Capítulo 119e: Sarcomas de los tejidos blandos y el hueso

Los sarcomas son neoplasias mesenquimatosas malignas poco frecuentes (menos de 1% de todas las neoplasias malignas) que se originan en el hueso y en los tejidos blandos. La mayor parte de estas neoplasias son de origen mesodérmico, aunque algunas proceden del neuroectodermo y su biología es distinta a la de las neoplasias malignas habituales de origen epitelial. Los sarcomas afectan a todos los grupos de edad: 15% se observan en niños menores de 15 años y 40% aparecen pasados los 55 años. Los sarcomas son uno de los tumores sólidos más comunes en la infancia y constituyen la quinta causa más frecuente de muerte por cáncer en niños. Los sarcomas pueden dividirse en dos grupos: los de origen óseo y los que se derivan de los tejidos blandos.

Los tejidos blandos comprenden los músculos, tendones, grasa, tejido fibroso, tejido sinovial, vasos y nervios. Alrededor de 60% de los sarcomas de los tejidos blandos se origina en las extremidades y son tres veces más frecuentes en las extremidades inferiores que en las superiores. En 30% de los casos se localizan en el tronco y en 40% son retroperitoneales. En el resto (10%) se trata de tumores de cabeza y cuello.

INCIDENCIA

En Estados Unidos en 2010 se registraron cerca de 11 410 casos nuevos de sarcomas de los tejidos blandos. La incidencia anual ajustada por edades es de 3.0 por 100 000 habitantes, pero esta cifra varía con la edad. Los sarcomas de los tejidos blandos constituyen 0.7% de todas las neoplasias malignas que aparecen en la población general y 6.5% de las que afectan a los niños.

EPIDEMIOLOGÍA

La transformación maligna de un tumor benigno de los tejidos blandos es muy rara, a excepción de las neoplasias malignas de las vainas de los nervios periféricos (neurofibrosarcoma, schwannoma maligno) que pueden formarse a partir de los neurofibromas que presentan los pacientes con neurofibromatosis. Se afirma que hay varios factores causales implicados en la génesis de los sarcomas de los tejidos blandos.

Factores ambientales

Casi nunca intervienen traumatismos o alguna lesión previa, pero algunos sarcomas se forman en el tejido cicatricial que queda después de una cirugía, quemadura, fractura o implantación de un cuerpo extraño ocurridas con anterioridad. También pueden intervenir en su patogenia los cancerígenos químicos, como los hidrocarburos policíclicos, el asbesto y la dioxina.

Factores yatrógenos

Los sarcomas óseos o de los tejidos blandos aparecen en los pacientes con cáncer sometidos a radioterapia. El tumor casi siempre se desarrolla en el campo radiado. El riesgo aumenta con el tiempo.

Virus

El sarcoma de Kaposi (KS, Kaposi’s sarcoma) vinculado con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tipo 1, el KS clásico y el KS en varones homosexuales VIH negativos son causados por el virus del herpes humano (HHV, human herpes virus) 8 (cap. 219). Ningún otro sarcoma guarda relación con virus.

Factores inmunitarios

La inmunodeficiencia congénita o adquirida, incluida la inmunodepresión causada por los tratamientos, aumenta el riesgo de sarcoma.

CONSIDERACIONES GENÉTICAS

El síndrome de Li-Fraumeni es un cáncer familiar en el que los individuos afectados tienen alteraciones del gen de supresión tumoral p53 en la línea de las células germinales y una mayor incidencia de sarcomas de los tejidos blandos y de otras neoplasias malignas, como cáncer de mama, osteosarcomas, tumores encefálicos, leucemias y carcinomas suprarrenales (cap. 101e). La neurofibromatosis 1 (NF-1, forma periférica de la enfermedad de Von Recklinghausen) se caracteriza por la existencia de abundantes neurofibromas y manchas café con leche. En ocasiones, los neurofibromas sufren degeneración maligna y se transforman en neoplasias malignas de las vainas de los nervios periféricos. El gen de la NF-1 está situado en la región pericentromérica del cromosoma 17 y codifica la neurofibromina, una proteína de supresión tumoral que posee capacidad para activar la guanosina 5′trifosfatasa (GTPasa, guanosine triphosphatase), que inhibe la función Ras (cap. 118). La mutación del locus Rb-1 (cromosoma 13q14) en la línea de células germinales de los pacientes con retinoblastoma hereditario se vincula con el desarrollo de osteosarcomas en los individuos con retinoblastoma que sobreviven a este tumor y también a la aparición de sarcomas de los tejidos blandos no relacionados con la radioterapia. Algunos otros tumores de los tejidos blandos, como los tumores desmoides, lipomas, leiomiomas, neuroblastomas y paragangliomas, también muestran de forma ocasional predisposición familiar.

Hasta 90% de los sarcomas sinoviales contiene una traslocación cromosómica característica t(X;18)(p11;q11) que afecta a un factor nuclear de transcripción situado en el cromosoma 18 denominado SYT y dos puntos de rotura sobre el cromosoma X. Los pacientes con traslocaciones sobre el segundo punto de rotura de X (SSX2) pueden tener una supervivencia más prolongada que aquellos en quienes las traslocaciones afectan a SSX1.

Algunos sarcomas elaboran el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF, insulin-like growth factor) tipo II y se piensa que este factor actúa a la vez como factor de crecimiento autocrino y como factor de la motilidad capaz de favorecer la diseminación metastásica. El IGF-II estimula el crecimiento a través de los receptores de IGF-I pero sus efectos en la motilidad están mediados por receptores diferentes. Si se secreta en grandes cantidades, el IGF-II puede producir hipoglucemia (caps. 121 y 420).

CLASIFICACIÓN

Se conocen unas 20 clases distintas de sarcomas que se identifican por su patrón de diferenciación con el tejido normal. Por ejemplo, el rabdomiosarcoma presenta los rasgos propios de las fibras de músculo estriado con estrías entrecruzadas; los leiomiosarcomas contienen fascículos entrelazados de células fusiformes que presentan los rasgos del músculo liso y los liposarcomas contienen adipocitos. Cuando resulta imposible identificar la variedad del tumor con exactitud, se habla de sarcomas sin clasificar. Todos los sarcomas primariamente óseos pueden formarse además en los tejidos blandos (p. ej., osteosarcoma extraesquelético). La entidad denominada histiocitoma fibroso maligno comprende gran número de tumores clasificados antes como fibrosarcomas o como variedades polimorfas de otros sarcomas y se caracteriza por una mezcla de células fusiformes (fibrosas) y células redondas (histiocíticas) dispuestas en un patrón estoriforme, junto con abundantes células gigantes y zonas de polimorfismo. Como es posible observar un indicio inmunohistoquímico de diferenciación, en especial miógena, en un porcentaje significativo de estos pacientes, ahora muchos de estos tumores se clasifican como leiomiosarcomas mal diferenciados y los términos sarcoma pleomórfico indiferenciado y mixofibrosarcoma sustituyen al histiocitoma fibroso maligno y al histiocitoma fibroso maligno mixoide.

Para efectos del tratamiento, la mayor parte de los sarcomas de los tejidos blandos se pueden considerar de manera conjunta; la elección terapéutica se basa sobre todo en el grado de extensión del tumor. Sin embargo, algunos tumores tienen características peculiares. Por ejemplo, el liposarcoma tiene una serie de comportamientos variable. Los liposarcomas polimorfos y los liposarcomas desdiferenciados se comportan igual que otros sarcomas de alta malignidad; en cambio, los liposarcomas bien diferenciados (llamados mejor tumores lipomatosos atípicos) carecen de poder metastásico y los liposarcomas mixoides casi nunca envían metástasis, pero cuando lo hacen tienen afinidad por sitios poco habituales que contienen grasa, como el retroperitoneo, el mediastino y el tejido subcutáneo. Los rabdomiosarcomas, el sarcoma de Ewing y otros sarcomas de células pequeñas tienden a ser de mayor malignidad y responden mejor a la quimioterapia que los demás sarcomas de los tejidos blandos.

Los tumores de células del estroma gastrointestinal (GIST, gastrointestinal stromal cell tumors) que solían clasificarse como leiomiosarcomas gastrointestinales, se consideran ahora como una entidad diferente entre los sarcomas de partes blandas. Sus células de origen se asemejan a las intersticiales de Cajal, que controlan el peristaltismo. La mayor parte de los GIST malignos muestra mutaciones de activación del gen c-kit, que origina fosforilación independiente de ligando y activación del receptor KIT de tirosincinasa, lo cual culmina en carcinogénesis. Casi 5 a 10% de los tumores tendrán una mutación en el receptor α, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFRA). Los GIST son un tipo natural de las mutaciones KIT y PDGFRA, que pueden mostrar mutaciones en SDH B, C o D pueden derivarse de la vía de IGF-I.

DIAGNÓSTICO

La manifestación más frecuente es la aparición de una tumoración asintomática. Puede haber síntomas mecánicos atribuibles a compresión, tracción o atrapamiento de nervios o músculos. Toda tumoración nueva que persiste o crece debe someterse a biopsia con aguja cortante (biopsia con aguja) o mediante una pequeña incisión practicada de tal forma que sea fácil abarcarla en la extirpación ulterior sin afectar la resección definitiva. Se produce metástasis en los ganglios linfáticos en 5%, excepto en los sarcomas sinoviales y epitelioides; en el sarcoma de células claras (melanoma de partes blandas); en los angiosarcomas y en el rabdomiosarcoma, en los que en 17% de los casos se puede detectar diseminación ganglionar. El parénquima pulmonar es el lugar más frecuente de metástasis. Entre las excepciones están los GIST, que envían metástasis al hígado; los liposarcomas mixoides, que muestran avidez por el tejido graso y los sarcomas de células claras, que pueden enviar metástasis a huesos. Son raras las metástasis del sistema nervioso central, excepto en el sarcoma alveolar de partes blandas.

Estudio radiográfico

Las mejores imágenes se obtienen en las radiografías simples y con la resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) cuando el tumor primario está situado en las extremidades o en la cabeza o el cuello, mientras que la tomografía computarizada (CT, computed tomography) es preferible para los tumores del tórax, abdomen o cavidad retroperitoneal. Para descubrir las metástasis pulmonares son importantes una radiografía y una CT del tórax. A veces están indicados otros estudios de imagen según los síntomas, los signos o la histología.

ESTADIFICACIÓN Y PRONÓSTICO

El grado de malignidad histológica, la relación con los planos aponeuróticos y el tamaño del tumor primario son los factores de pronóstico más importantes. El cuadro 119e-1 muestra la clasificación actual de la American Joint Commission on Cancer (AJCC). El pronóstico guarda relación con el estadio. La curación es frecuente si no hay metástasis, pero un pequeño número de pacientes con metástasis se puede curar. La mayoría de los pacientes del estadio IV fallece en 12 meses, pero la supervivencia varía mucho y hay pacientes que viven con un proceso de avance lento durante muchos años.

CIRUGÍA

Los sarcomas de los tejidos blandos tienden a crecer a lo largo de los planos aponeuróticos ocasionando compresión de los tejidos blandos y formando una pseudocápsula que da al sarcoma el aspecto de una lesión bien encapsulada. Esto es algo engañoso, ya que la simple “enucleación” o la extirpación marginal de tales lesiones va seguida de recidiva local en 50 a 90% de los casos. La extirpación radical con bordes negativos, incluido el sitio de donde se tomó la biopsia, es la técnica quirúrgica recomendada en la enfermedad localizada. Si se aplica además radioterapia, con o sin quimioterapia adicional, aumenta la tasa de curaciones locales y permite realizar una intervención con conservación de la extremidad con una tasa de control del proceso local de 85 a 90%, que es similar al logrado con las extirpaciones radicales y las amputaciones. La cirugía con conservación de la extremidad está indicada excepto cuando no pueden obtenerse bordes negativos en la pieza quirúrgica, cuando el riesgo de la radioterapia es inaceptable o si están afectadas las estructuras neurovasculares de tal modo que la resección tendrá graves consecuencias funcionales para la extremidad.

RADIOTERAPIA

La radioterapia externa es un coadyuvante de la cirugía con conservación de la extremidad que permite controlar mejor el proceso circunscrito. Con la radiación preoperatoria se pueden emplear campos más pequeños y dosis menores de radiación, pero hay una tasa más alta de complicaciones de la herida. La revisión posoperatoria debe administrarse en campos más amplios, porque debe abarcarse la totalidad del lecho quirúrgico y debe administrarse en dosis más elevadas por la hipoxia en el campo quirúrgico. Esto se traduce en una tasa más alta de complicaciones tardías. Se supone que la braquiterapia o el tratamiento intersticial, en los que la fuente de la radiación se coloca dentro del tumor, tienen una eficacia semejante (excepto en las lesiones de baja malignidad) requieren menos tiempo y tienen costos más bajos.

QUIMIOTERAPIA COADYUVANTE

La quimioterapia es la piedra angular del tratamiento del sarcoma de Ewing, tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET, primitive neuroectodermal tumors) y el rabdomiosarcoma. Un metaanálisis de 14 estudios clínicos con asignación al azar reveló una importante mejoría del control local y de la sobrevida sin enfermedad con la quimioterapia de combinación con doxorrubicina. La mejoría global de la sobrevida fue de 4% en todos los sitios y de 7% para sitios de las extremidades. Un metaanálisis actualizado que incluyó cuatro estudios más con combinaciones que incluían doxorrubicina e ifosfamida publicó una ventaja de 6% con significación estadística en la sobrevida en favor de la quimioterapia. Un régimen quimioterapéutico con antraciclinas e ifosfamida, junto con administración de factor de crecimiento mejoró la sobrevida global en 19% en el caso de sarcomas de partes blandas de alto riesgo en las extremidades (alta malignidad, primario de 5 cm o mayor o recidiva local).

ENFERMEDAD AVANZADA

Los sarcomas de tejidos blandos con metástasis son en la mayor parte de los casos incurables, pero hasta 20% de los pacientes que presenta remisión completa logra supervivencias a largo plazo. Por tanto, los esfuerzos terapéuticos pretenden lograr una remisión completa con la quimioterapia (<10%), la cirugía o con ambos recursos (30 a 40%). La resección quirúrgica de las metástasis, siempre que pueda hacerse, forma parte del tratamiento. Algunos pacientes mejoran tras repetidas extirpaciones de las metástasis. Los dos fármacos más eficaces son la doxorrubicina y la ifosfamida. Los fármacos mencionados muestran una fuerte relación dosis-respuesta en el caso de los sarcomas. La gemcitabina con docetaxel o sin él se ha convertido en el esquema de segunda línea idóneo y es particularmente activo en individuos con leiomiosarcoma. La dacarbazina también tiene una actividad moderada. Los taxanos presentan actividad selectiva contra los angiosarcomas y son eficaces la vincristina, etopósido e irinotecán contra rabdomiosarcomas y sarcoma de Ewing. Pazopanib es un inhibidor del factor de crecimiento del endotelio vascular, del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y c-kit que se ha aprobado para pacientes con sarcoma de tejidos blandos avanzado, lo que incluye liposarcomas después del fracaso de la quimioterapia. El imatinib se dirige a la actividad de la tirosincinasa de KIT y PDGF y es el tratamiento estándar para los GIST avanzados/metastásicos y el dermatofibrosarcoma protuberante. Imatinib también está indicado como tratamiento auxiliar para los GIST primarios extirpados por completo. Tres años de tratamiento auxiliar con imatinib parecen ser superiores a un año de tratamiento para GIST de alto riesgo, aunque aún se desconoce la duración óptima del tratamiento.

INCIDENCIA Y EPIDEMIOLOGÍA

Los sarcomas óseos son más raros que los sarcomas de los tejidos blandos; representan sólo 0.2% de todas las neoplasias malignas y en Estados Unidos se observaron alrededor de 2 890 casos nuevos en 2013. Algunas lesiones óseas benignas pueden convertirse en malignas. Los encondromas y los osteocondromas pueden transformarse en condrosarcomas, y la displasia fibrosa, los infartos óseos y la enfermedad de Paget ósea pueden sufrir una transformación maligna y convertirse en sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS, undifferentiated pleomorphic sarcoma) o en osteosarcomas.

CLASIFICACIÓN

Tumores benignos

Los tumores benignos habituales son: encondroma, osteocondroma, condroblastoma y fibroma condromixoide, todos ellos de origen cartilaginoso; osteoma osteoide y osteoblastoma, de origen óseo; fibroma y fibroma desmoplásico, que proceden del tejido fibroso; hemangioma, que es de origen vascular y el tumor de células gigantes, cuyo origen es desconocido.

Tumores malignos

Los tumores malignos más frecuentes en el hueso son los tumores de células plasmáticas (cap. 136) y los cuatro tumores malignos más frecuentes no procedentes del tejido hematopoyético son el osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing y UPS. Otros tumores óseos malignos poco frecuentes son el cordoma (procedente de la notocorda), el tumor maligno de células gigantes y el adamantinoma (ambos de origen desconocido), así como el hemangioendotelioma (de origen vascular).

Sistema de estadificación de la Musculoskeletal Tumor Society

Según este sistema, los sarcomas de hueso se clasifican en estadios, que se basan en el grado de malignidad y en la localización en distintos compartimientos. El grado de malignidad se indica con un número romano. Así, el estadio I comprende los tumores de baja malignidad; el estadio II los de alta malignidad y el estadio III los tumores de cualquier grado de malignidad que han producido metástasis en los ganglios linfáticos o a distancia. Además, se les nombra con una letra que indica su localización compartimental. Así, los tumores designados por A están circunscritos a un solo compartimiento (es decir, el mismo en que se iniciaron) y los designados con B se salen del mismo (es decir, son aquellos que se extienden a los tejidos blandos del compartimiento vecino o al hueso). En el cuadro 119e-2 se incluye el sistema de estadificación de tumor, ganglios linfáticos y metástasis (tumor, nodes, metastases, TNM).

OSTEOSARCOMA

El osteosarcoma constituye casi 45% de todos los sarcomas óseos y es una neoplasia de células fusiformes que produce matriz osteoide (hueso no mineralizado) o hueso. Alrededor de 60% de todos los osteosarcomas afecta a niños y adolescentes en el segundo decenio de la vida y 10% en el tercer decenio. Los osteosarcomas que surgen en los decenios quinto y sexto de la vida suelen ser secundarios a radioterapia o a la transformación de un proceso benigno preexistente, como la enfermedad de Paget. Los varones enferman con una frecuencia 1.5 a 2 veces mayor que las mujeres. El osteosarcoma tiene predilección por las metáfisis de los huesos largos y se localiza preferentemente en la porción distal del fémur y en la zona proximal de la tibia y del húmero. La clasificación de los osteosarcomas es complicada, pero 75% de ellos pertenece al grupo “clásico o convencional”, que comprende los osteosarcomas osteoblásticos, los condroblásticos y los fibroblásticos. En el resto (25%) se trata de “variantes” determinadas por: 1) rasgos clínicos, como en el caso del osteosarcoma mandibular, el osteosarcoma posradiación o el osteosarcoma de Paget; 2) características morfológicas, como en el caso del osteosarcoma telangiectásico, el osteosarcoma de células pequeñas o el osteosarcoma epitelioide o 3) la ubicación, como en el osteosarcoma paraóseo o perióstico. El diagnóstico suele exigir el análisis de los datos clínicos, radiológicos y anatomopatológicos. Lo habitual es que los pacientes consulten por dolor e hinchazón de la zona afectada. Una radiografía simple descubre la existencia de una lesión destructiva de aspecto apolillado, una reacción perióstica en espículas (imagen de sol naciente) y un manguito de hueso neoformado de origen perióstico en el borde de la tumoración de los tejidos blandos (triángulo de Codman). La CT del tumor primario es la técnica que mejor define la destrucción ósea y el tipo de calcificación, mientras que la MRI es mejor para precisar la extensión intramedular y la afectación de los tejidos blandos. La radiografía de tórax y la CT sirven para descubrir las metástasis pulmonares. Las metástasis óseas deben buscarse mediante gammagrafía ósea o tomografía de emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa. Casi todos los osteosarcomas están hipervascularizados. La angiografía no ayuda a establecer el diagnóstico, pero es el método más sensible para valorar la respuesta a la quimioterapia preoperatoria. El diagnóstico anatomopatológico se confirma con una biopsia con aguja gruesa, si es posible o biopsia abierta, a condición de practicar una incisión correcta que no comprometa la resección futura destinada a conservar la extremidad. La mayor parte de los osteosarcomas son tumores de alta malignidad. El factor pronóstico más importante para la sobrevida es la respuesta a la quimioterapia. Hoy en día el tratamiento habitual es quimioterapia con una intervención para conservar la extremidad (que puede llegar a practicarse en >80% de los pacientes) seguida de quimioterapia posoperatoria. Los fármacos más eficaces son: doxorrubicina, ifosfamida, cisplatino y metotrexato en dosis altas junto con leucovorina para recuperar la médula ósea. Con distintas combinaciones de estos fármacos se ha obtenido una eficacia similar. Las tasas de sobrevida a largo plazo en los osteosarcomas de las extremidades se encuentran entre 60 y 80%. El osteosarcoma es radiorresistente; la radioterapia, por tanto, no tiene ninguna utilidad en el tratamiento habitual. Se considera que el UPS forma parte del espectro del osteosarcoma y su tratamiento es parecido.

CONDROSARCOMA

El condrosarcoma, que constituye entre 20 a 25% de los sarcomas óseos, es un tumor de adultos y ancianos cuya incidencia es máxima en los decenios cuarto a sexto de la vida. Tiene predilección por los huesos planos, en particular los de las cinturas escapular y pélvica, pero también puede afectar a las diáfisis de los huesos largos. Los condrosarcomas pueden aparecer de novo o por transformación maligna de un encondroma o, en ocasiones excepcionales, a partir de la cubierta cartilaginosa de un osteocondroma. La evolución de estos tumores es gradual y suele manifestarse por dolor e inflamación. En la radiografía, la lesión puede tener aspecto lobular con calcificaciones moteadas, puntiformes o anulares de la matriz cartilaginosa. Es difícil distinguir con la radiografía o el estudio histológico los condrosarcomas de baja malignidad de las lesiones benignas. Por tanto, el diagnóstico depende en parte de la anamnesis y la exploración física. La aparición de un dolor nuevo, de signos inflamatorios y el agrandamiento progresivo de la tumoración indican una neoplasia maligna. La clasificación histológica es compleja, pero la mayor parte de los tumores pertenecen al grupo clásico o convencional. Al igual que otros sarcomas óseos, los condrosarcomas muy malignos envían metástasis al pulmón. La mayor parte de estos tumores es resistente a la quimioterapia y el pilar básico del tratamiento es la resección quirúrgica tanto del tumor primario como de las recidivas, incluidas las metástasis pulmonares. Hay, sin embargo, dos variedades histológicas en las que esta regla no es válida. El condrosarcoma desdiferenciado es un tumor de baja malignidad que al desdiferenciarse se convierte en un osteosarcoma muy maligno o en un histiocitoma fibroso maligno, un tumor que responde a la quimioterapia. El condrosarcoma mesenquimatoso, una rara variedad formada por elementos celulares de pequeño tamaño, también responde a la quimioterapia sistémica y se trata de la misma forma que el sarcoma de Ewing.

SARCOMA DE EWING

El sarcoma de Ewing, que constituye entre 10 y 15% de todos los sarcomas óseos, es frecuente en la adolescencia y su incidencia es máxima en el segundo decenio de la vida. Por lo general afecta a la región diafisaria de los huesos largos y también tiene afinidad por los huesos planos. La radiografía simple puede mostrar una reacción perióstica característica en “capas de cebolla” junto con una abundante tumoración de tejido blando que se ve con más claridad en la CT o la MRI. Esta tumoración está formada por sábanas de células monótonas, redondas, pequeñas y azuladas, que pueden confundirse con las de un linfoma, rabdomiosarcoma embrionario y carcinoma de células pequeñas. El p30/32, un producto del gen mic-2 (circunscrito en la región pseudoautosómica de los cromosomas X y Y) es un marcador de la superficie de las células del sarcoma de Ewing [y de otros miembros de un grupo de tumores llamados tumores neuroectodérmicos primitivos periféricos (PNET)]. La mayor parte de los PNET se origina en los tejidos blandos; entre ellos se encuentran el neuroepitelioma periférico, el tumor de Askin (de la pared torácica) y el estesioneuroblastoma. Otro rasgo característico del tumor de Ewing es el citoplasma celular lleno de glucógeno, demostrable con la tinción inmunohistoquímica de ácido peryódico de Schiff. La anomalía citogenética clásica vinculada con este tumor (y otros PNET) es la traslocación recíproca de los brazos largos de los cromosomas 11 y 22, t(11;22), que origina un producto quimérico del gen, de función desconocida, que contiene elementos procedentes del gen fli-1 del cromosoma 11 y del ews del cromosoma 22. Se trata de un tumor de alta malignidad y por ello se le considera una enfermedad generalizada. Las metástasis suelen aparecer en los pulmones, los huesos y la médula ósea. La quimioterapia sistémica es el tratamiento preferido y suele aplicarse antes que la cirugía. Hay varios antineoplásicos eficaces: doxorrubicina, ciclofosfamida o ifosfamida, etopósido, vincristina y dactinomicina. A menudo se usan topotecán o irinotecán combinados con un fármaco alquilante para pacientes con recaídas. El tratamiento dirigido con un anticuerpo contra los receptores de IGF1 en combinación con un inhibidor de objetivo de la rapamicina de mamífero (mTOR) parece prometedor en los casos resistentes. El tratamiento local del tumor primario consiste en la resección quirúrgica, por lo general con conservación de la extremidad o la radioterapia. Los pacientes con lesiones situadas por debajo del codo y por debajo de la porción media de la pantorrilla con un tratamiento eficaz tienen una sobrevida a cinco años de 80%. El sarcoma de Ewing es un tumor que puede curarse incluso cuando existen metástasis evidentes, en particular en los niños <11 años.

El esqueleto es el lugar a donde con mayor frecuencia envían metástasis los carcinomas de próstata, mama, pulmón, riñón, vejiga y tiroides, así como los linfomas y los sarcomas. Los tumores primarios de próstata, mama y pulmón componen 80% de todas las metástasis óseas. Los tumores metastásicos del hueso son más frecuentes que los tumores óseos primarios. Lo habitual es que la propagación del tumor al hueso se haga por vía hematógena; pero también puede producirse una invasión por contigüidad a partir de tumoraciones situadas en los tejidos blandos adyacentes. En orden de frecuencia decreciente los lugares más afectados son: vértebras, parte proximal del fémur, pelvis, costillas, esternón, parte proximal del húmero y cráneo. Las metástasis óseas pueden ser asintomáticas o bien producir dolor, inflamación, manifestaciones de atrapamiento de las raíces nerviosas o de compresión de la médula espinal, fracturas patológicas o mieloptisis (sustitución de la médula hematopoyética). En los casos de destrucción ósea pueden verse síntomas de hipercalcemia.

El dolor es el síntoma más frecuente. Suele aparecer de manera paulatina a lo largo de semanas, en general es circunscrito y suele ser más intenso por la noche. Cuando los pacientes con lumbalgia presentan signos o síntomas neurológicos está indicado un estudio urgente en busca de compresión medular (cap. 331). Las metástasis óseas son una de las causas más importantes de deterioro de la calidad de la vida que soportan los pacientes con cáncer.

El cáncer óseo puede producir osteólisis, osteogénesis o ambas. Las lesiones osteolíticas aparecen cuando el tumor produce sustancias que pueden favorecer de manera directa la resorción del hueso (esteroides similares a la vitamina D, prostaglandinas o péptidos relacionados con la hormona paratiroidea) o citocinas que pueden inducir la formación de osteoclastos (interleucina-1 y factor de necrosis tumoral). Las lesiones osteoblásticas se deben a la producción por el tumor de citocinas que activan a los osteoblastos. En general, las lesiones osteolíticas puras se ven mejor en las radiografías simples, pero quizá no sean evidentes hasta que miden más de 1 cm. Estas lesiones se asocian con frecuencia a hipercalcemia y a la excreción de péptidos que contienen hidroxiprolina, lo que indica destrucción de la matriz ósea. Cuando hay actividad osteoblástica intensa, las lesiones se pueden descubrir de manera fácil mediante la gammagrafía ósea con radioisótopos (que es sensible a la neoformación ósea) y las imágenes radiográficas pueden mostrar aumento de la densidad o esclerosis ósea. Las lesiones osteoblásticas se vinculan con niveles séricos altos de fosfatasa alcalina y, si son extensas, pueden ocasionar hipocalcemia. Aunque algunos tumores producen por lo general lesiones osteolíticas (p. ej., el cáncer renal) y otros causan lesiones en mayor medida osteoblásticas (p. ej., el cáncer de próstata), la mayor parte de los focos metastásicos origina ambas clases de lesión y puede pasar por estadios en que predomina la una o la otra.

En los pacientes ancianos, en particular en las mujeres, a veces es necesario distinguir las lesiones metastásicas de la columna vertebral de la osteoporosis. En esta última, el hueso cortical está conservado, mientras que en el cáncer metastásico suele observarse destrucción del hueso cortical.