonina por los GI-NET (carcinoide) es importante para mediar los cambios valvulares tal vez al activar los receptores de 5-HT_2B en el endocardio. Elementos predictivos importantes de evolución de la cardiopatía son la magnitud de la producción excesiva de la serotonina y la farmacoterapia previa; los pacientes con niveles plasmáticos altos de ANP muestran el peor pronóstico. Los niveles del factor de crecimiento tisular de tejido conjuntivo en plasma aumentan en muchos trastornos fibróticos; el aumento de los niveles también se observa en individuos con cardiopatías de origen carcinoideo y guarda relación con la presencia de disfunción ventricular derecha y la magnitud del reflujo valvular en pacientes con GI-NET (carcinoides).

Los pacientes pueden mostrar un síndrome carcinoideo típico o en contadas ocasiones, atípico (fig. 113-1). En individuos con la forma típica que de manera característica se origina por NET (carcinoide) del intestino medio, la conversión de triptófano en 5-HTP es la etapa cineticolimitante (fig. 113-1). Una vez formada 5-HTP se transforma rápidamente en 5-HT y se almacena en los gránulos secretores del tumor o en plaquetas. Queda en el plasma una cantidad pequeña que se transforma en 5-HIAA que surge en grandes cantidades en la orina. Los pacientes con tales características tienen un fondo común de serotonina más amplio; mayor cantidad de esta sustancia en sangre y plaquetas, e incremento de 5-HIAA en la orina. Algunos GI-NET (carcinoides) originan un síndrome carcinoideo atípico que al parecer depende de la deficiencia en la dopa descarboxilasa; de este modo, es imposible la transformación de 5-HTP en 5-HT (serotonina) y 5-HTP se secreta en el torrente sanguíneo (fig. 113-1). En dichos pacientes, los niveles de serotonina en plasma son normales, pero los presentes en la orina pueden aumentar, porque parte de 5-HTP es transformada en 5-HT en los riñones. De manera característica, aumentan las cantidades de 5-HTP y 5-HT en orina, pero los niveles de 5-HIAA en orina muestran incremento mínimo solamente. Es muy probable que los carcinoides de intestino anterior ocasionen un síndrome carcinoideo atípico. Sin embargo, también causan un síndrome típico de ese tipo.

Una de las complicaciones letales más inmediatas del síndrome carcinoideo es el desarrollo de una crisis carcinoidea; tal situación es más frecuente en personas que tienen síntomas intensos o incremento extraordinario de los niveles de 5-HIAA en orina (por ejemplo >200 mg/día). La crisis puede surgir de manera espontánea; sin embargo, suele desencadenarse por procedimientos como anestesia, farmacoterapia, cirugía, obtención de materiales de biopsia, endoscopia o estudios radiológicos en el momento de obtener material de biopsia, embolización de arteria hepática y cateterismo de vasos. También puede provocarse por estrés o métodos como la palpación leve y repetida del tumor durante la exploración física. La persona termina por mostrar hiperemia intensa, diarrea, dolor abdominal, anormalidades cardiacas que incluyen taquicardia con hipertensión o hipotensión, y confusión o estupor. Si no se trata de manera adecuada, puede iniciarse una etapa terminal.

DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME CARCINOIDEO GI-NET (CARCINOIDES)

El diagnóstico del síndrome carcinoideo se basa en la medición de la serotonina en orina o en plasma, o de sus metabolitos en la orina. La cuantificación de 5-HIAA se utiliza más a menudo. Pueden surgir incrementos positivos falsos si la persona consume alimentos con abundante serotonina como bananas, piñas, nueces, pacanas, aguacates, nueces de nogal, o toma algunos fármacos (jarabe contra la tos con guayafenesina, acetaminofeno o salicilatos, inhibidores de la recaptación de serotonina o l-dopa). Los límites normales para la excreción diaria de 5-HIAA por orina son 2 a 8 mg/día. En un estudio se observó producción excesiva de serotonina en 92% de pacientes con síndrome carcinoideo, y en otra investigación, la medición de 5-HIAA tuvo sensibilidad de 73% y especificidad de 100% para la detección de dicho síndrome. La producción excesiva de serotonina no equivale a la presencia del síndrome carcinoideo clínico, porque 12 a 26% de quienes tienen tal exceso no muestran manifestaciones clínicas de tal entidad.

Casi todos los médicos utilizan únicamente la tasa de excreción de 5-HIAA por orina; sin embargo, si es posible saber los niveles de serotonina plasmática y plaquetaria pueden aportar datos adicionales. Los niveles de serotonina plaquetaria son más sensibles que los de 5-HIAA en orina, pero no siempre se puede disponer de ellos. Se observó que una sola cuantificación plasmática de 5-HIAA guardaba correlación con las cifras de orina de 24 h, y planteó la posibilidad de que podría sustituir a la acumulación corriente de orina, por mayor comodidad y también evitar la reunión incompleta o inadecuada. Debido a que los pacientes con NET (carcinoides) del intestino anterior pueden producir un síndrome carcinoideo atípico habrá que medir otros metabolitos del triptófano en ese líquido como 5-HTP y 5-HT (fig. 113-1) si dicho síndrome se sospecha y hay incremento mínimo o cifras normales de 5-HIAA de orina.

La hiperemia se desarrolla en otras enfermedades, incluida la mastocitosis sistémica, leucemia mieloide crónica con mayor liberación de histamina, menopausia, reacciones al alcohol o glutamatos, y efectos secundarios de la cloropropamida, antagonistas de los conductos de calcio y ácido nicotínico. Ninguno de los cuadros anteriores incrementa el nivel de 5-HIAA en orina.

La presencia del tumor carcinoide puede sugerirse por el síndrome carcinoideo, por síntomas abdominales recidivantes en una persona de aspecto sano, por la identificación de hepatomegalia o metástasis en el hígado, que casi no genera síntomas. Hay que pensar en la posibilidad de NET de íleon (carcinoides) que abarcan 25% de todas las neoplasias de este tipo clínicamente detectadas en personas con obstrucción intestinal, dolor abdominal, hiperemia o diarrea.

En 56 a 100% de los pacientes con GI-NET (carcinoides) aumentan los niveles séricos de cromogranina A y dicho nivel guarda relación con el volumen tumoral. Los niveles de dicha sustancia no son específicos de la presencia de GI-NET (carcinoides), porque también aumentan en personas con pNET y otros NET. Aún más, surge un problema importante por la administración de fármacos potentes contra la secreción de ácido gástrico, como los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol y fármacos similares), porque casi invariablemente incrementan los niveles de cromogranina A plasmática. Dicha elevación se desarrolla de forma rápida (tres a cinco días) con el empleo ininterrumpido, y los mayores niveles se traslapan con los observados en muchas personas con NET. Los niveles plasmáticos de la enolasa neuronoespecífica también se utilizan como marcadores de los GI-NET (carcinoides), pero son menos sensibles que los de cromogranina A, pues aumentan solamente en 17 a 47% de los pacientes. Se ha planteado el uso de nuevos marcadores, incluidos pancreastatina (producto de degradación de la cromogranina A) y activina A. La primera no se modifica por los inhibidores de la bomba de protones; sin embargo, no se han definido su sensibilidad ni su especificidad. Se ha señalado que los incrementos de activina plasmática guardan relación con la presencia de cardiopatías, con una sensibilidad de 87% y especificidad de 57 por ciento.

Los pNET funcionales por lo común se manifiestan inicialmente por síntomas que provienen de un estado con exceso de hormonas (cuadro 113-2). Solamente en etapa tardía de la enfermedad, el tumor en sí mismo origina manifestaciones notables como dolor abdominal. A diferencia de ello, todos los síntomas causados por pNET no funcionales provienen del propio tumor. El resultado global de tal situación es que algunos pNET funcionales pueden manifestarse inicialmente sin síntomas graves con una masa primaria pequeña o no detectable, en tanto que las neoplasias no funcionales se manifiestan en etapa tardía de la enfermedad, con grandes tumores que a menudo son metastásicos. El retraso medio entre el comienzo de los síntomas ininterrumpidos y el diagnóstico de un síndrome funcional de pNET es de cuatro a siete años. Por esa razón, es frecuente que no se haga el diagnóstico durante largos periodos.

GASTRINOMA (SÍNDROME DE ZOLLINGER-ELLISON)

El gastrinoma es un tumor neuroendocrino pancreático (NET) que secreta gastrina; la hipergastrinemia resultante origina hipersecreción de ácido gástrico (síndrome de Zollinger-Ellison [ZES, Zollinger-Ellison syndrome]). La hipergastrinemia crónica causa hipersecreción extraordinaria de ácido gástrico y proliferación de la mucosa gástrica con un número mayor de células parietales y células similares a las enterocromafines (ECL, enterochromaffin-like cells). De forma característica, la hipersecreción de ácido gástrico origina úlcera péptica (PUD, peptid ulcer disease) a menudo resistente e intensa, así como diarrea. El cuadro inicial más común incluye dolor abdominal (70 a 100%), diarrea (37 a 73%) y enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD, gastroesophageal reflux disease) (30 a 35%); 10 a 20% de los pacientes tienen diarrea solamente. Las úlceras pépticas pueden presentarse en sitios pocos comunes, pero casi todos los enfermos de manera típica las tienen en el duodeno. Observaciones importantes que también sugieren tal diagnóstico incluyen PUD con diarrea; PUD en un sitio poco común o con múltiples úlceras; PUD resistente al tratamiento o persistente; PUD acompañada de pliegues gástricos sobresalientes; PUD con manifestaciones que sugieren MEN 1 (endocrinopatía, antecedente familiar de úlcera o endocrinopatía, nefrolitiasis), y PUD sin la presencia de Helicobacter pylori. Esta bacteria se presenta en >90% de úlceras pépticas idiopáticas, pero está presente en <50% de individuos con gastrinomas. La diarrea crónica no explicada también debe sugerir la posibilidad de ZES.

Se sabe que 20 a 25% de los pacientes de ZES tienen MEN 1 (MEN1/ZES), y en casi todos los casos surge hiperparatiroidismo antes de que lo haga ZES. Los pacientes con tales características se tratan de manera diferente de los que no tienen MEN 1 (ZES esporádico); por esa razón, hay que investigar y buscar MEN 1 en toda persona con ZES por datos del antecedente familiar, y al medir el calcio plasmático ionizado y los niveles de prolactina y de hormonas plasmáticas (hormona paratiroidea u hormona del crecimiento).

Muchos de los gastrinomas (50 a 90%) en casos esporádicos de ZES se presentan en el duodeno; le siguen en frecuencia los del páncreas (10 a 40%) y otros sitios intraabdominales (mesenterio, ganglios linfáticos, vías biliares, hígado, estómago, ovarios). En contadas ocasiones, el tumor puede afectar sitios extraabdominales (corazón, cáncer de pulmón). En MEN 1/ZES los gastrinomas por lo común están en el duodeno (70 a 90%), y le sigue en frecuencia el páncreas (10 a 30%) y casi siempre son múltiples. Se sabe que 60 a 90% de los gastrinomas son malignos (cuadro 113-2) y las metástasis se propagan por los ganglios linfáticos del hígado. En 12 a 30% de los sujetos con metástasis del hígado hay metástasis distantes en huesos.

Diagnóstico

Para el diagnóstico de ZES se necesita demostrar hipergastrinemia inapropiada en el ayuno, por lo común al detectar hipergastrinemia que se presenta con una secreción ácida basal (BAO, basal acid output) mayor (hiperclorhidria). Más de 98% de los pacientes con ZES tienen hipergastrinemia en el ayuno, aunque en 40 a 60% de ellos el nivel puede aumentar menos de 10 veces. Por esa razón, si se sospecha la presencia de la enfermedad, la primera prueba que se realiza es la medición de gastrina con el sujeto en ayunas. Es importante recordar que los fármacos que suprimen el ácido gástrico, como los inhibidores de bombas de protones (PPI, proton pump inhibitors) (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lanzoprazol, rabeprazol), pueden controlar la secreción de ácido en grado suficiente para causar hipergastrinemia; la acción de dichos fármacos es prolongada y por ello hay que disminuir poco a poco sus dosis o interrumpirla frecuentemente durante una semana antes de hacer la cuantificación de la gastrina. La interrupción del uso de los PPI debe realizarse con gran cautela porque pueden surgir rápidamente complicaciones de PUD en algunos pacientes y tal situación obligará a consultar con unidades de gastroenterología que tengan experiencia en esta área. El empleo amplio de los PPI puede desorientar el diagnóstico de ZES al plantear un diagnóstico positivo falso al causar hipergastrinemia en una persona tratada por PUD idiopático (sin ZES) y originar un diagnóstico erróneo, porque con las dosis corrientes usadas para tratar pacientes con PUD idiopático, los PPI detienen los síntomas en casi todos los pacientes de ZES y disimulan el diagnóstico. Si se sospecha la presencia de ZES y aumenta el nivel de gastrina, es importante demostrar que aumentó cuando pH estomacal es ≤2.0, porque la hipergastrinemia fisiológica por aclorhidria (gastritis atrófica, anemia perniciosa) es una de las causas más comunes de hipergastrinemia. Prácticamente todos los pacientes de ZES tienen pH ≤2 en el ayuno cuando no consumen fármacos antisecretores. Si el nivel de gastrina en el ayuno es >1 000 pg/mL (aumento de 10 veces) y el pH ≤2.0, observado en 40 a 60% de los pacientes de ZES, se corrobora el diagnóstico de ZES después de analizar la anamnesis y descartar la posibilidad del síndrome de retención antral. En personas con hipergastrinemia y gastrina en el ayuno <1 000 pg/mL (incremento <10 veces) y pH gástrico ≤2.0, pueden disimular ZES otras entidades, como las infecciones por H. pylori, la hiperplasia/hiperfunción de células G antrales, la obstrucción del orificio pilórico y en raras ocasiones insuficiencia renal. Para corroborar el diagnóstico en dicho grupo hay que cuantificar la BAO y realizar una prueba de estimulación con secretina. En individuos con ZES sin intervención quirúrgica gástrica acidopénica, por lo común la BAO (>90%) está elevada (es decir >15 meq/h). La prueba de estimulación con secretina suele ser positiva y en ella el criterio de un incremento >120 pg/mL respecto a la cifra basal muestra sensibilidad (94%) y especificidad (100%) máximas. Por desgracia, el diagnóstico de ZES se ha tornado cada vez más difícil, situación que depende no sólo del uso amplio de los PPI (con resultados positivos falsos que también disimulan el cuadro inicial de ZES), sino también a estudios recientes que demuestran la poca fiabilidad de muchos de los estuches comerciales de medición de gastrina utilizados por un gran número de laboratorios para medir dicha hormona en el suero de sujetos en ayunas. En un estudio, siete de los 12 estuches comerciales estudiados para medir gastrina valoraron de forma inexacta la verdadera concentración sérica de dicha sustancia, más bien porque los anticuerpos utilizados tuvieron una inespecificidad inapropiada respecto a diversas formas circulantes de la hormona y no se validaron adecuadamente. Con los estuches comerciales en cuestión se produjeron estimaciones excesivas o deficientes de los niveles de gastrina en el suero de sujetos en ayunas. Para eludir tal problema es necesario utilizar uno de los cinco estuches identificados o, como otra posibilidad, referir al paciente a un centro con experiencia en el diagnóstico de la especialidad, y de no ser posible, entrar en contacto con dicha institución y utilizar la técnica para medir gastrina que se recomiende. Es esencial la cuantificación precisa de tal hormona para la medición exacta del nivel de gastrina sérica del sujeto en ayunas, y también para valorar los niveles de dicha hormona durante el método de estimulación de secretina; sería imposible confirmar el diagnóstico de ZES sin su práctica.

INSULINOMA

El insulinoma es un NET del páncreas, que, en opinión de los expertos, proviene de las células β que secretan de manera ectópica insulina, todo lo cual origina hipoglucemia. El promedio de edad para desarrollarla es de 40 a 50 años. Las manifestaciones clínicas más comunes son consecuencia del efecto de la hipoglucemia en el SNC (síntomas neuroglucémicos), e incluyen confusión, cefalea, desorientación, dificultades en la visión, comportamiento irracional e incluso coma. Asimismo, muchos de los pacientes muestran síntomas por el exceso de catecolamina liberada como consecuencia de la hipoglucemia, incluida epífora, temblor y palpitaciones. De manera característica, los ataques en cuestión acompañan al ayuno.

Los insulinomas por lo común son pequeños (>90% tienen <2 cm) y por lo regular no son múltiples (90%); sólo 5 a 15% son malignos y casi invariablemente afectan sólo el páncreas, y se presentan con una distribución en la cabeza, el cuerpo y la cola de dicha glándula por igual.

Es importante que el clínico sospeche la presencia de insulinomas en todos los individuos con hipoglucemia, en particular si hay el antecedente que sugiere que los ataques fueron desencadenados por el ayuno o existe antecedente familiar de MEN 1. La insulina se sintetiza en la forma de proinsulina, que consiste en una cadena α de 21 aminoácidos y otra cadena β de 30 aminoácidos conectados por un péptido conector de 33 aminoácidos (péptido C). En los insulinomas, además de los mayores niveles de insulina plasmática, se presentan incrementos de proinsulina en plasma y también aumento de los niveles del péptido C.

Diagnóstico

Para el diagnóstico de insulinoma se necesita demostrar el incremento del nivel plasmático de insulina en el momento de la hipoglucemia. Diversas entidades de otro tipo pueden ocasionar hipoglucemia en el ayuno, como sería el empleo inadvertido o subrepticio de insulina o de hipoglucemiantes orales, hepatopatías graves, alcoholismo, deficiencias nutricionales y otros tumores extrapancreáticos. Además, la hipoglucemia posprandial se origina por diversas situaciones que generan confusión en el diagnóstico de insulinoma. De particular importancia en esos casos es la frecuencia cada vez mayor de hipoglucemia por cirugía de derivación gástrica para tratar obesidad, que se realiza ampliamente en nuestros días. Se ha descrito una nueva entidad, la insulomatosis, que origina hipoglucemia y que remeda a los insulinomas; afecta a 10% de pacientes con hipoglucemia hiperinsulinémica persistente y se caracteriza por el desarrollo de múltiples macroadenomas y microadenomas que expresan insulina; por el momento no se sabe la forma de diferenciar tal entidad en el preoperatorio, del insulinoma. El procedimiento más fiable para el diagnóstico de insulinoma es el ayuno incluso por 72 h y mediciones de la glucosa, péptido C, proinsulina e insulina en suero cada 4 a 8 h. Si en algún momento la persona muestra síntomas o los niveles de glucosa siempre están por debajo de 2.2 mmol/L (40 mg/100 mL) habrá que terminar la prueba y obtener nuevas muestras de los estudios anteriores antes de administrar glucosa. Se sabe que 70 a 80% de los pacientes terminarán por mostrar hipoglucemia en las primeras 24 h, y 98% a las 48 h. En personas sanas no obesas, los niveles de insulina sérica deben disminuir a <43 pmol/L (<6 μU/mL) cuando la glucosa sanguínea disminuye a <2.2 mmol/L (<40 mg/100 mL) y la proporción de insulina/glucosa es de <0.3 (en mg/100 mL). Además de mostrar un nivel de insulina >6 μU/mL cuando la glucemia es <40 mg/100 mL, algunos investigadores también exigen que haya un aumento de los niveles de péptido C y proinsulina sérica, una proporción de insulina/glucosa >0.3 y disminución del nivel plasmático de β-hidroxibutirato para el diagnóstico de insulinomas. Es difícil diferenciar de estos últimos situaciones del uso subrepticio de insulina o de fármacos hipoglucemiantes. El diagnóstico genuino requiere de la combinación de mediciones de los niveles de proinsulina (normales en usuarios de insulina/fármacos hipoglucemiantes exógenos); niveles de péptidos C (pequeños en los usuarios de insulina exógena); anticuerpos contra insulina (positivos en usuarios de insulina exógena) y medición de los niveles de sulfonilurea en suero o plasma. El diagnóstico de insulinoma ha sido complicado por la introducción de técnicas específicas de insulina que no interactúan tampoco con proinsulina, al igual que muchos de los antiguos radioinmunoanálisis (RIA, radioinmunoassay), consecuencia que genera niveles de insulina plasmática menores. El uso cada vez mayor de estas técnicas específicas de medición de insulina ha hecho que un número cada vez mayor de personas con insulinomas muestren cifras menores de insulina plasmática (<6 μU/mL), que los niveles planteados como los característicos de insulinomas, por técnicas de RIA. En dichos pacientes es particularmente útil, para corroborar el diagnóstico preciso, cuantificar la proinsulina y los niveles de C péptido en los momentos de la hipoglucemia. Es sensible y específico un mayor nivel de proinsulina cuando el nivel de glucosa en el ayuno es <45 mg/100 mL.

GLUCAGONOMAS

El glucagonoma es el NET del páncreas que secreta cantidades excesivas de glucagón, que origina un síndrome peculiar caracterizado por dermatitis, intolerancia a la glucosa o diabetes y pérdida de peso. Las neoplasias de este tipo se presentan principalmente entre los 45 y 70 años de vida. El tumor se anticipa clínicamente por signos como la dermatitis característica (eritema necrolítico migratorio) (67 a 90%), acompañado de intolerancia a la glucosa (40 a 90%); pérdida de peso (66 a 96%); anemia (33 a 85%); diarrea (15 a 29%), y tromboembolia (11 a 24%). La erupción característica por lo común comienza en la forma de un eritema anular en zonas intertriginosas y periorificiales, en particular en la ingle o el glúteo. Más tarde se muestra elevación y se forman ampollas, y cuando éstas se rompen aparecen zonas erosionadas. Las lesiones aparecen y desaparecen. El desarrollo de una erupción semejante en personas que reciben glucagón sugiere que la erupción es el efecto directo de la hiperglucagonemia. Un dato característico es la hipoaminoacidemia, observada en 26 a 100% de los pacientes.

En términos generales, los glucagonomas son tumores grandes para la fecha del diagnóstico (5 a 10 cm). Se sabe que 50 a 80% se desarrollan en la cola del páncreas. De 50 a 82% presentan en la fase inicial signos de metástasis, por lo común en el hígado. Rara vez los glucagonomas son extrapancreáticos y por lo común aislados.

Se han descrito dos entidades nuevas que también originan hiperglucagonemia y remedan a los glucagonomas. La enfermedad de Mahvah depende de la mutación de P86S homocigota del receptor de glucagón humano. Se acompaña del desarrollo de hiperplasia de célula α, hiperglucagonemia y la presentación de pNET no funcionales. Otra enfermedad denominada adenomatosis de células de glucagón remeda clínicamente el síndrome de glucagonoma y se caracteriza por la presencia de islotes hiperplásicos que muestran reacción positiva a las tinciones de glucagón, en vez de un glucagonoma aislado.

Diagnóstico

El diagnóstico se confirma al demostrar incremento del nivel de glucagón en plasma. De manera característica, los niveles de tal sustancia exceden los 1 000 pg/mL (cifra normal <150 pg/mL) en 90% de los casos; en 7% las cifras se sitúan entre 500 y 1 000 pg/mL y 3% corresponden a < 500 pg/mL. En el último decenio se ha observado una tendencia a menores niveles en el diagnóstico. Se considera como un nivel diagnóstico de glucagonoma la concentración plasmática de >1 000 pg de glucagón/mL. Otras enfermedades que incrementan los niveles de glucagón en plasma son cirrosis, cetoacidosis diabética, enfermedad celiaca, insuficiencia renal y hepática, pancreatitis aguda, hipercorticismo, estrés intenso y ayuno prolongado o hiperglucagonemia familiar, así como la administración de danazol. Con la excepción de cirrosis, las entidades anteriores no incrementan el glucagón plasmático >500 pg/mL.

El eritema migratorio necrolítico no es un cuadro patognomónico que indique glucagonoma, y se presenta en trastornos mieloproliferativos, hepatitis B infecciosa, desnutrición, síndrome de intestino corto, enteropatías inflamatorias, deficiencia de cinc y trastornos de absorción deficiente.

SÍNDROME DE SOMATOSTATINOMA

El síndrome de somatostatinoma proviene de NET que secreta cantidades excesivas de somatostatina, que origina un síndrome peculiar caracterizado por diabetes mellitus, enfermedades de vesícula biliar, diarrea y esteatorrea. En las publicaciones no se hace una diferenciación general entre un tumor que contenga inmunorreactividad similar a la somatostatina (somastotatinoma) y que produzca (11 a 45%) o no produzca (55 a 90%) un síndrome clínico (síndrome de somastotatinoma) por la secreción de somatostatina. En una revisión de 173 casos de somatostatinoma, sólo 11% ocasionaron dicho síndrome. La media de edad es de 51 años. Las neoplasias de este tipo se desarrollan predominantemente en el páncreas y en el intestino delgado, y cada una difiere en la frecuencia de los síntomas y la presentación del síndrome de somatostatinoma. Cada uno de los síntomas usuales es más frecuente en los somatostatinomas pancreáticos que en los intestinales: diabetes mellitus (95 frente a 21%), enfermedad de vesícula biliar (94 frente a 43%); diarrea (92 frente a 38%); esteatorrea (83 frente a 12%); hipoclorhidria (86 frente a 12%), y pérdida de peso (90 frente a 69%). El síndrome de somatostatinoma se presenta en 30 a 90% de los somatostatinomas pancreáticos y 0 a 5% de los de intestino delgado. En algunas series, 43% de todos los NET duodenales contuvieron somatostatina; sin embargo, rara vez surgió el síndrome de somatostatinoma manifiesto (<2%). Los somatostatinomas se desarrollan en el páncreas en 56 a 74% de los casos y el sitio primario en que asienta es la cabeza de la glándula. Los tumores por lo común son solitarios (90%) y grandes (media de 4.5 cm de tamaño). Es frecuente que haya metástasis al hígado, que se presenta en 69 a 84% de los pacientes. Los somatostatinomas son raros en individuos con MEN 1 y se desarrollan solamente en 0.65% de ellos.

La somatostatina es un tetradecapéptido distribuido ampliamente en SNC y el tubo digestivo, órganos en que funciona como neurotransmisor o tiene acciones paracrina y autocrina. Es un inhibidor potente de muchos fenómenos, que incluyen la liberación de casi todas las hormonas, la secreción de ácido, la secreción de intestinos y páncreas, y la absorción intestinal. Muchas de las manifestaciones clínicas dependen de tales acciones inhibidoras.

Diagnóstico

En casi todos los casos se detectan los somatostatinomas de manera accidental en el momento de la colecistectomía o durante la endoscopia. El clínico en particular debe sospechar cuando detecte cuerpos de psammoma en un tumor duodenal. Éstos contienen somatostatina y se vinculan cada vez más con enfermedad de Von Recklinghausen (NF-1) (cuadro 113-6). Muchos de estos tumores (>98%) no originan el síndrome de somatostatinoma. El diagnóstico de esta última entidad exige demostrar el incremento de los niveles plasmáticos de somatostatina.

VIPOMAS

Los VIPomas son NET que secretan cantidades excesivas del péptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal peptide) que origina un síndrome peculiar caracterizado por diarrea en gran volumen, hipopotasemia y deshidratación. El síndrome en cuestión también se ha llamado de Verner-Morrison, cólera pancreática y síndrome de diarrea líquida, hipopotasemia y aclorhidria (WDHA, watery diarrhea with hipokalemia and achlorhydria) que se presenta en algunos pacientes. La media de edad de personas con el síndrome es de 49 años; sin embargo, ataca a veces a niños y en estos casos se origina principalmente por un ganglioneuroma o un ganglioneuroblastoma.

Las manifestaciones principales incluyen diarrea en gran volumen (100%) lo suficientemente intensa para ocasionar hipopotasemia (80 a 100%), deshidratación (83%); hipoclorhidria (54 a 76%) e hiperemia (20%). La diarrea tiene naturaleza secretora, persiste durante el ayuno y casi siempre rebasa 1 L/día y en 70% es mayor de 3 L/día. En diversos estudios, en el comienzo la diarrea fue intermitente incluso en la mitad de los pacientes. Muchos pacientes no tienen esteatorrea acompañante (16%) y el mayor volumen de heces proviene de la mayor excreción de sodio y potasio, los que, junto con los aniones, explican la osmolalidad de los excrementos. Los pacientes a menudo tienen hiperglucemia (25 a 50%) e hipercalcemia (25 a 50%).

El VIP es un péptido de 28 aminoácidos que constituye un neurotransmisor importante y aparece muy ampliamente en SNC y tubo digestivo. Sus acciones identificadas incluyen estimulación de la secreción de cloruro por el intestino delgado y también efectos en la contractilidad de músculos de fibra lisa, inhibición de la secreción de ácido y efectos vasodilatadores, los cuales explican casi todas las características del síndrome clínico.

En los adultos, 80 a 90% de los VIPomas se localizan en el páncreas; el resto incluye feocromocitomas con secreción de VIP, carcinoides intestinales y, en contadas ocasiones, ganglioneuromas. Los tumores en cuestión por lo común son solitarios, 50 a 75% se sitúan en la cola del páncreas y para la fecha del diagnóstico, 37 a 68% han enviado metástasis al hígado. En niños <10 años de edad, el síndrome por lo común depende de ganglioneuromas o ganglioblastomas y con menor frecuencia es maligno (10%).

Diagnóstico

Para el diagnóstico se necesita demostrar aumento del nivel plasmático de VIP y la presencia de diarrea en gran volumen. Se ha planteado que el volumen <700 mL de heces/día descarta el diagnóstico de VIPomas. Si el paciente ayuna se podrá excluir otras enfermedades que causan diarrea intensa, porque durante el ayuno no persiste la diarrea en gran volumen. Otros trastornos que causan diarrea secretora en gran volumen incluyen gastrinomas, abuso de laxantes por tiempo prolongado, síndrome carcinoide, mastocitosis sistémica, en contadas ocasiones cáncer de médula tiroidea, diarrea por diabetes, esprue y sida. Entre las entidades mencionadas solamente los VIPomas originan un incremento extraordinario de VIP plasmático. El consumo subrepticio de laxantes/diuréticos por tiempo prolongado es particularmente difícil de detectar sobre bases clínicas; por tal motivo, hay que realizar métodos de detección sistemática en busca de laxantes entre las personas con diarrea crónica inexplicada; con ello se identificará a muchos de los que abusan de los laxantes, aunque no a todos. Los mayores niveles plasmáticos de VIP no deben constituir la única base del diagnóstico de VIPomas, porque se desarrollan en algunos estados diarreicos, incluidos la enteropatía inflamatoria, el estado después de ablación de intestino delgado y la enteritis posradiación. Aún más, la nesidioblastosis remeda los VIPomas al aumentar los niveles plasmáticos de VIP, causar diarrea e incluso generar un sitio positivo falso en la región pancreática en el gammagrama con receptores de somatostatina.

TUMORES NEUROENDOCRINOS PANCREÁTICOS NO FUNCIONALES (NF-pNET)

Los NF-pNET son tumores neuroendocrinos que se originan en el páncreas y no secretan productos, o en caso de generarlos, no ocasionan un síndrome clínico específico. Sus manifestaciones son producidas totalmente por el tumor intrínseco. NF-pNET secretan cromogranina A (90 a 100%), cromogranina B (90 a 100%), α-HCG (gonadotropina coriónica humana) (40%), enolasa neuroespecífica (31%) y β-HCG (20%), y ante el hecho de que 40 a 90% secretan PP a menudo se les denomina PPomas. Los síntomas provienen de la masa tumoral y por ello los individuos con NF-pNET por lo común acuden por primera vez a solicitar atención médica en fecha tardía de su enfermedad, con tumores en fase invasora y metástasis de hígado (64 a 92%) y la neoplasia por lo común es grande (72%, >5 cm). Las neoplasias con estas características por lo común son solitarias, excepto en personas con MEN 1, situación en la cual son múltiples. Se presentan predominantemente en la cabeza del páncreas. A pesar de que tales masas no ocasionan un síndrome funcional, los estudios inmunocitoquímicos indican que sintetizan innumerables péptidos y es imposible diferenciarlos por medio de tales técnicas, de pNET funcionales. En los varones, 80 a 100% de los pacientes tienen NF-pNET microscópicos, pero adquieren gran tamaño o generan síntomas sólo en un pequeño número de casos (0 a 13%). En VHL, 12 a 17% terminan por mostrar NF-pNET y en 4% su diámetro es ≥3 cm.

Las manifestaciones más frecuentes incluyen dolor abdominal (30 a 80%), ictericia (20 a 35%) y pérdida de peso, fatiga o hemorragia; 10 a 35% se detectan de manera accidental. El lapso promedio desde el comienzo de los síntomas hasta la fecha del diagnóstico es de cinco años.

Diagnóstico

El diagnóstico se establece por confirmación histológica en una persona sin síntomas clínicos o con mayores niveles plasmáticos de hormonas de uno de los síndromes definidos. La principal dificultad en el diagnóstico es diferenciar un NF-pNET de otro tumor pancreático no endocrino que es más frecuente, y también diferenciarlo de pNET funcional. A pesar de que los niveles de cromogranina A aumentan prácticamente en todos los pacientes, es una sustancia que no es específica de dicha enfermedad, porque también se detecta en pNET funcionales, en GI-NET (carcinoides), y en otros trastornos neuroendocrinos. Los incrementos plasmáticos de PP sugieren decididamente la presencia de la enfermedad en una persona con una masa pancreática, porque suele ser normal en individuos con adenocarcinomas del páncreas. Los mayores niveles plasmáticos de PP no constituyen un signo diagnóstico del tumor, porque tal sustancia aumenta en otros cuadros como insuficiencia renal crónica, senectud, entidades inflamatorias, abuso de alcohol, pancreatitis, hipoglucemia, la fase posterior al consumo de alimentos y diabetes. La positividad de un estudio del receptor de somatostatina (gammagrama) en una persona con una masa pancreática, debe sugerir la presencia de pNET/NF-pNET más que un tumor no endocrino.

GRFOMAS

Los GRFomas son tumores neuroendocrinos que secretan cantidades excesivas del factor liberador de la hormona de crecimiento (GRF, growth hormone-releasing factor) que ocasiona acromegalia. El GRF es un péptido de 44 aminoácidos y 25 a 44% de pNET muestran inmunorreactividad hacia dicho factor de liberación, a pesar de que se secreta pocas veces. Los GRFomas son tumores pulmonares en 47 a 54% de los casos; pNET en 29 a 30% y carcinoides de intestino delgado en 8 a 10%; incluso 12% se desarrollan en otros sitios. Los pacientes tienen una media de edad de 38 años y los síntomas por lo común se originan por acromegalia o el propio tumor. La acromegalia causada por GRFomas es prácticamente idéntica a la clásica. Los tumores pancreáticos por lo común son grandes (>6 cm) y en 39% de los casos hay ya metástasis en el hígado; es importante sospechar su presencia en cualquier paciente de acromegalia; de un tumor abdominal en un sujeto con MEN 1 con acromegalia, o en el enfermo sin adenoma hipofisario con acromegalia o vinculado con hiperprolactinemia que se observa en 70% de los GRFomas. Estas neoplasias constituyen una causa poco común de acromegalia. Ellas se desarrollan en <1% de los pacientes de MEN 1. El diagnóstico se confirma al realizar cuantificaciones plasmáticas en busca de GRF y hormona del crecimiento. Casi todos los GRFomas tienen un nivel plasmático de GRF >300 pg/mL (normal <5 pg/mL en varones y <10 pg/mL en mujeres). Las personas con GRFomas tienen mayores niveles plasmáticos de un tipo de factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) semejante al observado en la acromegalia clásica. La cirugía es el tratamiento más indicado en caso de no haber metástasis difusa. Los productos farmacológicos más indicados son los análogos de acción prolongada de somatostatina, como octreótido y lanreótido, y 75 a 100% de los pacientes reaccionan a ellos.

OTROS SÍNDROMES RAROS DE TUMORES NEUROENDOCRINOS PANCREÁTICOS

El síndrome de Cushing (ACTHoma) causado por pNET se observa en 4 a 16% de todos los casos de síndrome de Cushing ectópico. Se presenta en 5% de los casos de gastrinomas esporádicos, casi invariablemente con metástasis en el hígado, y es un factor de mal pronóstico independiente. La hipercalcemia paraneoplásica por pNET que libera el péptido relacionado con hormona paratiroidea (PTHrP, parathyroid hormone-related peptide), que es el material similar a PTH, o un factor desconocido, son señalados en contadas ocasiones. Las neoplasias por lo común son grandes y por lo regular existen ya metástasis en el hígado. Muchos casos (88%) al parecer provienen de la liberación de PTHrP. Los pNET causan a veces el síndrome carcinoide. Se han descrito diversos síndromes muy raros de pNET que comprenden unos cuantos casos (<5), e incluyen pNET productor de renina en un sujeto cuyo cuadro inicial fue de hipertensión, pNET que secretó hormona luteinizante y originó masculinización o disminución del apetito sexual; pNET que secretó eritropoyetina y originó policitemia; pNET que secretó IGF-II y causó hipoglucemia, y pNET que secretó enteroglucagón y que ocasionó hipertrofia de intestino delgado, estasis de colon/intestino delgado y absorción deficiente (cuadro 113-2). Se ha propuesto la existencia de otros pNET funcionales posibles, pero casi todos los investigadores los clasifican como pNET no claros o no funcionales, porque en cada caso se ha descrito la situación en innumerables pacientes con incrementos similares de las hormonas plasmáticas que no ocasionaron síntomas. Incluyen pNET secretores de calcitonina, neurotensina (neurotensinoma), PP (PPomas) y ghrelina (cuadro 113-2).

La localización del tumor primario y el conocimiento de la extensión de la enfermedad son elementos necesarios para el tratamiento apropiado de todos los GI-NET (carcinoides) y los pNET. En caso de no practicarse estudios de localización apropiados, será imposible saber si la persona es elegible para ablación quirúrgica (curativa o citorreductora) o necesita tratamiento antineoplásico para saber si el paciente mejora con los tratamientos antitumorales o se clasifica/estadifica apropiadamente la enfermedad del paciente para valorar el pronóstico.

En ambos tipos de NET se utilizan innumerables métodos de localización tumoral que incluyen estudios de imagen transversal (CT, resonancia magnética [MRI]; ecografía transabdominal); angiografía selectiva, gammagrafía de receptores de somatostatina (SRS, somatostatin receptor scintigraphy) y tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography). En el caso de pNET también hay señalamientos de utilidad de la ecografía endoscópica (EUS, endoscopic ultrasound) y la localización funcional por medición de los gradientes funcionales en sangre venosa. Los carcinoides bronquiales por lo común se detectan por medio de radiografías corrientes de tórax y se valoran por medio de CT. Los carcinoides de recto, duodeno, colon y estómago por lo común se detectan por endoscopia de intestino delgado. Ante su práctica muy amplia, por lo común se utilizan inicialmente CT y MRI para identificar el sitio de NET primarios y la extensión de la enfermedad. Los NET son tumores hipervasculares y en el caso de MRI y CT es esencial el uso de medio de contraste para obtener sensibilidad máxima y se recomienda utilizar, en términos generales, el rastreo de triple fase. La capacidad del estudio transversal de imagen, y en menor magnitud, SRS para detectar NET, está en función del tamaño de la neoplasia. En el caso de CT y MRI, <10% de los tumores <1 cm de diámetro se detectan; se identifican 30 a 40% de los tumores de 1 a 3 cm, y >50% de los tumores >3 cm también se detectan. Muchos GI-NET (carcinoides) primarios son pequeños, como los insulinomas y los gastrinomas duodenales, y a menudo no se descubren por estudios de imagen transversales, en tanto que otros muchos pNET aparecen en fase tardía de la enfermedad y son grandes (>4 cm). La angiografía selectiva es más sensible y localiza 60 a 90% de todos los NET; sin embargo, se usa pocas veces. Para la detección de metástasis en hígado, CT y MRI son más sensibles que la ecografía, y con mejorías recientes, 5 a 25% de las personas con metástasis en hígado no se identificarán por CT, MRI o ambas técnicas.

Los pNET y también los GI-NET (carcinoides) a menudo (>80%) expresan de manera excesiva receptores somatostatínicos de alta afinidad en los tumores primarios y las metástasis. De los cinco tipos de receptores de esa índole (sst_1-5), el octreótido marcado con radionúclidos se une con gran avidez a sst₂ y sst₅; muestra menor afinidad por sst₃ y su afinidad es mínima respecto a sst₁ y sst₄. Se sabe que de 80 a 100% de los GI-NET (carcinoides) y los pNET poseen sst₂ y otros más tienen los otros cuatro subtipos de sst. Cabe utilizar la interacción con dichos receptores para tratar los tumores mencionados y también para localizar NET, por el empleo de análogos somatostatínicos marcados con radionúclidos (SRS). En Estados Unidos por lo común se utiliza el octreótido [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹] , en la detección con cámara de rayos gamma por el empleo de tomografía computarizada con emisión monofotónica. Innumerables estudios, realizados más bien en Europa y que utilizan análogos de somatostatina marcados con 68 galio y detección por PET muestran sensibilidad todavía mayor en comparación con SRS con análogos somatostatínicos marcados con ¹¹¹In. En muy diversos centros han comenzado a utilizar esta técnica, aunque no se ha aprobado en Estados Unidos. SRS, por su sensibilidad y facultad de localizar el tumor en todo el cuerpo, constituye la modalidad de imagen más indicada inicialmente para localizar el tumor primario y las metástasis de NET. SRS localiza el tumor en 73 a 95% de individuos con GI-NET (carcinoides) y en 56 a 100% de pacientes de pNET, excepto insulinomas. Estos últimos por lo común son pequeños y es poca la cantidad de receptores sst que tienen, con lo cual se torna positivo SRS solamente en 12 a 50% de personas con insulinomas. Por medio de SRS se identifica a >90 a 95% de pacientes con metástasis en el hígado provenientes de NET. La figura 113-3 es un ejemplo de la mayor sensibilidad de SRS en una persona con un tumor GI-NET (carcinoide). La CT indicó una sola metástasis en el hígado, en tanto que por medio SRS se demostró la presencia de tres de ellas en esa glándula, en múltiples sitios. En ocasiones surgen respuestas positivas falsas con SRS (12% en un estudio), porque otros muchos tejidos normales y también enfermedades tienen grandes cantidades de receptores sst, e incluyen granulomas (sarcoideos, tuberculosos, y otros), tiroidopatías (bocio, tiroiditis) y linfocitos activados (linfomas, infecciones de heridas). Si se identifican metástasis en el hígado por medio de SRS, para planear el tratamiento apropiado, se recomienda el uso de CT o MRI (con medio de contraste) para cuantificar el tamaño y conocer el sitio exacto de las metástasis, porque SRS no aporta datos del tamaño del tumor. En el caso de pNET de páncreas, la EUS es muy sensible y con ella se localizan 77 a 100% de los insulinomas que se desarrollan casi exclusivamente dentro del páncreas. La EUS es menos sensible para detectar tumores extrapancreáticos; se ha utilizado con frecuencia cada vez mayor en pacientes de MEN 1 y en menor extensión en casos de VHL para detectar pNET pequeños no identificados con otras modalidades o para la valoración seriada de pNET para conocer los cambios de tamaño o la proliferación rápida en personas en quienes se difiere la cirugía. También se utiliza frecuentemente EUS con valoración citológica para diferenciar un carcinoide NF-pNET, de un adenocarcinoma pancreático u otros tumores pancreáticos no endocrinos. En varias ocasiones, el paciente se presenta con metástasis en el hígado, por un NET y es elusivo el sitio primario. Un número cada vez mayor de carcinoides ocultos de intestino delgado de tipo NET se detectan por enteroscopia con doble globo o endoscopia por cápsula.

Los insulinomas a menudo expresan de manera excesiva péptido similar al glucagón 1 (GLP-1, glucagon-like peptide 1); se han obtenido análogos de GLP-1 marcados con radionúclidos para detectar insulinomas ocultos no localizados con otras modalidades de imagen. En la actualidad pocas veces se usa con los gastrinomas (después de inyección de secretina endoarterial) la localización funcional por medición de gradientes hormonales, pero aún se emplea en pacientes con insulinomas en quienes son negativos los datos de otros estudios de imágenes (que valoran las concentraciones de insulina en vena hepática después de inyecciones de calcio endoarteriales). La localización funcional que mide gradientes hormonales en los insulinomas o gradientes de gastrina en los gastrinomas constituye un método sensible y asume positividad en 80 a 100% de los pacientes. El método de calcio intraarterial también permite diferenciar el origen de la hipoglucemia y señala si proviene de un insulinoma o de nesidioblastosis; esta última entidad ha asumido importancia cada vez mayor, porque es más común observar hipoglucemia después de cirugía de derivación gástrica contra la obesidad, y depende principalmente de nesidioblastosis, aunque en ocasiones se origina por un insulinoma.

PET y el empleo de escáneres híbridos como CT y SRS pueden poseer mayor sensibilidad. El rastreo con PET¹⁸F-fluoro-dopa en pacientes de carcinoides o con ¹¹C-5-HTP en personas con pNET o GI-NET (carcinoides) posee mayor sensibilidad que los estudios de imagen transversales y puede utilizarse posiblemente con mayor frecuencia en el futuro. El rastreo con PET en busca de GI-NET no se ha aprobado todavía en Estados Unidos.