TRATAMIENTO: LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
La introducción del tratamiento con TKI, primero en la forma de mesilato de imatinib en el año 2001, revolucionó el tratamiento y pronóstico en CML. Antes del año 2000, el tratamiento de primera línea era el SCT alógeno, cuando estaba disponible, por su capacidad curativa potencial. De otra manera, se ofrecía a los pacientes tratamiento con interferón α (aprobado para el tratamiento de CML en el año 1986), que proporcionaba pocos beneficios (mejoraba la supervivencia de una mediana de tres a cuatro años con tratamiento con hidroxiurea-busulfán a una mediana de seis a siete años) pero que también se acompañaba de efectos secundarios significativos. Otras alternativas incluyen hidroxiurea, busulfán y otros antineoplásicos inespecíficos. Con el tratamiento con TKI, la supervivencia calculada a 10 años con CML es de 85%. Desde el año 2001, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado seis fármacos para el tratamiento de CML. Éstos incluyen cinco TKI selectivos para BCR-ABL1: imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib y ponatinib. El imatinib se administra en dosis de 400 mg por VO al día, nilotinib 300 mg por VO cada 12 h (con el estómago vacío) y dasatinib 100 mg por VO cada 24 h, los cuales se han aprobado como tratamiento de primera línea para CML. Los tres fármacos también se han aprobado para el tratamiento de rescate (nilotinib 400 mg cada 12 h), además de bosutinib (500 mg por día) y ponatinib (45 mg por día). Para el tratamiento de la transformación de CML (fase acelerada y blástica) también se han aprobado imatinib, dasatinib (140 mg por día), bosutinib y ponatinib, mientras que el nilotinib sólo se aprobó para la fase crónica y acelerada. El dasatinib, nilotinib y bosutinib se conocen como TKI de segunda generación; ponatinib se conoce como TKI de tercera generación. Un sexto fármaco aprobado es la omacetaxina, un inhibidor de la síntesis de proteínas que se presume causa una inhibición más selectiva de la síntesis de las oncoproteínas BCR-ABL1. Se ha aprobado para el tratamiento de la fase crónica y acelerada de CML después del fracaso del tratamiento con dos o más TKI, en dosis de 1.25 mg/m2 por vía subcutánea cada 12 h por 14 días, como tratamiento de inducción y por siete días para consolidación-mantenimiento. El nilotinib es similar en estructura al imatinib pero es 30 veces más potente. El dasatinib y bosutinib son TKI puntuales de SRC-ABL1 (dasatinib se reporta como 300 veces más potente y bosutinib de 30 a 50 veces más potente que imatinib). El ponatinib es eficaz contra las clonas silvestres y mutantes de BCR-ABL1. Es singular porque es el único TKI de BCR-ABL1 disponible que tiene actividad contra T315I, un controlador mutante que es resistente a los otros cuatro TKI (cuadro 133-2).
El imatinib, nilotinib y dasatinib son aceptables como tratamiento de primera línea en CML. Los resultados a largo plazo de imatinib son muy favorables. La vigilancia a ocho años muestra una tasa de respuesta citogenética completa acumulada (que ocurre al menos una vez) de 83%, con respuesta citogenética completa en 60 a 65% de los pacientes en un periodo de vigilancia de cinco años. La tasa de supervivencia estimada a ocho años sin eventos es de 81% y la tasa general de supervivencia es de 85%. Entre los pacientes que continúan con imatinib, la tasa anual de transformación a fase acelerada-blástica en los años cuatro a ocho es <1%. En dos estudios con asignación al azar, uno comparando nilotinib, 300 mg cada 12 h o 400 mg cada 12 h con imatinib (ENEST-nd) y otro comparando dasatinib, 100 mg cada 24 h con imatinib (DASISION), los TKI de segunda generación se asociaron con mejores resultados en los puntos de valoración estudiados, lo que incluye tasas más elevadas de respuesta citogenética completa (85 a 87% en comparación con 77 a 82%), respuestas moleculares mayores (65 a 76% en comparación con 46 a 63%) y transcritos indetectables de BCR-ABL1 (IS) 32 a 37% en comparación con 15 a 30%) y tasas más bajas de transformación a fase acelerada-blástica (2 a 4% en comparación con 6%). Sin embargo, ningún estudio mostró beneficios en la supervivencia con los TKI de segunda generación (mediana de tiempos de vigilancia de cuatro a cinco años). Esto puede ser porque el tratamiento de rescate con otros TKI (después de la vigilancia estrecha y cambio del tratamiento al momento de la progresión) proporcionó un tratamiento de rescate muy eficaz que equilibró los efectos negativos de la recaída.
El tratamiento de rescate en la fase crónica con dasatinib, nilotinib, bosutinib y ponatinib se asoció con tasas de respuesta citogenética completa en 30 a 60% de los pacientes, lo que dependió del estado del rescate (recaída citogenética o hematológica), respuesta previa a otros TKI y las mutaciones al momento de la recaída. Las respuestas citogenéticas completas por lo general son más duraderas, en particular en ausencia de evolución clonal y mutaciones. El ponatinib es el único TKI activo en los casos de mutación T315I, con tasas de respuesta citogenética completa de 50 a 70%. La tasa de supervivencia estimada a tres a cinco años con los nuevos TKI para rescate es de 70 a 80% (en comparación con <50% antes de que estos fármacos estuvieran disponibles). Por ejemplo, con el rescate con dasatinib después de falla terapéutica con imatinib en CML de fase crónica, las tasas de respuestas moleculares mayores fueron de 40 a 43%, la supervivencia estimada a seis años fue de 74 a 83% y las tasas de supervivencia sin progresión fueron de 40 a 51%. Así, los TKI en situaciones de rescate ya habían reducido la tasa de mortalidad anual desde cifras históricas de 10 a 15% a ≤5 por ciento.
El objetivo del tratamiento de CML se percibe de manera diferente en el contexto de investigación en comparación con la práctica habitual. En la práctica habitual, el objetivo es la curación funcional, que se define como la supervivencia con CML similar a la supervivencia en individuos sanos. La CML se considera una enfermedad de evolución lenta, lo cual, con el tratamiento apropiado con TKI, con apego terapéutico, vigilancia cuidadosa con los cambios tempranos a otros TKI, según esté indicado, pueden asociarse con supervivencia normal. Por tanto, en la práctica estándar los objetivos del tratamiento son lograr y mantener una respuesta citogenética completa, porque esta respuesta es el único factor relacionado con el tratamiento con prolongación de la supervivencia. La falta de logro de una respuesta molecular mayor (protección contra eventos; supervivencia sin eventos mayores) o transcritos negativos para BCR-ABL1 (ofrece el potencial de interrupción de los TKI en estudios de investigación) no debe considerarse como indicación para cambiar el tratamiento con TKI o para considerar el SCT alógeno. Una regla práctica general es continuar con el TKI particular elegido al esquema de dosificación más tolerable no relacionado con efectos secundarios de grados 3 a 4 o con efectos secundarios crónicos molestos, tanto como sea posible, hasta que ocurra recaída citogenética o bien, los efectos secundarios sean persistentes o inaceptables. Estos dos factores (recaída citogenética y efectos secundarios intolerables), juzgados por el paciente y por el médico tratante, son indicadores de “falla terapéutica” de un tratamiento particular con TKI. Por el incremento de la prevalencia de CML (costo del tratamiento con TKI) y las bajas tasas emergentes a largo plazo de efectos tóxicos significativos en los órganos, el objetivo final del tratamiento de CML en ámbitos de investigación es lograr la erradicación de la enfermedad (curación molecular) que sea prolongada y duradera con recuperación de la hematopoyesis no clonal, no neoplásica después de haber suspendido el tratamiento con TKI. El primer paso hacia este objetivo es lograr la tasa más elevada de transcritos indetectables de BCR-ABL1 que dure al menos dos años o más. Las recomendaciones proporcionadas por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y por la European LeukemiaNet (ELN) analizan los escenarios de respuesta óptima/esperada, subóptima/alertas y falla terapéutica en diferentes puntos a lo largo del tratamiento con TKI. Por desgracia, podrían interpretarse de manera errónea en la práctica actual, porque los oncólogos a menudo reportan que sus objetivos terapéuticos son el logro de la respuesta molecular mayor y la erradicación de la enfermedad. Una proporción sustancial de oncólogos considera el cambio del tratamiento con TKI en pacientes con respuesta citogenética completa si ellos notan “pérdida de la respuesta molecular mayor” (incremento de los transcritos de BCR-ABL1 [IS] de <0.1 a >0.1%). Esta percepción puede ser resultado de la confusión con respecto a las guías de NCCN y ELN, que se han actualizado a menudo como consecuencia de la madurez de los datos y de tomar en consideración múltiples objetivos terapéuticos. Aunque tales puntos de valoración se han sugerido por estas recomendaciones como criterios posibles para el fracaso terapéutico, es importante hacer énfasis en que no existen estudios clínicos con asignación al azar que hayan demostrado los beneficios de un cambio en el tratamiento de TKI en pacientes con respuesta citogenética completa por pérdida de la respuesta molecular mayor, en comparación con el cambio al momento de la recaída citogenética que se haya acompañado de mejoría en la supervivencia. Esto probablemente se debe a la elevada eficacia del tratamiento de rescate con TKI al momento de la recaída citogenética.
Los efectos secundarios de los TKI por lo general son leves a moderados, aunque los tratamientos a largo plazo podrían afectar la calidad de vida del paciente. Ocurren efectos secundarios graves en <5 a 10% de los pacientes. Con el tratamiento con imatinib, los efectos secundarios comunes leves a moderados incluyen retención de líquidos, aumento de peso, náusea, diarrea, lesiones cutáneas, edema periorbitario, dolor óseo o muscular, fatiga y otros (tasas de 10 a 20%). En términos generales, los TKI de segunda generación se asocian con tasas más bajas de efectos secundarios y adversos molestos. Sin embargo, el dasatinib se asocia con tasas más elevadas de mielosupresión (20 a 30%), en particular trombocitopenia y con derrames pleural (10 a 25%) o pericárdico (≤5%). El nilotinib se asocia con tasas más elevadas de hiperglucemia (10 a 20%), prurito y lesiones cutáneas, así como cefaleas; también se asocia con eventos poco comunes de pancreatitis (<5%). El bosutinib se asocia con tasas más elevadas de complicaciones gastrointestinales que ceden en forma espontánea como diarrea (50 a 70%). El ponatinib se asocia con tasas más elevadas de lesiones cutáneas (10 a 15%), pancreatitis (5%), elevaciones de amilasa/lipasa (10%) y eventos vasoespástico/vasooclusivo (10 a 20%). El nilotinib y dasatinib pueden causar prolongación del intervalo QTc en el trazo electrocardiográfico (>470 a 480 ms) y los fármacos administrados por otras enfermedades pueden tener efectos pequeños o ningún efecto en QTc. Tales efectos secundarios pueden ser dependientes de la dosis y por lo general son reversibles con la suspensión del tratamiento y con reducciones de la dosis. Esta última puede individualizarse. Sin embargo, la dosis eficaz más baja calculada para los TKI (a partir de datos de diferentes estudios y prácticas terapéuticas) es de 300 mg de imatinib por día; 200 mg de nilotinib cada 12 h; dasatinib 20 mg cada 24 h; bosutinib 300 mg cada 24 h; ponatinib 15 mg cada 24 h.
Con la vigilancia a largo plazo, rara vez se observan efectos tóxicos graves pero de relevancia clínica. La disfunción renal e insuficiencia renal (elevación de creatinina a cifras >2 a 3 mg/100 mL) se observan en 2 a 3% de los pacientes y se corrigen con la interrupción de los TKI y el uso empírico de otros TKI. Se ha reportado hipertensión pulmonar con la administración de dasatinib (<1 a 2%) y debe considerarse en pacientes con disnea y radiografía torácica normal (ecocardiografía con énfasis en la medición de la presión de la arteria pulmonar). Esto puede revertirse con la interrupción del dasatinib y en ocasiones con el uso de citrato de sildenafilo. Se ha observado hipertensión sistémica más a menudo con el tratamiento con ponatinib y con otros TKI. Con nilotinib se ha observado hiperglucemia y diabetes con mayor frecuencia. Por último, se han reportado en tasas bajas pero significativas eventos vasooclusivos y vasoespástico de los vasos de pequeño y mediano calibre con nilotinib y ponatinib y deben considerarse como posiblemente relacionados con TKI y representan indicaciones para interrumpir o reducir la dosis de TKI. Tales eventos incluyen angina, arteriopatía coronaria, infarto miocárdico, enfermedad oclusiva de arterias periféricas, isquemia cerebral transitoria, apoplejías, fenómeno de Raynaud y aterosclerosis acelerada. Aunque estos eventos son poco comunes (<5%) son de importancia clínica para el pronóstico a largo plazo del paciente y ocurren en tasas significativamente más elevadas que la población general (cinco a 20 veces con mayor frecuencia).
TRASPLANTE ALÓGENO DE CÉLULAS MADRE El SCT alógeno, una modalidad curativa en CML, se asocia con tasas de supervivencia a largo plazo de 40 a 60% cuando se implementa en la fase crónica. Se asocia con tasas de mortalidad temprana (a un año) de 5 a 30%. Aunque se reportaron que las tasas de supervivencia a cinco a 10 años se encontraban alrededor de 50 a 60% (y se consideraban como tasas curativas), casi 10 a 15% de los pacientes fallecían en la primera o segunda década subsiguientes por complicaciones a largo plazo del trasplante (más que por recaída de CML). Están relacionados con enfermedad crónica de injerto contra hospedador (GVHD, graft-versus-host disease), disfunción de órganos, desarrollo de cánceres secundarios y de una mortalidad más elevada en comparación con la población general. Otras alteraciones significativas, que incluyen infertilidad, complicaciones crónicas mediadas por el sistema inmunitario, cataratas, necrosis de cadera y otras modalidades, afectan la calidad de vida. La cura y las tasas de mortalidad temprana en la fase crónica de CML se asocian con varios factores: edad del paciente, duración de la fase crónica, si el donante está o no relacionado, grado de compatibilidad, régimen de preparación y otros aspectos. En la fase acelerada de CML, las tasas de curación con SCT alógeno fueron de 20 a 40%, dependiendo de la definición de aceleración.
Los pacientes con evolución clonal como único criterio tienen tasas de curación de hasta 40 a 50%. Los pacientes sometidos a SCT alógeno en una segunda fase crónica tienen tasas de curación de hasta 40 a 50%. Las tasas de curación con SCT alógeno en fase blástica de CML son ≤15%. Las estrategias posalógenas de SCT se están implementando en casos de recaída molecular o citogenética con la transformación/recaída hematológicas. Éstas incluyen el uso de TKI para la prevención o tratamiento de la recaída, administración de linfocitos del donante y un segundo SCT alógeno entre otras medidas. Los TKI parecen tener mayores tasas de éxito al reducir remisiones citogenéticas/moleculares en el caso de recaída citogenética o molecular después de SCT alógeno.
Elección y momento de SCT alógeno Antes del año 2000 se consideraba al SCT alógeno como tratamiento de primera línea para CML. La experiencia positiva y en maduración con los TKI lo ha relegado para su uso después del fracaso terapéutico con TKI de primera línea. Una cuestión importante es el momento y secuencia óptima para TKI y SCT alógeno (si el SCT alógeno debe utilizarse como tratamiento de segunda o tercera línea). En pacientes que acuden con fase blástica o que evolucionan hacia ella, la combinación de quimioterapia y TKI debe utilizarse para inducir remisión, seguida de SCT alógeno tan pronto como sea posible. Lo mismo aplica para pacientes que evolucionan de la fase crónica a la acelerada. Los pacientes con CML en fase acelerada pueden evolucionar bien con el tratamiento a largo plazo con TKI (con tasas de supervivencia calculada a ocho años de 75%); el momento oportuno para realizar SCT alógeno depende de la respuesta óptima a los TKI (logro de respuesta citogenética completa). En pacientes con recaída en fase crónica, la secuencia de tratamiento depende de varios factores: 1) edad del paciente y disponibilidad de donantes apropiados; 2) riesgo de SCT alógeno; 3) presencia o ausencia de evolución clonal y mutaciones; 4) antecedentes del paciente y enfermedades asociadas, y 5) preferencias del paciente y el médico (cuadro 133-3). Los pacientes con mutaciones T315I al momento de la recaída deben recibir ponatinib y considerarse para SCT alógeno (por la corta vigilancia con ponatinib). Los pacientes con mutaciones que involucran Y253H, E255K/V y F359V/C/I responden mejor a dasatinib o bosutinib. Los pacientes con mutaciones que involucran V299L, T315A y F317L/F/I/C responden mejor al nilotinib. Las enfermedades asociadas como diabetes, hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatía crónica, cardiopatías y pancreatitis pueden influir la elección de un TKI en particular. Los pacientes con evolución clonal, mutaciones desfavorables o falta de respuesta citogenética mayor/completa en el primer año de tratamiento de rescate con TKI han acortado la remisión y duración y deben considerarse para SCT alógeno como más urgente en el caso de tratamiento de rescate. Los pacientes sin evolución clonal o mutaciones al momento de la recaída porque logran una respuesta citogenética completa con rescate con TKI tienen remisiones completas de larga duración y puede retrasarse la opción de SCT alógeno para un tratamiento de tercera línea. Por último, los pacientes de edad avanzada (≥65 a 70 años) y aquellos con alto riesgo de mortalidad con SCT alógeno pueden intentar la acción curativa por varios años de contraer la enfermedad en la fase crónica con o sin respuesta citogenética (cuadro 133-3). Desde el punto de vista histórico, antes de que se dispusiera de TKI, los pacientes sin respuesta citogenética con interferón α o hidroxiurea tenían tiempos de supervivencia mediana corta (dos a tres años) con expectativa de transformación rápida de la enfermedad. La mayor experiencia con TKI sugiere una evolución diferente, en la cual los pacientes pueden permanecer en fase crónica con tratamiento con TKI (combinaciones que incluyen hidroxiurea, citarabina, decitabina y otros), con o sin respuesta citogenética por varios años. En el cuadro 133-3 se resume una guía general para elegir los TKI en comparación con el SCT alógeno.
VIGILANCIA DEL TRATAMIENTO EN CML Lograr una respuesta citogenética completa por 12 meses de tratamiento con imatinib y su persistencia ulterior, el único factor pronóstico consistente relacionado con la supervivencia, es hoy en día el principal objetivo terapéutico en CML. La incapacidad para lograr dicha respuesta con la aparición de una recaída citogenética o hematológica se considera como fracaso terapéutico y es indicación para cambiar el tratamiento. Como el tratamiento de rescate con otros TKI restablece los buenos resultados, es importante asegurar el apego del paciente al tratamiento continuo con TKI y cambiar el tratamiento ante primer signo de recaída citogenética. Los pacientes con régimen de primera línea con imatinib deben vigilarse estrechamente hasta la documentación de respuesta citogenética completa, después de lo cual pueden ser vigilados cada seis meses con estudios de FISH y PCR en sangre periférica (para verificar la concordancia de los resultados) o más a menudo, si existen preocupaciones con respecto a cambios en los transcritos de BCR-ABL1 (p. ej., cada tres meses). La vigilancia con estudios moleculares sólo es razonable en pacientes que tienen respuestas moleculares mayores. La recaída citogenética con imatinib es indicación de fracaso terapéutico y debe cambiarse a tratamiento con TKI. El análisis mutacional en este caso ayuda en la selección del siguiente TKI e identifica mutaciones en 30 a 50% de los pacientes; en pacientes con respuesta citogenética completa (en quienes podría haber preocupación de incremento de los transcritos de BCR-ABL1) identifica mutaciones en ≤5% y por tanto no están indicados. Se ha identificado respuesta temprana como factor pronóstico para los resultados a largo plazo, lo que incluye lograr una respuesta citogenética parcial (transcritos de BCR-ABL1 ≤10%) a los tres a seis meses de tratamiento. La incapacidad para lograr tal respuesta con el tratamiento con imatinib se ha asociado con deterioro significativo en la supervivencia en algunos estudios (en particular cuando no estuvieron disponibles los TKI de segunda generación como tratamiento de rescate), pero no en otros (cuando ya estaban disponibles).
El uso de TKI de segunda generación (nilotinib, dasatinib) como tratamiento de primera línea cambió el método de vigilancia ligeramente. Se espera que los pacientes logren respuesta citogenética completa en tres a seis meses de tratamiento. La incapacidad de responder de esta manera se asocia con deterioro en la supervivencia sin eventos, tasas de transformación y en la supervivencia. Sin embargo, la supervivencia calculada a tres a cinco años en tales pacientes aún es elevada, alrededor de 80 a 90%, lo que es mejor de lo que sería de esperarse si tales pacientes recibieran SCT alógeno para ese momento. Así, estas respuestas adversas al tratamiento se consideran como señal de alerta, pero no se sabe si cambiar a otro TKI podría mejorar los resultados a largo plazo.
TRATAMIENTO DE LAS FASES BLÁSTICA Y ACELERADA Los pacientes en fases blástica o acelerada pueden recibir tratamiento con TKI, de preferencia con TKI de segunda o tercera generación (dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib), solos o en combinación con quimioterapia con el fin de reducir la carga de CML, antes de realizar el SCT alógeno. Las tasas de respuesta con un solo TKI varían de 30 a 50% en la fase acelerada y de 20 a 30% en la fase blástica. La respuesta citogenética, en particular las respuestas citogenéticas completas, son poco comunes (10 a 30%) y transitorias en la fase blástica.
Se están realizando estudios de TKI en combinación con quimioterapia; la experiencia general sugiere que dicha estrategia de combinación incrementa las tasas de respuesta y la durabilidad y mejora la supervivencia. En la fase blástica linfoide de CML, la combinación de quimioterapia anti-ALL con TKI ocasiona tasas de respuesta completa en 60 a 70% de los casos y una mediana de supervivencia de dos a tres años (en comparación con tasas de respuesta históricas de 40 a 50% y mediana de supervivencia de 12 a 18 meses). Esto permite que muchos pacientes sean sometidos a SCT alógeno en un estado de mínima carga de CML o en una fase crónica secundaria, lo que puede relacionarse con tasas más elevadas de curación. En la fase blástica no linfoide de CML, la quimioterapia contra AML combinada con TKI se acompaña de tasas de respuesta completa de 30 a 50% y mediana de supervivencia de nueve a 12 meses (en comparación con las tasas de respuesta histórica de 20 a 30% y mediana de supervivencia de tres a cinco meses). En la fase acelerada, la respuesta a un TKI es significativa en enfermedades donde se consideran criterios de fase acelerada “más blandos” (p. ej., evolución clonal sola, trombocitosis sola, esplenomegalia significativa o resistencia a la hidroxiurea pero sin datos de porcentajes elevados de basófilos con recuentos elevados de blastos). En la fase acelerada, las combinaciones por lo general incluyen TKI con quimioterapia de baja intensidad como citarabina en dosis bajas, idarrubicina en dosis bajas, decitabina, interferón α, hidroxiurea u otros.
OTROS TRATAMIENTOS Y CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS ESPECIALES Interferón α Éste era el tratamiento estándar antes del año 2000. Hoy en día se considera en combinación con TKI (un método investigacional), en ocasiones después del fracaso terapéutico de CML con TKI, en ocasiones en pacientes durante el embarazo o como parte de estrategias de investigación con TKI para erradicar la enfermedad molecular residual.
Antineoplásicos La hidroxiurea y el busulfá fueron comúnmente utilizados a menudo en el pasado. La hidroxiurea permanece como un fármaco seguro y eficaz (en dosis diaria de 0.5 a 10 g) para reducir la carga inicial de CML, como medida transitoria entre tratamientos definitivos o en combinación con TKI para mantener una respuesta citogenética o hematológica completas. A menudo se utiliza busulfán en regímenes de preparación para SCT alógeno. Por sus efectos secundarios (mielosupresión tardía, trastorno similar a enfermedad de Addison, fibrosis cardiaca y pulmonar, mielofibrosis) hoy en día se utiliza rara vez en el tratamiento crónico de CML. Dosis bajas de citarabina, decitabina, antraciclinas, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, tiotepa, anagrelida y otros fármacos son útiles en diferentes momentos de CML para controlar la carga de la enfermedad.
Otros tratamientos En ocasiones se considera esplenectomía para aliviar los síntomas de esplenomegalia masiva, de hiperesplenismo o ambos. La radiación esplénica se utiliza rara vez por las adherencias y complicaciones que aparecen después de la radiación. Rara vez se utiliza la leucoféresis en pacientes que acuden con leucocitosis extrema y complicaciones por leucostasis. La dosis única y elevada de citarabina o dosis elevadas de hidroxiurea, junto con tratamiento del síndrome de lisis tumoral, pueden ser medidas eficaces y menos molestas.
Consideraciones especiales Las mujeres con CML que se embarazan deben interrumpir de inmediato el tratamiento con TKI. Entre los 125 productos nacidos de mujeres con CML que interrumpieron el tratamiento con TKI tan pronto como se supo del embarazo, tres niños nacieron con malformaciones oculares, esqueléticas y renales, lo que sugiere teratogenicidad poco común con imatinib. Existen pocos datos o ninguno con otros TKI. El control de CML durante el embarazo puede tratarse con leucoféresis para la leucocitosis sintomática grave durante el primer trimestre del embarazo con administración de hidroxiurea subsiguiente, hasta que ocurre el parto. Existen reportes de caso de embarazos exitosos y partos de niños sanos con tratamiento con interferón α y registros de estudios en trombocitosis esencial sobre su seguridad, el interferón α puede ser antiangiógeno e incrementar el riesgo de aborto espontáneo.
Los pacientes con tratamiento con TKI pueden desarrollar anomalías cromosómicas en células negativas para Ph, lo que podría involucrar la pérdida del cromosoma Y, trisomía 8, 20q–, anomalías en los cromosomas 5 o 7 y otros. La mayor parte de las anomalías cromosómicas desaparece de manera espontánea con la vigilancia y puede indicar inestabilidad genética de las células madre hematopoyéticas que predisponen al paciente a desarrollar CML. Rara vez, las anomalías que afectan los cromosomas 5 o 7 pueden ser verdaderamente clonales y evolucionar a síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda. Parece que esto es parte de la evolución natural de pacientes en quienes se suprimió la CML y que vivió lo suficiente para desarrollar otros cánceres hematológicos.