+++
Etiología e incidencia
++
Es causada más a menudo por extensión clonal de células plasmáticas de la médula ósea que secretan inmunoglobulina monoclonal LC, que se deposita como fibrillas de amiloide en los tejidos. Si las células plasmáticas tumorales producen una LC que se pliega de manera inapropiada y ocasiona amiloidosis AL o una LC que se pliega de manera apropiada, permite que las células se expandan de manera inexorable con el paso del tiempo y que se desarrolle mieloma múltiple (cap. 136), lo que depende de la secuencia primaria de otros factores genéticos o epigenéticos.
++
La amiloidosis AL puede ocurrir en casos de mieloma múltiple u otros trastornos linfoproliferativos de linfocitos B, lo que incluye linfoma no hodgkiniano (cap. 134) y macroglobulinemia de Waldenström (cap. 136). La amiloidosis AL es el tipo más común de amiloidosis sistémica diagnosticada en Estados Unidos. Su incidencia se ha calculado en 4.5 casos/ 100 000 habitantes; sin embargo, la comprobación continua es inadecuada y la verdadera incidencia podría ser mucho más elevada. La amiloidosis AL, al igual que otras enfermedades de las células plasmáticas, por lo general ocurre después de los 40 años de edad y a menudo es rápidamente progresiva y letal sin tratamiento.
+++
Anatomía patológica y características clínicas
++
Los depósitos de amiloide por lo general se diseminan ampliamente en la amiloidosis AL y pueden presentarse en el intersticio de cualquier órgano fuera del sistema nervioso central. Los depósitos de fibrillas de amiloide están compuestos por cadenas ligeras de inmunoglobulina monoclonal con longitud de 23 kDa y también en forma de fragmentos. Se depositan de manera simultánea moléculas accesorias con las fibrillas LC (y con otras fibrillas de amiloide) lo que incluye componentes P de amiloide en suero, otras proteínas, glucosaminoglucanos y iones metálicos. Aunque todos los subtipos kappa y lambda de LC se han identificado en las fibrillas de amiloide AL, predomina el subtipo lambda. El subtipo lambda 6 parece tener propiedades estructurales singulares que predisponen a la formación de fibrillas, a menudo en el riñón.
++
La amiloidosis AL a menudo es una enfermedad rápidamente progresiva que se manifiesta como un grupo pleiotrópico de síndromes clínicos, cuyo reconocimiento es fundamental para el inicio del estudio diagnóstico apropiado. Los síntomas inespecíficos de fatiga y pérdida de peso son comunes; sin embargo, rara vez se considera el diagnóstico hasta que se desarrollan síntomas preferibles a un órgano específico. Los riñones se ven afectados más a menudo y se afectan 70 a 80% de los pacientes. La amiloidosis renal por lo general se manifiesta como proteinuria, a menudo en el intervalo nefrótico y se asocia con hipoalbuminemia, hipercolesterolemia secundaria e hipertrigliceridemia, así como edema o anasarca. En algunos pacientes, el depósito intersticial más que glomerular de amiloide puede producir azoemia sin proteinuria. El corazón es el segundo órgano afectado más a menudo (50 a 60% de los pacientes) y la afección cardiaca es la principal causa de muerte por amiloidosis AL. Al inicio, el electrocardiograma puede mostrar voltajes bajos en las derivaciones de las extremidades con un patrón de pseudoinfarto. Las características ecocardiográficas de la enfermedad incluyen engrosamiento concéntrico de los ventrículos y disfunción diastólica con un patrón de sobrecarga anormal y se ha descrito un patrón “brillante” pero a menudo no se observa con las técnicas de ecocardiografía modernas, de alta resolución. Ocurren trastornos de la contractilidad auricular incluso en ritmo sinusal y los pacientes con amiloidosis cardiaca se encuentran en riesgo de desarrollo de trombos auriculares y apoplejía. La MRI cardiaca puede mostrar incremento del grosor de la pared y se ha descrito engrosamiento característico del subendocardio después de la inyección de gadolinio como medio de contraste. Los síntomas del SNC incluyen neuropatía sensitivomotora periférica, disfunción autonómica o ambas, esta última manifestándose con trastornos de la motilidad gastrointestinal (saciedad temprana, diarrea, estreñimiento), impotencia, hipotensión ortostática o vejiga neurógena. La macroglosia (fig. 137-2A), un signo patognomónico de amiloidosis AL, se observa en sólo 10% de los pacientes. La afección hepática causa colestasis y hepatomegalia. El bazo a menudo está afectado y puede haber hipoesplenismo funcional en ausencia de esplenomegalia significativa. Muchos pacientes experimentan “equimosis fáciles” por depósitos de amiloide en los capilares o por deficiencia del factor X de coagulación, el cual puede unirse a las fibrillas de amiloide; aparecen equimosis cutáneas, en particular alrededor de los ojos, lo que produce el signo de “ojos del mapache” (fig. 137-2B), otro dato patognomónico aunque poco común. Otros datos incluyen la distrofia ungueal (fig. 137-2C), alopecia y artropatía con engrosamiento de las membranas sinoviales en las muñecas y los hombros. La presencia de enfermedad generalizada o fatiga general. Cualquiera de estos síndromes clínicos es indicación para estudio diagnóstico para amiloidosis.
++
++
La identificación de células plasmáticas clonales subyacentes o un trastorno linfoproliferativo de linfocitos B y LC clonal son la base para el diagnóstico de amiloidosis AL. La electroforesis de proteínas séricas y la electroforesis de proteínas en orina, aunque son útiles en el mieloma múltiple, no son de ayuda para la detección si se sospecha amiloidosis AL, porque a menudo no se presentan cantidades suficientes de LC clonal o de inmunoglobulinas completas para producir un “pico M” monoclonal en el suero o proteína LC (Bence Jones) en la orina. Sin embargo, más de 90% de los pacientes con amiloidosis AL tiene LC monoclonal en suero o en orina o inmunoglobulinas completas detectables por electroforesis con inmunofijación de suero (SIFE) o en orina (UIFE) (fig. 137-3A) o medición nefelométrica de LC “libre” (LC circulante en forma de monómeros más que como un tetrámero de inmunoglobulinas con cadenas pesadas). La medición de la razón y de la cantidad absoluta de LC libre es esencial, porque la insuficiencia renal reduce la eliminación de LC lo que incrementa ambos subtipos. Además, el aumento del porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea (por lo general 5 a 30% de células nucleadas) se observa en casi 90% de los pacientes. La clonalidad kappa o lambda debe demostrarse por citometría de flujo, inmunohistoquímica o hibridación in situ para mRNA de LC (fig. 137-3B).
++
++
Una proteína monoclonal sérica, por sí misma, no es diagnóstica de amiloidosis, porque la gammapatía monoclonal de importancia incierta es común en pacientes de edad avanzada (cap. 136). Sin embargo, cuando la gammapatía monoclonal de importancia incierta se encuentra en pacientes con amiloidosis demostrada por biopsia, debe sospecharse fuertemente que el paciente padece el tipo AL. De la misma forma, los pacientes que parecen tener “mieloma de evolución lenta” por elevaciones leves de las células plasmáticas en médula ósea deben vigilarse en busca de amiloidosis AL si tienen signos o síntomas de enfermedad renal, cardiaca o neurológica. Es esencial la tipificación precisa del amiloide hístico para ofrecer un tratamiento apropiado. La tinción inmunohistoquímica de depósitos de amiloide es útil si se unen a un anticuerpo LC en presencia de otro; algunos depósitos de AL se unen a anticuerpos de manera inespecífica. La microscopia inmunoelectrónica es el método más fiable y la espectrometría de masa basada en microsecuencias de cantidades pequeñas de proteínas extraídas de depósitos de fibrillas con procedimientos que también pueden llevarse a cabo. En casos dudosos, deben descartarse cuidadosamente otras formas de amiloidosis con pruebas genéticas y de otros tipos que sean apropiadas.
++
TRATAMIENTO: AMILOIDOSIS AL
La afección multisistémica amplia sugiere amiloidosis AL y la mediana de supervivencia sin tratamiento suele ser de sólo uno a dos años al momento del diagnóstico. Los tratamientos actuales se dirigen a las células plasmáticas clonales de la médula ósea, utilizando los métodos empleados para el mieloma múltiple.
El tratamiento con melfalán y prednisona orales pueden disminuir la carga de células plasmáticas, pero rara vez ocasiona remisión hematológica completa, respuestas orgánicas significativas o mejoría en la supervivencia y ya no se utiliza. La sustitución de dexametasona por prednisona produce tasas de respuesta más elevadas y remisiones más duraderas, aunque la dexametasona no siempre es bien tolerada por los pacientes con edema significativo o cardiopatía. El melfalán en dosis elevadas seguido de trasplante autólogo de células madre (HDM/SCT) produce respuestas hematológicas completas en casi 40% de los pacientes tratados, determinado por la pérdida de células plasmáticas clonales en la médula ósea y la desaparición de LC monoclonales, cuantificadas por los métodos SIFE/UIFE y por cuantificación de LC libre. Las respuestas hematológicas pueden vigilarse en los seis a 12 meses siguientes, conforme mejoran la función de los órganos y la calidad de vida; parecen ser más duraderas después de HDM/SCT que en el mieloma múltiple, con remisiones que continúan en algunos pacientes después de los 15 años sin tratamiento adicional. Por desgracia, sólo casi 50% de los pacientes con amiloidosis AL son elegibles para el tratamiento intensivo, e incluso en centros especializados, las tasas de mortalidad relacionadas con el trasplante son más elevadas que para otras enfermedades hematológicas por la afectación de la función de los órganos. La miocardiopatía amiloide, el mal estado nutricional, el mal estado general y la enfermedad de múltiples órganos contribuye a la excesiva morbilidad y mortalidad. La diátesis hemorrágica es consecuencia de la adsorción del factor de coagulación X a las fibrillas de amiloide, lo que también incrementa las tasas de mortalidad; sin embargo este síndrome ocurre sólo en 5 a 10% de los pacientes. Un estudio clínico multicéntrico, con asignación al azar, realizado en Francia comparó el tratamiento oral con melfalán y dexametasona con HDM/SCT; dicho estudio no demostró beneficios en el tratamiento con dosis intensivas, aunque las tasas de mortalidad relacionadas con el trasplante en este estudio fueron muy elevadas. Se ha vuelto claro que la selección cuidadosa de los pacientes y el tratamiento en el periodo cercano al trasplante son factores esenciales para reducir la mortalidad relacionada con el trasplante.
Para pacientes con alteración de la función cardiaca o arritmias por afección de amiloide del miocardio, la mediana de supervivencia es de sólo casi ocho meses sin tratamiento. En estos pacientes puede realizarse trasplante cardiaco y continuarse con HDM/SCT para eliminar las clonales nocivas y para evitar el depósito de amiloide en el corazón u otros órganos trasplantados.
Los fármacos novedosos con actividad contra las células plasmáticas han sido investigados para el tratamiento de enfermedades de estas células. Los inmunomoduladores como talidomida, lenalidomida y pomalidomida muestran actividad; podría ser necesario ajustar la dosis en comparación con las utilizadas para el mieloma. El bortezomid es un inhibidor del proteasoma que ha demostrado eficacia en estudios clínicos multicéntricos en estudios realizados en una sola unidad hospitalaria. Las moléculas pequeñas con actividad contra las fibrillas y los anticuerpos monoclonales humanizados también se encuentran en pruebas. Son esenciales los estudios clínicos para mejorar el tratamiento de estas enfermedades poco comunes.
El tratamiento de sostén es importante para pacientes con cualquier tipo de amiloidosis. Para el síndrome nefrótico, los diuréticos y el uso de medias elásticas pueden disminuir el edema; los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina deben utilizarse con precaución y no han demostrado reducir la progresión de la enfermedad renal. Puede facilitarse la diuresis eficaz con la administración de albúmina para incrementar la presión oncótica intravascular. La insuficiencia cardiaca congestiva por miocardiopatía amiloide se trata mejor con diuréticos; es importante observar que los digitálicos, los antagonistas de los conductos del calcio y los bloqueadores β presentan contraindicaciones relativas de que puede interactuar con las fibrillas de amiloide y producir bloqueo cardiaco y deterioro de la insuficiencia cardiaca. Se ha utilizado amiodarona para las arritmias auriculares y ventriculares. Los desfibriladores automáticos implantables tienen menor eficacia por el engrosamiento del miocardio, pero pueden ser beneficiosos para algunos pacientes. La ablación auricular es un método eficaz para la fibrilación auricular. Para las anomalías de la conducción puede estar indicado el uso de marcapasos ventricular. La disfunción contráctil de las aurículas es común en la miocardiopatía amiloide y es indicación para anticoagulación incluso en ausencia de fibrilación auricular. La neuropatía autonómica puede tratarse con agonistas α como midodrina para mantener la presión arterial; la disfunción gastrointestinal puede responder a la motilidad o a los agentes formadores de masa. También es importante la complementación nutricional, ya sea por vía bucal o parenteral.
En la enfermedad AL localizada pueden producirse depósitos de amiloide por infiltración de células plasmáticas clonales en sitios de las vías respiratorias, vejiga, piel o ganglios linfáticos (cuadro 137-1). Estos depósitos pueden responder a las intervenciones quirúrgicas o radioterapia en dosis bajas (por lo general sólo 20 Gy); el tratamiento sistémico por lo general no es apropiado. Se envía a los pacientes a un centro de especialidades para tratamiento de estas manifestaciones poco comunes de amiloidosis.