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La PV es un trastorno clonal que afecta a una célula progenitora hematopoyética multipotencial y en el cual se acumulan eritrocitos, granulocitos y plaquetas con fenotipo normal a falta de un estímulo fisiológico reconocible. El más frecuente de los trastornos mieloproliferativos crónicos, la PV, se presenta en 2.5 de cada 100 000 personas, afecta a adultos de cualquier edad y se incrementa con la edad hasta tasas >10/100 000 personas. Hay transmisión familiar, pero es infrecuente, y los casos esporádicos predominan en mujeres.
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La etiología de la PV se desconoce. Aunque hasta en 30% de los pacientes con PV sin tratamiento se documentan anomalías cromosómicas no aleatorias, como las que afectan a la deleción 20q y las trisomías 8 y 9, no existe una alteración citogenética que se relacione de forma constante con el trastorno, a diferencia de la CML. Sin embargo, una mutación del dominio de autoinhibición de pseudocinasa de la tirosina cinasa JAK2 (que provoca la sustitución de valina por fenilalanina [V617F] y produce la activación constitutiva de la cinasa) desempeña al parecer una función central en la patogenia de la PV.
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La JAK2 es miembro de una familia de tirosina cinasas que carecen de receptor, con conservación evolutiva intensa, y funciona como la tirosina cinasa relacionada para los receptores de eritropoyetina y trombopoyetina. También actúa como chaperona obligada de estos receptores en el aparato de Golgi y se encarga de su expresión en la superficie celular. El cambio de conformación inducido en los receptores de la eritropoyetina y la trombopoyetina después de unirse a sus receptores específicos desencadena en sus ligandos correspondientes (eritropoyetina y trombopoyetina) la autofosforilación de la JAK2, la fosforilación del receptor y la fosforilación de las proteínas que participan en la proliferación, diferenciación y resistencia de la célula a la apoptosis. Los animales transgénicos que carecen de JAK2 mueren en la fase embrionaria por anemia profunda. Por otra parte, la activación constitutiva de JAK2 explica la hipersensibilidad a la eritropoyetina, la formación de colonias eritroides independientes de la eritropoyetina, la rápida diferenciación terminal, la intensificación de la expresión de Bcl-XL y la resistencia a la apoptosis en ausencia de eritropoyetina, que caracteriza al comportamiento in vitro de las células progenitoras eritroides de PV.
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Es importante señalar que el gen JAK2 se localiza en el brazo corto del cromosoma 9 y que la pérdida de la heterocigosidad del 9p, por efecto de recombinación mitótica, es la anomalía citogenética más frecuente en la PV. El segmento de 9p afectado contiene el locus de JAK2; la pérdida de la heterocigosidad de esta región conduce a la homocigosidad del gen JAK2 V617F mutante. Más de 95% de los pacientes con PV expresa esta mutación, así como cerca de 50% de quienes padecen PMF y ET. El estado homocigótico para la mutación se detecta en alrededor de 30% de los pacientes con PV y en 60% de aquellos con PMF; es rara la homocigosidad en la ET. Con el transcurso del tiempo, una proporción de las personas con PV con heterocigosidad JAK2 V617F adquiere homocigosidad por recombinación mitótica, pero casi nunca después de 10 años de evolución. La mayoría de los pacientes con PV que no expresan JAK2 V617F expresa una mutación en el exón 12 de la cinasa y no son diferentes en clínica de los individuos que la expresan, ni los heterocigotos JAK2 V617F difieren de los homocigotos. Resulta interesante que la predisposición a adquirir mutaciones del JAK2 guarda al parecer relación con un haplotipo JAK2 específico, GGCC. JAK2 V617F constituye la base de muchas de las características fenotípicas y bioquímicas de la PV, como el incremento de la actividad de la fosfatasa alcalina leucocítica (LAP, leukocyte alkaline phosphatase); sin embargo, no puede explicar del todo el fenotipo completo de la PV y quizá no sea la lesión desencadenante en estas tres MPN. En primer lugar, algunos sujetos con PV y el mismo fenotipo y enfermedad clonal documentada carecen de esta mutación. En segundo lugar, los pacientes con ET y PMF poseen la misma mutación, pero tienen fenotipo clínico distinto. En tercer lugar, la PV familiar puede desarrollarse sin la mutación, incluso cuando otros miembros de la misma familia la expresan. En cuarto lugar, no todas las células del clon maligno expresan JAK2 V617F. Un quinto aspecto establece que se ha observado JAK2 V617F en pacientes con eritrocitosis idiopática de larga duración. Sexto, en algunos pacientes el JAK2 V617F se adquiere en apariencia después de otra mutación. Por último, en algunos pacientes con PV o ET positiva a JAK2 V617F puede generarse leucemia aguda a partir de una célula progenitora que no cuenta con la mutación. Sin embargo, si bien la JAK2 V617F sola podría no ser suficiente para causar la PV, resulta esencial para la transformación de la ET en PV, si bien no lo es para su transformación en PMF.
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
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La trombocitosis, leucocitosis o esplenomegalia aisladas pueden constituir las manifestaciones iniciales de PV, pero muy a menudo el trastorno se identifica por primera vez por la detección accidental de una mayor concentración de hemoglobina o del hematocrito. A excepción del prurito acuagénico, no hay síntomas que distingan a la PV de la eritrocitosis de otro origen.
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La eritrocitosis descontrolada produce hiperviscosidad, que desencadena síntomas neurológicos como vértigo, acúfenos, cefalea, trastornos visuales e isquemia cerebral transitoria (TIA, transient ischemic attacks). La hipertensión sistólica también constituye una manifestación del aumento de la masa eritrocítica. En algunos pacientes, la manifestación de presentación de la PV es la trombosis venosa o arterial. Puede distribuirse en cualquier vaso; sin embargo, los cerebrales, cardiacos y mesentéricos son los que se afectan con más frecuencia. La trombosis venosa intraabdominal es en particular común en mujeres jóvenes y puede ser catastrófica si ocurre una obstrucción súbita y completa de la vena hepática. En realidad, la PV debe sospecharse en cualquier paciente que desarrolle trombosis de la vena hepática. Son posibles isquemia digital, tendencia a la formación de equimosis, epistaxis, enfermedad acidopéptica o hemorragia del tubo digestivo a consecuencia de la estasis vascular o la trombocitosis. El eritema, ardor y dolor en extremidades definen un complejo sintomático conocido como eritromelalgia, otra complicación de la trombocitosis de la PV por efecto del aumento de la agregación plaquetaria. Dada la elevada tasa de recambio de células hematopoyéticas, el trastorno también puede complicarse por hiperuricemia con gota secundaria, cálculos de ácido úrico y síntomas ocasionados por el hipermetabolismo.
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Cuando la PV se manifiesta por eritrocitosis combinada con leucocitosis, trombocitosis o esplenomegalia, o una combinación, el diagnóstico se torna evidente. No obstante, cuando los pacientes cursan sólo con incremento de la hemoglobina o el hematocrito, o sólo con trombocitosis, la valoración diagnóstica se complica debido a la gran cantidad de posibilidades diagnósticas (cuadro 131-2). Por otra parte, a menos que la concentración de hemoglobina sea ≥20 g/100 mL (hematocrito ≥60%), no es posible distinguir una eritrocitosis verdadera de trastornos que producen contracción del volumen plasmático. Una característica peculiar de la PV, a diferencia de las demás causas de eritrocitosis verdadera, es que la expansión del volumen plasmático puede ocultar el incremento de la masa eritrocítica; en consecuencia, resulta obligada la cuantificación tanto de la masa eritrocítica como del volumen plasmático para determinar la presencia de eritrocitosis absoluta y diferenciarla de la relativa, que deriva de una reducción aislada del volumen plasmático (que también se conoce como eritrocitosis por estrés o espuria, o síndrome de Gaisböck). La figura 77-18 incluye un algoritmo diagnóstico para valorar la eritrocitosis sospechada. Las técnicas para identificar la mutación de JAK2 en presencia de saturación normal de oxígeno arterial es otra forma diagnóstica para identificar eritrocitosis cuando no se puede conocer la masa eritrocítica ni practicar las cuantificaciones del volumen plasmático; el valor normal de eritropoyetina sérica no descarta la presencia de PV, pero la cifra mayor de dicha hormona muestra una concordancia más directa con una causa secundaria de la eritrocitosis.
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Otros estudios de laboratorio que pueden facilitar el diagnóstico incluyen el recuento eritrocítico, el volumen corpuscular medio, la anchura de la distribución eritrocítica (RDW), en particular cuando el hematocrito o los valores de hemoglobina son <60% o 20 g/100 mL, respectivamente. Sólo hay tres situaciones que producen eritrocitosis microcítica: rasgo de talasemia β, eritrocitosis hipóxica y PV. En el rasgo de talasemia β, la RDW es normal, en tanto que en la eritrocitosis hipóxica y la PV suele ser más amplia a consecuencia de la deficiencia de hierro. En la actualidad, el estudio para la detección de JAK2 V617F ha desplazado a otras pruebas para establecer el diagnóstico de PV. Desde luego, en pacientes con enfermedad acidopéptica adjunta, una hemorragia del tubo digestivo oculta puede producir un cuadro de anemia hipocrómica microcítica y ocultar la presencia de PV.
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El aspirado y la biopsia de la médula ósea no aportan información diagnóstica específica porque ésta puede ser normal o indistinguible de la ET o la PMF. En forma similar, no hay alguna alteración citogenética específica que se relacione con la PV; la ausencia de un marcador citogenético no excluye el diagnóstico.
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Muchas de las complicaciones clínicas de la PV guardan relación directa con el aumento de la viscosidad sanguínea que se vincula con el incremento de la masa eritrocítica y, de manera indirecta, con la intensificación del recambio de eritrocitos, leucocitos y plaquetas aunado al incremento secundario de la producción de ácido úrico y citocinas. Esto último parece explicar los síntomas generales, en tanto que la enfermedad ulcerosa péptica puede deberse a Helicobacter pylori; el prurito que acompaña al trastorno puede ser consecuencia de la activación de los basófilos por efecto de la mutación JAK2 V617F. La esplenomegalia súbita puede vincularse con el infarto esplénico. La mielofibrosis parece ser parte de la evolución natural de la enfermedad, pese a que es un proceso reactivo reversible que en sí mismo no impide la hematopoyesis y carece de importancia pronóstica. Sin embargo, alrededor de 15% de los casos de mielofibrosis se acompaña de hematopoyesis extramedular considerable, hepatoesplenomegalia y anemia dependiente de transfusión, que son manifestaciones de la insuficiencia de células madre. La organomegalia puede producir malestar mecánico notorio, hipertensión porta y caquexia progresiva. A pesar de que la incidencia de leucemia aguda no linfocítica aumenta en la PV, es pequeña su incidencia en pacientes que no están expuestos a quimioterapia o radiación. Resulta importante que la quimioterapia sola, incluida la hidroxiurea, se vincule con leucemia aguda que se desarrolla a partir de células madre negativas a JAK2 V617F en algunos pacientes de PV. La eritromelalgia es un síndrome curioso de causa desconocida que acompaña a la trombocitosis, que afecta en particular a las extremidades inferiores y se manifiesta casi siempre por eritema, calor y dolor en la extremidad afectada y, en ocasiones, infarto digital. Ocurre con frecuencia variable en individuos con MPN y a menudo responde al uso de salicilatos. Algunos de los síntomas neurológicos centrales que se observan en pacientes con PV, como la migraña ocular, parecen corresponder a una variante de eritromelalgia.
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Si no se controla, la eritrocitosis puede desencadenar trombosis que afecte a órganos vitales como hígado, corazón, encéfalo o pulmones. Los pacientes con esplenomegalia masiva muestran tendencia peculiar a los episodios trombóticos, debido a que el aumento simultáneo del volumen plasmático oculta el grado verdadero de incremento de la masa eritrocítica si se calcula a partir de la concentración del hematocrito o la hemoglobina. Un hematocrito o una concentración de hemoglobina “normales” en un paciente con PV y esplenomegalia masiva deben considerarse indicadores de aumento de la masa eritrocítica, hasta que se compruebe lo contrario.
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TRATAMIENTO: POLICITEMIA VERA
La PV es casi siempre un trastorno poco activo cuyo curso clínico toma décadas y su atención debe corresponder a ese ritmo. La trombosis debida a la eritrocitosis es la complicación más importante y resulta obligado el mantenimiento de una concentración de hemoglobina ≤140 g/L (14 g/100 mL; hematocrito <45%) en varones, y ≤120 g/L (12 g/100 mL; hematocrito <42%) en mujeres, para evitar las complicaciones trombóticas. La flebotomía sirve al inicio para reducir la hiperviscosidad al llevar la masa eritrocítica hasta límites normales, en tanto que expande de modo adicional el volumen plasmático. La flebotomía periódica consecutiva sirve para mantener la masa eritrocítica dentro de los límites normales e inducir un estado de deficiencia de hierro que impida su reexpansión acelerada. En casi todos los pacientes con PV, una vez que se alcanza un estado con deficiencia de hierro, sólo se necesitan flebotomía a intervalos de tres meses. Ni la flebotomía ni la deficiencia de hierro incrementan el recuento plaquetario que deriva de la enfermedad misma, y la trombocitosis en la PV no se correlaciona con la trombosis, a diferencia de la notoria correlación entre la eritrocitosis y la trombosis en esta enfermedad. El uso de salicilatos como tónico contra la trombosis en individuos con PV no sólo tiene potencial lesivo si la masa eritrocítica no se controla mediante flebotomía, sino que constituye un remedio de eficacia no comprobada. Los anticoagulantes sólo están indicados en presencia de un cuadro de trombosis y su vigilancia puede complicarse por el desequilibrio artificial que genera el anticoagulante del tubo de precipitado respecto del plasma, que tiene lugar cuando la sangre de estos pacientes se analiza para determinar el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina. La hiperuricemia (<10 mg/100 mL) asintomática no necesita tratamiento, pero debe administrarse alopurinol para evitar un aumento adicional del ácido úrico si se utiliza quimioterapia para reducir la esplenomegalia o la leucocitosis, o para tratar el prurito. El prurito generalizado resistente a los antihistamínicos o antidepresivos, como la doxepina, puede constituir un problema importante en la PV; otras opciones paliativas son el interferón alfa (IFN-α), los psoralenos con luz ultravioleta tipo A (PUVA, psoralen with ultraviolet light in the range A) y la hidroxiurea. La trombocitosis asintomática no exige tratamiento, a menos que el recuento plaquetario se eleve en grado suficiente para producir una variante adquirida de la enfermedad de Von Willebrand a causa de la adsorción y la proteólisis de los multímeros de peso molecular alto del factor de Von Willebrand (vWF) a consecuencia del incremento de la masa plaquetaria. La esplenomegalia sintomática puede corregirse con IFN-α pegilado, el mismo que produce remisiones completas en pacientes con PV, y su utilidad en este trastorno se halla en fase de investigación. La anagrelida, un inhibidor de la fosfodiesterasa, puede disminuir el recuento plaquetario y, si se tolera, es preferible a la hidroxiurea debido a que carece de toxicidad sobre la médula ósea y en realidad protege contra la trombosis venosa. Algunas veces es necesario reducir el número de plaquetas para atenuar la eritromelalgia o la migraña ocular en caso de que los salicilatos no sean eficaces, o si el número de plaquetas es grande lo suficiente para intensificar el riesgo de hemorragia, pero sólo hasta el punto en que se alivien los síntomas. Las sustancias alquilantes y el fosfato de sodio radiactivo (32P) son leucemógenos en la PV y su uso debe evitarse. Si es necesario utilizar un fármaco citotóxico, es preferible la hidroxiurea, pero este compuesto no previene la trombosis o la mielofibrosis en este trastorno por sí mismo leucemógeno, por lo que sólo debe administrarse por el periodo más breve posible. Con anterioridad se practicaba esplenectomía a personas con PV y esplenomegalia masiva que no reaccionaban a las medidas de reducción por medio de quimioterapia o interferón. Sin embargo, con la introducción del ruxolitinib, un inhibidor inespecífico de JAK2, ha sido posible en la mayor parte de personas con PV complicada por mielofibrosis y metaplasia mieloide reducir el volumen del bazo y al mismo tiempo mitigar síntomas de orden general causados por la liberación de citocinas. Este fármaco está en fase de estudio en humanos con PV que no toleran la hidroxiurea. En algunos individuos en la fase terminal de la enfermedad puede surgir hipertensión pulmonar por fibrosis o hematopoyesis extramedular. No se ha definido la utilidad del trasplante de médula alógena en PV.
La mayoría de los pacientes con PV puede tener una vida prolongada sin un deterioro funcional si su masa eritrocítica se controla de manera eficaz con la simple flebotomía. La quimioterapia nunca está indicada para controlar la masa eritrocítica, a menos que no se cuente con un acceso venoso adecuado.