Capítulo 169: Infecciones en receptores de trasplante

En este capítulo se analizan los aspectos de la infección únicos de pacientes que reciben órganos mediante trasplante. Para valorar las infecciones en receptores de trasplante se debe tener en cuenta tanto al donante como al receptor. Hay dos aspectos de importancia central: 1) es posible que se introduzcan en el receptor microorganismos infectantes (en particular virus, pero también bacterias, hongos y parásitos) del donante; 2) el tratamiento del receptor con fármacos para prevenir el rechazo puede suprimir las respuestas inmunitarias normales, lo que incrementa en gran medida su susceptibilidad a la infección. De esta manera, lo que podría haber sido una infección latente o asintomática en un donante inmunocompetente o en el receptor antes del tratamiento, podría convertirse en un problema que pone en riesgo la vida una vez que este último se somete a inmunodepresión. La valoración previa al trasplante en cada paciente debe orientarse con base en un análisis tanto de 1) las infecciones que el receptor ya alberga, puesto que los microorganismos que se encuentran en estado de latencia o silenciosos antes del procedimiento pueden producir alguna enfermedad letal una vez que el paciente recibe tratamiento inmunosupresor, y 2) qué microorganismos tienen probabilidad de transferirse a través del donante, en especial aquellos con los que el receptor podría no haber tenido contacto previo.

VALORACIÓN PREVIA AL TRASPLANTE

Donantes

Varios microorganismos se han transmitido con el trasplante de órganos. La transmisión de infecciones que se encontraban latentes u ocultas en términos clínicos en el donante ha dado lugar a la creación de protocolos específicos de detección en el donante. Se obtienen algunas de las pruebas habituales para el banco de sangre como anticuerpos anti-Treponema pallidum (sífilis), Trypanosoma cruzi, virus de hepatitis B y C, VIH-1 y 2, virus linfotrófico de linfocitos T humanos tipos 1 y 2 (HTLV 1 y 2) y virus del Nilo occidental (WNV). También se solicitan estudios serológicos para identificar una infección latente con virus de herpes simple tipos 1 y 2 (HSV-1, HSV-2), virus de varicela zóster (VZV), citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus de herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV); hepatitis A aguda; e infección por el parásito común Toxoplasma gondii. Cuando corresponde, en los donantes se deben buscar otros virus, como virus de la rabia y virus de coriomeningitis linfocítica, así como ciertos parásitos como Strongyloides stercoralis y especies de Schistosoma. Los médicos que atienden a los posibles donantes de órganos deben examinar sus radiografías de tórax en busca de alguna enfermedad granulomatosa (p. ej., por micobacterias u hongos) y realizar pruebas cutáneas u obtener sangre para llevar a cabo análisis basados en células inmunitarias que detectan infección activa o latente por Mycobacterium tuberculosis. También está indicado investigar los hábitos alimenticios del donante (p. ej., consumo de carne o pescado crudos o de productos lácteos sin pasteurizar), sus ocupaciones o pasatiempos (p. ej., jardinería o espeleología) y sus viajes (p. ej., viajes a regiones con hongos endémicos) que algunas veces obligan a realizar otras pruebas. Se ha transmitido la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en trasplantes de córnea. No se sabe si también se puede transmitir en la sangre que se transfunde. Es posible transmitir una variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob por medio de sangre transfundida sin eliminación de leucocitos, lo que constituye un riesgo teórico para los receptores de trasplantes.

El receptor

Se espera que el receptor se valore incluso de manera más exhaustiva que el donante. Otros estudios que se recomiendan para el receptor son la identificación de infecciones virales respiratorias agudas y de patógenos gastrointestinales en el periodo inmediato anterior al trasplante. Una problemática importante es que debido a la disfunción inmunitaria que deriva de la quimioterapia o de alguna enfermedad crónica subyacente, las pruebas serológicas en el receptor podrían generar resultados menos confiables que en condiciones ordinarias.

Células u órganos del donante

La atención cuidadosa a la esterilidad del medio que se utiliza para procesar el órgano del donante, combinada con una valoración microbiológica meticulosa, reduce las tasas de transmisión de bacterias (o, en raras ocasiones, levaduras) que pudieran encontrarse o proliferar en el medio de cultivo del órgano. Se calcula que entre 2 y >20% de los riñones donados se encuentran contaminados con bacterias (en la mayor parte de los casos, por microorganismos que colonizan la piel o crecen en el medio de cultivo de tejido utilizado para bañar el órgano del donante mientras se espera el trasplante). La tasa de contaminación bacteriana informada en las células madre trasplantadas (médula ósea, sangre periférica o sangre del cordón umbilical) aumenta hasta 17%, pero las más de las veces es de ∼1%. El uso de columnas de enriquecimiento y procedimientos para el agotamiento de anticuerpos monoclonales genera una incidencia más alta de contaminación. En una serie de pacientes que recibieron células madre contaminadas, 14% presentó fiebre o bacteriemia, pero ninguno murió. Los resultados de los cultivos realizados en el momento de la crioconservación y en el del descongelamiento ayudaron a orientar el tratamiento del receptor.

El trasplante de células madre hematopoyéticas (HSC, hematopoietic stem cells) obtenidas de la médula ósea, o de la sangre periférica o del cordón, para el tratamiento del cáncer, la inmunodeficiencia o la enfermedad autoinmunitaria, genera muy a menudo un estado transitorio de incompetencia inmunitaria completa. De inmediato, tras la quimioterapia para mieloablación y el trasplante, el hospedador no tiene ni células inmunitarias innatas (fagocitos, células dendríticas, linfocitos citolíticos naturales) ni células inmunitarias de adaptación (linfocitos T y B), y es en extremo susceptible a infecciones. La reconstitución que sigue al trasplante se ha comparado con la maduración del sistema inmunitario en el recién nacido. No obstante, la analogía no predice del todo las infecciones que se observan en los receptores de trasplante de HSC porque las células madre maduran en un hospedador viejo que ya cuenta con varias infecciones latentes. Cuando se elige entre los diversos métodos actuales para obtener células madre, se debe tener en cuenta su disponibilidad y la necesidad de optimizar las posibilidades de curación de cada uno de los receptores. Una estrategia consiste en el autotrasplante de HSC, en el cual el donante y el receptor son la misma persona. Después de la quimioterapia, se obtienen células madre y se purgan (ex vivo) las poblaciones neoplásicas residuales. El alotrasplante de HSC cuenta con la ventaja de tener un efecto de injerto contra tumor. En este caso, el receptor se ajusta en distintos grados en relación con el antígeno leucocítico humano (HLA, human leucocyte antigens) con un donante que pudiera tener o no vínculo familiar con él. En algunos individuos se utiliza el tratamiento en que se evita la mieloablación (mini alotrasplante), que permite que las células del receptor sobrevivan algún tiempo después del trasplante al tiempo que se conserva el efecto de injerto contra tumor y se evita someter al receptor a tratamiento de mieloablación. El trasplante de la sangre del cordón umbilical se utiliza cada vez más en adultos; en general, se necesitan 2 U independientes de sangre del cordón para lograr que los neutrófilos injerten de manera adecuada después del trasplante, aun cuando sólo una de las unidades tenga probabilidades de permitir un injerto a largo plazo. En cada caso, existe un equilibrio distinto entre la toxicidad del tratamiento para acondicionamiento, la necesidad de un efecto máximo de injerto contra tumor, las complicaciones infecciosas a corto y largo plazos y el riesgo de enfermedad de injerto contra hospedador (GVHD, graft-versus-host disease) aguda o crónica. Las distintas estrategias difieren en función de la velocidad de reconstitución, la línea celular introducida y el riesgo de GVHD (todos los factores que pueden producir distintos efectos sobre el riesgo de infección después del trasplante) (cuadro 169-1). A pesar de estas salvedades, la mayor parte de las infecciones se presenta en un plazo predecible después del procedimiento (cuadro 169-2).

INFECCIONES BACTERIANAS

Durante el primer mes después del trasplante de HSC, las complicaciones infecciosas son similares a las que ocurren en pacientes granulocitopénicos que reciben quimioterapia por leucemia aguda (cap. 104). Debido a la duración prevista de la neutropenia, de una a cuatro semanas, y a la tasa alta de infección bacteriana en esta población, muchos centros administran antibióticos profilácticos a los pacientes desde el momento en que inicia el tratamiento para mieloablación. Las quinolonas reducen la incidencia de bacteriemia por gramnegativos en esta población. Las infecciones bacterianas son frecuentes durante los primeros días después del trasplante de HSC. Los microorganismos involucrados son en especial los que se ubican en la piel, las mucosas y los catéteres intravenosos (Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa negativos, estreptococos) o bacterias aerobias que colonizan el intestino (Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas). Bacillus cereus, si bien infrecuente, se ha ubicado como un patógeno que aparece poco después del trasplante y puede inducir meningitis, que es inusual en estos pacientes. La quimioterapia, los antibióticos de amplio espectro y el retraso de la reconstitución de la inmunidad humoral colocan a los individuos con trasplante de HSC en riesgo de padecer diarrea y colitis por proliferación y producción de toxinas de Clostridium difficile.

Transcurridos los primeros días con neutropenia, las infecciones por patógenos intrahospitalarios (p. ej., enterococos resistentes a vancomicina, Stenotrophomonas maltophilia, especies de Acinetobacter y bacterias gramnegativas productoras de lactamasa β de amplio espectro) y por bacterias filamentosas (p. ej., especies de Nocardia), se hacen más comunes. Está indicada la vigilancia, en particular en pacientes con antecedente de tuberculosis activa o latente, incluso si ya recibieron tratamiento adecuado. Entre 90 y 300 días después del trasplante se ha observado una forma de colitis bacteriana entre los receptores de sangre del cordón que responde a determinados antimicrobianos, como metronidazol y, según se ha establecido con la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) de muestras de biopsia, es posible atribuirla a la bacteria Bradyrhizobium enterica (análoga a B. japonicum). Los episodios de bacteriemia por microorganismos encapsulados marcan el periodo tardío postrasplante (>6 meses tras la reconstitución de HSC); los pacientes que se someten a esplenectomía y los que tienen hipogammaglobulinemia persistente, se encuentran en riesgo singular.

INFECCIONES MICÓTICAS

Después de la primera semana postrasplante, las infecciones micóticas se hacen cada vez más frecuentes, en especial entre los pacientes que recibieron antibióticos de amplio espectro. Al igual que en la mayoría de los individuos granulocitopénicos, las infecciones por Candida son las más comunes. Sin embargo, ante el incremento del uso de fluconazol con fines profilácticos, se han vuelto más comunes las infecciones por hongos resistentes: en particular, Aspergillus y otros mohos (Rhizopus, Fusarium, Scedosporium, Penicillium), lo que condujo a algunos centros a sustituir ese fármaco por medicamentos como la micafungina, el voriconazol e incluso el posaconazol. La importancia de la profilaxia antimicótica con estos distintos fármacos, a diferencia del tratamiento empírico en caso de sospecha por un resultado positivo del análisis de β-d-glucano o la prueba del antígeno galactomanano, sigue siendo controvertida (cap. 104). La infección confirmada se debe tratar en forma radical, de preferencia con fármacos que tengan actividad comprobada. En pacientes con GVHD que necesitan ciclos prolongados o indefinidos con glucocorticoides u otros inmunodepresores [p. ej., ciclosporina, tacrolimús (FK 506), mofetilo micofenolato, rapamicina (sirolimús), globulina antitimocítica o anticuerpo contra CD52 (alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal contra linfocitos y monocitos)] hay un riesgo alto de micosis (por lo general, por Candida o Aspergillus), incluso después de que el trasplante se injerta y se resuelve la neutropenia. Estos pacientes también se encuentran en riesgo alto de reactivación de alguna micosis latente (histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis) en regiones en las que residen estos hongos endémicos y tras la participación en actividades como la jardinería o espeleología. El uso prolongado de catéteres venosos centrales para nutrición parenteral (lípidos) aumenta el riesgo de fungemia por Malassezia. Algunos centros administran antimicóticos profilácticos a estos individuos. Debido al riesgo alto y prolongado de neumonía por Pneumocystis jirovecii (en especial en personas que reciben tratamiento por neoplasias hematológicas), la mayor parte de los pacientes recibe profilaxia para mantenimiento con trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) un mes después del injerto y durante por lo menos un año.

INFECCIONES PARASITARIAS

El régimen que acaba de describirse para el hongo patógeno Pneumocystis también puede proteger a los pacientes seropositivos del parásito T. gondii, que llega a provocar neumonía, enfermedad visceral (en ocasiones) y lesiones en el sistema nervioso central (SNC) (más frecuentes). Las ventajas de mantener a los receptores de trasplantes de HSC con profilaxia diaria con TMP-SMX durante un año después del procedimiento son que se les aporta cierta protección contra Listeria monocytogenes y la enfermedad por Nocardia, así como contra infecciones tardías por Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae, derivadas de la imposibilidad del sistema inmunitario inmaduro de responder a los antígenos polisacáridos.

Con el aumento de los viajes internacionales, las enfermedades parasitarias que de ordinario se restringían a nichos ambientales específicos podrían implicar un riesgo de reactivación en ciertos pacientes tras el trasplante de HSC. Por eso, en receptores con los antecedentes indicados y que no se habían sometido a detección o tratamiento antes del trasplante, o aquellos con exposición reciente, puede justificarse el estudio para descartar infecciones por Strongyloides, Leishmania, esquistosomas, tripanosomas, o distintos parásitos que causan enfermedad diarreica (Giardia, Entamoeba, Cryptosporidium, Microsporidium).

INFECCIONES VIRALES

Los receptores de trasplante de HSC son susceptibles a infecciones por distintos virus, entre los que se encuentran los síndromes de infección primaria y reactivación producidos por casi todos los virus del herpes humano (cuadro 169-3) y las infecciones agudas causadas por virus que circulan en la comunidad.

Virus del herpes simple

Las primeras dos semanas tras el trasplante, gran parte de los pacientes seropositivos a HSV-1 excreta el virus de la orofaringe. La posibilidad de aislar el HSV declina con el tiempo. Se demostró que la administración de aciclovir (o valaciclovir) en forma profiláctica a receptores de trasplante de HSC seropositivos reduce la mucositis y previene la neumonía por HSV (una afectación infrecuente que se refiere casi de manera exclusiva en los receptores de alotrasplante de HSC). Tanto la esofagitis (por lo general por HSV-1) como la enfermedad anogenital (que se debe con frecuencia a HSV-2), pueden prevenirse con la profilaxia con aciclovir. Para un análisis más detallado, véase el capítulo 216.

Virus de varicela-zóster

La reactivación del VZV se manifiesta como herpes zóster y puede presentarse en el transcurso del primer mes, no obstante es más frecuente varios meses después del trasplante. Las tasas de reactivación son ∼40% en el caso de los receptores de alotrasplante de HSC y de 25% en los receptores de autotrasplante. El zóster localizado puede diseminarse con rapidez en el paciente con inmunodepresión. Por fortuna, la enfermedad diseminada suele controlarse con dosis altas de aciclovir. Debido a la diseminación frecuente en individuos con lesiones cutáneas, el aciclovir se administra en forma profiláctica en algunos centros para prevenir cuadros graves. Las dosis bajas parecen ser efectivas para prevenir la reactivación de VZV. Sin embargo, el aciclovir también puede suprimir el desarrollo de inmunidad específica contra VZV. De esta manera, su uso durante sólo seis meses tras el trasplante no impide que el herpes zóster se desarrolle una vez que el tratamiento se suspende. La administración de dosis bajas de aciclovir durante todo un año tras el trasplante resulta efectiva y puede eliminar la mayor parte de los casos de zóster postrasplante. Para consultar un análisis más detallado, véase el capítulo 217.

Citomegalovirus

El inicio de la enfermedad por CMV (neumonía intersticial, supresión de la médula ósea, insuficiencia del trasplante, hepatitis/colitis) suele tener lugar entre 30 y 90 días después del trasplante de HSC, una vez que el recuento de granulocitos es adecuado, pero la reconstitución inmunitaria no ha tenido lugar. La enfermedad por CMV rara vez aparece antes de los 14 días tras el trasplante y podría manifestarse incluso hasta cuatro meses después del procedimiento. Es de máxima preocupación durante el segundo mes posterior al trasplante, en particular en receptores de alotrasplante de HSC. En los casos en que se agotan los linfocitos T en el donante de médula ósea (para prevenir la GVHD o eliminar un tumor de linfocitos T) y en quienes reciben sangre de cordón umbilical, la enfermedad puede manifestarse en forma más temprana. El uso de alemtuzumab para prevenir la GVHD en el trasplante sin mieloablación se relaciona con aumento de la enfermedad por CMV. Los individuos que reciben ganciclovir para profilaxia, tratamiento presintomático o como tratamiento (véase más adelante) pueden padecer infección recurrente por CMV incluso después de cuatro meses del trasplante, porque el tratamiento parece retrasar la respuesta inmunitaria normal contra la infección por ese virus. Si bien la enfermedad por CMV puede manifestarse como fiebre aislada, granulocitopenia, trombocitopenia o afectación gastrointestinal, la causa principal de muerte por infección con CMV en el contexto del trasplante de HSC es la neumonía.

Debido al uso estandarizado de productos negativos a CMV o hemoderivados filtrados, la infección primaria por este virus debe constituir un riesgo importante en el alotrasplante sólo cuando el receptor es seropositivo a CMV y el donante es seronegativo. Esta situación es la inversa a la que se observa en los receptores de trasplantes de órganos sólidos. CMV se reactiva de reservorios latentes presentes en el receptor al momento en el que los linfocitos T del donante (en especial linfocitos T de la sangre del cordón) están muy inmaduros para contener la multiplicación del CMV. Si los linfocitos T del donante no se han encontrado nunca con CMV y el receptor es portador del virus, el paciente tiene el riesgo máximo de padecer una enfermedad grave. En los receptores con CMV, también puede reactivarse la enfermedad o surgir sobreinfección por otra cepa del donante, pero las manifestaciones clínicas son menos graves, al parecer por la memoria específica de los linfocitos T del donante para el CMV. La mayoría de los pacientes infectados con CMV que se someten a un trasplante de HSC excretan virus, con o sin datos clínicos. La enfermedad grave por CMV es mucho más frecuente en receptores de alotrasplantes que de autotrasplantes, y en muchas ocasiones se relaciona con GVHD. Además de la neumonía y la supresión de la médula ósea (y, en menos casos, la falla del trasplante), las manifestaciones de la enfermedad por CMV en los receptores de trasplante de HSC son fiebre con o sin artralgias, mialgias, hepatitis y esofagitis. Se desarrollan úlceras por CMV tanto en el tubo digestivo alto como en el bajo, y a veces es difícil distinguir entre la diarrea por GVHD y la que se debe a infección por CMV. El hallazgo de CMV en el hígado de un paciente con GVHD no significa necesariamente que el virus propicie las anomalías de las enzimas hepáticas. Resulta interesante que las manifestaciones oculares y neurológicas de las infecciones por CMV, que son comunes en pacientes con sida, sean infrecuentes en individuos que padecen la enfermedad tras el trasplante.

El manejo de la enfermedad por CMV en los receptores de trasplante de HSC consiste en estrategias que se dirigen hacia la profilaxia, el tratamiento presintomático (supresión de la replicación silenciosa) y el de la enfermedad. La profilaxia permite una incidencia menor de enfermedad a expensas de dar tratamiento a muchos pacientes que de otra manera no lo necesitarían. Debido a la tasa alta de mortalidad por la neumonía por CMV en estos pacientes y la dificultad para diagnosticar en forma temprana la infección por el virus, en algunos centros se ha utilizado de manera profiláctica el ganciclovir IV (o el valganciclovir oral), y se ha demostrado que interrumpe la enfermedad por CMV durante el periodo de vulnerabilidad máxima (desde el momento del injerto hasta el día 120 tras el trasplante). El ganciclovir también previene la reactivación del HSV y reduce el riesgo de aquella del VZV; de esta manera, la profilaxia con aciclovir debe interrumpirse una vez que se administra ganciclovir. El problema primordial de la administración de ganciclovir tiene que ver con sus efectos adversos, entre otros, la supresión de la médula ósea relacionada con la dosis (trombocitopenia, leucopenia, anemia y pancitopenia). Debido a que la frecuencia de neumonía por CMV es más baja en los receptores de autotrasplante de HSC (2 a 7%) que entre receptores de alotrasplante (10 a 40%), la profilaxia en el primer grupo no se convertirá en la regla en tanto no se cuente con un antiviral oral menos tóxico. Hay varios en investigación.

En la mayor parte de las instituciones se administra tratamiento presintomático del CMV, es decir, se empieza el tratamiento farmacológico sólo después de detectar CMV en sangre con una prueba de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT). Para reducir la variabilidad entre las pruebas, la Organización Mundial de la Salud (OMS) diseñó un patrón de referencia internacional para medir la carga de CMV con exámenes basados en NAAT. La estrategia presintomática sustituyó al tratamiento profiláctico por los efectos tóxicos de los fármacos (p. ej., neutropenia y supresión medular) y también sustituyó al tratamiento en todos los trasplantes HSC seropositivos (receptor o donante) con antirretrovirales (típicamente ganciclovir). Cuando el resultado es positivo (o aumenta la carga viral), se instituye de inmediato el tratamiento presintomático con ganciclovir. La estrategia presintomática dirigida a pacientes con datos cuantitativos por NAAT de infección por CMV todavía puede conducir al tratamiento innecesario de muchos individuos con fármacos que tienen efectos adversos, por pruebas de laboratorio que no son altamente predictivas de la enfermedad; sin embargo, la enfermedad invasora, en especial la pulmonar, es difícil de tratar y se acompaña de una mortalidad alta. Una vez que se interrumpe la profilaxia o el tratamiento presintomático, se observan en ocasiones las manifestaciones tardías de la replicación del CMV, pero para entonces el paciente con un trasplante HSC ya posee una mejor función del injerto y puede combatir mejor la enfermedad. Los receptores de trasplantes de sangre del cordón son muy propensos a padecer la enfermedad causada por integrantes de la familia del virus del herpes humano, incluido el CMV. Con la aplicación del patrón de la OMS para medir la carga de CMV se facilitará la realización de estudios con grupo testigo a gran escala y, así, el establecimiento de las normas óptimas para los distintos subgrupos de pacientes.

La neumonía por CMV en los receptores de trasplante de HSC (a diferencia de lo que ocurre en otras situaciones clínicas) suele tratarse tanto con inmunoglobulina IV (IVIg, intravenous immunoglobulin) como con ganciclovir. En los pacientes que no toleran el ganciclovir, el foscarnet constituye una alternativa útil, aunque podría producir nefrotoxicidad y desequilibrio electrolítico. En quienes no hay tolerancia clínica al ganciclovir ni al foscarnet, puede usarse cidofovir; sin embargo, su eficacia está menos bien definida, y sus efectos secundarios incluyen la nefrotoxicidad. En la actualidad se están llevando a cabo estudios clínicos con un conjugado de lípido de cidofovir y un antiviral oral, maribavir. Los casos publicados sugieren que el inmunodepresor leflunomida es activo en estas circunstancias, pero no hay estudios clínicos con grupo testigo. En una serie pequeña de pacientes, la transfusión de linfocitos T específicos para CMV del donante redujo la carga viral; este resultado sugiere que quizá la inmunoterapia (p. ej., linfocitos T de banco) tenga aplicación en el tratamiento de esta enfermedad en el futuro. Véase una descripción más detallada en el capítulo 219.

Virus del herpes humano tipos 6 y 7

El herpesvirus humano tipo 6 (HHV-6), la causa de la roséola en los niños, es un virus del herpes de distribución generalizada que se reactiva (según se determina con PCR cuantitativa en plasma) en ∼50% de los receptores de trasplante de HSC entre dos y cuatro semanas después del procedimiento. La reactivación es más común en individuos que necesitan glucocorticoides para el manejo de la GVHD y entre quienes reciben un segundo trasplante. La reactivación del HHV-6, en especial del tipo B, podría asociarse a injerto tardío de monocitos y plaquetas. La encefalitis límbica que aparece después del trasplante se ha relacionado con la detección de HHV-6 en líquido cefalorraquídeo (LCR). La relación causal de esta asociación no se encuentra bien definida: en varios casos, la viremia se detectó en el plasma mucho tiempo antes del inicio de la encefalitis. De manera independiente a esto, la mayoría de los pacientes con encefalitis presentaba cargas virales muy altas en el plasma en el momento de la enfermedad neurológica central, y ha sido posible detectar el antígeno viral en los astrocitos del hipocampo. El DNA del HHV-6 en ocasiones se detecta en muestras pulmonares tras el trasplante. Sin embargo, su participación en la neumonitis no queda clara y es frecuente que coexistan otros patógenos. Si bien el HHV-6 es susceptible al foscarnet y al cidofovir (y quizá al ganciclovir) in vitro, la eficacia del tratamiento antiviral no se encuentra bien estudiada. Se sabe poco sobre el virus del herpes relacionado HHV-7 o su importancia en la infección posterior al trasplante. Véase un análisis más detallado en el capítulo 219.

Virus de Epstein-Barr

La infección primaria por EBV puede resultar letal en los pacientes con trasplante de HSC; la reactivación del virus puede generar la enfermedad linfoproliferativa de linfocitos B relacionada con EBV (EBV-LPD), (EBV-LPD, EBV-B cell lymphoproliferative disease), que también puede causar la muerte en quienes reciben fármacos inmunodepresores. La infección latente de los linfocitos B por el EBV desencadena varios fenómenos interesantes en los receptores de trasplantes de HSC. La ablación de la médula ósea que se realiza como parte del procedimiento para trasplante de HSC en ocasiones puede eliminar al EBV latente del hospedador. La infección puede entonces readquirirse de inmediato tras el trasplante mediante transferencia de linfocitos B infectados del donante. En casos aislados, el trasplante derivado de un donante seronegativo puede inducir la curación. El receptor se encuentra, entonces, en riesgo de una segunda infección primaria.

La EBV-LPD puede desarrollarse en los linfocitos B del receptor (si alguno sobrevive a la ablación de la médula ósea), pero es más probable que sea una consecuencia del crecimiento incontrolado de los linfocitos del donante infectados. Hay más probabilidad de que se presenten tanto replicación lítica como latente del EBV durante la inmunodepresión (p. ej., se relacionan con GVHD y el uso de anticuerpos contra linfocitos T). Si bien es menos probable en el autotrasplante, la reactivación puede observarse en receptores de autotrasplantes con pérdida de linfocitos T (es decir, pacientes a los que se están administrando anticuerpos contra los linfocitos T para el tratamiento de algún linfoma de ese tipo celular con depresión de la médula ósea). La EBV-LPD, que puede manifestarse incluso entre uno y tres meses tras el injerto, puede provocar fiebre alta y adenopatía cervical que simulan los síntomas de la mononucleosis infecciosa, aunque se manifiesta con más frecuencia como una tumoración extraganglionar. La incidencia de EBV-LPD entre los receptores de alotrasplante de HSC es de 0.6 a 1%, lo que contrasta con ∼5% en los receptores de trasplante renal, y hasta de 20% en aquellos con trasplante cardiaco. En todos los casos, hay una probabilidad mayor de que la EBV-LPD se presente con una inmunodepresión prolongada intensa, en especial la que deriva del uso de anticuerpos contra linfocitos T, glucocorticoides e inhibidores de la calcineurina (p. ej., ciclosporina, tacrolimús). Otro grupo de alto riesgo son los receptores de sangre del cordón umbilical por la función tardía de los linfocitos T. Cuando se administra ganciclovir como tratamiento presintomático de la enfermedad por CMV, puede reducir la replicación lítica del EBV y, por ende, disminuir la reserva de linfocitos B que tienen potencial de infectarse y generar LPD. Hay cada vez más datos que indican que la sustitución de los inhibidores de la calcineurina por inhibidores m-Tor (p. ej., rapamicina) ejerce un efecto bloqueador de la proliferación sobre los linfocitos B infectados por EBV, que reduce la posibilidad de que se desarrollen LPD o trastornos proliferativos no relacionados con ésta y asociados a la inmunodepresión vinculada con el trasplante.

La prueba de PCR sirve para vigilar la síntesis de EBV después del trasplante de HSC. Las cargas virales altas o crecientes predicen una probabilidad mayor de desarrollar EBV-LPD y deben inducir a una reducción rápida de la inmunodepresión, así como a la búsqueda de enfermedad ganglionar o extraganglionar. Cuando la reducción del tratamiento inmunodepresor no trae consigo el efecto deseado, la administración de anticuerpos monoclonales contra CD20 (p. ej., rituximab) para el tratamiento de los linfomas de linfocitos B que expresan esta proteína de superficie genera respuestas impresionantes, y en la actualidad constituye el tratamiento de primera línea para EBV-LPD positiva a CD20. Sin embargo, un resultado del tratamiento es la supresión a largo plazo de las respuestas de anticuerpos nuevas, y no son raras las recurrencias. Otros anticuerpos dirigidos contra los linfocitos B, que incluyen a aquellos contra CD22, se encuentran en estudio. La función de los antivirales no se encuentra bien definida porque no se ha confirmado que alguno cuente con actividad contra las distintas variantes de la infección latente por EBV. La disminución de la replicación lítica y la producción de viriones en estos pacientes podrían, en teoría, generar una reducción estadística de la frecuencia de la enfermedad latente al disminuir el número de viriones disponibles para causar más infecciones. En informes de caso y estudios pequeños en animales, se utilizó el ganciclovir con o sin zidovudina en dosis alta, junto con otros fármacos, con el objetivo de erradicar EBV-LPD y linfomas del SNC, otra complicación del trasplante relacionada con el EBV. Tanto el interferón como el ácido retinoico se usaron en el tratamiento de la EBV-LPD, al igual que la IVIg, pero ningún estudio clínico prospectivo grande ha estudiado la eficacia de alguno de estos fármacos. Hay otros fármacos que se encuentran en evaluación preclínica. Los regímenes antineoplásicos estándares se utilizan en caso de que la enfermedad persista tras la reducción de la dosis de inmunodepresores y la administración de anticuerpos. Los linfocitos T específicos contra EBV que genera el donante se han utilizado con fines experimentales para prevenir y tratar la EBV-LPD en receptores de alotrasplantes, y se están realizando esfuerzos para incrementar la actividad y la especificidad de linfocitos T generados ex vivo. Véase un análisis más detallado en el capítulo 218.

Virus del herpes humano tipo 8 (KSHV)

El KSHV tipo gamma relacionado con el EBV, que guarda relación causal con el sarcoma de Kaposi (KSHV, Kaposi’s sarcoma–associated herpesvirus), el linfoma primario de cavidades y la enfermedad de Castleman multicéntrica, rara vez producen enfermedad en receptores de trasplante de HSC, si bien se informaron algunos casos de aplasia de médula ósea asociada al virus en el periodo en torno al trasplante. La prevalencia relativamente baja del KSHV en la población y la duración limitada de la supresión profunda de linfocitos T después de un trasplante de HSC, constituyen una explicación plausible de la incidencia baja actual de la enfermedad por KSHV, a diferencia de la observada en receptores de trasplantes de órganos sólidos y en pacientes con infección por VIH. Véase un análisis más detallado en el capítulo 219.

Otros virus (distintos a los virus del herpes)

El diagnóstico de neumonía en los receptores de trasplante de HSC plantea problemas especiales. Debido a que los pacientes se someten a un tratamiento con múltiples antineoplásicos y en ocasiones a la radiación, su diagnóstico diferencial debe incluir (además de la neumonía bacteriana y micótica) la neumonitis por CMV, la neumonía viral, la neumonía parasitaria, la hemorragia alveolar difusa y la neumonitis química o asociada a la radiación. Puesto que los hongos y los virus (p. ej., virus de la gripe [influenza] tipos A y B, virus sincitial respiratorio [RSV, respiratory syncytial virus], virus de parainfluenza [tipos 1 a 4], adenovirus, enterovirus, bocavirus, metaneumovirus humano, coronavirus y rinovirus [que se detectan cada vez con más frecuencia mediante PCR múltiple]) también pueden inducir neumonía en estas circunstancias, es importante obtener un diagnóstico específico. Los métodos para el diagnóstico comprenden tinción de Gram, cultivo microbiológico, pruebas de antígenos y, cada vez más, PCR de microorganismos patógenos múltiples y espectrometría de masa. M. tuberculosis ha sido una causa poco frecuente de neumonía en los receptores de trasplante de HSC en los países occidentales (produce <0.1 a 0.2% de los casos), pero es común en Hong Kong (5.5%) y en otros países donde la prevalencia de tuberculosis es alta. El antecedente de exposición en el receptor es un elemento sin duda determinante para la valoración de infecciones postrasplante.

Tanto el RSV como el virus de parainfluenza, en particular el tipo 3, pueden ocasionar neumonía grave o incluso letal en receptores de trasplante de HSC. Las infecciones por estos microorganismos en ocasiones se presentan como epidemias intrahospitalarias desastrosas. El tratamiento con palivizumab o ribavirina en caso de infección por RSV sigue siendo controvertido. También se presenta gripe en receptores de trasplante de HSC, y por lo general refleja la presencia de la infección en la comunidad. La evolución a neumonía es más frecuente cuando la infección ocurre poco después del trasplante y cuando el receptor padece linfopenia. Los inhibidores de la neuraminidasa oseltamivir (oral) y zanamivir (en aerosol) actúan contra los virus de gripe tipo A y B, y constituyen una opción terapéutica razonable. Las formulaciones parenterales de los inhibidores de la neuraminidasa, como el peramivir (IV), y algunos fármacos orales nuevos siguen en estudio clínico. Una medida preventiva importante es la inmunización de las personas que habitan en la misma casa, los miembros del personal hospitalario y otros contactos frecuentes. Es posible aislar adenovirus en los receptores de trasplante de HSC en tasas que van de 5 a ≥18%. Al igual que la infección por CMV, la infección por adenovirus es más frecuente durante los primeros tres meses después del trasplante y, a menudo, es asintomática, aunque se han publicado casos de neumonía, cistitis/nefritis hemorrágica, gastroenteritis grave con hemorragia e infección diseminada letal; quizá sean específicas para cada cepa. Se ha sugerido que el cidofovir es útil, pero su eficacia en infecciones por adenovirus aún se debe comprobar. El tratamiento con linfocitos T de banco específicos contra el virus en infecciones por adenovirus se está estudiando (al igual que en las infecciones por CMV y EBV).

Si bien en ocasiones distintos virus respiratorios pueden causar neumonía e insuficiencia respiratoria en los receptores de trasplante de HSC, la infección leve o incluso asintomática podría ser más común. Por ejemplo, los rinovirus y los coronavirus son copatógenos frecuentes en los receptores de trasplante de HSC; sin embargo, se desconoce si contribuyen de manera independiente a alguna infección pulmonar relevante. En la actualidad, es indispensable estudiar más la contribución general de estos virus patógenos de las vías respiratorias, a la carga de enfermedad de las vías respiratorias bajas en los receptores de trasplante de HSC. Puede haber infecciones por parvovirus B19 (que se manifiestan como anemia o, en ocasiones, pancitopenia) y las diseminadas por enterovirus (en ocasiones letales). La infección por parvovirus B19 puede tratarse con IVIg (cap. 221).

Los rotavirus constituyen una causa de gastroenteritis en los receptores de trasplante de HSC, principalmente en niños. El norovirus es una causa frecuente de vómito y diarrea, y los síntomas se pueden prolongar en los receptores de HSC. La concentración urinaria de poliomavirus BK es alta en individuos con inmunodepresión profunda. En ellos, la viruria de BK se puede asociar a cistitis hemorrágica. Al contrario de su frecuencia entre pacientes con una función deficiente de los linfocitos T por sida (4 a 5%), la leucoencefalopatía multifocal progresiva por el virus análogo JC es relativamente infrecuente entre los receptores de trasplante de HSC (cap. 164). Cuando es transmitido por mosquitos o transfusión sanguínea, el WNV puede causar encefalitis y la muerte después de un trasplante de HSC.

Las tasas de morbilidad y mortalidad entre los receptores de trasplante de órganos sólidos (SOT, solid organ transplants) se reducen con el uso de antibióticos efectivos. Los microorganismos que producen infecciones agudas en los receptores de SOT son distintos de los que infectan a los receptores de trasplante de HSC, porque quienes se someten a la primera intervención no pasan por un periodo de neutropenia. A pesar de esto, puesto que el procedimiento para trasplante implica una cirugía mayor, los receptores de SOT presentan susceptibilidad a infecciones en los sitios de las anastomosis y de las heridas. En comparación con los receptores de trasplantes de HSC, quienes reciben SOT se mantienen en inmunodepresión durante periodos más largos (muchas veces, de manera permanente). Por eso, son susceptibles a muchos de los mismos microorganismos que los pacientes con alteración crónica de la inmunidad mediada por linfocitos T (cap. 104, en especial el cuadro 104-1). Por otra parte, la incompatibilidad persistente del HLA entre las células inmunitarias del receptor (es decir, linfocitos T efectores) y el órgano del donante (aloinjerto) coloca al órgano en un riesgo alto y permanente de infección.

Durante la fase temprana (<1 mes tras el trasplante; cuadro 169-4), las infecciones se deben las más de las veces a bacterias extracelulares (estafilococo, estreptococo, enterococo, E. coli, otros microorganismos gramnegativos, incluidos microorganismos intrahospitalarios con amplia resistencia a antibióticos), que muchas veces se originan en la herida quirúrgica o los sitios de la anastomosis. El tipo de trasplante en gran medida determina el espectro de la infección. En las semanas subsecuentes, los efectos secundarios de la administración de fármacos que suprimen la inmunidad mediada por células se hacen evidentes, y pueden adquirirse (o, con más frecuencia, reactivarse) virus, micobacterias, hongos endémicos y parásitos (ya sea que deriven del receptor o del órgano trasplantado). Es frecuente que la infección por CMV represente un problema, en particular durante los primeros seis meses tras el trasplante, y puede manifestarse como enfermedad sistémica grave o como una infección en el órgano trasplantado. La reactivación del HHV-6 (determinada con PCR en plasma) se desarrolla en el transcurso de las primeras dos a cuatro semanas tras el trasplante y puede relacionarse con fiebre, leucopenia y, en casos muy raros, encefalitis. Los datos sugieren que la replicación del HHV-6 y el HHV-7 podría exacerbar la enfermedad inducida por CMV. El CMV se asocia no sólo a inmunodepresión generalizada, sino también a los síndromes de rechazo relacionados específicos del órgano: glomerulopatía en receptores de trasplante renal, bronquiolitis obliterante en receptores de trasplante pulmonar, vasculopatía en receptores de trasplante cardiaco y síndrome de desaparición de los conductos biliares en receptores de trasplante hepático. Se encuentra bien definida una relación compleja que se desarrolla entre el incremento de la replicación del CMV y la intensificación del rechazo del injerto: la inmunodepresión intensa permite el aumento de la replicación del CMV, que se vincula con rechazo del injerto. Por eso, se ha centrado mucho la atención en el diagnóstico, la profilaxia y el tratamiento de la infección por CMV en los receptores de SOT. Se refiere la transmisión temprana de WNV en receptores de trasplante de un órgano donado o transfusión sanguínea; sin embargo, el riesgo de adquirir este virus logró reducirse con los procedimientos de detección. En casos aislados, los virus de la rabia y de la coriomeningitis linfocítica también se han transmitido en estas circunstancias graves; aunque se acompañan de síndromes clínicos particulares, las dos infecciones virales generan encefalitis letal. Puesto que no se llevan a cabo de manera sistemática pruebas para detección de virus inusuales, sólo una valoración atenta del donante potencial puede prevenir el uso de un órgano infectado.

Después de los primeros seis meses del trasplante, pueden convertirse en un problema las infecciones que son características en los pacientes con deficiencias de la inmunidad mediada por células (es decir, infecciones por Listeria, Nocardia, Rhodococcus, micobacterias, distintos hongos y otros patógenos intracelulares). Los pacientes extranjeros y quienes realizan viajes internacionales podrían experimentar la reactivación de infecciones silenciosas por tripanosoma, Leishmania, Plasmodium, Strongyloides y otros parásitos. La reactivación de la infección latente por M. tuberculosis, si bien es rara en los países occidentales, es mucho más frecuente en las personas de los países en desarrollo. Casi siempre, la fuente es el receptor, no obstante es posible que la reactivación y la diseminación se originen en el órgano del donante. Si bien la enfermedad pulmonar sigue siendo la más frecuente, se pueden afectar sitios atípicos y las tasas de mortalidad pueden ser altas (hasta 30%). La vigilancia, la profilaxia o el tratamiento presintomático (si está indicado), así como el diagnóstico y tratamiento rápidos de las infecciones permiten salvar la vida de los receptores de SOT que, a diferencia de la mayor parte de quienes se someten a trasplante de HSC, permanecen inmunodeprimidos.

Los receptores de SOT son susceptibles a EBV-LPD incluso desde dos meses después del trasplante y durante muchos años. La prevalencia de esta complicación se incrementa con el uso prolongado de medicamentos potentes para la supresión de linfocitos T. En algunos casos, la disminución del grado de inmunodepresión podría revertir la condición. Entre los pacientes con SOT, aquellos con trasplante de corazón y pulmón (quienes reciben los regímenes inmunodepresores más intensivos) tienen el riesgo más alto de desarrollar EBV-LPD, en particular en los pulmones. Si bien la enfermedad suele originarse por efecto de los linfocitos B del receptor, se han observado varios casos en que las células del donante le dan origen, en particular en el órgano trasplantado. La concentración intensa de los tejidos linfoides que contienen linfocitos B en determinados órganos (p. ej., el tejido linfoide de los bronquios en el pulmón), los factores anatómicos (p. ej., la imposibilidad de que los linfocitos T del hospedador tengan acceso al órgano trasplantado por la alteración de los linfáticos), así como las diferencias en los loci principales de histocompatibilidad entre los linfocitos T del hospedador y el órgano (es decir, la falta de migración celular o la carencia de cooperación efectiva entre los linfocitos T y los macrófagos y células dendríticas) pueden generar una eliminación deficiente de los linfocitos B infectados por el EBV. Algunos receptores de SOT también muestran gran susceptibilidad al sarcoma de Kaposi y, con menos frecuencia, a los trastornos por proliferación de los linfocitos B asociados al KSHV, como el linfoma primario de las cavidades y la enfermedad de Castleman multicéntrica. El sarcoma de Kaposi es entre 550 y 1 000 veces más frecuente en receptores de SOT que en la población general, puede desarrollarse con gran rapidez después del trasplante y también puede surgir en el aloinjerto. Sin embargo, debido a que la seroprevalencia del KSHV es muy baja en los países occidentales, no es frecuente observar sarcoma de Kaposi. Los receptores (o donante) de Islandia, Medio Oriente, países del Mediterráneo y África son los que tienen más riesgo de padecer la enfermedad. Los datos sugieren que un cambio del régimen inmunodepresor: del uso de inhibidores de la calcineurina (ciclosporina, tacrolimús) a fármacos con actividad sobre la vía mTor (sirolimús, everolimús) después de la cicatrización adecuada de la herida, podría reducir mucho la probabilidad de padecer sarcoma de Kaposi, y quizá EBV-LPD y algunas otras neoplasias malignas que siguen al trasplante.

TRASPLANTE RENAL

Véase el cuadro 169-4.

Infecciones tempranas

Las bacterias producen con frecuencia infecciones que aparecen en el periodo inmediato posterior al trasplante renal. Es importante la profilaxia antibiótica perioperatoria, y muchos centros administran cefalosporinas para reducir el riesgo de complicaciones posquirúrgicas. Las infecciones de vías urinarias que surgen poco después del trasplante suelen relacionarse con las alteraciones anatómicas debidas a la cirugía. Algunas de estas infecciones tempranas necesitan tratamiento prolongado (p. ej., seis semanas de antibióticos en pielonefritis). Las infecciones de vías urinarias que se presentan >6 meses después del trasplante pueden exigir tratamiento durante periodos más cortos porque al parecer no se relacionan con la tasa alta de pielonefritis o recaída que se observa en las infecciones que aparecen durante los primeros tres meses.

La profilaxia con TMP-SMX durante los primeros cuatro a seis meses después del trasplante reduce la frecuencia de infecciones en los periodos inicial e intermedio (véase más adelante, cuadros 169-4 y 169-5).

Infecciones en el periodo intermedio

Debido a la inmunodepresión persistente, los receptores de trasplante renal presentan predisposición a las infecciones pulmonares que caracterizan a los individuos con deficiencia de linfocitos T (es decir, infecciones por bacterias intracelulares, micobacterias, nocardias, hongos, virus y parásitos). La alta tasa de mortalidad de la infección por Legionella pneumophila (cap. 184) condujo al cierre de unidades de trasplante renal en hospitales con legionelosis endémica.

Alrededor de 50% de todos los receptores de trasplante renal que se presentan con fiebre entre uno y cuatro meses después del trasplante tiene evidencia de enfermedad por CMV; el CMV mismo genera la fiebre en más de dos terceras partes de los casos y es así el patógeno predominante durante este periodo. La infección por CMV (cap. 219) también puede manifestarse con artralgias, mialgias o síntomas orgánicos específicos. Durante este periodo, esta infección puede corresponder a un cuadro primario (en el caso de un receptor seronegativo de un riñón obtenido de un donante seropositivo), o corresponder a una reactivación o sobreinfección. Algunos pacientes muestran linfocitosis atípica. Sin embargo, a diferencia de los individuos inmunocompetentes, rara vez presentan linfadenopatía o esplenomegalia. Por tanto, la sospecha clínica y la confirmación con pruebas de laboratorio son indispensables para el diagnóstico. El síndrome clínico puede acompañarse de supresión de la médula ósea (en especial, leucopenia). El CMV también produce glomerulopatía y se asocia a mayor incidencia de otras infecciones oportunistas. Debido a la frecuencia y la gravedad de la enfermedad, se ha hecho un esfuerzo importante para prevenir y tratar la infección por CMV en los receptores de trasplante renal. Muchos centros utilizaban una preparación de inmunoglobulina enriquecida con anticuerpos contra el CMV, para proteger al grupo de pacientes en riesgo más alto de sufrir infección grave (receptores seronegativos de riñones seropositivos). No obstante, con el desarrollo de antivirales orales efectivos, la inmunoglobulina contra CMV ya no se utiliza. El ganciclovir (o valganciclovir) resulta beneficioso cuando la profilaxis está indicada y para el tratamiento de la enfermedad grave por CMV. La disponibilidad de valganciclovir ha permitido que muchos centros recurran a la profilaxia oral para los receptores de trasplantes. La infección por otros herpesvirus puede hacerse evidente en el transcurso de seis meses tras el trasplante o en fecha posterior. Poco después del trasplante, el HSV puede producir lesiones orales o anogenitales que por lo general responden al aciclovir. Las lesiones ulcerosas grandes en el área anogenital pueden desencadenar disfunción vesical y rectal, así como predisponer a la infección bacteriana. El VZV puede producir una infección diseminada letal en receptores de trasplante renal sin inmunidad, pero en los pacientes con inmunidad, la reactivación del zóster no suele diseminarse fuera del dermatoma; de esta manera, la infección diseminada por VZV es una complicación menos temida en el trasplante renal que en el trasplante de HSC. La reactivación del HHV-6 es posible y (si bien suele ser asintomática) puede ocasionar fiebre, exantema, supresión de la médula ósea o, rara vez, afectación renal, hepatitis, colitis o encefalitis.

La enfermedad por EBV es más grave; podría presentarse como una proliferación extraganglionar de linfocitos B, que invaden SNC, nasofaringe, hígado, intestino delgado, corazón y otros órganos, inclusive el riñón trasplantado. La enfermedad se diagnostica por el hallazgo de una tumoración de linfocitos B en proliferación, positivos a EBV. La incidencia de EBV-LPD es más alta en pacientes que adquieren la infección por EBV a partir del donante y entre personas que reciben dosis altas de ciclosporina, tacrolimús, glucocorticoides y anticuerpos contra linfocitos T. La enfermedad puede presentar regresión una vez que se recupera la inmunocompetencia. La infección por KSHV puede transmitirse en el riñón del donante y propiciar el desarrollo de sarcoma de Kaposi, no obstante es más frecuente que represente una reactivación de una infección latente en el receptor. Muchas veces el sarcoma de Kaposi se desarrolla en el transcurso de un año tras el trasplante, si bien el intervalo en que puede aparecer es amplio (de un mes a casi 20 años). Cuando se evitan los inmunodepresores que inhiben la calcineurina hay una incidencia más baja de sarcoma de Kaposi y enfermedad por EBV, e incluso una tasa más baja de replicación del CMV. El uso de rapamicina (sirolimús) conduce de manera independiente a la regresión del sarcoma de Kaposi.

Los papovavirus BK y JC (poliomavirus humanos tipos 1 y 2) han sido cultivados en la orina de receptores de trasplante renal (al igual que en receptores de trasplante de HSC) cuando hay inmunodepresión profunda. La replicación intensa del virus BK que se determina con PCR en la orina y la sangre pronostican el desarrollo de un cuadro patológico, en especial en el paciente con trasplante renal. En raras ocasiones, el virus JC produce una enfermedad similar en el trasplante renal. La excreción urinaria del virus BK y su viremia se relacionan con desarrollo de estenosis ureterales, nefropatía asociada a poliomavirus (1 a 10% de los receptores de trasplante renal) y (con menos frecuencia) vasculopatía generalizada. La detección oportuna y la reducción temprana de la inmunodepresión son determinantes y pueden disminuir la tasa de pérdida del injerto que se relaciona con la nefropatía asociada al poliomavirus, desde 90% hasta 10 a 30%. Se refieren respuestas terapéuticas con IVIg, quinolonas, leflunomida y cidofovir, pero la eficacia de estos fármacos no se ha verificado en estudios clínicos adecuados. La mayor parte de los centros abordan el problema mediante la reducción de la inmunodepresión, con el objetivo de favorecer la inmunidad del hospedador y disminuir las concentraciones virales. El virus JC se relaciona con casos raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Los adenovirus pueden persistir y generar nefritis o cistitis hemorrágicas si se mantiene la inmunodepresión en estos pacientes, pero la enfermedad diseminada que se observa en los receptores de trasplante de HSC es mucho menos común.

Los receptores de trasplante renal también se encuentran sujetos a infecciones por otros microorganismos intracelulares. Estos individuos pueden padecer infecciones pulmonares por Mycobacterium, Aspergillus y especies de Mucor, así como por otros patógenos contra los cuales el eje linfocitos T/macrófagos desempeña una función importante. L. monocytogenes es una etiología frecuente de bacteriemia ≥1 mes después del trasplante renal, y debe tenerse muy en cuenta en los receptores de este tipo de trasplante que presentan fiebre y cefalea. Los receptores de trasplante renal pueden padecer bacteriemia por Salmonella, que puede inducir infecciones endovasculares y necesitar tratamiento prolongado. Las infecciones pulmonares por Pneumocystis son frecuentes, a menos que el paciente reciba profilaxia con TMP-SMX. La nefritis intersticial aguda por TMP-SMX es rara. Sin embargo, algunos grupos recomiendan interrumpir prematuramente la profilaxia, en especial después de un trasplante renal, porque es posible un aumento transitorio de la creatinina (artificial) e hiperpotasemia (manejable). Aunque se necesita una vigilancia más rigurosa, los beneficios de TMP-SMX en los receptores de trasplante renal pueden superar a los riesgos; de lo contrario se utiliza algún fármaco profiláctico de segunda línea. La infección por Nocardia (cap. 199) puede afectar la piel, los huesos y los pulmones o el SNC, donde suele manifestarse a manera de uno o más abscesos cerebrales. Por lo general, la nocardiosis se presenta ≥1 mes después del trasplante y puede seguir a algún tratamiento inmunodepresor administrado por un episodio de rechazo. Las manifestaciones pulmonares consisten casi siempre en enfermedad localizada con o sin formación de cavidades, pero la infección puede diseminarse. El diagnóstico se establece mediante cultivo del microorganismo en el esputo o de algún nódulo. Al igual que con la infección por P. jirovecii, la profilaxia con TMP-SMX suele ser eficaz para la prevención de nocardiosis.

La toxoplasmosis puede ocurrir en pacientes seropositivos, pero es menos frecuente que en trasplantes de otros tipos, y casi siempre surge durante los primeros meses tras el trasplante renal. De nuevo, el TMP-SMX ayuda a prevenirla. En áreas endémicas, histoplasmosis, coccidioidomicosis y blastomicosis pueden producir infiltrados pulmonares o enfermedad diseminada.

Infecciones tardías

Las infecciones tardías (>6 meses después del trasplante renal) pueden afectar al SNC, e incluyen retinitis por CMV y otras manifestaciones de la enfermedad por este virus en el SNC. Los pacientes (en particular aquellos en quienes la inmunodepresión se intensifica) se encuentran en riesgo de padecer meningitis subaguda secundaria a Cryptococcus neoformans. La enfermedad criptocócica puede manifestarse de manera insidiosa (en ocasiones como infección cutánea antes de que aparezcan datos evidentes en el SNC). La meningitis por Listeria puede tener una presentación aguda y exige tratamiento inmediato para evitar su evolución letal. La profilaxia con TMP-SMX puede reducir la frecuencia de infecciones por Listeria.

Los pacientes que continúan recibiendo glucocorticoides se encuentran predispuestos a la infección persistente. El “codo del trasplantado” es una infección bacteriana recurrente dentro y en torno de la articulación del codo, que se piensa es debida a una combinación de una fuerza tensil deficiente en la piel de los pacientes que reciben esteroides y una miopatía proximal inducida por los mismos fármacos, requiere que el individuo se impulse con los codos para ponerse de pie cuando está sentado en una silla. Los cuadros de celulitis (por lo general secundaria a S. aureus) dejan de recurrir hasta que se protegen los codos.

Los receptores de trasplante renal son susceptibles a micosis invasivas, como aquellas por Aspergillus y Rhizopus, que puede generar lesiones superficiales antes de diseminarse. La infección micobacteriana (en especial la que produce Mycobacterium marinum) puede diagnosticarse mediante la exploración de la piel. La infección por Prototheca wickerhamii (un alga sin clorofila) se ha diagnosticado mediante biopsia cutánea. Las verrugas que producen los virus del papiloma humano (HPV) son una complicación tardía de la inmunodepresión persistente; suelen dar resultados satisfactorios el imiquimod y otras opciones de tratamiento local. El carcinoma de células de Merkel, un tumor cutáneo neuroendocrino raro y de alta malignidad, cuya frecuencia se incrementa cinco veces en ancianos con SOT (sobre todo de riñón), se vincula a un poliomavirus nuevo (poliomavirus de células de Merkel).

Puede resaltarse que si bien la replicación del virus BK y la enfermedad asociada al virus pueden detectarse mucho antes, la mediana para el diagnóstico clínico de la nefropatía asociada al poliomavirus es de casi 300 días, lo que permite que califique como una enfermedad de inicio tardío. Gracias al perfeccionamiento de los métodos de detección (p. ej., citología urinaria, carga de ácidos nucleicos en orina, PCR plasmática) ya se detecta antes la enfermedad (véase antes, “Infecciones del periodo intermedio”) y se están instituyendo con mayor rapidez las estrategias presintomáticas (reducción o modificación de la inmunodepresión), porque la eficacia del tratamiento antiviral no se ha establecido.

TRASPLANTE CARDIACO

Infecciones tempranas

La infección de la herida esternal y la mediastinitis son complicaciones tempranas del trasplante cardiaco. Es frecuente una evolución indolora, con fiebre o aumento leve del recuento leucocítico, que precede al desarrollo de dolor a la palpación o secreción en el sitio quirúrgico. La sospecha clínica por los datos de inestabilidad del esternón y retraso de la cicatrización permite establecer el diagnóstico. Los microbios ordinarios que residen en la piel (p. ej., S. aureus, que incluye cepas resistentes a meticilina, y Staphylococcus epidermidis), a la vez que microorganismos gramnegativos (p. ej., Pseudomonas aeruginosa) y hongos (p. ej., Candida) suelen estar involucrados. En casos infrecuentes, la mediastinitis en los receptores de trasplante cardiaco puede deberse a Mycoplasma hominis (cap. 212). Puesto que este microorganismo necesita un ambiente anaerobio para proliferar y puede ser difícil de detectar si se utiliza un medio convencional, el laboratorio debe ser notificado de que se sospecha infección por M. hominis. La mediastinitis por M. hominis puede curarse con una combinación de desbridamiento quirúrgico (tras la cual en ocasiones se necesita colocación de colgajo muscular), y la administración de clindamicina y tetraciclina. Los microorganismos relacionados con la mediastinitis en ocasiones pueden cultivarse en el líquido pericárdico.

Infecciones del periodo intermedio

El T. gondii (cap. 253) que reside en el corazón de un donante seropositivo puede transmitirse a un receptor seronegativo. Por eso, es importante llevar a cabo una detección serológica de la infección por T. gondii antes y en los meses posteriores al trasplante cardiaco. En ocasiones excepcionales, la enfermedad activa se transmite en el momento del trasplante. La incidencia general de toxoplasmosis es tan alta en el trasplante cardiaco que siempre se justifica cierta profilaxia. Aunque existen alternativas, la combinación que se utiliza con más frecuencia es la de TMP-SMX, que previene la infección por Pneumocystis, Nocardia y varios patógenos bacterianos más. El CMV también se transmite mediante trasplante cardiaco. Toxoplasma, Nocardia y Aspergillus pueden producir infecciones en el SNC. La meningitis por L. monocytogenes debe descartarse en receptores de trasplante cardiaco con fiebre y cefalea.

La infección por CMV se relaciona con un desenlace sombrío tras el trasplante cardiaco. El virus suele detectarse entre uno y dos meses después del trasplante, causa signos tempranos y anomalías de laboratorio (por lo general, fiebre, linfocitosis atípica o leucopenia, y trombocitopenia) entre los dos y tres meses, y puede producir enfermedad grave (p. ej., neumonía) entre los tres y los cuatro meses. Una observación interesante es que los receptores seropositivos suelen padecer viremia con más rapidez que los individuos en quienes la infección primaria por CMV es consecuencia del trasplante. Entre 40 y 70% de las personas sufre enfermedad sintomática por CMV, en la forma de 1) neumonía por CMV, la afectación que tiene más probabilidades de ser letal, 2) esofagitis y gastritis por CMV, que en ocasiones se acompañan de dolor abdominal con o sin ulceración y hemorragia, y 3) el síndrome por CMV, que consiste en la presencia del virus en la sangre acompañada de fiebre, leucopenia, trombocitopenia y anomalías de las enzimas hepáticas. El ganciclovir es eficaz para el tratamiento de la infección por CMV; la profilaxia con ganciclovir o quizá algunos otros fármacos antivirales, como se describe en relación con el trasplante renal, puede reducir la incidencia general de la enfermedad relacionada con CMV.

Infecciones tardías

La infección por EBV suele presentarse como una proliferación de linfocitos B que simula un linfoma en una fase tardía tras el trasplante cardiaco, en particular en personas que se mantienen con tratamiento inmunodepresor potente. Es posible que un subgrupo de receptores de trasplante de corazón y corazón-pulmón padezca EBV-LPD temprana fulminante (en el transcurso de dos meses). Su tratamiento consiste en reducir la inmunodepresión (de ser posible), administrar glucocorticoides y regímenes que permiten reducir la dosis de los inhibidores de la calcineurina, así como en considerar el tratamiento con anticuerpos contra linfocitos B (rituximab y quizá otros). Los inmunomoduladores y antivirales siguen en estudio. La profilaxia con ganciclovir contra la enfermedad por CMV puede reducir de manera indirecta el riesgo de EBV-LPD, al limitar la diseminación del EBV en replicación hacia los linfocitos B que no han tenido contacto previo con el virus. La quimioterapia enérgica es el último recurso, como se analiza en el caso de los receptores de trasplante de HSC. Se ha notificado enfermedad asociada a KSHV, lo que incluye al sarcoma de Kaposi y al linfoma primario de cavidades, en pacientes con trasplante cardiaco. La profilaxia de GVHD con sirolimús puede reducir el riesgo tanto de rechazo como de proliferación de las células infectadas por KSHV. El tratamiento antitumoral se analiza en el capítulo 103e. La profilaxia de la infección por Pneumocystis es indispensable en estos pacientes (véase más adelante la sección “Infecciones tardías” del trasplante pulmonar).

TRASPLANTE PULMONAR

Infecciones tempranas

No resulta sorprendente que los receptores de trasplante pulmonar estén predispuestos a padecer neumonía. La combinación de isquemia y daño secundario de la mucosa, junto con la desnervación concomitante y la carencia de drenaje linfático, podrían contribuir a la tasa alta de neumonía (66% en una serie). El uso profiláctico de antibióticos de amplio espectro en dosis altas durante los primeros tres o cuatro días tras la cirugía puede reducir la incidencia de neumonía. Los patógenos gramnegativos (Enterobacteriaceae y especies de Pseudomonas) son problemáticos durante las primeras dos semanas tras la cirugía (periodo de vulnerabilidad máxima). La neumonía también puede deberse a Candida (quizá como resultado de la colonización del pulmón del donante), Aspergillus y Cryptococcus. En muchas instituciones se administra profilaxia antimicótica (típicamente fluconazol o anfotericina B liposomal) durante las primeras dos semanas.

La mediastinitis puede ser incluso más frecuente entre los receptores de trasplante pulmonar que entre quienes reciben trasplante cardiaco, y suele aparecer en el transcurso de dos semanas de realizado el procedimiento. En ausencia de profilaxia, la neumonitis por CMV (que puede transmitirse como consecuencia del trasplante) suele aparecer entre dos semanas y tres meses tras la cirugía, y la enfermedad primaria es tardía en comparación con la enfermedad por reactivación.

Infecciones del periodo intermedio

La incidencia de infección por CMV, ya sea por reactivación o primaria, es de 75 a 100% si el donante o el receptor son seropositivos para CMV. La enfermedad inducida por este virus tras el trasplante de órganos sólidos parece ser más grave en receptores de trasplantes de pulmón y corazón-pulmón. No está definido si esta gravedad guarda relación con la falta de correspondencia entre los antígenos pulmonares que se presentan y las células inmunitarias del hospedador, o si puede atribuirse a factores distintos de los inmunitarios. Más de la mitad de los receptores de trasplante pulmonar con enfermedad sintomática por CMV presentan neumonía. El tratamiento se complica ante la dificultad para distinguir la imagen radiológica que genera la infección por CMV de la de otras infecciones o la propia del rechazo del órgano. El CMV también puede producir bronquiolitis obliterante en los pulmones trasplantados. La aparición de neumonitis por HSV condujo al uso profiláctico de aciclovir. Esta profilaxia también puede reducir la incidencia de enfermedad por CMV, pero el ganciclovir es más activo contra este virus y también tiene actividad contra HSV. La profilaxia de la infección por CMV con el ganciclovir IV (o, cada vez más, con valganciclovir, la alternativa oral) se recomienda para los receptores de trasplante pulmonar. En la sección relacionada con el trasplante de HSC se abordan los tratamientos antivirales alternativos. Si bien la incidencia general de enfermedad grave se reduce con la profilaxia, puede presentarse enfermedad tardía cuando se interrumpe el fármaco (patrón que se observó cada vez con más frecuencia en los años recientes). Con la recuperación de las complicaciones peritrasplante y, en muchos casos, la disminución de la inmunodepresión, el receptor muchas veces se encuentra en mejores condiciones de combatir la infección tardía.

Infecciones tardías

La incidencia de infección por Pneumocystis (que puede presentarse con pocos hallazgos clínicos) es alta entre los receptores de trasplante pulmonar y de corazón-pulmón. Hay indicación para administrar alguna forma de profilaxia contra la neumonía por Pneumocystis en todos los casos de trasplante de órganos (cuadro 169-5). La profilaxia con TMP-SMX durante 12 meses tras el trasplante puede resultar suficiente para prevenir la enfermedad por Pneumocystis en pacientes en quienes la inmunodepresión no se incrementa.

Al igual que en otros receptores de trasplante, la infección por EBV puede producir ya sea un síndrome similar a la mononucleosis o EBV-LPD. La tendencia de las células madre de linfocitos B de presentarse en el pulmón parece ser mayor tras el trasplante pulmonar que después del trasplante de otros órganos, quizá debido a la riqueza de linfocito B que existe en el tejido linfoide de los bronquios. Con la reducción de la inmunodepresión y el cambio de régimen, como ya se describió en secciones previas, se logra la remisión en algunos casos, pero los inhibidores de mTor, como rapamicina, contribuyen a los efectos tóxicos pulmonares. La compresión de las vías respiratorias puede ser letal y exige la intervención inmediata. La estrategia para controlar EBV-LPD es similar a la que se describe en otras secciones.

TRASPLANTE HEPÁTICO

Infecciones tempranas

Al igual que en otros tipos de trasplante, las infecciones bacterianas tempranas son un problema importante tras el trasplante hepático. En muchos centros se administran antibióticos de amplio espectro por vía sistémica durante las primeras 24 h o incluso durante más tiempo después del procedimiento, aun en ausencia de infección documentada. Sin embargo, no obstante la profilaxia, las complicaciones infecciosas son comunes y guardan relación con la duración del procedimiento quirúrgico y el tipo de drenaje biliar. Una cirugía >12 h se relaciona con aumento de la probabilidad de infección. Los pacientes en quienes se realiza una coledocoyeyunostomía con drenaje del conducto biliar a un asa de yeyuno en Y de Roux padecen más micosis que aquellos en quienes la bilis se drena por una anastomosis del conducto colédoco del donante con el del receptor. En general, los pacientes que reciben un trasplante hepático tienen una incidencia alta de micosis y estas infecciones (a menudo por Candida) en el caso de una coledocoyeyunostomía, se relacionan con un nuevo trasplante, aumento de creatinina, procedimientos prolongados, transfusión de >40 unidades de sangre, repetición de la cirugía, uso preoperatorio de glucocorticoides, antibioticoterapia prolongada y colonización micótica dos días antes y tres días después de la cirugía. En varias instituciones se administran antimicóticos profilácticos en este contexto.

La peritonitis y los abscesos intraabdominales son complicaciones frecuentes del trasplante hepático. La peritonitis bacteriana o los abscesos localizados pueden ser producto de fugas biliares. Las fugas tempranas son incluso más frecuentes en los trasplantes con donante vivo. La peritonitis en los receptores de trasplante hepático suele ser polimicrobiana, y muchas veces incluye enterococos, bacterias aerobias gramnegativas, estafilococos, anaerobios, Candida y, en ocasiones, otros hongos invasivos. Sólo una tercera parte de los pacientes con abscesos intraabdominales padece bacteriemia. Los abscesos que se forman en el transcurso del primer mes de la cirugía pueden ubicarse no sólo dentro y en torno al hígado, sino también en el bazo, el área periférica al colon y la pelvis. El tratamiento incluye la administración de antibiótico y el drenaje, según se necesite.

Infecciones del periodo intermedio

El desarrollo de estenosis biliar posquirúrgica predispone a los pacientes a colangitis. La incidencia de estenosis se incrementa en el trasplante hepático con donante vivo. Los receptores de trasplante que desarrollan colangitis pueden presentar picos febriles y escalofríos intensos, pero con frecuencia carecen de los signos y los síntomas que caracterizan a la colangitis clásica, como dolor abdominal e ictericia. Si bien estos hallazgos pueden sugerir un rechazo de injerto, éste de manera característica se acompaña de aumento importante de las enzimas en las pruebas de función hepática. Por el contrario, en la colangitis del receptor de trasplante, los valores en las pruebas de función hepática (con la posible excepción de aquellos de la fosfatasa alcalina) suelen encontrarse dentro del intervalo normal. El diagnóstico definitivo de la colangitis en los receptores de trasplante hepático exige la demostración de la agregación de neutrófilos dentro del conducto biliar en los especímenes de biopsia. Por desgracia, los estudios del árbol biliar con penetración corporal (ya sea la colangiografía mediante sonda en T o la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica) pueden en sí mismas inducir colangitis. Por eso, muchos médicos recomiendan una antibioticoterapia empírica que proteja contra microorganismos gramnegativos y anaerobios antes de realizar esos procedimientos, así como la protección antibiótica si después se llevan a cabo.

La reactivación de la hepatitis viral es una complicación frecuente del trasplante hepático (cap. 360). Las infecciones recurrentes por virus de hepatitis B y C, que pudieran ser la indicación para el trasplante, constituyen un problema. Para prevenir la reinfección por el virus de hepatitis B, se recomienda en la actualidad la profilaxia con un antiviral óptimo o la combinación de varios fármacos (lamivudina, adefovir, entecavir) junto con inmunoglobulina específica contra el virus, no obstante la dosis, la vía de administración y la duración del tratamiento óptimas son motivo de controversia. En años recientes se ha logrado más a menudo prevenir la reinfección por el virus de la hepatitis B. La causa más frecuente de trasplante hepático en Estados Unidos son las complicaciones de la hepatitis C. Todos los pacientes sufren reinfección del injerto con hepatitis C, aunque los lapsos son variables. Se está estudiando el tratamiento enérgico antes del trasplante de algunos receptores seleccionados, con antivirales y diversos regímenes profilácticos/presintomáticos. Sin embargo, la institución temprana de tratamiento postrasplante cuando se demuestra la enfermedad en términos histológicos, con la combinación clásica de ribavirina e interferón pegilado, ha producido respuestas sostenidas en tasas de 25 a 40%. También se están llevando a cabo estudios clínicos y preclínicos de diversos inhibidores de la proteasa y polimerasa que bloquean la producción de virus de hepatitis C, así como regímenes que excluyen interferón, y un anticuerpo monoclonal contra el virus para la prevención o contención de la infección postrasplante (cap. 360).

Al igual que en otros tipos de trasplante, la reactivación de la enfermedad por virus del herpes es común (cuadro 169-3). Los virus del herpes pueden transmitirse por medio de los órganos del donante. Aunque la hepatitis por CMV afecta a ∼4% de los receptores de trasplante hepático, no suele ser tan grave como para que se necesite repetir el procedimiento. Sin la profilaxia, la enfermedad por CMV aparece en la mayor parte de los receptores seronegativos que reciben órganos de donantes positivos a CMV, pero las tasas de mortalidad son más bajas entre los receptores de trasplante hepático que en quienes se someten a trasplante de pulmón o corazón-pulmón. La enfermedad por CMV también puede relacionarse con el síndrome de desaparición de conductos biliares tras el trasplante hepático. Los pacientes responden al tratamiento con ganciclovir; la profilaxia con formulaciones orales de ganciclovir o aciclovir en dosis alta puede reducir la frecuencia de la enfermedad. Se propone que la reactivación del HHV-6 tiene algo que ver con la fiebre y la leucopenia que se presentan en forma temprana tras el trasplante, no obstante las complicaciones más graves que se describen para el trasplante de HSC son inusuales. El HHV-6 y el HHV-7 parecen exacerbar la enfermedad por CMV en esta situación. La EBV-LPD tras el trasplante hepático tiende a afectar al hígado, y esa enfermedad puede tener origen en el donante. Consúltese en las secciones previas el análisis sobre las infecciones por EBV en el trasplante de órganos sólidos.

TRASPLANTE DE PÁNCREAS

El trasplante de páncreas se realiza las más de las veces al mismo tiempo o a continuación del trasplante renal, no obstante puede ser el único que se lleve a cabo. Puede complicarse por infecciones tempranas por bacterias o por levaduras. La mayor parte de los trasplantes pancreáticos se drenan en el intestino, y el resto hacia la vejiga. Se utiliza un manguito de duodeno para la anastomosis que se forma entre el injerto pancreático y el intestino o la vejiga. El drenaje intestinal implica un riesgo de infecciones tempranas intraabdominales y del aloinjerto, por bacterias y levaduras entéricas. Estas infecciones pueden inducir la pérdida del injerto. El drenaje vesical genera una tasa más alta de infecciones de vías urinarias y cistitis estéril; sin embargo, la infección suele resolverse con los antimicrobianos apropiados. En ambos procedimientos es común que se utilicen antimicrobianos profilácticos en el momento de la cirugía. La inmunodepresión enérgica, en especial cuando el paciente recibe un riñón y un páncreas de diferentes donantes, se relaciona con infecciones sistémicas de inicio tardío, tanto virales como micóticas; por eso, muchos centros administran un antimicótico y un antiviral (ganciclovir o algún congénere) para ampliar la profilaxia.

Los problemas relacionados con la aparición de infección por CMV, EBV-LPD y las infecciones por patógenos oportunistas en individuos que reciben trasplante pancreático son similares a los de receptores de otros tipos de SOT.

TRASPLANTE COMPUESTO DE TEJIDOS

El alotrasplante compuesto de tejidos (CTA, composite tissue allotransplantation) es un campo nuevo en el que, más que un solo órgano, se trasplantan varios tipos de tejidos que componen una parte corporal importante, como una extremidad superior, la cara, la tráquea, la rodilla y la pared abdominal. El número de receptores ha sido limitado. Las distintas técnicas y complicaciones infecciosas varían. Sin embargo, ya se han detectado algunas de las primeras tendencias de las complicaciones infecciosas, porque se necesita una inmunodepresión enérgica y prolongada para evitar el rechazo. Por ejemplo, durante el periodo posoperatorio inmediato, las infecciones bacterianas son especialmente frecuentes en los receptores de trasplante de cara. La proflaxia perioperatoria está concebida para combatir los microorganismos que con mayor probabilidad complican cada procedimiento. Al igual que en los receptores de SOT, se han observado infecciones por CMV en diversos CTA, en particular cuando el receptor es seronegativo y el donante es seropositivo. En algunos casos fue necesario administrar inmunoglobulina anti-CMV, además de ganciclovir (como se utiliza en los receptores de trasplante de HSC con neumonía por CMV), para contener la enfermedad, y en varios sujetos apareció resistencia al ganciclovir que obligó a cambiar el tratamiento. Las complicaciones infecciosas por la reactivación de otros miembros de la familia de virus del herpes humano y otros virus latentes también ha generado una morbilidad importante, como se describió para los receptores de SOT. Según resultados de los pocos estudios existentes, se administra profilaxia contra CMV, P. jirovecii, toxoplasmosis y micosis durante varios meses.

INFECCIONES DIVERSAS EN EL TRASPLANTE DE ÓRGANOS SÓLIDOS

Infecciones del catéter intravenoso a permanencia

El uso prolongado de catéteres IV para la administración de fármacos, hemoderivados y productos nutricionales es frecuente en distintos tipos de trasplante y conlleva el riesgo de infecciones locales y del torrente sanguíneo. La infección en el sitio de salida suele ser producida por especies de estafilococos. La infección hematológica se manifiesta casi siempre una semana después de colocar el catéter o en los pacientes que padecen neutropenia. La cepa que se aísla con mayor frecuencia en la sangre es el estafilococo coagulasa negativo. Si bien la endocarditis infecciosa es rara en los receptores de trasplante de HSC, su frecuencia en los receptores de SOT es hasta de 1%, y esta infección produce una mortalidad alta en esta población. Aunque predominan los estafilococos, los hongos y microorganismos gramnegativos son más comunes que en la población general.

Para una revisión más detallada del diagnóstico diferencial y las alternativas terapéuticas,véase el capítulo 104.

Tuberculosis

La incidencia de tuberculosis en el transcurso de 12 meses tras un SOT es mayor que la que se observa después de un trasplante de HSC (0.23 a 0.79%) y varía mucho en todo el mundo (1.2 a 15%), lo cual se explica por la prevalencia de la tuberculosis en distintas poblaciones. Las lesiones que sugieren la existencia previa de tuberculosis en la radiografía de tórax, la edad mayor, la diabetes, la hepatopatía crónica, la GVHD y la inmunodepresión intensa, son factores que pronostican la reactivación de la tuberculosis y el desarrollo de enfermedad diseminada en un hospedador con enfermedad latente. La tuberculosis rara vez se transmite por medio del órgano del donante. A diferencia de la tasa baja de mortalidad en los receptores de trasplante de HSC, entre los pacientes con SOT se notifican tasas de mortalidad hasta de 30%. Está indicada la vigilancia, puesto que la presentación de la enfermedad suele ser extrapulmonar (gastrointestinal, genitourinaria, del sistema nervioso central, endocrina, musculoesquelética, laríngea) y atípica; en ocasiones se manifiesta como fiebre de origen desconocido. Es fundamental la anamnesis detallada y la valoración directa tanto del receptor como del donante antes del trasplante. Las pruebas cutáneas en el receptor con derivado proteínico purificado no siempre son confiables por la presencia de alguna enfermedad crónica o inmunodepresión. Quizá en el futuro sean más sensibles los análisis celulares que miden el interferón γ o la producción de citocinas. Los efectos tóxicos de la isoniazida no han constituido un problema importante, excepto en los casos de trasplante hepático. Por tanto, se debe utilizar una profilaxia adecuada (véanse las recomendaciones de los CDC en www.cdc.gov/tb/topic/treatment/ltbi.htm). Para determinar la necesidad de administrar tratamiento para la enfermedad latente, es necesario tener en cuenta la posibilidad de un resultado falso negativo en las pruebas. En tanto se espera la confirmación definitiva en caso de sospecha de tuberculosis, está indicado administrar un tratamiento intensivo con múltiples fármacos de acuerdo con las guías de los CDC, la Infectious Diseases Society of America y la American Thoracic Society, debido a la mortalidad alta que aqueja a estos pacientes. Las alteraciones del metabolismo farmacológico (p. ej., con la coadministración de rifampicina y algunos inmunodepresores) pueden controlarse con la vigilancia cuidadosa de las concentraciones de los fármacos y un ajuste apropiado de su dosis. Se justifica un seguimiento riguroso de las enzimas hepáticas. La tuberculosis resistente a fármacos es en especial problemática en estos individuos (cap. 202).

Neoplasias relacionadas con virus

Además de las neoplasias que se vinculan con la infección por virus del herpes gamma (EBV, KSHV) y las verrugas vulgares (HPV), es más posible que se desarrollen otros tumores relacionados con virus o que se sospecha tienen relación con éstos en los receptores de trasplante, en particular en quienes necesitan inmunodepresión más prolongada, que en la población general. El intervalo que transcurre para el desarrollo del tumor suele ser >1 año. Los receptores de trasplante padecen neoplasias malignas distintas del melanoma en la piel o los labios que, a diferencia de los cánceres de la piel de formación reciente, se caracterizan por una proporción alta de células escamosas respecto de las basales; el HPV puede tener una participación principal en esas lesiones. En las mujeres que reciben un trasplante son más frecuentes los carcinomas del cuello uterino y la vulva, claramente vinculados con HPV. Asimismo, la frecuencia de carcinoma de células de Merkel asociado a poliomavirus de células de Merkel también es mayor en los receptores de trasplantes, pero no se sabe si los receptores con HTLV-1 también tienen mayor riesgo de padecer leucemia. Entre los receptores de trasplante renal, las tasas de melanoma se incrementan un poco, y las de cáncer renal y vesical aumentan.

(Véase también el cap. 148) Además de la administración de profilaxia antibiótica, los receptores de trasplante deben ser vacunados contra los patógenos a los que son susceptibles (cuadro 169-6). En el caso de los receptores de trasplante de HSC, es posible lograr respuestas óptimas sólo cuando se alcanza la reconstitución inmunitaria, sin importar la inmunización previa, tanto del donante, como del receptor. Los receptores de un alotrasplante de HSC deben revacunarse si se desea protegerlos contra los patógenos. La situación es menos clara en el caso de autotrasplante. Los linfocitos T y B en la sangre periférica podrían reconstituir la respuesta inmunitaria si la cantidad que se transfiere es suficiente. A pesar de esto, los pacientes con cáncer (en particular los que padecen enfermedad de Hodgkin, en quienes la vacunación se ha estudiado en forma detallada) que se están sometiendo a quimioterapia no responden con normalidad a la vacunación, y sus concentraciones de anticuerpos contra los microorganismos infecciosos descienden con más rapidez que en los individuos sanos. Por ende, incluso algunos pacientes inmunodeprimidos que no han recibido trasplante de HSC, necesitan refuerzos de vacunas. Si las células de memoria se eliminan de manera específica como parte de un procedimiento de “limpieza” de células madre, es necesario revacunar al paciente con una nueva serie primaria. Están en evaluación los tiempos óptimos para la aplicación de vacunas en distintas poblaciones de trasplante. La inmunización anual de los contactos en el hogar y de otros tipos (que incluyen al personal de atención de la salud) contra la influenza beneficia al paciente porque se previene la diseminación local.

En ausencia de datos convincentes sobre el momento óptimo para la vacunación, resulta razonable administrar las vacunas contra neumococo y conjugada contra H. influenzae tipo b, tanto a los receptores de autotrasplante de HSC, como de alotrasplante, a partir de los 12 meses tras el procedimiento. Se recomienda en la actualidad (con base en las guías de los CDC) una serie que incluye tanto la vacuna conjugada contra neumococo con 13 valencias, como la vacuna polisacárida contra neumococos que cuenta con 23 valencias. Las vacunas contra neumococo y contra H. influenzae tipo b son en especial importantes para los pacientes que se sometieron a esplenectomía. La vacuna conjugada polisacárida de Neisseria meningitidis también se recomienda. Además, pueden administrarse con estos mismos intervalos (12 meses y, de ser necesario, 24 meses tras el trasplante) las vacunas contra difteria, tétanos, tos ferina acelular y poliomielitis inactivada. Algunas autoridades recomiendan una nueva serie primaria contra tétanos, difteria y tos ferina, y la administración de vacuna inactivada contra poliomielitis a partir de 12 meses tras el procedimiento. La vacunación para prevenir hepatitis B y hepatitis A (ambas con microorganismos muertos) también parece ser recomendable. No se ha publicado una recomendación formal en cuanto a la vacuna tetravalente con partículas similares a virus HPV (Gardasil) después del trasplante de HSC. Sin embargo, la vacuna anti-HPV, que previene las verrugas genitales y algunas neoplasias malignas, se recomienda hasta los 26 años de edad en adultos jóvenes sanos que no han recibido antes la vacuna o la serie completa. Los receptores de autotrasplante de HSC pueden recibir vacuna de virus vivos de sarampión-parotiditis-rubeola (MMR) 24 meses después del trasplante, al igual que la mayoría de los receptores de alotrasplante de HSC, siempre y cuando no estén recibiendo tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores ni padezcan GVHD. Para la vacuna MMR, el riesgo de transmisión de un contacto doméstico es reducido. En las regiones del mundo donde se aplica la vacuna contra el virus de la polio, sólo se debe utilizar la vacuna con virus muertos. En los casos raros donde tanto el donante como el receptor no han tenido contacto con VZV, y el receptor ya no recibe profilaxia con aciclovir ni ganciclovir, el paciente debe recibir inmunoglobulina contra varicela-zóster (VariZIG) hasta 10 días después de haber tenido contacto con una persona con varicela o herpes zóster en alguna zona descubierta del cuerpo; estos pacientes deben evitar el contacto cercano con personas que han sido vacunadas en fecha reciente con Varivax. En la actualidad no hay una recomendación formal en cuanto a la vacuna Varivax en estos pacientes. Ni los enfermos ni sus contactos domésticos deben recibir la variolovacuna, a menos que hayan tenido contacto con el virus del sarampión. Entre los pacientes con GVHD activa o que reciben dosis altas de mantenimiento de glucocorticoides, es recomendable evitar todas las vacunas de virus vivos.

En el caso de receptores de SOT, la administración de todas las vacunas habituales y las dosis de refuerzo indicadas debe concluirse antes de la inmunodepresión, de ser posible, para incrementar al máximo las respuestas. Para los pacientes que reciben inmunodepresores, la administración de la vacuna neumocócica debe repetirse cada cinco años. No se dispone de información sobre la vacuna contra meningococo, pero quizá resulte razonable administrarla junto con la antineumococócica. La conjugada contra H. influenzae es segura y debe ser eficaz en esta población; por esta razón, se recomienda su administración antes del trasplante. Las dosis de refuerzo de esta vacuna no se recomiendan en los adultos. Los receptores de SOT que siguen recibiendo inmunodepresores no deben recibir vacunas con virus vivos. Una persona de este grupo que se expone al sarampión debe recibir inmunoglobulina específica. De manera similar, un paciente con inmunodepresión y seronegativo a varicela que entra en contacto con un individuo que la padece debe recibir inmunoglobulina contra varicela-zóster lo antes posible (de forma óptima, en las primeras 96 h; hasta 10 días después del contacto); cuando esto no es posible, se instituye de inmediato un régimen de 10 a 14 días con aciclovir. En un número reducido de pacientes, la enfermedad clínica puede aparecer una vez que se interrumpe el tratamiento; por eso está indicada la vigilancia. El reinicio rápido del aciclovir debe limitar los síntomas. Los contactos caseros de los receptores de trasplante pueden recibir la vacuna atenuada contra VZV, pero los individuos vacunados deben evitar el contacto directo con el paciente si aparece algún exantema. En Estados Unidos se autorizó el uso de vacunas con partículas similares a los virus (VLP, virus-like particles) para la prevención de la infección por varios de los serotipos de HPV que se encuentran implicados las más de las veces en los carcinomas del cuello uterino y el ano, así como en la formación de verrugas anogenitales y laríngeas. Las vacunas VLP no contienen microorganismos vivos; sin embargo, aún no se dispone de información respecto de su inmunogenicidad o eficacia en los receptores de trasplante.

Los pacientes con inmunodepresión que viajan pueden beneficiarse con la aplicación de algunas vacunas, mas no todas (caps. 148 y 149). En general, estos pacientes deben recibir cualquier preparación vacunal con microorganismos muertos o inactivados que resulte apropiada de acuerdo con la región que van a visitar; esta recomendación incluye las vacunas contra la encefalitis japonesa, la hepatitis A y B, la poliomielitis, la infección meningocócica y la tifoidea. Las vacunas antitifoideas con microbios vivos no se recomiendan en la mayor parte de los pacientes con inmunodepresión, pero puede utilizarse la vacuna inactivada o con polisacárido tifoideo purificado. La vacuna de la fiebre amarilla con virus vivos no debe administrarse. Por otra parte, la inmunización primaria o de refuerzo con la vacuna que contiene proteína purificada de hepatitis B está indicada. La vacuna inactivada contra la hepatitis A también debe administrarse en los casos apropiados (cap. 148). En la actualidad se dispone de una vacuna que provee protección dual contra hepatitis A y hepatitis B. Si no se administra la vacuna contra hepatitis A, los viajeros deben valorar la recepción de protección pasiva con inmunoglobulina (la dosis depende de la duración del viaje en la región con riesgo alto).