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Haemophilus influenzae se identificó por vez primera en 1892 por Pfeiffer, quien llegó a la conclusión errónea que esta bacteria era la causa de la gripe (influenza). Este microorganismo es pequeño (1 × 0.3 μm), gramnegativo, de forma variable; por ello, se describe con frecuencia como cocobacilo pleomorfo. En las muestras clínicas, como la del líquido cefalorraquídeo (LCR) y la de esputo, a menudo captan muy poco la safranina como colorante y por ello con facilidad no se identifica.
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Haemophilus influenzae crece en medios aerobios y anaerobios. Su crecimiento aerobio requiere dos factores: hemina (factor X) y dinucleótido de nicotinamida y adenina (factor V). Estos requisitos se utilizan en el laboratorio clínico para identificar la bacteria. Debe tenerse cuidado al distinguir H. influenzae de H. haemolyticus, un comensal del aparato respiratorio cuyas necesidades de crecimiento son idénticas. De manera clásica, se ha distinguido H. haemolyticus de H. influenzae por la hemólisis de las principales especies en agar de sangre de caballo. Sin embargo, una proporción importante de las cepas de H. haemolyticus recientemente se ha reconocido como no hemolíticas. Un análisis de varios marcadores genotípicos y fenotípicos, incluidos las secuencias ribosómicas 16S, dismutasa de superóxido, proteína P6 de membrana exterior, proteína D y fuculosa cinasa, es un método fiable para distinguir estas dos especies.
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Se han descrito seis serotipos principales de H. influenzae, designados por las letras a hasta f, con base en las cápsulas de polisacárido diferentes desde el punto de vista antigénico. Además, algunas cepas carecen de cápsula de polisacárido y se denominan cepas no tipificables. Las cepas tipo b y las no tipificables son las que presentan mayor relevancia clínica (cuadro 182-1), aunque también pueden causar enfermedad otras cepas encapsuladas diferentes de las del tipo b. H. influenzae fue el primer microorganismo de vida independiente cuyo genoma se secuenció en su totalidad.
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La cápsula de tipo b característica desde el punto de vista antigénico es un polímero lineal constituido por fosfato de ribosilribitol. Las cepas de H. influenzae tipo b (Hib) afectan principalmente a lactantes y niños menores de seis años de edad. Las cepas no tipificables son de modo fundamental patógenas de las mucosas, aunque en ocasiones causan enfermedad invasora.
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EPIDEMIOLOGÍA Y TRANSMISIÓN
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Haemopilus influenzae es un agente patógeno exclusivamente humano; se transmite por pequeñas gotas de saliva a través del aire o por contacto directo con secreciones o fómites. La colonización por H. influenzae no tipificable es un proceso dinámico; se adquieren nuevas cepas y otras se sustituyen de manera periódica.
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El uso tan extendido de vacunas a base de conjugado de Hib en países desarrollados ha generado una reducción notable en la frecuencia de colonización nasofaríngea con Hib y de infección por este microorganismo (fig. 182-1). Sin embargo, la mayoría de los niños de todo el mundo sigue sin inmunizarse. La infección invasora por Hib ocurre a escala mundial de manera predominante en niños no inmunizados y en aquellos que no han completado la serie primaria de inmunización. Algunos grupos tienen mayor incidencia de enfermedad invasora por Hib, en comparación con la población general, e incluyen niños estadounidenses de raza negra y estadounidenses nativos. Hasta la fecha no se ha explicado dicho incremento en la incidencia, pero algunos factores que pueden ser importantes incluyen la edad en la fecha de exposición a la bacteria, la situación socioeconómica y las diferencias genéticas.
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Las cepas de Hib causan enfermedad de orden general por invasión y propagación hematógena a partir de las vías respiratorias hasta sitios distantes, como las meninges, los huesos y las articulaciones. El polisacárido tipo b capsular es un factor importante en la virulencia que influye en la capacidad de la bacteria para no opsonizarse y ocasionar enfermedad de tipo general.
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Las cepas no tipificables originan enfermedad por invasión local de superficies mucosas. Se desarrolla otitis media cuando la bacteria llega al oído medio a través de la trompa de Eustaquio. Los adultos con bronquitis crónica muestran recurrencias de infección en vías respiratorias bajas por cepas no tipificables. Además, la colonización persistente por H. influenzae no tipificable de las vías respiratorias bajas de adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), contribuye a la inflamación de dichas vías, signo característico de la enfermedad. Las cepas no tipificables que causan infección en adultos con EPOC difieren en su potencial patógeno y el contenido del genoma de otras que originan otitis media. En el oído medio, las cepas no tipificables forman biopelículas. Éstas son más resistentes a más mecanismos de eliminación del hospedador y a los antibióticos, a diferencia de las bacterias planctónicas; además provocan otitis media crónica y recidivante. Es poca la incidencia de enfermedad invasora causada por las cepas no tipificables. Las cepas que generan enfermedad invasora muestran diversidad genética y fenotípica.
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RESPUESTA INMUNITARIA
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Los anticuerpos frente a la cápsula son importantes como mecanismo de protección ante la infección por cepas de Hib. La concentración de anticuerpos séricos (adquiridos de la madre) frente al polisacárido capsular, que es un polímero de fosfato de ribosa de polirribitol (PRP, polyribitol ribose phosphate), disminuye desde el nacimiento hasta los seis meses de edad; en ausencia de vacunación, esta concentración sigue siendo baja hasta aproximadamente los dos o tres años de vida. La edad a la que se observa el nivel más bajo de anticuerpos coincide con la de máxima incidencia de la enfermedad tipo b. Los anticuerpos frente al PRP aparecen más tarde debido en parte a la exposición a Hib, o debido a antígenos de reacción cruzada. La enfermedad sistémica por Hib es infrecuente después de los seis años de edad a causa de la presencia de anticuerpos protectores. Se han elaborado vacunas en las que el PRP está conjugado con moléculas proteínicas transportadoras; hoy en día, estas vacunas se utilizan con mucha frecuencia. Ellas generan una respuesta de anticuerpos frente al PRP en los lactantes y son eficaces para evitar las infecciones invasoras en lactantes y niños.
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Debido a que las cepas no tipificables carecen de cápsula, la respuesta inmunitaria frente a la infección está dirigida contra antígenos no capsulares. Éstos han generado un interés considerable como objetivos de la respuesta inmunitaria humana y como posibles componentes de vacunas. La respuesta inmunitaria del ser humano a las cepas no tipificables parece ser específica de cada cepa, lo cual explica en parte la tendencia que muestran éstas a producir otitis media recidivante y exacerbaciones periódicas de bronquitis crónica en hospedadores con inmunodepresión.
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
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La manifestación más grave de la infección por Hib es la meningitis (cap. 164), la cual afecta de modo predominante a niños menores de dos años de vida. Las manifestaciones clínicas de la meningitis producida por Hib son similares a las de la meningitis por cualquier otra bacteria patógena. Las características de inicio más frecuentes son la fiebre y las alteraciones funcionales del sistema nervioso central. La rigidez de nuca puede ser evidente o estar ausente. La complicación más habitual es el derrame subdural que se debe sospechar cuando, a pesar de dos o tres días de tratamiento antibiótico apropiado, el lactante presenta convulsiones, hemiparesia o embotamiento sostenido. La mortalidad global por meningitis causada por Hib es casi 5% y la tasa de morbilidad es elevada. Hasta 6% de los pacientes que sobreviven presenta sordera sensorial permanente y aproximadamente 25% queda con alguna discapacidad relevante. Cuando se incluyen las discapacidades más leves, hasta 50% de los pacientes que sobreviven presenta algún tipo de secuela neurológica, como hipoacusia parcial y retraso en el desarrollo del lenguaje.
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La epiglotitis (cap. 44) es una infección potencialmente fatal que conlleva celulitis de la epiglotis y los tejidos supraglóticos y que puede causar obstrucción de las vías respiratorias altas. Sus características epidemiológicas típicas son el desarrollo en un grupo de mayor edad (dos a siete años) en comparación con otras infecciones por Hib y su inexistencia en los indios navajos y esquimales de Alaska. El cuadro clínico de laringitis y fiebre evoluciona pronto hacia disfagia, babeo y obstrucción de las vías respiratorias. También ocurre epiglotitis en adultos.
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La celulitis (cap. 156) por Hib afecta a niños pequeños. La localización más frecuente es la cabeza o el cuello y las zonas afectadas adquieren en ocasiones una coloración azul rojiza característica. La mayoría de los pacientes presenta bacteriemia y 10% muestra un foco adicional de infección.
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La Hib causa neumonía en los lactantes. La infección es clínicamente indistinguible de otros tipos de neumonía bacteriana (p. ej., neumonía neumocócica) excepto por el hecho de que tiene mayor tendencia a afectar la pleura. Algunos otros procesos invasores menos frecuentes pueden generar manifestaciones clínicas importantes de la infección por Hib en niños. Entre aquellos se encuentran osteomielitis, artritis séptica, pericarditis, celulitis orbitaria, endoftalmitis, infección del aparato urinario, abscesos y bacteriemia sin foco identificable.
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Las cepas encapsuladas no tipo B de H. influenzae (tipos a, c, d, e y f) son causa rara de infección invasora manifestada principalmente por bacteremia y neumonía. La mayor parte de estas infecciones se desarrolla con otras enfermedades subyacentes.
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Haemophilus influenzae no tipificable
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La bacteria que con mayor frecuencia origina las exacerbaciones de EPOC es H. influenzae no tipificable; tales exacerbaciones se caracterizan por incremento de la tos, producción de esputo y disnea. Surge febrícula y, en las radiografías de tórax, no se identifican infiltrados. Las cepas no tipificables también causan neumonía bacteriana de origen extrahospitalario en los adultos, en particular en pacientes de EPOC o sida. El cuadro clínico de la neumonía por H. influenzae es similar al que generan otros tipos de neumonía bacteriana, incluida la causada por neumococos.
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Haemophilus influenzae no tipificable es una de las tres causas más frecuentes de otitis media en niños (las otras dos son Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis) (cap. 44). Los lactantes tienen fiebre y están irritables, en tanto que los niños de mayor edad señalan dolor en el oído. Antes de la otitis media, surgen síntomas de infección de las vías respiratorias altas por virus. El diagnóstico se hace por otoscopia neumática. En lo que toca al diagnóstico etiológico, a pesar de no buscarlo de modo sistemático, se puede corroborar por timpanocentesis y cultivo del líquido del oído medio. Los signos clínicos que surgen en la otitis media por H. influenzae comprenden el antecedente de episodios repetitivos, ineficacia del tratamiento, conjuntivitis concomitante, otitis media bilateral y, en fecha reciente, tratamiento con antibióticos. El empleo cada vez mayor de vacunas hechas con conjugado del polisacárido de neumococos en lactantes ha generado un aumento relativo de la proporción de casos de otitis media causados por H. influenzae.
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Haemophilus influenzae no tipificable también ocasiona infección puerperal y es causa importante de bacteriemia neonatal. Estas cepas no tipificables, con semejanza esencial a H. haemolyticus, tienden a ser del biotipo IV y originan enfermedad invasora después de colonizar el aparato genital de la mujer.
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Haemophilus influenzae no tipificable causa sinusitis (cap. 44) en adultos y niños. Además, la bacteria es una fuente menos frecuente de algunas infecciones invasoras; éstas comprenden empiema, epiglotitis del adulto, pericarditis, celulitis, artritis séptica, osteomielitis, endocarditis, colecistitis, infecciones intraabdominales, infecciones del aparato urinario, mastoiditis, infección de un injerto de aorta y bacteriemia sin un foco detectable. Muchas de las infecciones invasoras por H. influenzae en países donde se usan ampliamente vacunas contra VIH se generan sobre todo por cepas no tipificables; no existe evidencia convincente que demuestre mayor frecuencia de infección por H. influenzae no tipificable como resultado de las vacunas contra Hib. Es importante la vigilancia constante. Muchos pacientes con bacteriemia por H. influenzae tienen un trastorno subyacente, como infección por VIH, enfermedad cardiopulmonar, alcoholismo o cáncer.
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El método más fiable para establecer el diagnóstico de infección por Hib es la recuperación del microorganismo en cultivo. La presencia de cocobacilos gramnegativos en muestras de LCR teñidas con Gram es un indicio fuerte de meningitis por Hib. La obtención del microorganismo en el LCR confirma el diagnóstico. Los cultivos de otros líquidos corporales normalmente estériles, como la sangre, el líquido articular, el líquido pleural, el líquido pericárdico y el derrame subdural, confirman otras infecciones.
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La detección de PRP constituye un método auxiliar del cultivo para el diagnóstico rápido de meningitis por Hib. Las pruebas de inmunoelectroforesis, aglutinación del látex, coaglutinación y enzimoinmunoanálisis de adsorción son eficaces para detectar PRP. Estos análisis son de particular utilidad cuando los pacientes han recibido previamente tratamiento antibiótico y, por tanto, es probable que presenten cultivos negativos.
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H. influenzae no tipificable es básicamente un agente patógeno de mucosas, razón por la cual forma parte de la flora mixta; así, es muy difícil el diagnóstico etiológico. Un fuerte argumento a favor de la infección por H. influenzae no tipificable es el predominio de cocobacilos gramnegativos entre abundantes leucocitos polimorfonucleares en una muestra de esputo teñida con Gram procedente de un paciente con sospecha de neumonía. Aunque en una pequeña proporción de enfermos con neumonía por H. influenzae no tipificable se puede detectar bacteriemia, la mayoría de estos individuos presenta hemocultivos negativos.
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El diagnóstico de otitis media se realiza por la detección de líquido en el oído medio mediante otoscopia neumática. El diagnóstico etiológico requiere la timpanocentesis, pero no se realiza de manera sistemática. También es necesario un procedimiento con penetración corporal para identificar la causa de la sinusitis; por tanto, el tratamiento suele ser empírico una vez que se sospecha el diagnóstico por los síntomas clínicos y los datos en las radiografías sinusales.
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TRATAMIENTO: HAEMOPHILUS INFLUENZAE
El tratamiento inicial en la meningitis por Hib debe consistir en una cefalosporina, como ceftriaxona o cefotaxima. En los niños, la dosis de ceftriaxona es de 75 a 100 mg/kg diarios administrados en dos dosis con un intervalo de 12 h. La dosis pediátrica de cefotaxima es de 200 mg/kg/día repartidos en cuatro dosis con intervalos de 6 h. La dosis para el adulto son 2 g c/12 h en el caso de la ceftriaxona y 2 g cada 4 a 6 h con la cefotaxima. Otra opción terapéutica para el tratamiento inicial es la ampicilina (200 a 300 mg/kg/día repartidos en cuatro dosis) más cloranfenicol (75 a 100 mg/kg/día repartidos en cuatro dosis). El tratamiento se debe continuar durante un total de una a dos semanas.
La administración de glucocorticoides a los pacientes con meningitis por Hib reduce la incidencia de secuelas neurológicas. El mecanismo más probable es la reducción de la inflamación inducida por mediadores de la inflamación de la pared bacteriana cuando los microorganismos se destruyen por acción de los antibióticos. La dexametasona (0.6 mg/kg/día IV, en cuatro dosis divididas, durante dos días) se recomienda para el tratamiento de la meningitis por Hib en niños >2 meses de edad.
Las infecciones invasoras distintas de la meningitis se deben tratar con los mismos antibióticos. En la epiglotitis, la dosis de ceftriaxona es de 50 mg/kg/día y la de cefotaxima de 150 mg/kg/día, fraccionada cada 8 h. La epiglotitis constituye una urgencia médica en la que es absolutamente imprescindible mantener la permeabilidad de la vía respiratoria. La duración del tratamiento está determinada por la respuesta clínica. Suele ser apropiado un ciclo de una a dos semanas.
Muchas infecciones producidas por cepas no tipificables de H. influenzae, como la otitis media, la sinusitis y las exacerbaciones de EPOC, pueden tratarse con antibióticos por vía oral. Aproximadamente 20 a 35% de las cepas no tipificables produce lactamasa beta (la proporción exacta depende de la ubicación geográfica) y éstas son resistentes a la ampicilina. Algunos fármacos poseen excelente actividad contra H. influenzae no tipificable e incluyen amoxicilina-ácido clavulánico, algunas cefalosporinas de espectro extendido y los macrólidos azitromicina y claritromicina. Las fluoroquinolonas tienen gran actividad contra H. influenzae y son útiles en adultos con exacerbaciones de EPOC. Sin embargo, en el presente no se recomiendan dichos antibióticos para tratar a los niños o a las embarazadas debido a sus posibles efectos sobre el cartílago articular.
Además de la producción de lactamasas beta, se ha detectado la alteración de proteínas fijadoras de penicilina (un segundo mecanismo de resistencia a la ampicilina) en cepas de H. influenzae. Aunque son inusuales en Estados Unidos, estas cepas resistentes a la ampicilina negativas para lactamasa beta están aumentando su prevalencia en Japón y su prevalencia ha aumentado en Europa. Será importante la vigilancia constante de los modelos de susceptibilidad antibiótica evolutivos de H. influenzae.
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(Véase también el cap. 148) En Estados Unidos, se ha aprobado el uso de dos vacunas a base de conjugados que impiden las infecciones invasoras por Hib en lactantes y niños. Además de inducir la producción de anticuerpos protectores, las vacunas en cuestión impiden la enfermedad al disminuir las tasas de colonización faríngea por Hib. El empleo generalizado de vacunas conjugadas ha reducido de modo considerable la frecuencia de infección por Hib en países desarrollados. Aun cuando la producción de las vacunas de Hib sea costosa, la vacunación es rentable. La Global Alliance for Vaccines and Immunizations ha reconocido el uso insuficiente de vacunas conjugadas de Hib.
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Se ha reducido la prevalencia de la enfermedad en los países en desarrollo que han implementado la vacunación sistemática (p. ej., en Gambia y Chile). Un obstáculo importante para la vacunación más generalizada es la falta de datos sobre las características epidemiológicas y la prevalencia de la infección por Hib en muchos países en desarrollo.
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Todos los niños deben inmunizarse con una vacuna conjugada contra Hib; la primera dosis de ésta ha de administrarse hacia los dos meses de edad, el resto de la primera serie entre los dos y seis meses y una dosis de refuerzo a los 12 a 15 meses de edad. Las recomendaciones específicas presentan variaciones según las diferentes vacunas conjugadas. El lector debe remitirse a las recomendaciones de la American Academy of Pediatrics (cap. 148 y www.cispimmunize.org).
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Hoy en día, no se dispone de vacunas para la profilaxia de la enfermedad causada por H. influenzae no tipificable. Sin embargo, una vacuna que contiene proteína D, una proteína superficial de H. influenzae conjugada con polisacáridos de neumococo está aprobada en otros países y se utilizan ampliamente en Europa. La vacuna ha demostrado eficacia parcial para evitar la otitis media por H. influenzae en varios estudios clínicos. Se prevé que se conseguirán mayores adelantos en la obtención de vacunas contra H. influenzae no tipificable.
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El riesgo de enfermedad secundaria es mayor del habitual en los contactos en el hogar de pacientes con infección por Hib. Por tanto, todos los miembros de la familia (niños y adultos con excepción de las embarazadas) que sean contactos con un caso inicial y al menos un contacto inmunizado de forma incompleta <4 años de edad, deben recibir profilaxia con rifampicina oral. Cuando se han producido dos casos o más de enfermedad invasora por Hib, en un lapso de 60 días, en una guardería a la que acuden niños con vacunación incompleta, está indicado administrar rifampicina a todos los niños y al personal, como se ha descrito para los contactos domésticos. La quimioprofilaxia no está indicada en las guarderías ni en las personas que tienen contacto con un caso inicial aislado. Se remite al lector a las recomendaciones de la American Academy of Pediatrics.