Capítulo 237: Coccidioidomicosis

La coccidioidomicosis, conocida de manera generalizada como fiebre del Valle (véase “Epidemiología”, adelante), se origina por el hongo Coccidioides, que es dimorfo y que vive en la tierra. El análisis genético ha identificado la existencia de dos especies, C. immitis y C. posadasii, que son casi idénticas en lo que respecta a la enfermedad clínica que originan, así como en los datos de las pruebas habituales de laboratorio. Por tanto, en este capítulo a dicho microorganismo se le llamará sólo Coccidioides.

La coccidioidomicosis se circunscribe a áreas del continente americano entre 40°N y 40°S de latitud. En Estados Unidos, entre las zonas de más alta endemicidad están la porción meridional del Valle de San Joaquín en California y la región sur-centro de Arizona. Sin embargo, el sujeto puede adquirir la infección en otras zonas de la porción suroccidental de Estados Unidos, como los condados de la costa meridional de California, el sur de Nevada, el suroeste de Utah, el sur de Nuevo México, el oeste de Texas, incluido el Valle del Río Grande. Fuera de Estados Unidos, la coccidioidomicosis es endémica en la zona septentrional de México y en regiones localizadas de Centroamérica. En Sudamérica se identifican focos endémicos en Colombia, Venezuela, noreste de Brasil, Paraguay, Bolivia y la zona norcentral de Argentina.

El peligro de infección aumenta con la exposición directa a tierra que contenga Coccidioides. Ante la dificultad de aislar dicho microorganismo de la tierra, se desconocen las características precisas que tiene el material terrestre que pueda ser infectante. En Estados Unidos, varios brotes de coccidioidomicosis se han relacionado con tierra de excavaciones arqueológicas en sitios amerindios, tanto dentro como fuera de la región endémica reconocida. Estos casos a menudo tenían que ver con tierras aluviales en regiones de relativa aridez con intervalos de temperatura moderada. Coccidioides se aisló a profundidades de 2 a 20 cm bajo la superficie. La identificación reciente de tres casos de coccidioidomicosis en la zona oriental del estado de Washington puede sugerir que la región endémica está en fase de expansión.

En las áreas endémicas surgen muchos casos de infección por Coccidioides sin exposición evidente a la tierra o al polvo. Los factores climáticos al parecer incrementan la frecuencia de infección en tales regiones. En particular, los periodos de sequía después de estaciones de lluvia se han acompañado de notables incrementos del número de casos. De forma global, la incidencia dentro de Estados Unidos ha aumentado de manera notable en el último decenio, a razón de casi 43 casos por 100 000 residentes de la región endémica, en 2011. Gran parte del incremento se concentró en la zona sur-centro de Arizona, en la cual reside gran parte de la población del estado y la zona meridional del Valle de San Joaquín de California, una región menos poblada. No se han dilucidado del todo los factores que originaron dicho incremento; sin embargo, al parecer participa una afluencia de ancianos sin infección previa por coccidioides. Pudieran intervenir otras variables como los cambios climáticos, la actividad de construcciones y la mayor conciencia y notificación de la enfermedad. El personal asistencial debe considerar la posibilidad de coccidioidomicosis al valorar personas con neumonía que viven en áreas endémicas o que han viajado a ellas.

En los medios de agar y en la tierra, Coccidioides adopta la forma de moho filamentoso. Dentro de esta estructura de micelio, se alargan y ramifican filamentos individuales (hifas) y algunos crecen hacia arriba. Las células dentro de las hifas muestran degeneración y dejan células viables alternadas en forma de barril llamadas artroconidios. Estos últimos, al medir cerca de 2 × 5 μm, pueden quedar suspendidos en el aire por largo tiempo. La pequeñez de los artroconidios también les permite evadir las defensas mecánicas iniciales de las mucosas y llegar a los alvéolos, en los que comienza la infección del hospedador no inmune.

Una vez dentro del hospedador susceptible, los artroconidios se agrandan, redondean y terminan por mostrar tabicaciones internas. Las estructuras resultantes, llamadas esférulas (fig. 237-1), pueden llegar a tener 200 μm de diámetro y son peculiares de los Coccidioides. Las tabicaciones comprenden elementos uninucleares llamados endosporas. Las esférulas en ocasiones se rompen y liberan paquetes de endosporas que por sí mismas terminan por transformarse en esférulas y así propagan la infección de manera local. Si se devuelve el hongo a medios artificiales o a la tierra, el hongo retorna a su fase de micelio.

Las observaciones clínicas y los datos de estudios en animales refuerzan de manera clara la importancia decisiva de una respuesta inmunitaria de tipo celular contundente en el control de la coccidioidomicosis por parte del hospedador. En los individuos que han mostrado resolución de la infección pulmonar se identifican de manera típica granulomas necrosantes que contienen esférulas. En la enfermedad diseminada, por lo regular surgen granulomas con formas deficientes, o incluso no surgen, y a menudo se presenta una respuesta de leucocitos polimorfonucleares. En pacientes asintomáticos o en aquellos en quienes ha mostrado resolución la infección pulmonar inicial, se corrobora de manera sistemática la hipersensibilidad tardía a los antígenos de Coccidioides.

De los sujetos infectados, 60% está por completo asintomático y 40% muestra síntomas provenientes sobre todo de la infección pulmonar, como fiebre, tos y dolor pleurítico en el tórax. El peligro de que surja un cuadro sintomático se agrava con la edad. Muy a menudo se hace el diagnóstico erróneo de neumonía bacteriana de origen extrahospitalario y no de coccidioidomicosis.

La coccidioidomicosis pulmonar primaria genera varias manifestaciones cutáneas. En algunos casos se ha observado eritema tóxico que consiste en maculopápulas. A veces se identifica eritema nudoso (fig. 25e-40) (casi siempre en las extremidades inferiores) o eritema multiforme (fig. 25e-25) (por lo general con distribución en collar); estas manifestaciones se observan sobre todo en mujeres. También a veces se desarrollan artralgias y artritis. Se puede pensar en coccidioidomicosis pulmonar primaria cuando hay antecedentes de sudoración nocturna o fatiga profunda, eosinofilia en sangre periférica o linfadenopatía hiliar o mediastínica detectada en las radiografías de tórax. El dolor pleurítico es frecuente, pero no lo es tanto el derrame pleural, y sólo se presenta en menos de 10% de los casos. Los derrames de ese tipo siempre se acompañan de infiltrado pulmonar del mismo lado. El contenido celular de los derrames es de mononucleares; en el cultivo de líquido de derrame rara vez se identifica Coccidioides.

En la mayoría de los pacientes, la coccidioidomicosis pulmonar primaria casi siempre se resuelve sin secuelas en semanas. Sin embargo, existe la posibilidad de varias complicaciones neumónicas. Los nódulos pulmonares son residuos de neumonía primaria. Los nódulos casi siempre son únicos, a menudo se localizan en los lóbulos superiores y miden ≤4 cm de diámetro; por lo general se descubren en una radiografía sistemática en un paciente asintomático. Se calcifican con muy poca frecuencia. Los nódulos pulmonares coccidioides pueden ser difíciles de distinguir de las neoplasias malignas pulmonares en las radiografías. Al igual que las neoplasias malignas, los nódulos coccidioides a menudo se intensifican en la tomografía por emisión de positrones. Sin embargo, la tomografía computarizada (CT, computed tomography) habitual con frecuencia demuestra múltiples nódulos en la coccidioidomicosis. A menudo es necesaria la biopsia para distinguir entre estas dos enfermedades.

Las cavitaciones en pulmones se presentan cuando un nódulo deja escapar su contenido al bronquio y así queda un cascarón de pared delgada. Las cavidades en cuestión pueden generar tos persistente, hemoptisis y dolor pleurítico. En ocasiones excepcionales, la cavidad se rompe y vacía su contenido en el espacio pleural, lo que ocasiona pioneumotórax. En tales situaciones, el cuadro inicial incluye disnea aguda y en la radiografía de tórax se identifica colapso pulmonar con un nivel hidroaéreo en pleura. La coccidioidomicosis pulmonar crónica o persistente se manifiesta por síntomas prolongados de fiebre, tos y pérdida de peso, y en las radiografías hay datos de cicatrices, fibrosis y cavitaciones pulmonares. El cuadro anterior se desarrolla más a menudo en pacientes que ya han tenido neumopatía crónica por otras causas.

En algunos casos, la neumonía primaria se presenta como un cuadro pulmonar reticulonodular difuso (detectado en la radiografía simple de tórax), acompañado de disnea y fiebre. La neumonía difusa primaria por Coccidioides puede surgir en casos de intensa exposición ambiental o de supresión profunda de la inmunidad de tipo celular (p. ej., pacientes con sida), en que no hay freno para la proliferación de los hongos, que a menudo es el signo de la fungemia.

La diseminación clínica fuera de la cavidad torácica se desarrolla en menos de 1% de los sujetos infectados. Hay mayor probabilidad de que el trastorno se disemine en los varones, sobre todo en los que descienden de estadounidenses de raza negra o de filipinos y en personas con disminución de la inmunidad de tipo celular, como los pacientes con infección por VIH y <250 linfocitos T CD4+/μL en sangre periférica; en quienes están sometidos por tiempo prolongado a tratamiento con glucocorticoides; en los que han recibido alotrasplantes de órganos sólidos y en los que se han tratado con antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α, tumor necrosis factor-alpha). Las mujeres que se infectan durante el segundo o el tercer trimestre de la gestación también están en peligro de tener la enfermedad diseminada. Entre los sitios frecuentes de diseminación están la piel, huesos, articulaciones, tejidos blandos y meninges. La diseminación puede ocurrir después de la infección pulmonar sintomática o asintomática y afectar sólo un sitio o varios focos anatómicos. Cuando tiene lugar esta situación, la diseminación clínica suele manifestarse en los primeros meses que siguen a la infección pulmonar primaria.

La meningitis sin tratamiento siempre es letal. El cuadro inicial incluye cefalea persistente, que a veces se acompaña de letargo y confusión. La rigidez de la nuca, si se presenta, no es intensa. En el estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR) se identifica pleocitosis a base de linfocitos con hipoglucorraquia profunda, y mayores concentraciones de proteínas. A veces se corrobora la eosinofilia en el LCR. Con tratamiento apropiado o sin él, la persona termina por mostrar hidrocefalia, cuya manifestación clínica es el deterioro pronunciado del estado psíquico, a menudo con perturbaciones locomotoras.

Como se mencionó, a menudo la coccidioidomicosis se diagnostica de manera errónea como neumonía bacteriana de origen extrahospitalario. Datos que sugieren el diagnóstico de coccidioidomicosis incluyen eosinofilia en sangre periférica, adenopatía hiliar o mediastínica en los estudios radiográficos, fatiga intensa y fracaso con la antibioticoterapia.

Los estudios serológicos son muy importantes para confirmar el diagnóstico de la enfermedad. Se cuenta con varias técnicas que incluyen la tradicional de precipitina en tubo (TP, tube-precipitin) y la de fijación de complemento (CF, complement fixation), inmunodifusión (IDTP e IDCF) y enzimoinmunoanálisis (EIA, enzyme immunoassay) para detectar anticuerpos de tipo IgM e IgG. El anticuerpo detectado por precipitina en tubo aparece en el suero poco después de la infección y persiste semanas. Las mediciones de la precipitina no ayudan a valorar la evolución de la enfermedad, y el anticuerpo en cuestión no se detecta en LCR. Las concentraciones de anticuerpo medidos por fijación de complemento por lo regular aumentan después de que lo hacen los anticuerpos medidos por TP, y los anticuerpos identificados por CF en general persisten más. El incremento de los valores de estos últimos anticuerpos se acompaña de evolución clínica y la presencia de anticuerpos de LCR detectados por CF indica meningitis coccidioidea. Los anticuerpos desaparecen con el tiempo en personas cuya enfermedad clínica se resuelve.

La técnica de EIA coccidioidea, por ser distribuida de manera comercial, a menudo se utiliza como medio de detección inicial en los estudios serológicos en busca de Coccidioides. Suscita preocupación que a menudo se observan resultados positivos falsos con EIA, de IgM. Además, a pesar de que la sensibilidad y la especificidad de EIA de IgG parecen ser altas, si se las compara con las de CF e IDCF, la densidad óptica obtenida en EIA no guarda relación con el valor serológico de cualquiera de las dos pruebas mencionadas.

Coccidioides prolifera en un lapso de tres a siete días a 37°C en diversos medios artificiales, como el agar con sangre. Por tal razón, siempre es conveniente obtener muestras de esputo y otros líquidos de vías respiratorias y tejidos para cultivo en casos sospechados de la enfermedad. Es importante que el médico alerte al personal de laboratorio sobre la posibilidad de que exista la entidad en cuestión porque Coccidioides puede constituir un peligro considerable para dicho grupo si es inhalado de manera inadvertida. Coccidioides también se identifica de manera directa. Rara vez es útil tratar con hidróxido de potasio las muestras para corroborar el diagnóstico, pero el estudio del esputo u otros líquidos de las vías respiratorias con la tinción de Papanicolaou o metenamina argéntica de Gomori indica la presencia de esférulas en una proporción importante de individuos con coccidioidomicosis pulmonar. En el caso de tejidos fijados (p. ej., los obtenidos de muestras para biopsia) es posible identificar las esférulas y la inflamación que las rodea con hematoxilina-eosina o tinción de metenamina argéntica de Gomori.

Se cuenta ya con un método comercial para valorar la antigenuria por coccidioides y la antigenemia, y al parecer es particularmente útil en sujetos con depresión inmunitaria y enfermedad grave o diseminada. Pueden surgir resultados positivos falsos en casos de histoplasmosis o blastomicosis. Algunos laboratorios ofrecen detección genómica por reacción en cadena de la polimerasa.

No hay métodos probados para disminuir el peligro de contagio de coccidioidomicosis en residentes de una región endémica pero es prudente que se evite el contacto directo con tierra no cultivada o con polvo visible que contenga dicha tierra. En el caso de personas con supresión de la inmunidad de tipo celular, el riesgo de presentar coccidioidomicosis sintomática es mayor que en la población general. En individuos que pronto se someterán a trasplante alógeno de un órgano sólido, es apropiado el uso de antimicóticos si hay manifestaciones de coccidioidomicosis activa o reciente. Durante el trasplante se han producido algunos casos de la enfermedad anterior transmitida por el donante. De ser posible hay que detectar coccidioidomicosis en personas donantes que vienen de una región endémica, antes del trasplante. Son escasos los datos sobre el uso de antimicóticos en la profilaxia en otras situaciones. No se recomienda administrar un antimicótico para evitar la coccidioidomicosis sintomática en personas infectadas por VIH-1 que viven en una región endémica. La mayoría de los expertos administraría tratamiento antimicótico con triazol a los individuos con antecedente de coccidioidomicosis activa o resultado serológico positivo para coccidioides en los que se inicia tratamiento con antagonistas del TNF-α.