Capítulo 136: Trastornos de las células plasmáticas

Los trastornos de las células plasmáticas son neoplasias monoclonales relacionadas entre sí porque proceden de progenitores comunes pertenecientes a la línea celular de los linfocitos B. El mieloma múltiple, la macroglobulinemia de Waldenström, la amiloidosis primaria (cap. 137) y las enfermedades de las cadenas pesadas son los procesos que integran este grupo, y que se conocen por varios sinónimos como gammapatías monoclonales, paraproteinemias, discrasias de células plasmáticas y disproteinemias. Los linfocitos B maduros destinados a elaborar la IgG presentan en su superficie moléculas de inmunoglobulina de los isotipos de cadenas pesadas M y G, isotipos que tienen idiotipos idénticos (regiones variables). En condiciones normales, la maduración de las células plasmáticas secretoras de anticuerpos es estimulada por la exposición al antígeno para el cual la inmunoglobulina de superficie posee especificidad; sin embargo, en los trastornos de las células plasmáticas se pierde el control de este proceso. Las manifestaciones clínicas de todos los trastornos de las células plasmáticas están relacionadas con la expansión de las células neoplásicas, con la secreción de productos celulares (moléculas o subunidades de inmunoglobulinas, linfocinas) y, hasta cierto punto, con la respuesta del hospedador al tumor. El desarrollo normal de los linfocitos B se revisa en el capítulo 372e y se representa en la figura 134-2.

Las moléculas de inmunoglobulinas que forman los determinantes antigénicos tienen tres categorías de variaciones estructurales que se utilizan para clasificar las inmunoglobulinas. Los isotipos son los determinantes que distinguen las principales clases de anticuerpos de una determinada especie y son iguales en todos los individuos normales de esa especie. Por tanto, los determinantes isotípicos son, por definición, reconocidos por los anticuerpos de una especie distinta (sueros heterólogos), pero no por los anticuerpos de la misma especie (sueros homólogos). Hay cinco isotipos de cadenas pesadas (M, G, A, D, E) y dos isotipos de cadenas ligeras (κ, λ). Los alotipos son determinantes específicos que reflejan las pequeñas diferencias constantes que presentan los individuos de la misma especie en las secuencias de aminoácidos de las inmunoglobulinas, por lo demás similares. Esas diferencias están determinadas por genes alélicos y, por definición, son detectadas por los anticuerpos formados por la misma especie. Los idiotipos son el tercer grupo de determinantes antigénicos. Son exclusivos de las moléculas elaboradas por un determinado clon de células productoras de anticuerpos. Los idiotipos están constituidos por la estructura exclusiva de la porción de la molécula que se une al antígeno.

Las moléculas de anticuerpos (fig. 136-1) están formadas por dos cadenas pesadas (peso molecular de casi 50 000) y dos cadenas ligeras (peso molecular de casi 25 000). Cada cadena consta de una porción constante (variabilidad limitada en la secuencia de aminoácidos) y una región variable (gran variabilidad de esas secuencias). Las cadenas pesadas y ligeras están unidas por puentes disulfuro y alineadas de tal forma que sus regiones variables están adosadas. La región variable constituye el sitio de reconocimiento antigénico de la molécula del anticuerpo; sus peculiares rasgos estructurales forman un conjunto especial de determinantes, o idiotipos, que son marcadores confiables de un determinado clon de células, porque cada anticuerpo es elaborado y secretado por un solo clon. Cada cadena es especificada por distintos genes, sintetizada por separado y ensamblada para formar una molécula de anticuerpo intacta después de su traducción. Dada la mecánica de los reordenamientos génicos que se necesitan para codificar las regiones variables de las inmunoglobulinas (unión VDJ en las cadenas pesadas, unión VJ en las cadenas ligeras), un determinado clon sólo reordena uno de los dos cromosomas para producir una molécula de inmunoglobulina que posee un solo isotipo de cadena ligera y un solo alotipo (exclusión alélica) (fig. 136-1). Después de la exposición al antígeno, la región variable se puede asociar al isotipo de una nueva cadena pesada (cambio de clase). Cada clon de células efectúa estos reordenamientos genéticos secuenciales de un modo exclusivo. Esto determina que cada clon produzca una sola clase de moléculas de inmunoglobulinas. La mayor parte de las células sintetiza un leve exceso de cadenas ligeras, que son secretadas como cadenas libres por las células plasmáticas y eliminadas por el riñón, aunque cada día se excretan <10 mg de esas cadenas ligeras.

El análisis electroforético permite separar los componentes de las proteínas séricas (fig. 136-2). Las inmunoglobulinas se desplazan de manera heterogénea en un campo eléctrico y forman un pico ancho en la región gamma, el cual suele aumentar en el suero de los pacientes y animales afectados por tumores de células plasmáticas. Aparece entonces en esa región un pico agudo llamado componente M (M, de monoclonal). Con menos frecuencia, el pico M aparece en las regiones β₂ o α₂ de las globulinas. Para que puedan detectarse con este método tiene que haber una concentración mínima de anticuerpos de 5 g/L (0.5 g/100 mL), cifra que corresponde a cerca de 10⁹ células productoras del anticuerpo. Para confirmar que dicho componente M es en realidad monoclonal e investigar el tipo de inmunoglobulina, se realiza una inmunoelectroforesis, que revela una sola cadena ligera o pesada. Así pues, la inmunoelectroforesis y la electroforesis permiten realizar una valoración cualitativa y cuantitativa, respectivamente, del componente M; una vez confirmada la existencia de éste, la cantidad de inmunoglobulinas séricas de un determinado enfermo es una medida fiel de la masa tumoral, y vuelven al componente M un excelente marcador tumoral para orientar el tratamiento, aunque no es lo bastante específico como prueba de detección sistemática en pacientes asintomáticos. Además de los trastornos de las células plasmáticas, también pueden detectarse componentes M en otras neoplasias linfoides, como la leucemia linfocítica crónica y los linfomas de linfocitos B o T; en neoplasias no linfoides, como la leucemia mieloide crónica, el cáncer de mama o de colon; en enfermedades no tumorales diversas como la sarcoidosis, enfermedades parasitarias, de Gaucher y la piodermia gangrenosa, y en una serie de procesos autoinmunitarios como la artritis reumatoide, la miastenia grave y la enfermedad por crioaglutininas. También se observan proteínas monoclonales en personas con inmunodeficiencia después de trasplante de órganos, y en contadas ocasiones, del trasplante alógeno. Cuando menos dos dermatosis muy raras como son el liquen mixedematoso (o mucinosis papulosa) y el xantogranuloma necrobiótico, se asocian a una gammapatía monoclonal. En la mucinosis papulosa se deposita IgG fuertemente catiónica en la dermis de los pacientes; es posible que dicha especificidad por un órgano refleje la especificidad que posee el anticuerpo por algún componente antigénico de la dermis. El xantogranuloma necrobiótico es una infiltración histiocítica de la piel, por lo común de la cara, que origina nódulos rojos o amarillos que a veces se agrandan y adoptan la forma de placas. Cerca de 10% evoluciona hasta producir mieloma. Cerca de 5% de los pacientes con neuropatía sensitivomotora también tiene paraproteínas monoclonales.

En los trastornos de las células plasmáticas, la naturaleza del componente M es variable. Puede ser una molécula de anticuerpo intacta de cualquier subclase de cadena pesada, o bien ser un anticuerpo alterado o un fragmento del mismo. Pueden formarse sólo cadenas ligeras o cadenas pesadas. En algunos tumores de células plasmáticas, como los plasmocitomas extramedulares u óseos solitarios, el componente M aparece sólo en menos de 33% de los pacientes. En casi 20% de mielomas se producen sólo cadenas ligeras que a menudo se excretan por la orina como proteína de Bence Jones. La frecuencia de los mielomas con una determinada clase de cadena pesada es, en términos generales, proporcional a la concentración de esa cadena en el suero y, por tanto, los mielomas IgG son más frecuentes que los mielomas IgA e IgD. En cerca de 1% de los pacientes con mieloma se observa gammapatía biclonal o triclonal.

DEFINICIÓN

El mieloma múltiple constituye una proliferación maligna de las células plasmáticas derivadas de un solo clon. El tumor, sus productos y la respuesta del hospedador a ellos ocasionan diversos trastornos funcionales orgánicos y síntomas como dolores óseos o fracturas, insuficiencia renal, predisposición a infecciones, anemia, hipercalciemia y, en ocasiones, trastornos de la coagulación, síntomas neurológicos y manifestaciones vasculares de hiperviscosidad.

ETIOLOGÍA

Se desconoce la causa del mieloma. Este tumor aparece con mayor frecuencia en los individuos expuestos a la radiación de las ojivas nucleares durante la Segunda Guerra Mundial, después de 20 años de latencia. El mieloma se ha observado con más frecuencia de la esperada entre campesinos, carpinteros, curtidores de piel y los que tienen contacto con productos del petróleo. En pacientes de mieloma se han detectado diversas alteraciones cromosómicas: hiperdiploidía, deleciones 13q14, traslocaciones t (11;14) (q13;q32) (t/4;14) (t16:q32) y, t(14;16) y deleciones 17p13. Las pruebas tienen gran peso en el sentido en que los errores en la recombinación por recambio (el mecanismo genético para cambiar el isotipo de la cadena pesada de anticuerpos) participan en el proceso de transformación. Sin embargo, no se identifica una vía patógena molecular común. Los estudios de secuencias de genoma no han identificado mutación recurrente alguna con frecuencias >20%; las mutaciones N-ras, K-ras y B-raf son las más comunes y aparecen en combinación en más de 40% de los pacientes. Hay datos de grupos complejos de variantes subclonales en el diagnóstico que con el paso del tiempo adquieren mutaciones adicionales que denotan la evolución genómica que impulsa la evolución de la enfermedad. El fenómeno neoplásico en el mieloma puede abarcar células en etapa más temprana de la diferenciación de linfocitos B que en la de plasmacitos. La interleucina (IL-6) pudiera intervenir para “impulsar” la proliferación de células de mieloma. Sigue siendo difícil diferenciar entre los plasmacitos benignos y los malignos, con base en criterios morfológicos, en todos los casos, salvo unos cuantos (fig. 136-3).

INCIDENCIA Y PREVALENCIA

En el año 2014 se diagnosticaron en Estados Unidos 24 050 casos de mieloma, y 11 090 personas fallecieron a consecuencia de esta enfermedad. La incidencia del mieloma aumenta con la edad. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 70 años. Es un proceso poco común en menores de 40 años. Afecta un poco más a varones que a mujeres, e incide dos veces más en personas de raza negra que en caucásicos. El mieloma representa alrededor de 1.3% de todas las neoplasias en la raza blanca y de 2% en la raza negra, 13% de todos los cánceres hematológicos en caucásicos y 33% en personas de raza negra.

CONSIDERACIONES GLOBALES

La incidencia del mieloma alcanza su máximo en los estadounidenses de raza negra y habitantes de las islas del Pacífico; la tasa es intermedia en europeos y sujetos de raza blanca estadounidenses y mínima en países en desarrollo, incluidos los de Asia. La mayor incidencia en países más desarrollados puede ser consecuencia de una combinación de esperanza más larga de vida y mayor vigilancia médica. En otros grupos étnicos, como hawaianos, latinos, mujeres de origen hispano, indios estadounidenses de Nuevo México y nativos de Alaska, la incidencia es mayor en comparación con estadounidenses caucásicos en la misma área geográfica. Las poblaciones china y japonesa tienen mayor incidencia que las de raza blanca. En la región del Mediterráneo prevalece la enfermedad inmunoproliferativa de intestino delgado, con enfermedad de cadenas pesadas α. Pese a las diferencias en la prevalencia, las características, la respuesta al tratamiento y el pronóstico del mieloma son similares en todo el mundo.

PATOGENIA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las células del mieloma múltiple (MM) se unen por medio de moléculas de adhesión en la superficie, a células de estroma de médula ósea (BMSC, bone marrow stromal cell) y a la matriz extracelular (ECM, extracelular matrix), que incita la proliferación de células MM y su supervivencia, resistencia a fármacos y migración en el entorno de la médula ósea (fig. 136-4). Estos efectos son causados por la unión directa con células MM y BMSC y la inducción de algunas citocinas como IL-6 y los factores de crecimiento 1 similares a la insulina (IGF-1, insulin-like growth factor-1), endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) y el derivado de células de estroma (SDF, stromal cell-derived growth factor)-1α. El crecimiento, la resistencia a fármacos y la migración son mediados por la proteína cinasa mediada por Ras/Raf/mitógeno, por fosfatidilinositol 3-cinasa (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3-K)/Akt y la proteína cinasa C que envía señales para iniciar cascadas, respectivamente.

El síntoma más frecuente del mieloma es el dolor óseo y ocurre en casi 70% de los casos. A diferencia del dolor de las metástasis carcinomatosas, que suelen empeorar por la noche, el del mieloma se desencadena con los movimientos. Un dolor localizado y persistente en un paciente con mieloma suele indicar una fractura patológica. Las lesiones óseas del mieloma las ocasiona la proliferación de las células tumorales y la activación de los osteoclastos que destruyen el hueso. Los osteoclastos reaccionan a la administración de los llamados factores activadores de osteoclastos (OAF, osteoclast activating factors) que son sintetizados por las células de mieloma (la actividad de dichos factores puede ser mediada por algunas citocinas, como IL-1, linfotoxina, VEGF, ligando del activador del receptor de NF-κB [RANK, receptor activator of NF-κB], factor inhibidor macrofágico [MIP, macrophage inhibitory factor]-1α y factor de necrosis tumoral [TNF, tumor necrosis factor]). Las lesiones óseas son de naturaleza lítica y rara vez se acompañan de formación osteoblástica de hueso nuevo debido a que es suprimida por la proteína de dickhoff-1 (DKK-1) producida por las células de mieloma. Por tanto, la gammagrafía ósea tiene menos valor diagnóstico que las radiografías simples. La osteólisis causa una cuantiosa movilización del calcio óseo, y el cuadro clínico puede estar dominado por las complicaciones graves de la hipercalcemia aguda y crónica (véase más adelante en este capítulo). Las lesiones óseas localizadas pueden aumentar de tamaño hasta el punto de aparecer tumoraciones palpables, en especial en el cráneo (fig. 136-5), clavículas y esternón; los colapsos vertebrales pueden causar síntomas de compresión de la médula espinal. El siguiente problema clínico que se observa con más frecuencia en los pacientes con mieloma es la predisposición a infecciones bacterianas. Las más habituales son la neumonía y la pielonefritis, y los microorganismos patógenos más habituales son Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y Klebsiella pneumoniae en los pulmones, y Escherichia coli y otras bacterias gramnegativas en el aparato urinario. En casi 25% de los pacientes, las primeras manifestaciones son las infecciones recidivantes, y más de 75% de los sujetos padece una infección grave en algún momento de la evolución de la enfermedad. Los factores que favorecen la predisposición a las infecciones son diversos: en primer lugar, los pacientes con mieloma tienen hipogammaglobulinemia difusa si se excluye el componente M. La hipogammaglobulinemia está relacionada con la menor producción y la mayor destrucción de los anticuerpos normales. Además, algunos pacientes generan una población de células reguladoras circulantes en respuesta al mieloma que son capaces de suprimir la síntesis de los anticuerpos normales. En el caso del mieloma IgG, los anticuerpos IgG normales se destruyen con más rapidez de la normal porque el catabolismo de los anticuerpos IgG varía directamente con su concentración sérica. El gran componente M da lugar a tasas catabólicas fraccionadas de 8 a 16% en lugar de 2% normal. Estos pacientes tienen respuestas de anticuerpos muy insuficientes, en especial frente a los antígenos de tipo polisacárido, como los que existen en las paredes de las células bacterianas. La mayor parte de las pruebas utilizadas para medir la función de los linfocitos T son normales en el mieloma, pero puede haber un descenso de un subgrupo de linfocitos CD4+. Los granulocitos contienen poca lisozima, y la migración leucocítica es más lenta de lo normal en los individuos con mieloma, quizá como resultado de algún producto del tumor. También hay varias anomalías en las funciones del complemento en los pacientes con mieloma. Todos estos factores contribuyen a la deficiencia inmunitaria de estos enfermos. Algunos fármacos de uso común como la dexametasona suprimen las respuestas inmunitarias e incrementan la susceptibilidad a la infección, y el bortezomib predispone a la reactivación del herpesvirus.

Aparece insuficiencia renal en 25% de los individuos con mieloma, y en más de la mitad se descubre alguna afectación renal. Hay muchos factores que la favorecen. La hipercalcemia es la causa más frecuente de insuficiencia renal, pero también contribuyen el depósito de sustancia amiloide en los glomérulos, la hiperuricemia, infecciones repetidas, uso frecuente de antiinflamatorios no esteroideos para aliviar el dolor, uso de medios de contraste yodados para estudios de imágenes, bisfosfonatos y, en ocasiones, la infiltración del riñón por las células mielomatosas. Sin embargo, son casi constantes las lesiones tubulares asociadas a la excreción de cadenas ligeras. En condiciones normales, las cadenas ligeras filtradas por los glomérulos se reabsorben en los túbulos y se catabolizan en ellos. Si la oferta de cadenas ligeras a los túbulos aumenta, la sobrecarga de estas proteínas produce lesiones de las células tubulares, ya sea por acción tóxica directa de las cadenas ligeras o, en forma indirecta, por la liberación de enzimas lisosómicas intracelulares. La primera manifestación de esta lesión tubular es el síndrome de Fanconi del adulto (una acidosis tubular proximal renal de tipo 2) que cursa con aumento de las pérdidas urinarias de glucosa y aminoácidos, más un defecto de la capacidad del riñón para acidificar y concentrar la orina. La proteinuria no se acompaña de hipertensión y casi todas las proteínas son cadenas ligeras. En general, la orina contiene poca albúmina, porque la función glomerular suele ser normal. Cuando hay lesiones glomerulares, también se observa proteinuria no selectiva. Los individuos con mieloma tienen también un menor desequilibrio aniónico [es decir, Na⁺ − (Cl⁻ + HCO₃⁻)] porque el componente M es catiónico e induce la retención de cloruro. Esto suele acompañarse de una hiponatremia que se considera de naturaleza artificial (pseudohiponatremia) porque cada volumen de suero contiene menos agua como consecuencia de la mayor cantidad de proteínas. La disfunción renal causada por la enfermedad de depósito de cadenas ligeras, la nefropatía por cilindros de las mismas cadenas y la amiloidosis, son en parte reversibles con tratamiento eficaz. Los individuos con mielomas, si se deshidratan, son susceptibles a presentar insuficiencia renal aguda.

Cerca de 80% de los pacientes con mieloma padece anemia normocítica y normocrómica. Por lo general es secundaria a la sustitución de la médula sana por las células neoplásicas cada vez más abundantes, a la inhibición de la hematopoyesis por factores elaborados por el tumor y a la reducción de la producción renal de eritropoyetina. Además, puede haber una ligera hemólisis que contribuye a la anemia. Un porcentaje de pacientes mayor del esperado tiene anemia megaloblástica por déficit de folatos o por déficit de vitamina B₁₂. Tanto la granulocitopenia como la trombocitopenia son muy raras, con excepción de los casos en que son inducidas por el tratamiento. Se observan a veces anomalías de coagulación por la imposibilidad de las plaquetas recubiertas de anticuerpos para funcionar de manera apropiada; por la interacción del componente M con los factores de coagulación I, II, V, VII u VIII; por la presencia de anticuerpos contra factores de coagulación, o por el daño del endotelio por amiloide. También ocurre trombosis venosa profunda con el uso de talidomida, lenalidomida o pomalidomida en combinación con dexametasona. Si el componente M forma crioglobulinas, pueden aparecer alteraciones circulatorias y el fenómeno de Raynaud, y de acuerdo con las propiedades físicas del componente M (sobre todo con las paraproteínas IgM, IgG3 e IgA) pueden aparecer síndromes de hiperviscosidad. La hiperviscosidad se define en función de la viscosidad relativa del suero en comparación con la del agua. Normalmente, la viscosidad relativa del suero es de 1.8 (es decir, el suero es casi dos veces más viscoso que el agua). Los síntomas de hiperviscosidad aparecen en un nivel superior al de 4 centipoises (cP), nivel que se alcanza por lo común con concentraciones de paraproteína de casi 40 g/L (4 g/100 mL), correspondiente a IgM; 50 g/L (5 g/100 mL) en lo que toca a IgG3 y 70 g/L (7 g/100 mL) para IgA; sin embargo, con base en las propiedades químicas y físicas de la molécula de paraproteína, en ocasiones se observa el fenómeno con menores concentraciones.

Las manifestaciones neurológicas se advierten en una minoría de pacientes, pero por lo común tienen muchas causas. La hipercalcemia puede ocasionar letargia, debilidad, depresión y confusión. La hiperviscosidad causa cefalea, fatiga, disnea, exacerbación o desencadenamiento de insuficiencia cardiaca, trastornos visuales, ataxia, vértigo, retinopatía, somnolencia y coma. Las lesiones y colapsos óseos producen a veces compresión de la médula espinal, dolores radiculares y pérdida del control esfinteriano del ano y la vejiga. La infiltración de los nervios periféricos por la sustancia amiloide puede causar el síndrome del túnel del carpo y otras mononeuropatías y polineuropatías sensitivomotoras. La neuropatía de la gammapatía monoclonal de importancia incierta (MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance) y el mieloma son con más frecuencia sensitivos que motores y se acompañan de IgM más que de otros isotipos. En >50% de personas con neuropatía, la proteína monoclonal IgM se orienta contra la globulina que acompaña a la mielina (MAG; myelin-associated globulin). Asimismo, la neuropatía sensitiva es un efecto secundario de la talidomida y el bortezomib.

Gran parte de las manifestaciones clínicas del mieloma, como la compresión medular, las fracturas patológicas, la hiperviscosidad, la septicemia y la hipercalcemia, pueden dar lugar a cuadros de urgencia médica. A pesar de la amplia distribución de las células plasmáticas en el organismo, la expansión del tumor predomina en el hueso y la médula ósea y por razones desconocidas raras veces causa un aumento de tamaño del tejido linfático del bazo, los ganglios linfáticos y el intestino.

DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN

Para establecer el diagnóstico de mieloma debe ocurrir plasmacitosis medular (>10%), un componente M en suero, orina o en ambos líquidos, y daño terminal de órgano detallado en el cuadro 136-1. Los plasmacitos de médula ósea son CD138, y muestran una cadena ligera positiva kappa o lambda monoclonal. Los diagnósticos diferenciales principales en los pacientes con mieloma son MGUS y mieloma múltiple latente (SMM, smoldering multiple mieloma). Estas últimas son mucho más frecuentes que el mieloma; afectan a 1% de la población >50 años e incluso a 10% de individuos >75 años. En el cuadro 136-1 se describen criterios diagnósticos para MGUS, mieloma latente y mieloma. Si bien cerca de 1% anual de los pacientes con MGUS finalmente padece mieloma, todos los mielomas son precedidos por MGUS. Factores que se acompañan de una mayor incidencia de progresión de MGUS hasta llegar al mieloma son pertenecer a un subtipo diferente de IgG, razón anormal de cadena ligera libre lambda/kappa, y M sérica >15 g/L (1.5 g/100 mL).

La ausencia de las tres manifestaciones permite anticipar una posibilidad de 5% de evolución, en tanto que MGUS tiene mayor riesgo con la presencia de éstas y anticipa una posibilidad de evolución de 60% en el transcurso de 20 años. Las características que explican el mayor riesgo de evolución desde SMM a MM son plasmacitosis de médula ósea >10%; anomalía de la razón de la cadena ligera kappa anormal/lambda libre y proteína sérica >30 g/L (3 g/100 mL). Los pacientes que muestran sólo una de estas tres características tienen posibilidad de 25% de evolucionar y llegar a MM en cinco años, en tanto que los enfermos con SMM de alto riesgo con las tres características tienen una posibilidad de evolución de 76%. Hay dos variantes importantes del mieloma, el plasmocitoma óseo solitario y el plasmocitoma extramedular. Ambas se acompañan de un componente M en <30% de los casos, pueden afectar a individuos más jóvenes y tienen una mediana de supervivencia ≥10 años. El plasmocitoma óseo solitario es una lesión osteolítica única sin plasmocitosis medular. Los plasmocitomas extramedulares suelen afectar al tejido linfoide submucoso de la nasofaringe o los senos paranasales sin que exista plasmocitosis medular. Ambas formas del tumor son muy sensibles a la radioterapia local. Si hay un componente M, debe desaparecer después del tratamiento. Los plasmocitomas óseos solitarios pueden reaparecer en otros sitios del esqueleto o evolucionar hacia un mieloma. Es raro que los plasmocitomas extramedulares reincidan o progresen hacia este cuadro.

La valoración clínica de los pacientes con mieloma incluye exploración física cuidadosa en busca de dolor óseo a la palpación y tumoraciones. Las radiografías de tórax y huesos pueden indicar la presencia de lesiones líticas u osteopenia difusa. La MRI es un método sensible para corroborar la compresión de médula o raíces nerviosas en individuos con síndromes dolorosos. En las biometrías hemáticas completas puede encontrarse anemia, y la velocidad de eritrosedimentación está elevada. Un número muy escaso (cerca de 1%) de pacientes tiene leucemia de células plasmáticas, con >2 000 células/µL. Esto ocurre con una frecuencia desproporcionadamente alta en los mielomas IgD (12%) e IgE (25%). Puede haber concentraciones séricas altas de calcio, nitrógeno ureico, creatinina y ácido úrico. La electroforesis de las proteínas y la medición de las inmunoglobulinas séricas sirven para detectar y caracterizar los picos M, junto con la inmunoelectroforesis, que es muy sensible para identificar las concentraciones bajas de los componentes M que no se descubren con la electroforesis de las proteínas. Es necesario analizar una muestra de orina de 24 h para medir la excreción de proteínas Bence Jones. La fosfatasa alcalina sérica suele ser normal a pesar de la extensa afectación ósea, debido a la falta de actividad osteoblástica. También es importante cuantificar la microglobulina β₂ sérica (véase más adelante en este capítulo).

El componente M del suero es IgG en 53% de los casos, IgA en 25% e IgD en 1% de los casos; 20% de los pacientes sólo tiene cadenas ligeras en el suero y la orina. Las tiras reactivas para detectar la proteinuria no sirven para identificar las cadenas ligeras, y la prueba del calor para detectar la proteína de Bence Jones arroja resultados falsos negativos en cerca de 50% de los enfermos con mieloma de cadenas ligeras. En menos de 1% de los casos no se encuentra componente M; suelen ser pacientes con mielomas de cadenas ligeras, pero sin que haya excreción de esas cadenas en la orina por haberse catabolizado en el riñón. En la mayoría de estos pacientes, ahora es posible detectar las cadenas ligeras libres por medio de un análisis en suero. El mieloma IgD también puede manifestarse con enfermedad de cadenas ligeras. Hay dos tercios de pacientes con componente M en el suero que tienen también cadenas ligeras en la orina. El isotipo de estas cadenas puede influir en la supervivencia. Los enfermos que secretan cadenas ligeras lambda tienen una supervivencia total mucho más breve que quienes secretan cadenas ligeras kappa. No se sabe si esto se debe a algún determinante de la proliferación celular importante en términos genéticos o a que las cadenas ligeras lambda producen tal vez lesiones renales y sustancia amiloide con más frecuencia que las cadenas ligeras kappa. Se desconoce si la causa es algún factor genético importante que determina la proliferación celular o que las cadenas ligeras lambda son más propensas a causar daño renal y formar amiloide que las cadenas ligeras kappa. El isotipo de las cadenas pesadas puede influir también en el tratamiento del paciente. Alrededor de 50% de los casos con paraproteína IgM tienen hiperviscosidad, algo que sólo ocurre en 2 a 4% de los pacientes con componentes M de tipo IgA e IgG. Entre los mielomas IgG, la variedad IgG3 es la que tiene más tendencia a formar agregados dependientes de la concentración y la temperatura, motivo por el cual produce hiperviscosidad y crioaglutinación con concentraciones séricas menores.

PRONÓSTICO

La microglobulina β₂ sérica es el factor de predicción más poderoso para pronosticar la supervivencia y sustituye a la estadificación. La microglobulina β₂ es una proteína con peso molecular de 11 000 y homologías con la región constante de inmunoglobulinas que corresponde a la cadena ligera de los antígenos mayores de histocompatibilidad clase I (HLA -A, -B, -C) sobre la superficie de cada célula. Los pacientes con una concentración de microglobulina β₂ <0.004 g/L tienen una supervivencia promedio de 43 meses y cuando la concentración es >0.004 g/L, ésta se reduce a sólo 12 meses. La combinación de las concentraciones séricas de microglobulina β₂ y albúmina constituyen la base del International Staging System (ISS) en tres estadios (cuadro 136-2) que pronostica la supervivencia. Con el tratamiento en dosis grandes y los fámacos más nuevos, por medio del sistema de estadificación de Durie-Salmon es posible anticipar los resultados, y de este modo, no se usa ya. El elevado índice de “marcado”, los plasmacitos circulantes, el estado funcional y las concentraciones altas de lactato deshidrogenasa también se acompañan de mal pronóstico.

Otros factores que influyen en el pronóstico son la presencia de anomalías citogenéticas e hipodiploideía por cariotipo; hibridación in situ fluorescente (FISH) que identifica la deleción 17p de cromosoma y traslocaciones t (4;14) 14;16 y t14;20. La deleción del cromosoma 13q en pocas personas, que se consideró como elemento que anticipaba un mal pronóstico, no constituye un elemento de anticipación después del uso de fármacos nuevos. Los perfiles de micromatriz multigénica y la hibridación genómica comparativa han sentado las bases de sistemas de estadificación pronostica basados en RNA y DNA, respectivamente. El sistema ISS, junto con cambios citogenéticos, es el método más usado para valorar el pronóstico (cuadro 136-2).

En 1948, Waldenström describió una neoplasia maligna de células linfoplasmocitoides que secretaban IgM. A diferencia del mieloma, esta enfermedad se asociaba a adenopatías y esplenomegalia, pero la principal manifestación clínica era el síndrome de hiperviscosidad. Este trastorno se parece a otras enfermedades afines, como la leucemia linfocítica crónica, el mieloma y el linfoma linfocítico. Proviene del centro posgerminal de linfocitos B, que ha experimentado mutaciones somáticas y selección antigénica en el folículo linfoide y posee las características de un linfocito B de memoria que tiene en su superficie IgM. La macroglobulinemia de Waldenström y el mieloma IgM siguen una evolución clínica similar, aunque las opciones terapéuticas son diferentes. El diagnóstico de mieloma de IgM por lo común se reserva para personas con lesiones osteolíticas e infiltrados predominantes a base de plasmocitos CD138+ en la médula ósea. Estos enfermos están expuestos a un mayor riesgo de fracturas patológicas que aquellos que tienen macroglobulinemia de Waldenström.

En WM es frecuente que el trastorno aparezca en grupos familiares, pero no hay certeza de las bases moleculares de dicha situación. En más de 90% de los pacientes de WM y en la mayoría de MGUS por IgM se observa una mutación somática peculiar en L265P MY88. La presencia de tal mutación se utiliza ahora como un procedimiento diagnóstico para diferenciar entre WM y los linfomas de zona marginal (MZL, marginal zone linfoma), mieloma secretor de IgM, y leucemia linfocítica crónica con diferenciación plasmacítica. La mutación anterior explica también la patogenia particular de la enfermedad con participación del receptor parecido a Toll y del receptor de interleucina I (IL-IR) cuyas señales permiten activar la cinasa vinculada con IL-1R 4, y IRK1 seguida de activación del factor nuclear κβ (NF-kappa B; nuclear factor κB).

Esta enfermedad se parece al mieloma en que es un poco más frecuente en los varones y en que su incidencia aumenta con la edad (mediana de 64 años). En ciertos artículos se ha descrito que la IgM de algunos pacientes con macroglobulinemia puede tener especificidad para la glucoproteína asociada a la mielina (MAG, myelin-associated glycoprotein), proteína que está asociada a los procesos desmielinizantes del sistema nervioso periférico y que puede perderse más pronto y en mayor cuantía que otra proteína mejor conocida, la proteína básica de la mielina, en los pacientes afectados por la esclerosis múltiple. Algunos pacientes con macroglobulinemia padecen neuropatía periférica y 50% de ellos tiene anticuerpo anti-MAG. Muchas veces la neuropatía precede a la neoplasia. Se especula acerca de la posibilidad de que todo el proceso comience por una infección viral capaz de despertar la formación de unos anticuerpos que presentan reactividad cruzada con algún componente de los tejidos normales.

Al igual que el mieloma, la enfermedad afecta a la médula ósea, pero a diferencia de aquél, no produce lesiones óseas ni hipercalcemia. La médula ósea muestra una infiltración >10% con células linfoplasmacíticas (IgM+ de superficie, CD19+, CD20+ y CD22+, rara vez CD5+ pero CD10– y CD23–) y mayor número de mastocitos. Existe, como en el mieloma, un componente M en el suero >30 g/L (3 g/100 mL) pero, a diferencia del mieloma, la paraproteína IgM no se excreta por el riñón por su elevado peso molecular, y sólo cerca de 20% de pacientes excreta cadenas ligeras. Por tanto, no es frecuente la nefropatía asociada. El isotipo de las cadenas ligeras es kappa en 80% de los casos. Los pacientes presentan debilidad, fatiga e infecciones recurrentes, como los enfermos con mieloma, pero otros síntomas como epistaxis, trastornos visuales y síntomas neurológicos del tipo de la neuropatía periférica, mareos, cefalea y paresias transitorias son mucho más frecuentes en la macroglobulinemia. La exploración física revela adenopatías y esplenomegalia; en la oftalmoscopia se descubren segmentaciones vasculares con dilatación de las venas retinianas, signos característicos de los estados de hiperviscosidad. Los pacientes pueden tener una anemia normocrómica normocítica, pero la presencia de eritrocitos en pilas de monedas (rouleaux) y la positividad de la prueba de Coombs son mucho más frecuentes que en el mieloma. En la sangre periférica suelen observarse los linfocitos malignos. Alrededor de 10% de las macroglobulinas son crioglobulinas. Éstas son componentes M puros, no las crioglobulinas mixtas que se observan en la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunitarias. Las crioglobulinas mixtas están formadas por complejos de IgM o de IgA con IgG, para los cuales son específicas. En ambos casos puede aparecer fenómeno de Raynaud y síntomas vasculares graves desencadenados por el frío, pero las crioglobulinas mixtas no suelen asociarse a neoplasias malignas. Cuando se sospecha por la anamnesis y la exploración física que un paciente tiene crioglobulinas se debe extraer sangre en una jeringa templada y llevarla al laboratorio en un recipiente con agua caliente para evitar errores en la determinación de la crioglobulina.

Las manifestaciones de este síndrome son polineuropatía, organomegalias, endocrinopatías, mieloma múltiple y lesiones cutáneas (skin changes). Los criterios diagnósticos se describen en el cuadro 136-1. Los pacientes suelen presentar una neuropatía sensitivomotora grave y progresiva asociada a lesiones osteoescleróticas mielomatosas. La polineuropatía se observa en casi 1.4% de los mielomas, pero el síndrome POEMS es sólo una rara variedad de ese grupo. A diferencia del mieloma típico, hay hepatomegalia en cerca de dos tercios de los pacientes y se observa esplenomegalia en un tercio. Con frecuencia, las adenopatías se parecen histológicamente a las de la enfermedad de Castleman, un trastorno relacionado con la sobreproducción de IL-6. Las manifestaciones endocrinas consisten en amenorrea en la mujer e impotencia y ginecomastia en el varón. La hiperprolactinemia por pérdida del control inhibidor normal ejercido por el hipotálamo puede asociarse a otras manifestaciones del sistema nervioso central (SNC), como el edema de papila y el aumento de presión y del contenido de proteínas del líquido cefalorraquídeo (LCR). Se observa diabetes mellitus tipo 2 en un tercio de los pacientes. En ocasiones se advierten signos de hipotiroidismo y de insuficiencia suprarrenal. Los cambios cutáneos son variados: hiperpigmentación, hipertricosis, engrosamiento de la piel y dedos en palillo de tambor. Otras manifestaciones consisten en edema periférico, ascitis, derrames pleurales, fiebre y trombocitosis. No todos los componentes del síndrome de POEMS se manifiestan desde el principio.

La patogenia de la enfermedad no está clara, pero se ha comprobado la existencia de concentraciones altas de citocinas proinflamatorias en la circulación, como IL-1, IL-6, VEGF y TNF, mientras que las concentraciones de la citocina inhibidora TGF-β son menores de lo esperado. El tratamiento del mieloma puede ir seguido de mejoría de las otras manifestaciones de la enfermedad.

Los enfermos suelen recibir el mismo tratamiento que los que tienen mielomas. Al parecer la plasmaféresis no es beneficiosa en el síndrome POEMS. En muchos pacientes con lesiones escleróticas aisladas, los síntomas neuropáticos desaparecen después del tratamiento local del plasmacitoma con radioterapia. Igual que con el mieloma múltiple, en algunos pacientes se han utilizado los fármacos más novedosos y autotrasplantes de células madre, con los que se ha obtenido una supervivencia prolongada sin que avance la enfermedad.

Las enfermedades por cadenas pesadas son neoplasias linfoplasmocíticas raras. Sus manifestaciones clínicas varían con el isotipo de la cadena pesada. En estos pacientes no existe cadenas ligeras, pero sí secretan una cadena pesada defectuosa con un fragmento Fc íntegro y supresión en la región Fd. Se han descrito enfermedades de las cadenas pesadas gamma, alfa y mu, pero no ha aparecido ninguna descripción sobre enfermedades de las cadenas pesadas delta ni épsilon. El análisis de biología molecular de estos tumores ha puesto de manifiesto la existencia de defectos estructurales genéticos que pueden explicar la secreción de cadenas anómalas.

ENFERMEDAD POR CADENAS PESADAS GAMMA (ENFERMEDAD DE FRANKLIN)

Este trastorno afecta a personas de muy diversos grupos de edad y países. Se caracteriza por adenopatías, fiebre, anemia, malestar, hepatoesplenomegalia y debilidad. A menudo se acompaña de enfermedades autoinmunitarias, en especial artritis reumatoide. El síntoma más característico es el edema del paladar, por la afectación ganglionar del anillo de Waldeyer, y cuyo empeoramiento puede afectar la respiración. El diagnóstico requiere que se demuestre un componente M sérico anómalo [a menudo <20 g/L (<2 g/100 mL)] que reacciona con un anticuerpo anti-IgG, pero no con los reactivos anticadenas ligeras. El componente M se encuentra de manera característica en suero y orina. La mayor parte de las paraproteínas detectadas es de tipo gamma₁, pero también se han observado de otros tipos. Algunos pacientes padecen trombocitopenia, eosinofilia y médula ósea no diagnóstica con linfocitosis o células plasmáticas que no se tiñen para cadenas ligeras. La evolución es rápida y los enfermos mueren por alguna infección; sin embargo, muchos han sobrevivido cinco años con quimioterapia. El tratamiento está indicado cuando la enfermedad es sintomática y consiste en combinaciones de los fármacos utilizados en el linfoma de baja malignidad. También se ha informado que el rituximab es eficaz.

ENFERMEDAD POR CADENAS PESADAS ALFA (ENFERMEDAD DE SELIGMANN)

Es la enfermedad de cadenas pesadas más frecuente. Está relacionada muy de cerca con una neoplasia maligna conocida como linfoma mediterráneo, una enfermedad que afecta a personas jóvenes residentes de la región del Mediterráneo, Asia y Sudamérica, donde abundan los parásitos intestinales. Este proceso se caracteriza por una infiltración de la lámina propia del intestino delgado constituida por células linfoplasmocitoides que secretan fragmentos de cadenas α. Es difícil demostrar las cadenas α por su tendencia a polimerizarse y a formar más bien una capa fina que un pico en el perfil electroforético. A pesar de la polimerización, la hiperviscosidad no es un problema frecuente de la enfermedad de cadenas pesadas α. Sin la dimerización facilitada por las cadenas J, la viscosidad no aumenta demasiado. Tampoco hay cadenas ligeras en suero ni orina. Los pacientes presentan diarrea crónica, pérdida de peso y malabsorción, así como extensas adenopatías mesentéricas y paraaórticas. Rara vez se afectan las vías respiratorias. La evolución clínica puede variar mucho de un paciente a otro. Algunos casos presentan el cuadro histológico agresivo y difuso de un linfoma maligno. La quimioterapia consigue a veces remisiones prolongadas. Unos cuantos pacientes han mejorado con la administración de antibióticos, lo que plantea la interrogante de si una estimulación antigénica provocada por alguna infección intestinal crónica tiene una función causal. La administración conjunta de antibióticos y quimioterapia puede ser más eficaz que la quimioterapia sola. La enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (IPSID, immunoproliferative small-intestine disease) es un linfoma del ser humano secundario a una infección que se ha vinculado con Campylobacter yeyuni. Abarca sobre todo el tercio proximal del intestino delgado y causa malabsorción, diarrea y dolor abdominal. La IPSID se acompaña de diferenciación excesiva de células plasmáticas y produce proteínas de cadenas pesadas α truncadas que carecen de cadenas ligeras y del primer dominio constante. En su fase inicial, la IPSID mejora con antibióticos (30 a 70% de remisión completa). Muchos sujetos con IPSID no tratados evolucionan hasta mostrar linfoma linfoplasmocítico e inmunoblástico.

ENFERMEDAD POR CADENAS PESADAS MU

La secreción exclusiva de cadenas pesadas mu en el suero parece ocurrir en un subgrupo muy raro de pacientes con leucemia linfocítica crónica. Las únicas manifestaciones que permiten distinguir a los pacientes con enfermedad de cadenas pesadas mu son la existencia de vacuolas en los linfocitos malignos y la excreción de cadenas ligeras kappa por la orina. Para el diagnóstico es preciso acudir a la ultracentrifugación o a la filtración en gel, confirmando de ese modo la ausencia de reactividad de la paraproteína con los reactivos de las cadenas ligeras, debido a que algunas macroglobulinas intactas no reaccionan con esos sueros. Las células tumorales parecen tener algún defecto para ensamblar las cadenas ligeras y las cadenas pesadas, ya que en su citoplasma se encuentran ambas clases de cadenas. No existen pruebas de que haya que tratar a estos pacientes en forma distinta a quienes padecen una leucemia linfocítica crónica (cap. 134).