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Las hormonas pueden ser sintetizadas en zonas eutópicas o ectópicas. El término eutópico significa la expresión de una hormona en su tejido de origen normal, en tanto que el vocablo ectópico se refiere a la producción de hormonas de un tejido atípico. Por ejemplo, la hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic hormone) es expresada eutópicamente por las células corticotropas de la adenohipófisis, pero lo es en forma ectópica en el SCLC. Tejidos muy diversos pueden producir muchas hormonas en cantidades pequeñas, además del mecanismo endocrino clásico. Por eso, la expresión ectópica suele ser una modificación cuantitativa y no un cambio absoluto en la expresión por los tejidos. A pesar de todo, se ha arraigado firmemente el término expresión ectópica, que denota la fisiología anormal asociada a la producción hormonal de las células neoplásicas. Además de las concentraciones altas de las hormonas, la expresión ectópica se caracteriza, en general, porque su producción está mal regulada (p. ej., mal control de retroalimentación) y se altera el procesamiento de péptidos (como resultado, surgen grandes precursores no procesados).
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Se han sugerido mecanismos moleculares de muy diversos tipos como causa de la producción de hormonas ectópicas, aunque ese fenómeno no se conoce del todo. En casos raros, las predisposiciones genéticas explican la expresión hormonal aberrante. Por ejemplo, la traslocación del gen de la hormona paratiroidea (PTH, parathyroid hormone) originó concentraciones altas de expresión de dicha hormona en tejidos distintos de la glándula paratiroidea porque la redisposición genética coloca al gen de PTH bajo el control de elementos reguladores atípicos. Un fenómeno similar ha sido perfectamente documentado en muchas formas de leucemia y linfoma en que las reordenaciones genéticas somáticas brindan una ventaja de crecimiento y alteran a menudo la diferenciación y la función celulares (cap. 134). Si bien las reordenaciones genéticas pueden originar casos aislados de producción hormonal ectópica, dicho mecanismo es muy poco frecuente, dado que muchos tumores conllevan producción excesiva de una gran variedad de péptidos. La desdiferenciación celular probablemente subyace a la mayor parte de los casos de producción ectópica de hormonas. Muchos cánceres están mal diferenciados y algunos productos tumorales, como la gonadotropina coriónica humana (hCG, human chorionic gonadotropin), la proteína vinculada con hormona paratiroidea (PTHrP, parathyroid hormone-related protein) y la fetoproteína α, son característicos de la expresión génica en las primeras etapas del desarrollo. Por lo contrario, la propensión que tienen algunos cánceres a producir hormonas particulares (p. ej., los carcinomas epidermoides producen PTHrP) sugiere que la desdiferenciación es parcial o que hay desrepresión de algunas vías selectivas. Es probable que estos perfiles de expresión reflejen modificaciones epigenéticas que alteran la represión transcripcional, la expresión de microRNA y otras vías que rigen la diferenciación celular.
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En el SCLC se ha logrado definir la vía de diferenciación. El fenotipo neuroendocrino es dictado en parte por el hASH-1 (human achaete-scute homologue-1) del factor humano de transcripción hélice básica-hélice en rizo (bHLH, basic-helix-loop-helix), expresado en cantidades anormalmente altas en el SCLC que muestra la producción ectópica de ACTH. La actividad de hASH-1 es inhibida por el intensificador “piloso” de las proteínas split-1 (HES-1, hairy enhancer of split-1) y la llamada Notch, capaces también de inducir la detención del crecimiento. Por tanto, la expresión anormal de estos factores de desarrollo transcripcionales parece constituir un vínculo entre la proliferación y la diferenciación celulares.
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La producción de hormonas ectópicas sería un simple epifenómeno que aparece con el cáncer, si en ocasiones no originara manifestaciones clínicas. La producción excesiva y no regulada de hormonas como la ACTH, la PTHrP o la vasopresina puede originar morbilidad importante y con ello complicar el tratamiento oncológico. Además, las endocrinopatías paraneoplásicas son a veces la manifestación clínica inicial de un cáncer oculto y podrían constituir el elemento que obligue a buscarlo.
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Se han descrito muy diversos síndromes endocrinos paraneoplásicos, en los que la producción excesiva de hormonas se relaciona con tipos específicos de tumores. Sin embargo, de este gran grupo emergen algunos síndromes recurrentes (cuadro 121-1). Los síndromes endocrinos paraneoplásicos más comunes son la hipercalcemia por producción excesiva de PTHrP y otros factores, la hiponatremia por exceso de vasopresina y el síndrome de Cushing por la ACTH ectópica.
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HIPERCALCEMIA CAUSADA POR PRODUCCIÓN ECTÓPICA DE PTHRP (cap. 424)
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La hipercalcemia humoral de los cánceres (HHM, humoral hypercalcemia of malignancy) se observa hasta en 20% de los pacientes cancerosos; es más frecuente en neoplasias de pulmones, cabeza y cuello, piel, esófago, mamas y vías genitourinarias, y en el mieloma múltiple y los linfomas. La HHM tiene varias causas humorales, pero con mayor frecuencia depende de la producción excesiva de PTHrP. Además de actuar como un factor humoral circulante, muchas metástasis en huesos (cáncer de mama, mieloma múltiple) producen PTHrP, lo cual origina osteólisis local e hipercalcemia. La PTHrP también afecta el inicio y progresión de tumores al actuar por las vías de supervivencia y de quimiocinas.
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La PTHrP guarda relación estructural con la PTH y se fija a su receptor, lo cual explica las manifestaciones bioquímicas similares de HHM y el hiperparatiroidismo. La PTHrP tiene una participación decisiva en el desarrollo del esqueleto y regula la proliferación y la diferenciación celulares en otros tejidos como piel, médula ósea, mamas y folículos pilosos. No se conoce en detalle el mecanismo de la inducción de PTHrP en las neoplasias malignas, pero los tejidos cancerosos más frecuentemente vinculados a HHM producen por lo regular PTHrP durante el desarrollo o la renovación celular. La expresión de PTHrP se estimula por la vía de Hedgehog (puerco espín) y de los factores de transcripción Gli que se activan en muchos cánceres. El factor transformador del crecimiento β (TGF-β), que es producido por muchos tumores, también estimula a PTHrP, en parte al activar la vía Gli. Las mutaciones de algunos oncogenes, como Ras, también activan la expresión de (PTHrP). En el linfoma de linfocitos T del adulto la proteína Tax transactivante producida por el virus linfotrópico de linfocitos T humanos de tipo 1 (HTLV-1, human T-cell lymphotropic virus-1) estimula la actividad del promotor de PTHrP. Se advierte una mayor facilidad de que las metástasis en huesos produzcan PTHrP en otros tejidos, lo cual sugiere que el hueso sintetiza factores que intensifican la producción de esa proteína o que las metástasis que la producen muestran una ventaja selectiva de crecimiento en los huesos. La PTHrP activa las vías de supervivencia AKT y el receptor de quimiocinas CXCR4. Por eso, la producción de PTHrP puede estimularse con las mutaciones en los oncogenes, la alteración de la expresión de factores de transcripción viral o celular y factores de crecimiento locales. Además de su importancia en HHM, la vía de PTHrP también ofrece un posible objetivo de intervenciones terapéuticas para impedir el crecimiento del cáncer.
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Otra causa relativamente frecuente de HHM es la producción excesiva de 1,25-dihidroxivitamina D. A semejanza de los trastornos granulomatosos que conllevan hipercalcemia, los linfomas producen una enzima que transforma la 25 hidroxivitamina D en su forma más activa, 1,25 dihidroxivitamina D, lo cual intensifica la absorción de calcio de las vías gastrointestinales. Otras causas de HHM son la producción tumoral de citocinas osteolíticas y mediadores de inflamación.
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Manifestaciones clínicas
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La presentación típica de HHM consiste en el diagnóstico previo de cáncer, que en los estudios habituales de laboratorio concurre con hipercalcemia. Con menor frecuencia, este aumento del calcio es el primer signo de la neoplasia. En particular cuando sobreviene un aumento extraordinario de las concentraciones de calcio [>3.5 mmol/L (>14 mg/100 mL)] el paciente puede mostrar fatiga, cambios del estado mental, deshidratación o síntomas de nefrolitiasis.
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Entre las manifestaciones que inclinan la balanza hacia la HHM, a diferencia del hiperparatiroidismo primario, están un cáncer diagnosticado, hipercalcemia de comienzo reciente y concentraciones muy altas de calcio en suero. A semejanza del hiperparatiroidismo, la hipercalcemia causada por PTHrP conlleva hipercalciuria e hipofosfatemia. En general, los pacientes con HHM tienen alcalosis metabólica más que acidosis hiperclorémica, como se observa en el hiperparatiroidismo. Las mediciones de PTH permiten descartar hiperparatiroidismo primario; en el caso de HHM debe quedar suprimido el nivel de PTH. El aumento del nivel de PTHrP confirma el diagnóstico y se observa en alrededor de 80% de sujetos hipercalciémicos con cáncer. En los casos de linfoma pueden aumentar los valores de 1,25-dihidroxivitamina D.
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TRATAMIENTO: HIPERCALCEMIA HUMORAL POR CÁNCER
Se inicia con la eliminación del calcio excesivo de la dieta, los fármacos o las soluciones intravenosas. La rehidratación con solución salina (por lo general 200 a 500 mL/h) se utiliza para diluir el calcio sérico y favorecer la calciuresis; debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca, hepática o renal. La diuresis forzada con furosemida (20 a 80 mg IV en dosis crecientes) u otros diuréticos de asa pueden incrementar la excreción de calcio, pero es de relativa poca utilidad excepto en hipercalcemia que ponga en riesgo la vida. Cuando se utilizan, los diuréticos de asa deben administrarse sólo después de la rehidratación adecuada y con la vigilancia cuidadosa del equilibrio hídrico. Se administra fósforo oral (p. ej., 250 mg de Neutra-Phos tres a cuatro veces por día) hasta que las concentraciones séricas de fósforo sean >1.0 mmol/L (>3 mg/100 mL). Los bisfosfonatos como el pamidronato (30 a 90 mg IV), el zolendronato (4 a 8 mg IV) o el etidronato (7.5 mg/kg por día por vía oral durante tres a siete días consecutivos) reducen las concentraciones séricas de calcio en uno a dos días y suprimen la liberación de calcio durante varias semanas. Las infusiones intravenosas de bisfosfonato pueden repetirse o se utilizan bisfosfonatos por vía oral para el tratamiento prolongado. La diálisis se considera en la hipercalcemia grave cuando no es posible la hidratación con solución salina y el tratamiento con bisfosfonato o el inicio de su acción es muy lento. Los fármacos utilizados en etapas anteriores como la calcitonina y la mitramicina son poco útiles ahora que se cuenta con los bisfosfonatos. Se debe pensar en la administración de calcitonina (2 a 8 U/kg por vía SC c/6 a 12 h) si se necesita la corrección rápida de hipercalcemia grave. La que surge con linfomas como mieloma múltiple o leucemia puede mejorar con los glucocorticoides (p. ej., 40 a 100 mg de prednisona VO en cuatro fracciones).
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VASOPRESINA ECTÓPICA: SIADH DE ORIGEN CANCEROSO
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(Véase también el cap. 63)
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La vasopresina es una hormona antidiurética producida normalmente por la neurohipófisis. Su producción ectópica en los tumores es causa frecuente del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH, syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone) que se observa en cerca de 50% de los sujetos con SCLC. El SIADH también puede deberse a varias enfermedades no neoplásicas, como traumatismos del sistema nervioso central (SNC), infecciones y fármacos (cap. 404). Las respuestas compensadoras a SIADH, como la disminución de la sed, pueden mitigar el desarrollo de hiponatremia. Sin embargo, con la producción prolongada de vasopresina excesiva puede haber reajustes en el osmostato que controla la sed y la secreción hipotalámica de vasopresina. Además, el consumo de agua libre, ya sea por vía oral o intravenosa, puede agravar con rapidez la hiponatremia por la disminución de la diuresis renal.
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Las causas más frecuentes de la producción de vasopresina ectópica son las neoplasias con características neuroendocrinas, como el SCLC y los carcinoides, pero también aparecen otras formas de cáncer pulmonar y en lesiones del sistema nervioso central (SNC), cánceres de cabeza y cuello, de aparato genitourinario y digestivo y de ovarios. Se desconoce el mecanismo de activación del gen de vasopresina en tales tumores, pero suele abarcar la expresión concomitante del gen vecino (que codifica la oxitocina), lo que sugiere la desrepresión de este locus.
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Manifestaciones clínicas
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Muchos de los sujetos con secreción de vasopresina ectópica se encuentran asintomáticos y se les identifica por la presencia de hiponatremia en los estudios bioquímicos habituales. Los síntomas son debilidad, letargo, náusea, confusión, depresión del estado mental y convulsiones. La intensidad de los síntomas refleja la rapidez del comienzo y también la gravedad de la hiponatremia. En muchos casos, esta última surge en forma lenta, pero puede exacerbarse con la administración de soluciones IV o de fármacos nuevos.
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Las manifestaciones diagnósticas de la producción de vasopresina ectópica son iguales a las de otras causas de SIADH (caps. 63 y 404). La hiponatremia y la menor osmolalidad sérica aparecen dentro del marco de osmolalidad inapropiadamente normal o alta en orina. Salvo que también haya depleción volumétrica, la excreción urinaria de sodio es normal o aumenta. Hay que descartar otras causas de hiponatremia, como insuficiencia renal, suprarrenal o tiroidea. También deben tenerse en mente, como causas posibles de hiponatremia, factores fisiológicos de estimulación de vasopresina (lesiones del SNC, neumopatías y náusea), mecanismos de la circulación de tipo adaptativo (hipotensión, insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática), así como fármacos, incluidos muchos quimioterapéuticos. En general no se necesita medir la vasopresina para corroborar el diagnóstico.
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TRATAMIENTO: VASOPRESINA ECTÓPICA: SIADH DE ORIGEN CANCEROSO
La mayoría de los pacientes con producción ectópica de vasopresina presenta hiponatremia al cabo de varias semanas o meses. El trastorno debe corregirse en forma gradual a menos que se altere el estado mental o se corra el riesgo de convulsiones. El tratamiento del cáncer subyacente reduce la producción ectópica de vasopresina, pero esta respuesta es lenta, o nunca ocurre. La restricción de líquido a un volumen menor que el del gasto urinario, más las pérdidas insensibles, suelen bastar para corregir en forma parcial la hiponatremia. Sin embargo, es necesaria la vigilancia estricta de la cantidad y los tipos de líquido que se consumen o se administran por vía IV para que la restricción de líquido resulte eficaz. Las tabletas de sal o la solución salina no son de utilidad a menos que también exista hipovolemia. Se puede administrar demeclociclina (150 a 300 mg por VO tres a cuatro veces por día) para inhibir la acción de la vasopresina en el túbulo distal renal, pero su inicio de acción es relativamente lento (una a dos semanas). El conivaptan, un antagonista no peptídico del receptor V2, se puede administrar por VO (20 a 120 mg c/12 h) o IV (10 a 40 mg) y es muy eficaz cuando se emplea en combinación con la restricción de líquido en la hiponatremia euvolémica. El tolvaptano (15 mg por VO al día) es otro antagonista de la vasopresina. La dosis puede incrementarse a 30 a 60 mg/día según la respuesta. La hiponatremia grave (Na <115 meq/L) o los cambios en el estado mental pueden obligar a la administración de solución salina normal o hipertónica (3%) en goteo IV, junto con furosemida, para estimular la eliminación de agua libre. La corrección de sodio debe ser lenta (0.5 a 1 meq/L/h), para evitar los desplazamientos rápidos de líquidos y la aparición posible de mielinólisis protuberancial central.
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SÍNDROME DE CUSHING CAUSADO POR LA PRODUCCIÓN ECTÓPICA DE ACTH
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(Véase también el cap. 406)
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La producción ectópica de ACTH es la causa de 10 a 20% de los casos de síndrome de Cushing. Este síndrome es en particular frecuente con tumores neuroendocrinos. El SCLC es, con mucho, la causa más común de la producción ectópica de ACTH, seguido en frecuencia por el carcinoma bronquial y del timo, los insulinomas, otros carcinoides y los feocromocitomas. La producción de ACTH ectópica se debe a una mayor expresión del gen de la proopiomelanocortina (POMC) que codifica ACTH, junto con la hormona estimulante de melanocitos (MSH, melanocyte-stimulating hormone), la lipotropina β y otros péptidos. En muchos tumores abunda la expresión del gen de POMC, pero es aberrante, por acción de un promotor interno, en sentido proximal al tercer exón que codifica la ACTH. Sin embargo, dado que este producto carece de la secuencia de señales necesaria para la preparación de proteínas, no se secreta. Hay un aumento de la producción de ACTH en vez de la expresión de POMC menos abundante, pero no regulada, del mismo sitio promotor utilizado en la hipófisis. Sin embargo, dado que los tumores no poseen muchas de las enzimas necesarias para procesar el polipéptido de POMC, es liberado por lo regular en fragmentos grandes y múltiples biológicamente inactivos, junto con cantidades más o menos pequeñas de ACTH activa, totalmente procesada.
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En raras ocasiones, los insulinomas, el SCLC, el cáncer de la médula de la tiroides, los carcinoides o el cáncer prostático producen hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotropin-releasing hormone). La concentración de esta hormona, si es muy alta, puede originar hiperplasia corticotrópica hipofisaria y síndrome de Cushing. Las neoplasias que originan CRH a veces también producen ACTH, lo cual plantea la posibilidad de un mecanismo paracrino en la producción de ACTH.
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Un mecanismo diferente del síndrome de Cushing independiente de ACTH comprende la expresión ectópica de diversos receptores acoplados a la proteína G en los nódulos suprarrenales. La expresión ectópica del receptor de péptido inhibidor gástrico (GIP, gastric inhibitory peptide) es el ejemplo mejor definido de este mecanismo. En tal caso, el consumo de alimentos indujo la secreción de GIP, lo que estimuló en forma inapropiada el crecimiento de las suprarrenales y la producción de glucocorticoides.
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Manifestaciones clínicas
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Las manifestaciones clínicas de la hipercortisolemia se detectan sólo en una proporción pequeña de pacientes con producción ectópica de ACTH. Los individuos con síndrome de secreción ectópica de ACTH por lo general muestran un aumento de peso menos importante y una redistribución centrípeta de la grasa, probablemente porque la exposición al exceso de glucocorticoides es relativamente breve y porque la caquexia disminuye la propensión al aumento de peso y al depósito de grasa. El síndrome de secreción ectópica de ACTH conlleva manifestaciones clínicas que lo distinguen de otras causas del síndrome de Cushing (p. ej., adenomas hipofisarios, adenomas suprarrenales, exceso de glucocorticoide de origen yatrógeno). Entre las manifestaciones metabólicas del síndrome de secreción ectópica de ACTH predomina la retención de líquido y la hipertensión, hipopotasemia, alcalosis metabólica, intolerancia a la glucosa y, a menudo, psicosis por esteroides. La concentración muy alta de ACTH suele originar hiperpigmentación y también aumenta la actividad de la hormona estimulante de melanotropos (MSH, melanotrope-stimulating hormone), derivada del péptido precursor de POMC. Las concentraciones altas de glucocorticoides en sujetos con producción ectópica de ACTH pueden originar mucha fragilidad de la piel y aparición fácil de equimosis. Además, la concentración alta de cortisol suele rebasar el nivel de la enzima renal de tipo II 11β hidroxiesteroides deshidrogenasa, que normalmente inactiva el cortisol e impide que se fije a los receptores de mineralocorticoides renales. En consecuencia, además del exceso de producción de mineralocorticoides por estimulación de la glándula suprarrenal por ACTH, la concentración alta de cortisol ejerce su actividad en los receptores de mineralocorticoides y ello origina hipopotasemia grave.
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No es difícil el diagnóstico del síndrome de ACTH ectópico si se ha diagnosticado algún cáncer. Las concentraciones urinarias de cortisol libre fluctúan, pero en general exceden de dos a cuatro tantos la cifra normal, y el nivel de ACTH plasmático suele ser >22 pmol/L (>100 pg/mL). La reducción de ACTH descarta este diagnóstico e indica que el síndrome de Cushing proviene de un factor independiente de ACTH (p. ej., glucocorticoides suprarrenales o exógenos). A diferencia del origen hipofisario de la ACTH, casi todas las fuentes ectópicas de ACTH no reaccionan a la reducción con glucocorticoides. En consecuencia, una dosis alta de dexametasona (8 mg por VO) disminuye la concentración de cortisol sérico de las 8:00 a.m. (disminución de 50% respecto del nivel basal) en prácticamente 80% de los adenomas hipofisarios productores de ACTH, pero no inhibe la ACTH ectópica en cerca de 90% de los casos. Los carcinoides bronquiales y de otro tipo son excepciones corroboradas a estas guías generales, porque estas fuentes ectópicas pueden mostrar regulación por retroalimentación indistinguible de la de los adenomas hipofisarios, incluida la supresión con dosis altas de dexametasona y la reactividad de ACTH al bloqueo suprarrenal con metirapona. Si es necesario se debe recurrir al cateterismo para obtener sangre del seno petroso y valorar al sujeto con síndrome de Cushing que depende de ACTH, si no se define el origen de ACTH. Después de estimulación con CRH, el cociente de ACTH de 3:1 entre sangre del seno petroso y sangre periférica indica claramente que la hipófisis es el origen de ACTH. Los estudios de imagen (tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear) también ayudan a valorar posibles lesiones carcinoides, ya que permiten realizar una biopsia e identificar la producción de la hormona con tinciones especiales. Si se cuenta con ella, la tomografía por emisión de positrones o la gammagrafía con octreótido ayudan a identificar algunas fuentes de producción de ACTH.
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TRATAMIENTO: SÍNDROME DE CUSHING CAUSADO POR PRODUCCIÓN ECTÓPICA DE ACTH
La morbilidad del síndrome de ACTH ectópica puede ser importante. Algunos pacientes experimentan depresión o cambios de personalidad por las concentraciones excesivas de cortisol. Las alteraciones metabólicas, como diabetes mellitus e hipopotasemia, pueden empeorar la fatiga. La mala cicatrización de las heridas y la predisposición a la infección pueden complicar el tratamiento quirúrgico de los tumores, y las infecciones oportunistas causadas por microorganismos como Pneumocystis carinii y micosis a menudo son la causa de muerte en pacientes con producción ectópica de ACTH. Es probable que estas personas tengan más riesgo de tromboembolia venosa, lo que refleja la combinación de neoplasia maligna y alteración de los perfiles de factores de coagulación. Según el pronóstico y los planes terapéuticos para el cáncer subyacente, a menudo están indicadas medidas para reducir las concentraciones de cortisol. El tratamiento del cáncer subyacente puede reducir las concentraciones de ACTH, pero rara vez es suficiente para disminuir las concentraciones de cortisol a cifras normales. La suprarrenalectomía no es práctica en casi ningún caso, pero debe considerarse durante la cirugía para el cáncer o cuando el tumor subyacente no puede resecarse y el pronóstico es por lo demás favorable (p. ej., tumor carcinoide). Una de las estrategias más prácticas para tratar el hipercortisolismo que surge con la producción ectópica de ACTH es la administración de fármacos como ketoconazol (300 a 600 mg por VO dos veces al día), metirapona (250 a 500 mg por VO c/6 h), mitotano (3 a 6 g por VO en cuatro dosis, que se disminuirán hasta conservar la producción baja de cortisol) o de otros fármacos que bloquean la síntesis o la acción de los corticosteroides. Es importante sustituir los glucocorticoides para evitar la insuficiencia suprarrenal (cap. 406). Por desgracia, al final muchos pacientes progresan pese al bloqueo médico.
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HIPOGLUCEMIA ONCOINDUCIDA POR PRODUCCIÓN EXCESIVA DE IGF-II
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(Véase también el cap. 420) Se afirma que los tumores del mesénquima, los hemangiopericitomas, las neoplasias hepatocelulares, los carcinomas suprarrenales y otros tumores grandes producen cantidades excesivas del precursor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo II (IGF-II, insulin-like growth factor type II), que se fija débilmente a los receptores de insulina y con firmeza a los de IGF-I, lo cual origina acciones similares a la insulina. El gen de IGF-II está en el locus del cromosoma 11p15, normalmente sellado (es decir, su expresión depende sólo de un alelo parental). Ocurre expresión bialélica del gen IGF-II en un subgrupo de tumores, lo que sugiere pérdida de la metilación y del sellado como mecanismo de la inducción génica. Además de la mayor producción de IGF-II, su biodisponibilidad aumenta con alteraciones complejas de las proteínas fijadoras circulantes. El incremento de IGF-II inhibe la hormona de crecimiento (GH, growth hormone) y la insulina, con lo cual disminuye la concentración de proteína 3 fijadora de IGF (IGF binding protein-3, IGFBP-3), IGF-I y la subunidad lábil a ácido (ALS, acid-labile subunit). La disminución de la concentración de ALS e IGFBP-3, que secuestran normalmente al IGF-II, produce su desplazamiento hasta un pequeño complejo circulante que tiene mayor acceso a tejidos en donde actúa la insulina. Por eso, quizá no aumenten mucho los valores de IGF-II a pesar de causar hipoglucemia. Además de la hipoglucemia mediada por IGF-II, los tumores pueden ocupar tanto el hígado que disminuya la gluconeogénesis.
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En muchos casos, el tumor que origina hipoglucemia es evidente clínicamente (en general, >10 cm de tamaño), y la hipoglucemia surge con el ayuno. El diagnóstico se confirma cuando se documenta la disminución de la glucosa sérica y la inhibición de los valores de insulina, con los síntomas de hipoglucemia. Las concentraciones séricas de IGF-II tal vez no aumenten (las mediciones de IGF-II quizá no detecten a los precursores de IGF-II). La mayor expresión del mRNA de IGF-II se observa en casi todos estos tumores. Es necesario eliminar todos los fármacos que originen hipoglucemia. Cuando es posible, el tratamiento del cáncer primario disminuye la predisposición a la hipoglucemia. A menudo es necesario el consumo frecuente de alimento y la administración IV de glucosa, en particular durante el sueño o el ayuno, para evitar la hipoglucemia. El glucagón, GH y glucocorticoides se han utilizado para favorecer la producción de glucosa.
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GONADOTROPINA CORIÓNICA HUMANA
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La hCG (human chorionic gonadotropin) está compuesta de subunidades α y β y puede sintetizarse en forma de hormona intacta, que es biológicamente activa, o en la forma de subunidades aisladas, que son biológicamente inertes. La producción ectópica de hCG intacta es más frecuente en tumores embrionarios testiculares y de células germinativas, germinomas extragonadales, cáncer de pulmón, hepatoma e insulinomas. La producción eutópica de hCG se produce en casos de neoplasias trofoblásticas. La producción de la subunidad α de hCG es en particular frecuente en el cáncer de pulmón y el insulinoma. En los varones, la concentración alta de hCG estimula la esteroidogénesis y la actividad de aromatasa en las células de Leydig testiculares, con lo cual aumenta la producción de estrógenos y surge ginecomastia. La pubertad precoz en niños o la ginecomastia en varones obliga a medir hCG y considerar la posibilidad de un tumor testicular u otra causa de producción de hCG ectópica. Casi todas las mujeres son asintomáticas. La hCG se mide fácilmente. El tratamiento se dirige al cáncer primario.
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OSTEOMALACIA ONCÓGENA
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La osteomalacia hipofosfatémica oncógena, también denominada osteomalacia inducida por tumor (TIO, tumor-induced osteomalacia), se caracteriza por una reducción importante de la concentración sérica de fósforo y la eliminación renal de fosfato, lo cual origina debilidad muscular, ostalgia y osteomalacia. Las concentraciones séricas de calcio y hormona paratiroidea (PTH) son normales y las de 1,25-dihidroxivitamina D son bajas. Esta enfermedad suele ser causada por tumores mesenquimatosos benignos, como hemangiopericitomas, fibromas o tumores de células gigantes, a menudo en las extremidades esqueléticas o la cabeza. También se ha observado en sarcomas y en sujetos con cánceres de próstata o pulmón. La resección del tumor revierte el trastorno y confirma su origen humoral. El factor fosfatúrico circulante recibe el nombre de fosfatonina, factor que inhibe la resorción de fosfato en los túbulos renales y la conversión renal de 25-hidroxivitamina D en 1,25-dihidroxivitamina D. Se ha identificado a la fosfatonina como el factor 23 de crecimiento de fibroblastos (FGF23, fibroblast growth factor 23). Las concentraciones del FGF23 aumentan sólo en algunos pacientes con osteomalacia osteógena. El FGF23 forma un complejo ternario con la proteína klotho y con los receptores renales de FGF para reducir la reabsorción renal de fosfato. El tratamiento consiste en la extirpación del tumor en la medida de lo posible y complementos de fosfato y vitamina D. La administración de octreótido disminuye la pérdida de fosfato en algunos sujetos con tumores que expresan el receptor de subtipo 2 de somatostatina. A veces es útil la gammagrafía con octreótido para detectar dichos tumores.