Capítulo 137: Amiloidosis

La amilosis es el término para un grupo de trastornos en el plegamiento de las proteínas que se caracteriza por el depósito de fibrillas insolubles de polímeros proteínicos en tejidos y órganos. Existe una gran maquinaria celular para el acompañamiento de proteínas durante el proceso de síntesis y secreción para asegurar su correcta conformación terciaria y su función y con el fin de eliminar proteínas mal plegadas. Sin embargo, las mutaciones genéticas, el procesamiento incorrecto y otros factores pueden favorecer el pliegue inapropiado, con la consecuente pérdida de la función de proteínas normales y la agregación intracelular o extracelular de las mismas. Muchas enfermedades, que varían desde la fibrosis quística hasta la enfermedad de Alzheimer, pueden ser causadas por plegamiento inapropiado de proteínas. En la amiloidosis, los agregados por lo general son extracelulares y las unidades proteínicas mal plegadas asumen una conformación estructural antiparalela, con plegamiento β en forma de hojas, lo que lleva a la formación de oligómeros de orden elevado y después de la formación de fibrillas con propiedades singulares de tinción. El término amiloide fue acuñado en 1854 por el patólogo Rudolf Virchow, quien consideraba que estos depósitos, a la observación en el microscopio, tenían un aspecto similar al almidón (del latín amylium).

Las enfermedades amiloides, definidas por la naturaleza bioquímica de la proteína que compone los depósitos de fibrillas, se clasifican con base en su naturaleza sistémica o localizada, si son hereditarias o adquiridas y con base en su patrón clínico (cuadro 137-1). La nomenclatura estándar es AX, donde A indica amiloidosis y X representa la proteína presente en la fibrilla. Este capítulo se centra principalmente en las formas sistémicas. AL se refiere al amiloide compuesto por cadenas ligeras (LC) de inmunoglobulinas; este trastorno, antes conocido como amiloidosis sistémica primaria, se origina de la proliferación clonal de linfocitos B por células plasmáticas y puede relacionarse con mieloma o linfoma. AF se refiere a las amiloidosis familiares que se deben más a menudo a mutaciones en la transtiretina (TTR), la proteína transportadora para la hormona tiroidea y la proteína transportadora de retinol. El amiloide AA está compuesto por proteínas séricas de amiloide A (SAA) reactivas de fase aguda que ocurre en el caso de enfermedades inflamatorias crónicas o infecciosas; por tal razón, antes se conocía como amiloidosis secundaria. El amiloide Aβ₂M es consecuencia del plegamiento inapropiado de la β₂ microglobulina, que ocurre en individuos con enfermedad renal de larga evolución que han sido sometidos a diálisis, por lo general por años. La forma más común de amiloidosis localizada es la Aβ, que aparece en el encéfalo de pacientes con enfermedad de Alzheimer después del procesamiento proteolítico anormal y la agregación de polipéptidos derivados de la proteína precursora de amiloide.

El diagnóstico y tratamiento de la amiloidosis depende de la identificación histopatológica de los depósitos de amiloide y de la determinación inmunohistoquímica, bioquímica o genética del tipo de amiloide (fig. 137-1). En las amiloidosis sistémicas, los órganos afectados en la clínica pueden someterse a biopsia, pero los depósitos de amiloide pueden encontrarse en cualquier tejido corporal. Por lo general, a menudo se examinan los vasos sanguíneos de las encías o de la mucosa rectal, pero el tejido accesible con mayor facilidad (que es positivo en >80% de los pacientes con amiloidosis sistémica) es la grasa. Después de la aplicación de anestesia local, se aspira la grasa del panículo adiposo abdominal con una aguja de calibre 16. Los glóbulos de grasa se colocan sobre una laminilla, que se tiñe, evitando de esta forma el procedimiento quirúrgico. Si el material es negativo, puede considerarse un procedimiento con mayor penetración corporal con biopsias de riñón, corazón, hígado o del tubo digestivo en pacientes en quienes se sospeche amiloidosis. La estructura regular de la hoja β de los depósitos de amiloide muestra una estructura singular de los depósitos de amiloide con birrefringencia en “manzana verde” con la microscopia con luz polarizada y con tinción con colorante rojo Congo; otras estructuras proteínicas regulares (p. ej., colágena) adquieren un color blanquecino bajo estas condiciones. Las fibrillas de 10 nm de diámetro pueden observarse por microscopia electrónica en tejido fijado con paraformaldehído. Una vez que se encuentren amiloides, debe determinarse el tipo de proteína por inmunohistoquímica, microscopia inmunoelectrónica con extracción y análisis bioquímico empleando espectrometría de masa; se utilizan secuencias génicas para identificar a los mutantes que causan el amiloide AF. Los antecedentes del paciente, datos de la exploración física y la presentación clínica, incluyendo datos como la edad, grupo étnico, aparato o sistema afectado, causas subyacentes y antecedentes familiares pueden proporcionar indicios útiles sobre el tipo de amiloide. Sin embargo, existe una superposición considerable en las presentaciones clínicas y es esencial la tipificación adecuada para el tratamiento correcto.

Es motivo de controversia el mecanismo para la formación de amiloide y para la toxicidad de los tejidos. La “hipótesis del amiloide”, como se comprende hasta la fecha, propone que las proteínas precursoras sufren un proceso de desplegamiento reversible o plegamiento inapropiado; las proteínas con plegamiento inapropiado forman agregados oligoméricos, polímeros de orden elevado y después fibrillas que se depositan en los tejidos. Datos recientes sugieren que los intermediarios oligoméricos pueden constituir la variante más tóxica. Los oligómeros tienen mayor capacidad que las fibrillas grandes para interactuar con las células e inducir la formación de moléculas reactivas de oxígeno y señalización de tensión fisiológica. Por último, los depósitos similares en los tejidos tal vez interfieran con la función normal de los órganos. La comprensión más refinada de los mecanismos que llevan a la formación de amiloide y a la disfunción quística proporcionará nuevos objetivos para el tratamiento.

Los síndromes clínicos de amiloidosis se asocian con alteraciones relativamente inespecíficas en los exámenes de laboratorio habituales. Las biometrías hemáticas suelen ser normales, aunque la tasa de eritrosedimentación con frecuencia se eleva. Los pacientes con afección de los glomérulos renales por lo general tienen proteinuria, a menudo con manifestaciones nefróticas que conducen a hipoalbuminemia que puede ser grave; los pacientes con concentraciones séricas de albúmina <2 g/100 mL por lo general tienen edema de los pies o anasarca.

La miocardiopatía amiloide se caracteriza por hipertrofia ventricular concéntrica y disfunción diastólica relacionada con elevación del péptido natriurético cerebral o el péptido natriurético procerebral del extremo amino terminal, así como de troponina. Estos biomarcadores cardiacos pueden utilizarse para estadificar la enfermedad, establecer el pronóstico y vigilar la actividad de la enfermedad en pacientes con amiloidosis AL. La insuficiencia renal puede elevar falsamente las concentraciones de tales biomarcadores. En fecha reciente, los biomarcadores del remodelamiento cardiaco (metaloproteinasas de matriz e inhibidores quísticos de metaloproteinasas) se han encontrado alterados en el suero de pacientes con miocardiopatía amiloide. Las características electrocardiográficas y ecocardiográficas de miocardiopatía amiloide se describen más adelante. Los pacientes con afección hepática incluso cuando está avanzada, por lo general desarrollan colestasis con incremento de las concentraciones de la fosfatasa alcalina pero mínima alteración en las concentraciones de aminotransferasas y con conservación de la función de síntesis. En la amiloidosis AL puede haber infiltración de los órganos endocrinos con fibrillas e hipotiroidismo, hiposuprarrenalismo o incluso hipopituitarismo. Aunque ninguno de estos datos es específico para la amiloidosis, la presencia de anomalías en múltiples aparatos y sistemas hace surgir la sospecha con respecto al diagnóstico.

Etiología e incidencia

Es causada más a menudo por extensión clonal de células plasmáticas de la médula ósea que secretan inmunoglobulina monoclonal LC, que se deposita como fibrillas de amiloide en los tejidos. Si las células plasmáticas tumorales producen una LC que se pliega de manera inapropiada y ocasiona amiloidosis AL o una LC que se pliega de manera apropiada, permite que las células se expandan de manera inexorable con el paso del tiempo y que se desarrolle mieloma múltiple (cap. 136), lo que depende de la secuencia primaria de otros factores genéticos o epigenéticos.

La amiloidosis AL puede ocurrir en casos de mieloma múltiple u otros trastornos linfoproliferativos de linfocitos B, lo que incluye linfoma no hodgkiniano (cap. 134) y macroglobulinemia de Waldenström (cap. 136). La amiloidosis AL es el tipo más común de amiloidosis sistémica diagnosticada en Estados Unidos. Su incidencia se ha calculado en 4.5 casos/ 100 000 habitantes; sin embargo, la comprobación continua es inadecuada y la verdadera incidencia podría ser mucho más elevada. La amiloidosis AL, al igual que otras enfermedades de las células plasmáticas, por lo general ocurre después de los 40 años de edad y a menudo es rápidamente progresiva y letal sin tratamiento.

Anatomía patológica y características clínicas

Los depósitos de amiloide por lo general se diseminan ampliamente en la amiloidosis AL y pueden presentarse en el intersticio de cualquier órgano fuera del sistema nervioso central. Los depósitos de fibrillas de amiloide están compuestos por cadenas ligeras de inmunoglobulina monoclonal con longitud de 23 kDa y también en forma de fragmentos. Se depositan de manera simultánea moléculas accesorias con las fibrillas LC (y con otras fibrillas de amiloide) lo que incluye componentes P de amiloide en suero, otras proteínas, glucosaminoglucanos y iones metálicos. Aunque todos los subtipos kappa y lambda de LC se han identificado en las fibrillas de amiloide AL, predomina el subtipo lambda. El subtipo lambda 6 parece tener propiedades estructurales singulares que predisponen a la formación de fibrillas, a menudo en el riñón.

La amiloidosis AL a menudo es una enfermedad rápidamente progresiva que se manifiesta como un grupo pleiotrópico de síndromes clínicos, cuyo reconocimiento es fundamental para el inicio del estudio diagnóstico apropiado. Los síntomas inespecíficos de fatiga y pérdida de peso son comunes; sin embargo, rara vez se considera el diagnóstico hasta que se desarrollan síntomas preferibles a un órgano específico. Los riñones se ven afectados más a menudo y se afectan 70 a 80% de los pacientes. La amiloidosis renal por lo general se manifiesta como proteinuria, a menudo en el intervalo nefrótico y se asocia con hipoalbuminemia, hipercolesterolemia secundaria e hipertrigliceridemia, así como edema o anasarca. En algunos pacientes, el depósito intersticial más que glomerular de amiloide puede producir azoemia sin proteinuria. El corazón es el segundo órgano afectado más a menudo (50 a 60% de los pacientes) y la afección cardiaca es la principal causa de muerte por amiloidosis AL. Al inicio, el electrocardiograma puede mostrar voltajes bajos en las derivaciones de las extremidades con un patrón de pseudoinfarto. Las características ecocardiográficas de la enfermedad incluyen engrosamiento concéntrico de los ventrículos y disfunción diastólica con un patrón de sobrecarga anormal y se ha descrito un patrón “brillante” pero a menudo no se observa con las técnicas de ecocardiografía modernas, de alta resolución. Ocurren trastornos de la contractilidad auricular incluso en ritmo sinusal y los pacientes con amiloidosis cardiaca se encuentran en riesgo de desarrollo de trombos auriculares y apoplejía. La MRI cardiaca puede mostrar incremento del grosor de la pared y se ha descrito engrosamiento característico del subendocardio después de la inyección de gadolinio como medio de contraste. Los síntomas del SNC incluyen neuropatía sensitivomotora periférica, disfunción autonómica o ambas, esta última manifestándose con trastornos de la motilidad gastrointestinal (saciedad temprana, diarrea, estreñimiento), impotencia, hipotensión ortostática o vejiga neurógena. La macroglosia (fig. 137-2A), un signo patognomónico de amiloidosis AL, se observa en sólo 10% de los pacientes. La afección hepática causa colestasis y hepatomegalia. El bazo a menudo está afectado y puede haber hipoesplenismo funcional en ausencia de esplenomegalia significativa. Muchos pacientes experimentan “equimosis fáciles” por depósitos de amiloide en los capilares o por deficiencia del factor X de coagulación, el cual puede unirse a las fibrillas de amiloide; aparecen equimosis cutáneas, en particular alrededor de los ojos, lo que produce el signo de “ojos del mapache” (fig. 137-2B), otro dato patognomónico aunque poco común. Otros datos incluyen la distrofia ungueal (fig. 137-2C), alopecia y artropatía con engrosamiento de las membranas sinoviales en las muñecas y los hombros. La presencia de enfermedad generalizada o fatiga general. Cualquiera de estos síndromes clínicos es indicación para estudio diagnóstico para amiloidosis.

Diagnóstico

La identificación de células plasmáticas clonales subyacentes o un trastorno linfoproliferativo de linfocitos B y LC clonal son la base para el diagnóstico de amiloidosis AL. La electroforesis de proteínas séricas y la electroforesis de proteínas en orina, aunque son útiles en el mieloma múltiple, no son de ayuda para la detección si se sospecha amiloidosis AL, porque a menudo no se presentan cantidades suficientes de LC clonal o de inmunoglobulinas completas para producir un “pico M” monoclonal en el suero o proteína LC (Bence Jones) en la orina. Sin embargo, más de 90% de los pacientes con amiloidosis AL tiene LC monoclonal en suero o en orina o inmunoglobulinas completas detectables por electroforesis con inmunofijación de suero (SIFE) o en orina (UIFE) (fig. 137-3A) o medición nefelométrica de LC “libre” (LC circulante en forma de monómeros más que como un tetrámero de inmunoglobulinas con cadenas pesadas). La medición de la razón y de la cantidad absoluta de LC libre es esencial, porque la insuficiencia renal reduce la eliminación de LC lo que incrementa ambos subtipos. Además, el aumento del porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea (por lo general 5 a 30% de células nucleadas) se observa en casi 90% de los pacientes. La clonalidad kappa o lambda debe demostrarse por citometría de flujo, inmunohistoquímica o hibridación in situ para mRNA de LC (fig. 137-3B).

Una proteína monoclonal sérica, por sí misma, no es diagnóstica de amiloidosis, porque la gammapatía monoclonal de importancia incierta es común en pacientes de edad avanzada (cap. 136). Sin embargo, cuando la gammapatía monoclonal de importancia incierta se encuentra en pacientes con amiloidosis demostrada por biopsia, debe sospecharse fuertemente que el paciente padece el tipo AL. De la misma forma, los pacientes que parecen tener “mieloma de evolución lenta” por elevaciones leves de las células plasmáticas en médula ósea deben vigilarse en busca de amiloidosis AL si tienen signos o síntomas de enfermedad renal, cardiaca o neurológica. Es esencial la tipificación precisa del amiloide hístico para ofrecer un tratamiento apropiado. La tinción inmunohistoquímica de depósitos de amiloide es útil si se unen a un anticuerpo LC en presencia de otro; algunos depósitos de AL se unen a anticuerpos de manera inespecífica. La microscopia inmunoelectrónica es el método más fiable y la espectrometría de masa basada en microsecuencias de cantidades pequeñas de proteínas extraídas de depósitos de fibrillas con procedimientos que también pueden llevarse a cabo. En casos dudosos, deben descartarse cuidadosamente otras formas de amiloidosis con pruebas genéticas y de otros tipos que sean apropiadas.

Etiología de incidencia

Puede ocurrir en asociación con casi cualquier estado de inflamación crónica (p. ej., artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, fiebre mediterránea familiar [cap. 392] u otros síndromes de fiebre periódica) o bien, infecciones crónicas como tuberculosis o endocarditis bacteriana subaguda. En Estados Unidos y Europa, la amiloidosis AA se ha vuelto menos común, ocurre en <2% de los pacientes con estas enfermedades, tal vez por avances en los tratamientos antiinflamatorios y antimicrobianos. También se ha descrito en asociación con enfermedad de Castleman; a los pacientes con amiloidosis AA se les realiza CT en busca de tumores así como estudios microbiológicos y serológicos. La amiloidosis AA también puede observarse sin una enfermedad subyacente identificable. La AA es el único tipo de amiloidosis sistémica que ocurre en niños.

Anatomía patológica y características clínicas

La afectación de los órganos en la amiloidosis AA por lo general inicia en los riñones. También pueden ocurrir hepatomegalia, esplenomegalia y neuropatía del sistema nervioso autónomo conforme progresa la enfermedad; también ocurre miocardiopatía, aunque con poca frecuencia. Los síntomas y signos de enfermedad AA no pueden distinguirse con fiabilidad de aquellos de amiloidosis AL. Las fibrillas de amiloide AA por lo general están compuestas por la porción amino terminal de 76 aminoácidos con peso de 8 kDa de una proteína precursora SAA de 12 kDa. La apoproteína de fase aguda se sintetiza en el hígado y se transporta a las lipoproteínas de alta densidad (HDL3) en el plasma. Varios años de enfermedad inflamatoria subyacente causan elevación crónica de las concentraciones de SAA, que por lo general precede la formación de fibrillas, porque las infecciones pueden ocasionar al depósito de AA con mayor rapidez.

Las amiloidosis familiares son enfermedades autosómicas dominantes que inician en la edad madura en la cual se deposita una variante de proteína plasmática (FINE) que forma depósitos de amiloide; son poco común con una incidencia de menos de un caso por 100 000 habitantes en Estados Unidos, aunque se han encontrado efectos en áreas aisladas de Portugal, Suecia y Japón que tienen una incidencia mucho más elevada. La forma más común de amiloidosis AF es la ATTRm en la nomenclatura actualizada, causada por la mutación de una proteína transtiretina plasmática abundante (también conocida como prealbúmina). Se conocen más de 100 mutaciones de transtiretina (TTR), la mayor parte se asocia con amiloidosis ATTR. Una variante, V122I, tiene una frecuencia de portador que puede ser de hasta 4% en estadounidenses de raza negra y que se acompaña de amiloidosis cardiaca de inicio tardío. La incidencia actual y penetrancia de la enfermedad en estadounidenses de raza negra es objeto de investigación continua, pero la amiloidosis ATTR es indicación para buscar el diagnóstico diferencial en estadounidenses de raza negra que acuden con hipertrofia cardiaca concéntrica y datos de disfunción diastólica, en particular en ausencia de antecedentes de hipertensión. Otras amiloidosis familiares, causadas por variantes de apolipoproteína, las AI o AII, gelsolina, fibrinogén Aα con lisozima, se reportan en sólo unas cuantas familias en todo el mundo. De forma periódica continúan identificándose nuevas proteínas séricas amiloidógenas, lo que incluye en fechas recientes el factor quimiotáctico de leucocitos LECT2, una causa de amiloidosis renal en población latinoamericana y pakistaní. A la fecha, no se ha identificado una mutación en la secuencia de codificación para el gen LECT2, de forma que la herencia de ALECT2 es incierta.

Los depósitos de TTR compuestos por fibrillas no mutadas ocurren con el envejecimiento y cada vez más a menudo se diagnostica ATTRwt en varones caucásicos >65 años de edad con miocardiopatía amiloide. Antes conocido como amiloidosis sistémica senil, ATTRwt se ha encontrado en la autopsia de 25% de corazones de pacientes >80 años de edad. Se desconoce por qué una proteína natural se transforma en amiloidógena y por qué los pacientes que portan genes TTR no expresan la enfermedad hasta la edad adulta.

Manifestaciones clínicas y diagnóstico

La amiloidosis AF tiene una presentación que es variable, pero suele afectar a familiares por la misma proteína mutante. El antecedente familiar de enfermedad AF hace más probable este trastorno, pero muchos pacientes presentan nuevas mutaciones de forma esporádica. La amiloidosis ATTR por lo general se presenta como un síndrome de polineuropatía familiar amiloidótica con miocardiopatía amiloide ótica familiar. La neuropatía periférica inicia en fibras sensitivas pequeñas de las extremidades inferiores y con neuropatía motora y progresa hacia las extremidades superiores. La neuropatía autonómica se manifiesta con diarrea, pérdida de peso e hipotensión ortostática. Los pacientes con TTR V30M, la mutación más común, tienen electrocardiogramas normales pero pueden desarrollar defectos de la conducción en etapas avanzadas de la enfermedad. Los pacientes con mutación TTR T60A y con muchas otras mutaciones tienen engrosamiento miocárdico similar al causado por la amiloidosis AL, aunque la insuficiencia cardiaca es menos común y las tasas de supervivencia a largo plazo suelen ser mejores. Las opacidades del vítreo causadas por depósitos de amiloide son patognomónicas de amiloidosis ATTR.

Los síndromes típicos relacionados con otras formas de enfermedad AF incluyen amiloidosis renal con fibrinógeno mutante, lisozima por apolipoproteína; la amiloidosis hepática con apolipoproteína AI y la amiloidosis de los pares craneales y córnea con gelsolina. Los pacientes con amiloidosis AF pueden presentar síndromes clínicos que simulan la enfermedad AL. Rara vez, los portadores de AF pueden desarrollar enfermedad AL o los pacientes con AF pueden tener gammapatía monoclonal sin AL. Así, es importante detectar los trastornos de células plasmáticas y las mutaciones en pacientes con amiloidosis. Las variantes TTR por lo general pueden detectarse con estudios isoeléctricos, pero la secuenciación de DNA es el método estándar para el diagnóstico de ATTR y para otras mutaciones AF.

El amiloide Aβ₂M está compuesto por β₂-microglobulina, una cadena invariable de los antígenos leucocíticos humanos de clase I y produce manifestaciones dermatológicas en pacientes sometidos a hemodiálisis a largo plazo. La β₂-microglobulina se excreta por vía renal y las concentraciones se elevan en la nefropatía en etapa terminal. La masa molecular de β₂M es de 11.8 kDa, por arriba del límite para las membranas de diálisis. La incidencia de esta enfermedad parece haber declinado con el uso de nuevas membranas en las técnicas de diálisis de alto flujo. La amiloidosis Aβ₂M por lo general se presenta como síndrome del túnel del carpo (a menudo el primer síntoma), derrame articular persistente, espondiloartropatías por lesiones óseas quísticas. En el pasado, los derrames articulares persistentes que se acompañan de molestias leves se encontraban hasta en 50% de los pacientes que se sometían a diálisis por más de 12 años. La afección es bilateral y más a menudo se afectan las articulaciones grandes (hombros, rodillas, muñecas, caderas). El líquido sinovial no tiene características inflamatorias y el amiloide β₂M puede encontrarse en el sedimento teñido con rojo Congo. Aunque menos común, los depósitos de amiloide visceral β₂M ocurren en ocasiones en el tubo digestivo, corazón, tendones y tejido subcutáneo de la región de las nalgas. No existe tratamiento específico para la amiloidosis Aβ₂M, pero la interrupción de la diálisis después del aloinjerto renal puede llevar a mejoría sintomática.

Debe considerarse el diagnóstico de amiloidosis en pacientes con nefropatía inexplicada, miocardiopatía (en particular con disfunción diastólica), neuropatía (periférica o autonómica), enteropatía o datos patognomónicos en tejidos blandos como macroglosia o equimosis periorbitaria. La identificación anatomopatológica de las semillas de amiloide puede realizarse con tinción con rojo Congo de grasa aspirada del abdomen o de una muestra de biopsia de un órgano afectado. La tipificación precisa por combinación de pruebas inmunológicas, bioquímicas y genéticas es esencial para elegir el tratamiento apropiado (fig. 137-1). La amiloidosis sistémica no debe considerarse como una enfermedad no susceptible de tratamiento, ya que la quimioterapia contra las células plasmáticas específicas para la enfermedad AL es muy eficaz y se están desarrollando tratamientos dirigidos para AA y para enfermedad ATTR. El envío a centros de alta especialidad puede proporcionar técnicas diagnósticas especializadas y obtener acceso a estudios clínicos para pacientes con estas enfermedades poco comunes.

RECONOCIMIENTO

Este capítulo es una versión revisada del capítulo elaborado por la Dra. Martha Skinner y el Dr. David Seldin en ediciones previas de esta obra.