Capítulo 131: Policitemia vera y otras neoplasias mieloproliferativas

La clasificación de la OMS de las neoplasias mieloproliferativas crónicas (MPN, chronic myeloproliferative neoplasms) incluye ocho enfermedades, de las que algunas son raras y están mal descritas (cuadro 131-1); no obstante, todas comparten su origen de una célula progenitora hematopoyética multipotencial, la sobreproducción de uno o más elementos formes de la sangre sin displasia significativa, la predilección por la hematopoyesis extramedular, la mielofibrosis y una tasa variable de transformación en leucemia aguda. Sin embargo, dentro de esta clasificación general existe una gran heterogeneidad de los fenotipos. Algunas enfermedades, como la leucemia mielógena crónica (CML, chronic myelogenous leukemia), la leucemia crónica neutrófila (CNL, chronic neutrophilic leukemia) y la leucemia crónica eosinófila (CEL, chronic eosinophilic leukemia), expresan sobre todo un fenotipo mieloide, en tanto que en otras, como la policitemia vera (PV, polycytemia vera), la mielofibrosis primaria (PMF, primary myelofibrosis) y la trombocitosis esencial (ET, essential thrombocytosis), predomina la hiperplasia eritroide o megacariocítica. Los últimos tres trastornos, a diferencia de los tres primeros, también parecen poder transformarse entre sí.

Esta heterogeneidad fenotípica tiene una base genética; la CML es consecuencia de una traslocación equilibrada entre los cromosomas 9 y 22 [t(9;22)(q34;11)]; la CNL se relaciona con una traslocación t(15;19); la CEL ocurre por deleción o traslocaciones equilibradas que afectan al gen PDGFRα. Por el contrario, en mayor o menor grado, PV, PMF y ET se caracterizan por la expresión de una mutación del JAK2, V617F, que produce la activación constitutiva de esta tirosina cinasa esencial para la función de los receptores de eritropoyetina y trombopoyetina, pero no del receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos. Esta importante diferencia también se refleja en la evolución natural de CML, CNL y CEL, que se establece en años, y su tasa elevada de transformación leucémica. En cambio, la evolución natural de PV, PMF y ET se mide en decenios y es infrecuente en PV y ET la transformación leucémica aguda en ausencia de exposición a fármacos mutágenos. Por tanto, este capítulo se enfoca sólo en PV, PMF y ET, dado que su sobreposición clínica es sustancial pero su evolución clínica muestra diferencias evidentes.

Otros trastornos mieloproliferativos crónicos se analizan en los capítulos 133 y 135e.

La PV es un trastorno clonal que afecta a una célula progenitora hematopoyética multipotencial y en el cual se acumulan eritrocitos, granulocitos y plaquetas con fenotipo normal a falta de un estímulo fisiológico reconocible. El más frecuente de los trastornos mieloproliferativos crónicos, la PV, se presenta en 2.5 de cada 100 000 personas, afecta a adultos de cualquier edad y se incrementa con la edad hasta tasas >10/100 000 personas. Hay transmisión familiar, pero es infrecuente, y los casos esporádicos predominan en mujeres.

ETIOLOGÍA

La etiología de la PV se desconoce. Aunque hasta en 30% de los pacientes con PV sin tratamiento se documentan anomalías cromosómicas no aleatorias, como las que afectan a la deleción 20q y las trisomías 8 y 9, no existe una alteración citogenética que se relacione de forma constante con el trastorno, a diferencia de la CML. Sin embargo, una mutación del dominio de autoinhibición de pseudocinasa de la tirosina cinasa JAK2 (que provoca la sustitución de valina por fenilalanina [V617F] y produce la activación constitutiva de la cinasa) desempeña al parecer una función central en la patogenia de la PV.

La JAK2 es miembro de una familia de tirosina cinasas que carecen de receptor, con conservación evolutiva intensa, y funciona como la tirosina cinasa relacionada para los receptores de eritropoyetina y trombopoyetina. También actúa como chaperona obligada de estos receptores en el aparato de Golgi y se encarga de su expresión en la superficie celular. El cambio de conformación inducido en los receptores de la eritropoyetina y la trombopoyetina después de unirse a sus receptores específicos desencadena en sus ligandos correspondientes (eritropoyetina y trombopoyetina) la autofosforilación de la JAK2, la fosforilación del receptor y la fosforilación de las proteínas que participan en la proliferación, diferenciación y resistencia de la célula a la apoptosis. Los animales transgénicos que carecen de JAK2 mueren en la fase embrionaria por anemia profunda. Por otra parte, la activación constitutiva de JAK2 explica la hipersensibilidad a la eritropoyetina, la formación de colonias eritroides independientes de la eritropoyetina, la rápida diferenciación terminal, la intensificación de la expresión de Bcl-X_L y la resistencia a la apoptosis en ausencia de eritropoyetina, que caracteriza al comportamiento in vitro de las células progenitoras eritroides de PV.

Es importante señalar que el gen JAK2 se localiza en el brazo corto del cromosoma 9 y que la pérdida de la heterocigosidad del 9p, por efecto de recombinación mitótica, es la anomalía citogenética más frecuente en la PV. El segmento de 9p afectado contiene el locus de JAK2; la pérdida de la heterocigosidad de esta región conduce a la homocigosidad del gen JAK2 V617F mutante. Más de 95% de los pacientes con PV expresa esta mutación, así como cerca de 50% de quienes padecen PMF y ET. El estado homocigótico para la mutación se detecta en alrededor de 30% de los pacientes con PV y en 60% de aquellos con PMF; es rara la homocigosidad en la ET. Con el transcurso del tiempo, una proporción de las personas con PV con heterocigosidad JAK2 V617F adquiere homocigosidad por recombinación mitótica, pero casi nunca después de 10 años de evolución. La mayoría de los pacientes con PV que no expresan JAK2 V617F expresa una mutación en el exón 12 de la cinasa y no son diferentes en clínica de los individuos que la expresan, ni los heterocigotos JAK2 V617F difieren de los homocigotos. Resulta interesante que la predisposición a adquirir mutaciones del JAK2 guarda al parecer relación con un haplotipo JAK2 específico, GGCC. JAK2 V617F constituye la base de muchas de las características fenotípicas y bioquímicas de la PV, como el incremento de la actividad de la fosfatasa alcalina leucocítica (LAP, leukocyte alkaline phosphatase); sin embargo, no puede explicar del todo el fenotipo completo de la PV y quizá no sea la lesión desencadenante en estas tres MPN. En primer lugar, algunos sujetos con PV y el mismo fenotipo y enfermedad clonal documentada carecen de esta mutación. En segundo lugar, los pacientes con ET y PMF poseen la misma mutación, pero tienen fenotipo clínico distinto. En tercer lugar, la PV familiar puede desarrollarse sin la mutación, incluso cuando otros miembros de la misma familia la expresan. En cuarto lugar, no todas las células del clon maligno expresan JAK2 V617F. Un quinto aspecto establece que se ha observado JAK2 V617F en pacientes con eritrocitosis idiopática de larga duración. Sexto, en algunos pacientes el JAK2 V617F se adquiere en apariencia después de otra mutación. Por último, en algunos pacientes con PV o ET positiva a JAK2 V617F puede generarse leucemia aguda a partir de una célula progenitora que no cuenta con la mutación. Sin embargo, si bien la JAK2 V617F sola podría no ser suficiente para causar la PV, resulta esencial para la transformación de la ET en PV, si bien no lo es para su transformación en PMF.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La trombocitosis, leucocitosis o esplenomegalia aisladas pueden constituir las manifestaciones iniciales de PV, pero muy a menudo el trastorno se identifica por primera vez por la detección accidental de una mayor concentración de hemoglobina o del hematocrito. A excepción del prurito acuagénico, no hay síntomas que distingan a la PV de la eritrocitosis de otro origen.

La eritrocitosis descontrolada produce hiperviscosidad, que desencadena síntomas neurológicos como vértigo, acúfenos, cefalea, trastornos visuales e isquemia cerebral transitoria (TIA, transient ischemic attacks). La hipertensión sistólica también constituye una manifestación del aumento de la masa eritrocítica. En algunos pacientes, la manifestación de presentación de la PV es la trombosis venosa o arterial. Puede distribuirse en cualquier vaso; sin embargo, los cerebrales, cardiacos y mesentéricos son los que se afectan con más frecuencia. La trombosis venosa intraabdominal es en particular común en mujeres jóvenes y puede ser catastrófica si ocurre una obstrucción súbita y completa de la vena hepática. En realidad, la PV debe sospecharse en cualquier paciente que desarrolle trombosis de la vena hepática. Son posibles isquemia digital, tendencia a la formación de equimosis, epistaxis, enfermedad acidopéptica o hemorragia del tubo digestivo a consecuencia de la estasis vascular o la trombocitosis. El eritema, ardor y dolor en extremidades definen un complejo sintomático conocido como eritromelalgia, otra complicación de la trombocitosis de la PV por efecto del aumento de la agregación plaquetaria. Dada la elevada tasa de recambio de células hematopoyéticas, el trastorno también puede complicarse por hiperuricemia con gota secundaria, cálculos de ácido úrico y síntomas ocasionados por el hipermetabolismo.

DIAGNÓSTICO

Cuando la PV se manifiesta por eritrocitosis combinada con leucocitosis, trombocitosis o esplenomegalia, o una combinación, el diagnóstico se torna evidente. No obstante, cuando los pacientes cursan sólo con incremento de la hemoglobina o el hematocrito, o sólo con trombocitosis, la valoración diagnóstica se complica debido a la gran cantidad de posibilidades diagnósticas (cuadro 131-2). Por otra parte, a menos que la concentración de hemoglobina sea ≥20 g/100 mL (hematocrito ≥60%), no es posible distinguir una eritrocitosis verdadera de trastornos que producen contracción del volumen plasmático. Una característica peculiar de la PV, a diferencia de las demás causas de eritrocitosis verdadera, es que la expansión del volumen plasmático puede ocultar el incremento de la masa eritrocítica; en consecuencia, resulta obligada la cuantificación tanto de la masa eritrocítica como del volumen plasmático para determinar la presencia de eritrocitosis absoluta y diferenciarla de la relativa, que deriva de una reducción aislada del volumen plasmático (que también se conoce como eritrocitosis por estrés o espuria, o síndrome de Gaisböck). La figura 77-18 incluye un algoritmo diagnóstico para valorar la eritrocitosis sospechada. Las técnicas para identificar la mutación de JAK2 en presencia de saturación normal de oxígeno arterial es otra forma diagnóstica para identificar eritrocitosis cuando no se puede conocer la masa eritrocítica ni practicar las cuantificaciones del volumen plasmático; el valor normal de eritropoyetina sérica no descarta la presencia de PV, pero la cifra mayor de dicha hormona muestra una concordancia más directa con una causa secundaria de la eritrocitosis.

Otros estudios de laboratorio que pueden facilitar el diagnóstico incluyen el recuento eritrocítico, el volumen corpuscular medio, la anchura de la distribución eritrocítica (RDW), en particular cuando el hematocrito o los valores de hemoglobina son <60% o 20 g/100 mL, respectivamente. Sólo hay tres situaciones que producen eritrocitosis microcítica: rasgo de talasemia β, eritrocitosis hipóxica y PV. En el rasgo de talasemia β, la RDW es normal, en tanto que en la eritrocitosis hipóxica y la PV suele ser más amplia a consecuencia de la deficiencia de hierro. En la actualidad, el estudio para la detección de JAK2 V617F ha desplazado a otras pruebas para establecer el diagnóstico de PV. Desde luego, en pacientes con enfermedad acidopéptica adjunta, una hemorragia del tubo digestivo oculta puede producir un cuadro de anemia hipocrómica microcítica y ocultar la presencia de PV.

El aspirado y la biopsia de la médula ósea no aportan información diagnóstica específica porque ésta puede ser normal o indistinguible de la ET o la PMF. En forma similar, no hay alguna alteración citogenética específica que se relacione con la PV; la ausencia de un marcador citogenético no excluye el diagnóstico.

COMPLICACIONES

Muchas de las complicaciones clínicas de la PV guardan relación directa con el aumento de la viscosidad sanguínea que se vincula con el incremento de la masa eritrocítica y, de manera indirecta, con la intensificación del recambio de eritrocitos, leucocitos y plaquetas aunado al incremento secundario de la producción de ácido úrico y citocinas. Esto último parece explicar los síntomas generales, en tanto que la enfermedad ulcerosa péptica puede deberse a Helicobacter pylori; el prurito que acompaña al trastorno puede ser consecuencia de la activación de los basófilos por efecto de la mutación JAK2 V617F. La esplenomegalia súbita puede vincularse con el infarto esplénico. La mielofibrosis parece ser parte de la evolución natural de la enfermedad, pese a que es un proceso reactivo reversible que en sí mismo no impide la hematopoyesis y carece de importancia pronóstica. Sin embargo, alrededor de 15% de los casos de mielofibrosis se acompaña de hematopoyesis extramedular considerable, hepatoesplenomegalia y anemia dependiente de transfusión, que son manifestaciones de la insuficiencia de células madre. La organomegalia puede producir malestar mecánico notorio, hipertensión porta y caquexia progresiva. A pesar de que la incidencia de leucemia aguda no linfocítica aumenta en la PV, es pequeña su incidencia en pacientes que no están expuestos a quimioterapia o radiación. Resulta importante que la quimioterapia sola, incluida la hidroxiurea, se vincule con leucemia aguda que se desarrolla a partir de células madre negativas a JAK2 V617F en algunos pacientes de PV. La eritromelalgia es un síndrome curioso de causa desconocida que acompaña a la trombocitosis, que afecta en particular a las extremidades inferiores y se manifiesta casi siempre por eritema, calor y dolor en la extremidad afectada y, en ocasiones, infarto digital. Ocurre con frecuencia variable en individuos con MPN y a menudo responde al uso de salicilatos. Algunos de los síntomas neurológicos centrales que se observan en pacientes con PV, como la migraña ocular, parecen corresponder a una variante de eritromelalgia.

Si no se controla, la eritrocitosis puede desencadenar trombosis que afecte a órganos vitales como hígado, corazón, encéfalo o pulmones. Los pacientes con esplenomegalia masiva muestran tendencia peculiar a los episodios trombóticos, debido a que el aumento simultáneo del volumen plasmático oculta el grado verdadero de incremento de la masa eritrocítica si se calcula a partir de la concentración del hematocrito o la hemoglobina. Un hematocrito o una concentración de hemoglobina “normales” en un paciente con PV y esplenomegalia masiva deben considerarse indicadores de aumento de la masa eritrocítica, hasta que se compruebe lo contrario.

La PMF crónica (que también se denomina mielofibrosis idiopática, metaplasia mieloide agnogénica o mielofibrosis con metaplasia mieloide) es un trastorno por clonación de una célula progenitora hematopoyética multipotencial, que tiene origen desconocido y se caracteriza por fibrosis de la médula ósea, hematopoyesis extramedular y esplenomegalia. La PMF es el trastorno mieloproliferativo crónico menos frecuente y es difícil establecer este diagnóstico en ausencia de un marcador clonal específico debido a que la mielofibrosis y la esplenomegalia también son características de la PV y la CML. Por otra parte, la mielofibrosis y la esplenomegalia también se presentan en distintos trastornos benignos y malignos (cuadro 131-3), muchos de los cuales son sensibles a tratamientos específicos que no son eficaces en la PMF. A diferencia de otros trastornos mieloproliferativos crónicos y la denominada mielofibrosis aguda o maligna, que puede presentarse a cualquier edad, la PMF afecta en especial a varones en el sexto decenio de la vida o más.

ETIOLOGÍA

La etiología de la PMF se desconoce. Son comunes anomalías cromosómicas no aleatorias como 9p, 20q–, 13q–, trisomía 8 o 9, o trisomía parcial 1q, pero no se ha identificado alguna alteración citogenética específica para la enfermedad. En alrededor de 50% de los pacientes con PMF existe la mutación JAK2 V617F y las mutaciones del gen Mpl del receptor de trombopoyetina ocurren en cerca de 5%. Gran parte del resto muestra mutaciones en el gen de calreticulina (CALR) que alteran el segmento terminal carboxilo del producto génico. La intensidad de la mielofibrosis y el grado de hematopoyesis extramedular tampoco guardan relación. La fibrosis en este trastorno se vincula con la sobreproducción del factor β de crecimiento transformador y de inhibidores hísticos de las metaloproteinasas, en tanto la osteoesclerosis se relaciona con sobreproducción de osteoprotegerina, un inhibidor de osteoclastos. La angiogénesis medular se debe al aumento de la producción del factor vascular de crecimiento endotelial. Es importante mencionar que los fibroblastos en la PMF son de origen policlonal y no forman parte del clon neoplásico.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

No hay signos o síntomas específicos en la PMF. Muchos pacientes se encuentran asintomáticos en el momento de la presentación y la enfermedad se detecta casi siempre por la identificación de esplenomegalia, resultados anormales en la biometría hemática o ambos, durante una valoración común. Sin embargo, a diferencia de las MPN relacionadas, algunos signos de presentación frecuentes son sudación nocturna, fatiga y pérdida de peso. Un frotis sanguíneo revela las características típicas de la hematopoyesis extramedular: dacriocitos, eritrocitos nucleados, mielocitos y promielocitos; también pueden observarse mieloblastos (fig. 131-1). La regla es la anemia, por lo general leve al inicio; los recuentos de leucocitos y plaquetas pueden ser normales o altos, pero también pueden estar atenuados. La hepatomegalia leve puede acompañar a la esplenomegalia, si bien es inusual en ausencia de ésta; la linfadenopatía sola debe sugerir otro diagnóstico. Las concentraciones séricas de lactato deshidrogenasa y fosfatasa alcalina pueden estar elevadas. La actividad de la LAP puede ser baja, normal o alta. Muchas veces la aspiración de la médula ósea no es posible por la mielofibrosis (fig. 131-2) y las radiografías óseas pueden revelar osteoesclerosis. La hematopoyesis extramedular excesiva puede desencadenar ascitis, hipertensión portal, pulmonar o intracraneal, obstrucción intestinal o ureteral, taponamiento pericárdico, compresión medular o nódulos cutáneos. El crecimiento esplénico puede presentarse con rapidez suficiente para inducir un infarto del órgano, que se acompaña de fiebre y dolor torácico pleurítico. Pueden presentarse hiperuricemia y gota secundaria.

DIAGNÓSTICO

Mientras que el cuadro clínico que se describe es característico de la PMF, todas las manifestaciones referidas pueden observarse también en la PV o la CML. La esplenomegalia masiva oculta con frecuencia la eritrocitosis en la PV y es muy probable que los informes de trombosis intraabdominal en enfermos con PMF correspondan en realidad a casos de PV no diagnosticada. En algunos pacientes con PMF surge eritrocitosis en la evolución de la enfermedad. Por otra parte, puesto que muchos otros trastornos tienen características que se superponen a la PMF pero responden de manera diferencial a otros tratamientos, el diagnóstico de PMF es de exclusión y es indispensable descartar los padecimientos que se listan en el cuadro 131-3.

La presencia de dacriocitos, eritrocitos nucleados, mielocitos y promielocitos determina la presencia de hematopoyesis extramedular, en tanto que la existencia de leucocitosis, trombocitosis con plaquetas grandes y anormales, y mielocitos circulantes sugiere la existencia de una MPN y no una variante de la mielofibrosis (cuadro 131-3). A menudo la médula ósea no puede aspirarse por el incremento de la reticulina medular, pero la biopsia revela hipercelularidad con hiperplasia de los tres linajes celulares y, en particular, aumento del número de megacariocitos, que aparecen en cúmulos y muestran núcleos displásicos grandes. A pesar de esto, no hay anomalías morfológicas características en la médula ósea que permitan distinguir la PMF de otras MPN crónicas. La esplenomegalia secundaria a la hematopoyesis extramedular puede ser masiva y tener grado suficiente para inducir hipertensión portal y formación de varices. En algunos individuos, la hematopoyesis extramedular abundante puede dominar el cuadro clínico. Una característica interesante de la PMF son las alteraciones autoinmunitarias como los complejos inmunitarios, los anticuerpos antinucleares, el factor reumatoide o los resultados positivos en la prueba de Coombs. Se desconoce si representan una reacción del hospedador ante el trastorno o participan en la patogenia. El análisis citogenético de la sangre ayuda a excluir CML y también cumple propósitos pronósticos, debido a que las anomalías complejas del cariotipo suponen un pronóstico malo en la PMF. Por razones desconocidas, el número de células CD34+ circulantes se incrementa en forma notoria en la PMF (>15 000 células/µL), en comparación con otras MPN crónicas, a menos que en ellos también se desarrolle metaplasia mieloide.

Algo importante es que en casi 50% de los pacientes con PMF, al igual que en los individuos con los trastornos mieloproliferativos acompañantes PV y ET, se expresa la mutación JAK2 V617F, con frecuencia como variante homocigótica. Estos enfermos son casi siempre ancianos y tienen un hematocrito más alto que los pacientes sin mutación de JAK2 V617F, en tanto que los sujetos con PMF que expresan una mutación de MPL tienden a mostrar más anemia y recuentos leucocíticos menores. En la mayor parte de las personas con PMF y ET y sin mutaciones en JAK2 o MPL se han identificado mutaciones somáticas del exón 9 en el gen de calreticulina (CALR); su evolución clínica es al parecer más indolora que la de pacientes que expresan la mutación de JAK2 o MPL.

COMPLICACIONES

La supervivencia en la PMF varía con las manifestaciones clínicas específicas (cuadros 131-4 y 131-5), pero es menor que en los pacientes con PV o ET. La evolución natural de la PMF se caracteriza por insuficiencia progresiva de la médula ósea, con anemia dependiente de transfusión y organomegalia creciente por efecto de la hematopoyesis extramedular. Al igual que la CML, la PMF puede evolucionar de una fase crónica a una acelerada con síntomas generales y agravamiento de la insuficiencia medular. Cerca de 10% de los individuos experimenta transformación espontánea en una variante agresiva de leucemia aguda para la que es ineficaz el tratamiento. Entre los factores pronósticos adicionales que son importantes en la evolución de PMF figuran la presencia de alteraciones citogenéticas complejas, la trombocitopenia y la anemia dependiente de transfusiones. En fecha reciente se han identificado las mutaciones en los genes ASXL1, EZH2, SRSF2 e IDH1/2 como factores de riesgo de muerte temprana o transformación en leucemia aguda, y pueden resultar ser más útiles para valorar el riesgo de PMF que cualquier sistema cuantitativo clínico.

La ET (también se designa como trombocitemia esencial, trombocitosis idiopática, trombocitosis primaria y trombocitemia hemorrágica) es un trastorno clonal de origen desconocido que afecta a una célula progenitora hematopoyética multipotencial y se manifiesta por una sobreproducción de plaquetas sin causa identificable. La ET es un padecimiento infrecuente y su incidencia es de una a dos personas por 100 000 habitantes, con predominio bien definido en mujeres. No se dispone de algún marcador clonal para distinguir de manera constante la ET de otras variantes no clonales reactivas y más frecuentes de trombocitosis (cuadro 131-6), lo que dificulta su diagnóstico. Alguna vez considerada enfermedad de los ancianos y causante de morbilidad significativa por hemorragia o trombosis, el uso generalizado de equipos electrónicos de recuento celular dilucidó que la ET puede presentarse a cualquier edad en el adulto, muchas veces sin síntomas o trastornos hemostásicos. Existe un predominio inexplicable en la mujer a diferencia de la PMF o las variantes reactivas de trombocitosis, en las que no existe diferencia entre sexos. Debido a que no se dispone de un marcador clonal específico, se han propuesto criterios clínicos para distinguir la ET de otras MPN crónicas, que también pueden presentarse con trombocitosis pero cuyo pronóstico y tratamiento difieren (cuadro 131-6). Estos criterios no determinan el origen clonal; por ende, en realidad sólo son útiles para identificar trastornos como CML, PV o mielodisplasia, que pueden simular una ET, y no definen la presencia de ET. Por otra parte, al igual que en el caso de la eritrocitosis “idiopática”, hay variantes benignas no clonales de trombocitosis (p. ej., sobreproducción hereditaria de trombopoyetina), que no se conocen en muchas ocasiones debido a que aún no existen recursos diagnósticos apropiados. Alrededor de 50% de los pacientes con ET porta la mutación JAK2 V617F, pero su ausencia no excluye el trastorno.

ETIOLOGÍA

La megacariocitopoyesis y la producción de plaquetas dependen de la trombopoyetina y su receptor Mpl. Como en el caso de las células progenitoras eritroides y mieloides tempranas, los progenitores megacariocíticos tempranos necesitan la presencia de interleucina 3 (IL-3) y factores de células troncales para posibilitar una proliferación óptima, además de la trombopoyetina. Su desarrollo subsecuente también se favorece en presencia de la quimiocina factor 1 derivado de células del estroma (SDF-1, stromal cell-derived factor 1). No obstante, los megacariocitos necesitan trombopoyetina para madurar.

Los megacariocitos son singulares entre las células progenitoras hematopoyéticas debido a que la reduplicación de su genoma es endomitótica y no mitótica. En ausencia de trombopoyetina se altera la reduplicación endomitótica de los megacariocitos y, por extensión, el desarrollo citoplásmico necesario para la producción de plaquetas. Al igual que la eritropoyetina, la trombopoyetina se produce tanto en el hígado como en los riñones, y se observa una correlación inversa entre el recuento plaquetario y la actividad plasmática trombopoyética. A diferencia de la eritropoyetina, la trombopoyetina sólo se produce de forma constitutiva y su cantidad en el plasma se controla por el tamaño del conjunto de células progenitoras. Asimismo, a diferencia de la eritropoyetina, pero a semejanza de sus equivalentes mieloides, que son los factores estimulantes de colonias de granulocitos y granulocitos-macrófagos, la trombopoyetina no intensifica tan sólo la proliferación de las células en las que actúa sino también incrementa la reactividad de su producto terminal, es decir, las plaquetas. Además de su participación en la trombopoyesis, la trombopoyetina también prolonga la supervivencia de células madre hematopoyéticas multipotenciales y su residencia en la médula ósea.

La naturaleza clonal de la ET se identificó mediante el análisis de la expresión de la isoenzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en pacientes con hemicigosis de este gen, mediante análisis de polimorfismos de DNA ligados al cromosoma X en mujeres, y mediante la expresión en pacientes con anomalías citogenéticas no aleatorias, pero sí variables. Aunque la trombocitosis es una manifestación central, en la ET interviene una célula progenitora hematopoyética multipotencial, al igual que en las otras MPN crónicas. Por otra parte, se han descrito varias familias en las que la ET es hereditaria, en un caso como rasgo autosómico dominante. Además de ET, también se han observado PMF y PV en algunas familias afectadas. A semejanza de PMF, muchos de los pacientes que no poseen mutaciones de JAK2 tienen mutaciones de CALR.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

En términos clínicos, la ET se identifica casi siempre de manera incidental cuando se cuantifican las plaquetas para una valoración sistemática. En ocasiones, la revisión de los registros previos de la biometría hemática revela que ya existía incremento del número de plaquetas pero se había soslayado durante años. No hay síntomas o signos específicos en la ET, pero estos pacientes pueden tener tendencias hemorrágicas y trombóticas que se manifiestan en el primer caso como facilidad para la formación de equimosis y, en el segundo, como oclusiones microvasculares, como eritromelalgia, migraña ocular o isquemias cerebrales transitorias. En la exploración física casi nunca se identifican hallazgos de importancia, excepto por la detección ocasional de esplenomegalia discreta. La esplenomegalia masiva indica la existencia de otra MPN, en particular PV, PMF o CML.

La anemia es inusual, pero no lo es la leucocitosis neutrófila leve. El frotis sanguíneo es más llamativo por el número de plaquetas existentes, algunas de las cuales pueden ser muy grandes. La gran masa de plaquetas circulantes puede impedir la cuantificación exacta del potasio sérico por la liberación de este elemento desde las plaquetas en el momento de la coagulación. Este tipo de hiperpotasemia constituye un artefacto de laboratorio y no se relaciona con anomalías electrocardiográficas. De manera similar, la cuantificación del oxígeno arterial puede ser imprecisa, a menos que la sangre con trombocitemia se conserve en hielo. Los tiempos de protrombina y parcial de tromboplastina son normales y pueden reconocerse alteraciones de la función plaquetaria, como prolongación del tiempo de sangrado y alteración de la agregación plaquetaria. Sin embargo, a pesar de su estudio intenso, no hay una anomalía de la función plaquetaria que caracterice a la ET, y ninguna prueba de función plaquetaria predice un riesgo clínico relevante de hemorragia o trombosis.

El aumento del recuento plaquetario puede impedir la aspiración de la médula ósea, pese a lo cual su biopsia revela a menudo hiperplasia e hipertrofia de megacariocitos, así como un incremento general de la celularidad. Si aumenta la reticulina medular, debe descartarse otro diagnóstico. La ausencia de hierro sensible de tinción exige una explicación, toda vez que la deficiencia aislada de este elemento puede inducir trombocitosis y la ausencia de hierro en la médula en presencia de hipercelularidad medular es una característica de la PV.

En la ET se presentan trastornos citogenéticos no aleatorios, pero son raros, y no hay alguna alteración específica o constante notoria, ni siquiera aquellas que afectan a los cromosomas 3 y 1, en los que se localizan los genes de la trombopoyetina y de su receptor Mpl, respectivamente.

DIAGNÓSTICO

La trombocitosis se detecta en una amplia variedad de trastornos clínicos (cuadro 131-6), en muchos de los cuales está aumentada la producción de citocinas. La cifra absoluta de plaquetas no es un auxiliar diagnóstico útil para distinguir entre las causas benignas y clonales de la trombocitosis. Alrededor de 50% de los pacientes con ET expresa la mutación JAK2 V617F. Cuando esta mutación está ausente, resulta obligada la valoración citogenética para determinar si la trombocitosis se debe a CML o un trastorno mielodisplásico como el síndrome 5q–. Debido a que puede existir traslocación bcr-abl en ausencia de cromosoma Ph, y dado que la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa de bcr-abl se relaciona con resultados positivos falsos, para detectar la traslocación se prefiere la prueba de hibridización in situ con fluorescencia (FISH, fluorescence in situ hybridization) en los pacientes con trombocitosis en quienes el estudio genético no detecta el cromosoma Ph. Las mutaciones de CALR aparecen en muchos enfermos que no tienen las mutaciones de JAK2, pero no se cuenta en forma amplia con instrumentos diagnósticos para detectarlas. La anemia y los sideroblastos anulares no constituyen signos de ET, pero sí son característicos de la anemia sideroblástica resistente e idiopática y en algunos de los pacientes la trombocitosis aparece junto con la expresión de JAK2 V617F. La presencia de esplenomegalia debe sugerir la existencia de otro MPN y, en esta situación, se cuantifica la masa eritrocítica porque la esplenomegalia puede ocultar la presencia de eritrocitosis. Algo importante es que una entidad que parecer ser ET evoluciona algunas veces y se transforma en PV o PMF después de varios años, lo cual revela la naturaleza real de la MPN subyacente. Existe sobreposición suficiente de la carga del alelo JAK2 V617F en los neutrófilos de la ET y la PV, de tal manera que no puede utilizarse como característica diagnóstica específica; sólo la cuantificación de la masa eritrocítica y el volumen plasmático permiten distinguir entre la PV y la ET; por consiguiente, una vez que se determinan la masa eritrocítica y el volumen plasmático, es relevante observar que 64% de los pacientes con diagnóstico de ET y positividad para JAK2 V617F cursa en realidad con PV.

COMPLICACIONES

Es posible que en ningún otro trastorno de la medicina clínica los médicos hayan realizado intervenciones equivocadas con más frecuencia que en la trombocitosis, en particular si el recuento plaquetario es >1 × 10⁶/µL. Por lo regular se presupone que el número elevado de plaquetas causa estasis y trombosis intravasculares; no obstante, ningún estudio clínico comparativo ha corroborado tal nexo y en personas >60 años la incidencia de trombosis no fue mayor en pacientes con trombocitosis que en testigos de igual edad; el consumo de tabaco constituye al parecer el factor de riesgo más importante para la aparición de trombosis en enfermos con ET.

Por el contrario, las cifras plaquetarias muy altas se relacionan en especial con hemorragia secundaria a enfermedad de Von Willebrand adquirida. No significa esto que un recuento plaquetario elevado no pueda producir síntomas en un paciente con ET, sino más bien que la atención debe centrarse en el enfermo y no en el recuento plaquetario. Por ejemplo, algunos de los problemas neurológicos más dramáticos en la ET se relacionan con la migraña y sólo responden a la reducción del recuento plaquetario, en tanto que otros síntomas como la eritromelalgia se solucionan con rapidez con inhibidores de la ciclooxigenasa 1 de las plaquetas, como el ácido acetilsalicílico o el ibuprofeno, sin reducir el número de plaquetas. Otros más tienen manifestaciones que pueden derivar de una interacción entre el sistema vascular con aterosclerosis y el recuento plaquetario alto, o bien carecer de relación con éste. El reconocimiento de que la PV puede presentarse con la trombocitosis sola y el descubrimiento de causas de hipercoagulabilidad antes no reconocidas (cap. 142) hacen que no sea posible confiar en las publicaciones antiguas sobre las complicaciones de la trombocitosis.

La ET también evoluciona y se transforma en PMF, pero no se sabe si ello constituye una característica de ET o representa PMF que aparece de modo inicial con trombocitosis aislada.