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Las nocardias, un género de actinomicetos aerobios saprófitos comunes en todo el mundo, residen en el suelo, donde contribuyen a la degradación de la materia orgánica. Están identificadas más de 100 especies, en especial con base en las secuencias genéticas para el rRNA de la subunidad 16S. Las nocardias muestran inactividad relativa en las pruebas bioquímicas ordinarias y la identificación de su especie es difícil o imposible si no se cuenta con técnicas moleculares de tipo filogenético. Desde el punto de vista histórico, la mayor parte de los aislados asociados con neumonía y enfermedad sistémica se han identificado como Nocardia asteroides, pero el linaje de estas cepas es confuso; hoy en día es claro que las enfermedades en seres humanos se asocian con diferentes especies de esta bacteria. La mayoría de los laboratorios clínicos carece de capacidad para identificar a las especies aisladas de manera precisa y podría tan sólo notificarlas como N. asteroides o Nocardia.
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Se conocen nueve especies o complejos de especies que se relacionan con más frecuencia con la enfermedad en el ser humano (cuadro 199-1). La mayor parte de las modalidades de la enfermedad sistémica se debe a N. cyriacigeorgica, N. farcinica, N. pseudobrasiliensis y a especies de los complejos N. transvalensis y N. nova. Nocardia brasiliensis suele vincularse con la enfermedad que se limita a la piel. El actinomicetoma (una enfermedad indolente de progresión lenta en la piel y los tejidos subcutáneos caracterizada por abultamientos nodulares y zonas de drenaje) suele relacionarse con N. brasiliensis, N. otitidiscaviarum, cepas del complejo N. transvalensis u otros actinomicetos.
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La nocardiosis tiene presencia mundial. La incidencia anual se encuentra calculada para tres regiones (Norteamérica, Europa y Australia) y corresponde a ~0.375 casos por 100 000 personas y puede estar en aumento. La enfermedad es más frecuente en adultos que en niños y se presenta más en varones que en mujeres. Casi todos los casos son esporádicos, pero algunos brotes se han relacionado con contaminación del entorno hospitalario, procedimientos cosméticos y consumo de drogas ilícitas parenterales. No se ha corroborado la propagación de una persona a otra y tampoco se ha dilucidado si el ataque sigue un patrón estacional.
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La mayor parte de los casos de enfermedad pulmonar o diseminada afectan a personas con alteraciones del sistema inmunitario. Casi todos tienen deficiencia de la inmunidad mediada por células, en especial del tipo relacionado con el linfoma, el trasplante, el tratamiento con glucocorticoides o sida. La frecuencia es de ~140 tantos más alta en pacientes con sida y ~340 tantos mayor en receptores de trasplante de médula ósea en comparación con la población general. En el sida, la nocardiosis suele afectar a personas con un recuento de linfocitos T CD4+ <250/μL. La nocardiosis también se ha relacionado con proteinosis alveolar pulmonar, tuberculosis y otros trastornos micobacterianos, enfermedad granulomatosa crónica, deficiencia de interleucina 12 y tratamiento con anticuerpos monoclonales para el factor de necrosis tumoral. En todo niño con nocardiosis y sin alguna causa conocida de inmunosupresión, habrá que efectuar pruebas para determinar si es adecuado el estallido fagocítico respiratorio.
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Los casos de actinomicetoma se detectan sobre todo en regiones tropicales y subtropicales, en especial en México, Centroamérica, Sudamérica, África e India. El factor de riesgo más importante es el contacto frecuente con la tierra o la materia vegetal, en particular en los trabajadores agrícolas.
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HISTOPATOLOGÍA Y PATOGENIA
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Se piensa que la neumonía y la enfermedad diseminada siguen a la inhalación de micelios bacterianos fragmentados. La característica histológica típica de la nocardiosis es un absceso intensamente infiltrado con neutrófilos y necrosis notoria. Suele haber un tejido de granulación que rodea la lesión y es inusual encontrar fibrosis o encapsulación importante.
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El actinomicetoma se caracteriza por una inflamación supurativa con formación de trayectos fistulosos. En ocasiones, en las preparaciones histológicas se observan gránulos (microcolonias compuestas de densas masas de filamentos bacterianos que se extienden radialmente desde un núcleo central). A menudo, éstos se encuentran en las secreciones liberadas de las lesiones de actinomicetoma, pero prácticamente nunca en las de las lesiones de otras formas de nocardiosis.
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Las nocardias han desarrollado diversas propiedades que les permiten sobrevivir en el interior de los fagocitos, que incluyen neutralización de los oxidantes, impedimento de la fusión de lisosomas y fagosomas, así como de la acidificación de estos últimos. Los neutrófilos fagocitan a los microorganismos y limitan su crecimiento, pero no pueden eliminarlos de modo eficaz. La inmunidad celular es muy importante para el control definitivo y la erradicación de estos microorganismos.
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
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Enfermedades de las vías respiratorias
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La neumonía, la modalidad más frecuente de nocardiosis en el sistema respiratorio, de manera típica es subaguda; por lo general, los síntomas han estado presentes durante días o semanas al momento de la presentación. En los pacientes inmunodeprimidos, el comienzo puede ser más agudo. La tos es importante y produce pequeñas cantidades de esputo denso y purulento, pero no maloliente. Son frecuentes la fiebre, la anorexia, la pérdida de peso y el malestar general, en tanto que la disnea, el dolor pleural y la hemoptisis son más inusuales. Suelen generarse remisiones y exacerbaciones a lo largo de varias semanas. Los patrones radiográficos son variables, pero ciertos datos son muy característicos de la neumonía por nocardia. Los infiltrados muestran tamaños distintos y son de manera característica densos. Son frecuentes los nódulos solitarios o múltiples (figs. 199-1 y 199-2), que en ocasiones sugieren la existencia de tumores metastásicos. Los infiltrados y los nódulos tienden a cavitarse (fig. 199-2). El empiema se detecta en 25% de los casos. Se ha informado sobre la infección conjunta de Nocardia y Mycobacterium tuberculosis en regiones donde la tuberculosis es común.
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La nocardiosis puede propagarse directamente desde los pulmones hasta los tejidos adyacentes. Se han descrito casos de pericarditis, mediastinitis y síndrome de la vena cava superior. La laringitis, la traqueítis y la bronquitis por Nocardia son mucho menos frecuentes que la neumonía por Nocardia. En las vías respiratorias principales, la enfermedad a menudo se presenta como una tumoración nodular o granulomatosa. En ocasiones, las nocardias se aíslan a partir de las secreciones respiratorias de personas que no presentan enfermedad aparente por el microorganismo, por lo general individuos que presentan anomalías subyacentes en pulmones y vías respiratorias.
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Enfermedad extrapulmonar
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En casi 50% de los casos de nocardiosis pulmonar, la enfermedad se encuentra también fuera de los pulmones. El lugar de diseminación más habitual es el encéfalo. Otras ubicaciones comunes son piel y estructuras de sostén, riñones, huesos y músculos, aunque prácticamente cualquier órgano puede verse afectado. Se informa de peritonitis en pacientes que son objeto de diálisis peritoneal. Se han aislado nocardias de la sangre en algunos casos de neumonía, enfermedad diseminada o infección de catéter venoso central. La endocarditis por Nocardia casi nunca se presenta y puede afectar las válvulas naturales o las protésicas.
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La manifestación típica de la diseminación extrapulmonar es un absceso subagudo. Una proporción pequeña de los abscesos no situados en los pulmones ni en el sistema nervioso central (SNC) forman fístulas, por las cuales se excretan cantidades escasas de pus. En las infecciones del SNC, los abscesos cerebrales suelen ser supratentoriales, así como multiloculados y quizá sean únicos o múltiples (fig. 199-3). Los abscesos cerebrales tienden a avanzar hacia los ventrículos o hacia el espacio subaracnoideo. Los síntomas y los signos son algo menos intensos en comparación con los de los abscesos cerebrales originados por otras bacterias. Es raro encontrar meningitis y este proceso suele deberse a la diseminación a partir de un foco encefálico cercano. No es fácil aislar al microorganismo en el líquido cefalorraquídeo (LCR).
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Enfermedad consecutiva a la inoculación transcutánea
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Como se mencionó antes, la infección que sigue a la inoculación transcutánea suele adoptar una de las tres modalidades siguientes: celulitis, síndrome linfocutáneo o actinomicetoma.
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La celulitis suele comenzar de una a tres semanas después de que aparezca una lesión cutánea reconocida, con frecuencia una herida contaminada con tierra. En un plazo de días o semanas, se produce una celulitis subaguda con dolor, tumefacción, eritema y calor. Las lesiones suelen ser firmes y no fluctuantes. El proceso puede progresar y afectar músculos, tendones, huesos y articulaciones subyacentes. La diseminación es inusual. N. brasiliensis y el complejo N. otitidiscaviarum son los más habituales en los casos de celulitis.
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En la enfermedad linfocutánea, se observa una lesión clásica de tipo piodermia en el lugar de la inoculación, con ulceración central y una secreción purulenta o de color miel. A lo largo de los vasos linfáticos que drenan la lesión primaria, a menudo se desarrollan nódulos subcutáneos. La mayor parte de los casos de síndrome linfocutáneo se debe a N. brasiliensis. Otros agentes patógenos generan una enfermedad similar, de manera relevante Sporothrix schenckii (esporotricosis, cap. 243) y Mycobacterium marinum (cap. 204).
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El actinomicetoma suele comenzar con una tumefacción nodular, a veces en el lugar de un traumatismo local. Es frecuente que las lesiones (fig. 199-4A) se presenten en los pies o en las manos, pero pueden presentarse en la parte posterior del cuello, la región superior de la espalda, la cabeza u otros lugares. Los nódulos terminan por romperse, dando lugar a una fístula a la que de manera típica pronto siguen otras. Las fístulas tienden a abrirse y cerrarse, con formación de nuevas a medida que curan las anteriores. La secreción es serosa o purulenta, puede ser sanguinolenta y suele contener gránulos blancos de 0.1 a 2 mm, formados por masas de micelios (figs. 199-4C y 199-4D). Las lesiones se propagan con lentitud a lo largo de los planos aponeuróticos y alteran zonas adyacentes de la piel, el tejido subcutáneo y el hueso. Con el paso de meses o años, quizá se generen extensas deformaciones del área dañada. Las lesiones observadas en los tejidos blandos son sólo ligeramente dolorosas, en tanto que las de los huesos o las articulaciones lo son más (fig. 199-4B). Los síntomas generales son mínimos o faltan por completo. Es inusual que la infección se disemine a partir de un actinomicetoma y las lesiones de las manos y los pies sólo suelen originar una discapacidad local. Las lesiones de la cabeza, el cuello y el tronco pueden progresar de manera circunscrita, con alteración de los órganos profundos e incapacidades graves o incluso la muerte.
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Nocardia sp. son causas infrecuentes de queratitis subaguda, por lo general consecutiva a traumatismo ocular. La endoftalmitis por Nocardia puede presentarse después de intervenciones quirúrgicas oculares. En una serie, las nocardias contribuyeron a más de 50% de los casos de endoftalmitis confirmados mediante cultivo después de cirugías por catarata. La endoftalmitis también surge durante la enfermedad diseminada. Se ha informado infección por Nocardia de las glándulas lagrimales.
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El primer paso para el diagnóstico de la nocardiosis es el estudio del esputo o del pus, con búsqueda de filamentos grampositivos con forma de rosario, ramificados y curvos de 1 μm de diámetro y hasta 50 μm de longitud (fig. 199-5). Si se utiliza un ácido débil para la coloración en las extensiones directas (p. ej., los métodos de Kinyoun modificado, Ziehl-Neelsen o Fite-Faraco), la mayor parte de las nocardias es acidorresistente. El microorganismo suele teñirse con las técnicas de plata. La recuperación del microorganismo a partir de muestras que contienen flora mixta puede ser más propicia si se utilizan medios selectivos (agar colistina-ácido nalidíxico, agar modificado de Thayer-Martin o agar amortiguado carbón-extracto de levadura). Las nocardias crecen bien en la mayor parte de los medios para hongos y micobacterias, pero los procedimientos que se utilizan para descontaminar las muestras para el cultivo de micobacterias pueden matar a las nocardias, de manera que no deben utilizarse cuando se sospecha la existencia de estos microorganismos. Las nocardias crecen con lentitud relativa; tal vez las colonias requieran hasta dos semanas para aparecer y no desarrollen su aspecto característico (blancas, amarillas o naranjas, con micelios aéreos y micelios de sustrato con ramificaciones dicotómicas delicadas) hasta por cuatro semanas. Varios sistemas para hemocultivo permiten el crecimiento de las nocardias; no obstante, éstas quizá no se detecten por dos semanas. El crecimiento de las nocardias es tan diferente del que muestran otros agentes patógenos frecuentes que debe alertarse al laboratorio acerca de la sospecha de nocardiosis con el objetivo de incrementar al máximo la probabilidad de aislamiento.
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En la neumonía por Nocardia, las extensiones suelen ser negativas. A menos que sea posible establecer el diagnóstico en estos casos al obtener muestras de lesiones de otras zonas más accesibles, suele ser necesario el uso de broncoscopia o de aspiración pulmonar. Para valorar la posibilidad de diseminación en los pacientes con neumonía por Nocardia, se efectúa una anamnesis cuidadosa y se lleva a cabo una exploración física meticulosa. Los síntomas o los signos sospechosos deben investigarse con pruebas diagnósticas. Si hay signos que apunten hacia una afección cerebral, ha de obtenerse una tomografía computarizada (CT, computed tomography) o imágenes por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) craneal, con o sin contraste. Muchos expertos recomiendan realizar un estudio mediante técnicas de imagen en todos los casos de enfermedad pulmonar o diseminada. Cuando esté clínicamente indicado, se deben concentrar y cultivar el LCR o la orina. El actinomicetoma, el eumicetoma (casos en que están implicados hongos; cap. 243) y la botriomicosis (casos en que participan cocos o bacilos, muchas veces Staphylococcus aureus) son difíciles de distinguir desde la perspectiva clínica, pero pueden diferenciarse con facilidad mediante pruebas microbiológicas o biopsia. Deben buscarse gránulos en cualquier secreción. Las partículas sospechosas se lavan con solución salina, se analizan con microscopio y se cultivan. En el caso del actinomicetoma, los gránulos suelen ser blancos, amarillo pálido, rosas o rojos. Si se les observa en el microscopio, están conformados por masas apretadas de filamentos finos (0.5 a 1 µm de diámetro transversal) que irradian hacia el exterior a partir de un núcleo central (fig. 199-5). Los gránulos del eumicetoma son blancos, amarillos, pardos, negros o verdes. Mediante microscopia, se observan como masas de filamentos más anchos (2 a 5 µm de diámetro transversal), contenidos en una matriz. Los gránulos de la botriomicosis se observan como cúmulos poco condensados de cocos o bacilos. Los microorganismos también pueden observarse en la secreción de la herida o en muestras histológicas. La opción más confiable para diferenciar los distintos microorganismos relacionados con el micetoma es el cultivo.
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En ocasiones, el crecimiento de Nocardia en el esputo indica proliferación, infección transitoria o contaminación. Las muestras con tinción de Gram son negativas y los cultivos sólo son positivos de modo intermitente. Un cultivo positivo del esputo en un paciente inmunodeprimido suele reflejar enfermedad. Cuando se aíslan nocardias de un paciente sin anomalías inmunitarias sin enfermedad evidente por nocardias, el enfermo debe ser objeto de observación cuidadosa sin tratamiento. En general, debe administrarse antibioticoterapia a quienes presenten un defecto de inmunidad que aumente el riesgo de presentar nocardiosis.
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TRATAMIENTO: NOCARDIOSIS
Para casos moderados o leves, suele ser adecuado el tratamiento con fármacos con actividad contra la mayor parte de los aislados. Para casos graves o los que no responden con rapidez al tratamiento antibiótico, los aislados deben enviarse a laboratorios con experiencia en la identificación de Nocardia para realización de pruebas de susceptibilidad. La identificación de un aislado hasta el nivel de especie se acompaña de pruebas moleculares y se valora la susceptibilidad con análisis de dilución de cultivo aprobadas por el Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI). El crecimiento de Nocardia es más lento que el crecimiento de la mayor parte de las bacterias de importancia clínica y la Nocardia tiende a agruparse en suspensión, de forma que son poco habituales las pruebas con resultados definitivos; por tanto, la experiencia es necesaria para obtener resultados fiables. Como la nocardiosis es poco común, son escasos los datos relacionados con las pruebas de susceptibilidad para fármacos específicos y los resultados clínicos en pacientes tratados con estos fármacos. Es esencial la vigilancia cuidadosa y a menudo es necesaria la valoración por médicos que tengan experiencia con nocardiosis.
Las sulfonamidas son los fármacos de elección en la nocardiosis (cuadros 199-1 y 199-2). La combinación de sulfametoxazol (SMX) y trimetoprim (TMP) es al menos equivalente a las sulfonamidas y puede ser ligeramente más efectiva, si bien la combinación también posee un riesgo algo mayor de toxicidad hematológica. Al principio, se administra TMP a razón de 10 a 20 mg/kg y SMX a dosis de 50 a 100 mg/kg/día fraccionados en dos dosis. Más tarde, las dosis diarias se disminuyen a un mínimo de 5 mg/kg y 25 mg/kg, respectivamente. En personas con alergias a las sulfonamidas, la desensibilización por lo general permite continuar el tratamiento con estos fármacos eficaces y poco costosos.
Son difíciles las pruebas de susceptibilidad a sulfonamidas. La metodología habitual del CLSI incluye la técnica para TMP-SMX, pero no para una sulfonamida sola. Las tasas informadas de susceptibilidad a las sulfonamidas varían de manera amplia y han surgido controversias sobre la fiabilidad de las sulfonamidas para el tratamiento. Sin embargo, las respuestas clínicas al tratamiento apropiado con sulfonamidas casi siempre son satisfactorias. Las sulfonamidas siguen siendo el fármaco de elección en casi todos los casos.
La experiencia clínica con otros fármacos orales es limitada. La minociclina (100 a 200 mg c/12 h) es eficaz con frecuencia; por lo general, otras tetraciclinas son menos útiles. El linezolid tiene actividad in vitro e in vivo contra todas las especies pero los efectos secundarios de este fármaco son comunes cuando se utiliza por tiempo prolongado. La tigeciclina parece ser activa in vitro contra algunas especies, pero no se refiere experiencia clínica relevante. La amoxicilina (875 mg) combinada con ácido clavulánico (125 mg) administrada dos veces al día, es eficaz en algunos casos pero debe evitarse en personas que padecen enfermedad por cepas del complejo N. nova, en las cuales el clavulanato induce la producción de lactamasas β. Entre las quinolonas, la moxifloxacina y la gemifloxacina parecen ser más activas.
La amicacina, el fármaco parenteral de actividad mejor establecida excepto en los casos que incluyen al complejo N. transvalensis, se administra en dosis de 5 a 7.5 mg/kg c/12 h, 15 mg/kg c/24 h. Deben vigilarse las concentraciones séricas del medicamento durante el tratamiento prolongado en los pacientes con disminución de la función renal y en las personas de edad avanzada. Ceftriaxona e imipenem suelen ser eficaces, excepto en los casos que se señalan en el cuadro 199-1.
Los pacientes con enfermedad grave se tratan al inicio con una combinación que incluya TMP-SMX, amicacina y ceftriaxona o imipenem. Suele observarse mejoría clínica después de una o dos semanas de tratamiento, pero quizá se requiera más tiempo, en especial cuando el SNC está afectado por la enfermedad. Una vez que se obtiene mejoría clínica definitiva, las medidas terapéuticas pueden continuarse con un solo fármaco, por lo general, TMP-SMX. Algunos expertos utilizan dos o más fármacos durante todo el ciclo terapéutico en ciertos individuos, pero se desconoce si el uso de varios medicamentos es mejor que el de uno solo; la administración de fármacos adicionales aumenta el riesgo de toxicidad. En pacientes con nocardiosis que requieren tratamiento inmunodepresor por alguna anomalía subyacente o la prevención de un rechazo de trasplante, debe continuarse dicho tratamiento.
El uso de TMP-SMX en poblaciones de riesgo alto para evitar la enfermedad por Pneumocystis o las infecciones de vías urinarias parece reducir, mas no eliminar, el riesgo de nocardiosis. La incidencia de nocardiosis es tan baja que no se recomienda la profilaxia si el único objetivo es impedir la enfermedad.
El tratamiento quirúrgico del padecimiento por Nocardia es similar al de otras entidades patológicas bacterianas. Los abscesos cerebrales habrán de aspirarse, drenarse o extirparse si el diagnóstico no es definitivo, si el absceso es grande y accesible o si no responde a la antibioticoterapia. Los abscesos pequeños y los inaccesibles o situados en regiones vitales se tratan de manera farmacológica. En estos casos, la mejoría clínica debe ser evidente en un plazo de una a dos semanas. Deben repetirse los estudios de diagnóstico por imagen para comprobar la involución de las lesiones, aunque la curación anatómica suele ser más tardía que la clínica.
El tratamiento antibiótico suele bastar para los actinomicetomas por Nocardia. En caso de enfermedad profunda o extensa, el drenaje o la extirpación de los tejidos muy afectados facilitarán su cicatrización, pero es necesario conservar la estructura y la función siempre que ello sea posible. La queratitis se trata mediante la aplicación tópica de una sulfonamida o gotas de amikacina más una sulfonamida, o algún fármaco alternativo que se proporcione por VO.
Dado que las infecciones por Nocardia tienden a recurrir (sobre todo en el paciente con enfermedad granulomatosa), es necesario proporcionar ciclos prolongados de antibióticos (cuadro 199-2). Cuando la enfermedad es especialmente extensa, el enfermo está inmunodeprimido o la respuesta al tratamiento es lenta, deben superarse las recomendaciones mostradas en el cuadro 199-2.
Con el tratamiento apropiado, la tasa de mortalidad por nocardiosis pulmonar o diseminada fuera del SNC debe ser <5%. La enfermedad en el SNC conlleva la tasa de mortalidad más alta. Debe realizarse una meticulosa vigilancia de los pacientes durante por lo menos seis meses tras la finalización del tratamiento.
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