Capítulo 218: Infecciones causadas por el virus de Epstein-Barr, incluida mononucleosis infecciosa

El virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus) es el microorganismo causal de la mononucleosis infecciosa (IM, infectious mononucleosis) con anticuerpos heterófilos positivos, que se caracteriza por fiebre, faringitis, adenopatías y linfocitosis atípica. El EBV también se vincula con diversos tumores de los seres humanos, como el carcinoma nasofaríngeo, el linfoma de Burkitt, la enfermedad de Hodgkin y (en pacientes con inmunodeficiencias) el linfoma de células B. Este virus es un miembro de la familia Herpesviridae. Los dos tipos de EBV, ambos muy prevalentes en la naturaleza, no se distinguen mediante pruebas serológicas convencionales.

Las infecciones por el EBV tienen una distribución mundial. Son más frecuentes al principio de la infancia y presentan un segundo pico de frecuencia al final de la adolescencia. En la edad adulta, más de 90% de los individuos han sido infectados por el virus y han desarrollado anticuerpos contra él. En general, la mononucleosis infecciosa es una enfermedad de adultos jóvenes. En los grupos de nivel socioeconómico bajo y en zonas geográficas con un nivel de higiene deficiente (p. ej., países pobres), el EBV tiende a infectar a los niños a edades tempranas, y la mononucleosis infecciosa es infrecuente. En regiones con un nivel de higiene mayor, la infección con frecuencia se retrasa hasta la edad adulta y la IM es más prevalente.

El EBV se propaga mediante el contacto con las secreciones bucales. Se transmite con frecuencia de adultos a niños y entre adultos jóvenes por transferencia de saliva durante el beso. El contagio a través de contactos menos íntimos es poco habitual. El EBV se ha transmitido en transfusiones sanguíneas y en el trasplante de médula ósea. Más de 90% de los individuos seropositivos asintomáticos eliminan el virus en las secreciones bucofaríngeas. La diseminación aumenta en enfermos inmunodeficientes y en los que tienen mononucleosis infecciosa.

El EBV se transmite por la saliva. El virus infecta al epitelio de la bucofaringe y de las glándulas salivales y se elimina desde estas células. Así como los linfocitos B pueden infectarse tras entrar en contacto con las células epiteliales, los estudios indican que los linfocitos de las criptas amigdalinas se pueden infectar directamente. A continuación el virus se disemina por la circulación sanguínea. Durante la IM la proliferación y la expansión de los linfocitos B infectados por el EBV junto con las células T reactivas inducen una tumefacción del tejido linfático.

La activación policlonal de los linfocitos B favorece la producción de anticuerpos frente a las proteínas virales y de la célula hospedadora. Durante la fase aguda de la mononucleosis infecciosa, aproximadamente una de cada 100 células B de la sangre periférica está infectada, mientras que después de la recuperación de la enfermedad está infectada una a 50 de cada millón. Durante la IM existe una inversión del índice de células T CD4+/CD8+. El porcentaje de linfocitos T CD4+ disminuye, mientras que se producen extensas expansiones clonales de linfocitos T CD8+; durante la infección aguda hasta 40% de los linfocitos T CD8+ se dirigen contra los antígenos del EBV. Los linfocitos B de memoria, y no las células epiteliales, son reservorios para el EBV en el cuerpo. Cuando los pacientes reciben aciclovir, cesa la dispersión del virus desde la bucofaringe, pero la partícula persiste en los linfocitos B.

El receptor del EBV (CD21), presente en la superficie de los linfocitos B y de las células epiteliales, es también el receptor del componente C3d del complemento. Tras la infección de las células epiteliales por el EBV, éste se replica y se originan viriones. Cuando se infectan células B con EBV in vitro, éstas se transforman y pueden proliferar por tiempo indefinido. Durante la infección latente de los linfocitos B sólo se expresan in vitro los antígenos nucleares del virus de Epstein-Barr (EBNA, Epstein-Barr virus nuclear antigens), las proteínas latentes de membrana (LMP, latent membrane proteins) y pequeños RNA del EBV. Los linfocitos B transformadas por el EBV secretan inmunoglobulinas; sólo una pequeña fracción de las células produce virus.

En el control de la infección por el EBV es más importante la inmunidad celular que la humoral. En la fase inicial de la infección, los linfocitos T supresores, los linfocitos citolíticos y los T citotóxicos inespecíficos son importantes en el control de la proliferación de los linfocitos B infectados por el EBV. Las concentraciones de marcadores de activación de células T y de IFN gamma sérico están elevadas. En estadios avanzados de la infección se producen células T citotóxicas restringidas por el HLA, que reconocen los EBNA y las LMP y destruyen las células infectadas por el EBV.

Si se daña la inmunidad de linfocitos T, empiezan a proliferar los linfocitos B infectados por el EBV. Cuando el EBV se acompaña de un linfoma en un individuo inmunodeprimido, la proliferación inducida por virus constituye solo un paso en el proceso de peldaños múltiples de la transformación neoplásica. En muchos tumores que contienen el EBV, la LMP-1 imita a los miembros de la familia de los receptores del factor de necrosis tumoral (p. ej., el CD40), transmitiendo señales de crecimiento-proliferación.

Signos y síntomas

La mayor parte de las infecciones por el EBV que se producen en lactantes o en niños pequeños son asintomáticas o causan una faringitis leve, con o sin amigdalitis. Por lo contrario, hasta 75% de las infecciones en adolescentes provocan mononucleosis infecciosa. El cuadro inicial de ésta en los ancianos muy a menudo es inespecífico e incluye fiebre duradera, fatiga, mialgias y malestar general. A diferencia de ello, en dicho grupo de personas son relativamente raras manifestaciones como faringitis, linfadenopatía, esplenomegalia y linfocitos atípicos.

El periodo de incubación de la IM en los adultos jóvenes es de cuatro a seis semanas. Un periodo prodrómico debido a fatiga, malestar general y mialgias puede preceder en una o dos semanas a la aparición de fiebre, faringitis y adenopatías. La fiebre suele ser leve y es más frecuente en las dos primeras semanas de la enfermedad, aunque puede persistir más de un mes. En el cuadro 218-1 se mencionan los signos y los síntomas más comunes junto con sus frecuencias de aparición. La adenopatía y la faringitis predominan durante las dos primeras semanas, mientras que la esplenomegalia lo hace durante la segunda y la tercera semanas. Las adenopatías suelen afectar a la cadena cervical posterior, aunque pueden ser generalizadas. Suelen ser sensibles con la palpación y simétricas, pero no se encuentran fijas. La faringitis suele ser el signo más destacado y puede acompañarse de tumefacción de las amígdalas, con un exudado que se asemeja al de la faringitis estreptocócica. En casi 5% de los casos aparece un exantema morbiliforme o papuloso, sobre los brazos o el tronco (fig. 218-1). La mayoría de los pacientes tratados con ampicilina manifiesta un exantema maculoso, el cual no es un factor predictivo de futuras reacciones adversas a las penicilinas. También se ha descrito la aparición de eritema nudoso y de eritema multiforme (cap. 72). La magnitud de la enfermedad se correlaciona con la concentración de células T CD8+ y DNA del EBV en la sangre. La mayoría de los pacientes manifiesta síntomas durante dos a cuatro semanas, pero cerca de 10% se queja de fatiga que persisten durante ≥6 meses.

Datos de laboratorio

El recuento leucocítico suele estar elevado y alcanza un máximo de 10 000 a 20 000/µL en la segunda o tercera semanas de la enfermedad. Por lo general se demuestra linfocitosis, con más de 10% de linfocitos atípicos, los cuales son linfocitos agrandados con abundante citoplasma, vacuolas y muescas de la membrana celular fig. 218-2. Entre los linfocitos atípicos predominan las células CD8+. Durante el primer mes de la enfermedad es habitual encontrar neutropenia y trombocitopenia de bajo grado. La función hepática está alterada en más de 90% de los casos. Las concentraciones en plasma de aminotransferasas y de fosfatasa alcalina suelen estar ligeramente elevadas; en cerca de 40% de los casos se encuentra elevada la concentración sérica de bilirrubina.

Complicaciones

La mayor parte de los casos de IM tienen curación espontánea. Los casos fatales son muy poco frecuentes y suelen deberse a complicaciones del SNC, rotura esplénica, obstrucción de las vías respiratorias altas o sobreinfección bacteriana.

Cuando se producen complicaciones del SNC éstas suelen aparecer durante las dos primeras semanas de la infección por el EBV; en algunos pacientes, ante todo en los niños, éstas son las únicas manifestaciones clínicas de la mononucleosis infecciosa. A veces no aparecen los anticuerpos heterófilos ni los linfocitos atípicos. Las alteraciones neurológicas más frecuentes son la meningitis y la encefalitis, y los pacientes se pueden presentar con cefalalgia, meningismo o ataxia cerebelosa; también se han descrito casos de hemiplejía aguda y psicosis. El LCR contiene principalmente linfocitos, algunos atípicos. La mayor parte de los casos se resuelve sin secuelas neurológicas. La infección aguda por el EBV también se ha aunado a parálisis de los pares craneales (en particular del VII par), síndrome de Guillain-Barré, mielitis transversa aguda y neuritis periférica.

En cerca de 2% de los casos, durante las dos primeras semanas aparece anemia hemolítica autoinmunitaria. En la mayor parte de los casos, la anemia es coombspositiva, con crioaglutininas dirigidas contra el antígeno de eritrocitos. La mayoría de los pacientes con hemólisis tienen anemia leve que dura uno a dos meses, pero algunos pacientes tienen enfermedad grave con hemoglobinuria e ictericia. Las respuestas de anticuerpos no específicos también pueden incluir factor reumatoide, anticuerpos antinucleares y anticuerpos antimúsculo liso, anticuerpos antiplaquetarios y crioglobulinas. Se ha asociado mononucleosis infecciosa con aplasia de eritrocitos, granulocitopenia grave, trombocitopenia, pancitopenia y linfohistiocitosis hemofagocítica.

Las roturas esplénicas suceden en menos de 0.5% de los casos y son más frecuentes en los varones que en las mujeres; pueden manifestarse como dolor abdominal, dolor irradiado a la espalda o en forma de deterioro hemodinámico.

La hipertrofia del tejido linfoide en las amígdalas o las adenoides puede obstruir las vías respiratorias altas al igual que la inflamación y el edema de la epiglotis, la faringe o la úvula. Alrededor de 10% de los pacientes con IM padecen una faringitis estreptocócica tras la resolución de su cuadro de faringitis inicial.

Otras complicaciones raras asociadas con la infección por el EBV son la hepatitis (que puede ser fulminante), la miocarditis o la pericarditis con anomalías electrocardiográficas, la neumonía con derrame pleural, la nefritis intersticial, las ulceraciones genitales y la vasculitis.

Otras enfermedades relacionadas con infección por EBV diferentes de IM

Se ha descrito una enfermedad linfoproliferativa vinculada al EBV en pacientes con inmunodeficiencia congénita o adquirida, como los que padecen inmunodeficiencia combinada grave o sida, los receptores de trasplantes de médula ósea y los receptores de otros trasplantes que reciben fármacos inmunodepresores (en particular ciclosporina). Los linfocitos B infectados por el EBV proliferan e infiltran los ganglios linfáticos y múltiples órganos, y los pacientes presentan fiebre y adenopatías o síntomas digestivos. Los estudios anatomopatológicos muestran hiperplasia de células B o linfoma policlonal o monoclonal.

La enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X (XLPD, X-linked lymphoproliferative disease) es un trastorno recesivo de varones jóvenes que tienen una respuesta normal a infecciones durante la infancia, pero desarrollan trastornos linfoproliferativos letales después de la infección con EBV. La proteína asociada con la mayor parte de casos de este síndrome (amiloide P sérico [SAP, serum amyloid P]) se une a una proteína que media las interacciones de linfocitos B y T. La mayoría de pacientes con este síndrome mueren de IM aguda. Otros desarrollan hipogammaglobulinemia, linfomas malignos de linfocitos B, anemia aplásica o agranulocitosis. Existe una enfermedad similar a la linfoproliferativa ligada a X que también se ha vinculado con mutaciones en XIAP. Las mutaciones en ITK, MagT1 o CD27 están ligadas a la imposibilidad de contener el EBV y el linfoma. Además, la mononucleosis infecciosa ha resultado letal en algunos pacientes sin alteraciones inmunológicas obvias preexistentes.

La leucoplasia vellosa bucal fig. 218-3 es una manifestación temprana de la infección por VIH en los adultos (cap. 226). La mayoría de los pacientes presenta lesiones elevadas, corrugadas y blancas en la lengua (y a veces en la mucosa bucal) que contienen DNA del EBV. Los niños con infección por el VIH pueden padecer una neumonitis intersticial linfoide; con frecuencia en estos pacientes se encuentra DNA del EBV en el tejido pulmonar.

Los pacientes con síndrome de fatiga crónica pueden tener cuantificaciones altas de anticuerpos contra el EBV, pero éstas no muestran diferencias relevantes con respecto a los valores hallados en los adultos sanos seropositivos para el EBV. Aunque algunos pacientes presentan malestar general y fatiga que persiste semanas o meses después de padecer la IM, la infección por el EBV persistente no es una causa del síndrome de fatiga crónica. La infección por el EBV crónica activa es muy rara, y es distinta del síndrome de fatiga crónica. Los pacientes afectados presentan una enfermedad que dura más de seis meses, con cifras muy elevadas de anticuerpos contra el DNA de EBV en la sangre, y de anticuerpos de EBV y signos de afección de órganos, como hepatoesplenomegalia, adenopatías, neumonitis, uveítis o enfermedad neurológica.

El EBV se vincula con diversas neoplasias malignas. Alrededor de 15% de los casos de linfoma de Burkitt en Estados Unidos y cerca de 90% de los mismos en África se vinculan con el EBV (cap. 134). Los pacientes africanos con linfoma de Burkitt tienen cifras altas de anticuerpos contra EBV y sus tejidos tumorales suelen contener DNA viral. El paludismo en pacientes africanos puede deteriorar la inmunidad de tipo celular contra EBV e inducir la activación policlonal de células B, con expansión de dichas células infectadas por el virus mencionado. Estos cambios pueden favorecer la proliferación de linfocitos B con elevado DNA de EBV en sangre, incrementando así la probabilidad de una transposición c-myc (el sello del linfoma de Burkitt). El linfoma de Burkitt con EBV también se presenta en pacientes con sida.

El carcinoma nasofaríngeo anaplásico es común en el sur de China y está uniformemente asociado con EBV; los tejidos afectados contienen DNA y antígenos virales. Los pacientes con carcinoma nasofaríngeo a menudo tienen cuantificaciones elevadas de anticuerpos contra el EBV (cap. 106). Cifras elevadas de DNA de EBV en plasma antes del tratamiento o concentraciones detectables de DNA de EBV después de radioterapia se correlacionan con tasas más bajas de supervivencia global y libre de enfermedad en pacientes con carcinoma nasofaríngeo.

En el mundo, el cáncer que con mayor frecuencia se vincula con el EBV es el carcinoma gástrico. Cerca de 9% de estos tumores son positivos para EBV.

El EBV ha sido asociado con la enfermedad de Hodgkin, especialmente el tipo con celularidad mixta (cap. 134). Los pacientes con enfermedad de Hodgkin a menudo tienen cuantificaciones elevadas de anticuerpos contra el EBV. En cerca de la mitad de los casos en Estados Unidos se encuentra DNA y antígenos virales en las células de Reed-Sternberg. El riesgo de enfermedad de Hodgkin positiva para EBV se incrementa significativamente en adultos jóvenes después de mononucleosis infecciosa seropositiva para EBV. Cerca de 50% de los linfomas no Hodgkin en pacientes con sida son positivos para EBV.

El EBV está presente en los linfocitos B de lesiones de pacientes con granulomatosis linfomatoide. En algunos casos se ha detectado DNA de EBV en tumores de pacientes inmunocompetentes con linfoma angiocéntrico nasal de linfocitos NK/T, linfoma de linfocitos T y linfoma de SNC. Hay estudios que han demostrado DNA viral en leiomiosarcomas de pacientes con sida y en tumores de músculo liso de receptores de trasplante de órganos. Virtualmente todos los linfomas del SNC en pacientes con sida están asociados con EBV. Los estudios han encontrado que un antecedente de IM y concentraciones elevadas de anticuerpos contra EBV antes del inicio de la enfermedad, es más común en personas con esclerosis múltiple que en la población general; se requiere investigación adicional sobre una posible relación causal.

Pruebas serológicas

La prueba heterófila se usa para el diagnóstico de IM en niños y adultos (cuadro 218-4). En la prueba para este anticuerpo, el suero humano se absorbe con riñón de cobayo, y la cuantificación heterófila se define como la mayor dilución sérica que aglutina eritrocitos de oveja, caballo o vaca. El anticuerpo heterófilo no interactúa con proteínas del EBV. En un paciente con síntomas compatibles con IM y linfocitos atípicos un aumento en la cuantificación de 40 veces o más es diagnóstico de infección aguda por el EBV. Durante la primera semana de la enfermedad las pruebas de anticuerpos heterófilos son positivas en 40% de los pacientes con IM y en 80 a 90% durante la tercera semana. Por tanto, quizá se requiera repetir la prueba, especialmente si el estudio inicial se realizó en fases tempranas de la enfermedad. Las pruebas suelen permanecer positivas durante tres meses tras el inicio de la enfermedad, pero los anticuerpos heterófilos pueden persistir hasta un año. Estos anticuerpos no suelen ser detectables en niños menores de cinco años de edad, en ancianos, ni en pacientes con síntomas no típicos de IM. La prueba monospot, disponible comercialmente para los anticuerpos heterófilos, es algo más sensible que la prueba de anticuerpos heterófilos clásica. El procedimiento tiene una sensibilidad cercana a 75% y una especificidad de 90%, en comparación con los estudios serológicos específicos de EBV (véase más adelante). Los resultados positivos falsos con dicho método son más frecuentes en personas con enfermedades del tejido conjuntivo, linfoma, hepatitis viral y paludismo.

La prueba de anticuerpos específicos frente al EBV se utiliza en pacientes con una presunta infección aguda por este virus que no tienen anticuerpos heterófilos, y en pacientes con infecciones atípicas. Las cuantificaciones de anticuerpos IgM e IgG frente a los antígenos de cápside viral (VCA, viral capsid antigen) están elevadas en el suero en el momento que inicia la enfermedad en más de 90% de los pacientes. El anticuerpo IgM frente a VCA es útil para establecer el diagnóstico de la IM aguda porque está presente en cuantificaciones altas sólo durante los dos o tres primeros meses de la enfermedad; en cambio, el anticuerpo IgG frente a VCA se utiliza mucho para diagnosticar IM, pero también para valorar la exposición al EBV en el pasado, ya que persiste toda la vida. La seroconversión a la positividad de EBNA también es útil para diagnosticar la infección aguda por EBV. Los anticuerpos contra EBNA son detectados en un periodo relativamente tardío (tres a seis semanas después de comenzar los síntomas) en casi todos los pacientes con infección aguda por el virus y persisten toda la vida. Dichos anticuerpos quizá no aparezcan en individuos inmunodeficientes y en quienes tienen la infección activa crónica por virus de Epstein-Barr.

En la mononucleosis infecciosa también aumenta la cuantificación de otros anticuerpos; sin embargo, dichos incrementos son menos útiles en el diagnóstico. Los anticuerpos contra antígenos tempranos (EA, early antigens) son detectables tres a cuatro semanas después del inicio de síntomas en pacientes con IM. Alrededor de 70% de personas con IM tienen anticuerpos EA-D en la evolución de su enfermedad; la presencia de dichos anticuerpos es frecuente, en particular en individuos con enfermedad relativamente intensa. En general, los anticuerpos persisten sólo tres a seis meses. Las concentraciones de anticuerpos EA-D también aumentan en individuos con carcinoma nasofaríngeo o con infección activa crónica por EBV. Los anticuerpos EA-R se detectan sólo ocasionalmente en sujetos con IM, pero a veces se observan cifras altas en pacientes de linfoma de Burkitt africano o infección activa crónica por EBV. Los anticuerpos de IgA contra antígenos de EBV han sido útiles para identificar a pacientes del carcinoma recién señalado o en personas con alto riesgo de desarrollar la enfermedad.

Otros estudios

La detección de DNA, RNA o proteínas del EBV ha sido útil para demostrar la relación del virus con diversas neoplasias malignas. Se ha utilizado PCR para detectar DNA del EBV en el LCR de algunos enfermos con sida y linfomas, así como para controlar la cantidad de DNA del EBV presente en la sangre de pacientes con enfermedad linfoproliferativa. La detección de concentraciones altas de DNA de EBV en la sangre en las primeras semanas de la mononucleosis infecciosa puede ser útil si los estudios serológicos generan resultados equívocos. El cultivo del EBV obtenido de lavados faríngeos o de la sangre no es útil en el diagnóstico de la infección aguda, ya que el EBV suele persistir en la bucofaringe y en los linfocitos B durante toda la vida del individuo infectado.

Diagnóstico diferencial

Mientras que cerca de 90% de los casos de IM se deben a EBV, 5 a 10% se deben a CMV (cap. 219). El CMV es la causa más común de mononucleosis heterófila-negativa; causas menos comunes de IM y diferencias con respecto a IM debida a EBV se muestran en el cuadro 218-2.

No es necesario aislar a pacientes con IM. Una vacuna dirigida contra la principal glucoproteína del EBV redujo la frecuencia de IM pero no afectó la tasa de infección asintomática.