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La investigación de la infección por el virus del papiloma humano (HPV, human papillomavirus) comenzó a principios del decenio de 1980, después que Harold zur Hausen postuló que la infección con estos virus se relacionaba con el cáncer cervicouterino. Ahora se reconoce que la infección genital por HPV es en extremo frecuente y produce cuadros clínicos que van desde la infección asintomática a las verrugas genitales (condilomas acuminados), lesiones displásicas o cánceres invasores del ano, pene, vulva, vagina y cuello uterino; además de un subgrupo de cánceres bucofaríngeos. Este capítulo describe la epidemiología del HPV en general y como patógeno; la evolución natural de las infecciones por HPV y los cánceres relacionados; las estrategias para prevenir la infección por HPV y la enfermedad relacionada y las modalidades terapéuticas.
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Generalidades moleculares
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El HPV es un virus de DNA bicatenario, icosaédrico, sin envoltura, con 8 000 pares de bases, con un diámetro de 55 nm. Como el de otros papilomavirus, el genoma del HPV consiste en una región génica temprana (E, early), una región génica tardía (L, late) y una región no codificante que contiene elementos reguladores. Las proteínas E1, E2, E5, E6 y E7 se expresan en la fase temprana del ciclo de crecimiento y son necesarias para la replicación viral y la transformación celular. Las proteínas E6 y E7 producen transformación celular maligna porque se dirigen contra las moléculas reguladoras del ciclo celular humano p53 y Rb (proteína del retinoblastoma), respectivamente, y las degradan. La traducción de los transcritos L1 y L2, y el corte y empalme del transcrito E1^E4 ocurren más tarde. El gen L1 codifica la proteína principal de la cápside de 54-kDa que confirma la mayor parte de la cubierta viral; la proteína menor L2 de 77-kDa constituye un menor porcentaje de la masa de la cápside.
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Se han identificado más de 125 tipos de HPV, que se designan con números según una secuencia única del gen L1. Cerca de 40 tipos de HPV se encuentran de manera regular en la región anogenital y se subdividen en categorías de alto y bajo riesgo con base en el riesgo relacionado de cáncer cervicouterino. Por ejemplo, HPV-6 y HPV-11 producen verrugas genitales y ~10% de las lesiones del cuello uterino de grado bajo, por lo que se designan de bajo riesgo. HPV-16 y HPV-18 causan lesiones displásicas y cánceres invasores del cuello uterino, y se consideran de alto riesgo.
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HPV se dirige contra los queratinocitos basales después que algún traumatismo diminuto haya expuesto células al virus. El ciclo de replicación de HPV se completa cuando los queratinocitos se diferencian. Los viriones se ensamblan en los núcleos de los queratinocitos diferenciados y pueden detectarse al microscopio electrónico. La infección se transmite por contacto con el virus contenido en estos queratinocitos descamados (o con el virus libre) de una persona infectada.
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Respuesta inmunitaria a la infección por HPV
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La respuesta inmunitaria mediada por células tiene una función importante para controlar el avance natural de la infección por HPV. El examen histológico de las lesiones en personas con regresión de las verrugas genitales demuestra infiltración de células T y macrófagos. La regulación de las células T CD4+ es muy importante para controlar las infecciones por HPV, como lo demuestran las tasas de infección y enfermedad más altas entre personas inmunodeprimidas, sobre todo las infectadas con VIH. Es posible medir las respuestas de las células T específicas contra las proteínas de HPV; al parecer las más importantes son las proteínas E2 y E6. En mujeres con infección cervicouterina por HPV-16, una potente respuesta de células T contra la proteína E2 de HPV-16 se acompaña de una falta de progresión de la enfermedad cervicouterina.
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La infección genital natural por HPV da origen a una respuesta de anticuerpos séricos sólo en 60 a 70% de las personas porque no existe una fase virémica durante la infección. La presencia de anticuerpos neutralizadores proporciona una protección significativa, aunque incompleta, contra la infección recurrente por el tipo específico. Es probable que los anticuerpos séricos lleguen al epitelio del cuello uterino y sus secreciones por trasudación o exudación. Por tanto, la protección contra la enfermedad se relaciona con la cantidad de anticuerpos neutralizadores en el sitio de infección y dura mientras la cantidad de dichos anticuerpos sea suficiente.
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EPIDEMIOLOGÍA Y EVOLUCIÓN NATURAL DE LA NEOPLASIA MALIGNA RELACIONADA CON HPV
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El HPV se transmite por coito, sexo oral y quizá por tocar los genitales de la pareja. En los estudios transversales y longitudinales, casi 40% de las mujeres jóvenes tienen indicios de infección por HPV, con picos en la adolescencia y principio del tercer decenio de edad, poco después del primer coito. El número de parejas sexuales durante toda la vida se relaciona con la probabilidad de infección por HPV y el riesgo subsiguiente de una neoplasia maligna vinculada con este virus. La infección por HPV puede desarrollarse en una persona monógama cuya pareja esté infectada. La mayor parte de las infecciones por HPV se vuelven indetectables después de seis a nueve meses. Sin embargo, con el seguimiento prolongado y el muestreo frecuente, los mismos tipos de HPV pueden detectarse de nuevo semanas o meses después de haber sido indetectables. Todavía se discute si esta detección episódica indica la latencia viral seguida de reactivación o una nueva infección con el mismo tipo de HPV.
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Aunque HPV es el agente causal de varios cánceres, la mayor atención se ha puesto en el cáncer cervicouterino, el segundo cáncer más frecuente en mujeres de todo el mundo que afecta a más de 500 000 mujeres y mata a más de 275 000 cada año. Más de 85% de todos los casos y muertes por cáncer cervicouterino ocurre en mujeres que viven en países de bajos ingresos, sobre todo en África subsahariana, Asia, Sudamérica y Centroamérica. Veinticinco años de evidencia muestran que HPV causa casi 100% de los cánceres cervicouterinos. La infección por este virus es el factor de riesgo más significativo para el cáncer cervicouterino; los riesgos relativos varían de 10 a 20 y hasta más de 100 en estudios prospectivos y de casos y controles, respectivamente. El tiempo desde la infección con HPV y el diagnóstico de cáncer cervicouterino puede ser >20 años. La incidencia de esta neoplasia maligna alcanza su nivel máximo en los decenios quinto y sexto de vida en las mujeres de países desarrollados, pero hasta un decenio antes entre las que viven en países con recursos escasos. Las portadoras persistentes de tipos oncógenos de HPV tienen mayor riesgo de displasia de grado alto y cáncer cervicouterino. No se sabe por qué sólo ciertas infecciones por HPV generan una neoplasia maligna. No se cuenta con biomarcadores que permitan predecir cuáles mujeres desarrollarán cáncer. En general, la inmunosupresión tiene una participación significativa en la detección repetida/reactivación de infecciones por HPV, mientras que otros factores como el tabaquismo, cambios hormonales, infección por Chlamydia y deficiencias nutricionales favorecen la persistencia del virus y el cáncer.
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La International Agency for Research on Cancer concluye que los tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59 de HPV son carcinógenos para el cuello uterino. HPV-16 es muy virulento y causa 50% de los cánceres del cuello uterino. En todo el mundo, HPV-16 y HPV-18 causan 70% de los carcinomas epidermoides y 85% de los adenocarcinomas cervicouterinos. Los tipos oncógenos distintos a HPV-16 y HPV-18 causan 30% restante de estas neoplasias. HPV-16 y HPV-18 también producen casi 90% de los cánceres anales en todo el mundo. Aunque la infección oncógena por HPV es necesaria para el desarrollo de la neoplasia maligna del cuello uterino, sólo ~3 a 5% de las mujeres infectadas desarrolla este cáncer, incluso en ausencia de detección citológica.
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Además del cáncer cervicouterino y anal, otros tumores relacionados con HPV incluyen el cáncer vulvar y vaginal, que se relacionan con HPV en 50 a 70% de los casos; cáncer peniano, causado por HPV en 50% de los casos, y carcinoma epidermoide bucofaríngeo (OPSCC, oropharyngeal squamous cell carcinoma). En los últimos 20 años se ha desarrollado una epidemia de OPSCC relacionada con infección oncógena con HPV (sobre todo HPV-16). Las tasas anuales de OPSCC en varones en Estados Unidos ha aumentado de una cifra baja de 0.27 casos/100 000 en 1973 a 0.57/100 000 en 2004; las tasas en mujeres se han mantenido relativamente estables en ~0.17/100 000 por año. El aumento en la incidencia de OPSCC es mayor entre los varones blancos de 40 a 50 años de edad. Se diagnosticaron casi 14 000 nuevos casos en Estados Unidos en 2013. Las tasas anuales de OPSCC en la base de la lengua y en amígdala han aumentado de manera drástica, en 1.3 y 1.6%, respectivamente. Existen menos datos sobre OPSCC en países en vías de desarrollo.
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Efectos de VIH en la enfermedad por HPV
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La infección con VIH acelera la evolución natural de las infecciones por HPV. Las personas infectadas tienen mayor probabilidad que otras de desarrollar verrugas genitales y lesiones más resistentes al tratamiento. La infección por VIH se ha relacionado de manera congruente con lesiones cervicouterinas premalignas, como la neoplasia intraepitelial del cuello uterino (CIN, cervical intraepithelial neoplasia) de grado bajo y la CIN 3, precursora inmediata del cáncer del cuello uterino. Las mujeres con VIH/sida tienen tasas mucho más altas de cáncer cervical y de algunos subtipos de tumores vulvares, vaginales y bucofaríngeos que las mujeres de la población general. Los estudios indican una relación directa entre las cifras bajas de linfocitos T CD4+ y el riesgo de cáncer cervicouterino. Algunos estudios muestran una menor probabilidad de infección por HPV y lesiones cervicouterinas premalignas en mujeres con VIH que reciben tratamiento antirretroviral (ART, antiretroviral therapy). La incidencia de cáncer del cuello uterino entre mujeres con VIH no ha tenido cambios significativos desde que se introdujo el ART, quizá por las infecciones preexistentes con HPV oncógeno.
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Se espera que la carga de cánceres relacionados con HPV aumente en pacientes infectados con VIH debido a su esperanza de vida prolongada, posible con ART. Para las mujeres de países en desarrollo en los que la detección de cáncer cervicouterino no es muy accesible, esta situación puede tener consecuencias sustanciales. Por tanto, la aclaración de interacciones de la infección por VIH y el cáncer de cuello uterino con cofactores como la dieta, otras infecciones de transmisión sexual y exposiciones ambientales es un tema de investigación, con posibles implicaciones enormes para las mujeres que viven en países con ingresos bajos e intermedios.
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Similar a la del cáncer cervicouterino, la incidencia de cáncer anal depende mucho de la infección con VIH. Los varones homosexuales infectados con VIH y las mujeres infectadas con este virus tienen tasas mucho más altas de cáncer anal que las poblaciones sin VIH. En particular, la incidencia es de hasta 130 casos/100 000 en varones homosexuales con VIH, a diferencia de sólo 5 casos/100 000 entre los varones homosexuales sin VIH. El advenimiento del ART no ha influido en la incidencia de cáncer anal y la neoplasia intraepitelial anal de grado alto en la población infectada con VIH.
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Existe más información sobre la detección, prevención y tratamiento en la población con VIH en la página de Internet del Department of Health and Human Services (aidsinfo.nih.gov/guidelines).
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA INFECCIÓN POR HPV
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El HPV infecta la vulva, vagina y cuello uterino; la uretra, pene y el escroto. Las infecciones perianales ocurren en ambos géneros. Las figuras 222-1, 222-2 y 222-3 muestran verrugas vulvares, condiloma acuminado del cuerpo peniano y verrugas penianas y escrotales, respectivamente. Las verrugas genitales se deben sobre todo a HPV-6 o HPV-11; su superficie es lisa o áspera. Las verrugas penianas casi siempre miden 2 a 5 mm de diámetro y a menudo se encuentran en grupos. Un segundo tipo de lesión peniana, la placa queratósica, se eleva un poco sobre el epitelio normal, con superficie áspera, a menudo pigmentada. Las verrugas vulvares son pápulas blandas blanquecinas, sésiles o con múltiples proyecciones digitiformes finas. Por lo general, estas lesiones se localizan en el introito y en los labios. En las áreas no mucosas, las lesiones tienen apariencia similar a las de los varones: secas y queratósicas. Las lesiones vulvares pueden verse como pápulas lisas, a veces pigmentadas, pueden ser confluentes. Las lesiones vaginales se ven como múltiples áreas de papilas alargadas. La biopsia de las lesiones vulvares o vaginales puede revelar malignidad, que no siempre se identifica de manera confiable en la exploración clínica.
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Las infecciones subclínicas del cuello uterino por HPV son frecuentes y el cuello uterino puede verse normal en la exploración. Las lesiones cervicouterinas a menudo se ven como proliferaciones papilares cercanas a la zona de transformación. Las pacientes que desarrollan cáncer cervicouterino derivado de infección por HPV pueden tener diversos síntomas. Los carcinomas tempranos se ven erosionados y sangran con facilidad. Los carcinomas más avanzados se ven como lesiones ulceradas o como una tumoración del cuello uterino exofítica. Algunos carcinomas del cuello uterino se localizan en el conducto cervicouterino y pueden ser difíciles de ver. También se han descrito hemorragia, síntomas de una tumoración en las etapas avanzadas y enfermedad metastásica, que puede manifestarse como obstrucción intestinal o vesical por la extensión directa del tumor.
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Los pacientes con cáncer epidermoide del ano tienen formas de presentación más variadas. Las más frecuentes incluyen hemorragia rectal y dolor o la sensación de una masa. De los pacientes con cáncer anal, 20% no tiene síntomas específicos al momento del diagnóstico, la lesión se encuentra de manera fortuita.
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PREVENCIÓN DE LA INFECCIÓN POR HPV: VACUNAS
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Las vacunas eficaces para evitar la infección por HPV y la enfermedad relacionada con este virus son un avance sustancial del decenio pasado. Las vacunas utilizan partículas semejantes al virus (VLP, virus-like particles) que consisten en la proteína principal de la cápside L1 de HPV. La proteína L1 se autoensambla en VLP cuando se expresa en las células eucariotas (o sea, levaduras para la vacuna de Merck y células de insectos para la vacuna de GlaxoSmithKline; véase más adelante). Estas VLP contienen los mismos epítopos que el virión HPV. Sin embargo, no contienen material genético y no transmiten la infección. La inmunogenicidad de las vacunas contra HPV depende del desarrollo de anticuerpos neutralizadores conformacionales contra los epítopos presentados en las cápsides virales.
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Varios estudios extensos demostraron el alto grado de seguridad y eficacia de las vacunas de HPV. Hasta ahora, la evidencia muestra una eficacia alta y sostenida contra la enfermedad causada por los tipos de HPV representados en la vacuna (HPV-6, 11, 16 y 18 en la vacuna de Merck, y HPV 16 y 18 en la vacuna de GlaxoSmithKline). Sin embargo, ninguna de las vacunas ha tenido un efecto terapéutico contra la infección activa o la enfermedad.
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La vacuna bivalente de VLP L1 (HPV-16 y HPV-18), se encuentra disponible en el mercado, se aplica por vía IM en los meses 0, 1 y 6. Esta vacuna se probó en 18 644 mujeres de 15 a 25 años de edad residentes de Estados Unidos, Sudamérica, Europa y Asia. Los criterios de valoración primarios del estudio incluyeron la eficacia de la vacuna contra infecciones persistentes con HPV-16 y HPV-18. Los investigadores también valoraron la eficacia de la vacuna contra CIN grado 2 o mayor causada por HPV-16 y HPV-18 en mujeres sin señales iniciales de infección con estos tipos de HPV; en estas mujeres, la eficacia de la vacuna fue de 94.9% (intervalo de confianza [CI] a 95%, 87.7 a 98.4) contra CIN ≥2 relacionada con HPV-16 o HPV-18, 91.7% (CI 95%, 66.6 a 99.1) contra CIN ≥3 y 100% (CI 95%, −8.6 a 100) contra adenocarcinoma in situ.
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Los episodios adversos se evaluaron en estudios fase 3 en un subgrupo de 2 077 mujeres que recibieron la vacuna bivalente y 3 080 mujeres (controles) que recibieron la vacuna para hepatitis A. Los episodios adversos en el sitio de inyección (dolor, enrojecimiento e inflamación) y los episodios adversos sistémicos (fatiga, cefalea y mialgia) fueron más frecuentes en el grupo con la vacuna para HPV que en el grupo control. Hubo episodios adversos graves (sobre todo reacciones en el sitio de inyección), enfermedad crónica nueva o trastornos médicos significativos en 3.5% de las receptoras de la vacuna para HPV y en 3.5% de las mujeres que recibieron la vacuna de control.
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La vacuna bivalente está aprobada en Estados Unidos para la prevención del cáncer cervicouterino, CIN ≥2, adenocarcinoma in situ y CIN 1 causados por HPV-16 y HPV-18. Esta vacuna está aprobada para aplicación a niñas y mujeres de nueve a 25 años de edad.
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La vacuna tetravalente de VLP L1 (HPV tipos 6, 11, 16 y 18), se encuentra disponible en el mercado, se aplica por vía intramuscular en los meses 0, 2 y 6. Un análisis de eficacia combinada basada en los datos de cuatro estudios clínicos doble ciego con asignación al azar incluyeron 20 000 participantes, demostró que la eficacia de la vacuna contra verrugas genitales externas fue de 98.9% (CI 95%, 93.7 a 100). Su eficacia fue de 95.2% (CI 95%, 87.2 a 98.7) para proteger contra CIN, de 100% (CI 95%, 92.9 a 100) contra CIN 2/3 relacionada con HPV 16 o 18 o adenocarcinoma in situ, y de 100% (CI 95%, 55.5 a 100.0) contra la neoplasia intraepitelial vulvar grados 2 y 3 (VIN 2/3) relacionada con HPV-16 o 18 y neoplasia intraepitelial vaginal grados 2 y 3 (VaIN 2/3).
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Se cuenta con datos de seguridad de la vacuna tetravalente contra HPV de siete estudios clínicos que incluyeron casi 12 000 niñas y mujeres de nueve a 26 años de edad que recibieron la vacuna, y ~10 000 que recibieron un placebo. Un porcentaje más alto de mujeres jóvenes informaron episodios adversos en el sitio de inyección en el grupo con la vacuna que en los grupos con placebo que contenía aluminio o solución salina. Los porcentajes de episodios adversos sistémicos informados fueron semejantes entre las receptoras de la vacuna y del placebo, y la mayoría de las participantes los describieron como leves o moderados. Los tipos de episodios adversos graves fueron semejantes en ambos grupos. Diez personas que recibieron la vacuna tetravalente y siete que recibieron placebo murieron durante los estudios, ningún deceso se consideró relacionado con la vacuna.
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Durante los estudios de la vacuna tetravalente, se recopilaron datos de vigilancia sobre el desarrollo de nuevos trastornos médicos hasta por cuatro años después de la vacunación. No se encontraron diferencias con significancia estadística en la incidencia de cualquier trastorno médico entre las receptoras de la vacuna y de placebo; este resultado indicó un perfil de seguridad muy adecuado. Una revisión de seguridad reciente de la U.S. Food and Drug Administration y los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) examinó los eventos relacionados con Gardasil que se habían informado al Vaccine Adverse Events Reporting System. Los episodios adversos fueron congruentes con los observados en estudios de seguridad previos de la vacuna. Hay que señalar que las tasas de síncope y episodios trombóticos venosos fueron más altos con Gardasil que los documentados para otras vacunas.
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La vacuna tetravalente está aprobada para 1) vacunación de niñas y mujeres de nueve a 26 años de edad para prevenir verrugas genitales y cáncer cervicouterino causados por HPV tipos 6, 11, 16 y 18; 2) vacunación de la misma población para prevenir lesiones premalignas o displásicas, incluido el adenocarcinoma del cuello uterino in situ, CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 y CIN 1; 3) vacunación de niños y varones de nueve a 26 años de edad para prevenir las verrugas genitales causadas por HPV tipos 6 y 11, y 4) vacunación de personas de nueve a 26 años de edad para prevenir el cáncer y lesiones premalignas anales relacionadas con los tipos 6, 11 y 16 y 18 de HPV.
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Protección cruzada con las vacunas contra HPV
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Las mujeres vacunadas con cualesquiera de las vacunas disponibles producen anticuerpos neutralizadores contra los tipos de HPV relacionados con el 16 o 18. Los análisis de datos de estudios clínicos sugieren que ambas vacunas ofrecen protección cruzada contra tipos del virus no incluidos en la vacuna. La vacuna bivalente parece más eficaz contra HPV tipos 31, 33 y 45 que la vacuna tetravalente, pero las diferencias en el diseño del estudio dificultan la comparación. Además, la eficacia de la vacuna contra infecciones persistentes por HPV-31 y 45 parece desvanecerse con el tiempo en los estudios con la vacuna bivalente, mientras que la eficacia contra la infección persistente con HPV-16 o 18 se mantuvo estable.
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Vacunas de segunda generación
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Aunque HPV-16 y 18 producen la mayor parte de los cánceres cervicouterino en el mundo, los datos globales muestran que los tipos 31, 33, 35, 45, 52 y 58 de HPV son los siguientes tipos en frecuencia detectados en los cánceres cercivouterinos invasores. Las vacunas de segunda generación que están en desarrollo incorporan VLP de otros tipos HPV oncógenos (distintos a los tipos 16 y 18), incluidos los tipos 31, 33, 45, 52 y 58; los estudios de eficacia están en proceso. Si las vacunas con estos cinco tipos oncógenos adicionales resultan efectivas, los modelos matemáticos calculan que el nivel de protección podría aumentar a 90% de todos los cánceres cervicouterinos epidermoides en todo el mundo.
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Recomendaciones para la vacunación
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El CDC’s Advisory Committee for Immunization Practice recomienda la administración de la vacuna tetravalente para HPV, con el programa usado en los estudios de la vacuna, a todos los niños y niñas de 11 y 12 años de edad, así como a varones y mujeres de 13 a 26 años de edad que no hayan recibido la vacuna antes o que no hayan completado una serie completa. Para las mujeres, no se recomienda la prueba de Papanicolaou ni la detección de DNA de HPV antes de la vacunación. Después de la inmunización se recomienda la prueba de Papanicolaou para detectar la enfermedad causada por otros tipos oncógenos de HPV.
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PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD RELACIONADA CON HPV
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Después de la infección con HPV, la prevención de las enfermedades derivadas de ella depende de la detección. Las mujeres que viven en países en desarrollo y no tienen acceso a programas de detección cervicouterina tienen una tasa más alta de cáncer del cuello uterino y menor tasa de sobrevida específica de cáncer. Cerca de 75% de las mujeres que viven en países desarrollados se sometieron a la detección en los cinco años previos, pero el porcentaje correspondiente en países en desarrollo es de sólo ~5% de las mujeres. Es probable que los obstáculos económicos y logísticos impidan la detección habitual del cáncer cervicouterino en estas poblaciones.
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El método principal para la detección del cáncer cervicouterino es la citología del cuello uterino mediante el frotis de Papanicolaou. Los lineamientos de la American Society of Colposcopy and Cervical Pathology recomiendan iniciar la detección de cáncer del cuello uterino a los 21 años de edad, sin importar la edad de inicio de la actividad sexual. En las mujeres de 21 a 29 años de edad con resultado normal en la prueba de Papanicolaou, el procedimiento se repite cada tres años. Aunque las adolescentes y mujeres jóvenes a menudo tienen resultado positivo para DNA de HPV, tienen un riesgo muy bajo de cáncer cervicouterino. En este grupo de edad no se recomienda la prueba concomitante, o prueba para DNA de HPV al momento del Papanicolaou, porque la presencia del DNA de HPV no se relaciona con la presencia de neoplasia intraepitelial epidermoide de grado alto. Las mujeres de 30 a 65 años de edad deben realizarse un frotis de Papanicolaou cada tres años, si no se practica prueba para DNA de HPV. El intervalo de detección en este grupo de edad puede ampliarse a cada cinco años si el resultado de la prueba concomitante es negativo. No se recomienda la prueba de HPV para parejas de mujeres con HPV ni para detección de trastornos distintos al cáncer del cuello uterino.
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Por ahora no existe un consenso sobre la detección de cáncer anal y sus precursores, incluidas las lesiones intraepiteliales anales de grado alto. Esta falta de claridad se debe a la falta de conocimiento de un tratamiento óptimo para la displasia anal de grado bajo o alto identificada durante la detección citológica. Los lineamientos actuales para el tratamiento de VIH sugieren un posible beneficio con la detección, pero no se ha demostrado un efecto consistente en la morbilidad y la mortalidad por cáncer epidermoide anal.
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TRATAMIENTO: LESIONES RELACIONADAS CON HPV RESUMEN Y RECOMENDACIONES GENERALES
Existen diversas modalidades terapéuticas para diversas infecciones por HPV pero ninguna elimina el virus del tejido adyacente al tejido infectado y destruido. La eficacia de los tratamientos está limitada por las recurrencias frecuentes (quizá por la reinfección de una pareja infectada), reactivación del virus latente o autoinoculación de células infectadas cercanas. Los objetivos terapéuticos incluyen prevención de la transmisión viral, erradicación de lesiones premalignas y alivio de síntomas.
Por lo general, el tratamiento tiene éxito para eliminar las lesiones visibles y el tejido con afectación macroscópica. Distintos tratamientos están indicados para las verrugas genitales, enfermedad vaginal y cervicouterina, y afectación perianal y anal.
No existe un tratamiento óptimo para la enfermedad genital por HPV que combine eficacia alta, baja toxicidad, bajo costo y baja tasa de recurrencia. Para las verrugas genitales del pene o la vulva, la crioterapia (véase más adelante) es la más segura, menos costosa y más efectiva. Los lineamientos para el tratamiento de las verrugas genitales se encuentran en la página de Internet de los CDC (www.cdc.gov/std/treatment/2010/genital-warts.htm). Las mujeres con lesiones vaginales deben referirse a un ginecólogo con experiencia en colposcopia y tratamiento de estas lesiones. El tratamiento de la afectación del cuello uterino incluye inspección cuidadosa, biopsia y gradación histopatológica para determinar la gravedad y extensión de la enfermedad. Las mujeres con evidencia de infección del cuello uterino por HPV deben referirse a un ginecólogo familiarizado con HPV y experimentado en colposcopia. El seguimiento óptimo de estas pacientes incluye examen colposcópico del cuello uterino y vagina cada año. Los lineamientos del American College of Gynecology and Obstetrics están disponibles para el tratamiento de la displasia y cáncer cervicouterino.
Para las lesiones anales y perianales, la crioterapia y la extirpación quirúrgica son las opciones más seguras y efectivas. Cuando los pacientes tienen lesiones perianales, deben realizarse anoscopia o sigmoidoscopia; se procede a la biopsia de las lesiones sospechosas para descartar una neoplasia maligna.
OPCIONES TERAPÉUTICAS En los cuadros 222-1 y 222-2 se listan los tratamientos disponibles que aplica el paciente y los que administra el médico, respectivamente.
Podofilotoxina La podofilotoxina (solución o gel al 0.05% y crema al 0.15%) induce necrosis del tejido de la verruga genital que cura en unos cuantos días. Es relativamente efectivo y puede aplicarlo el paciente mismo. La podofilotoxina se administra dos veces al día en tres días consecutivos de la semana durante un máximo de cuatro semanas. Los efectos adversos son frecuentes e incluyen dolor, inflamación, erosión, ardor y prurito. Este compuesto no debe usarse en lesiones vaginales, del cuello uterino o anales. Su seguridad durante el embarazo no está confirmada.
Sinecatequinas Las sinecatequinas (ungüento al 15%) se usan para tratar verrugas genitales, pero no deben aplicarse en lesiones vaginales, del cuello uterino o anales. Este producto causa una respuesta inflamatoria cuando se aplica en forma tópica tres veces al día hasta por cuatro meses. Las tasas de eliminación se aproximan a 60% en algunos estudios y las tasas de recurrencia son de 6 a 9%. Los efectos adversos (enrojecimiento, ardor, prurito y dolor en el sitio de aplicación) casi siempre son leves. Se desconoce la seguridad de las sinecatequinas durante el embarazo.
Imiquimod El imiquimod (crema al 5 o 3.75%) es un inmunomodulador tópico que aplica el paciente, se cree que activa las células inmunitarias al unirse con un receptor tipo toll, un fenómeno que induce una respuesta inflamatoria. La crema de imiquimod al 5% se aplica en las verrugas genitales al acostarse tres veces por semana hasta por 16 semanas. Las verrugas se eliminan en ~56% de los pacientes, más a menudo en mujeres que en varones; las tasas de recurrencia se aproximan a 13%. Son frecuentes los efectos colaterales inflamatorios locales. Las tasas de eliminación de verrugas genitales con la formulación al 3.75% no son tan altas, pero la duración del tratamiento es menor (aplicación diaria durante un máximo de ocho semanas), y produce menos reacciones adversas locales y sistémicas. El imiquimod no debe usarse para tratar lesiones vaginales, del cuello uterino o anales. No se ha establecido la seguridad de imiquimod durante el embarazo.
Crioterapia La crioterapia (nitrógeno líquido) para las lesiones por HPV produce muerte celular. Las verrugas genitales casi siempre desaparecen después de dos o tres sesiones semanales, aunque a menudo recurren. La crioterapia, que no es tóxica ni tiene reacciones adversas significativas, también puede usarse para tratar lesiones del cuello uterino. Es frecuente que cause dolor local.
Métodos quirúrgicos Las lesiones exofíticas pueden extirparse por métodos quirúrgicos después de la inyección intradérmica de lidocaína al 1%. Este tratamiento es bien tolerado, aunque puede causar cicatrización y requiere medidas hemostáticas. Las verrugas genitales también pueden destruirse con electrocauterio, en cuyo caso no se requiere hemostasia adicional.
Tratamiento láser El tratamiento con láser destruye las lesiones exofíticas y otro tejido infectado por HPV al tiempo que conserva el tejido normal. Casi siempre es suficiente con un anestésico local. La eficacia contra lesiones genitales es al menos igual a la de otros tratamientos (60 a 90%), con tasas bajas de recurrencia (5 a 10%). Las complicaciones incluyen dolor local, secreción vaginal, inflamación periuretral, peniana o vulvar. El láser también se ha usado con éxito en el tratamiento de la displasia del cuello uterino y la enfermedad anal por HPV.
Interferón (IFN) El IFN-α recombinante se usa para el tratamiento intralesional de verrugas genitales, incluidas las lesiones perianales. La dosis recomendada es 1.0 × 106 UI de IFN inyectadas en cada lesión tres veces a la semana por tres semanas. Esta terapéutica elimina las células infectadas a través de los efectos reforzadores inmunitarios. Los efectos adversos incluyen cefalea, náusea, vómito, fatiga y mialgia. El tratamiento con IFN es costoso y debe reservarse para los casos graves que no responden a medidas de menor costo. No debe usarse para tratar lesiones vaginales, cervicouterinas o anales.
Otros tratamientos El ácido tricloroacético y el ácido bicloroacético son compuestos cáusticos que destruyen las verrugas por coagulación de proteínas. Ninguno de estos compuestos se recomiendan para el tratamiento.
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La mayoría de los adultos con actividad sexual se infectará con HPV durante su vida. Para todos los pacientes (vacunados o no), ciertas intervenciones reducen el riesgo de contraer HPV. Los médicos pueden informar a sus pacientes sobre las medidas para reducir el riesgo. La única manera de evitar la infección con HPV es abstenerse de actividad sexual, incluido el contacto íntimo y el sexo oral. La práctica de la actividad sexual segura (reducción de parejas, uso de condón) disminuye la probabilidad de transmisión del virus. El sistema inmunitario controla la mayor parte de estas infecciones, y no generan síntomas ni enfermedad. Algunas infecciones producen verrugas genitales y lesiones cervicouterinas premalignas. Las verrugas genitales pueden tratarse por razones cosméticas y para prevenir la diseminación infecciosa a otros. Incluso después de la resolución de las verrugas genitales, el virus latente puede persistir en la piel o mucosa de apariencia normal, por lo que en teoría puede transmitirse a parejas no infectadas. Las lesiones cervicouterinas precancerosas deben tratarse para prevenir la progresión al cáncer.