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El mieloma múltiple constituye una proliferación maligna de las células plasmáticas derivadas de un solo clon. El tumor, sus productos y la respuesta del hospedador a ellos ocasionan diversos trastornos funcionales orgánicos y síntomas como dolores óseos o fracturas, insuficiencia renal, predisposición a infecciones, anemia, hipercalciemia y, en ocasiones, trastornos de la coagulación, síntomas neurológicos y manifestaciones vasculares de hiperviscosidad.
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Se desconoce la causa del mieloma. Este tumor aparece con mayor frecuencia en los individuos expuestos a la radiación de las ojivas nucleares durante la Segunda Guerra Mundial, después de 20 años de latencia. El mieloma se ha observado con más frecuencia de la esperada entre campesinos, carpinteros, curtidores de piel y los que tienen contacto con productos del petróleo. En pacientes de mieloma se han detectado diversas alteraciones cromosómicas: hiperdiploidía, deleciones 13q14, traslocaciones t (11;14) (q13;q32) (t/4;14) (t16:q32) y, t(14;16) y deleciones 17p13. Las pruebas tienen gran peso en el sentido en que los errores en la recombinación por recambio (el mecanismo genético para cambiar el isotipo de la cadena pesada de anticuerpos) participan en el proceso de transformación. Sin embargo, no se identifica una vía patógena molecular común. Los estudios de secuencias de genoma no han identificado mutación recurrente alguna con frecuencias >20%; las mutaciones N-ras, K-ras y B-raf son las más comunes y aparecen en combinación en más de 40% de los pacientes. Hay datos de grupos complejos de variantes subclonales en el diagnóstico que con el paso del tiempo adquieren mutaciones adicionales que denotan la evolución genómica que impulsa la evolución de la enfermedad. El fenómeno neoplásico en el mieloma puede abarcar células en etapa más temprana de la diferenciación de linfocitos B que en la de plasmacitos. La interleucina (IL-6) pudiera intervenir para “impulsar” la proliferación de células de mieloma. Sigue siendo difícil diferenciar entre los plasmacitos benignos y los malignos, con base en criterios morfológicos, en todos los casos, salvo unos cuantos (fig. 136-3).
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INCIDENCIA Y PREVALENCIA
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En el año 2014 se diagnosticaron en Estados Unidos 24 050 casos de mieloma, y 11 090 personas fallecieron a consecuencia de esta enfermedad. La incidencia del mieloma aumenta con la edad. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 70 años. Es un proceso poco común en menores de 40 años. Afecta un poco más a varones que a mujeres, e incide dos veces más en personas de raza negra que en caucásicos. El mieloma representa alrededor de 1.3% de todas las neoplasias en la raza blanca y de 2% en la raza negra, 13% de todos los cánceres hematológicos en caucásicos y 33% en personas de raza negra.
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CONSIDERACIONES GLOBALES
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La incidencia del mieloma alcanza su máximo en los estadounidenses de raza negra y habitantes de las islas del Pacífico; la tasa es intermedia en europeos y sujetos de raza blanca estadounidenses y mínima en países en desarrollo, incluidos los de Asia. La mayor incidencia en países más desarrollados puede ser consecuencia de una combinación de esperanza más larga de vida y mayor vigilancia médica. En otros grupos étnicos, como hawaianos, latinos, mujeres de origen hispano, indios estadounidenses de Nuevo México y nativos de Alaska, la incidencia es mayor en comparación con estadounidenses caucásicos en la misma área geográfica. Las poblaciones china y japonesa tienen mayor incidencia que las de raza blanca. En la región del Mediterráneo prevalece la enfermedad inmunoproliferativa de intestino delgado, con enfermedad de cadenas pesadas α. Pese a las diferencias en la prevalencia, las características, la respuesta al tratamiento y el pronóstico del mieloma son similares en todo el mundo.
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PATOGENIA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS
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Las células del mieloma múltiple (MM) se unen por medio de moléculas de adhesión en la superficie, a células de estroma de médula ósea (BMSC, bone marrow stromal cell) y a la matriz extracelular (ECM, extracelular matrix), que incita la proliferación de células MM y su supervivencia, resistencia a fármacos y migración en el entorno de la médula ósea (fig. 136-4). Estos efectos son causados por la unión directa con células MM y BMSC y la inducción de algunas citocinas como IL-6 y los factores de crecimiento 1 similares a la insulina (IGF-1, insulin-like growth factor-1), endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) y el derivado de células de estroma (SDF, stromal cell-derived growth factor)-1α. El crecimiento, la resistencia a fármacos y la migración son mediados por la proteína cinasa mediada por Ras/Raf/mitógeno, por fosfatidilinositol 3-cinasa (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3-K)/Akt y la proteína cinasa C que envía señales para iniciar cascadas, respectivamente.
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El síntoma más frecuente del mieloma es el dolor óseo y ocurre en casi 70% de los casos. A diferencia del dolor de las metástasis carcinomatosas, que suelen empeorar por la noche, el del mieloma se desencadena con los movimientos. Un dolor localizado y persistente en un paciente con mieloma suele indicar una fractura patológica. Las lesiones óseas del mieloma las ocasiona la proliferación de las células tumorales y la activación de los osteoclastos que destruyen el hueso. Los osteoclastos reaccionan a la administración de los llamados factores activadores de osteoclastos (OAF, osteoclast activating factors) que son sintetizados por las células de mieloma (la actividad de dichos factores puede ser mediada por algunas citocinas, como IL-1, linfotoxina, VEGF, ligando del activador del receptor de NF-κB [RANK, receptor activator of NF-κB], factor inhibidor macrofágico [MIP, macrophage inhibitory factor]-1α y factor de necrosis tumoral [TNF, tumor necrosis factor]). Las lesiones óseas son de naturaleza lítica y rara vez se acompañan de formación osteoblástica de hueso nuevo debido a que es suprimida por la proteína de dickhoff-1 (DKK-1) producida por las células de mieloma. Por tanto, la gammagrafía ósea tiene menos valor diagnóstico que las radiografías simples. La osteólisis causa una cuantiosa movilización del calcio óseo, y el cuadro clínico puede estar dominado por las complicaciones graves de la hipercalcemia aguda y crónica (véase más adelante en este capítulo). Las lesiones óseas localizadas pueden aumentar de tamaño hasta el punto de aparecer tumoraciones palpables, en especial en el cráneo (fig. 136-5), clavículas y esternón; los colapsos vertebrales pueden causar síntomas de compresión de la médula espinal. El siguiente problema clínico que se observa con más frecuencia en los pacientes con mieloma es la predisposición a infecciones bacterianas. Las más habituales son la neumonía y la pielonefritis, y los microorganismos patógenos más habituales son Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y Klebsiella pneumoniae en los pulmones, y Escherichia coli y otras bacterias gramnegativas en el aparato urinario. En casi 25% de los pacientes, las primeras manifestaciones son las infecciones recidivantes, y más de 75% de los sujetos padece una infección grave en algún momento de la evolución de la enfermedad. Los factores que favorecen la predisposición a las infecciones son diversos: en primer lugar, los pacientes con mieloma tienen hipogammaglobulinemia difusa si se excluye el componente M. La hipogammaglobulinemia está relacionada con la menor producción y la mayor destrucción de los anticuerpos normales. Además, algunos pacientes generan una población de células reguladoras circulantes en respuesta al mieloma que son capaces de suprimir la síntesis de los anticuerpos normales. En el caso del mieloma IgG, los anticuerpos IgG normales se destruyen con más rapidez de la normal porque el catabolismo de los anticuerpos IgG varía directamente con su concentración sérica. El gran componente M da lugar a tasas catabólicas fraccionadas de 8 a 16% en lugar de 2% normal. Estos pacientes tienen respuestas de anticuerpos muy insuficientes, en especial frente a los antígenos de tipo polisacárido, como los que existen en las paredes de las células bacterianas. La mayor parte de las pruebas utilizadas para medir la función de los linfocitos T son normales en el mieloma, pero puede haber un descenso de un subgrupo de linfocitos CD4+. Los granulocitos contienen poca lisozima, y la migración leucocítica es más lenta de lo normal en los individuos con mieloma, quizá como resultado de algún producto del tumor. También hay varias anomalías en las funciones del complemento en los pacientes con mieloma. Todos estos factores contribuyen a la deficiencia inmunitaria de estos enfermos. Algunos fármacos de uso común como la dexametasona suprimen las respuestas inmunitarias e incrementan la susceptibilidad a la infección, y el bortezomib predispone a la reactivación del herpesvirus.
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Aparece insuficiencia renal en 25% de los individuos con mieloma, y en más de la mitad se descubre alguna afectación renal. Hay muchos factores que la favorecen. La hipercalcemia es la causa más frecuente de insuficiencia renal, pero también contribuyen el depósito de sustancia amiloide en los glomérulos, la hiperuricemia, infecciones repetidas, uso frecuente de antiinflamatorios no esteroideos para aliviar el dolor, uso de medios de contraste yodados para estudios de imágenes, bisfosfonatos y, en ocasiones, la infiltración del riñón por las células mielomatosas. Sin embargo, son casi constantes las lesiones tubulares asociadas a la excreción de cadenas ligeras. En condiciones normales, las cadenas ligeras filtradas por los glomérulos se reabsorben en los túbulos y se catabolizan en ellos. Si la oferta de cadenas ligeras a los túbulos aumenta, la sobrecarga de estas proteínas produce lesiones de las células tubulares, ya sea por acción tóxica directa de las cadenas ligeras o, en forma indirecta, por la liberación de enzimas lisosómicas intracelulares. La primera manifestación de esta lesión tubular es el síndrome de Fanconi del adulto (una acidosis tubular proximal renal de tipo 2) que cursa con aumento de las pérdidas urinarias de glucosa y aminoácidos, más un defecto de la capacidad del riñón para acidificar y concentrar la orina. La proteinuria no se acompaña de hipertensión y casi todas las proteínas son cadenas ligeras. En general, la orina contiene poca albúmina, porque la función glomerular suele ser normal. Cuando hay lesiones glomerulares, también se observa proteinuria no selectiva. Los individuos con mieloma tienen también un menor desequilibrio aniónico [es decir, Na+ − (Cl− + HCO3−)] porque el componente M es catiónico e induce la retención de cloruro. Esto suele acompañarse de una hiponatremia que se considera de naturaleza artificial (pseudohiponatremia) porque cada volumen de suero contiene menos agua como consecuencia de la mayor cantidad de proteínas. La disfunción renal causada por la enfermedad de depósito de cadenas ligeras, la nefropatía por cilindros de las mismas cadenas y la amiloidosis, son en parte reversibles con tratamiento eficaz. Los individuos con mielomas, si se deshidratan, son susceptibles a presentar insuficiencia renal aguda.
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Cerca de 80% de los pacientes con mieloma padece anemia normocítica y normocrómica. Por lo general es secundaria a la sustitución de la médula sana por las células neoplásicas cada vez más abundantes, a la inhibición de la hematopoyesis por factores elaborados por el tumor y a la reducción de la producción renal de eritropoyetina. Además, puede haber una ligera hemólisis que contribuye a la anemia. Un porcentaje de pacientes mayor del esperado tiene anemia megaloblástica por déficit de folatos o por déficit de vitamina B12. Tanto la granulocitopenia como la trombocitopenia son muy raras, con excepción de los casos en que son inducidas por el tratamiento. Se observan a veces anomalías de coagulación por la imposibilidad de las plaquetas recubiertas de anticuerpos para funcionar de manera apropiada; por la interacción del componente M con los factores de coagulación I, II, V, VII u VIII; por la presencia de anticuerpos contra factores de coagulación, o por el daño del endotelio por amiloide. También ocurre trombosis venosa profunda con el uso de talidomida, lenalidomida o pomalidomida en combinación con dexametasona. Si el componente M forma crioglobulinas, pueden aparecer alteraciones circulatorias y el fenómeno de Raynaud, y de acuerdo con las propiedades físicas del componente M (sobre todo con las paraproteínas IgM, IgG3 e IgA) pueden aparecer síndromes de hiperviscosidad. La hiperviscosidad se define en función de la viscosidad relativa del suero en comparación con la del agua. Normalmente, la viscosidad relativa del suero es de 1.8 (es decir, el suero es casi dos veces más viscoso que el agua). Los síntomas de hiperviscosidad aparecen en un nivel superior al de 4 centipoises (cP), nivel que se alcanza por lo común con concentraciones de paraproteína de casi 40 g/L (4 g/100 mL), correspondiente a IgM; 50 g/L (5 g/100 mL) en lo que toca a IgG3 y 70 g/L (7 g/100 mL) para IgA; sin embargo, con base en las propiedades químicas y físicas de la molécula de paraproteína, en ocasiones se observa el fenómeno con menores concentraciones.
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Las manifestaciones neurológicas se advierten en una minoría de pacientes, pero por lo común tienen muchas causas. La hipercalcemia puede ocasionar letargia, debilidad, depresión y confusión. La hiperviscosidad causa cefalea, fatiga, disnea, exacerbación o desencadenamiento de insuficiencia cardiaca, trastornos visuales, ataxia, vértigo, retinopatía, somnolencia y coma. Las lesiones y colapsos óseos producen a veces compresión de la médula espinal, dolores radiculares y pérdida del control esfinteriano del ano y la vejiga. La infiltración de los nervios periféricos por la sustancia amiloide puede causar el síndrome del túnel del carpo y otras mononeuropatías y polineuropatías sensitivomotoras. La neuropatía de la gammapatía monoclonal de importancia incierta (MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance) y el mieloma son con más frecuencia sensitivos que motores y se acompañan de IgM más que de otros isotipos. En >50% de personas con neuropatía, la proteína monoclonal IgM se orienta contra la globulina que acompaña a la mielina (MAG; myelin-associated globulin). Asimismo, la neuropatía sensitiva es un efecto secundario de la talidomida y el bortezomib.
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Gran parte de las manifestaciones clínicas del mieloma, como la compresión medular, las fracturas patológicas, la hiperviscosidad, la septicemia y la hipercalcemia, pueden dar lugar a cuadros de urgencia médica. A pesar de la amplia distribución de las células plasmáticas en el organismo, la expansión del tumor predomina en el hueso y la médula ósea y por razones desconocidas raras veces causa un aumento de tamaño del tejido linfático del bazo, los ganglios linfáticos y el intestino.
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DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
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Para establecer el diagnóstico de mieloma debe ocurrir plasmacitosis medular (>10%), un componente M en suero, orina o en ambos líquidos, y daño terminal de órgano detallado en el cuadro 136-1. Los plasmacitos de médula ósea son CD138, y muestran una cadena ligera positiva kappa o lambda monoclonal. Los diagnósticos diferenciales principales en los pacientes con mieloma son MGUS y mieloma múltiple latente (SMM, smoldering multiple mieloma). Estas últimas son mucho más frecuentes que el mieloma; afectan a 1% de la población >50 años e incluso a 10% de individuos >75 años. En el cuadro 136-1 se describen criterios diagnósticos para MGUS, mieloma latente y mieloma. Si bien cerca de 1% anual de los pacientes con MGUS finalmente padece mieloma, todos los mielomas son precedidos por MGUS. Factores que se acompañan de una mayor incidencia de progresión de MGUS hasta llegar al mieloma son pertenecer a un subtipo diferente de IgG, razón anormal de cadena ligera libre lambda/kappa, y M sérica >15 g/L (1.5 g/100 mL).
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La ausencia de las tres manifestaciones permite anticipar una posibilidad de 5% de evolución, en tanto que MGUS tiene mayor riesgo con la presencia de éstas y anticipa una posibilidad de evolución de 60% en el transcurso de 20 años. Las características que explican el mayor riesgo de evolución desde SMM a MM son plasmacitosis de médula ósea >10%; anomalía de la razón de la cadena ligera kappa anormal/lambda libre y proteína sérica >30 g/L (3 g/100 mL). Los pacientes que muestran sólo una de estas tres características tienen posibilidad de 25% de evolucionar y llegar a MM en cinco años, en tanto que los enfermos con SMM de alto riesgo con las tres características tienen una posibilidad de evolución de 76%. Hay dos variantes importantes del mieloma, el plasmocitoma óseo solitario y el plasmocitoma extramedular. Ambas se acompañan de un componente M en <30% de los casos, pueden afectar a individuos más jóvenes y tienen una mediana de supervivencia ≥10 años. El plasmocitoma óseo solitario es una lesión osteolítica única sin plasmocitosis medular. Los plasmocitomas extramedulares suelen afectar al tejido linfoide submucoso de la nasofaringe o los senos paranasales sin que exista plasmocitosis medular. Ambas formas del tumor son muy sensibles a la radioterapia local. Si hay un componente M, debe desaparecer después del tratamiento. Los plasmocitomas óseos solitarios pueden reaparecer en otros sitios del esqueleto o evolucionar hacia un mieloma. Es raro que los plasmocitomas extramedulares reincidan o progresen hacia este cuadro.
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La valoración clínica de los pacientes con mieloma incluye exploración física cuidadosa en busca de dolor óseo a la palpación y tumoraciones. Las radiografías de tórax y huesos pueden indicar la presencia de lesiones líticas u osteopenia difusa. La MRI es un método sensible para corroborar la compresión de médula o raíces nerviosas en individuos con síndromes dolorosos. En las biometrías hemáticas completas puede encontrarse anemia, y la velocidad de eritrosedimentación está elevada. Un número muy escaso (cerca de 1%) de pacientes tiene leucemia de células plasmáticas, con >2 000 células/µL. Esto ocurre con una frecuencia desproporcionadamente alta en los mielomas IgD (12%) e IgE (25%). Puede haber concentraciones séricas altas de calcio, nitrógeno ureico, creatinina y ácido úrico. La electroforesis de las proteínas y la medición de las inmunoglobulinas séricas sirven para detectar y caracterizar los picos M, junto con la inmunoelectroforesis, que es muy sensible para identificar las concentraciones bajas de los componentes M que no se descubren con la electroforesis de las proteínas. Es necesario analizar una muestra de orina de 24 h para medir la excreción de proteínas Bence Jones. La fosfatasa alcalina sérica suele ser normal a pesar de la extensa afectación ósea, debido a la falta de actividad osteoblástica. También es importante cuantificar la microglobulina β2 sérica (véase más adelante en este capítulo).
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El componente M del suero es IgG en 53% de los casos, IgA en 25% e IgD en 1% de los casos; 20% de los pacientes sólo tiene cadenas ligeras en el suero y la orina. Las tiras reactivas para detectar la proteinuria no sirven para identificar las cadenas ligeras, y la prueba del calor para detectar la proteína de Bence Jones arroja resultados falsos negativos en cerca de 50% de los enfermos con mieloma de cadenas ligeras. En menos de 1% de los casos no se encuentra componente M; suelen ser pacientes con mielomas de cadenas ligeras, pero sin que haya excreción de esas cadenas en la orina por haberse catabolizado en el riñón. En la mayoría de estos pacientes, ahora es posible detectar las cadenas ligeras libres por medio de un análisis en suero. El mieloma IgD también puede manifestarse con enfermedad de cadenas ligeras. Hay dos tercios de pacientes con componente M en el suero que tienen también cadenas ligeras en la orina. El isotipo de estas cadenas puede influir en la supervivencia. Los enfermos que secretan cadenas ligeras lambda tienen una supervivencia total mucho más breve que quienes secretan cadenas ligeras kappa. No se sabe si esto se debe a algún determinante de la proliferación celular importante en términos genéticos o a que las cadenas ligeras lambda producen tal vez lesiones renales y sustancia amiloide con más frecuencia que las cadenas ligeras kappa. Se desconoce si la causa es algún factor genético importante que determina la proliferación celular o que las cadenas ligeras lambda son más propensas a causar daño renal y formar amiloide que las cadenas ligeras kappa. El isotipo de las cadenas pesadas puede influir también en el tratamiento del paciente. Alrededor de 50% de los casos con paraproteína IgM tienen hiperviscosidad, algo que sólo ocurre en 2 a 4% de los pacientes con componentes M de tipo IgA e IgG. Entre los mielomas IgG, la variedad IgG3 es la que tiene más tendencia a formar agregados dependientes de la concentración y la temperatura, motivo por el cual produce hiperviscosidad y crioaglutinación con concentraciones séricas menores.
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La microglobulina β2 sérica es el factor de predicción más poderoso para pronosticar la supervivencia y sustituye a la estadificación. La microglobulina β2 es una proteína con peso molecular de 11 000 y homologías con la región constante de inmunoglobulinas que corresponde a la cadena ligera de los antígenos mayores de histocompatibilidad clase I (HLA -A, -B, -C) sobre la superficie de cada célula. Los pacientes con una concentración de microglobulina β2 <0.004 g/L tienen una supervivencia promedio de 43 meses y cuando la concentración es >0.004 g/L, ésta se reduce a sólo 12 meses. La combinación de las concentraciones séricas de microglobulina β2 y albúmina constituyen la base del International Staging System (ISS) en tres estadios (cuadro 136-2) que pronostica la supervivencia. Con el tratamiento en dosis grandes y los fámacos más nuevos, por medio del sistema de estadificación de Durie-Salmon es posible anticipar los resultados, y de este modo, no se usa ya. El elevado índice de “marcado”, los plasmacitos circulantes, el estado funcional y las concentraciones altas de lactato deshidrogenasa también se acompañan de mal pronóstico.
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Otros factores que influyen en el pronóstico son la presencia de anomalías citogenéticas e hipodiploideía por cariotipo; hibridación in situ fluorescente (FISH) que identifica la deleción 17p de cromosoma y traslocaciones t (4;14) 14;16 y t14;20. La deleción del cromosoma 13q en pocas personas, que se consideró como elemento que anticipaba un mal pronóstico, no constituye un elemento de anticipación después del uso de fármacos nuevos. Los perfiles de micromatriz multigénica y la hibridación genómica comparativa han sentado las bases de sistemas de estadificación pronostica basados en RNA y DNA, respectivamente. El sistema ISS, junto con cambios citogenéticos, es el método más usado para valorar el pronóstico (cuadro 136-2).
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TRATAMIENTO: MIELOMA MÚLTIPLE
No está indicada intervención específica alguna en sujetos con MGUS. Las visitas de vigilancia una vez al año o con mayor frecuencia son adecuadas excepto en MGUS de mayor riesgo, en que hay que repetir cada seis meses la electroforesis de proteínas séricas, la biometría hemática, la medición de creatinina y de calcio. El individuo con MGUS y polineuropatía grave se considera como elegible para intervención terapéutica si se puede suponer una relación causal, en caso de no haber otras causas posibles de neuropatías. El tratamiento incluye plasmaféresis y a veces rituximab en pacientes de MGUS por IgM, o el tratamiento similar al de mieloma en los que tienen enfermedad por IgG o IgA. En promedio, 10% de personas con mieloma están asintomáticas (SMM) y muestra evolución indolente y sólo una progresión muy lenta de la enfermedad en el curso de muchos años. En este tipo de enfermos no está indicada intervención terapéutica alguna, aunque la intervención temprana con lenalidomida y dexametasona puede evitar la progresión de SMN de alto riesgo, a la forma activa de MM. En la actualidad, las personas con SMM sólo necesitan tratamiento antineoplásico cuando la enfermedad genera síntomas y aparece anemia, hipercalcemia, lesiones osteolíticas progresivas, disfunción renal o infecciones repetitivas. Cabe esperar que los individuos con plasmacitomas óseos solitarios y plasmacitomas intramedulares puedan durante largo tiempo sobrevivir la enfermedad en forma asintomática después de radioterapia local con dosis aproximada de 40 Gy. Existe una baja incidencia de afectación medular oculta en pacientes de plasmacitoma óseo solitario; tales personas se identifican usualmente porque el componente disminuye con lentitud o desaparece en los comienzos sólo para reaparecer después de unos meses. Los pacientes de este tipo reaccionan satisfactoriamente al tratamiento sistémico.
Las personas con mieloma sintomático o progresivo o ambos, necesitan intervenciones terapéuticas. En términos generales, este tratamiento es de dos clases: tratamiento sistémico para controlar la progresión del mieloma y medios de apoyo sintomáticos para evitar complicaciones graves por la enfermedad. El tratamiento puede prolongar en forma significativa la supervivencia y mejorar la calidad de vida en los individuos con mieloma.
El tratamiento del mieloma incluye un régimen de inducción inicial seguido de fases de consolidación, mantenimiento o ambas, y en la evolución ulterior, iniciar medidas contra la recidiva de la enfermedad. El tratamiento depende en parte de la edad y cuadros patológicos coexistentes del paciente que a veces afectan su capacidad de soportar el tratamiento en altas dosis y el trasplante.
La talidomida (200 mg al día) en combinación con la dexametasona, genera respuesta en 66% de sujetos con MN recién diagnosticada. Más adelante, la lenalidomida (25 mg/día en los días 1-21 cada cuatro semanas) derivado inmunomodulador de la talidomida y el bortezomib (1.3 mg/m2 en los días 1, 4, 8 y 11 cada tres semanas), inhibidor de proteasoma, combinado cada uno con dexametasona (40 mg una vez cada semana), generaron tasas altas de respuesta (>80% en pacientes recién diagnosticados de MN). Como dato importante, su perfil superior en el caso de la toxicidad y su mayor eficacia hicieron que los dos fueran fármacos preferidos para el tratamiento de inducción. Los intentos de mejorar la fracción de pacientes que reaccionaron y el grado de respuesta han incluido la adición de fármacos al régimen terapéutico. Con la combinación de lenalidomida, bortezomib y dexametasona se alcanza una tasa de respuesta cercana a 100% y una de respuesta completa, de 30%, de modo que lo vuelven uno de los regímenes de inducción preferido en pacientes elegibles para trasplante. Con otras combinaciones a base de tres fármacos similares (bortezomib, talidomida y dexametasona o bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona) también se alcanza una cifra de respuesta >90%. Si se utiliza bortezomib está indicada la profilaxia contra el herpes zóster y puede disminuirse la neuropatía que ocurre con el bortezomib, por medio de su administración subcutánea y su uso con un plan posológico semanal. El uso de lenalidomida obliga a usar métodos profilácticos contra la trombosis venosa profunda (DVT; deep vein thrombosis), con ácido acetilsalicílico o warfarina o heparina de bajo peso molecular, si los pacientes están expuestos a un riesgo de DVT mayor. En personas que reciben lenalidomida hay que reunir en término de seis meses células madre, porque el uso ininterrumpido de tal fármaco puede deteriorar la capacidad de reunir un número adecuado de éstas. El tratamiento inicial se continúa hasta la citorreducción máxima. En personas consideradas como elegibles para trasplante, es mejor no usar productos alquilantes como el melfalán, porque dañan a las células madre y de este modo disminuye la capacidad de reunir tales células para trasplante autólogo.
En individuos que no son candidatos de trasplante por tener edad fisiológica >70 años, problemas cardiopulmonares importantes u otras enfermedades subyacentes, se consideran como tratamiento de inducción, las mismas combinaciones de dos o tres fármacos que se mencionó. En épocas pasadas se utilizaba el tratamiento con “ciclos intermitentes” (pulsos) de melfalán (agente alquilante con prednisona (MP; melfalán, 0.25 mg/kg al día y prednisona 1 mg/kg al día por cuatro días) cada cuatro a seis semanas. Sin embargo, en varios estudios se combinaron fármacos nuevos con la combinación MP y se observó una respuesta mejor y una supervivencia mayor. En individuos >65 años de edad, con la combinación de talidomida y MP (MPT) se obtiene una mayor tasa de respuesta y una mejor supervivencia global que si se administra sólo MP. Asimismo, se observó una respuesta mejor (71 frente a 35%) y supervivencia global más prolongada (supervivencia a tres años de 72 frente a 50%) con la combinación de bortezomib y MP que con la combinación MP sola. La adición de lenalidomida a MP seguida de mantenimiento con lenalidomida también prolonga más la supervivencia sin mieloma que la combinación MP sola. Estas combinaciones de fármacos nuevos con MP también han generado tasas altas de respuesta completa (MPT casi 15%; MPV casi 30%; MPR casi 20%, y MP casi 2 a 4%). Las combinaciones de MP con fármacos nuevos constituyen una estrategia alternativa en estos pacientes, pero muchos estudios se inclinan por el tratamiento continuo a base de regímenes sin MP, por ejemplo, lenalidomina y además dexametasona, por un perfil de seguridad y de eficacia mayor a plazo más largo.
A veces, el componente M sérico mejora después que los síntomas; su descenso depende de la velocidad con que se aniquila el tumor y la velocidad catabólica fraccionada de la inmunoglobulina, que a su vez depende de la concentración sérica (para IgG). La excreción de cadenas ligeras, con una semivida funcional de unas 6 h, desciende durante la primera semana del tratamiento. Puesto que la concentración urinaria de cadenas ligeras guarda relación con la función tubular renal, no constituye una medida confiable de la destrucción de células tumorales, particularmente en pacientes con disfunción renal; sin embargo, la concentración de cadenas ligeras séricas libres mejora antes. Si bien no todos los enfermos logran una remisión completa, la respuesta clínica suele ser prolongada.
La práctica corriente en la mayoría de los pacientes elegibles incluye el tratamiento en dosis altas y la fase de consolidación/mantenimiento. Los datos de estudio con asignación al azar que comparan el tratamiento con dosis estándar y el que usa melfalán en dosis altas (HDT; high dose-melphalan) con el apoyo con células madre hematopoyéticas, han indicado que con HDT se logran tasas altas de respuestas globales, incluso con respuestas completas adicionales en 25 a 40% de los casos y supervivencia duradera sin evolución y de tipo global; sin embargo, muy pocos pacientes (si es que alguno, es curado) curan. A pesar de que dos HDT sucesivos (trasplantes en tándem) son más eficaces que un HDT aislado, se observan beneficios sólo en el subgrupo de pacientes en quienes no se logra una respuesta completa o parcial muy satisfactoria con el primer trasplante, situación muy rara. En un estudio con asignación al azar no fue posible demostrar diferencias significativas en cuanto a la supervivencia global cuando el trasplante se realiza poco después del tratamiento de inducción o después en una recaída. Esta información ofrece la opción de diferir el trasplante, sobre todo ahora que se dispone de más fármacos y combinaciones. Los alotrasplantes también pueden causar tasas altas de respuesta, pero la mortalidad vinculada con el tratamiento podría llegar a 40%. El alotrasplante no mieloablativo está en valoración para disminuir los efectos tóxicos y al mismo tiempo permitir un efecto del injerto inmunitario contra el mieloma mientras se evita la toxicidad.
El tratamiento de mantenimiento con dosis tradicionales y con HDT prolonga las remisiones. Los datos de dos estudios de fase 3 han mostrado mejoría en la supervivencia sin progresión, y un estudio indicó prolongación de la supervivencia global en pacientes que recibieron lenalidomida en comparación con placebo como elemento de sostén después de HDT. En personas no elegibles para trasplante, en otro estudio de fase 3, se observó prolongación de la supervivencia sin progresión, con el uso de lenalidomida como elemento de sostén después de MP, al que se agregó la administración de lenalidomida en la fase de inducción. Hay preocupación en cuanto a la mayor incidencia de segundos cánceres primarios entre personas que reciben lenalidomida como elemento de sostén, pero sus beneficios superan enormemente el riesgo de enfermedad progresiva y muerte por mieloma. En individuos con imágenes citogenéticas de alto riesgo se han combinado la lenalidomida y el bortezomib y es una combinación promisoria como elemento de sostén después del trasplante. El mieloma recidivante se trata con diversos fármacos, entre otros la lenalidomida, el bortezomib y ambos. Éstos, en combinación con dexametasona, permiten lograr una tasa de respuesta parcial incluso de 60% y otra de respuesta completa de 10 a 15% entre quienes muestran recidiva de la enfermedad. En casos de recidiva del mieloma se advierte actividad con la combinación del bortezomib y la doxorrubicina en liposomas. Con la talidomida, si no se utilizó como fármaco inicial, se puede lograr respuesta en casos resistentes. El carfilzomib, inhibidor de proteasoma de la segunda generación, y la pomalidomida, agente inmunomodulador, han resultado eficaces en MM recidivante y resistente incluso en MM insensible a la lenalidomida y el bortezomib. El melfalán en dosis altas y el trasplante de células madre, si no se utilizó antes, han tenido actividad en individuos con enfermedad resistente.
La mediana de supervivencia global de personas con mielomas es de 7 a 8+ años, y algunos subgrupos de pacientes viven en promedio 10 años. Las causas principales de muerte son mieloma progresivo, insuficiencia renal, septicemia o leucemia aguda o mielodisplasia por el tratamiento. Cerca de 25% de los enfermos muere de infarto del miocardio, neumopatía crónica, diabetes o apoplejía, todas enfermedades intercurrentes vinculadas más con la edad del grupo de pacientes que con el tumor.
Los cuidados de sostén centrados a combatir las complicaciones previsibles de la enfermedad pueden ser tan importantes como las medidas antitumorales. La hipercalcemia responde en general a los glucocorticoides, la hidratación y la natriuresis, y rara vez es necesaria la calcitonina. Los bisfosfonatos (p. ej., pamidronato, 90 mg, o zoledronato, 4 mg una vez al mes) disminuyen la resorción ósea osteoclástica y mantienen el estado funcional y la calidad de vida del paciente, reducen las complicaciones óseas y tal vez ejerzan un efecto antitumoral. Se observa osteonecrosis mandibular y disfunción renal en unos cuantos pacientes que reciben aminobisfosfonatos. Se ha sugerido el empleo de fármacos dirigidos a fortalecer el esqueleto, como los fluoruros, el calcio y la vitamina D, con o sin andrógenos, pero su eficacia no está probada. Se considera la práctica de cifoplastia o vertebroplastia en personas con colapso doloroso de vértebras. Se puede evitar el empeoramiento yatrógeno de la función renal al mantener consumo abundante de líquidos, para evitar la deshidratación e intensificar la excreción de cadenas ligeras de calcio. En caso de insuficiencia renal aguda, la plasmaféresis es casi 10 veces más eficaz para eliminar cadenas ligeras que la diálisis peritoneal; sin embargo, no hay consenso en cuanto a su utilidad para revertir la insuficiencia renal. Como dato importante, se puede obtener mejoría funcional renal en más de la mitad de los pacientes si se disminuye la carga proteínica por medio de tratamiento antitumoral eficaz con fármacos como el bortezomib. Es posible utilizar la lenalidomida en casos de insuficiencia renal, pero tal situación obliga a modificar las dosis, porque se excreta por los riñones. Se busca con detenimiento infecciones del aparato urinario y se tratan desde fecha temprana. La plasmaféresis puede ser el tratamiento más indicado contra síndromes de hiperviscosidad. El neumococo es el patógeno temible en sujetos con mieloma, pero es posible que las vacunas a base de polisacáridos de dicho germen no desencadenen una respuesta de anticuerpos. La administración profiláctica de gammaglobulina intravenosa se utiliza en caso de infecciones graves repetitivas. Quizá no esté justificada la profilaxia con antibióticos orales por largo tiempo. Los individuos en quienes aparecen síntomas neurológicos en extremidades pélvicas, dorsalgia localizada intensa o problemas con el control anal y vesical necesitan MRI de urgencia y radioterapia local y glucocorticoides si se identifica compresión medular. En personas en quienes aumenta o es importante el déficit neurológico puede ser necesaria la descompresión quirúrgica de urgencia. Muchas de las lesiones óseas mejoran con analgésicos y antineoplásicos, pero algunas que son dolorosas pueden mejorar más rápido con la radiación localizada. La anemia que surge con el mieloma puede mejorar con eritropoyetina junto con hematínicos (hierro, ácido fólico, cobalamina). Es importante identificar la patogenia de la anemia y administrar, en la medida de lo posible, el tratamiento específico.