Capítulo 135e: Neoplasias malignas hematológicas menos frecuentes

Las neoplasias linfoides más frecuentes se exponen en el capítulo 134; las leucemias mieloides, en los capítulos 132 y 133; los síndromes mielodisplásicos en el capítulo 130 y los síndromes mieloproliferativos en el capítulo 131. Este capítulo revisa las formas poco frecuentes de neoplasias hematológicas, mismas que se incluyen en el cuadro 135e-1. Cada una de las entidades patológicas abarca <1% de las neoplasias malignas de la sangre.

En el cap. 134, se exponen las neoplasias de las células precursoras de los linfocitos B y T. Todos los tumores linfoides que se exponen en este capítulo se refieren a los linfocitos B o T maduros y a las neoplasias de linfocitos citolíticos naturales (NK, natural killer).

NEOPLASIAS DE LINFOCITOS B MADUROS

Leucemia prolinfocítica de linfocitos B (B-PLL)

Esta leucemia (B-PLL, B cell prolymphocytic leukemia) afecta los linfocitos redondos de tamaño mediano (que tienen, en promedio, el doble del diámetro de un linfocito pequeño normal) y poseen un nucléolo notable, cuyo citoplasma muestra un tinte azul pálido con la tinción de Wright. Este padecimiento se encuentra sobre todo en sangre, médula ósea y bazo, y casi nunca ocasiona adenopatías. La mediana de edad de los enfermos afectados es de 70 años y el trastorno se detecta en varones con mayor frecuencia que en mujeres (proporción varón:mujer de 1.6). La leucemia que se describe es diferente de la leucemia linfoide crónica (CLL, chronic lymphoid leukemia) y no surge como consecuencia de esa enfermedad.

Por lo general, el cuadro clínico inicial incluye manifestaciones de esplenomegalia o la detección accidental de leucocitosis. La evolución clínica es rápida. Las células expresan IgM de superficie (con IgD o sin ella) y los típicos marcadores de linfocitos B (CD19, CD20, CD22); no expresan CD23 y 33% de los casos expresa CD. La expresión de este último marcador junto con la presencia de la traslocación t(11;14) en 20% de los enfermos origina confusión para diferenciar entre B-PLL, y la modalidad leucémica de linfoma de células del manto. No se cuenta con criterios fidedignos para la diferenciación anterior. Cerca de 50% de los pacientes tiene mutación o pérdida de p53 y también se han identificado deleciones en 11q23 y 13q14. Se han obtenido respuestas con nucleósidos análogos, como fludarabina y cladribina y quimioterapias por combinación (p. ej., ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona o la combinación CHOP compuesta de ciclofosfamida, hidroxidaunomicina, oncovin y prednisona o prednisolona). Si se agrega rituximab a CHOP, se puede conseguir mayor eficacia que con la sola combinación (CHOP), pero la enfermedad es lo bastante rara al grado de que no se han publicado series grandes. Con la esplenectomía se obtiene paliación de los síntomas, aunque al parecer ejerce poco o nulo efecto en la evolución de la enfermedad.

Linfoma de la zona marginal del bazo

El SMZL (splenic marginal zone lymphoma) compuesto principalmente por linfocitos pequeños, nace en la zona marginal de la pulpa blanca del bazo, crece hasta borrar los centros germinativos y el manto e invade la pulpa roja. Puede afectar los ganglios del hilio esplénico, la médula ósea y la sangre periférica. Las células tumorales circulantes tienen vellosidades superficiales cortas, por lo que han sido llamadas linfocitos vellosos. El cuadro 135e-2 muestra las diferencias de las células tumorales de diversas neoplasias compuestas de linfocitos pequeños y es útil en el diagnóstico diferencial. Las células del SMZL expresan inmunoglobulina de superficie y CD20, pero no poseen CD5, CD10, CD43 y CD103. La falta de CD5 permite distinguir entre SMZL y CLL, y la falta de CD103 separa la SMZL de la tricoleucemia.

La mediana de edad de sujetos con SMZL se sitúa a la mitad del quinto decenio y abarca por igual varones y mujeres. En la etapa inicial, un dato usual es la detección accidental de esplenomegalia o de linfocitosis en la sangre periférica, con linfocitos vellosos o quizá se observe ya el agrandamiento del bazo. Quizá se encuentre anemia o trombocitopenia autoinmunitarias. La inmunoglobulina producida por los linfocitos de la neoplasia contiene mutaciones somáticas que reflejan el tránsito a través de un centro germinativo y las mutaciones constantes sugieren que la maquinaria mutacional ha permanecido activa. Cerca de 40% de los enfermos porta deleciones o traslocaciones en 7q21, el sitio del gen FLNC (filamina Cγ, participante en los filamentos de actina con enlaces cruzados del citoplasma). Se observan mutaciones NOTCH2 en 25% de los pacientes. También puede haber deleciones en el cromosoma 8p. Las lesiones genéticas que suelen encontrarse en linfomas de la zona marginal extraganglionar [p. ej., trisomía 3 y t(11;18)] son infrecuentes en el SMZL.

Por lo general, la evolución clínica de la enfermedad es de escasa malignidad, con una mediana de supervivencia >10 años. Los pacientes con cifras altas de deshidrogenasa láctica (LDH, lactate dehydrogenase), anemia e hipoalbuminemia casi siempre tienen un pronóstico más sombrío. Es posible obtener remisiones prolongadas después de la esplenectomía. Rituximab también tiene actividad. Una fracción pequeña de los pacientes manifiesta progresión histológica hasta llegar al linfoma de linfocitos B con un cambio concomitante a una evolución más maligna. Es escasa la experiencia obtenida con la quimioterapia por combinación en SMZL.

Tricoleucemia

Es un tumor de linfocitos pequeños con núcleos ovales, abundante citoplasma y las características prolongaciones o proyecciones de la membrana (tricoleucocitos). Los pacientes tienen esplenomegalia y afectación difusa de la médula ósea. A pesar de que se identifican algunas células circulantes, en el cuadro clínico predominan las manifestaciones de la esplenomegalia y la pancitopenia. No se conoce en detalle el mecanismo de esta última que pudiera ser mediada por citocinas inhibidoras y sustitución de la médula ósea. En esta última, hay mayores cantidades de fibras de reticulina; por consiguiente, la tricoleucemia es una causa frecuente de la imposibilidad de aspirar la médula ósea, es decir, la “punción seca” (cuadro 135e-3). La monocitopenia es profunda y puede explicar la predisposición a la aparición de infecciones por micobacterias atípicas, las cuales se observan en clínica. Las células neoplásicas muestran una expresión potente de marcadores, como CD22, CD25 y CD103; la concentración de CD25 soluble en suero constituye un excelente oncomarcador de actividad patológica. Las células también expresan fosfatasa ácida resistente a tartrato. Los genes de inmunoglobulina están reordenados y mutados, hecho que denota la influencia de un centro germinativo. No se ha detectado anomalía citogenética específica alguna, pero muchos casos tienen la mutación V600E que activa BRAF.

La mediana de edad de los enfermos abarca la mitad del quinto decenio de vida y la proporción entre varones y mujeres es de 5:1. Se cuenta con innumerables opciones terapéuticas. La esplenectomía origina a menudo remisión duradera. Los nucleósidos, que incluyen cladribina y desoxico-formicina, son muy activos, pero también originan inmunodepresión más profunda específica y agravan el peligro de padecer infecciones por microorganismos oportunistas. Sin embargo, después de ciclos breves con estos fármacos los pacientes por lo regular comienzan remisiones muy duraderas durante las cuales se recupera de forma espontánea la función inmunitaria. El interferón α también es útil, pero no tiene la misma eficacia que los nucleósidos. Los pacientes resistentes a la quimioterapia responden a vemurafenib, un inhibidor de BRAF.

Linfoma de linfocitos B de la zona marginal ganglionar

Es una neoplasia infrecuente que se asienta en los ganglios y no posee una relación precisa con los linfomas de la zona marginal extraganglionares que a menudo suelen ser linfomas propios de la mucosa, llamados también de tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT, mucosa-associated lymphoid tissue) y con linfomas de la zona marginal del bazo. Los pacientes pueden tener una adenopatía circunscrita o diseminada. La célula neoplásica es el linfocito B de la zona marginal con características monocitoides; esta anomalía se denominaba linfoma de linfocitos B monocitoides. Incluso 33% de los enfermos presenta alteración extraganglionar y la afectación de los ganglios linfáticos quizá sea consecuencia de la propagación de la lesión primaria de la mucosa. En neoplasias ganglionares auténticas, son muy raras las anomalías citogénicas propias de los linfomas MALT [trisomía 3 y t(11;18)]. La evolución clínica es gradual. Los pacientes suelen reaccionar a la quimioterapia por combinación, aunque las remisiones no son duraderas. En unos cuantos sujetos, se ha administrado la combinación CHOP más rituximab, la cual puede ser una estrategia terapéutica eficaz.

Linfoma mediastínico de linfocitos B grandes (tímico)

Originalmente se consideró a esta entidad patológica como un subgrupo del linfoma difuso de linfocitos B grandes; sin embargo, investigaciones adicionales lo han identificado como una enfermedad propia con sus características clínicas, genéticas e inmunofenotípicas particulares. La neoplasia puede ser voluminosa, pero casi siempre queda circunscrita al mediastino; puede causar anomalías locales, como la evolución hasta transformarse en un síndrome de vena cava superior o derrame pericárdico. Cerca de 33% de los pacientes termina por mostrar derrames pleurales y, 5 a 10%, diseminación amplia a riñones, suprarrenales, hígado, piel e incluso encéfalo. Afecta a mujeres con mayor frecuencia que a varones (proporción varón:mujer de 1:2-3), con una mediana de aparición entre los 35 y los 40 años.

La neoplasia se compone de capas de células grandes que tienen citoplasma abundante y se acompaña de fibrosis variable, aunque a menudo abundante. Se le diferencia de la enfermedad de Hodgkin esclerosante ganglionar por la escasez de células linfoides normales y el hecho de que no se detectan variantes lagunares de la célula de Reed-Sternberg. Sin embargo, >33% de los genes que son expresados en mayor extensión en el linfoma mediastínico primario de linfocitos B grandes, en comparación con el linfoma difuso de linfocitos B grandes, también son expresados en exceso en la enfermedad de Hodgkin, lo que sugiere una posible relación patógena entre las dos entidades que afectan el mismo sitio anatómico. Las células neoplásicas pueden expresar en exceso MAL. El genoma de dichas células se caracteriza por ganancias y pérdidas cromosómicas frecuentes. Las células tumorales en el linfoma mediastínico de linfocitos B grandes expresan CD20, pero es probable que no haya inmunoglobulina superficial ni moléculas de la clase HLA I y II, o se expresen en forma incompleta. La expresión de cantidades menores de HLA de clase II identifica un subgrupo con pronóstico más insatisfactorio. Las células no tienen los marcadores CD5 ni CD10, pero captan levemente anti-CD30. Las células presentan CD45 a diferencia de las células de la clásica enfermedad de Hodgkin.

Los tratamientos efectivos incluyen metotrexato, ácido folínico, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y bleomicina (MACOP-B), y rituximab más CHOP; alcanzan una sobrevida a cinco años de 75 a 87%. El tratamiento en dosis ajustadas con prednisona, etopósido, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina (EPOCH) más rituximab produce una sobrevida de 97% a cinco años. No se ha demostrado de manera definitiva la utilidad de la radioterapia mediastínica, pero se usa con frecuencia, sobre todo en pacientes en los que persiste la avidez de la región mediastínica en la tomografía por emisión de positrones después de cuatro a seis ciclos de quimioterapia.

Linfoma intravascular de linfocitos B grandes

Es una forma muy rara de linfoma difuso de linfocitos B que se caracteriza por la presencia de linfoma en el interior de vasos finos y en particular de capilares. Otros nombres son angioendoteliomatosis maligna o linfoma angiotrófico de células grandes. Es bastante infrecuente, al grado de carecer de una imagen congruente que permita definir un síndrome clínico o sus características epidemiológicas o genéticas. Se piensa que permanece en el interior de los vasos por una anomalía en las moléculas de adherencia y mecanismos de envío de mensajes, idea reforzada por los escasos datos que sugieren la ausencia de expresión de la integrina β-1 y de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1, intercellular adhesion molecule-1). El cuadro clínico inicial incluye manifestaciones de oclusión de vasos finos, lesiones cutáneas y síntomas neurológicos. Los cúmulos de células tumorales inducen la formación de trombos. En general, la evolución clínica es devastadora y la enfermedad casi no reacciona al tratamiento. En ocasiones, el diagnóstico se confirma sólo en fecha muy tardía de la enfermedad.

Linfoma con derrame primario

Es otra variante del linfoma difuso de linfocitos B grandes cuya manifestación inicial corresponde a derrames pleurales, a menudo sin masas tumorales manifiestas. Es más frecuente en el marco de alguna enfermedad por inmunodepresión (en particular sida) y es causado por el virus 8 de herpes humano (HHV8/herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi [KSHV, Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus]). Se le conoce también como linfoma de cavidades corporales. En tiempos pasados, se hizo el diagnóstico del sarcoma de Kaposi en algunos pacientes con esta forma de linfoma. También aparece incluso sin que existan antepasados mediterráneos, en caso de inmunodepresión de pacientes ancianos, situación similar al sarcoma de Kaposi, aunque menos frecuente.

Los derrames cancerosos contienen células con HHV-8/KSHV (positivas) y muchos también tienen infección simultánea con virus de Epstein-Barr. Los linfocitos son macrocíticos y con grandes núcleos y nucléolos sobresalientes y a veces se les confunde con las células de Reed-Sternberg. Los linfocitos expresan los marcadores CD20 y CD79a (molécula señalizadora de inmunoglobulina), aunque casi nunca expresan inmunoglobulina. Algunos casos expresan de manera aberrante los marcadores de linfocitos T, como CD3 o genes reordenados del receptor de linfocitos T. No se han señalado lesiones genéticas características, pero sí algunas ganancias en el material de los cromosomas 12 y X, semejantes a las de otros linfomas vinculados con VIH. La evolución clínica suele caracterizarse por progresión rápida y muerte en un lapso de seis meses.

Granulomatosis linfomatoide

Es una enfermedad linfoproliferativa angiodestructiva y angiocéntrica, compuesta de linfocitos B monoclonales infectados por el virus de Epstein-Barr, acompañados y rebasados en número por un infiltrado de células reactivas policlonales. La enfermedad se clasifica por sus características histocitológicas, como el número de células y la atipia en los linfocitos B. Muy a menudo se le confunde con el linfoma extraganglionar de linfocitos NK-T de tipo nasal que pueden ser angiodestructivos y se vincula con el virus de Epstein-Barr. La enfermedad suele afectar adultos (en mayor grado a varones que a mujeres) en la forma de un infiltrado pulmonar. La afectación suele ser totalmente extraganglionar e incluye riñones (32%), hígado (29%), piel (25%) y encéfalo (25%). La enfermedad surge con frecuencia en el marco de inmunodepresiones, aunque no siempre.

El trastorno puede mostrar remisión y recurrencia en su naturaleza y quizá tenga una evolución rápida. El curso suele ser anticipado por la gradación histológica. La granulomatosis reacciona de modo muy adecuado a la quimioterapia de combinación y es curable en muchos casos. Algunos investigadores han afirmado que la enfermedad de baja malignidad (grado I y II) se puede tratar con interferón α.

NEOPLASIAS DE LINFOCITOS T Y LINFOCITOS CITOLÍTICOS NATURALES MADUROS

Leucemia prolinfocítica de linfocitos T

Es una leucemia maligna de prolinfocitos de tamaño mediano, que afecta sangre, médula ósea, ganglios, hígado, bazo y piel; compone 1 a 2% de todas las leucemias microlinfocíticas. Casi todos los pacientes tienen inicialmente leucocitosis (a menudo >100 000 células/µL), hepatoesplenomegalia y adenomegalia. En 20% de los casos hay afectación de la piel. El diagnóstico se plantea por los datos del frotis de sangre periférica, en el cual se identifican células 25% más grandes que los linfocitos pequeños, con vesículas citoplásmicas y núcleos que pueden encontrarse indentados. Las células expresan marcadores de linfocitos T, como CD2, CD3 y CD7; 66% de los enfermos tiene células CD4+ y CD8+ y 25% posee células CD4+ y CD8+. Las cadenas β del receptor de linfocitos T muestran redisposición clonal. En 80% de los casos se advierte inversión del cromosoma 14 entre q11 y q32. De los enfermos, 10% tiene traslocaciones t(14;14) que hacen que el locus del gen α/β del receptor de linfocitos T quede en yuxtaposición con los oncogenes TCL1 y TCL1B en 14q32.1. Son frecuentes también las anomalías del cromosoma 8 y las deleciones del gen ATM. También hay informes de mutaciones activadoras JAK3.

Por lo regular, la enfermedad tiene una evolución rápida, con una mediana de sobrevida de alrededor de 12 meses. Se han identificado respuestas con anticuerpos anti-CD51, análogos nucleósidos y combinación CHOP de quimioterápicos. Han sido tratados algunos individuos con leucemia linfocítica de linfocitos T con esquemas a base de dosis grandes y trasplante alógeno de médula ósea después de lograr la remisión con las medidas habituales antineoplásicas.

Leucemia linfocítica granulosa de linfocitos T grandes

La leucemia de linfocitos granulares grandes (LGL, large granular lymphocytic) se caracteriza por un mayor número de LGL en sangre periférica (2 000/20 000 células/µL), acompañado a menudo de neutropenia profunda, con anemia concomitante o sin ella. Los pacientes pueden tener esplenomegalia y a menudo manifestaciones de enfermedades autoinmunitarias sistémicas, como artritis reumatoide, hipergammaglobulinemia, autoanticuerpos y complejos inmunitarios circulantes. La afectación de médula ósea tiene características sobre todo intersticiales y, en el recuento diferencial, hay <50% de linfocitos. Casi siempre las células expresan CD3, receptores de linfocitos T y CD8; las variantes similares a NK pueden ser CD3–. Las células leucémicas suelen expresar los ligandos Fas y Fas.

La enfermedad suele seguir una evolución gradual en que predomina la neutropenia. Como aspecto paradójico, el recuento de granulocitos tal vez aumente con tratamiento inmunodepresor a base de ciclosporina, metorexato o ciclofosfamida, al cual se agreguen glucocorticoides. En ocasiones, se han usado nucleósidos y, a veces, la enfermedad se acelera y sigue una evolución clínica más aguda.

Leucemia maligna de linfocitos citolíticos naturales

Estas neoplasias son muy raras y tienen evoluciones clínicas diversas que van de las muy inconstantes a las fuertemente devastadoras. Son más frecuentes en personas asiáticas que en los caucásicos y las células suelen tener un episoma del virus de Epstein-Barr clonal. Casi nunca hay leucocitosis en sangre periférica, pero se destacan grandes células linfoides anormales con citoplasma granuloso. La forma agresiva se caracteriza por síntomas de fiebre, y entre las anomalías de estudios de laboratorio, destaca la pancitopenia. La hepatoesplenomegalia es habitual y la afectación ganglionar es menos frecuente. Los enfermos pueden tener hemofagocitosis, coagulopatía o insuficiencia de múltiples órganos. Hay concentraciones séricas altas del ligando Fas.

Las células expresan CD2 y CD5 y no poseen genes del receptor de linfocitos T “redispuesto”. Son frecuentes las deleciones en el cromosoma 6. La enfermedad puede evolucionar con rapidez. Algunas modalidades de las neoplasias de NK son más inconstantes; tienden a ser identificadas de manera fortuita por la linfocitosis de LGL y no manifiestan la fiebre ni la hepatoesplenomegalia características de la leucemia maligna. Las células también poseen los marcadores CD2 y CD56, pero no contienen las formas clonales del virus de Epstein-Barr y no se acompañan de pancitopenia ni de enfermedad autoinmunitaria.

Linfoma extraganglionar de linfocitos T y linfocitos citolíticos naturales tipo nasal

A semejanza de la granulomatosis linfomatoide, el linfoma extraganglionar de linfocitos T y linfocitos citolíticos tipo nasal tiende a ser una lesión angiocéntrica y angiodestructiva, pero los linfocitos malignos no son B. En muchos casos son células CD56+ infectadas por virus de Epstein-Barr y aunque en ocasiones son linfocitos T citotóxicos infectados por el mismo virus, no tienen el marcador CD56. Suelen detectarse en la cavidad nasal. Antes, este padecimiento se denominaba granuloma letal de la línea media, reticulosis polimórfica y lesión inmunoproliferativa angiocéntrica. Esta modalidad de linfoma prevalece en Asia, México, así como en Centroamérica y Sudamérica; se presenta en varones con mayor frecuencia que en mujeres. Cuando se propaga fuera de la cavidad nasal, puede afectar partes blandas, el aparato digestivo o los testículos. En algunos casos, el síndrome hemofagocítico puede influir en el cuadro clínico. Los enfermos quizá generen síntomas de tipo B. Muchas de las manifestaciones sistémicas de la enfermedad provienen de la producción de citocinas por las células tumorales y las células que responden a sus señales. Con frecuencia se identifican deleciones e inversiones del cromosoma 6.

Muchos sujetos con el linfoma extraganglionar de linfocitos T y linfocitos citolíticos naturales tipo nasal tienen excelentes respuestas antitumorales con quimioterapia en combinación, en particular personas que tienen la enfermedad circunscrita. La radioterapia suele utilizarse después de completar la quimioterapia. Se han definido cuatro factores de riesgo, que incluyen síntomas de tipo B, etapa avanzada, mayor concentración de LDH y afectación de ganglios linfáticos regionales. La sobrevida del paciente se vincula con diversos factores de riesgo: la sobrevida quinquenal es de 81% si no hay dichos factores; en caso de haber 1 factor, aquélla será de 64%; si hay dos factores, de 32% y de 7% si se detectan tres o cuatro factores. Los regímenes por combinación sin antraciclinas han sido reconocidos como mejores que CHOP, pero son escasos los datos al respecto. Se ha utilizado el tratamiento con altas dosis y trasplante de células madre, pero no se ha precisado su utilidad.

Linfoma de linfocitos T de tipo enteropático

Se trata de una complicación rara de la celiaquía prolongada. Suele afectar el yeyuno o el íleon. En los adultos, el linfoma se puede diagnosticar de manera simultánea como celiaquía, pero la sospecha es que esta última fue una precursora muy antigua en la génesis y la evolución del linfoma. El cuadro inicial del tumor suele ser el de múltiples tumoraciones ulceradas en la mucosa, pero también puede producir una tumoración exofítica predominante o múltiples úlceras. El tumor expresa los marcadores CD3 y CD7 casi siempre y, a veces, CD8. Los linfocitos de aspecto normal en la mucosa vecina suelen tener un fenotipo similar al del tumor. Muchos enfermos poseen el genotipo de HLA que se observa en la celiaquía y es HLADQA1*0501 o DQB1*0201.

El pronóstico de esta modalidad de linfoma suele ser sombrío (mediana de sobrevida, siete meses), pero algunos pacientes tienen una respuesta adecuada con la quimioterapia de tipo CHOP. Los individuos que reaccionan pueden presentar al final perforación intestinal por el tumor en fase de respuesta. Si el tumor responde al tratamiento, puede haber recurrencia en otra parte del intestino delgado afectado por la celiaquía.

Linfoma de linfocitos T hepatoesplénico

Es un cáncer derivado de linfocitos T que expresan el receptor del antígeno gamma/delta de dichas células, que afecta más bien el hígado y que llena los sinusoides con células linfoides de tamaño mediano. En caso de afectación del bazo, la pulpa roja es la infiltrada de modo predominante. Es una enfermedad de personas jóvenes y en particular las que tienen una inmunodepresión de fondo o una enfermedad autoinmunitaria para el que se necesita tratamiento inmunodepresor. El uso de tiopurinas e infliximab es particularmente frecuente entre los antecedentes de sujetos con dicha enfermedad. Las células son CD3+ y casi nunca poseen los marcadores CD4 ni CD8. Las células pueden contener el isocromosoma 7q a menudo junto con trisomía 8. El linfoma tiene una evolución natural devastadora. La quimioterapia por combinación puede inducir remisiones, pero muchos de los pacientes muestran recurrencias. La mediana de sobrevida es de unos dos años. Al parecer, el tumor no mejora si se neutraliza el tratamiento inmunodepresor.

Linfoma de linfocitos T similar a la paniculitis subcutánea

Este padecimiento comprende muchos cúmulos subcutáneos de linfocitos T neoplásicos cuyo fenotipo suele ser citotóxico (es decir, contienen perforina y granzima B y expresan CD3 y CD8). El receptor reordenado de linfocitos T por lo común proviene de alfa/beta (α/β), pero a veces intervienen los receptores gamma/delta (γ/δ), sobre todo en el contexto de la inmunodepresión. Las células no tienen el virus de Epstein-Barr. Algunos pacientes padecen un síndrome hemofagocítico además de la infiltración cutánea; también se observa fiebre y hepatoesplenomegalia. Por lo regular, los ganglios no están afectados. Los enfermos suelen reaccionar a la quimioterapia por combinación que incluye CHOP. Cuando la enfermedad es progresiva, el síndrome hemofagocítico es un componente de la evolución fulminante de deterioro. El tratamiento eficaz revierte el síndrome hemofagocítico.

Linfoma de linfocitos citolíticos con aspecto de blastocito

Las células neoplásicas expresan los marcadores celulares NK, en particular CD56, pero no CD3. Éstas son grandes células con aspecto de blastocito y pueden producir una imagen de leucemia, pero el sitio predominante de afectación es la piel. En su estructura son similares a las células neoplásicas de las leucemias linfoide y mieloide agudas. No se han descrito anomalías cromosómicas características. La evolución clínica es rápida y la enfermedad en gran medida no mejora ni reacciona a los típicos tratamientos contra el linfoma.

Linfoma cutáneo primario de linfocitos T CD30+

Afecta la piel y está compuesto de células de aspecto similar a las del linfoma de linfocitos T anaplásico. Entre los tumores cutáneos de dichas células, cerca de 25% es linfoma anaplásico con factores CD30. En caso de diseminación a los ganglios linfáticos, es difícil diferenciar entre las formas cutánea y sistémica de la enfermedad. Las células tumorales suelen tener el marcador CD4+ y contienen gránulos en que se identifica granzima B y perforina en 70% de los casos. No se detecta t(2;5) típico del linfoma de linfocitos T anaplásico y, si se le descubre, habrá que llevar a cabo una revisión mucho más detenida en busca de afectación sistémica y cambiar el diagnóstico al del linfoma de linfocitos T anaplásico. Esta modalidad de linfoma ha surgido de forma esporádica como complicación rara de implantes de silicona o de solución salina en las mamas. El linfoma cutáneo de linfocitos T CD30+ suele mejorar con el tratamiento. La radioterapia es eficaz y la intervención quirúrgica puede proporcionar control de la enfermedad a largo plazo. La sobrevida quinquenal rebasa 90 por ciento.

Linfoma de linfocitos T angioinmunoblástico

Es una enfermedad sistémica que origina cerca de 15% de todos los linfomas de linfocitos T. Los sujetos suelen tener fiebre, estar en una etapa avanzada, presentar adenopatía difusa, hepatoesplenomegalia, exantemas de la piel, hipergammaglobulinemia policlonal y anticuerpos de muy diversa índole que incluyen crioaglutininas, factor reumatoide y complejos inmunitarios circulantes. Los enfermos quizá presenten edema, artritis, derrames pleurales y ascitis. Los ganglios contienen un infiltrado polimórfico de linfocitos T neoplásicos y células inflamatorias no neoplásicas, junto con proliferación de venillas endoteliales altas y células dendríticas foliculares. Las anomalías cromosómicas más frecuentes son las trisomías 3 y 5 y el cromosoma X adicional. La quimioterapia enérgica en combinación puede inducir la regresión. Los defectos inmunitarios de fondo hacen que con los tratamientos habituales de linfoma se generen complicaciones infecciosas.

El sistema de la Organización Mundial de la Salud (OMS) utiliza la biometría de sangre periférica y análisis de frotis, morfología de la médula ósea y pruebas citogenéticas y de genética molecular para clasificar las neoplasias malignas mieloides en cinco categorías principales (cuadro 135e-4). Este capítulo se centra en la leucemia crónica neutrófila; leucemia mieloide crónica atípica negativa para BCR-ABL1; leucemia mielomonocítica crónica; leucemia mielomonocítica juvenil; leucemia eosinofílica crónica, sin más especificación; mastocitosis; neoplasia mieloproliferativa (MPN, myeloproliferative noeplasm) inclasificable (MPN-U); síndrome mielodisplásico (MDS)/MPN inclasificable (MDS/MPN-U); anemia resistente con sideroblastos anulares y neoplasias linfoides con eosinofilia y anomalías de PDGFRA, PDGFRB o FGFR1. Este capítulo también incluye las neoplasias histiocíticas y de células dendríticas, trastornos mieloproliferativos transitorios y un análisis más amplio de los trastornos eosinofílicos primarios, incluido el síndrome hipereosinófilo (HES, hypereosinophilic syndrome).

LEUCEMIA CRÓNICA NEUTRÓFILA

Esta leucemia (CNL, chronic neutrophilic leukemia) se caracteriza por leucocitosis de neutrófilos maduros, con granulocitos inmaduros circulantes escasos o ausentes. La CNL guarda relación con mutaciones activadoras del gen (CSF3R) que codifica el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), también conocido como factores estimulantes de colonias 3 (CSF3, colony-stimulator factor 3). Es posible que los pacientes con CNL se encuentren asintomáticos al principio, aunque también pueden tener síntomas generales, esplenomegalia, anemia y trombocitopenia. La mediana de sobrevida es cercana a dos años y las causas de muerte incluyen transformación leucémica, enfermedad progresiva relacionada con citopenias graves y leucocitosis intensa resistente al tratamiento. La CNL es rara, hay <200 casos notificados. La mediana de edad al momento del diagnóstico es cercana a 67 años, y su prevalencia es semejante en ambos géneros.

Patogenia

CSF3 es el principal factor de crecimiento para la proliferación y diferenciación de granulocitos. Por consiguiente, se usa CSF3 recombinante para el tratamiento de la neutropenia grave, incluida la neutropenia congénita grave (SCN, severe congenital neutropenia). Algunos pacientes con SCN adquieren mutaciones CSF3R y la frecuencia de tales mutaciones es mucho más alta (cerca de 80%) en personas con transformación leucémica. Las mutaciones CSRF3R relacionadas con SCN se producen en la región del gen que codifica el dominio citoplásmico de CSF3R y causa la terminación prematura del dominio regulatorio negativo C-terminal. Existe una clase distinta de mutaciones CSF3R en casi 90% de los pacientes con CNL; la mayoría es proximal a la membrana, la más frecuente es una sustitución de C por T en el nucleótido 1853 (T618I). Cerca de 40% de los casos con mutación T618I también tienen mutaciones SETBP1. CSF3R T618I induce un trastorno mieloproliferativo letal en un modelo de ratón y se relaciona con sensibilidad in vitro a la inhibición de JAK.

Diagnóstico

Para diagnosticar CNL es necesario descartar las causas más frecuentes de neutrofilia, como infecciones y procesos inflamatorios. Además, debe considerarse la relación entre algunas formas de cáncer metastásico o neoplasias de células plasmáticas y la neutrofilia secundaria. La neutrofilia neoplásica también se observa en otras neoplasias malignas mieloides, como la leucemia mieloide crónica atípica y la leucemia mielomonocítica crónica. Por consiguiente, los criterios diagnósticos de la OMS para CNL se concibieron con el fin de excluir las posibilidades de neutrofilia secundaria/reactiva y la leucocitosis relacionada con neoplasias malignas mieloides distintas a la CNL (cuadro 135e-5): leucocitosis (≥25 × 10⁹/L), >80% neutrófilos segmentados o en banda, <10% células mieloides inmaduras, <1% blastocitos circulantes y ausencia de disgranulopoyesis o monocitosis. En la CNL, la médula ósea es hipercelular y tiene un mayor número y porcentaje de neutrófilos, con un cociente mieloide-eritroide muy alto y desviación a la izquierda, displasia mieloide o fibrosis con reticulina mínimas.

Tratamiento

El tratamiento actual para CNL es paliativo y su eficacia no es óptima. Se han intentado varios fármacos solos o combinados y ninguno ha tenido eficacia notable. Por tanto, es razonable considerar el alotrasplante de células madre (ASCT, allogeneic stem cell transplantation) en presencia de enfermedad sintomática, sobre todo en personas jóvenes. Por lo demás, un régimen citorreductor con hidroxiurea quizá sea tan adecuado como cualquier tratamiento, y es probable que la quimioterapia combinada más intensiva no ofrezca un mayor beneficio. Sin embargo, la respuesta a la hidroxiurea a menudo es transitoria y algunos han usado con éxito el interferón α como alternativa. Hay informes de respuesta al tratamiento con ruxolitinib (un inhibidor de JAK1 y JAK2), pero no está confirmada.

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA ATÍPICA

La leucemia mieloide crónica atípica negativa para BCR-ABL1 (aCML, atypical chronic myeloid leukemia) se clasifica de manera formal en la categoría MDS/MPN de neoplasias malignas mieloides y se caracteriza por granulocitosis desviada a la izquierda y disgranulopoyesis. El diagnóstico diferencial de aCML incluye la leucemia mieloide crónica (CML), que se distingue por la presencia de BCR-ABL1; CNL, que se diferencia por la ausencia de disgranulopoyesis y la presencia de mutaciones CSF3R; y de la leucemia mielomonocítica crónica, que se distingue por la presencia de monocitosis (recuento absoluto de monocitos >1 × 10⁹/L). Los criterios diagnósticos de la OMS para la aCML se listan en el cuadro 135e-5 e incluyen granulocitosis (leucocitos ≥13 × 10⁹/L), neutrofilia con disgranulopoyesis, ≥10% de granulocitos inmaduros, <20% de mieloblastos en sangre periférica, <10% monocitos en sangre periférica, <2% basófilos y ausencia de otras mutaciones específicas, como BCR-ABL1. La médula ósea es hipercelular, con proliferación y displasia de granulocitos, con o sin displasia eritroide o megacariocítica.

La patogenia molecular de la aCML no se conoce del todo; casi un cuarto de los pacientes expresan mutaciones SETBP1, aunque éstas se encuentran también en varias neoplasias malignas mieloides más, incluida la CNL y la leucemia mielomonocítica crónica. Las mutaciones SETBP1 en la aCML tienen un valor pronóstico adverso y la mayoría se localiza entre los codones 858 y 871; se observan mutaciones similares en el síndrome de Schinzel-Giedion (una enfermedad congénita con retraso grave del desarrollo y varios estigmas físicos, como retracción de la parte media de la cara, frente grande y macroglosia).

En una serie de 55 pacientes con aCML definida por la OMS, la mediana de edad al momento del diagnóstico fue 62 años, con predominio en las mujeres (57%); se registró esplenomegalia en 54% de los pacientes, necesidad de transfusión de eritrocitos en 65%, anomalías en el cariotipo en 20% (las más frecuentes fueron 20q y trisomía 8) y transformación leucémica en 40%. La mediana de sobrevida fue de 25 meses. El resultado fue peor en pacientes con leucocitosis marcada, necesidad de transfusión y aumento de células inmaduras en sangre periférica. La quimioterapia convencional no surte efecto en aCML. Sin embargo, se informó una experiencia favorable con ASCT en nueve pacientes; después de una mediana de seguimiento de 55 meses, la mayoría de ellos permanecía en remisión completa.

LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÓNICA

La leucemia mielomonocítica crónica (CMML, chronic myelomonocytic leukemia) se incluye en la categoría de la OMS de MDS/MPN y se define como un recuento absoluto de monocitos (AMC, absolute monocyte count) >1 × 10⁹/L en sangre periférica. La mediana de edad al diagnóstico varía entre 65 y 75 años y existe un predominio de 2:1 en varones. El cuadro clínico es variable y depende de que la enfermedad se manifieste con un fenotipo semejante a MDS o uno similar a MPN; el primero incluye citopenias y el último, esplenomegalia y rasgos de mieloproliferación, como fatiga, transpiración nocturna, pérdida de peso y caquexia. Cerca de 20% de los pacientes con CMML desarrolla serositis en articulaciones (artritis), pericardio (pericarditis y derrame pericárdico), pleura (derrame pleural) o peritoneo (ascitis).

Patogenia

Hay alteraciones citogenéticas clonales en casi un tercio de los pacientes con CMML e incluyen trisomía 8 y anomalías en el cromosoma 7. Casi todos los pacientes con CMML tienen mutaciones somáticas que afectan los genes reguladores epigenéticos (p. ej., ASXL1, TET2), genes de la vía del empalmosoma (p. ej., SRSF2), genes de respuesta al daño en el DNA (p. ej., TP53) y tirosincinasas/factores de transcripción (p. ej., KRAS, NRAS, CBL u RUNX1). Sin embargo, ninguna de estas mutaciones es específica de CMML y se desconoce su contribución patogénica precisa.

Diagnóstico

La monocitosis reactiva es infrecuente, pero se ha informado en relación con ciertas infecciones y trastornos inflamatorios. La monocitosis clonal (o sea, neoplásica) define a la CMML, pero también se observa en la leucemia mielomonocítica juvenil y en la leucemia mieloide aguda con proliferación monocítica. Los criterios diagnósticos de la OMS para CMML se listan en el cuadro 135e-5 e incluyen AMC persistente >1 × 10⁹/L; ausencia de BCR-ABL1; ausencia de mutaciones PDGFRA o PDGFRB; <20% de blastocitos y promonocitos en sangre periférica y médula ósea, y displasia que afecta uno o más líneas celulares (linajes) mieloides.

La médula ósea tiene exceso de células, con proliferación granulocítica y monocítica. A menudo hay displasia y puede afectar a uno, dos o todos los linajes mieloides. En la inmunofenotipificación, las células anormales a menudo expresan antígenos mielomonocíticos, como CD13 y CD33, con expresión variable de CD14, CD68, CD64 y CD163. Las células de origen monocítico casi siempre son positivas para la prueba citoquímica de esterasas inespecíficas (p. ej., butirato esterasa), en tanto que los precursores granulocíticos normales son positivos para lisozima y cloroacetato esterasa. En la CMML es frecuente obtener un patrón de tinción citoquímica híbrido con células que expresan al mismo tiempo esterasas de cloroacetato y de butirato (tinción de esterasa doble).

Pronóstico

Un metaanálisis mostró una mediana de sobrevida de 1.5 años con CMML. Muchos sistemas pronósticos han intentado definir mejor y estratificar la evolución natural de la CMML. Uno de ellos, el modelo pronóstico Mayo, asigna un punto por cada una de las siguientes variables pronósticas independientes: AMC >10 × 10⁹/L, presencia de células inmaduras circulantes, hemoglobina <10 g/100 mL y recuento plaquetario <100 000/mL. Este modelo estratifica a los pacientes en tres grupos de riesgo: bajo (0 puntos), intermedio (1 punto) y alto (≥2 puntos), lo que se traduce en medianas de sobrevida de 32, 18 y 10 meses, respectivamente.

Un estudio francés incorporó el estado de mutación ASCL1 en 312 pacientes con CMML. En un modelo de variables múltiples, los factores pronóstico independientes de baja sobrevida fueron leucocitos >15 × 10⁹/L (3 puntos), mutaciones ASXL1 (2 puntos), edad >65 años (2 puntos), recuento plaquetario <100 000/mL (2 puntos) y hemoglobina <10 g/100 mL en mujeres y <11 g/100 mL en varones (2 puntos). Este modelo clasificó a los pacientes en tres grupos: con riesgo bajo (0 a 4 puntos), intermedio (5 a 7 puntos) y alto (8 a 12), con medianas de sobrevida no alcanzada, 38.5 meses y 14.4 meses, respectivamente.

Tratamiento

El tratamiento actual consiste en hidroxiurea y atención de apoyo, que incluye transfusiones de eritrocitos y estimulantes de la eritropoyesis (ESA, erythropoiesis-stimulating agents). El valor de la hidroxiurea se reforzó en un estudio con asignación al azar en el que se comparó con etopósido oral. No se ha demostrado que otro régimen de quimioterapia solo o combinado sea mejor que la hidroxiurea. ASCT es una opción terapéutica viable en pacientes elegibles para trasplante con características de pronóstico adverso. Debido al fenotipo superpuesto MDS/MPN y la presencia de anomalías genéticas y de metilación similares a las del MDS en la CMML, los compuestos hipometiladores como 5-azacitidina y decitabina han tenido poca eficacia.

LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA JUVENIL

La JMML (juvenile myelomonocytic leukemia) es una enfermedad de predominio en la infancia temprana y junto con la CMML se incluye en la categoría de MDS/MPN de la OMS. Tanto la CMML como la JMML se manifiestan por leucocitosis, monocitosis y hepatoesplenomegalia. Otras características de la JMML son trombocitopenia y concentración alta de hemoglobina fetal. Las células progenitoras mieloides de la JMML son hipersensibles al factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), atribuida a la señalización alterada de RAS/MAPK. Se cree que esto último se debe a las mutaciones mutuamente excluyentes en RAS, PTPN11 y NF1. Un tercio de los pacientes con JMML no relacionada con síndrome de Noonan, portan mutaciones PTPN11, en tanto que la incidencia de NF1 en enfermos sin neurofibromatosis tipo 1 y mutaciones RAS es cercana a 15% en ambos casos. El tratamiento farmacológico es casi ineficaz en la JMML y el régimen terapéutico de elección es ASCT, que logra una sobrevida a cinco años cercana a 50 por ciento.

MDS/MPN-U

La OMS clasifica a los pacientes con características morfológicas y de laboratorio semejantes a MDS y MPN como superposición MDS/MPN. Esta categoría incluye CMML, aCML y JMML, que ya se describieron. Además, incluye una cuarta categoría denominada MDS/MPN inclasificable (MDS/MPN-U, unclassifiable). Para establecer el diagnóstico de esta categoría son indispensables las características tanto de MDS y MPN, que no son suficientes para clasificar a los pacientes como CMML, aCML o JMML. El grupo MDS/MPN incluye la categoría provisional RARS-T.

RARS-T se incluye en la categoría MDS/MPN porque comparte rasgos displásicos con RARS y rasgos mieloproliferativos con la trombocitemia esencial (ET, essential thrombocythemia). En un estudio se compararon 111 pacientes con RARS-T y 33 pacientes con RARS. La frecuencia de mutaciones SF3B1 en RARS-T (87%) fue similar a la de RARS (85%). La mutación JAK2 V617F se detectó en 49% de los pacientes con RARS-T (incluido 48% de aquellos con mutación SF3B1), pero a ninguno de los sujetos con RARS. En RARS-T, las mutaciones SF3B1 fueron más frecuentes en mujeres (95%) que en varones (77%), y los recuentos medios de sideroblastos anulares fueron más altos en pacientes con mutación SF3B1. La mediana de sobrevida general fue 6.9 años en pacientes con esta mutación, frente a 3.3 años en los que no la tenían. La sobrevida a seis años fue 67% en sujetos con mutación de JAK2, frente a 32% en aquellos sin la mutación. El análisis de variables múltiples identificó la edad menor y las mutaciones JAK2 y SF3B1 como factores favorables.

En una serie, 85 pacientes con MDS/MPN no RARS-T, la mediana de edad fue 70 años y 72% era de género masculino. El 33% tenía esplenomegalia desde la presentación, había trombocitosis en 13%, leucocitosis en 18%, mutaciones JAK2 en 30% y cariotipo anormal en 51%; la anomalía citogenética más frecuente era la trisomía 8. La mediana de sobrevida fue 12.4 meses y la trombocitosis tuvo un efecto favorable en ésta. El tratamiento con compuestos hipometiladores, inmunomoduladores o ASCT no pareció mejorar la sobrevida.

NEOPLASIA MIELOPROLIFERATIVA INCLASIFICABLE (MPN-U)

La categoría MPN-U incluye neoplasias semejantes a MPN que no pueden clasificarse de manera clara como una de las otras siete subcategorías de MPN (cuadro 135e-4). Se incluyen, por ejemplo, los pacientes con trombosis inusual u organomegalia inexplicada con biometría hemática normal, pero con mutaciones características de MPN, como JAK2 y CALR, o que tienen morfología medular consistente con MPN. Es posible que algunos casos de MPN-U representen etapas más tempranas de la policitemia verdadera (PV) o ET que no alcanza las cifras límite de hemoglobina (18.5 g/100 mL en varones o 16.5 g/100 mL en mujeres) o recuentos plaquetarios (450 × 10⁹/L) que exigen los criterios diagnósticos de la OMS. Es probable que las intervenciones terapéuticas específicas no sean tan necesarias en pacientes asintomáticos con MPN-U, pero los enfermos con complicaciones trombóticas arteriales necesitan tratamiento citorreductor y ácido acetilsalicílico, y los que tienen trombosis venosa a veces necesitan anticoagulación sistémica.

TRASTORNO MIELOPROLIFERATIVO TRANSITORIO (TMD)

Este trastorno (TMD, transient myeloproliferative disorder) constituye un fenómeno frecuente, pero no siempre transitorio de proliferación anormal de megacarioblastos que ocurre en casi 10% de los lactantes con síndrome de Down. Por lo general, el TMD se identifica al nacer y experimenta regresión espontánea (75% de los casos) o evoluciona a leucemia megacarioblástica aguda (AMKL, acute megakaryoblastic leukemia) (25% de los casos). Casi todos los pacientes con TMD y la AMKL derivada de TMD presentan mutaciones GATA1 somáticas. Las mutaciones GATA1 relacionadas con TMD constituyen inserciones, deleciones o mutaciones de aminoácido en el exón 2; afectan el dominio de transactivación N terminal de GATA-1, y conducen a la pérdida de la longitud total de GATA-1 (50 kDa) y su remplazo con una isoforma más corta (40 kDa) que conserva la unión friend of GATA-1 (FOG-1). Por el contrario, las formas hereditarias de las mutaciones GATA1 del exón 2 producen un fenotipo con anemia, en tanto que las mutaciones del exón 4 que afectan el dominio interactivo FOG-1 N terminal causan anemia diseritropoyética familiar con trombocitopenia o macrotrombocitopenia ligada a X.

TRASTORNOS EOSINOFÍLICOS

La eosinofilia se refiere a un recuento absoluto de eosinófilos (AEC, absolute eosinophil count) en sangre periférica superior al límite normal de referencia. El término hipereosinofilia se usa cuando el AEC es >1 500 × 10⁹/L. En la práctica, la eosinofilia se clasifica como secundaria (proliferación no neoplásica de eosinófilos) y primaria (proliferación de eosinófilos de origen neoplásico o inexplicable) (cuadro 135e-6). La eosinofilia secundaria es la causa más frecuente de eosinofilia por mucho, y a menudo se relaciona con infecciones, sobre todo las causadas por helmintos invasores del tejido; enfermedades alérgicas o vasculíticas; fármacos, y cáncer metastásico. La eosinofilia primaria es el tema central de esta sección y se considera cuando no se identifica una causa de eosinofilia secundaria.

Eosinofilia primaria

La eosinofilia primaria se clasifica como clonal o idiopática. Para establecer el diagnóstico de eosinofilia clonal se necesita evidencia morfológica, citogenética o molecular de neoplasia mieloide. Se considera que hay eosinofilia idiopática cuando se descartan la eosinofilia secundaria y la clonal. La HES es una subcategoría de eosinofilia idiopática con AEC persistente ≥1.5 × 10⁹/L y se relaciona con daño orgánico mediado por eosinófilos (cuadro 135e-7). Un trastorno semejante a HES que se acompaña de linfocitos T clonales o con fenotipo anormal se denomina hipereosinofilia variante linfocítica (cuadro 135e-7).

Eosinofilia clonal

Los ejemplos de eosinofilia clonal incluyen la relacionada con leucemia mieloide aguda (AML, acute myeloid leukemia), MDS, CML, mastocitosis y superposición MDS/MPN. La eosinofilia relacionada con neoplasia mieloide también incluye la subcategoría de MPN según la OMS de leucemia crónica eosinófila sin más especificación (CEL-NOS, chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified) y la subcategoría de neoplasia mieloide de la OMS denominada neoplasias mieloides/linfoides con eosinofilia y mutaciones que afectan el receptor para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR, platelet-derived growth factor receptor) α/β o receptor 1 para el factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1, fibroblast growth factor receptor 1).

El estudio diagnóstico para la eosinofilia clonal no relacionada con neoplasia maligna mieloide con morfología evidente debe iniciar con una detección de mutaciones en sangre periférica en busca de mutaciones FIP1L1-PDGFRA y PDGFRB mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH, fluorescence in situ hybridization) o reacción en cadena de la polimerasa con transcripción reversa. Esto es crucial porque tal eosinofilia es fácil de tratar con imatinib. Si la detección de mutaciones es negativa, está indicado el examen de médula ósea con estudios citogenéticos. En este caso, primero debe ponerse atención a la presencia o ausencia de traslocaciones 5q33, 4q12 u 8p11.2, que cuando existen sugieren eosinofilia clonal con reordenamiento de PDGFRB, PDGFRA o FGFR1, respectivamente. La presencia de traslocaciones 5q33 o 4q12 predice una respuesta favorable al tratamiento con mesilato de imatinib, mientras que las traslocaciones en 8p11.2 se relacionan con neoplasias malignas mieloides agresivas resistentes al tratamiento farmacológico actual.

Se considera el diagnóstico de CEL-NOS en presencia de evidencia citogenética o morfológica de una neoplasia maligna mieloide no clasificable de otra manera. En particular, la CEL-NOS no se distingue de HES por la presencia de una anomalía citogenética o por más de 2% de blastocitos en sangre periférica o más de 5% de blastocitos en la médula ósea (cuadro 135e-7). Se considera en diagnóstico de HES o eosinofilia idiopática en ausencia de evidencia morfológica y molecular de eosinofilia clonal. Sin embargo, antes de establecer un diagnóstico de HES, hay que descartar la hipereosinofilia variante linfocítica mediante la exclusión de la presencia de linfocitos T con fenotipo anormal (por citometría de flujo) y reordenamientos génicos en las células T clonales.

Leucemia crónica eosinófila, sin más especificación (CEL-NOS)

Esta enfermedad es un subtipo de eosinofilia clonal sin definición molecular ni clasificación como neoplasia maligna mieloide asignada por rasgos clinicopatológicos. Es preferible usar el término sólo para pacientes con fenotipo HES que además tienen una anormalidad citogenética o molecular clonal, o exceso de blastocitos en la médula o sangre periférica. La OMS define la CEL-NOS en presencia de AEC ≥1.5 × 10⁹/L acompañada de un exceso de mieloblastos (ya sea >2% en sangre periférica o 5-19% en la médula ósea) o por evidencia de carácter clonal mieloide. Las anormalidades citogenéticas de la CEL, aparte de las relacionadas con los trastornos eosinófilos definidos por rasgos moleculares, incluyen trisomía 8 (la más frecuente), t(10;11)(p14;q21) y t(7;12)(q11;p11). La CEL-NOS no responde a imatinib y las estrategias terapéuticas a menudo no difieren de las usadas en otras MPN similares; incluyen ASCT en pacientes elegibles para trasplante con factores de riesgo adverso y participación en protocolos de tratamiento experimental.

Eosinofilia con mutación en PDGFR

Tanto el receptor para el factor de crecimiento derivado de las plaquetas α (PDGFRA localizado en el cromosoma 4q12) como el β (PDGFRB situado en el cromosoma 5q31-q32) participan en las mutaciones activadoras relevantes en la MPN. En ambos casos, el fenotipo clínico incluye eosinofilia notoria y excelente respuesta al imatinib. Con respecto a las mutaciones en PDGFRA, la más frecuente es F1P1L1-PDGFRA, una deleción, del(4)(q12) oculta en el cariotipo que se describió en 2003 como mutación activadora sensible a imatinib. Los estudios funcionales demostraron propiedades transformadoras en las líneas celulares y la inducción de MPN en ratones. La clonación del gen de fusión F1P1L1-PDGFRA identificó un mecanismo molecular nuevo para generar esta tirosincinasa de fusión con actividad constitutiva, en la que una deleción intersticial de ~800 kb dentro de 4q12 fusiona la porción 5' de F1PL1 con la porción 3' de PDGFRA. F1P1L1-PDGFRA se encuentra en un subgrupo muy pequeño de pacientes con rasgos fenotípicos de mastocitosis sistémica o HES, pero la presencia de la mutación es un factor predictivo confiable de la respuesta hematológica y molecular completa al tratamiento con imatinib.

La relación entre las neoplasias malignas mieloides eosinófilas y el reordenamiento PDGFRB se caracterizó y publicó por primera vez en 1994, cuando se demostró la fusión de la región codificante de tirosincinasa de PDGFRB con el gen semejante a ets, ETV6 [ETV6-PDGFRB, t(5;12)(q33;p13)]. La proteína de fusión tenía efecto transformador en las líneas celulares y producía activación constitutiva de la señalización PDGFRB. Desde entonces se han descrito varios transcritos de fusión con PDGFRB, con fenotipos patológicos similares; ya se demostró la transformación de líneas celulares y la inducción de enfermedad mieloproliferativa (MPD, myeloproliferative disease) en ratones, y el tratamiento con imatinib ha sido efectivo.

Eosinofilia con mutación en FGFR1

El síndrome mieloproliferativo 8p11 (EMS, 8p11 myeloproliferative syndrome) (también conocido como síndrome de leucemia/linfoma de células primordiales humanas) constituye un fenotipo clínico con rasgos del linfoma y MPN eosinófila, y se caracteriza por una mutación por fusión que afecta al gen del receptor 1 para el factor de crecimiento de fibroblastos (FGFE1), situado en el cromosoma 8p11. En el EMS, las células del linaje mieloide y linfoide tienen la traslocación 8p11, lo que demuestra que la enfermedad se origina en las células primordiales. La enfermedad incluye varias traslocaciones cromosómicas vinculadas con 8p11 y algunos de los mutantes de fusión con FGFR1 correspondientes transforman las líneas celulares e inducen una enfermedad semejante a EMS o CML en ratones, según el gen específico con el que se fusione FGFR1 (ZNF198 o BCR, respectivamente). Consistente con esta observación de laboratorio, algunos pacientes con la mutación BCR-FGFR1 manifiestan una enfermedad semejante a CML más indolente. El mecanismo de activación en el EMS es similar al observado en la MPD relacionada con PDGFRB; el dominio tirosincinasa de FGFR2 se yuxtapone al dominio de dimerización del gen con el que se fusiona. El EMS es un trastorno agresivo y requiere quimioterapia combinada seguida de ASCT.

Síndrome hipereosinófilo

(HES)La eosinofilia sanguínea que no es secundaria ni clonal se denomina idiopática. El HES es una subcategoría de eosinofilia idiopática con aumento persistente de AEC a ≥1.5 × 10⁹/L y presencia de daño orgánico mediado por eosinófilos, incluidas miocardiopatía, gastroenteritis, lesiones cutáneas, sinusitis, neumonitis, neuritis y vasculitis. Además, algunos pacientes tienen complicaciones tromboembólicas, hepatoesplenomegalia y citopenia o citosis.

Deben realizarse estudios histológicos y citogenéticos/moleculares de la médula ósea antes de establecer un diagnóstico de HES. Los análisis sanguíneos adicionales que se recomiendan hoy en día durante la valoración de HES incluyen triptasa sérica (una cifra alta sugiere mastocitosis sistémica y amerita estudios moleculares para detectar F1P1L1-PDGFRA), inmunofenotipificación de linfocitos T y análisis de reordenamiento génico del antígeno para receptor de linfocitos T (un resultado positivo sugiere un trastorno clonal o fenotípico de linfocitos T subyacente). Además, la valoración inicial en el HES debe incluir ecocardiograma y cuantificación de la troponina sérica para detectar afectación miocárdica.

La valoración inicial del paciente con eosinofilia debe incluir pruebas que faciliten la valoración del daño orgánico, como biometría hemática completa, radiografía torácica, ecocardiograma y concentración sérica de troponina. Una cifra alta de troponina cardiaca sérica se relaciona con la presencia de miocardiopatía en el HES. Los hallazgos ecocardiográficos típicos del HES incluyen un trombo apical ventricular, anomalía de la valva mitral posterior o de la válvula tricúspide, engrosamiento endocárdico, dilatación del ventrículo izquierdo y derrame pericárdico.

Los glucocorticoides son la base del tratamiento de HES. Por lo general, el tratamiento con prednisona oral se inicia con 1 mg/kg al día y se continúa por una o dos semanas antes de reducir despacio la dosis en los dos o tres meses siguientes. Si los síntomas recurren con una dosis de prednisona >10 mg/día, se usan hidroxiurea o interferón α como fármacos ahorradores de esteroides. En pacientes que no responden al tratamiento usual descrito, puede considerarse el mepolizumab o alemtuzumab. El mepolizumab se dirige contra la interleucina 5 (IL-5), un factor de sobrevida conocido para los eosinófilos. El alemtuzumab se dirige al antígeno CD52, que se expresa en los eosinófilos, pero no en los neutrófilos.

MASTOCITOSIS

La enfermedad por mastocitos (MCD, mast cell disease) se define como la infiltración hística con mastocitos de morfología e inmunofenotipo anormales. La MCD se clasifica en dos categorías amplias: mastocitosis cutánea y mastocitosis sistémica (SM). La MCD en adultos casi siempre es sistémica y la evolución clínica puede ser de escasa malignidad o de alta malignidad, según la ausencia o presencia respectivas de disfunción orgánica. Los síntomas y signos de la MCD incluyen urticaria pigmentosa, síntomas por liberación de mediador de mastocitos (p. ej., cefalea, rubor, marea, síncope, anafilaxia, prurito, urticaria, angioedema, náusea, diarrea, cólicos abdominales) y daño orgánico (lesiones óseas líticas, osteoporosis, hepatoesplenomegalia, citopenia). La SM de alta malignidad puede relacionarse con otra neoplasia maligna mieloide, como MPN, MDS o superposición de MDS/MPN (p. ej., CMML), o manifestarse como leucemia mastocítica evidente. En general, la esperanza de vida es cercana a la normal en la SM de escasa malignidad, pero es muy corta en la SM de alta malignidad.

El diagnóstico de SM se basa en el examen de la médula ósea, que muestra cúmulos de mastocitos fusiformes con morfología anormal, que se valoran mejor con tinciones inmunohistoquímicas específicas para mastocitos (triptasa, CD117). Además, la inmunofenotipificación de los mastocitos revela expresión anormal de CD25 en los mastocitos neoplásicos. Otros hallazgos de laboratorio en la SM incluyen cifras altas de triptasa sérica, histamina y metabolitos urinarios de histamina, además de prostaglandinas. La SM se relaciona con mutaciones KIT, casi siempre KIT D816V, en la mayoría de los pacientes. Por consiguiente, la detección de la mutación KIT D826V tiene utilidad diagnóstica. Sin embargo, la posibilidad de detectar KIT D826V depende de la sensibilidad de la prueba y el contenido de mastocitos en la muestra.

Los pacientes con SM de escasa malignidad y de alta malignidad pueden tener síntomas por liberación de mediadores de mastocitos, que por lo general se tratan con bloqueadores de los receptores de histamina H₁ y H₂, además de cromoglicato de sodio. Asimismo, los sujetos con propensión al choque por vasodilatación deben usar un brazalete de alerta médica y portar un inyector automático Epi-Pen para autoadministración de epinefrina subcutánea. La urticaria pigmentosa responde de manera variable a los glucocorticoides tópicos y sistémicos. No se recomienda el tratamiento citorreductor para la SM de escasa malignidad. En la SM de alta malignidad, el interferón α o la cladribina se consideran el tratamiento de primera línea y beneficia a la mayoría de los pacientes. Por el contrario, imatinib no es efectivo en el tratamiento de SM sin mutación en PDGFR.

NEOPLASIAS DENDRÍTICAS E HISTIOCÍTICAS

Las neoplasias de células dendríticas (DC, dendritic cells) y las de histiocitos/macrófagos son en extremo raras. Las DC son células presentadoras de antígeno, en tanto que los histiocitos/macrófagos son células procesadoras de antígenos. Las células primordiales mieloides de la médula ósea (CD34+) dan origen a los precursores de los monocitos (CD14+, CD68+, CD11c+, CD1a–) y DC (CD14–, CD11c+/–, CD1a+/–). A su vez, los precursores monocíticos dan origen a los macrófagos (CD14+, CD68+, CD11c+, CD163+, lisozima+) y las DC intersticiales (CD68+, CD1a–). Los precursores de DC dan origen a las DC de Langerhans (gránulos de Birbeck, CD1a+, S100+, langerina+) y las DC plasmacitoides (CD68+, CD123+). Las DC foliculares (CD21+, CD23+, CD35+) se originan de células madre mesenquimatosas. Las neoplasias dendríticas e histiocíticas se clasifican como neoplasias relacionadas con macrófagos/histiocitos y relacionadas con DC. Las primeras incluyen el sarcoma histiocítico/histiocitosis maligna, la última incluye la histiocitosis de células de Langerhans, sarcoma de células de Langerhans, sarcoma intercalado de DC y sarcoma folicular de DC.

Sarcoma histiocítico/histiocitosis maligna

El sarcoma histiocítico representa la proliferación maligna de histiocitos hísticos maduros y a menudo es localizado. La mediana de edad al diagnóstico se calcula en 46 años, con leve predominio en varones. Algunos pacientes tienen antecedente de linfoma, MDS o tumores de células germinales. Los tres sitios típicos donde aparece la enfermedad son ganglios linfáticos, piel y tubo digestivo. Puede haber o no haber síntomas sistémicos, que incluyen fiebre y pérdida de peso, así como hepatoesplenomegalia, lesiones óseas líticas y pancitopenia. El inmunofenotipo incluye presencia de marcadores histiocíticos (CD68, lisozima, CD11c, CD14) y ausencia de marcadores mieloides o linfoides. El pronóstico es malo y el tratamiento a menudo no surte efecto. El término histiocitosis maligna se refiere a la enfermedad diseminada y los síntomas sistémicos. El tratamiento semejante al del linfoma induce la remisión completa en algunos enfermos; la mediana de sobrevida se calcula en dos años.

Histiocitosis de células de Langerhans

Las células de Langerhans (LC) son DC especializadas que residen en el tejido mucocutáneo y cuando se activan se especializan para la presentación de antígenos a los linfocitos T. La histiocitosis LC (LCH, también llamada histiocitosis X) es la proliferación neoplásica de LC (S-100+, CD1a+ y gránulos de Birbeck en la microscopia electrónica). La incidencia calculada de LCH es de 5 por millón, y por lo general afecta a niños, con predominio en los varones. La forma de presentación puede ser unifocal (granuloma eosinófilo) o multifocal. La primera casi siempre afecta huesos y, con menor frecuencia, ganglios linfáticos, piel y pulmones, en tanto que la segunda es más diseminada. La enfermedad unifocal a menudo afecta a niños mayores y adultos, en tanto que la enfermedad multisistémica afecta a los lactantes. La LCH pulmonar en adultos se caracteriza por nódulos bilaterales. El pronóstico depende de los órganos afectados. Sólo 10% de los pacientes evoluciona de la enfermedad unifocal a la multifocal. La LCH pulmonar puede mejorar con la eliminación del tabaquismo.

Sarcoma de células de Langerhans

El sarcoma de células de Langerhans (LCS, Langerhans cell sarcoma) también es la proliferación neoplásica de LC con morfología maligna manifiesta. La enfermedad puede aparecer como nueva o evolucionar de LCH. Predomina en mujeres y la mediana de edad calculada al establecer el diagnóstico es de 41 años. El inmunofenotipo es similar al observado en LCH, y los sitios habituales de afectación son hígado, bazo, pulmones y huesos. El pronóstico es malo y el tratamiento casi nunca surte efecto.

Sarcoma de células dendríticas intercaladas

El sarcoma de DC intercaladas (IDCS), también llamado sarcoma de células en retículo, es la proliferación neoplásica de DC intercaladas. La enfermedad es rara en extremo y afecta a los ancianos sin predominio de género. El cuadro típico es el de linfadenopatía solitaria asintomática. El inmunofenotipo incluye S-100+ y es negativo para vimentina y CD1a. El pronóstico varía de enfermedad local benigna a enfermedad letal diseminada.

Neoplasia de células dendríticas foliculares

Las DC foliculares (FDC) se encuentran en los folículos de linfocitos B y presentan antígenos a éstos. Las neoplasias de FDC (FDCN, folicular dendritic cells neoplasm) casi siempre están circunscritas y a menudo se desarrollan en adultos. Este tumor se relaciona con enfermedad de Castleman en 10 a 20% de los casos y hay informes de mayor incidencia de esquizofrenia. El sitio de afectación más frecuente son los ganglios linfáticos cervicales; otros sitios posibles son los ganglios linfáticos maxilares, mediastínicos y retroperitoneales, la cavidad bucal, tubo digestivo, piel y mama. Los sitios de metástasis incluyen pulmones e hígado. El inmunofenotipo incluye CD21, CD35 y CD23. La evolución clínica típica es de escasa malignidad y el tratamiento consiste en escisión quirúrgica seguida de radioterapia regional y a veces quimioterapia sistémica.

Síndromes hemofagocíticos

Este síndrome (HPS, hemophagocytic syndrome) representa la proliferación no neoplásica y la activación de los macrófagos que inducen supresión de la médula ósea mediada por citocinas y manifestaciones de fagocitosis intensa en la médula ósea y el hígado. El HPS puede ser resultado de trastornos genéticos o adquiridos de los macrófagos. Los primeros implican una incapacidad determinada genéticamente de regular la proliferación y activación de los macrófagos. El HPS adquirido a menudo se desencadena por infecciones virales, en particular por el virus Epstein-Barr. El HPS también acompaña a ciertas neoplasias malignas, como el linfoma de linfocitos T. La evolución clínica a menudo es fulminante y letal.