Las vías urinarias abarcan la pelvis renal, los uréteres, la vejiga y los dos tercios proximales de la uretra; están revestidas por el epitelio de células de transición. En cualquier sitio de su trayecto pueden surgir neoplasias malignas, y 90% de éstas se presentan en la vejiga; 8% en la pelvis renal, y el 2% restante en el uréter o la uretra. El cáncer de vejiga ocupa el cuarto lugar entre las neoplasias malignas que afectan a varones, y el decimotercero en las mujeres; en Estados Unidos se calculó que en el año 2013 hubo 72 570 casos nuevos y 15 210 fallecimientos. La proporción aproximada de incidencia de mortalidad de un 5:1 refleja que las variantes superficiales menos letales son más frecuentes que las otras más letales, invasoras y metastásicas. La incidencia es tres veces mayor en varones que en mujeres, y el doble en sujetos caucásicos que en los de raza negra, con una mediana de edad para la fecha del diagnóstico de 65 años.
Se considera que fumar cigarrillos contribuye a la mitad de las neoplasias malignas uroteliales diagnosticadas en los varones y hasta al 40% de ellas en las mujeres. El riesgo de que se desarrolle una neoplasia maligna urotelial en los varones fumadores es dos a cuatro veces mayor que en los no fumadores y persiste durante 10 años o más después que el sujeto dejó de fumar. Otras sustancias asociadas son los colorantes de anilina, la fenacetina y clornafazina, así como la radiación con haz externo. La exposición prolongada a la ciclofosfamida puede agravar el peligro, en tanto que al parecer tienen efecto protector los complementos de vitamina A. El contacto con Schistosoma haematobium, parásito presente en innumerables países en desarrollo, origina un incremento de la frecuencia de carcinoma vesical, tanto epidermoide como de transición.
Los subtipos clínicos se dividen en tres categorías, según su cuadro inicial: 75% son superficiales, 20% invaden la capa muscular y 5% ya hicieron metástasis. La estadificación de la neoplasia dentro de la vejiga se basa en las características de proliferación y profundidad de la invasión. El sistema revisado de estadificación que abarca tumor, ganglios, metástasis (TNM, tumor, nodes, metastases) se ilustra en la figura 114-1. Cerca de la mitad de los tumores invasores en el comienzo asumieron la forma de lesiones superficiales que evolucionaron. Las neoplasias también se identifican por gradación. Rara vez los tumores de gradación baja (muy diferenciados) evolucionan a un estadio más alto, en tanto que sí lo hacen los de gradación alta.
En Estados Unidos más de 95% de los tumores uroteliales nace de células de transición. El cáncer epidermoide puro con queratinización constituye 3% de ese grupo, los adenocarcinomas 2% y los tumores microcíticos (con síndromes paraneoplásicos) abarcan <1%. Los adenocarcinomas surgen predominantemente en el uraco, estructura residual en la cúpula de la vejiga, o en los tejidos periuretrales. Los paragangliomas, los linfomas y los melanomas son raros. De los tumores de células de transición, algunos de los más frecuentes son las lesiones papilares de baja malignidad, que proliferan sobre un pedículo central; dichos tumores son muy friables, tienden a sangrar y conllevan un enorme riesgo de reaparecer, pero rara vez evolucionan y llegan hasta la variedad invasora más letal. Por el contrario, el carcinoma in situ (CIS) es un tumor de alta malignidad considerado como precursor de un cuadro más letal de la capa muscular.
La naturaleza multicéntrica de la enfermedad y la gran frecuencia con que recidiva sugieren un efecto de campo en el urotelio, que origina una predisposición al desarrollo de cáncer. Los datos de análisis genéticos moleculares sugieren que las lesiones superficiales e invasoras se originan por medio de diferentes vías moleculares. Las neoplasias papilares no invasoras de baja gradación constituyen la activación de la vía de transducción de la señal de tirosina cinasa-Ras del receptor y las elevadas frecuencias de receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico y la mutación de la subunidad α de fosfoinositida-3 cinasa. Por el contrario, CIS y los tumores invasores muestran una frecuencia mayor de alteraciones en los genes TP53 y RB. Dentro de todos los estadios clínicos, incluidos Tis, T1 y T2 o lesiones de más alta gradación, las neoplasias con alteraciones en p53, p21, RB o en los tres sitios muestran una mayor probabilidad de recidiva, metástasis y muerte por la enfermedad.
En 80 a 90% de los pacientes ocurre hematuria, que suele denotar la presencia de tumores exofíticos. La vejiga es el órgano del que proviene más a menudo la hematuria macroscópica (40%), pero una causa más frecuente es la cistitis benigna (22%) que el cáncer vesical (15%) (cap. 61). La hematuria microscópica más a menudo proviene de la próstata (25%) y la producen sólo 2% de las neoplasias malignas de vejiga. Una vez corroborada la presencia de hematuria, se recomienda, si no se identifica otro origen, el estudio citológico de vías urinarias, visualización de las vías uroteliales por CT o una urografía por MRI o un pielograma por vía intravenosa, y la cistoscopia. La aplicación de métodos de detección sistemática en busca de hematuria en personas asintomáticas mejora la fiabilidad del diagnóstico y su detección oportuna, pero según se sabe, no prolonga la vida. Después de la hematuria, el siguiente signo inicial es la irritación, que pudiera reflejar la presencia de la enfermedad preinvasora. La obstrucción de los uréteres puede ocasionar dolor del flanco. Rara vez las manifestaciones de metástasis constituyen el primer signo inicial.
La valoración endoscópica comprende el examen del paciente anestesiado para saber si existe una tumoración palpable. Se introduce un endoscopio flexible en la vejiga y se realiza la maniobra de barbotaje para estudio citológico. La observación directa consiste en la localización del sitio, el tamaño y el número de lesiones, así como una descripción de las características de proliferación (neoplasia sólida frente a papilar). Es importante extirpar todos los tumores visibles y obtener una muestra del músculo por debajo del tumor para valorar la profundidad de la invasión. Se realiza una biopsia al azar de zonas de aspecto normal para asegurar que no existe un CIS. Se consigna por escrito el hecho de que se haya extirpado de manera completa o incompleta la tumoración anormal. Es importante, si el estudio citológico confirma la presencia de neoplasia y no se advierte a simple vista o con el endoscopio enfermedad en la vejiga, el cateterismo o sondeo selectivo y visualización de la zona superior de las vías urinarias. Se usan métodos como la ecografía, la CT, las imágenes por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) o ambos, para confirmar si el tumor se extendió hasta la grasa perivesical (T3) y comprobar la propagación a ganglios. Por medio de CT del tórax y el abdomen, MRI o gammagramas con radionúclidos del esqueleto se podrán identificar metástasis a distancia.
TRATAMIENTO: CÁNCER VESICAL
El tratamiento dependerá del hecho que el tumor haya invadido músculos y de que se haya propagado a los ganglios linfáticos regionales y sitios más lejanos. La probabilidad de proliferación aumenta conforme lo hace el estadio T.
ENFERMEDAD SUPERFICIAL Como mínimo, el tratamiento de un tumor superficial consiste en su ablación endoscópica completa, con tratamiento intravesical o sin él; la decisión de hacer este último método depende del subtipo histológico, del número de lesiones, la profundidad de la invasión, la presencia o ausencia de CIS y los antecedentes. Hasta en 50% de los casos surgen recidivas, y de ellas 5 a 20% de los casos evoluciona a un estadio más avanzado. En términos generales, las lesiones papilares solitarias se tratan con la sola cirugía transuretral, en tanto que se hace el mismo método seguido de tratamiento intravesical en el caso de CIS y enfermedad recurrente.
Los tratamientos intravesicales se utilizan en dos contextos generales: como complemento de la ablación endoscópica completa para evitar recidivas o para eliminar la neoplasia que no se pudo controlar con la sola ablación endoscópica. Se recomiendan los tratamientos intravesicales para individuos con CIS difuso, enfermedad recidivante, cuando la neoplasia ha afectado >40% de la superficie vesical, o en enfermedad en estadio T1. El tratamiento intravesical habitual que se basa en comparaciones realizadas al azar es la aplicación del bacilo de Calmette-Guérin (BCG, bacillus Calmette-Guérin) en seis instilaciones semanales, seguidas de su administración cada mes en la fase de mantenimiento o durante un año o más. Otros fármacos con actividad en este sentido son mitomicina C, interferón (IFN) y gemcitabina. Entre los efectos secundarios de estos tratamientos están disuria, polaquiuria y según el fármaco administrado, mielosupresión o dermatitis por contacto. En raras ocasiones la aplicación intravesical de BCG produce un cuadro generalizado asociado a infecciones granulomatosas en sitios múltiples que obligan a la administración de tratamiento antituberculínico.
Después de la ablación endoscópica se vigila a los pacientes a intervalos de 90 días en busca de recidivas, en el primer año. Pueden desarrollarse recidivas en cualquier sitio de las vías uroteliales, incluidos la pelvis renal, los uréteres o la uretra. La enfermedad persistente en la vejiga y los tumores de aparición reciente se tratan con un segundo ciclo de BCG o quimioterapia intravesical con valrubicina o gemcitabina. En algunos casos se recomienda la cistectomía. De modo típico, las neoplasias de los uréteres o la pelvis renal se tratan con ablación durante la exploración retrógrada o en algunos casos por instilación a través de la pelvis renal. Los tumores de la uretra prostática exigen a veces la práctica de cistoprostatectomía si es imposible extirpar del todo la neoplasia maligna.
ENFERMEDAD INVASORA En caso de que la neoplasia haya invadido el músculo subyacente es posible dividir el tratamiento en supresión del tumor primario y quimioterapia sistémica para combatir las micrometástasis. La cistectomía radical es el tratamiento estándar en Estados Unidos, aunque en casos particulares se usa una estrategia con conservación de la vejiga; dicho tratamiento incluye la ablación endoscópica completa, la cistectomía parcial, o una combinación de ablación, quimioterapia sistémica y radioterapia con haz externo. En algunos países, esta última técnica se considera la norma. En Estados Unidos, su uso se centra en los enfermos que al parecer no son elegibles para la cistectomía, en otros más con enfermedad local no extirpable o como parte de una técnica experimental con conservación de la vejiga.
Entre las indicaciones para realizar cistectomía están los tumores que invaden músculo en que es imposible la ablación segmentaria; las neoplasias de baja malignidad en que no convienen medidas conservadoras (a causa de las recidivas multicéntricas y frecuentes, resistentes a las instilaciones intravesicales); tumores T1 de gradación alta, especialmente si están vinculados con CIS, y síntomas vesicales (p. ej., polaquiuria o hemorragia) que deterioran la calidad de la vida.
La cistectomía radical es una cirugía de gran magnitud que obliga a valoración y tratamiento apropiados antes de realizarla. Comprende la extirpación de la vejiga y ganglios pélvicos, así como la creación de un conducto con depósito para la orina que fluye. En caso de ganglios linfáticos anormales a simple vista, se hace corte por congelación en ellos para valorarlos y, si se confirma la presencia de metástasis, se interrumpe el método. En varones, la cistectomía radical comprende la extracción de la próstata, de las vesículas seminales y la porción proximal de la uretra. La impotencia es inevitable, salvo que se conserven los nervios encargados de la función eréctil. En las mujeres, la técnica consiste en la extracción de la vejiga, la uretra, el útero, las trompas de Falopio, los ovarios, la pared anterior de la vagina y las fascias correspondientes.
Para la derivación urinaria se utilizan a menudo varias opciones. Los conductos ileales llevan la orina directamente del uréter a la pared abdominal. En algunos pacientes se elabora un reservorio cutáneo continente elaborado de asas intestinales destubularizadas o una neovejiga ortotópica. En promedio, en 25% de los varones se elabora una neovejiga que permite continencia de 85 a 90% durante el día. Los reservorios cutáneos se drenan por cateterismo intermitente. Entre las contraindicaciones para la elaboración de una neovejiga están la insuficiencia renal, la incapacidad del sujeto para sondearse por sí mismo, CIS o un tumor exofítico de la uretra. El CIS difuso en la vejiga es una contraindicación relativa por el riesgo de recidiva uretral. La colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn coexistentes pueden impedir que se usen asas intestinales extirpadas.
Cabe pensar en una cistectomía parcial si la enfermedad está circunscrita a la cúpula vesical, si se puede lograr un borde indemne de ≥2 cm, no hay otros sitios con CIS y la capacidad de la vejiga es adecuada después de ablación; tal situación se observa en 5 a 10% de los pacientes. Los carcinomas del uréter o la pelvis renal se tratan por medio de nefroureterectomía con un manguito de tejido vesical para eliminar el tumor.
Es posible anticipar la posibilidad de recurrencia después de la cirugía, y para ello utilizar factores como estadio patológico, la presencia o ausencia de invasión linfática o vascular y la propagación ganglionar. Entre las neoplasias malignas que muestran recidiva, ésta se presenta dentro de una mediana de 12 meses. Los desenlaces a largo plazo varían con el estadio histopatológico y la estructura histológica (cuadro 114-1). Otro factor pronóstico es el número de ganglios linfáticos extirpados, tengan o no metástasis tumorales.
Con la quimioterapia se prolonga la supervivencia de individuos con enfermedad invasora, pero sólo cuando se combina con el tratamiento definitivo de la vejiga por medio de cistectomía radical o radioterapia. La quimioterapia prequirúrgica (o neoadyuvante) ha sido el esquema explorado con mayor detenimiento e incrementa la cifra de curación 5 a 15%, en tanto que la quimioterapia complementaria no ha generado beneficios definitivamente probados. Para la mayoría, la sola quimioterapia no es adecuada para erradicar la enfermedad. Se ha incrementado el uso de la quimioterapia prequirúrgica aunque sigue siendo infrautilizada. Estudios experimentales valoran las estrategias de conservación de la vejiga al combinar la quimioterapia y la radioterapia en individuos en quienes se extirpó su tumor por vía endoscópica.
METÁSTASIS El objetivo principal del tratamiento de las metástasis es lograr la remisión completa con la sola quimioterapia o con una combinación de quimioterapia, después de la cual se hará extirpación quirúrgica del tejido residual. Deberá definirse si el objetivo es la cura o la paliación con base en la probabilidad de alcanzar una respuesta completa de la quimioterapia, y para ello se utilizarán factores pronósticos como el Karnosfsky Performance Status (KPS) (<80%), y con base en las características de propagación, ganglionares o viscerales (hígado, pulmones o huesos). En el caso de no haber ningún factor de riesgo, o si hay uno o dos de ellos, la probabilidad de remisión completa es de 38, 25 y 5%, y la mediana de supervivencia, 33, 13.4 y 9.3 meses, de manera respectiva. Las personas con un KPS bajo o con afectación de vísceras o metástasis en huesos rara vez alcanzan una supervivencia a largo plazo. Los efectos tóxicos también varían con el riesgo, y los índices de mortalidad vinculados con el tratamiento alcanzan del 3 al 4% si se utilizan algunas combinaciones en este grupo de pacientes con riesgo elevado de morir. Para casi todos los pacientes, el tratamiento es paliativo, orientado a retrasar o aliviar los síntomas por el cáncer, porque pocos individuos presentan remisiones completas y duraderas.
QUIMIOTERAPIA Diversos antineoplásicos poseen actividad si se usan solos; entre los más activos están cisplatino, paclitaxel y gemcitabina. El tratamiento habitual comprende combinaciones de dos, tres o cuatro fármacos. Se han señalado tasas de respuesta global >50% con combinaciones como metotrexato, vinblastina, doxorrubucina y cisplatino (M-VAC); gemcitabina y cisplatino (GC); o gemcitabina, paclitaxel y cisplatino (GPC). En algún momento se consideró como tratamiento estándar la combinación de M-VAC, pero reacciones secundarias como neutropenia y fiebre, mucositis, disminución de las funciones renal y auditiva y neuropatía periférica, hicieron que se buscaran otros esquemas terapéuticos. En la actualidad se utiliza más a menudo GC que M-VAC, con base en los resultados de un estudio comparativo entre uno y otro esquemas, en que GC originó menor frecuencia de neutropenia y fiebre y menos mucositis con tasas de respuesta similares y mediana de supervivencia global. Sin embargo, con este último fueron más frecuentes la anemia y la trombocitopenia, pero GPC no fue más eficaz que GC.
Se ha valorado la quimioterapia con los esquemas de su uso antes y después de la cirugía. En un estudio con asignación al azar los pacientes recibieron tres ciclos de M-VAC seguidos de cistectomía y tuvieron una mediana (6.2 años) y un índice de supervivencia quinquenal (57%) mejores que la cistectomía sola (mediana de supervivencia 3.8 años; supervivencia a cinco años, 42%). Se obtuvieron resultados similares en un estudio internacional de tres ciclos de cisplatino, metotrexato y vinblastina (CMV) para practicar después cistectomía radical o radioterapia. La decisión de aplicar tratamientos complementarios después de la cistectomía se basa en el riesgo de recidiva de la neoplasia después de la intervención quirúrgica. Los estudios de quimioterapia complementaria no tienen suficiente fuerza, y muchos se dieron por terminados sin resultados. Los datos de un estudio con potencia insuficiente que utilizó el régimen GPC sugirieron que el tratamiento complementario mejoró la supervivencia, aunque muchos pacientes nunca recibieron quimioterapia contra las metástasis. Otro estudio con potencia insuficiente no mostró un beneficio de la quimioterapia a base de GC. Por esas razones, se prefiere la quimioterapia preoperatoria en situaciones médicamente adecuadas. Las indicaciones para la quimioterapia complementaria en pacientes que no recibieron el tratamiento preoperatorio incluyen afectación de ganglios, extensión tumoral extravesical o invasión vascular en la pieza extirpada.
El tratamiento del cáncer vesical se resume en el cuadro 114-2.